CN101801346A - 抗失眠症组合物及方法 - Google Patents
抗失眠症组合物及方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101801346A CN101801346A CN200880024192A CN200880024192A CN101801346A CN 101801346 A CN101801346 A CN 101801346A CN 200880024192 A CN200880024192 A CN 200880024192A CN 200880024192 A CN200880024192 A CN 200880024192A CN 101801346 A CN101801346 A CN 101801346A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- administration
- azoles pyrrole
- compositions
- pyrrole dawn
- dawn
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Abstract
唑吡旦组合物及其制备方法以及治疗失眠症的用途。组合物配制为用于唑吡旦跨粘膜吸收的口腔喷雾剂。在一些情况下,所述治疗方法涉及夜间按剂量给药,以实现在20分钟之内达到治疗性唑吡旦的血液水平,在给药后不到5小时、在一些情况下不到4小时之内逐渐减少至低于20ng/ml。
Description
发明领域
本发明涉及唑吡旦(zolpidem)组合物及其制备方法以及治疗失眠症的用途。
发明背景
本发明要求保护2007年5月10日提交的美国临时申请系列第60/917,243号的优先权。该临时申请及美国专利申请第2006/0216240A1号的公开内容通过引用整体结合到本文中。
唑吡旦即N,N,6-三甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺,是非苯并二氮杂类镇静催眠药。唑吡旦作为口服片剂在5-12.5mg剂量下可有效治疗失眠症。通常以酒石酸盐的形式给予唑吡旦,即N,N,6-三甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(2∶1)。很少观察到唑吡旦的耐受性和生理依赖(参见,例如Goodman和Gilman,The Parmacological Basis of Therapeutics,第9版,第471-472页)。
然而,唑吡旦的副作用可包括白天倦睡。根据Hindmarch等报道(在睡醒前5-1小时的半夜给药后的扎莱普隆和唑吡旦的残效(Residual effects of zaleplon and zolpidem following middle of the nightadministration five hours to one hour before awakening),Hum.Psychopharcol.,2001Mar.,16(2):159-167)(其通过引用整体结合到本文中)当睡醒前5-1小时给药时,片剂形式唑吡旦的夜间按剂量给药导致残余睡意和困倦。因此,即唑吡旦商品的使用说明书声明:“除非你能在获得整晚睡眠后一定可以再次精力充沛,否则不要服用Ambien或其它任何睡眠药物。”(Physician’s Desk Reference,1/3/97第2932页)。
附图简述
图1是关于下文所述研究1的给药后第一个30分钟期间唑吡旦浓度水平平均值和标准误差的图示。
图2是关于研究1的给药后在某些时间间隔达到大于约4.7ng/mL唑吡旦水平的试验对象数目的图示。
图3是关于研究1的给药后15分钟睡意/困倦分值的图示。
图4是关于研究2的给药后第一个60分钟期间唑吡旦浓度水平的图示。
图5是关于研究2的给药后第一个30分钟期间唑吡旦浓度水平的图示。
图6是关于研究2的给药后直到30分钟的AUC图示。
图7是在空腹条件下通过口腔喷雾剂(oral spray,″LS″)给予5mg唑吡旦后唑吡旦血浆概况的图示。
图8是在空腹条件下给予5mg唑吡旦LS之后唑吡旦血浆概况的另一个图示。
图9是在空腹条件下给予5mg唑吡旦LS之后唑吡旦血浆概况的另一个图示。
图10是在空腹条件下给予5mg唑吡旦LS之后唑吡旦血浆浓度的图示。
图11是在以4小时间隔给予2.5mg和5mg唑吡旦LS之后受刺激的唑吡旦血浆浓度的图示。
图12是在以4小时间隔给予2.5mg和5mg唑吡旦LS之后受刺激的唑吡旦血浆浓度的另一个图示。
发明概述
本发明涉及通过给予罹患失眠症的患者一定剂量的口腔喷雾组合物而诱发睡眠的组合物和方法。所述组合物含有镇静剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂。在一些情况下,在患者需要醒来并恢复清醒活动之前不到约5个小时之内给予喷雾剂。
在一些情况下,所述剂量包含约2.0-约3.0mg唑吡旦或其药学上可接受的盐,并且所述剂量的体积在约50-约400mcL范围内。在其他情况下,所述剂量为大约2.5mg,单位剂量喷雾剂为大约50mcL。
溶剂可包括极性溶剂或非极性溶剂。组合物可任选包含掩味剂或矫味剂、推进剂和其它赋形剂。
在一个实施方案中,所述方法包括通过口腔喷雾剂跨粘膜吸收至患者的全身循环系统,来给予罹患失眠症的患者体积为约50-约400mcL的组合物。所述组合物含有一定剂量的唑吡旦或其药学上可接受的盐和适用于使唑吡旦经由口腔粘膜跨粘膜吸收至患者全身循环系统的药学上可接受的溶剂。在一些情况下,所述剂量可为约0.5mg-约5.0mg的唑吡旦或其药学上可接受的盐,并且在患者需要睡醒之前不足约4或约5小时之内给予。在一些情况下,经由口腔喷雾剂的给药在12、13、22或23分钟内导致产生治疗性的唑吡旦血液水平,并且在给药后不到5个小时逐渐减少至不足20ng/ml。
在一些情况下,所述剂量包含约0.5-2.5mg的唑吡旦或其药学上可接受的盐,并且在患者需要恢复清醒活动之前不到约4小时之内通过口腔喷雾剂给予。
在一些情况下,组合物包含约1.0-约10.0%重量的唑吡旦或其药学上可接受的盐、约40-约60%水,以及约20-50%溶剂。在其他情况下,组合物包含约3.0-约7.0%唑吡旦或其药学上可接受的盐、约45-约50%水、约30-40%溶剂。
在一些情况下,在不到大约20分钟内达到治疗性的唑吡旦血液水平,并且在给药后不到4小时之内逐渐减少到不足20ng/ml。
在一些情况下,组合物包含唑吡旦或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂,其中所述组合物包含于单位剂量喷雾泵容器内。所述容器的单次动作递送单位剂量体积约50-约400mcL的所述组合物,其含有剂量约0.5-5mg唑吡旦或其药学上可接受的盐。在其他情况下,所述单位剂量体积约为50-200mcL,和/或唑吡旦剂量约为2-3mg。
优选的实施方案详述
本发明实施方案提供了喷雾组合物,其提供了经由人患者口腔粘膜迅速吸收而导致快速发挥作用的具生物活性的睡眠诱导化合物。本发明实施方案涉及用含有唑吡旦或其药学上可接受的盐的治疗有效量的口腔喷雾剂通过喷洒患者的口腔粘膜来治疗患者失眠症的夜间给药。本发明还提供了以下治疗失眠症的方法:当患者再次活动之前不能得到整晚睡眠时,用所述组合物在夜间或其它时间给药来治疗失眠症。
本文的“夜间给药”或“半夜给药”意指当患者不能得到整晚睡眠时,在给予所述剂量之后和患者必须再次活动之前,提供治疗失眠症的药学上有效的剂量。夜间给药可包括例如在凌晨2:00、凌晨3:00、或半夜至凌晨4:00等等给药,当患者由于他或她的职业、旅游或其它活动而在夜间需要保持活动并且通常在白天获得睡眠时,还延伸至在白天期间提供剂量。因此,本文所使用的夜间给药或半夜给药包括在任何时间(当患者在大约4小时或者不到大约5-6小时之内必须再次活动时)给予所述剂量。
一些实施方案,唑吡旦的剂量可为约0.5mg-约10.0mg(例如0.5mg、1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg或10.0mg)唑吡旦或药学上可接受的盐。例如0.5-2.5mg或更多的酒石酸唑吡旦。
当唑吡旦或其药学上可接受的盐是活性化合物时,喷雾剂可含有大约0.01-20%重量/重量(w/w)唑吡旦、0.1-15%w/w唑吡旦、或0.5-5%w/w唑吡旦。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的非毒性酸或碱(包括有机或无机酸或碱)制成的盐。
口腔喷雾组合物可进一步包含药学上可接受的极性或非极性溶剂或其混合物。溶剂可包含极性溶剂,例如,占总组合物约10-99%重量。任选地,组合物可进一步包含推进剂,例如,占总组合物约2-90%重量。还可任选包括掩味剂和/或矫味剂,例如,占总组合物约0.01-10%重量。还可任选包含一种或多种防腐剂,例如,占总组合物约0.001-1%重量。
根据一个实施方案,用于唑吡旦跨粘膜给药的口腔喷雾组合物包含占总组合物以下重量%的以下物质:0.05-10%唑吡旦或其药学上可接受的盐;88-99.05%极性或非极性溶剂或其混合物;0-1%掩味剂和/或矫味剂;和0-1%防腐剂。
进一步的实施方案提供了气雾剂阀门容器(aerosol valvedcontainer),其含有推进剂、溶剂组合物和活性剂。在气雾剂阀触发之后推进剂蒸发时,形成含有溶剂和活性化合物的雾滴。
制剂可含有任选的推进剂用于作为喷雾剂递送,或者可无需推进剂而用量阀喷雾泵进行递送。合适的推进剂包括但不限于烃类(丁烷、丙烷、等等)、氯氟烃(CFC-11、CFC-12等等)、氢氟烷(HFA-134a、HFA-227ea等等)、和醚(二甲醚、二乙醚等等)。推进剂可基本上为非水性的。推进剂在气雾剂容器内产生压力,致使在正常使用下当阀被触发而没有过量的压力例如使容器或阀封损坏时,其会产生足够压力将溶剂从容器中喷出。
在一些情况下,非极性溶剂是非极性烃类,例如直连或支链构型的C7-18烃类、脂肪酸酯、和甘油三酯如MIGL合适的非极性溶剂可例如含有(C2-C24)脂肪酸(C2-C6)酯、C7-C18烃类、C2-C6烷酰基酯、和相应酸的甘油三酯。溶剂应优选溶解活性化合物并可与推进剂溶混,即溶剂和推进剂应优选在0-40℃、1-10atm之间压力范围下形成单相。
极性喷雾剂的溶剂包括,例如,300-1000Mw的(优选400-600)低分子量聚乙二醇类(PEG);低分子量的(C2-C8)单和多元醇;和C7-C18直连或支链烃醇;和/或甘油和水。可采用很多其它合适的极性和非极性溶剂,如酸化水和/或水缓冲液。
可由密封的压力容器(pressurized container)给予本发明的极性和非极性气雾剂组合物。通过触发量阀释放容器中的内容物,这不允许大气气体在每次触发时进入。
进一步的实施方案提供了含有泵喷雾制剂组合物的泵式喷雾容器和适用于从容器中释放预定量所述组合物的量阀。储存于容器中的组合物可处于或者低于大气压。
又一个实施方案提供了通过喷雾剂将唑吡旦夜间给予口腔粘膜(即口腔、舌和/或舌下等的粘膜)以治疗失眠症的方法。优选的实施方案给予体积约25-400mcL、约50-200mcL或约100mcL的喷雾剂至口腔粘膜。在另一个实施方案中,喷雾剂体积为约50mcL。喷雾剂体积可含有范围在,例如,约0.5mg-10.0mg剂量的唑吡旦。可在患者重新活动之前约2、3、4或不到约5或6小时给予所述剂量。
活性化合物可包括唑吡旦碱及其衍生物,如酒石酸唑吡旦和/或它的其它药学上可接受的盐或其它形式。在优选的实施方案中,活性化合物是酒石酸唑吡旦。
活性化合物可以以离子化的盐形式或作为其药学上可接受的盐的游离碱(前提是对于气雾或泵喷雾组合物而言,它们在喷雾剂溶剂中是可溶的)。这些化合物在极性和非极性溶剂中在有效浓度下是可溶性的。这些浓度可与标准的唑吡旦接受剂量重叠或者显著低于标准的唑吡旦接受剂量。化合物经由口腔粘膜的增强吸收、活动和睡眠的快速发生、代谢的快速发生和其它因素有利于组合物的药效及夜间给药方法。
作为极性和非极性喷雾剂的推进剂,可使用丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、新戊烷、四氟乙烷、七氟丙烷、四氟甲烷、二乙醚、二甲醚以及它们的混合物。正丁烷、异丁烷、HFA-134和HFA-227作为单一气体,是优选的推进剂。可按合成的方式制备推进剂,以使对活性化合物有害的污染物的存在最小化。这样的污染物可包括氧化剂、还原剂、路易斯酸或碱。这些污染物中每种的浓度应低于0.1%。
任选的矫味剂包括,例如,合成的或天然的薄荷、胡椒薄荷、留兰香、冬青、柑橘油、果香香料、增甜剂(乙酰舒泛(acesulfame)、阿司帕坦(aspartame)、纽甜(neotame)、糖精、三氯半乳蔗糖、糖类等等)及其组合。
组合物可进一步包含可掩盖或淡化不期需味道如苦味或酸味的掩味剂。代表性的掩味剂是香兰素、乙基香兰素、麦芽酚、乙酸异戊酯、老姆醚、大茴香醛、和丙二醇(市售的是来自Pharmaceutical FlavorClinic of Camden,N.J.的“PFC 9885 Bitter Mask”)的组合。
活性物质包括镇静剂。用于本发明口腔喷雾剂的合适镇静剂包括但不限于右美托咪定(dexmedetomidine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、英地普隆(indiplon)、唑吡旦和扎莱普隆(zaleplon)。当唑吡旦或其药学上可接受的盐是活性化合物时,口腔喷雾剂含有约0.01-20%重量/重量(w/w)的唑吡旦、约0.1-15%(w/w)的唑吡旦或约0.5-5%(w/w)的唑吡旦。
当活性化合物是酸时,可由药学上可接受的非毒性碱制成盐。从无机碱衍生的盐包括:例如,铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。从药学上可接受的有机非毒性碱衍生的盐包括以下物质的盐:伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂,例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺和三丙胺等等。
当活性化合物是碱时,可由药学上可接受的非毒性酸制成盐。这样的酸包括:乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙璜酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲基磺酸等等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
在本文治疗方法的论述中,对镇静剂或活性化合物的提及意味着还包括其药学上可接受的盐。虽然本文提出了某些剂量和制剂,但是对有需要的哺乳动物或人给予的实际量可由患者需要、主治医师和/或食品和药物管理局(Food and Drug Administration)来确定。
利用唑吡旦喷雾制剂进行对照的、交叉的、开放标记的(openlabel)、剂量范围内的、多次治疗的药物动力学试验。研究1包括10名年龄在18-40岁的健康空腹男性志愿者。
每名受试对象在不同的给药调查(dosing visit)中接受一次2.5mg、5mg和10mg剂量的唑吡旦喷雾制剂。每名受试对象还分别在不同的给药调查中接受10mg酒石酸唑吡旦()片剂。在每次给药调查中于以下时间实施总共19次的抽血:1)给药前10分钟;2)给药后立即;3)给药后3、6、9、12、15、20、30、45、60、90、120、180、240、360、480、600和720分钟。
在图1-3中对研究1的结果进行了说明。图1显示了在给药后最初30分钟期间药物浓度水平的平均值和标准误差。30分钟的间隔被认为特别重要,因为它代表根据入睡前等待时间所测量的的治疗作用开始时间。即使在没有剂量调节下,在给药后15分钟,2.5mg、5mg和10mg口腔喷雾剂的平均浓度水平分别是口服片剂的约3、8和9倍。在给药后12、15和20分钟,10mg喷雾剂和口服片剂之间的差异是统计学显著的。在给药后12和15分钟,5mg口腔喷雾剂比10mg口服片剂产生统计学显著的更高的浓度水平。
显然,口腔喷雾剂给药比片剂能提供唑吡旦在血流中更快的出现。实施例3临床研究2和3
利用45名健康男性和女性志愿者的第一个单中心研究是随机的、四向交叉的(4-way crossover)、开放标记的、剂量范围研究(研究2)。该研究比较了5mg和10mg剂量的唑吡旦口腔喷雾剂与同样剂量的片剂。利用24名年长的健康男性和女性志愿者的第二次单中心研究是5mg唑吡旦口腔喷雾剂和5mg片剂随机的、双向交叉的(2-way crossover)、开放标记的、药物动力学(PK)/药效动力学(PD)研究(研究3)。该研究的唑吡旦喷雾剂配方如下:组分 百分比(w/w)酒石酸唑吡旦,EP 4.66一水合柠檬酸,USP 9.57 0.01稀盐酸,NF 2.33丙二醇,USP 35.00苯甲酸,USP/EP 0.05W.S.人工樱桃香精 0.25净化水,USP 48.13
设计药物动力学/药效动力学的研究,根据对Cmax和AUC的测定,评价唑吡旦口腔喷雾剂和片剂的药物动力学概况(pharmacokinetic profile)的总体可比性。该研究的目的还包括对唑吡旦口腔喷雾剂的药物吸收速率度量和药效动力学性质的比较性评价,以及对其安全性和耐受性概况的评价。
在45名健康志愿者中的四向交叉研究中,接受5mg唑吡旦口腔喷雾剂的患者中有64%和接受10mg唑吡旦口腔喷雾剂的受试对象中有78%在给药后15分钟达到治疗性药物水平(>=20ng/ML)。唑吡旦口腔喷雾剂的效果统计学上显著高于5mg和10mg口服片剂,5mg和10mg口服片剂中分别仅有18%和24%的受试对象在同样的给药后15分钟期间达到治疗性药物水平。通过用连续检测的LC/MS/MS分离测定血浆唑吡旦浓度。四向交叉研究的结果在下面的表I和II及图4-6中显示。
在24名老年志愿者(65岁以上的受试对象)的双向交叉研究中,5mg唑吡旦口腔喷雾剂组的结果统计学上显著高于5mg口服片剂,其中有79%的受试对象在给药后15分钟达到治疗性药物水平,而用口服片剂的受试对象有29%在同样的时间范围达到治疗性效果。双向交叉研究的结果在下面的表III和IV中显示。
在两项研究中,对初级药效学端点(primary pharmacodynamicendpoint)(定义为从给药前的基线到给药后13分钟的数字符号替换测验(Digit Symbol Substitution Test,DSST)评分的变化)的评价都显示了口腔喷雾剂比口服片剂的统计学显著优势。显然,5mg唑吡旦口腔喷雾剂与10mg片剂相比,显示出更快的起始吸收和更强的起始药效。重要的是,所观察到的药物吸收的药物动力学和药效动力学度量差异与对研究药物总体接触的增加无关:最大浓度水平(Cmax)和曲线下面积(AUC)在唑吡旦口腔喷雾剂和片剂之间是相似的。
正如早期给药后时间点的较高的浓度水平和AUC所证实的,口腔喷雾剂组一致地显示比片剂组更快的药物吸收。例如,在给药后15分钟所达到的AUC方面,10mg口腔喷雾剂为同样剂量的片剂的约9倍,而5mg口腔喷雾剂为同样剂量的片剂的约5倍。药物吸收速度的初级度量(给药后15分钟达到至少20ng/ml治疗性药物水平的受试对象的百分比)显示出口腔喷雾剂组与同样剂量的口服片剂相比的统计学显著优势(p<0.001)。显然,在第一项研究中,与给予10mg片剂的受试对象中的24%相比,在接受5mg口腔喷雾剂之后有64%的受试对象达到该药物水平。该治疗差异也是非常显著的(p=0.0005)。因此,与片剂相比,口腔喷雾剂缩短了治疗作用发生的时间。
在两项研究中,研究者对所有参与者实施数字符号替换测验DSST(给药前两次,给药后13和23分钟)和12项视觉模拟评分(VisualAnalog Scale)(给药前两次,给药后12和22分钟)。DSST是一项复杂的试验,DSST分数的减少被认为是睡意和镇静作用的指标。在两项研究中,将从给药前基线到给药后13分钟的DSST变化预先规定为初级药效学端点。从该端点观察到统计学显著的治疗差异。重要的是,在第一项研究中,与10mg片剂相比,5mg口腔喷雾剂有统计学显著的优势。
重要的是,从安全性的观点出发,在整个12小时观察期内所达到的平均最大血浆浓度(Cmax)和通过曲线下面积所测量的生物利用度方面,10mg口腔喷雾剂并没有超过口服片剂。
图4-6描述了受试对象在研究2过程中不同时间点的血浆药物浓度水平。
没有任何安全性和耐受性问题的证据。给予口腔喷雾剂之后没有任何不良事件报道。没有任何受试对象中止研究。表I:研究2BE结果
AUC(0-T)通过线性梯形法计算AUC(0-∞)AUC(0-T)+(0.693/Ke)表II:研究2初级PK和PD端点
表III:研究3主要PK参数
AUC(0-T)通过线性梯形法计算AUC(0-∞)AUC(0-T)+(0.693/Ke)表IV:研究3PK和PD端点
实施例4
参数 | 5mgAMBIEN片剂N=44 | 5mg唑吡旦口腔喷雾剂N=44 | 10mgAMBIEN片剂N=44 | 10mg唑吡旦口腔喷雾剂N=44 | 口腔喷雾剂/片剂之比(1)5mg(2)10mg | 90%置信区间(1)5mg(2)10mg |
Cmax(ng/mL)LS平均值 | 114.1 | 101.1 | 206.8 | 193.0 | (1)0.889(2)0.933 | (0.788-1.003)(0.854-1.020) |
AUC(0-T)[(h*(ng/mL)]LS平均值 | 398.0 | 351.4 | 755.2 | 707.0 | (1)0.883(2)0.936 | (0.789-0.991)(0.861-1.016) |
AUC(0-∞)[(h*(ng/mL)]LS平均值 | 428.7 | 379.3 | 822.9 | 769.3 | (1)0.885(2)0.935 | (0.789-0.988)(0.863-1.016) |
参数 | 5mgAMBIEN片剂N=44 | 5mg唑吡旦口腔喷雾剂N=44 | 10mgAMBIEN片剂N=44 | 5mg唑吡旦口腔喷雾剂N=44 | P值(检验) |
15分钟达到治疗性水平(≥20ng/mL)的受试对象百分数 | 18.2% | 63.6% | 24.4% | 77% | 所有对比(5mg和10mg口腔喷雾剂对比5mg和10mg片剂)P<0.001(McNemar检验) |
从给药前基线到13分钟DSST分数变化平均值±标准差中值 | -3.1±7.6-1.5 | -7.7±8.5-6.5 | -3.3±8.5-1.5 | -13.6±13-11.5 | 所有对比(5mg和10mg口腔喷雾剂对比5mg和10mg片剂)P<0.05(WilcoxonSigned Rank,RankANOVA) |
参数/统计 | 5mgAMBIEN片剂N=24 | 5mg唑吡旦口腔喷雾剂N=24 |
Cmax(ng/mL)平均值±标准差中值范围 | 133.7±51.8125.953-268 | 127.8±38.4125.452-189 |
AUC(0-T)[(h*(ng/mL)]平均值±标准差中值范围 | 457.5±180.3425.3187-975 | 432.8±180.8408.3159-913 |
AUC(0-∞)[(h*(ng/mL)]平均值±标准差中值范围 | 493.0±213.2447.4192-1112 | 465.3±212.1423.4161-1042 |
参数 | 5mg AMBIEN片剂N=24 | 5mg唑吡旦口腔喷雾剂N=24 | P值(检验) |
15分钟达到治疗性水平(≥20ng/mL)的受试对象百分数 | 29.2% | 79.2% | P=0.0005(McNemar检验) |
参数 | 5mg AMBIEN片剂N=24 | 5mg唑吡旦口腔喷雾剂N=24 | P值(检验) |
从给药前基线到13分钟的DSST分数变化平均值±标准差中值 | 0.5±7.81.5 | -5.4±9.3-3.3 | P=0.0352(WilcoxonSigned Rank)P=0.116(ANOVA)P=0.0332(RankANOVA) |
根据以上研究中一种或多种制剂,在夜间给予罹患失眠症的患者一定剂量的酒石酸唑吡旦。所述制剂在单位剂量体积约50mcL的口腔喷雾组合物中含有剂量例如约2.5mg的唑吡旦。
在大约凌晨2:00,患者的失眠症可以是这样的:尽管患者在大约晚上11:00上床就寝并且在毫无困难或很小困难下睡着,但他或她仍会在半夜例如凌晨2:00醒来,再也不能够入睡。或者,患者在大约凌晨2:00上床就寝而没有尝试早睡,但可认为抗失眠药物对于在大约4-5小时内再次醒来之前入睡或者获得任何有效程度的睡眠是必需的。在上述任一种情况下,均通过口腔喷雾剂给予以上提及的唑吡旦制剂的夜间剂量,即使患者必须在比如说凌晨6:00(即经由口腔喷雾剂接受半夜的抗失眠治疗剂量之后大约4-5小时)醒来并恢复清醒的活动。
这样清醒的活动包括例如工作或锻炼。这些清醒活动在没有任何来自通过口腔喷雾剂递送的抗失眠药物和组合物的不适当后遗作用下实施。凌晨6:00醒来时的血浆水平将在治疗水平以下,即在大约20ng/ml以下。
Claims (33)
1.一种治疗失眠症的方法,所述方法包括:
通过口腔喷雾剂给予罹患失眠症的患者约50-约400mcL单位剂量体积的口腔喷雾药物组合物;
所述单位剂量体积含有约0.5mg-约5.0mg的唑吡旦或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂,所述溶剂用于使治疗有效量的唑吡旦经由口腔粘膜跨粘膜吸收至患者的全身循环系统;
在患者需要恢复清醒活动之前不到约5个小时内实施所述给药,在23分钟之内达到治疗性的唑吡旦血液水平并且在给予所述患者口腔喷雾组合物之后不到5小时之内逐渐减少到不足20ng/ml。
2.权利要求1的方法,其中所述单位剂量体积包含约2.0-3.0mg的唑吡旦或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的方法,其中所述单位剂量体积包含约2.5mg的唑吡旦或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的方法,其中所述的给药在患者需要恢复清醒活动之前不到约4个小时内实施。
5.权利要求1的方法,其中所述组合物包含:
约1.0-约10.0%重量的唑吡旦或其药学上可接受的盐;
约40-约60%的水;以及约20-50%的溶剂。
6.权利要求1的方法,其中所述组合物包含:
约3.0-约7.0%重量的唑吡旦或其药学上可接受的盐;
约45-约50%的水;
约30-40%的溶剂。
7.权利要求1的方法,其中在不到20分钟内达到治疗性的唑吡旦血液水平,并在给药后不到4小时内逐渐减少到不足约20ng/ml。
8.一种催眠的方法,所述方法包括:
给予罹患失眠症的患者一定剂量的口腔喷雾组合物;
所述组合物含有镇静剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂;
所述给药在患者需要醒来之前不到约5小时之内实施。
9.权利要求8的方法,其中所述镇静剂是酒石酸唑吡旦。
10.权利要求8的方法,其中所述剂量含有约0.5-约5.0mg的唑吡旦或其药学上可接受的盐。
11.权利要求8的方法,其中所述剂量的体积在约50-约400mcL的范围内。
12.权利要求8的方法,其中所述剂量的体积在约50-约200mcL的范围内。
13.权利要求8的方法,其中治疗性唑吡旦水平在给药后不到30分钟之内达到。
14.权利要求8的方法,其中治疗性唑吡旦水平在给药后23分钟之内达到。
15.权利要求8的方法,其中治疗性唑吡旦水平在给药后22分钟之内达到。
16.权利要求8的方法,其中治疗性唑吡旦水平在给药后13分钟之内达到。
17.权利要求8的方法,其中治疗性唑吡旦水平在给药后12分钟之内达到。
18.权利要求11的方法,其中唑吡旦的血液水平在给药后不到5小时之内逐渐减少到不足20ng/ml。
19.权利要求11的方法,其中唑吡旦的血液水平在给药后不到4小时之内逐渐减少到不足20ng/ml。
20.权利要求8的方法,其中所述溶剂包括选自水、酸化水和水缓冲液的极性溶剂。
21.权利要求8的方法,其中所述溶剂包括选自丙二醇和乙醇的非极性溶剂。
22.权利要求8的方法,其中所述组合物进一步包含掩味剂或矫味剂。
23.权利要求8的方法,其中所述组合物进一步包含推进剂。
24.一种抗失眠药物组合物,所述组合物包含:
唑吡旦或其药学上可接受的盐;以及
药学上可接受的溶剂;
其中所述组合物包含于单位剂量喷雾泵容器内,
并且其中所述容器的单次触发递送单位剂量体积约50-约400mcL的所述组合物,其含有剂量为约0.5-5mg的唑吡旦或其药学上可接受的盐。
25.权利要求24的组合物,其中所述单位剂量体积为约50-约200mcL。
26.权利要求24的组合物,其中所述唑吡旦的剂量为约2-3mg。
27.权利要求24的组合物,其中当通过口腔喷雾剂将单位剂量递送给病人时,在给药后不到30分钟内达到治疗性唑吡旦水平。
28.权利要求24的组合物,其中当通过口腔喷雾剂将单位剂量递送给病人时,在给药后23分钟内达到治疗性唑吡旦水平。
29.权利要求24的组合物,其中当通过口腔喷雾剂将单位剂量递送给病人时,在给药后22分钟内达到治疗性唑吡旦水平。
30.权利要求24的组合物,其中当通过口腔喷雾剂将单位剂量递送给病人时,在给药后13分钟内达到治疗性唑吡旦水平。
31.权利要求24的组合物,其中当通过口腔喷雾剂将单位剂量递送给病人时,在给药后12分钟内达到治疗性唑吡旦水平。
32.权利要求24的组合物,其中当通过口腔喷雾剂将单位剂量递送给病人时,在给药后不到5小时内唑吡旦的血液水平逐渐减少到不足20ng/ml。
33.权利要求24的组合物,其中当通过口腔喷雾剂将单位剂量递送给病人时,在给药后不到4小时内唑吡旦的血液水平逐渐减少到不足20ng/ml。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91724307P | 2007-05-10 | 2007-05-10 | |
US60/917,243 | 2007-05-10 | ||
PCT/US2008/063379 WO2008141264A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-05-12 | Anti-insomnia compositions and methods |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101801346A true CN101801346A (zh) | 2010-08-11 |
Family
ID=39970101
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880024192A Pending CN101801346A (zh) | 2007-05-10 | 2008-05-12 | 抗失眠症组合物及方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080280947A1 (zh) |
EP (1) | EP2152247A4 (zh) |
JP (1) | JP2010526837A (zh) |
KR (1) | KR20100022974A (zh) |
CN (1) | CN101801346A (zh) |
AU (1) | AU2008251370A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0811430A2 (zh) |
CA (1) | CA2687085A1 (zh) |
MX (1) | MX2009012109A (zh) |
WO (1) | WO2008141264A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109996547A (zh) * | 2016-10-31 | 2019-07-09 | 苏达有限公司 | 粘膜活性剂递送 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101780038A (zh) * | 2010-03-30 | 2010-07-21 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂及其制备方法 |
TW201330851A (zh) | 2012-01-20 | 2013-08-01 | Renascence Therapeutics Ltd | 用於鼻內施用唑吡坦(zolpidem)的治療組合物 |
FR3000896B1 (fr) * | 2013-01-14 | 2016-08-26 | Philippe Perovitch | Forme galenique pour l'administration de principe(s) actif(s) permettant l'induction acceleree du sommeil et/ou le traitement des troubles du sommeil |
MA41689A (fr) * | 2014-10-15 | 2017-08-22 | Bioxcel Corp | Prévention ou traitement de troubles du sommeil au moyen d'une formulation de dexmédétomidine |
KR20240031326A (ko) | 2016-12-31 | 2024-03-07 | 바이오엑셀 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 불안의 치료를 위한 설하 덱스메데토미딘의 용도 |
CA3103431A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them |
GEP20237492B (en) | 2018-10-08 | 2023-04-10 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Oromucosal solutions of zolpidem or pharmaceutically acceptable salts thereof |
KR20200097460A (ko) | 2019-02-08 | 2020-08-19 | 장영희 | 메타아르세나이트 염을 포함하는 불면증에 유용한 조성물 |
KR20220027981A (ko) * | 2019-06-26 | 2022-03-08 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 수면 문제를 치료하기 위한 렘보렉산트 |
CA3145388A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
KR102590559B1 (ko) | 2021-01-27 | 2023-10-18 | 에이치엠오건강드림영농조합법인 | 불면증 및 수면장애 질환의 예방, 개선 또는 치료용에 있어서 굼벵이 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물 |
US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE632504A (zh) * | 1962-05-24 | |||
US3304230A (en) * | 1963-02-18 | 1967-02-14 | Revlon | Liquid aerosol propellant solutions of fatty acid salts of physiologically active amines |
SU432703A3 (zh) * | 1971-08-24 | 1974-06-15 | Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер | |
SE7812207L (sv) * | 1977-12-01 | 1979-06-02 | Welsh Nat School Med | Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer |
US4495168A (en) * | 1983-08-22 | 1985-01-22 | Basf Wyandotte Corporation | Aerosol gel |
GB8501015D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Riker Laboratories Inc | Drug |
DE3522550A1 (de) * | 1985-06-24 | 1987-01-02 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Aufspruehbare pharmazeutische zubereitung fuer die topische anwendung |
GB8522453D0 (en) * | 1985-09-11 | 1985-10-16 | Lilly Industries Ltd | Chewable capsules |
DE3544692A1 (de) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung |
US4689233A (en) * | 1986-01-06 | 1987-08-25 | Siegfried Aktiengesellschaft | Coronary therapeutic agent in the form of soft gelatin capsules |
JP2573275B2 (ja) * | 1986-03-10 | 1997-01-22 | ブルグハルト,クルト | 薬学的製剤及びその製造法 |
US4863970A (en) * | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
JPH0645538B2 (ja) * | 1987-09-30 | 1994-06-15 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリンスプレー剤 |
US5719197A (en) * | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
HU199678B (en) * | 1988-07-08 | 1990-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing aerosols containing nitroglicerol |
US5128132A (en) * | 1988-11-22 | 1992-07-07 | Parnell Pharmaceuticals, Inc. | Eriodictyon compositions and methods for treating internal mucous membranes |
US5766573A (en) * | 1988-12-06 | 1998-06-16 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US4935243A (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Pharmacaps, Inc. | Chewable, edible soft gelatin capsule |
US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
DE4007705C1 (zh) * | 1990-03-10 | 1991-09-26 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De | |
DE69122464T2 (de) * | 1990-03-30 | 1997-02-20 | Yasunori Morimoto | Transdermal absorbierbares mittel mit morphin hydrochlorid |
EP0532546B1 (en) * | 1990-05-10 | 1998-03-18 | Bechgaard International Research And Development A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
US5143731A (en) * | 1990-08-07 | 1992-09-01 | Mediventures Incorporated | Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels |
US5166145A (en) * | 1990-09-10 | 1992-11-24 | Alza Corporation | Antiemetic therapy |
US5135753A (en) * | 1991-03-12 | 1992-08-04 | Pharmetrix Corporation | Method and therapeutic system for smoking cessation |
JPH06507404A (ja) * | 1991-05-01 | 1994-08-25 | ヘンリー エム.ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン | 感染性の呼吸性疾患の治療方法 |
US5457100A (en) * | 1991-12-02 | 1995-10-10 | Daniel; David G. | Method for treatment of recurrent paroxysmal neuropsychiatric |
US5824307A (en) * | 1991-12-23 | 1998-10-20 | Medimmune, Inc. | Human-murine chimeric antibodies against respiratory syncytial virus |
US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
DE69332105T2 (de) * | 1992-09-29 | 2003-03-06 | Inhale Therapeutic Systems San | Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons |
US5981591A (en) * | 1992-12-04 | 1999-11-09 | Mayor Pharmaceutical Laboratories, Inc. | Sprayable analgesic composition and method of use |
ES2122261T3 (es) * | 1993-03-17 | 1998-12-16 | Minnesota Mining & Mfg | Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester. |
US5362496A (en) * | 1993-08-04 | 1994-11-08 | Pharmetrix Corporation | Method and therapeutic system for smoking cessation |
GB9401891D0 (en) * | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US5502076A (en) * | 1994-03-08 | 1996-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dispersing agents for use with hydrofluoroalkane propellants |
GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
DE69523301T2 (de) * | 1994-05-13 | 2002-07-04 | Aradigm Corp | Ein narkotikum enthaltende aerosolformulierung |
US5519059A (en) * | 1994-08-17 | 1996-05-21 | Sawaya; Assad S. | Antifungal formulation |
US5456677A (en) * | 1994-08-22 | 1995-10-10 | Spector; John E. | Method for oral spray administration of caffeine |
AUPM769394A0 (en) * | 1994-08-25 | 1994-09-15 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Assay for the detection of proteases |
US5563177A (en) * | 1995-01-30 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Taste masking guaifenesin containing liquids |
US5908611A (en) * | 1995-05-05 | 1999-06-01 | The Scripps Research Institute | Treatment of viscous mucous-associated diseases |
US5635161A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Abbott Laboratories | Aerosol drug formulations containing vegetable oils |
US6258032B1 (en) * | 1997-01-29 | 2001-07-10 | William M. Hammesfahr | Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus |
AUPN814496A0 (en) * | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
US5869082A (en) * | 1996-04-12 | 1999-02-09 | Flemington Pharmaceutical Corp. | Buccal, non-polar spray for nitroglycerin |
AU2190697A (en) * | 1996-04-12 | 1997-11-07 | Flemington Pharmaceutical Corporation | Buccal polar spray or capsule |
US5955098A (en) * | 1996-04-12 | 1999-09-21 | Flemington Pharmaceutical Corp. | Buccal non polar spray or capsule |
US6271240B1 (en) * | 1996-05-06 | 2001-08-07 | David Lew Simon | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals |
US5891465A (en) * | 1996-05-14 | 1999-04-06 | Biozone Laboratories, Inc. | Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth |
US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
US6071539A (en) * | 1996-09-20 | 2000-06-06 | Ethypharm, Sa | Effervescent granules and methods for their preparation |
US5906811A (en) * | 1997-06-27 | 1999-05-25 | Thione International, Inc. | Intra-oral antioxidant preparations |
US20030095926A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
US20050163719A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-07-28 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam |
US20030190286A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-09 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma |
US20040136915A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing atropine |
US20030095925A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
US20050180923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-08-18 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone |
US20040136913A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan |
US20040136914A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron |
US20040141923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
US20050002867A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-01-06 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol |
US20030082107A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-01 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer |
EP1029536B1 (en) * | 1997-10-01 | 2007-11-28 | Novadel Pharma Inc. | Buccal non-polar spray |
US20030077227A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
US7632517B2 (en) * | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
US20030077228A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders |
US20030185761A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-02 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
US20030095927A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders |
US20030077229A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs |
US6212227B1 (en) * | 1997-12-02 | 2001-04-03 | Conexant Systems, Inc. | Constant envelope modulation for splitterless DSL transmission |
US6375975B1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
CO5271697A1 (es) * | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
EP1280515B1 (en) * | 2000-03-09 | 2007-02-14 | GW Pharma Limited | Pharmaceutical compositions comprising cannabis |
US20030113367A1 (en) * | 2000-03-28 | 2003-06-19 | Penkler Lawrence John | Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof |
EP1343521A2 (en) * | 2000-12-01 | 2003-09-17 | Battelle Memorial Institute | Method for the stabilizing biomolecules (e.g. insulin) in liquid formulations |
US20040025714A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-12 | Ryan Neal | Smoker for a barbecue grill |
JP2005242304A (ja) * | 2004-01-26 | 2005-09-08 | Pioneer Electronic Corp | ホログラム装置 |
GB0423800D0 (en) * | 2004-10-27 | 2004-12-01 | Orexo Ab | New pharmaceutical formulations |
CA2597956C (en) * | 2005-02-17 | 2013-07-09 | Velcera Pharmaceuticals | Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals |
US8242131B2 (en) * | 2005-05-25 | 2012-08-14 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating middle-of-the-night insomnia |
-
2008
- 2008-05-12 CN CN200880024192A patent/CN101801346A/zh active Pending
- 2008-05-12 CA CA002687085A patent/CA2687085A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-12 US US12/119,030 patent/US20080280947A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-12 BR BRPI0811430-7A patent/BRPI0811430A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-12 WO PCT/US2008/063379 patent/WO2008141264A1/en active Application Filing
- 2008-05-12 JP JP2010507719A patent/JP2010526837A/ja active Pending
- 2008-05-12 KR KR1020097025741A patent/KR20100022974A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-05-12 AU AU2008251370A patent/AU2008251370A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-12 EP EP08769443A patent/EP2152247A4/en not_active Withdrawn
- 2008-05-12 MX MX2009012109A patent/MX2009012109A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-10-26 US US12/912,261 patent/US20110040266A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109996547A (zh) * | 2016-10-31 | 2019-07-09 | 苏达有限公司 | 粘膜活性剂递送 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0811430A2 (pt) | 2015-06-23 |
KR20100022974A (ko) | 2010-03-03 |
EP2152247A1 (en) | 2010-02-17 |
US20080280947A1 (en) | 2008-11-13 |
US20110040266A1 (en) | 2011-02-17 |
AU2008251370A1 (en) | 2008-11-20 |
JP2010526837A (ja) | 2010-08-05 |
EP2152247A4 (en) | 2012-12-26 |
CA2687085A1 (en) | 2008-11-20 |
WO2008141264A1 (en) | 2008-11-20 |
MX2009012109A (es) | 2010-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101801346A (zh) | 抗失眠症组合物及方法 | |
ES2368827T3 (es) | Uso de furoato de mometasona para tratar enfermedades de las vias respiratorias y pulmonares. | |
AU2007298814B2 (en) | Galenic form for the trans-mucosal delivery of active ingredients | |
EP2429521B1 (en) | Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof | |
US11890272B2 (en) | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens | |
CA2673049C (en) | Stable anti-nausea oral spray formulations and methods | |
AU2005281735A1 (en) | Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof | |
AU2005281736A1 (en) | Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof | |
CN109789122A (zh) | 用于治疗酒精使用病症的组合物、装置和方法 | |
WO2012127497A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of ketorolac or salts thereof | |
JP2007522223A (ja) | 制御放出配合物 | |
CN101903023A (zh) | 治疗呼吸道疾病的对薄荷烷3-羧酸酯 | |
CN101396364B (zh) | 扎来普隆口腔给药系统或组合物及其制备方法 | |
CN101904827A (zh) | 盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法 | |
CN101874778A (zh) | 一种α-细辛脑喷雾剂及制备方法 | |
KR101418406B1 (ko) | 실데나필 유리 염기를 포함하는 구강 붕해정 | |
US20230301903A1 (en) | Intranasal olanzapine formulations and methods of their use | |
CN113712920B (zh) | 一种盐酸氨溴索口腔喷雾剂及制备方法 | |
US20220387421A1 (en) | Drug products for intranasal administration and uses thereof | |
CN114828829A (zh) | 包含布洛芬和去氧肾上腺素的液体组合物 | |
JP2001139465A (ja) | 咽頭粘膜用組成物 | |
CN101683330A (zh) | 一种含有曲尼司特和沙丁胺醇的口服复方药物制剂 | |
JPH10203971A (ja) | 水性経口液剤 | |
JP2002145764A (ja) | 咽頭粘膜用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20100811 |