CN109996547A - 粘膜活性剂递送 - Google Patents

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Abstract

提高活性剂通过粘膜渗透的方法，所述方法包含下列步骤：a)给需要的受试者施用组合物，所述组合物包含：i)一种或多种水溶助长剂，其总量小于所述组合物重量的15％；和ii)具有介于0与5之间的分配系数(logP)或分布系数(logD)的活性剂。

Description

粘膜活性剂递送
技术领域
使用水溶助长剂改变活性剂通过粘膜的渗透性的方法。
背景技术
身体的粘膜是用于在体循环中递送活性剂的有用部位，因为从上皮直接引流到循环系统中避免了肠道吸收后肝脏中的首过代谢。
然而，粘膜表面的结构和化学性质可以抑制许多活性剂的被动转运。
例如，口腔粘膜用作活性剂和其它异物的屏障。口腔具有带有角质化的(腭和牙龈)和非角质化区域的分层粘膜。口腔粘膜中的主要渗透性屏障被视为归因于突出于所述上皮的上部的所述细胞外隙中的膜层颗粒(MCG))。在研究猪组织时，发现非角质化的口腔和舌下粘膜含有大量的更具极性的磷脂、胆固醇酯和糖基神经酰胺，以及最小量的通常在表皮和角质化口腔粘膜中发现的较低极性的神经酰胺。来自MCG的内容物的挤出意味着细胞外隙填充了极性脂质与偶然的短堆脂质薄片的无定形聚集体(统称为脂质级分)。已表明渗透性受到含有MCG的粘膜层的限制。如上文所述，口腔粘膜上皮细胞由亲水性细胞间基质包围的上皮细胞组成，所述亲水性细胞间基质填充有无定形态的极性脂质，所述无定形态极性基质具有偶然短的脂质薄片堆。因此，上皮细胞的亲脂细胞膜被细胞内部的细胞外和亲水性含水胞质上的相对极性的细胞间脂质包围。
通常认为，存在两种用于通过粘膜被动转运活性剂的渗透路径：(i)通过所述细胞间(旁细胞)途径细胞之间；或(ii)通过跨细胞途径(即，通过细胞的细胞内空间的渗透和运动)。这两种途径可以同时使用，但取决于活性剂的理化性质，一种常占优势。据信亲水活性剂将难以透过富合脂质的细胞膜并因此移动细胞间途径；并且所述亲水性细胞外隙将对亲脂性活性剂提供屏障，因此它们将行进所述跨细胞途径。
然而，最近的证据表明大多数化合物实际上通过细胞间(旁细胞)途径横跨粘膜。因此，亲水性和亲脂性活性剂两者的运动通过该细胞间途径。亲水性活性剂通过细胞外隙中的非脂质区移动，但是可以发现难以穿透细胞膜之间的紧密空间。亲脂性活性剂也通过细胞外隙、经与细胞外隙内层的脂质细胞质膜相互作用和由MCG挤出的脂质级分与所述细胞外隙相互作用移动，其中所述过渡时间依赖于与活性剂与那些脂质的结合程度。
可以将粘膜递药渗透问题概括为：
·所述药物在所述粘膜组织中的初始分配不足；和/或
·药物与细胞间脂质、细胞膜脂质和/或上皮蛋白质结构域的相互作用。
因此，活性剂转运的增强必须考虑活性剂的理化性质和在细胞外隙中可能发生的相互作用。本发明试图解决这些参数，并提供了用于增加活性剂在粘膜上渗透的可选方法。
背景技术的上述讨论旨在便于理解本发明。所述讨论不是承认或认可所述任何材料是或是本申请的优先权日的共同通用知识的一部分。
发明概述
本发明提供了用于跨粘膜递送的药物组合物，其包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量小于所述组合物重量的15％；和
b)具有介于0与5之间的分配系数(logP)或分布系数(logD)的活性剂。
本发明的组合物还可包含助溶剂。
本发明提供了提高活性剂通过粘膜渗透的方法，所述方法包含下列步骤：
i)给需要的受试者施用经粘膜递送的药物组合物，所述药物组合物包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量小于所述组合物重量的15％；和
b)具有介于0与5之间的分配系数(logP)或分布系数(IogD)的活性剂。
本发明提供了药盒，其包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量小于所述组合物的15wt％；
b)具有分配系数(logP)或分布系数(logD)为0-5的活性剂；和
c)用作跨粘膜递送的药物组合物的说明书。
本发明提供了用于跨粘膜递送的治疗性药物组合物，其包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量小于所述组合物的15wt％；
b)具有分配系数(log p)或分布系数(logD)为0-5的活性剂；和
c)药学上可接受的赋形剂。
本发明提供了制备用于跨粘膜递送至需要的受试者的药物组合物的方法，所述药物组合物包含具有分配系数(logP)或分布系数(logD)为0-5的活性剂与一种或多种水溶助长剂，所述水溶助长剂的总量小于所述组合物重量的15％。
本发明提供了一种或多种水溶助长剂在制备用于跨粘膜递送活性剂的药物组合物中的用途，所述水溶助长剂的总量小于所述组合物的15wt％，所述活性剂具有在0-5之间的logP或logD。
优选地，活性剂的分配系数(logP)或分布系数(logD)为0.5-3.0，和/或所述水溶助长剂以小于所述组合物重量的10％的总量存在。
附图简述
说明书将参考下列附图，其中：
图1提供了本发明的水溶助长剂的代表性实例的示意图。
图2A-C提供了本发明的活性剂的代表性实例的示意图。
图3是在存在不同水溶助长剂的情况下通过人工膜的盐酸昂丹司琼的渗透的示意图。
图4是在存在不同水溶助长剂的情况下通过人工膜的酒石酸唑吡坦的渗透的示意图。
图5是在存在不同水溶助长剂的情况下通过人工膜的琥珀酸舒马普坦的渗透的示意图。
图6是在不同水溶助长剂存在下双氯芬酸钠通过人工膜的渗透的示意图。
图7A和7B是在不同水溶助长剂存在下布洛芬溶液和混悬液通过人工膜的渗透的示意图。
图8是在不同水溶助长剂存在下柠檬酸西地那非通过人工膜的渗透的示意图。
图9是不同水溶助长剂存在下多西拉敏通过人工膜的渗透的示意图。
图10A和10B是在不同水溶助长剂存在下盐酸苯海拉明水和半水溶液通过人工膜的渗透的示意图。
图11A和11B是柠檬酸西地那非与本发明的不同水溶助长剂的混合物在通过猪口腔粘膜渗透后的渗透的示意图。
图12是在水溶助长剂组合存在下，盐酸苯海拉明通过人工膜渗透的示意图。
图13是在水溶助长剂咖啡因存在下琥珀酸多西拉敏通过人工膜的渗透的示意图；
图14是在两种水溶助长剂的组合(2.5％咖啡因和7.5％烟酰胺)存在下西地那非通过家兔口腔粘膜的渗透的示意图。基础制剂-组1：三角形；F4-组2：正方形。
图15是在两种水溶助长剂的组合(1.25％咖啡因和3.75％烟酰胺)存在下西地那非通过家兔口腔粘膜渗透的示意图。基础制剂-组1：圆圈；TF1-组2：正方形；TF2-组3：三角形。TF2和TF3具有不同的香味组合。
本发明的描述
发明详述
已经推定活性剂通过细胞间途径渗透口腔粘膜(Nicolazzo等人2005)。高度亲脂性或非极性化合物随着它们渗透通过细胞外隙而与细胞膜脂质和其它脂质成分结合。用于活性剂的非极性途径牵涉通过将活性剂分配入质膜的脂双层或分配入细胞间基质的脂质的脂质成分。极性途径牵涉使亲水性化合物经细胞外隙中的离子通道通过。
已知增加活性剂的亲脂性增加了活性剂通过身体膜的转运，包括肠上皮细胞和血脑屏障(BBB)，直至达到限位。认为这些限制归因于活性剂与膜中的脂质的结合增加，从而使活性剂进入膜，但不会排出。高度亲脂性化合物也与可在包括蛋白质在内的血浆中发现的其它两亲性位点结合。
水溶助长剂长期以来用于提高难溶性药物的溶解度，从而允许那些药物以足够高的水平溶解在水溶液中以成为有用的制剂。该技术可直接应用于可注射药物，但直接导致药物的渗透问题，其中所述药物必须通过皮肤、口腔或肠膜。
水溶助长剂可以广泛地定义为通常用于提高微溶性溶质的水溶性的一类化合物。典型地，水溶助长剂由极性端和非极性端组成，但非极性端一般过小而难以显示出自发的胶束形成。基于分子结构的水溶助长剂的分类是困难的，因为多种不同类型的化合物表现出疏水性。水溶助长剂聚集比表面活性剂的聚集更松散，因为不形成胶束，且聚集数一般低于胶束中发现的那些。最后，与表面活性剂相反，水溶助长剂在其溶解任何特定溶质中的能力方面倾向于非常的选择性。
在本发明中，水溶助长剂的定义是指由非极性端和极性端组成的分子，能够在活性剂周围进行π-π堆叠或阶梯式自聚集，而不能形成胶束，即它是非胶束的，不形成双层。水溶助长剂的非胶束性质与浓度不相关；不同于表面活性剂，水溶助长剂在较高的浓度下不会形成胶束。
在本发明中，水溶助长剂用于改变活性剂通过粘膜进入和移动的能力，不通过使用其增加溶解度的能力，并且不通过浓度梯度的任何增加。不受理论的限制，我们理解，本发明使用水溶助长剂来减少活性剂被富含脂质的细胞膜和/或脂质级分阻碍或结合的趋势和/或存在于细胞外隙中的任何其它疏水区域，同时保持或增强活性剂通过脂膜进入口腔粘膜的能力。
由于没有对所提出的用于药物的增溶提出的许多理论进行详细描述，所以水溶助长剂与药物的相互作用导致暴露于水环境中的疏水/亲脂区域的减少，导致在水性环境中的溶解度增强。在一些情况下，水溶助长剂与水环境的相互作用可增加溶解度。当用于确定亲脂性的正常辛醇-水摇瓶技术应用于含有水溶助长剂的药物溶液中时，显示了这种疏水特性的减小。所述药物较少地分配在辛醇层并且更多地进入含有水溶助长剂的水层中。
然而，疏水特性的减小导致水中溶解度较大，但具有降低的通过口腔、皮肤和肠的脂膜渗透和移动的能力。
如上所述，一般地，水溶助长剂是用于提高活性剂溶解度的分子，通常导致膜渗透的伴随降低。然而，在本发明中，所用的水溶助长剂被选择以增加活性剂进入和通过膜的渗透。所选择的水溶助长剂实际上不能增加溶解度，并且甚至在一些情况下降低该活性剂的溶解度。
由于加入水溶助长剂增加溶解度的浓度增加必须足够高以在膜的供体侧产生非常陡峭的浓度梯度，从而使药物通过膜从亲脂膜向亲水药物推斥。膜一侧(供体侧)与另一侧分子浓度的差异称作梯度；分子被向下驱动其浓度梯度。分子的浓度梯度驱动穿过膜的运动，直到分子处于平衡状态。从高浓度到低浓度的运动也称作“使用”浓度梯度或“下坡”。从低浓度到高浓度的运动也称作“对抗”浓度梯度或“上坡”。随着浓度相等，更亲水的水溶助长剂配合物通过亲脂膜不再有足够的能量，“它不再下坡”并且不再吸收药物。
水溶助长剂在提高难溶性药物的溶解度中的应用通常导致对渗透性的折衷，限制了生物利用度的潜在增加。Beig等人(2013)Oral Delivery of Lipophilic Drugs：TheTradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When UsingCyclodextrin-Based Formulations.PLoS ONE 8(7)：e68237对肠膜环境中的实验数据进行溶解度渗透性相互作用的建模。通过添加水溶助长剂的药物溶解度的显著增加(高达约30倍)由在体外和体内(高达约17倍)的伴随渗透性降低来抵消，揭示出溶解度-渗透性的交替换位。
如果膜的供体侧的药物浓度增加过多，使得分配/渗透性方面的减小得以克服(使用或不使用渗透促进剂，通过减少膜的有序结构来减少亲脂性膜屏障)，则通过皮肤、口腔或肠粘膜的渗透(通量)增加可发生。
在正常的使用中，加入水溶助长剂以增加溶解度增加了药物在膜的供体侧的浓度，但由于降低了分配系数(Log P)和/或分布系数(Log D)，同时降低了膜渗透系数。在经典摇瓶实验中可以证明药物的系数Log P/Log D的降低。传统上，仅当被增溶的药物的浓度在膜供体侧上足以抵消渗透的降低时才能够保持或增加药物的通量。然而，本发明不适用于该模型。
不受理论的限制，我们认为在活性剂分子周围的水溶助长剂的松散配合足以有助于更具极性的药物初始渗透入粘膜，并降低疏水脂质和细胞间途径中的蛋白质结构域的抑制作用。对于更多的疏水分子，水溶助长剂聚集体用作对抗脂质或蛋白质配合的防护物，从而也增强渗透。实际上，对与药物分子配合的水溶助长剂进行谨慎选择产生具有更有利的亲脂性的聚集体通过口腔粘膜渗透。
本发明令人惊奇地发现，向药物化合物中加入水溶助长剂可导致在不存在膜的供体侧的增溶性药物的增加时通量的增加，这与观察到的标准相反。与上述发现相矛盾，水溶助长剂的作用在于增加膜渗透系数，同时降低了水溶性。
由此描述的新型水溶助长剂效应不需要浓度梯度，并且即使在膜内的低浓度下也维持在整个渗透过程中。水溶助长剂聚集维持在膜内，改变药物的亲脂性，使得其不与存在于所述口腔粘膜或其它膜的更多结构脂质结构域内的众多脂质强烈结合。
已证明该出乎意料的现象能够延伸到高度亲脂性化合物中。这些化合物可以容易地迁移到膜中，但由于亲脂性相互作用而保留在膜内。根据本发明添加水溶助长剂导致更有利的亲脂性(即，水溶助长剂改变表现logP/logD)，允许所述高度亲脂性化合物在所述膜中迁移、通过膜和流出该膜。
我们已经利用了水溶助长剂改变药物的表观logP/logD以产生进入膜、渗透通过膜的化合物的最佳亲脂性，而不会被捕获在膜内。
表1：水溶助长剂与表面活性剂之间的差异(来自Narang&Mahato(Ed)；TargetedDelivery of Small and Macromolecular Active agents[2010]524页)
适合的水溶助长剂的实例包括但不限于：
-芳族醇，例如儿茶酚；
-萘酚；
-生物碱，例如咖啡因、烟酰胺、烟酰胺衍生物；
-脂肪酸及其盐；
-芳族酸及其盐，例如苯甲酸盐、水杨酸盐；
-具有阴离子首基的芳族化合物；
-具有阳离子首基的芳族化合物；以及
-脲。
适合的水溶助长剂的实例包括但不限于：咖啡因、烟酰胺及其衍生物、苯甲酸钠、抗坏血酸、水杨酸钠、苯甲酸、对羟基苯甲酸丙酯、柠檬酸、水杨酸、苯甲酸、酚及其相应的盐，钠烷基、芳基和烷基芳基磺酸(例如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、散花烃)及其盐、丁二醇硫酸钠乙酸钠(sodium butyl glycol sulfate sodium acetate)、对甲苯磺酸钠和二甲苯磺酸钠。图1提供了一些有代表性的水溶助长剂结构的实例。
关于水溶助长剂性，在水溶液中非键合配合的主要结合力是在配合或聚集后与水表面区域接触的疏水表面积的减少。
关于自堆叠模型，水溶助长剂的堆积通常发生，使得水溶助长剂的相似末端分离，这导致键偶极的最小排斥。相反，在具有不同结构的分子(例如水溶助长剂和活性剂或两种不同水溶助长剂)堆叠期间，可能存在不同的、更有利的偶极相互作用。
在两种情况下，水溶助长剂的疏水表面积是配合能力的定性指标，具有更大疏水表面积的水溶助长剂是更好的配合剂，因为它与活性剂或与其它水溶助长剂更好地配合以减少暴露在水中的疏水表面积。只要给出疏水区域，水溶助长剂的logP是良好的二级指示剂；或者，具有较高logD的水溶助长剂通常是更好的配合剂。然而，所有这些因素(疏水表面积，logP或logD)仅为指标，这种关系是定性的并且受许多因素的影响。没有化学结构或物理特性可以解释所有的水溶助长剂相互作用。
Higuchi和Kristiansen(J Pharm Sci.(1970)59(11)：1601-8)基于溶解在水中的有机物质之间的有效结合的实验数据，提出了两种大的不同类别的溶质，包括水溶助长剂。尽管该理论是基于水性结合稳定性而开发的，但不受理论束缚，我们认为它可适用于通过与水溶助长剂的相互作用来增加活性剂的渗透性。A类水溶助长剂含有不带电的芳族氮和共轭的环状酰胺基团，B类水溶助长剂化合物含有芳香酸和醛。A类水溶助长剂可以在电离时转移到B类。
根据生物药物分类系统(BCS)，活性剂在其溶解度和渗透性方面分为四类：
·I类-高渗透性，高溶解性：化合物吸收良好，吸收速率通常高于排泄速率。
·II类-高渗透性，低溶解度：生物利用度受其溶剂化速率的限制。可以发现体内生物利用度和体外溶剂化之间的相关性。
·III类-低渗透性，高溶解性：吸收受渗透速率的限制，但化合物的溶剂化非常快。通常可以看到变异性，但如果制剂不改变渗透性或胃肠持续时间，则可以应用I类标准。
·IV类-低渗透性，低溶解度：生物利用度差。通常它们在肠粘膜上没有很好地吸收，并且预期具有高度变异性。
实施例在下面表中列出了活性剂的实例，所述活性剂在与该类水溶助长剂配合时显示出最大改进的渗透性。
实验数据表明，一般说来：
·A类水溶助长剂改变具有logP高于1.5的活性剂的渗透性；
·B类水溶助长剂可改变多种活性剂的渗透性，且最有效的水溶助长剂可通过添加助溶剂和其他溶解度调节剂改变；
·A类和B类水溶助长剂均可改变BCS I类活性剂的渗透性(具有高渗透性的高溶解度药物类别)；
·A类和B类水溶助长剂均可改变BCS III类活性剂的渗透性(具有低渗透性的高溶解度药物类别)。
A类和B类水溶助长剂在水溶液中对BCS II类和IV类活性剂的影响很小，而不添加助溶剂或其他增溶剂(包括用于该目的的水溶助长剂)，因为没有足够的增溶的活性剂用于具有有用的效果的渗透性改变。
通常，如果两种水溶助长剂相互作用，则A类水溶助长剂与B类水溶助长剂(而不是两种A类水溶助长剂)之间的结合更强。然而，令人惊讶的是，水溶助长剂增加特定活性物质的渗透性的能力显然不依赖于A类和B类化合物之间观察到的更强的结合。例如，昂丹司琼与A类水溶助长剂有许多相似之处，但A类水溶助长剂的渗透性增加最多(而B类水溶助长剂和A类活性剂之间的结合可能被认为最高)。在本发明的一种形式中，活性物质可以以与水溶助长剂相同的方式推广到类别中，其中A类活性剂含有不带电的芳族氮和共轭的环状酰胺基团，而B类活性剂含有芳族酸和醛。A类活性物质可以在电离时转移到B类。
药物通过粘膜表面的渗透性首先取决于通过脂膜的进入，其次取决于通过粘膜的渗透。一些药物可能很容易被吸收，但随后在粘膜内配合并且缓慢释放到血液系统中。典型地，与A类水溶助长剂配合以在初级体外筛选中提供改善的渗透性的药物由于粘膜中的结合而不会具有早期增加的渗透性。通常用B类筛选显示体外渗透性增加的药物也将显示早期生物利用度的增加。A类水溶助长剂优选的药物可以通过以协同组合添加B类水溶助长剂来提高早期生物利用度，以提供最佳的生物利用度特征。
可能的情况是，通过向药物水溶液中加入助溶剂而使体外渗透增加来操纵这类水溶助长剂。
优选地，所述水溶助长剂以低于组合物重量15％的总量存在于所述组合物。更优选地，所述水溶助长剂以低于组合物重量15％或10％或以下的总量存在于所述组合物。水溶助长剂的量可以为14％、12％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.25％。例如，如果使用两种水溶助长剂，则可以存在2.5％的水溶助长剂X和7.5％的水溶助长剂Y。如果使用较高量的水溶助长剂(即高于10％)，则不存在另外的水溶助长剂以增加溶解度，而是通过堆叠或自我积累在活性剂与周围环境之间提供更粘合或更厚的屏障。在添加渗透增强水溶助长剂之前，活性剂以所需的剂量浓度完全溶解。水溶助长剂可以以低于14％、12％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.25％的总量存在于组合物中。
加入的水溶助长剂的量使得溶解度没有改善，但渗透性增加。例如，活性剂的本体溶液可以分成多个部分，并且向对照的每个部分添加单独的水溶助长剂。因此，在存在或不存在水溶助长剂的情况下，溶液含有完全相同浓度的活性剂。然后可以在相同条件下通过人工膜测试样品的渗透性，从而可以评估水溶助长剂对活性物质渗透性的影响。
少量(少于15％，优选10％或更少)水溶助长剂的应用有助于利用它们通过配合和有效包封活性剂来增强粘膜活性剂渗透的能力，并且允许活性剂穿过细胞外隙，与脂质或其中存在的其它疏水结构域的相互作用最小，而不利用某些水溶助长剂增加某些活性剂溶解度的能力。水溶助长剂还可以与粘膜细胞的膜相互作用，这可能有助于增加更多亲水性化合物(logP或logD小于1.0)的渗透性，因为通过水溶助长剂作用对膜的任何破坏将允许活性剂更多的分配入粘膜，并且对更亲水性化合物开放细胞外隙。
不受理论束缚，我们认为水溶助长剂的存在允许活性剂移动通过细胞外隙，同时减少或不存在存在于细胞外隙中的富含脂质的细胞膜和成脂质部分和/或任何其他疏水结构域的阻碍或结合。通过参与活性剂周围的平行自堆叠(π-π堆叠)配合和/或活性剂周围的非化学计量自我积累，水溶助长剂促进了这种运动。这种堆积和/或自我积累减少了活性剂暴露于细胞膜中的脂质和细胞外隙中存在的脂质部分，并允许活性剂自由地通过细胞外隙移动。
本发明不依赖于水溶助长剂增加活性剂溶解度的能力。通常存在增加溶解发生所需的最小水溶助长剂浓度(MHC)。达到MHC需要相对高水平的水溶助长剂，而本发明通常使用低于MHC的水溶助长剂。
本发明不依赖于某些水溶助长剂以高浓度和施加体积裂解细胞壁的能力。
本发明不依赖于水溶助长剂的任何特定特征；相反，水溶助长剂与活性剂相匹配，通过堆积或自我积累提供有利的配合物。所需的水溶助长剂的量低于通常用于增加溶解度的量，并且低于用于通过细胞膜提取化合物的量。
水溶助长剂可以通过筛选过程与特定药物分子匹配，并且通过初始人工膜评估对粘膜渗透性的影响，然后使用不含水溶助长剂作为比较物的基础制剂在标准Franz室上评估离体猪颊组织膜。基础制剂应始终具有与水溶助长剂变体相同的API浓度，因此显然浓度差异对渗透没有影响。
水溶助长剂的存在浓度对细胞膜的损害最小或没有，并且通常低于增加药物溶解所需的最低水溶助长剂浓度水平。
具有高亲脂性(logP或logD大于3.5)的活性剂容易渗透到粘膜细胞之间的细胞外隙中，并且它们不与那些细胞外隙中的极性脂质强烈结合。油溶剂制剂中的高亲脂性活性剂将自由地穿过粘膜的细胞外隙，并且实际上可以通过应用水溶助长剂显示出延迟的渗透。然而，更极性溶剂制剂中的亲脂性活性剂将受益于水溶助长剂活性剂堆积或自我积累，以减少在通过细胞外隙移动期间与细胞间脂质和细胞膜的配合。
中等亲脂性(logP或logD在1.0与3.5之间)的活性剂通常可以穿透粘膜细胞之间的细胞外隙。logP介于1.0与3.5之间的活性剂可以被快速吸收，但通常在粘膜上具有缓慢的渗透性。由于它们具有较低的亲脂性，它们可能与细胞膜中的极性脂质和细胞外隙中的脂质部分相互作用，这导致进展阻抗。据推测，水溶助长剂通过水溶助长剂在活性剂周围的堆积或自我积累来防止或减少这种相互作用并促进中等亲脂性活性剂通过细胞间基质的极性区域，从而导致速度和活性剂通过细胞外隙移动并被吸收到血浆中的量增加。水溶助长剂的存在掩盖了活性剂并防止活性剂与细胞外隙中存在的富含脂质的细胞膜和/或脂质薄片部分结合。
低亲脂性化合物(logP或logD小于1.0)可以通过水溶助长剂在活性剂周围堆叠或自我积累的能力进入粘膜细胞之间的细胞外隙中，并且还有助于通过与脂质膜的相互作用破坏粘膜细胞的表面膜。细胞外隙内的脂质可以作为更亲水化合物的主要障碍。据推定，水溶助长剂通过堆积或自我积累来保护亲水性活性剂免于与细胞外隙内的极性脂质的相互作用，并且还通过破坏细胞膜的脂质来打开细胞外隙，从而促进通过。
谨慎操纵水溶助长剂的浓度和混合物可用于递送快速渗透(导致立即释放到血流中)，或缓慢渗透(导致持续释放到血流中)。
适合的活性剂的实例包括、但不限于：西地那非(logP 1.9)、他达拉非(logP1.7)、舒马普坦(logP 0.93)、吡唑坦(logP 1.2)、昂丹司琼(logP 2.4)和咪达唑仑(logP3.3)。另外的活性剂包括雌二醇、布洛芬、硝苯地平、硝酸甘油、烟碱、普萘洛尔(propanalol)、阿莫曲坦、zolmetriptan、利扎曲普坦(rizatripan)、neratriptan、劳拉西泮和地西泮。
在受控的pH条件下，logD可以更好地描述适合的活性剂的盐。例如，柠檬酸西地那非(logD 1.6，pH7)、琥珀酸舒马普坦(logD 1.7，pH6)。在本发明中，本领域技术人员将理解选自分配系数(logP)或分布系数(logD)的术语更适合于特定情况。
图2提供了具有0至5之间的分配系数(logP)或分布系数(logD)的化合物的一些代表性活性剂结构的实例。
关于活性剂，logP或logD优选大于0，大于0.5，或更优选大于0.9。logP或logD还优选小于5.0，更优选小于3.5。因此，logP或logD优选在0与5之间，或在0.5与3.5之间，0.9与5之间或0.9与3.5之间。更优选地，logP或logD在1.0与3.5之间。logP或logD可以在1与5之间，1与3之间，2与4之间，或2.5与3.5之间。活性剂的logP或logD可以是0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0。
参考上面讨论的水溶助长剂活性的可能机理，如果水溶助长剂通过平行自堆积配合与活性剂配合，则至少部分活性剂应该是平面的。然而，如果水溶助长剂在活性剂周围进行非化学计量的自我积累，则不需要平面性。
因此，本发明提供了组合物，其包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量低于该组合物重量的15％；和
b)具有介于0至5之间的logP或logD的活性剂。
本发明还提供了一种组合物，其包含：
a)一种或多种能够自我积累、但不能形成胶束的水溶助长剂，其总量小于该组合物重量的15％；
b)具有介于0至5之间的logP或logD的活性剂。
本发明还提供了组合物，其包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量低于该组合物重量的15％；和
b)具有介于0至5之间的logP或logD的活性剂。
优选地，活性剂的logP或logD为0.9至3.5，更优选为2.5至3.5，最优选为0.5至3.0。活性剂的logP或logD可以大于3.5，介于1.0和3.5之间或小于1.0。
活性剂的logP或logD优选为0-5.0，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或活性剂的logP或logD为0-5.0，且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为0-5.0，水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
优选地，活性剂的logP或logD为0.9-3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或活性剂的logP或logD为0.9-3.5，且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为0.9至3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
活性剂的logP或logD优选为2.5-3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或活性剂的logP或logD为2.5-3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD在2.5和3.5之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
优选地，活性剂的logP或logD在1.0与3.5之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或者活性剂的logP或logD在1.1与3.5之间，且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD在1.1和3.5之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
本发明的组合物可任选地包含非水溶助长剂助溶剂。本发明的水溶助长剂虽然有时用作某些化合物的高浓度溶剂，但它们本身可能不能特别溶于水性(水)环境中。因此，可以在与活性剂混合之前将助溶剂加入到水溶助长剂中，以增加水溶助长剂的溶解度。然后水溶助长剂能够进行堆积配合和/或自我积累并与活性剂相互作用。
或者，水溶助长剂可能需要存在助溶剂以便稳定溶液中的水溶助长剂，且由此允许堆叠配合和/或自我累积过程发生。
优选地，助溶剂溶解API和水溶助长剂。活性剂和水溶助长剂可以在不含水成分的溶液中，并且单纯地由一种或多种其他溶剂组成。溶剂或溶剂：助溶剂组合应具有适合的介电常数以溶解活性剂和水溶助长剂。
适宜助溶剂的实例包括但不限于：脂族醇，例如乙醇；二醇例如PPG、PEG；甘油；和本领域技术人员已知的任何其他药学上可接受的助溶剂。
因此，本发明提供了组合物，其包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量低于该组合物重量的15％；
b)具有大于2.5的logP或logD的活性剂；和
c)助溶剂。
本发明提供了提高活性剂粘膜渗透的方法，该方法包含下列步骤：
a)对需要的受试者施用组合物，该组合物包含：
i)一种或多种水溶助长剂，其总量低于该组合物重量的15％；和
ii)具有介于0至5之间的logP或logD的活性剂。
本发明还提供了提高活性剂粘膜渗透的方法，该方法包含下列步骤：
a)对需要的受试者施用组合物，该组合物包含：
i)一种或多种水溶助长剂，其总量低于该组合物重量的15％；
ii)具有介于0至5之间的logP或logD的活性剂；和
iii)助溶剂。
本发明提供了药盒，其包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量低于该组合物重量的15％；
b)具有介于0至5之间的logP或logD的活性剂；和
c)使用说明书。
本发明还提供了药盒，其包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量低于该组合物重量的15％；
b)具有介于0至5之间的logP或logD的活性剂；
c)助溶剂；和
d)使用说明书。
优选活性剂的logP或logD为0-5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或活性剂的logP或logD为0-5，水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为0至5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
活性剂的logP或logD优选为0.9至3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或活性剂的logP或logD为0.9至3.5，且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为0.9至3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
优选地，活性剂的logP或logD为2.5-3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或活性剂的logP或logD为2.5-3.5，且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD在2.5与3.5之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
优选地，活性剂的logP或logD为0.5-3.0，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或活性剂的logP或logD为0.5-3.0，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为0.5-3.0，水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
本发明提供治疗组合物，其包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量低于该组合物重量的15％；
b)具有介于0至5之间的logP或logD的活性剂；和
c)药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供治疗组合物，其包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量低于该组合物重量的15％；
b)具有介于0至5之间的logP或logD的活性剂；
c)助溶剂；和
d)药学上可接受的赋形剂。
优选地，活性剂的logP或logD在0与5之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或者活性剂的logP或logD在0-5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为0-5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
优选地，活性剂的logP或logD为0.9至3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或活性剂的logP或logD为0.9至3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为0.9至3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
优选地，活性剂的logP或logD为2.5-3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或活性剂的logP或logD为2.5-3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD在2.5-3.5之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
优选地，活性剂的logP或logD在0.5与3.0之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或者活性剂的logP或logD在0.5与3.0之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为0.5-3.0，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
该组合物可进一步包含载体、赋形剂和/或稀释剂。通常，适合的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于水、盐水、乙醇、右旋糖、甘油、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、甲基和丙基羟基苯甲酸酯、聚山梨醇酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油或其组合。该组合物可另外包括润滑剂、pH缓冲剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。
施用剂量和施用途径应根据活性剂的性质和患者的具体情况确定，并相应地选择。优选类型的药物组合物是，例如，口服、肠胃外、肠内、静脉内、栓剂、腹膜内、局部、透皮(例如，使用任何标准贴剂)、眼用、经鼻、局部、非口服，例如气雾剂，吸入、皮下、肌内、口腔、舌下、直肠、阴道、动脉内和鞘内等。它们可以单独施用，或与任何活性或非活性成分联合施用。优选的施用途径是透皮、舌下、口腔、阴道、直肠或气雾剂。
该组合物可含有0.1％至99％重量，优选10％重量至90％重量的每种活性剂。如果组合物含有剂量单元，则每个单元优选含有50mg至4g的每种活性剂。
组合物可以每天一次、一天两次、一天三次或更多次施用。或者，组合物可以每周、每月等施用，特别是如果组合物以缓释剂量的形式施用。剂量施用定时的选择取决于诸如施用途径(例如口服、肠胃外、局部、输注等)，剂量释放速率(例如缓释、速释)，所治疗病症的性质和/或所施用剂量的受试者等因素。在设计剂量方案时将考虑这些因素中的每一个。
·局部用组合物
药物组合物可适于局部施用。在这方面，取决于优选的治疗方案，各种局部递送系统可适合于施用本发明的组合物。局部组合物可以通过将本发明的活性剂和水溶助长剂溶解或组合在水性或非水性载体中来制备。通常，任何液体、乳膏或凝胶或类似物质都不适合与化合物或可引入组合物中的任何其它活性成分发生明显反应且无刺激性。还可以使用合适的不可喷雾的粘性、半固体或固体形式，其包括与局部施用相容的载体并且具有优选大于水的动态粘度。
适合的组合物是本领域技术人员公知的，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液、乳膏、凝胶、软膏、粉末、搽剂、油膏、气雾剂、透皮贴剂等。如果需要，可以用助剂灭菌或混合，例如，防腐剂、稳定剂、乳化剂、润湿剂、芳香剂、着色剂、气味控制剂、增稠剂如天然树胶等。特别优选的局部用组合物包括软膏、乳膏或凝胶。
软膏通常使用(1)含油基质，即由固定油或烃组成的基质，例如白凡士林、矿物油，或(2)吸收基质，即由无水物质组成的基质制备，例如，无水羊毛脂或可吸收水的物质。通常，在形成基础制剂后，无论是含油的还是吸收性的，将活性剂和水溶助长剂加入到提供所需浓度的量。
乳膏是油/水乳液。它们由如下组成：油相(内相)，其通常包含固定的油、烃等、蜡、石油、矿物油等和水相(连续相)，其包含水和任何水溶性物质，例如添加的盐。通过使用乳化剂，例如表面活性剂，如十二烷基亚硫酸钠；亲水胶体，如金合欢胶体粘土、硅酸镁铝等，稳定两相。在形成乳液时，可以加入一定量的活性剂和水溶助长剂以达到期望的浓度。
凝胶包含选自油性基质、水或乳液-悬浮液基质的基质。向基料中加入胶凝剂，在基料中形成基质，增加其粘度。胶凝剂的实例是羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物等。通常，在加入胶凝剂之前时，将活性剂和水溶助长剂以期望浓度加入组合物中。
掺入局部组合物中的活性剂和水溶助长剂的量并不重要；浓度应在足以使组合物易于施用的范围内，以便递送有效量的活性剂和水溶助长剂。
·气雾剂
还提供了药物组合物，其适合于通过吸入作为气雾剂施用。这些组合物包含活性剂和水溶助长剂的溶液或悬浮液或活性剂和水溶助长剂的多个固体颗粒。可将期望的组合物置于小室中并雾化。雾化可以通过压缩空气或超声能量来完成，以形成包含活性剂和水溶助长剂的多个液滴或固体颗粒。
可通过以本领域已知的任何适当方式(例如通过微粉化)处理固体活性剂和水溶助长剂来获得固体颗粒。商业喷雾器也可用于提供任何所需尺寸的液滴。
用于口腔粘膜吸收的液滴或固体颗粒的粒度应为约10至约120微米，优选约30至约80微米。最优选地，固体颗粒或液滴的尺寸约为30至约60微米。这些颗粒或液滴可以通过市售的喷雾器或雾化器或通过本领域技术人员已知的其他用具分配。
除了口腔粘膜递送之外的液滴或固体颗粒应用的粒度应约为0.5至约5微米，优选约1至约2微米。最优选地，固体颗粒或液滴的尺寸约为1至约2微米。这些颗粒或液滴可以通过市售的喷雾器或雾化器或通过本领域技术人员已知的其他用具分配。
当适合于作为气雾剂施用的药物组合物是液体形式时，该组合物在包含水的载体中包含水溶形式的活性剂和水溶助长剂。助溶剂的存在可以有助于此。可以存在表面活性剂，其充分降低组合物的表面张力，从而在进行雾化时导致在期望尺寸范围内形成液滴。
此外，药物组合物还可包含其他试剂。例如，可以使用防腐剂、表面活性剂、油、保湿剂、润肤剂、螯合剂、染料、稳定剂或抗氧化剂。可以使用的水溶性防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、硫酸氢钠、醋酸苯汞、硝酸苯汞、乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇和苯乙醇。表面活性剂可优选为聚山梨醇酯80。其它适宜添加剂包括润滑剂和增滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和膨润土，促进崩解的物质，如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂，如例如，淀粉、明胶或直链聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合剂，如微晶纤维素。
可以使用的其他载体包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、纯水等。可以包括张力调节剂，例如氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、甘油等。抗氧化剂包括但不限于偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯等。组合物中的活性剂和水溶助长剂的适应症、有效剂量、组合物、禁忌症、供应商等是可获得的或本领域技术人员已知的。这些活性剂和水溶助长剂可以以约0.001％至约5％重量，优选约0.01％至约2％的单独量存在。
所述组合物中还可以包括电解质，例如、但不限于氯化钠和氯化钾。
此外，组合物可含有微生物防腐剂。有用的微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯氧乙醇和对羟基苯乙酮。当将组合物放入设计用于多剂量使用的小瓶中时，一般使用微生物防腐剂。
可以使用的赋形剂是所有生理上可接受的固体惰性物质，无论是无机的还是有机的。无机物质是例如氯化钠、碳酸盐，例如碳酸钙、碳酸氢盐、氧化铝、硅酸、氧化铝、沉淀或胶体二氧化硅和磷酸盐。有机物质是例如糖、纤维素、食品和饲料，例如奶粉、动物粉、谷物粉和碎谷物和淀粉。
最终，可以理解，本发明的组合物可以包含如本文所述的多种活性剂和/或水溶助长剂。
药物组合物可以用但不限于药学上可接受的载体或稀释剂、填充剂、聚合物、助流剂和润滑剂配制。
适合的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、阿拉伯树胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、白石蜡、甘油、藻酸盐、透明质酸、胶原蛋白、芳香油、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。载体还可包含如下文献中所述的任何物质：Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro和Gennaro，Eds，第20版，Lippincott Williams&Wilkins，2000)；Theory and Practice of IndustrialPharmacy((Lachman等人编辑，第3版，增刊，Lippincott Williams&Wilkins，1986)；Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(Swarbrick和Boylan编辑，第2版，MarcelDekker，2002)。
填充剂可选自但不限于粉末状纤维素、山梨醇、甘露糖醇、各种类型的乳糖、磷酸盐等。
聚合物可以选自但不限于亲水或疏水聚合物，例如纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素)；聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮、交聚维酮、共聚维酮)；聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit RS，RL)；lypophillicic成分(例如单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯)；和其它各种物质，例如羟丙基淀粉、聚氧化乙烯、角叉菜胶等。最常用地，使用适合粘度的亲水性溶胀聚合物如羟丙甲纤维素，优选用量高于5％，更优选高于8％。
助流剂可选自但不限于胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、棕榈酸、硬脂酸、硬脂醇、鲸蜡醇、聚乙二醇等。
润滑剂可选自但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、氢化蓖麻油、聚乙二醇等。
本领域普通技术人员将理解，本发明的各个成分可以根据药物组合物在给定的方法和/或该药物组合物所施用的应用中所需的物理和化学品质而改变。
本发明提供了一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物用于将logP或logD为0-5的活性剂与一种或多种总量小于组合物重量的15％的水溶助长剂递送至有需要的受试者。
本发明提供一种或多种水溶助长剂在制备用于递送活性剂的药物组合物中的用途，所述水溶助长剂的总量小于组合物重量的15％，活性剂的logP或logD介于0与5之间，该组合物用于将活性剂递送至有此需要的受试者。
优选地，活性剂的logP或logD在0与5之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或者活性剂的logP或logD在0于5之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为0-5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
优选地，活性剂的logP或logD在0.9与3.5之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或者活性剂的logP或logD在0.9与3.5之间，且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为0.9-3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
优选地，活性剂的logP或logD为2.5-3.5，且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或活性剂的logP或logD为2.5-3.5，且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为2.5-3.5，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
优选地，活性剂的logP或logD在0.5与3.0之间，并且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的15％，或者活性剂的logP或logD在0.5与3.0之间，且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的12％。更优选地，活性剂的logP或logD为0.5-3.0，且水溶助长剂的存在总量小于组合物重量的10％。
一般介绍
本领域技术人员将理解，除了具体描述的那些之外，本文描述的发明易于进行变化和修改。应理解，本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括本说明书中提及或指出的单独或共同的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任何和所有组合或任何两个或更多个步骤或特征。
本发明不限于本文所述的具体实施方案的范围，这些实施方案仅用于举例说明的目的。功能等同的产品、组合物和方法显然在本文所述的本发明的范围内。
本文引用的所有出版物(包括专利、专利申请、期刊文章、实验室手册、书籍或其他文献)的全部公开内容通过引用结合到本文中。并不承认任何参考文献构成现有技术或者是本发明涉及的领域中工作人员的公知常识的一部分。
本文中引用的每篇对比文件、参考文献、专利申请或专利均通过引用以其整体明确地并入本文，这意味着读者应阅读并将其视为本文的一部分。本文中引用的对比文件、参考文献、专利申请或专利在本文中不再重复仅仅是为了简明起见。
本文提及或通过引用并入本文的任何文献的任何产品的任何制造商的说明书、描述、产品说明书和产品插页通过引用结合到本文中，并且可以用于本发明的实施中。
如本文所用，术语“衍生”和“衍生自”应当用于表示可以从特定来源获得特定整数，尽管不一定直接来自该来源。
如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或诸如“包含”或“含有”这样的变化形式将被理解为暗示包括所述整数或整数组但不排除任何其他整数或整数组。
除了在操作实施例中或另有说明之外，在本说明书和权利要求中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数只应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则本说明书和权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据本发明寻求获得的所需性质而变化。因此，“约80％”表示“近似80％”，也表示“80％”。至少，每个数值参数应根据有效位数的数量和普通的舍入方法来解释。
尽管阐述本发明宽范围的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中列出的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地包含必然由其各自的测试测量值中发现的标准偏差引起的某些误差。
本文使用的所选术语的其他定义可以在本发明的详细描述中找到并且始终适用。除非另外定义，否则本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
以下实施例用于更全面地描述使用上述发明的方式，以及阐述用于实施本发明的各个方面的最佳模式。应理解，这些方法决不是用于限制本发明的真实范围，而是出于示例性目的而给出。
实施例
实施例1：体外单一水溶助长剂渗透性实验-涂覆的人工膜
将再生纤维素膜过滤器在十二烷中用卵磷脂涂覆，用于渗透实验。通过将1mL20％卵磷脂移液到过滤器上来制备过滤器，所述过滤器置于填充有具有针对渗透物溶解度优化的pH的PBS并且包含微型搅棒的Franz接收室中。在夹持供体室之前去除气泡。将过滤器孵育1小时，然后除去任何过量的卵磷脂溶液。所有样品在磁板上以300rpm连续搅拌，用于预孵育和随后的渗透实验的持续时间期限。
在膜制备和平衡后，向供体室中加入在缓冲液pH 6.8下的240uL每种制剂。
药物在20-30分钟内达到供体与接收室之间的平衡，并且由于这是被动扩散，所以浓度在获得平衡时开始波动并且可能发生一些回流到供体室中。
表2：实施例制剂
表3：制剂中的一些典型的水溶助长剂浓度
水溶助长剂 浓度 molwt mMol/L
抗坏血酸 0.3％ 176 17.0
苯甲酸 0.5％ 122 41.0
苯甲酸钠 0.05％(仅舒马普坦) 144 3.5
苯甲酸钠 0.5％ 144 34.7
咖啡因 0.5％ 194 25.8
咖啡因 2.5％ 194 128.9
柠檬酸一水合物 0.1％ 192 5.2
烟酰胺 0.05％ 122 4.1
烟酰胺 7.5％ 122 614.8
柠檬酸钠 0.1％ 258 3.9
对羟基苯甲酸丙酯 0.005％ 180 0.3
乙酸钠 0.05％ 82 6.1
提供如下试验结果：
·图3-在不同水溶助长剂中的昂丹司琼(logP或logD2.4)；烟酰胺或咖啡因最有效
·图4-在不同水溶助长剂中的吡唑坦(logP或logD 1.2)；柠檬酸最有效
·图5-在不同水溶助长剂中的琥珀酸舒马普坦(logP或logD 1.7)；苯甲酸最有效
·图6-在不同水溶助长剂中的双氯芬酸钠(logP或logD 4.75水醇溶液)；咖啡因最有效
·图7a-使用不同水溶助长剂的布洛芬溶液(logP或logD 3.5)；无改善
·图7a-使用不同水溶助长剂的布洛芬混悬液(logP或logD 3.5)；无改善
·图8-使用不同水溶助长剂的柠檬酸西地那非(logP或logD 1.6，pH7)；对羟基苯甲酸丙酯最有效
·图9-使用不同水溶助长剂的琥珀酸多西拉敏(logP或logD 2.9)；苯甲酸最有效
在另一个实验中，使用水性和水醇制剂进行制剂对水溶助长剂的渗透增强能力的影响。在最有效的渗透增强水溶助长剂中观察到转变。
·图10a-使用不同水溶助长剂的盐酸苯海拉明(logP或logD 3.5)半水溶液；柠檬酸最有效
·图10b-使用不同水溶助长剂的盐酸苯海拉明(logP或logD 3.5)水溶液；苯甲酸最有效
实施例2：离体渗透性实验-Franz室中的猪口腔膜
口腔递送方法
来自家猪(Sus scrofa domestica)的颊组织在屠宰后直接从当地屠宰场获得并立即置于冰上。在收集后2小时内，准备组织用于递送实验。
对于渗透实验，将组织置于pH 6.8PBS中，并使用手术解剖或通过在加热至65℃的溶液(pH 6.8PBS)中接触60秒将上皮与结缔组织分离。手术切除是维持完整上皮细胞的优选方法，对加热时可能发生的完整性影响最小。
分离后，将组织置于充满为针对渗透物溶解度优化的pH的PBS并含有微型搅棒的Franz接收室上。在夹持供体室之前去除气泡。将暴露的上皮表面在pH 6.8的PBS中在空气培养箱中预孵育，加热至37℃最少15分钟以平衡至温度。所有样品在磁板上以300rpm连续搅拌，用于预孵育和随后的渗透实验的持续时间期限。
平衡后，通过移液管移除供体室缓冲液，并用待测试的活性剂溶液替换。应用的活性剂溶液的体积为500ul或1ml。
在0时，从接收室移除200ul的样品，并用缓冲液替换200ul体积。以定时间隔(标准15、30、60分钟)采集的样品使用凝胶加载移液管尖端从接收室的侧臂移除200ul体积。将取出的样品置于HPLC管中用于HPLC分析。在取出每个样品后，用PBS pH 4.5缓冲液替换200ul体积以维持接收室中的恒定体积(其将适度稀释每个后续样品)。
表4：包含水溶助长剂的实验性西地那非制剂的百分比组成
制剂 基础 F1 F2 F3 F4
柠檬酸西地那非 11.67 11.67 11.67 11.67 11.67
丙二醇 52.14 10 10 10 10
乙醇 24.09 30 30 30 30
10％重量的盐酸 10 15 15 15 15
5M氢氧化钠 2.1 - - 2.1 -
咖啡因 - 1.25 2.5 2.5 2.5
烟酰胺 - 5.0 - 0.05 7.5
抗坏血酸 - - 4.0 - -
水 - 27 20 28.68 22
总计 100 100 100 100 100
结果在图11A和11B中提供。结果表明，A类水溶助长剂咖啡因对早期渗透的影响有限，但增加了总体渗透。
在另一个实验中，将苯海拉明(在通过初步单一水溶助长剂筛选之后)与两种B类水溶助长剂、甜味剂和矫味剂一起配制，并在离体猪颊膜中针对相同制剂减去水溶助长剂内容物进行筛选。结果在图12中提供，并且显示出在早期渗透和总渗透中的大量增加。
在另一个实验中，多西拉敏(在通过初步的单一水溶助长剂筛选之后)与A类水溶助长剂咖啡因加上甜味剂和矫味剂一起配制，并在离体猪颊膜中针对相同的制剂减去水溶助长剂内容物进行筛选。结果如图13所示，并且显示咖啡因不影响早期渗透，但增加总体渗透。
实施例3；家兔体内研究
在实验前5天递送10只8-12周龄的雄性家兔(日本大耳白兔(Oryctolaguscuniculus))新西兰白色(NZW)品系以适应环境。将动物保持在受控环境中(目标范围：温度21±3℃，湿度30-70％)，各自12小时的光/暗循环和在屏障(隔离检疫)条件下。在整个研究期间连续监测温度和相对湿度。饲料由家兔和豚鼠颗粒组成。市售自来水随意供应。在适应期间以新鲜水果和蔬菜的形式提供膳食强化。随机分组进入研究组后和剂量施用期间未提供强化物品。
在进行之前，La Trobe大学动物伦理委员会(La Trobe University AnimalEthics Committee)审查并批准了涉及本研究中动物护理和使用的程序。在研究期间，动物的护理和使用将按照澳大利亚科学目的动物护理和使用操作规范(Australian Code ofPractice for the Care and Use of Animals for Scientific Purposes)(第8版，2013年(国家健康与医学研究委员会)(National Health and Medical Research Council))中概述的原则进行。该研究根据LTU AEC的批准条件进行。
在剂量施用之前，基于体重将总计10只雄性NZW家兔随机分成两组，每组5只。每个动物组被分配用于接受不同的西地那非制剂(西地那非制剂4(F4)或西地那非基础制剂(参见实施例2))。在研究第1天，对动物进行中耳动脉导管插入术，将其维持4小时以避免反复穿刺采血。在研究第1天，将家兔口服施用单剂量的20mg(2×0.12mL等分试样)的F4或基础制剂。口腔施用由使用塑料移液管施加到无意识/深度镇静的家兔的面颊内部的非角质化部分上的测量剂量的制剂(0.12mL，10mg西地那非)组成。允许1分钟的接触时间，并将家兔转到另一侧，并且对另一侧面颊重复该过程。
在前剂量、制剂施用后10、15、20、30、45、60、120和240分钟通过中耳动脉采集PK动脉血样。将动物实施安乐死并在最后一次放血后弃去。
表5：研究设计
将全血的部分(400μL)收集到K2EDTA血液管中，然后离心，并在通过LC-MS/MS分析之前在-80℃下得到。计算血液中的峰值浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax)、半衰期(t1/2)和曲线下面积(AUC)。
结果显示在图14中。该附图显示，与基础制剂(第1组)相比，2.5％咖啡因和7.5％烟酰胺(第2组)的存在导致西地那非的生物利用度显著增加。
通过第二个实验(图15)用不同的咖啡因/烟酰胺(1.25％/3.75％)组合来示例A类水溶助长剂在维持持续释放中的能力，这导致显著的持续释放。与西地那非的血浆浓度开始下降的对照相比，西地那非-水溶助长剂组合在250分钟时血浆浓度仍在增加。两种制剂TF1和TF2仅在矫味剂组合方面不同。

Claims (13)

1.提高活性剂通过粘膜渗透的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将组合物施用于需要的受试者，所述组合物包含：
i)一种或多种水溶助长剂，其总量小于所述组合物重量的15％；和
ii)具有介于0-5之间的分配系数(logP)或分布系数(logD)的活性剂。
2.组合物，其包含：
a)一种或多种水溶助长剂，其总量小于所述组合物重量的15％；和
b)具有介于0与5之间的分配系数(logP)或分布系数(logD)的活性剂。
3.药盒，其包含：
a)包含总量小于组合物重量的15％的一种或多种水溶助长剂的组合物；
b)具有在0-5之间的分配系数(log P)或分布系数(logD)的活性剂；
c)使用说明书。
4.制备药物组合物的方法，所述药物组合物用于将具有0-5之间的log P或logD的活性剂与一种或多种水溶助长剂的组合递送至有此需要的受试者，所述水溶助长剂的总量小于所述组合物重量的15％。
5.总量小于组合物重量的15％的一种或多种水溶助长剂在制备药物组合物中的用途，所述组合物将具有0与5之间的logP或logD的活性剂递送至有此需要的受试者。
6.权利要求1或4的方法、权利要求2的组合物、权利要求3的药盒或权利要求5的用途，其中所述组合物还包含助溶剂。
7.权利要求1或4的方法、权利要求2的组合物、权利要求3的药盒或权利要求5的用途，其中所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1或4的方法、权利要求2的组合物、权利要求3的药盒或权利要求5的用途，其中所述一种或多种水溶助长剂以小于所述组合物重量的12％或小于所述组合物重量的10％的总量存在。
9.权利要求1或4的方法、权利要求2的组合物、权利要求3的药盒或权利要求5的用途，其中所述logP或logD为0.9-3.5；或2.5-3.5；或0.5-3.0。
10.权利要求4的方法、权利要求2的组合物、权利要求3的药盒或权利要求5的用途，其中所述组合物用于增加所述活性剂通过粘膜的渗透。
11.权利要求1或4的方法、权利要求2的组合物、权利要求3的药盒或权利要求5的用途，其中所述活性剂为A类且所述水溶助长剂为B类，或所述活性剂为B类且所述水溶助长剂为A类。
12.权利要求1或4的方法，权利要求2的组合物，如权利要求3所述的药盒或权利要求5的用途，其中所述水溶助长剂不增加所述活性剂的溶解度。
13.权利要求1或4的方法、权利要求2的组合物、权利要求3的药盒或权利要求5的用途，其中所述组合物中存在的水溶助长剂的量小于增加所述活性剂的溶解度所需的最小水溶助长剂浓度(MHC)。
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