KR20020022737A - 순응성의 반투과성 배리어를 통한 운반의 개선방법 - Google Patents

순응성의 반투과성 배리어를 통한 운반의 개선방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동을 조절하기 위한 방법, 키트 및 장치에 관한 것으로, 극성액체에 1층 이상의 막형태의 코팅에 의해 에워싸인 유동 액적의 형태로 상기 침투제를 현탁 또는 확산시켜서 제제하여 제조하는 단계, 상기 배리어를 통과하는 상기 침투제의 유동을 조절하기 위해 상기 배리어의 소정 영역에 가해지는 상기 침투제의 투여량을 선택하는 단계, 및 상기 다공질 배리어의 상기 영역상에 상기 침투제를 함유하는 상기 제제의 선택된 투여량을 가하는 단계로 이루어진 방법에 있어서, 상기 코팅은 응집경향을 가진 양쪽 친화성 물질의 2개 이상의 형태의 종류을 포함하고, 상기 침투제가 상기 배리어의 구멍을 통해 약물의 운반을 가능하게 하거나, 또는 침투제가 상기 구멍에 투입된 후 상기 배리어의 구멍을 통해 약물침투를 가능하게 한다.

Description

순응성의 반투과성 배리어를 통한 운반의 개선방법{A METHOD FOR IMPROVEMENT OF TRANSPORT ACROSS ADAPTABLE SEMI-PERMEABLE BARRIERS}
본 발명에서 사용되는 다공질은, 매우 좁아 침투제가 확산적으로 통과하지 못하도록 하는 구멍을 포함하고 있는 임의의 방해물이다. 이것은 침투제가 상기 구멍의 평균직경보다 크다는 것을 의미한다.
인공 다공질막과 같은 일부 배리어, 예컨대 이온-트랙 폴리카보네이트 막은, 영구적 특성을 보유하고 있는 반면, 그 이외의 배리어들은 그들의 특성을 변화시킬 수 있는 것을 특징으로 한다. 그 중에서도 특히, 구멍사이즈 및 구멍밀도는 주위환경 및/또는 배리어 내의 구멍을 통과하는 침투제의 유동의 작용에 따라 변화할 수도 있다. 침투제의 유동의 작용에 따른 변화는, 예컨대 세포 및 세포소기관과 같이, 상기 특성을 보유한 계면에 의해 분리되는 생조직에서 발견할 수 있다.
피부는 이러한 배리어의 기본 원리를 보다 상세하게 설명하는데 사용된다.
피부의 최대의 배리어 특성은 외피영역, 즉 각질층에서 두드러진다. 이는 근본적으로, 임의의 물질이 피부를 통과하여 지나는 것을 가장 효과적으로 억제하는, 각질층의 특수한 화학적 및 해부학적 특성 때문이다.
상기 각질층에는 피부세포의 20-30 연속층(주로 각질)이 종열로 조직되어 있다. 이들 종열은 표피에 수직배향하여, 인접한 종렬로부터 세포가 측면으로 오버랩할 수 있게 하고, 또 한 층으로부터 세포를 오버레이시켜 단단하게 포장되도록 한다. 더욱이, 각질층에 있어서, 세포사이에 있는 접합부는 피부에 풍부한, 분화된 지질, 주로 세라마이드로 단단히 밀봉되어 있다. 또한, 피부지질은 아주 잘 포장되어 있다: 일반적으로, 그들은 지질다층판을 형성하여, 인접한 세포(외피)막과 공유결합한다. 세포표면과 평행하게 뻗어 있는 각각의 다층판 적층들은 비교적 잘 배열되지 못한 지질계와 결합된다. 이러한 계에서는 비세라마이드 지질이 우세하다.
조밀하게 채워진 다층판 구조로 자가배열되는 경향의 피부지질은, 피부에서의 수화작용 또는 소정의 이온(예컨대, Ca2+)의 농도증감에 따라 증가되거나 또는 감소된다. 이는 유사 지질조직이 구강내에서 매우 소량이 발견되는 것을 제외하고는 인체내의 어느 곳에서도 발견되지 않는 이유를 설명한다.
화학적 피부침투 증진제, 예컨대 디메틸술폭시드는 배리어로부터 세포사이에 있는 일부 지질을 용해 또는 추출함으로써 피부를 통과하여 약물의 확산을 증진시킨다. 그러므로, 경피성 운반은, 배리어에 소수성 구멍이 가장 쉽게 만들어지는, 가장 비조밀하게 채워진 지질영역에서 가장 효과적이다. 이러한 충분히 작은 구멍을 통하여, 지방친화성 약제는 경피성 농도증감에 따라 확산한다. 그 결과, 피부투과성은, 상기 약제가 증진제로서 작용하지 않는 한, 약제의 농도에 영향을 받지 않으나, 그 투과성은 피부침투 증진제의 선택 및 그 농도에 영향을 받는다.
그러나, 피부의 소수성 구멍의 크기는 임의의 종류의 크기가 큰 약물을 운반할 수 있을 만큼 충분히 크지 않다. 또한, 구멍은 세포사이에 있는 지질계의 자가 밀봉성향 때문에, 다소 생명이 짧다. 피부의 대표적 구멍의 지방친화성은 기관을 통과하는 친수성, 즉 고극성 분자의 운반을 억제한다. 그러므로, 종래의 피부침투의 증진은 피부를 많이 자극하지 않는 지방질 물질의 전달에만 유용하므로, 대부분의 경우에 있어서, 사용자가 증진제매개운반 및 자극을 참아내기 어렵웠다.
그러므로, 최근까지, 피부를 통한 약물 전달를 기초로한 침투는 실제로 분자량 400 Da이하의 작은 약물에만 성공적이었다. 이러한 약물은 피부의 세포사이에 있는 지질 매트릭스로 분할된 후, 각질층의 작은 소수성 구멍을 통해 확산하여, 최초로 적당한 피부로 그 다음에, 인체심부조직쪽으로 내려간다. 그 결과, 약물의 배리어 통과시, 짧은 체류시간으로 정류상태운반이 진행된다. 그러나, 경피성 운반은 최초 통과 효과가 없다.
이러한 종래의 방법에 의해 피부를 통해 전달된 약물의 생체 이용률은 일반적으로 50%이하이고, 또 25%에도 미치지 못하는 경우도 있다(Hadgraft, 1996; Ceve, 1997).
크기가 큰 소수성 분자는 극소량만이 피부를 정상적으로 통과한다. 상기와 같이, 이것은 피부에 적합한 통로가 부족하기 때문이다. 그러므로, 거대분자의 경피성 운반은 주로 모낭지선 유닛과 같은 분로를 통한 분자확산에 의존한다. 그러므로 피부를 통한 벌키하고 또 고극성의 약제를 전달하기 위해서는, 종래에 사용한 방법이외의 다른 방법이 필요하다. 예컨대, 그 목적에 적합한 친수성 구멍(혼란을 피하기 위해서 친수성 구멍 채널이라고 함)을 피부에 만들기 위한 다양한 피부 확공기술이 소개되어 졌다.
피부를 통한 광범위 채널을 만들기 위해서, 가장 간단하고 가장 조용액이 피부 배리어를 기계적으로 제거한다. 예컨대, 크기가 크고, 친수성의 항이뇨성 펩타이드 1-디아미노-8-D-아르지닌 바소프레씬이 폐색성 패치로부터 인간의 피부를 통과하여 전달되도록, 진공흡인에 의해 작은 표피조각을 제거하는 것이 사용되어 왔다(Svedman et al., 1996).
또한, 피부를 통한 광범위 채널을 개구하는 가장 일반적인 방법은 주사바늘 또는 기계적 충격(주입; 고압주입)을 사용하는 것이다. 시술할 피부를 국부적으로 제한할 수도 있다. 이것은 국부가열(열적 확공); 고전압 펄스의 사용(>150 V; 전기적 확공); 또는 초음파와 같은 음파에너지(소수의 W cm-2; 전파적 확공)에 의해 행해질 수 있다. 그 결과 채널사이즈는 피부치료의 성질 및 강도에 의존적이지만, 운반되어지는 분자의 성질 및 가해진 양과는 무관하다.
상기 방법에 의해 만들어진 피부의 개구 또는 구멍은 보통의 인가조건(넓은 통로 등)하에서 다소 서서히 치료된다. 따라서, 피부는, 순응가능하나 서서히 회복가능한 배리어로서 작용한다.
피부에 구멍을 만들기 위한 가장 일반적으로 사용되는 방법도 적당한 작동을 위한 경험 및 장치에 의존적이다; 또한 환자를 보호하기 위해 피부소독이 포함된다. 그럼에도 불구하고, 치료효과가 나타날때까지 그 손상 및 불편함을 참아내야 한다.
피부와 같은 이들 배리어에 친수성 통로를 만들기 위한 가장 최근의 도구로서, 직접적으로 또 가역적으로 상기 친수성 채널을 개구하는 극미세의 배리어 침투제가 제공되어 있다. 이러한 침투제는 장치는 물론 외부 에너지에 의존하지 않는다. 또한, 피부가 잘 참아낸다.
지금까지 알려진 이러한 침투제의 모두가 고변형 복합액적(트랜스퍼좀®)계에 속한다. 이러한 액적은 배리어의 구멍으로 변형된 후 효율적으로 통과하는데, 단, 액적성분 및 제조는 적당히 선택 및/또는 최대한으로 활용된다. 그러므로, 충분히 변형가능하고 친수성의 액적은 피부와 같은 배리어를 자연스럽게 통과할 수 있다. 이러한 친수성 채널은, 목적을 달성하기 위해 그 모양를 조절한 후 이동하는 침투제에 의해 일시적으로 개구된다. 이것은, 변형가능한 액적이, 배리어를 통하여 다양한, 즉 친수성 또는 소수성 약제를 전달하기 위한 운반수단으로서 작용할 수 있게 한다.
가장 유용한 액적은, 초변형성이고 또 표면적으로 높은 친수성의 응집물을 만드는 고가요성의 혼합 지질이중층으로 둘러싸여 있는 수성 핵를 포함한다. 효과적인 경피성 운반을 위해서는 상기 초변형성 및 높은 친수성 모두가 필요하다(Cevc, 1997). 상기 액적은 최적의 인가조건하에서의 그들의 질량이 다소효과적으로 피부를 통과하여 운반되는 것을 증명한다(Cev, 1997).
다른 타입의 응집물(리포솜, 니오솜, 나노입자, 마이크로에멀젼 등)도 피부를 통과한다고 주장되어 왔지만, 실제적으로 의미있는 양으로 피부를 통하여 관련약제를 전달하는 것이 실제로 증명되었다고 해도 극히 드물다. 고변형성의 액적(트랜스퍼좀®)과 비교하여 상기 사용된 응집물은 변형성이 불충분하고, 또/또는 목적을 달성하기에 불안정하다. 종래의 응집물은 실제로 피부상의 간단한 약물저장소로서 작용한다; 그 응집물은 배리어를 통과할 수 없어 피부상에 남아 있고, 반면 그 약물은 '운반수단'으로부터 서서히 방출된 후 스스로 피부 배리어를 통해 확산할 것이다. 종래의 약물 장착 현택액의 주된 작용은 피부 배리어 수화작용을 증가시키는 것 및/또는 조직으로의 피부침투 증진 능력에 의해 그 분자를 침투시키는 것이다.
반대로, 조성물, 초변형성 지질액적(트랜스퍼좀®)은 변형한 후, 국부적으로 유착하기 보다는 피부를 침투한다. 이러한 피부를 통과하는 응집제의 이동은 응집물을 기관내의 친수성(실제상의) 채널로 안내하는, 피부세포사이의 주위습도의 증감에 따라 진행하는 것처럼 보인다.
피부를 통해 고변형성의 액적이 통과하도록 하는 이들 채널의 전채널은 처음에는 수증기(더 작음)만이 피부를 통과할 만큼 좁았다. 이들 본래의 극세 구멍(직경<0.5nm)은 가역적으로 개구하는 듯 하였으나, 액적의 부분탈수압의 경우는, 비폐색조건하에서 채널입구로 가해지므로, 과도하게 된다. 액적의 강한 친수성 및 큰 질량은, 피부를 통해 이동하는 액적의 성향을 극대화하는 팩터이지만, 그 액적 변형성은 상기 이동의 성공을 위해 필요한 조건이다.
피부를 통과하는 액적의 이동은 역방향 피부통과시 물분자가 지나가는 통로를 따라 진행하다고 생각된다. 따라서, 액적은 상기 피부밀봉 지질사이의 접촉이 가장 약한 곳과 가장 단단한 곳의 정확한 세포사이의 영역으로 안내된다. 채널로 덮힌 상응하는 피부면적은 총 피부면적의 약 4%이하가 되도록 재거된다.
초변형가능하고 고순응성의 액적형 응집물과 크기가 작거나 크고, 또 소수성이거나 소수성 분자를 결합할 수 있다. 따라서, 이러한 모든 분자타입의 복합 응집액적은 각질층과 같은 배리어를 통하여 전달된다. 일반적으로 상기 운반된 약물은 높은 전신성 유용성을 달성한다. 피부를 통과한 운반의 상대효율은 대부분의 경우 50%를 초과한다(Cevc et al., 1996). 몇 시간내, 몇 시간 이상까지 정류상태에 이른다.
이들 액적이 표피로부터 제거된 후 피부 배리어는 완벽히 재생된다는 것은 이미 증명되어 있다. 대조적으로, 초음파와 같은 수단에 의해 만들어진 채널은 적어도 20시간동안 개구되어 있다. 사실, 이들은 상대적으로 약한 치료초음파를 사용하는 경우에서도, 2일이 지나도 적당히 재밀봉되지 않는다. 끊임없는 피부손상이 심각히 우려된다(Mitragotri et al., 1995).(극단적인 경우, 진공흡인에 의해 배리어가 제거된 경우, 8주후까지 피부가 완전히 재생되지 않는다.)
각질층을 통해 자발적으로 이동하는 고변형성 액적이 통과하는 피부내 채널의 정확한 사이즈분포는 아직까지 알려져 있지 않다. 그러나, 그것은 비대칭일 것이라고 추측된다. 즉, 평균폭의 최대분포는 일반적으로 사용한 인가조건하에서 20-30nm라고 추정되고 있다. 비대칭분포는 정량적으로 다르지만 정성적으로는 유사한 두개의 세포사이의 경피성 경로군과 함께 형성하는, 피부를 통과하는 운반루트 (Schatzlein ＆ Cevc, 1998)가 존재하기 때문이다.
첫번째로, 집단간 경로는 각질세포군 사이에 이른다. 이것은 채널사이즈 분포의 최상단을 나타내고, 일반적으로 집단간 골짜기의 하단에서 시작된다. 여기서부터, 이것은 상기 골짜기를 포장하는 조밀한 물질을 따르고, 몇개의 집단이 만나는 접합부에서 침투제에 대해 가장 낮은 저항을 나타낸다.
두번째로, 집단간 경로는 각질세포의 각 집단간의 각각의 세포사이에 이른다. 이 루트는 일반적으로 지질층 표면을 따라 진행한다. 세번째 외부 각질층상의 돌출부에 있어서, 그 각질세로간 경로는 조직내에 모든 세포를 포함하는 연결된 3차원 망과 유사하다.
상기 언급한 차이는 정량적인 성질이다. 털기름샘을 제외한 경피성 채널은 크기가 변형되지 않는 크기가 큰 응집물의 통과를 저지한다.
또한, 채널성질은 매우 일정하여, 위치간, 개별간, 종간 또는 담체간 다양성을 거의 나타내지 않는다. 종래기술에 따라서, 높은 순응성 액적(트랜스퍼좀®)의 외피투약후, 혈액내 상이한 약물의 상대적 생체 이용율은 완전히 일정하다(Cevc, 1997). 구멍분포는 침투제 또는 약물의 성질과 거의 무관하다. 투여량 의존성이 침투제 및 약물 분포의 깊이에 거의 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다. 면적당 소량의 투여량이 국부적 정체를 선호하고, 반면 면적당 댜량을 투여량은 상대적으로 큰 전신성 유용성을 확보한다는 것은 알려져 있다.
상기와 반대로 놀랍게도, 가해지는 투여량을 어떠한 한계치 이상으로, 또 매우 광범위한 범위로 변화시키는 것은, 약물/침투제 분포에 영향을 미칠뿐만 아니라, 배리어를 통과하는 침투제의 운반속도결정에도 영향을 미친다는 것을 알았다.
우리의 신규하고 놀라운 발견은 고변형성 담체를 배리어에 사용될 때마다 경피성 약물전달의 속도를 조절하는 수단을 제공하고, 또한 좀 더 이상적으로 좋은 전달장치의 고안의 초석을 제공한다. 높은 순응성 담체(트랜스퍼좀®)와의 결합에 사용되는 적당한 피부패치의 발전에 특히 유리하다. 그 결과, 이 생성물의 향상된 치료효과 및 높은 상업적 가치를 제공한다.
이러한 발견된 새로운 효과가 배리어의 채널의 확장에 반영되는 이유라고 주장하지만, 본 출원자는 이러한 가설에 한정되는 것을 원하지 않는다. 새로이 발견된 투여량 의존 구멍확장은 다양한 경피성 채널의 차일 수 있다; 본래의 좁은 구멍은 상대적으로 넓은(집단간) 채널보다 더 변화한다. 상대적 채널 사이즈의 효과, 즉, 채널 사이즈:침투제 사이즈의 비는, 침투제가 넓은 채널보다 좁은 채널을 통과하여 오는데 더 많은 시간이 걸린다는 것을 시사한다.
채널이 운반 질량 판별장치로서 작용하면, 그것의 폭을 유동필요에 따라 조절하여, 좁은 채널은 넓은 채널보다 그들 본래의 높은 내침투성을 더 오래 지속할 것이다. 그러나, 그들의 폭을 확장함으로써 다중 침투제의 통과 반응한 후에, 이러한 채널은 본래 넓은 채널처럼 작용하기 시작할 것이다. 복합 조절은 어떤 상한선만을 제외하고는 가능하다.
동일한 방향으로 작용하는 다른 잠재적으로 중요한 팩터는, 표피 수화작용으로, 이것은 본래의 투여량의 증가에 따라 증가하는 경향이 있다. 다른 경우에 있어서, 피부에서의 채널의 평균폭 및 사이즈분포는 투여량이 증가함에 따라 더 큰 값으로 변화될 것이다. 그 결과, 목적의 경피성 유동을 달성한다.
의심을 불식시키기 위해서, 동일한 출원자의 선 특허출원으로부터 모든 관련된 정보, 정의 및 리스트를 참고로하여 하기에 열거하였다. 또한, 피부 또는 점막과 같은 배리어를 통해 약물을 투여하는 키트 및 보다 특별한 장치가 이미 개시되어 있다. 이들 장치는 일반적으로 매트릭스 체계와 액체 저장기 체계으로 나눌 수 있다.
용기형 저장기는 이면층과 약물이 피부를 통과하여 통하는 속도 조절막 사이의 포켓으로서 종종 형성된다. 압력제한 점착층은 일반적으로 상기 막의 기초를 이루고, 상기 약물은 또한 이것의 통로를 통하여 피부를 통해 통과한다.
상기한 바와 같이, 경피성 약물 전달용 저장기형 패치와 함께 이면막 및 속도조절막을 제조하는 것이 일반적이다(Ogiso, T., Y. Ito, et al.(1989). "적용후 클로나제팜 및 항경련제의 활성을 포함하는 막조절 경피성 치료체계" Chem Pharm Bull(Tokyo) 37, 446-9; Ito, Y., Ogiso, et al.(1993). " 막조절 체계로부터의 아세메타신의 경피흡수 및 속도에 의한 약물의 위치예상" Biol. Pharm. Bull 16, 583-8).
다수의 저장기형 체계가 개재되어 있다.
창(Chang) 등에 의해 출원된 미국특허 제829,224호에는 이면층과 약물투과성 막층에 의해 한정되는 저장소를 보유한 장치가 개시되어 있다. 점착성의 고리형층이 이 저장소의 주변을 이룬다. 박리성 선형층이 상기 막의 기초가 된다. 제2 박리성 층, 유리라이너가 완전한 본체의 기초가 된다. 제1 열봉기는 이면층과 막을 연결하고, 저장소를 에워싼다. 제1 열봉기에 대해 동심인 제2 열봉기는 이면층과 유리라이너를 연결한다. 제2 열봉기는 유리라이너가 제거될 때 파괴된다. 상기 장치는, 상기 막과 상기 이면층 부분의 기초가 되는 내부 라이너를 포함해도 좋다. 이 내부 라이너는 상기 막이 노출되도록 유리라이너를 제거한 후 제거된다.
창(Chang) 등에 의해 출원된 미국특허 제 4,983,395호는 저장소를 한정하는 이면층과 막층을 보유한 다른 장치에 관한 것이다. 박리성 내부 라이너는 저장소 및 저장소 외주의 바깥쪽의 이면층과 막층의 일부부위의 기초가 된다. 점착층은 내부라이너 및 이면층과 막층의 나머지 부위의 기초가 된다. 박리성 유리 라이너는 점착층의 기초가 된다. 제1 열봉기는 이면 및 막층을 저장소의 외주상에서 연결한다. 제2 열봉기는 제1 열봉기의 기초가 되고, 막과 내부라이너를 연결한다. 실제로, 유리 라이너와 내부라이너가 박리되고, 피부나 점막상에 장치가 설치되기에 앞서서 점착층과 막의 하면이 노출된다.
테라테크 인코포레이션에 의한 PCT-출원 W096-19205호는, 점착오버레이의 적층복합물; 점착오버레이의 중앙부를 지지하는 이면층; 활성제의 제제를 함유하는 저장소를 한정하는 침투막 활성제, 이면층 그리고 막; 투과막 활성제를 지지하는 박리성 밀봉디스크(peel seal disc); 박리성 밀봉디스크의 외주에 대한 열봉기; 및 노출된 오버레이와 박리성 밀봉디스크를 지지하는 제거가능한 유리 라이너를 각각 포함하는 표부 또는 점막에 활성제를 투여하는 장치에 관한 것이다. 점착층은 피부나 점막에 대해서 활성제 경로의 위쪽과 외주에 있으며, 복수의 열봉기에 의한 저장기의 성분에 의해서 감소하는 것으로부터 보호된다. 박리성 밀봉디스크는 활성제 함유 저장기의 유리를 방지하고, 또 유리 라이너는 사용에 앞서서 점착제가 주위환경에 노출되는 것을 방지한다.
테라테크 인코포레이션에 의한 미국특허 제 5,202,125호에는, 증진된 경피성 유체에 약물을 전달하는 니트로글리세린의 전달을 위한 경피성 전달체계가 개재되어 있다. 이 체계는, 니트로글리세린 이외에 소르비탄 에스테르, C8-C22 지방족 알콜 중 어느 하나 또는 그것의 혼합물인 침투증진제를 더 포함한다. 이러한 침투증진제를 사용하여 니트로글리세린을 투약하는 방법 또한 개시되어 있다.
테라테크 인코포레이션에 의한 WO90-11065호 공보에는, 경피성 약물전달장치는, 이면층과 약물투과성 막층에 의해 한정되는 약물제제 함유 저장기; 이 저장기및 저장기 외주의 바깥쪽으로 이면/막의 일부를 지지하는 박리성 내부 라이너; 및 저장기의 둘레에 대해 이면층과 막층 사이의 제1 방열봉기와, 제1 방열봉기를 지지하는 내부라이너와 막층사이의 다른 박리성(불침투) 열봉기와 함께 점착층을 지지하는 박리성 유리 라이너층을 포함하고, 이 열봉기와 박리성 배리어층은 점착층으로부터 약물제제를 분리하는 배리어를 제공한다.
달성될 상기 특성에 따르면, 이면막은 폐색성이거나 투과성 중 하나이고, 일반적으로는 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리비닐리딘 클로라이드(PVDC), 폴리우레탄과 같은 합성 중합체 또는 울, 면 등과 같은 천연 중합체로부터 유도된다. 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌과 같은 무공성, 세공성 물질 또는 조공성 직물과 부직물물질을 경피성 패치내의 이면층으로서 사용할 수도 있다. 이면층은, 유도된 활성제에 따라 이들 재료 중에서 일반적으로 선택된다.
일반적인 TTS에서의 폐색성 이면은, 비폐색성 이면에 비교하여, 피부로의 활성 또는 비활성 성분의 보다 높은 침투속도와 보다 높은 침전을 촉진한다. 폐색성 이면은 염증과 피부병을 치료하도록 외피 아래층으로 스테로이드의 전달을 바람직하게 향상시킨다. 예를들면, 악티덤(Actiderm®)(피부학적 패치) 또는 코르드란(Cordran®)(테이프 및 패치)가 있다.
폴리우레탄과 폴리올레핀 공중합체와 같은 반폐색성 막과, 면과 폴리에스테르와 같은 직물 또는 부직물 섬유계 물질은 표피로부터 또 패치로부터 수증기의 전달을 허용한다. 이 반폐색성 또는 비폐색성 물질은 TTS에서 이면 물질로서 거의 사용되지 않는다. 두꺼운 비폐색성 이면은 변지성 및 피부경결성 제거 제품용으로만 적합한데, 이는 활성제가 각질층의 외층으로만 절단되기 때문이다. 이러한 많은 제품에 사용된 비폐색성 직물 및 부직물 물질은 보호용 완충물로서 작용한다.
상업용 TTS에 일반적으로 사용되는 속도조절막은 트랜스덤-니트로®(Ciba-Geigy and ZAFFARONI), 듀라제식®, 에스트라덤®, 및 에스트라게스트®와 같은 박형(26-78㎛) 비다공성 에틸렌비닐아세테이트 막이다. 게다가, 트랜스덤-스코프®, 카타프레스®와 같은 폴리에틸렌의 박형(26-78㎛) 세공성 막이 다중적층 고체상 저장기 패치 또는 액체 저장기 TTS 내에서의 속도조절막으로 사용된다. 이와 같은 세공성 PE-막의 또 다른 예로는 β-에스트로® 및 안드로덤®이 있다. 이 막들은 일반적으로 피부상 또 피부를 통한 약물의 확산속도를 제한한다.
상기한 트랜스퍼좀®은, 생물학적 배리어를 통한 수화작용 증감에 의해, 피부를 통해 약제나 약물을 전달을 매개할 수 있다. 종래의 경피성 전달체계와는 대조적으로, 약제매개는 일반적으로 종래의 피크(Fick)의 확산 법칙을 따르고, 본 발명에 수단에 유용하고 트랜스퍼좀®에 적합한 치료시스템은 다른 기준을 충족시켜야 한다.
또한, 폐색성 이면물질이 사용되면, 패치로부터 피부를 통한 트랜스퍼좀®매개 얄물전달이 지연된다는 문제가 있다. 이면층으로서 폐색성 막을 사용하면 패치로부터 수증기가 빠져나갈 수 없기 때문에 트랜스퍼좀®의 수화작용이 증가한다. 따라서 수화작용 증감 및 그에따른 트랜스퍼좀®운반을 위한 구동력이 현저하게 낮아진다.
또 다른 문제점은, 일반적으로 보호 완충물로서 작용하는 비폐색성 직물 및 부직물 이면의 대부분이, 섬유상 구조에서의 지질 및 단백질의 흡착 및 포획에 의해 트랜스퍼좀®을 계속 보유한다는 것이다.
게다가, 대략 20nm 보다 작은 구멍사이즈를 보유하는 임의의 종래의 세공성 및 비다공성 속도조절막은, 사이즈추출로 인해서, 트랜스퍼좀®이 상기 구멍을 통해 지나가는 것을 방해할 수도 있다. 종래 이면 및 속도조절막을 보유하는 종래의 경피성 패치가 본 발명에 따른 트랜스퍼좀®의 매개로서 부적합하다는 사실은 당업자들에게는 잘 알려져 있다. 매트릭스형 패치도 마찬가지로 적용된다.
약물이 함유되어 있는 매트릭스형 경피성 패치는 중합매트릭스로부터 유리된다. 이 매트릭스는 일반적으로 압력에 민감한 점착제로 만들어지고 패치의 기저면을 한정한다(즉, 이 표면이 피부에 붙여진다).
다수의 매트릭스형 체계가 개재되어 있다.
테라테크 인코포레이트의 미국특허 제5,460,820호에는 테스토스테롤 보충요법을 이러한 치료를 필요로 하는 여성에게 제공하는 방법을 제공한 것이 개시되어 있는데, 이 방법은, 상기 여성의 피부에 테스토스테롤을 전달하는 패치를 가하고, 그 패치는 경피적으로 상기 여성에게 50∼500㎍/일의 테스토스테론을 전달한다. 상기 피부패치는 이면층과, 중합성 담체에 테스테론용액을 함유한 매트릭스층의 적층혼합물로 이루어지고, 상기 매트릭스층은 상기 치료를 위해 충분한 양의 1일 투여량을 제공한다.
테라테크 인코포레이트의 미국특허 제5,783,208호에는 동반투여하는 에스트라디올 및 다른 스테로이드용 매트릭스형 경피성 패치가 개시되어 있는데, 이 매특릭스는 압력제한 접착체인 N-비닐-2-피롤리돈 함유 아크릴 공중합체, 에스트라디올외 스테로이드, 및 선택적으로 침투제 증진제로 이루어지고, 상기 매트릭스로부터 에스트라디올 및 다른 스테로이드의 각각의 유동은 매트릭스의 다른 스테로이드와 에스트라디올의 각각의 농도와는 무관하다.
미국회사 테라테크 인코포레이트의 특허 및 특허출원으로부터의 모든 관련된 정보, 정의 및 리스트를 참고로 하여 하기에 상세히 기재한다.
상기한 바와 같이, 경피성 약물 전달용 저장기형 패치와 함께 이면막 및 속도조절막을 제조하는 것이 일반적이다. 이들 막은 일반적으로 상응하는 제제를 함유하는 1개의 실을 형성한다. 이것은 거의 알콜성 또는 수용성 용액, 수용성 현택액 또는 중합체를 형성하는 겔을 함유하는 겔일 수 있다. 시판의 1실 저장기형에 있어서는 화학적 및 물리적 안정성, 점도, 활성성분의 농도 및 부형제와 같은 파라미터에는 흠이 없는데, 이것은 가장 일반적인 활성 성분(약물)은 안정하고, 저분자량 물질(니코틴, 펜타닐, 에스트라디올, 스코폴레민 등)이어서, 항산화제, 안정제, 보조용매 또는 침투증진제 등과 같을 부가성분을 일반적으로 방해하지 않기 때문이다.
상기하듯이, 배리어를 통한 트랜스퍼좀®매개 약물전달은 피부를 통한 일반적인 약물전달과는 전혀 다르다. 종래에 공지된 경피성 패치에 의한면 고분자약물 투약이 불가능한 반면, 원리적으로는 트랜스퍼좀®은 펩타이드(예컨대, 인슐린) 및 단백질(세럼 알부민)과 같은 고분자량의 약물용 담체로서 적합하다. 예컨대, 불안정 단백질이 통상의 1실 패치내에서 연장보관기간을 초과하여 방해물질 또는 불안정화 물질과 혼합되면 문제가 발생할 수 있다는 사실은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
대부분의 경우에 있어서, 모든 성분의 충분한 안정성은 1실내에서는 달성될 수 없다. 예컨대, 트랜스퍼좀®형성 인지질은 pH6.5에서 가장 안정하고, 단백질은 다른 pH값에서 가장 안정하다(예컨대, 인터페론-α-2b는 pH=7.4 또는 pH=3에서 안정함). 그러므로, 연장기간을 초과하여 보관되면 다른 매개물에서 상기 물질을 유지할 필요성이 있다. 예컨대, T형으로 제제된 트랜스퍼좀®은 인산염 완충용액에서는 안정한 반면, 간세포성장인자(HGF)는 시트르산염 완충용액에서 안정하다. 또한, 통상적으로 유기 (보조)용매는 BHT와 같은 항산화제를 지질 응집물에 도입하기 위해 사용된다. 상기 (보조)용매는 그들이 부피유전상수를 낮추어서 정전기 반발을 저감시키듯이 단백질의 용해성을 저감시키기 위해 사용할 수 있다. 이것은 단백질의 응집 및 변성을 원하지 않는 이상 조절불가능하도록 할 수 있다.
본 발명은 약물투약의 분야, 특히, 배리어를 통과하는 약물전달의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 순응성이고, 반투과성인 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동을 조절하는 방법에 관한 것이다. 또한, 약물을 조절가능하게 가할 수 있는 키트 및 패치에 관한 것이다.
도1은 다른 피부층에서의 상대적 활성도(침투량) 회복을 인가활성의 함수로서 나타낸 것이다.
도2는, 혈액내의 방사능(3H-DPPC) 전달담체의 양을 시간과 투여량의 %로서 표시되는 외피로 투여한 침투제양의 함수로서 나타낸 것이다. 혈액내에서 발견된 비관혈적으로 투여한 지질의 상대량은 약 4시간의 분명한 지체시간 후 상당한 레벨에 이르지만, 투여량과는 거의 무관하다.
도3은, 2개의 다른 시간점에서, 초변형성 담체의 질량을 증가시키면서 피부에 투약한 후의 다양한 조직에서의 방사능전달담체의 상대축적량을 나타낸다. 방사능전달담체의 상대량은 2개의 검사시간 모두에서 투여량에 따라 감소하는 반면, 혈액, 생육성 피부 및 간에서의 인지질의 량은 t=8h에서는 유사하게 증가하지만,t=24h에서는 거의 변하지 않는다.
도4는, 각각의 피부층에서의 절대 침투제 분포 프로파일을 인가활성(투여량)의 함수로서 나타낸 것이다. 면적당 투여량이 0.5mg cm-2∼1.5mg cm-2인 각질층에서 투여량 의존성이 작게 나타나지만, 침투제량이 커질수록 배리어에서 더욱 효과적으로 축적시킬 수 있다. 생육성 피부는 전체 조사범위에서 투여량 의존경향이 있는 물질로 부터 유도된 침투제를 축적한다.
도5는, 피부상에 초변형성 침투제의 양을 증가시켜 투약한 후의 다른 시간에서 다른 조직(피부, 혈액, 간)에서 회수된 침투제의 총량이 면적당 투여량과 함께 증가하는 것을 나타낸다. 그러나, t=8h에서 겉보기포화경향이 1.5mg cm-2를 초과하는 투여량에서 나타났고, t=24h에서 투여량의존성은 선형이다.
도6은, 혈액에서의 방사능 유도 침투제의 시간의존도를 경피적으로 투약된 현탁액 부피(지질의 양)의 함수로서 나타낸 것이다. 본 도에서 일시적 투과특성은 본래 인가투여량에 독립적이다; 4-6시간 채류후, 거의 정류상태가 관찰된다.
도7은, 혈액내의 방사능 유도 침투제를 인가후 8시간 또는 24시간에 측정한 경피적으로 투약된 투여량의 함수로서 나타낸 것이다. 약 0.75mg cm-2에서 침투제가송을 위해 배리어가 그 자신을 변형시킨다는 것을 선형회삽법이 시사한다.
도8은, 5개의 세공성 폴리에틸렌막, 4개의 폴리우레탄막 및 1개의 폴리카보네이트 트랙부식막의 평균증기투과속도(MVTR)를 측정하여 얻은 결과를 나타낸다.
사용된 약호:
제1두문자어
DSM 네델란드, 히엘렌, DSM 솔루텍크사
3M 독일, 보켄, 3M 메디카사
ARCare 아일랜드, 리머릭, 어드헤시브 리서치사
SM 스미스 앤드 네퓨사
Infiltec 독일, 스레이어, 인필텍크사
제2두문자어
PE 세공성 폴리에틸렌
PU 폴리우레탄
PCTE 폴리카보네이트 트랙부식
제3두문자어는 약품No.를 나타낸다.
도9는, "젼환효과"의 원리를 나타내는 다이어그램으로서, 예컨대, 본 발명의 소수성 메시막과의 연결을 나타낸다. 체물질인 2개의 스레드의 단면도를 나타낸다. 제1부분에 있어서, 스레드는, 예컨대 보관시 피부에 어떤 접촉없이 트랜스퍼좀®-제제 또는 지질 현탁으로 덮혀진다. 피부와 접촉에 의해 피부표면(제2부분)에 액체브릿지가 생기고, 마지막으로 피부적심을 완료하고, "체"(제3부분)를 통해 트랜스퍼좀®을 방출시킨다.
도10은, 트랜스퍼좀®용 3개의 다른 세공성 폴리에틸렌막 즉, 타입-C; Solupor-E011 D, Solupor-8P07A Solupor-10P05A(DSM Solutech, Heerlen, The Netherlands)의 침투성을 나타낸다. 그들은 저압에서 고침투성을 나타내므로, 트랜스퍼좀이 접촉에 의해 피부가 적져진다. 또한, 압력이 0일때, 막을 통한 트랜스퍼좀®의 투과가 전혀 없다는 것을 본 도에서 확인할 수 있다.
도11은, 패치에 부착된 티 연결관 또는 혼합튜브를 보유한 보관실로서의 쌍실린지 타입의 본 발명에 따른 외부실을 보유한 다중패치의 개략도를 나타낸다.
도12는, 수직으로 적층된 실을 보유한 본 발명에 따른 다중패치의 개략도를 나타낸다.
도13은, 수직으로 도입된 격막에 의해 실의 병렬정렬을 보유한 본 발명에 따른 다중실 패치의 개략도를 나타낸다.
도14는, 분리접합에 의해 실의 병렬정렬을 보유한 본 발명에 따른 다중실 패치의 개략도를 나타낸다.
본 발명의 중요한 목적은, 사람의 피부 또는 동물체 또는 식물과 같은 순응성의 반투과성 배리어를 통과하는 고변형성 침투제 (트랜스퍼좀®)의 유동을 조절하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은, 상기 제제를 면적당 선택된 투여량으로 가할 수 있는 키트 또는 경피성 운반체계를 사용하여, 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 고변형성 침투제(트랜스퍼좀®)의 유동을 조절하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 손상되지 않은 피부를 통해 트랜스퍼좀®매개제 또는 약물 전달이 안정한 저장기형 경피성 패치를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 분리 실을 포함하고, 손상되지 않은 피부를 통해 트랜스퍼좀®매개제 또는 약물 전달이 안정하고, 장기간 안정한 다중실 저장기형 경피성 패치를 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 이것은 하기 단계를 포함하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동을 조절하는 이하의 방법으로 달성된다:
- 극성액체에, 2개 이상의 형태 또는 종류의 응집경향성 양쪽 친화성 물질을 포함하는 1층 이상의 막형태의 코팅에 의해 에워싸인 유동 액적의 형태로 상기 침투제를 분산 또는 확산시켜서 제제를 제조하는 단계,
- 상기 침투제를 극성액체에, 2개 이상의 형태 또는 종류의 응집경향성을 보유한 양쪽친화성 물질을 함유하는 1층 이상의 막형태의 코팅으로 에워싸인 유동 액적의 형태로 분산 또는 확산시켜서 제제를 제조하는 단계,
- 상기 극성액체에서의 상기 2개 이상의 물질의 용해성 팩터차가 10이상이고,
- 및/또는 균질 응집물(보다 가용성인 물질용)의 형태 또는 비균질 응집물(상기 물질 모두의 조합용)의 형태로 있을시, 상기 물질이 덜가용성 물질을 거의 함유하지 않은 균질 응집물의 직경보다 바람직하게 더 작은 평균직경을 보유하고,
- 및/또는 보다 가용성의 물질은 액적을 가용화하는 경향이 있고, 이러한 물질의 함량이 가용화 농도의 99몰% 까지이거나, 그렇지 않으면 비가용화 액적의 포화농도의 99%까지 상응하고,
- 및/또는 상기 보다 가용성의 물질의 존재가, 적혈구 세포의 평균탄성에너지 또는 유동성의 지방족 쇄를 보유한 인지질 이중층의 평균탄성에너지보다 상기 막형태 코팅의 평균탄성에너지의 값이, 5배이상, 보다 바람직하게는 10배이상, 더욱 바람직하게는 10배를 초과하여 낮추고,
- 상기 침투제는, 상기 배리어의 구멍을 통한 약제의 운반을 할 수 있거나, 또는 침투제가 상기 구멍에 투입된 후 상기 배리어의 구멍을 통해 약제침투를 가능케 할 수 있고,
- 상기 배리어를 통과하는 상기 침투제의 유동을 조절하기 위해서, 상기 배리어의 소정 영역에 가할 상기 침투제의 투여량을 선택하는 단계, 및
- 상기 다공질 배리어의 상기 영역상에 상기 침투제를 함유하는 상기 선택된 투여량의 제제를 가하는 단계
로 이루어진다.
바람직하게는 상기 배리어를 통과하는 침투제의 유동은 상기 침투제의 투여량을 증대시킴으로써 증가한다.
이때, 상기 제제의 pH가 3∼10 범위내, 바람직하게는 4∼9 범위내, 보다 바람직하게는 5∼8 범위내에 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 특징에 따르면, 상기 침투제를 함유하는 제제는:
제제를 가한 후, 그 가해진 영역에서 약물체류가 가능하게 되도록, 제제점도를 최대 5Nm/s, 보다 바람직하게는 1Nm/s, 더욱 바람직하게는 0.2Nm/s까지 증대시키는 양의 1개 이상의 농후제,
- 및/또 산화지수의 증가를, 6개월당 100% 미만, 보다 바람직하게는 12개월당 100% 미만, 더욱 바람직하게는 12개월당 50% 미만으로 저감시킬 수 있는 양의 1개 이상의 항산화제,
- 및/또는 제제의 총중량의 g당 부가된 1만세균 중, 그 균수를 4일 후, 호기성 박테리아의 경우에는 100미만으로, 엔테로 박테리아의 경우에는 10미만으로, 녹농균 또는 황색포도상 구균의 경우에는 1미만으로 감소시키는 양의 1개 이상의 살균제를 함유한다.
상기 1개 이상의 살균제를, 상기 제제의 총중량의 g당 부가된 1만세균 중, 그 균수를, 바람직하게는 3일 후, 보다 바람직하게는 1일 후, 호기성 박테리아의 경우에는 100미만으로, 엔테로 박테리아의 경우에는 10미만으로, 녹농균 또는 황색포도상 구균의 경우에는 1미만으로 감소시키는 양으로 첨가하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 농후제를, 카르복실메틸-, 히드록시에틸-, 히드록시프로필-, 히드록시프로필메틸- 또는 메틸-셀룰로오스와 같은 일부 에테르화된 셀룰로오스 유도체 등의 약학적으로 수용가능한 친수성 중합체; 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(히드록시에틸)-, 폴리(히드록시프로필)-, 폴리(히드록시프로필메티)메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 메타알릴-술포네이트, 폴리에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜-락티드, 폴리 에틸렌글리콜-디아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리(프로필메타크릴아미드), 폴리(프로필렌푸마레이트-코-에틸렌글리콜), 폴록사머, 폴리아스파타미드, (히드라진가교결함된)히알루론산, 실리콘 등의 완전합성의 친수성 중합체; 알기네이트, 카라기난, 구아르검, 젤라틴, 트라가칸트, (이미드화) 펙틴, 크산탄, 키토산콜라겐, 아가로오즈를 함유하는 천염검; 그것의 혼합물 및 유도체 또는 공중합체 및/또는 다른 약학적으로 또는 적어도 생물학적으로 수용가능한 폴리머의 군에서 선택한다.
상기 폴리머의 농도는, 0.01중량%∼10중량% 범위내에서 선택하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1중량%∼5중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.25중량%∼3.5중량% 범위내, 가장 바람직하게는 0.5중량%∼2중량% 범위내에 있다.
또한, 상기 항산화제는, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 및 디-t-부틸페놀(LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX 등), t-부틸히드로퀴논(TBHQ), 프로필갈레이트(PG), 1-O-헥실-2,3,5-트리메틸히드로퀴논(HTHQ); 방향족 아민(디페닐아민, p-알킬티오-o-아니시딘, 에틸렌디아민 유도체, 카르바졸, 테트라히드로인데노인돌); 페놀 및 페놀산(구아미완콜, 히드로퀴논, 바닐린, 갈산 및 그들의 에스테르, 프로토카테크산, 키나산, 시링산, 엘라그산, 살리실산, 노르디히드로쿠아미완레트산 (NDGA), 오이게놀 등); 토코페놀(토코페릴-아크릴레이트(예컨대, -아세테이트, -라우레이트, -미리스테이트, -팔미테이트, -올레이트, -리놀레이트 등 또는 다른 적합한 토코페릴-리포에이트), 토코페릴-POE-숙신네이트; 트롤록스 및 상응하는 아미드- 및 티오카르복사미드 아날로그; 아스코르브산 및 이것의 염, 이소아스코르베이트, (2 또는 3 또는 6)-o-알킬아스코르브산, 아스코르빌에스테르(예컨대, 6-o-라우로일, 미리스토일, 팔미토일-, 올레오일 또는 리노레올일-L-아스코르브산 등); 인도메타신, 디클로페낙, 메페남산, 플루페남산, 페닐부타존, 옥시펜부타존 아세틸살리실산, 나프록센, 디플루니살, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 페니실라민, 페니실라민 디술피드, 프리마퀸, 퀴나크린, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 아자티오프린, 페노바르비탈, 아세타민펜 등의 비스테로이드계 항염증제(NSAIDs) 등의 토코페놀(알파, 베타, 감카, 델타) 및 그들의 유도체 등이 있음); 아미노살리실산 및 유도체; 메토트렉세이트, 프로부콜, 항부정맥약(예컨대, 아미오다론, 아프린딘, 아소사이놀), 암프록솔, 타목시펜, b-히드록시타목시펜; 칼슘 길항약(니페디핀, 니솔디핀, 니모디핀, 니카르디핀, 닐바디핀), 베타-수용체 차단제(예컨대, 아테놀올, 프로프라놀올, 네비볼올); 나트륨비술피드, 나트륨메타비술피드, 티오우레아; EDTA, GDTA, 데스페랄 등의 킬레이트제; 트란스페린, 락토페린, 페리틴, 세아룰로플라스민, 합토글로비온, 헤모펙신, 알부민, 글루코스, 우비퀴놀-10 등의 내인성 방어체계; 카탈라아제, 글루타티온 초과산화물 및 베타-카로텐, 빌리루빈, 요산 등의 소착물분자를 포함하는 유사한 활성을 보유한 금속착물 및 초과산화물 디스무타제 등의 효소 항산화제; 플라보노이드(예컨대, 플라본, 플라보놀, 플라보논, 플라바노날, 차콘, 안토시아닌), N-아세틸시스테인, 메스나, 글루타티온, 티오히스티딘 유도체, 트리아졸; 타닌, 계피산, 옥시계피산 및 그들의 에스테르(예컨대, 쿠마르산 및 그들의 에스테르, 카페인산 및 그들의 에스테르, 페룰린산, (이소-)클로로젠산, 시나프산); 향추출물(예컨대, 정향나무, 계피, 샐비어, 로즈메리, 메이스, 오레가노, 올스파이스, 육두구로부터 추출) ; 카르노신산, 카르노솔, 카르솔산; 로즈마린산, 로즈마린디페놀, 젠티신산, 페룰린산; 아벤안트라미드 1 및 2 등의 귀리가루 추출물; 티오에테르, 디티오에테르, 술폭시드, 테트라알킬티우람, 디술피드; 피트산, 스테로이드 유도체(예컨대, U74006F); 트립토판 대사물질(예컨대, 3-히드록시키뉴레닌, 3-히드록시안트라닐산), 및 유기칼코겐화합물 중에서 선택되거나, 또는 산화억제 효소이다.
또한, BHA 또는 BHT의 농도는, 0.001∼2중량% 범위내에서 선택하는 것이 일반적이고, 바람직하게는 0.0025∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.005∼0.02중량% 범위내에 있고, TBHQ 및 PG의 농도는 0.001∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.02중량% 범위내에 있고, 토코페놀의 농도는 0.005∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.01∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.05∼0.075중량% 범위내에 있고, 아스코르브산에스테르의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는0.01∼0.15중량% 범위내에 있고, 아스코르브산의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.1중량% 범위내에 있고, 나트륨아황산염 또는 나트륨메타아황산염의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.15중량% 범위내에 있고, 티오우레아의 농도는 0.0001∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.0005∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.001∼0.01중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.005중량%이고, 시스테인의 농도는 0.01∼5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.05∼2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.1∼1.0중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.5중량%이고, 모노티오글리세롤의 농도는 0.01∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.05∼2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.1∼1.0중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.5중량%이고, NDGA의 농도는 0.0005∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.001∼0.2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.005∼0.02중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.01중량%이고, 글루타티온의 농도는 0.005∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.01∼0.5중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.05∼0.2중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.1중량%이고, EDTA의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.2중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.05∼0.975중량%이고, 시트르산의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼3중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.2중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.3∼2중량% 범위내에 있다.
또한, 상기 살균제는, 에틸 및 이소프로필알콜, 클로로부탄올, 벤질알콜, 클로로벤질알콜, 디클로르벤질알콜 등의 단쇄 알콜; 헥사클로로펜; 크레졸, 4-클로로-m-크레졸, p-클로로-m-크실레놀, 디클로로펜, 헥사클로로펜, 포비돈-요오드 등의 페놀성 화합물; 파라벤, 특히 메틸-, 에틸- 프로필- 또는 부틸-파라벤, 벤질-파라벤 등의 알킬-파라벤; 소르브산, 벤조산 등의 산 및 이것의 염; 알코늄염, 예컨대 벤즈알코늄염, 특히 염소 또는 브롬, 세트리모늄염, 예컨대, 브롬 등의 4급 암모늄화합물; 페노도데시늄 브롬, 세틸피리디늄 클로라이드 등의 페노알케시늄염 또는 다른 이러한 염; 페닐머큐릭아세테이트, 붕산염, 질산염, 티오메르살 등의 머큐륨 화합물; 클로르헥시딘 또는 이것의 글루코네이트; 생물기원의 항생활성화합물 또는 그것의 혼합물 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
단쇄 알콜의 벌크농도는, 에틸, 프로필, 부틸 또는 벤질 알콜의 경우에 있어서는 10중량%까지, 바람직하게는 5중량%까지, 보다 바람직하게는 0.5∼3중량% 범위내에 있고, 클로로부탄올의 경우에 있어서는 0.3∼0.6중량% 범위내에 있고; 파라벤의 벌크농도는, 특히 메틸파라벤의 경우에 있어서는 0.05∼0.2중량% 범위내에 있고, 프로필파라벤의 경우에 있어서는, 0.002∼0.02중량% 범위내이고; 소르브산의 벌크농도는 0.05∼0.2중량% 범위내에 있고, 벤조산의 경우에는 0.1∼0.5중량% 범위내에 있고; 페놀, 트리콜산의 벌크농도는 0.1∼0.3중량% 범위내에 있고, 또 클로로헥시딘의 벌크농도는 0.01∼0.05중량% 범위내에 있다.
상기 응집물질 중에서 덜 가용성인 것이 지질 또는 지질유사물질, 특히 극성 지질이고, 반면, 현탁액에서 더 가용성이고, 액적의 평균탄성에너지를 낮추는 상기 물질이, 계면활성제이거나 또는 계면활성제 유사특성을 보유하고, 또/또는 상기 지질 또는 상기 계면활성제 또는 계면활성제유사 물질로서 비교적 가용인 지질유사물질형태인 것이 바람직하다.
상기 지질 또는 지질유사물질이, 생물학적 기원의 유지질 또는 지질이거나 또는 상응하는 합성지질 또는 그것의 변형인 것이 바람직하고, 상기 지질이 하기 일반식에 상응하는 순수인지질군에 속하는 것이 바람직하다.
일반식
(식중, R1및 R2는 지방족쇄, 일반적으로, C10-20-아실, 또는 -일킬 또는 일부 불포화 지방산 잔기, 특히, 올레오일-, 팔미토에오일-, 엘라이도일-, 리놀레일-, 리놀레닐-, 리놀레노일-, 아라키도일, 백시닐-, 라우로일-, 미리스토일-, 팔미토일-, 또는 스테아로일쇄이고; R3은 수소, 2-트리메틸아미노-1-에틸, 2-아미노-1-에틸, C1-4-알킬, C1-5-카르복시 치환 알킬, C2-5-히드록시 치환 알킬, C2-5-카르복시 및 히드록시 치환 알킬, 또는 C2-5-카르복시 및 아미노 치환 알킬, 이노시톨, 스핑고신 또는 상기 물질의 염, 또한 글리세리드, 이소프레노이드지질, 스테로이드, 스테린 또는 스테롤을 함유하는 상기 지질의 염, 황- 또는 탄수화물 함유 지질의 염 또는 다른 이중층을 형성하는 지질, 특히 반양성화 액성 지방산의 염이고, 상기 지질은, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 스핑고미엘린 또는 다른 스핑고포스포리피드, 글리코스핑고리피드(세레브로시드, 세라미드폴리헥소시드, 술파티드, 스핑고플라스말로겐이 있음), 강글리오시드 및 다른 글리콜리피드 또는 합성 지질, 특히 스핑고신 유도체에 상응하거나 또는 다른 글리콜리피드로 이루어진 기중에서 선택하여, 2개의 유사 또는 다른 쇄는 뼈대에 결합된 에스테르기가 될 수 있고(디아실과 디알켄오일 화합물에서와 같이), 또는 에테르 결합으로서 뼈대에 결합될 수 있다(다알킬-지질에서와 같이).)
상기 계면활성제 또는 계면활성제 유사 물질이, 비이온성, 쯔비터이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제, 특히, 지방-산 또는 -알콜, 알킬-트리/디/메틸-암모늄염, 알킬술페이트염, 콜레이트의 1가염, 데옥시콜레이트, 글리코콜레이트, 글리코데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로콜레이트 등, 아실- 또는 아카노일-디메틸-아미노옥시드, 특히 도데실-디메틸-아미녹시드, 알킬- 또는 알카놀일-N-메틸글루카이드, N-알킬-N,N-디메틸글리신, 3-(아실디메틸암모니오)-알칸술포네이트, N-아실-술포베타인, 폴리에틸렌-글리콜-옥틸페닐에테르, 특히, 노나에틸렌-글리콜-옥틸페닐에테르, 폴리에틸렌-아실에테르, 특히 노나에틸렌-도데실에테르, 폴리에틸렌-글리콜-이소아실에테르, 특히, 옥타에틸렌-글리콜-이소트리데실에테르, 폴리에틸렌-아실에테르, 특히 옥타에틸렌도데실에테르, 폴리에틸렌글리콜-20-모노라우레이트(Tween 20) 또는 폴리에틸렌글리콜-20-소르비탄-모노올레이트(Tween 80) 등의 폴리에틸렌-글리콜-소르비탄-아실에테르, 폴리히드록시에틸렌아실에테르 특히, 폴리히드록시에틸렌-4 또는 6 또는 10 또는 12 등등-라우릴에테르(Brij 시리즈와 같은)와 같은 폴리히드록시에틸렌-라우릴, -미리스토일, -세틸스테아릴 또는 -올레오일에테르, 또는 상응하는 에스테르, 예컨대, 폴리히드록시에틸렌-8-스테아레이트(Myrj 45), -라우레이트 또는 -올레이트 타입의 에스테르, 또는 폴리에톡실레이트화 피마자유 40, 소르비탄모노알킬레이트(예컨대, Arlacel 또는 Span), 특히 소르비탄-모노라우레이트, 아실- 또는 알카노일-N-메틸글루카미드, 특히 데카노일-또는 도데카노일-N-메틸글루카미드, 알킬-술페이트( 염), 예컨대 라우릴- 또는 올레오일-술페이트, 나트륨데옥시콜레이트, 나트륨글리코데옥시콜레이트, 나트륨올레이트, 나트륨타우레이트, 나트륨엘라이데이트, 나트륨리놀레이트, 나트륨라우레이트 등의 지방산, n-옥타데실렌(=올레오일)-글리세로포스파티드산, -포스포릴글리세롤, 또는 -포스포릴세린, n-아실, 예컨대 랄우릴 또는 올레오일-글리세로-포스파티드산, -포스포릴글리코롤, 또는 -포스포릴세린, n-테트라데실-글리세로-포스파티드산, -포스포릴글리세롤 또는 -포스포릴세린, 상응하는 팔미토에오일-, 엘라이도일-, 바세닐-리소포스포리피드 또는 상응하는 단쇄 인지질이거나, 또는 계면활성 폴리펩타이드인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 특징에 따르면, 상기 침투제의 평균직경이, 30nm∼500nm의 범위내, 바람직하게는 40nm∼250nm 범위내, 보다 바람직하게는 50nm∼200nm 범위내, 특히 바람직하게는 60nm∼150nm 범위내에 있다.
본 발명의 다른 바람직한 특징에 따르면, 제제에 있어서의 액적의 총 건조중량이 총 제제질량의 0.01중량%∼40중량%, 바람직하게는 0.1중량%∼30중량%, 보다바람직하게는 0.5중량%∼20중량%이다.
상기 제제 점도를 최대 200mPas, 바람직하게는 40mPas까지, 보다 바람직하게는 8mPas까지 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 1개 이상의 가장자리 활성물질 또는 계면활성제, 및/또는 1개 이상의 양쪽친화성 물질, 및/또는 1개 이상의 친수성 유체 및 약제를 혼합하여, 필요에 따라 각각으로, 용액을 형성한 다음, 그 얻어진 (일부) 혼합물 또는 용액을 흔듬, 교반, 진동, 균질화, 초음파처리, 전단가공, 응고 및 융해 또는 편리한 구동압을 사용한 여과 등의 기계적 에너지의 작용에 의해 결과적으로 바람직하게 결합되도록 유도하여, 상기 약물과 결합 및/또는 혼합한 침투제를 형성하는 것이 바람직하다.
상기 양쪽친화성 물질을, 알콜, 특히 에탄올과 같은 휘발성 용매, 또는 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(분자량:200-400D) 또는 글리세롤 등의 약학적으로 수용가능한 유기용매, 최종 제조를 하기전에, 과포화 가스 특히 초임계 이산화탄소를 특히 증발 또는 증류시켜 제거한 다른 약학적으로 수용가능한 유기용매에 용해한다.
본 발명에 따르면, 필요물질을 유체상에 첨가하고, 역상으로부터 증발시키고, 필요에 따라, 흔듬, 교반, 특히 고속도 교반, 진동, 균질화, 초음파처리, 전단가공, 응고 및 융해 또는 편리한 구동압, 특히 저(1MPa) 또는 중(10MPa까지) 구동압을 사용하여 여과하는 등의 기계적 스트레스하에서 주입 또는 투석하여 상기 침투제를 형성하는 것이 바람직하다.
그 다음으로, 상기 침투제의 형성은, 몇개의 필터를 연속적으로 또는 병렬로 사용하여 여과함으로써 이루어지고, 그 여과한 물질의 구멍사이즈가 0.01㎛∼0.8㎛ 범위내, 바람직하게는 0.02㎛∼0.3㎛ 범위내, 보다 바람직하게는 0.05㎛∼0.15㎛ 범위내에 있다.
상기 약제와 침투제를, 적어도
- 상기 침투제의 형성후, 예컨대 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(분자량:200-400D) 또는 글리세롤 등의 약학적으로 수용가능한 유체의 약용액을 현탁매질에 주입한 후,
- 필요에 따라 상기와 동일한 약용액과 적어도 얼마의 침투제 성분을 사용하여 침투제를 형성하는 동시에,
결합시키는 것이 바람직하다.
상기 약제와 결합되는 침투제는, 제제의 사용전 즉시 제조하는 것이 바람직하고, 편의에 따라 적당한 농도 또는 탈수화로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제제를, 그 도포영역상에 분무, 스미어링, 롤링 또는 스펀징, 특히 미터링 분무기, 스펜더, 롤러, 스폰지 또는 비폐색 패치를 적당하게 사용하여 도포하는 것이 바람직하다.
상기 배리어는 포유류의 몸체 및/또는 식물의 일부이고, 바람직하게는 피부 및/또는 적어도 일부의 각질화된 내피 및/또는 비후 또는 다른 점막인 것이 바람직하다.
상기 침투제를 상기 피부 또는 상기 적어도 일부의 각질화된 내피에 가하는경우, 상기 침투제의 면적당 투여량이 0.1mg cm-2∼30mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.25mg cm-2∼30mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.5mg cm-2∼15mg cm-2범위내에 있다.
상기 침투제를 상기 식물의 몸체, 식물의 잎 또는 식물의 침옆에 가하는 경우, 상기 침투제의 면적당 투여량이 0.0001mg cm-2∼0.1mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.0005mg cm-2∼0.05mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.001mg cm-2∼0.01mg cm-2범위내에 있다.
상기 침투제를 상기 비후 또는 다른 점막에 가하는 경우, 상기 침투제의 면적당 투여량이 0.05mg cm-2∼20mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.1mg cm-2∼15mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.5mg cm-2∼10mg cm-2범위내에 있다.
본 발명의 다른 이로운 측면은, 상기하듯이, 상기 제제를 면적당 선택투여량을 가할수 있는 양을 함유하는 키트를 제공한다.
제제가 병 또는 다른 포장용기에 담겨져 있는 것이 바람직하다.
키트는 바람직하게 상기 제제를 투여하기 위한 장치를 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 패치는 상기 영역당 투여량을 공급할 수 있는 양의 제제를 함유한다. 본 발명에 따른 패치 또는 경피성 패치는 피부, 점막 또는 식물의 배리어에 적용하기 위한 것이다. 용어 "경피성"은 상기 배리어를 포함한다.
바람직한 패치는,
-비폐색 이면라이너;
-내부 라이너 및/또는 매트릭스층을 포함하고, 여기에서 상기 이면라이너와 상기 내부라이너는 저장기를 한정한다.
상기 비폐색 이면라이너의 평균증기투과속도(MVTR)는 100g/㎡이고, 바람직하게는 1000g/㎡일 초과, 보다 바람직하게는 5000g/㎡일 초과, 더욱 바람직하게는 10,000g/㎡일을 초과하는 것이다. 상기 비폐색 이면라이너는 100nm 이하, 바람직하게는 70nm미만, 보다 바람직하게는 30nm미만이고, 더욱 바람직하게는 이면물질의 분자간 거리만큼의 것이 바람직하다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예에 있어서, 상기 상기 비폐색성 이면라이너가 폴리우레탄막, 바람직하게는 폴리에스테르 트랙부식 다공질막, 보다 바람직하게는 폴리카보네이트 트랙부식 다공질막, 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌 세공성막을 포함한다.
본 발명에 따른 내부라이너 및/또는 매트릭스층은 피부와 접촉한다. 이 내부라이너는 바람직하게 보관시 패치로부터 원치않는 제제의 방출을 방지하고, 피부와 접촉시에는 빠르게 피부를 젖신다. 본 발명에 따르면, 상기 내부라이너가 균질막, 바람직하게는 폴리에스테르 트랙부식 다공질막 또는 폴리카보네이트 트랙부식 다공질막을 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 내부라이너의 구멍밀도가 5%까지, 바람직하게는 15%까지, 보다 바람직하게는 25%까지, 더욱 바람직하게는 25%를 초과하는 것이 바람직하고, 또/또는 구멍사이즈는 20nm∼200nm 범위내, 바람직하게는50nm∼140nm 범위내, 보다 바람직하게는 80nm∼120nm 범위내에 있는 것이 바람직하다.
상기 내부라이너가 소수성 스레드에 의해 형성된 메시 구멍과 소수성 메시막 및/또는 부직의 양모를 포함한다. 다른 바람직한 실시예에 있어서, 내부라이너는 50nm∼3000nm의 범위내, 바람직하게는 500nm∼2000nm 범위내, 보다 바람직하게는 약 1500nm의 평균구멍사이즈를 보유한 세공성 폴리에틸렌막이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시예에 따르면, 패치는 압력제한 점착층, 바람직하게는 폴리아실레이트, 폴리이소부틸렌, 실리콘, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌옥시드히드로겔을 포함하는 점착층을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 특징에 따르면, 제제는 평균직경이 150nm미만, 바람직하게는 100nm미만인 침투제를 함유한다. 또한 제제중 액적의 총 건조부피는 5중량%이상, 바람직하게는 7.5중량%∼30중량% 범위내, 보다 바람직하게는 10중량%∼20중량% 범위내에 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 특징에 따른 패치는, 최대 200mPas, 바람직하게는 40mPas까지, 보다 바람직하게는 8mPas까지의 점도를 보유한 제제를 함유한다.
약방출막의 면적은 0.5㎠∼250㎠ 범위내이고, 바람직하게는 1㎠∼100㎠ 범위내이고, 보다 바람직하게는 2㎠∼50㎠ 범위내이고, 더욱 바람직하게는 4㎠∼25㎠ 범위내이다.
패치가 건조제 함유층, 매트릭스층, 기포테이프 층 및/또는 방어층을 포함하는 1개 이상의 부가층을 포함한다.
특히 바람직한 실시예에 있어서, 상기 패치는 보관시 서로 분리되는 2개 이상의 실을 포함한다.
본 발명자들은, 트랜스퍼좀 현탁매질의 증발을 유지시키는 능력을 보유한 이면라이너를 사용하는 것이 유리하다는 것을 발견하였다. 본 발명에 따르면, 이것의 평균증기투과속도(MVTR)가 1000g/㎡일 초과 또는 바람직하게는 10000㎡일 초과하는 것이 바람직하다. 충분히 높은 속도로 이러한 배리어를 통과하여 용매가 제거되는 것은 배리어를 통과하는 트랜스퍼좀®-응집물의 유동을 유발하도록 활성증감을 만들고 유지하는 것을 돕는다.
본 발명의 바람직한 이면 라이너로는 코트란9701(3M Media, Borken Germany), 테가덤(3M Media, Borken Germany), 아르케어8311(Adhesive Reseach, Limerick, Ireland), IV3000(Smith and Nephew) 등의 폴리우레탄막이 있다. 보다 바람직하게는 폴리에스테르 트랙부식 다공질막(구멍사이즈 10nm)(Osmonics, Minnetonka, USA) 및 폴리카보네이트 트랙부식 다공질막(구멍사이즈 10nm)(Osmonics, Minnetonka, USA)이 있다. 더욱 바람직하게는 코트란9711(3M Media, Borken Germany), 14P01A, 10P05A, 8P07A, E011D(DSM Solutech, Heerlen, The Netherlands) 등의 폴리에틸렌세공성막이 있다. 종래에 공지된 TTS에 있어서는, 통상 후자 물질이 속도조절막으로 사용된다.
상기 이면라이너는, 예컨대 경피적으로 전달되어진 활성물질의 손실을 방지하기 위해 액체를 폐색할 필요가 있다. 상기 막이 액체를 폐색하는지를 확인 또는 결정하기 위해서, 막을 통한 트랜스퍼좀®의 침투성을 낮은 정수압의 적용하여 측정한다. 이 폴리에틸렌막 코트란9711(3M Media, Borken Germany) 및 14P01A는 1MPa의 압력을 가할때까지 액체를 폐색한다. 또한, 상기 인용된 모든 폴리우레탄막도 액체를 폐색한다.
본 발명에 따른 패치의 다른 중요한 특징은, 종래의 속도조절막 대신에 내부라이너막을 사용하여, 피부상에 장치의 적용시 또는 보관시 제제의 (원치않는) 방출을 억제하면서 트랜스퍼좀®제제로 빠르게 피부를 적신다는 것이다. 특히 본 발명은 트랜스퍼좀®함유 패치에 관한 것이므로, 용어 "속도조절막"을 오해되기 쉬운데, 트랜스퍼좀®매질 운반속도가 생물학적 배리어상 및 배리어내에서의 수분활성도에 의해 이상적으로 조절되기 때문이다. 따라서, 여기에서는 "속도조절막" 대신에 용어 "내부라이너"를 사용한다.
본 발명의 목적에 적합한 1개의 내부 라이너막은 높은 구멍밀도를 보유한 균질막이다. 이 구멍을 통한 이동은 구멍들내에서의 지질 현탁액의 라플라스압력/표면장력에 의존적인데, 즉, Pmin=2σcosθ/r 로 표시되며, 여기에서 Pmin은 라플라스압력을 극복하기위해 필요한 최소압력을 나타내고, σ는 현택액-공기 접촉면의 표면장력(∼30mN/m)이고, θ는 막물질상에서의 제제의 접촉각이고, r은 구멍의 반경(∼100nm)이다. 따라서, 구멍에서의 제제의 체류를 위해서는 θ<0이어야 하는데, 이는 막이 소수성이어야 한다는 것을 의미한다. 이러한 가능한 이론에 따르면, 구멍을 통해 공기-현탁액 접촉면을 이동하기 위해서는 0.6MPa의 라플라스압력이 필요하고, 이렇게 하여 현탁액이 상기 배리어를 통과할 수 있다.
본 발명의 따른 바람직한 내부라이너막 물질은 폴리에스테르 트랙부식 다공질막(구멍사이즈 100nm)(Infiltec, Speyer, Germany) 및 폴리카보네이트 트랙부식 다공질막(구멍사이즈 100nm)(Infiltec, Speyer, Germany)이다.
또한, 본 발명자들은 소수성 메시막 예컨대, Fluortes 09/70/22, Fluortes 09/85/27(INFILTEC, Speyer) 및 부직 양모 예컨대, Parafil R20, Parafil RK20, Parafil R30 Natur, Parafil RK30, Paratherm PR 220/18, Paratherm PR 220/20(LTS, Andernach, Germany)을 사용하였다. 이들 체물질(sieving material)은 본 발명에 패치에서 내부라이너로서 작용하는 것이 바람직하다.
상기 라이너는 소수성 스레드에 의해 만들어진 메쉬구멍으로 이루어진다. 이들은 상기 라이너와 피부가 접촉하지 않을 때에는 트랜스퍼좀®의 통과를 억제한다. 스레드의 소수성 표면에 있어서의 공기/물 또는 공기/트랜스퍼좀®-현택액 경계면의 큰 접촉각 γ는 확보된다. 피부와 접촉했을 경우에 메시구멍은 라이너를 통한 트랜스퍼좀®의 통과를 허용한다. 이것은 스레드를 완전히 적시기 위해 필요한 표면에너지를 초과하는 비교적 더 친수성이거나 또는 비교적 덜 소수성 표면(예컨대, 피부)을 적심으로써 얻어지는 에너지에 의해 일어난다.
더욱 구체적인 용어로, 상기 "전환효과"는 하기와 같이 설명될 수 있다: d는 2개의 스레드의 한 중앙으로부터 다른 중앙까지의 거리를 나타낸다. r은 스레드의 반경을 나타낸다:
2πrz γwt≒ zd γws
피부상에서의 물의 표면장력은, "경피성 약물전달체계" (Buffalo Grove, Interpharm Press, Ghosh, Pfister et al. 1997)에 따르면, γws= 40m N/m이다. 소수성 스레드 상에서의 물의 표면장력은 γwt= 70m N/m이다.(세정제 단층이 존재하기 때문에, 피부상에서의 현탁액의 표면장력은 γws= 40m N/m이고, 소수성 스레드상에서의 현택액의 표면장력은 γws= 35m N/m이다). 상기 일반식을 현탁액(γws∼ γwt)의 경우에 대해 재배치하면
2πr/d ≒ γws/γwt
이다. 이것은 스레드 직경과 메시사이즈의 비는 약 0.3 범위내에 있는 것이 바람직하다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 내부라이너로서 세공성 폴리에틸렌막을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 다공질의 용어 "세공성"은 20nm 이상, 바람직하게는 50nm∼3000nm 범위내의 구멍사이즈를 의미한다. 예컨대, Solupor-E001D(구멍사이즈 1500nm를 나타냄), Solupor-8P07A(구멍사이즈 700nm를 나타냄), Solupor-10P05A(구멍사이즈 500nm를 나타냄)(DSM Solutech, Heerlen, The Netherlands)이 있고 이것은 적은 압력에서 높은 침투성을 나타내고, 따라서 접촉에 의해 트랜스퍼좀이 피부를 적시는 것을 허용한다.
상기 내부라이너의 모든 타입에 의해서, 표면장력 σ및 접촉각 γ은, 피부와 접촉시 변한다. 이러한 표면장력 σ및 접촉각 γ의 변화는 다양한 팩터에 의해 일어난다. 그 한 팩터는 습도가 증가하여 경피적으로 방출된 물이 모세관 응축되는 것이다. 각질세포/모낭과 내부막사이의 상호작용에 의한 친수성 가교결합은 빠른 피부적심에 의한 것이다. 결과적으로는, 미시피부 단편 등의 오염물질에 의한 구멍핵의 친수성화는, 표면장력 σ및 접촉각 γ을 변경시킬 수 있다. 그 결과, 라플라스압력을 극복하기 위해 필요한 최소 압력 Pmin는 감소하여, 그 제제가 내부라이너를 통과하여 표피를 적실 수 있다.
본 발명에 따른 패치는 종래에 공지된 방법과는 다른 방법으로 제조될 수 있다. 원칙적으로는, 열적층 또는 점착접합 또는 다른 공지의 적층법으로 이면 및 이너라이너의 적층을 수행할 수 있다.
열적층공정에 있어서, 상기 라이너는 1개 이상의 물질을 단시간내에 상승된 온도 및 압력에서 용융함으로써 점착된다. 용융된 것을 냉각함으로써 융합 및 삽입되어 경화된다. 상기 온도 및 압력은, 금속성 촙에 의해 펄스 가열 예컨대 마이크로웨이브파 또는 연속적인 가열 중 어느 하나로 가해진다. 폴리에틸렌 및 폴리우레탄 막은 일반적으로 120∼200℃, 바람직하게는 140∼160℃의 온도 및 1∼6bar, 바람직하게는 3∼4bar의 압력에서 열적층된다. 0.1∼5초간, 바람직하게는 1∼2초간 4bar의 압력을 가함으로써 트랜스퍼좀® 함유 패치용으로서의 우수한 적층특성이 달성된다.
라이너의 점착접합은 폴리아실레이트, 폴리이소부틸렌, 실리콘, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체 또는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌옥시드히드로겔점착제(PVP/PEO) 등의 압력제한 점착제층에 의해 달성된다. 점착성 라이너를 적당한 모양, 예컨대, 폭 1cm의 동심링으로 프리컷한다. 그 이면 및 내부라이너를 링모양으로 적층하고, 패치는 웹외에서 천공된다. 바람직한 막은, 예컨대, 압력제한 이송막(Arcare 7396), 의학적 등급의 압력제한 점착제로 양측면상에 도포된 플렉시블 가소성 막(Arcare 8570 순수 폴리에스테르) 또는 압력제한 점착제로 양 측면을 도포한 기포테이프(폴리올레핀 3M 1777; 3M 1779; 3M 9751, 폴리비닐클로리드 3M 9772L)이다. 상기 후자의 예는, 그 기포테이프의 두께가 한정되기 때문에, 부피가 제한된 저장기를 설치한 반면, 전자의 2개의 예는 탄성 및/또는 라이너의 숨겨진 영역에 의해 그들의 트랜스퍼좀®함유 부피를 늘린다.
본 발명에 따른 1실 저장기형 패치의 충전은 종래에 공지된 몇가지 방법에 의해 달성될 수 있다.
가능한 충전공정은 2단계의 적층공정을 기초로 한다. 제1단계에 있어서, 주실은 작은 구멍을 보유한채 접합한다. 이 구멍을 통해, 탭 또는 튜브가 유도되고, 트랜스퍼좀®제제가 미리형성된 저장기에 주입된다. 이 탭 또는 튜브의 수축후, 최종적으로 구멍을 접합한다. 열접합 뿐만 아니라 점착성 접합도 상기 공전에서 사용될 수 있다. 열접합의 경우에, 열촙을 C자형 링으로 접합한다. C자형의 내부 부분을 충전한 후, 열촙을 45°회전시키고, 가열접합을 2회 반복하여 C자형의 개구부를 폐색한다. 점착접합의 경우, 이송테이프의 방출라이너를 완전히 제거하지 않으므로써 충전구멍을 형성한다. 충전후, 나머지 방출라이너를 제거하고, 그 구멍을 밀봉한다. 이면 및/또는 내부라이너의 역중첩도 동일한 결과를 얻는다: 충전공정후 막을 재중첩함으로써 밀봉하여, 링형상의 구멍을 형성한다.
상기 성형, 충전 및 밀봉기술은 잘 알려져 있고, 또한, 본 발명에 따른 패치의 제조에 사용된다. 제1단계에서, 이면라이너용 막을 좁히어 소망한 넓이의 U자형 홈통을 만든다. 진공하에서 이러한 모양의 상기 라이너를 채택하여 상기 U자형 홈통을 채운다. 그 다음에, 탭으로 트랜스퍼좀®제제를 상기 U자형 홈통에 채운다. 탭을 철회한 후, 내부라이너막을 웹상에 가한다. 동심밀봉링을 상기 가열접합 또는 점착접합 중 어느 하나로 양 막을 접합한다.
TTS를 제조하기 위한 더욱 바람직한 공정에 있어서, 트랜스퍼좀®제제를 접합공정후 미리 설치한 튜브를 통해 주입한다. 이 튜브는, 연속주입을 위해 정맥 카테타를 세트하는 것과 동일한 방법으로 상기 기포에 측면적으로 삽입된다. 튜브를 트랜스퍼좀®-제제를 충전한 실린지에 류에르락으로 연결한다. 소망량의 제제를 저장기에 주입하고, 튜브를 필요에 따라 제거 및/또는 밀봉한다.
본 발명의 다른 중요한 측면에 있어서, 패치는 보관시 서로 분리되는 2개 이상의 실을 더 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기하듯이, 면적당 투여량으로 가해지는 제제를 함유하는 패치를 제공하고, 이 패치는 몇개, 바람직하게는 5미만, 보다 바람직하게는 3개, 더욱 바람직한 2개의 분리내부실을 포함하여, 제제의 적용전 또는 제제적용시 통합된다. 바람직하게는 이 실 중 1개 이상이 패치의 내부 및/또는 외부에 있다.
제제 및/또는 각각의 제제성분 및/또는 약제 및/또는 약제가 없는 침투제의 현탁액/분산액을 몇개, 바람직하게는 5개, 보다 바람직하게는 3개, 더욱 바람직하게는 2개의 패치의 분리실에 보관되고, 이 패치의 분리실은 패치를 가하기 전, 또는 가하는 동안, 또는 가한 후 통합된다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, 외부실은 주입시스템, 바람직하게는 패치의 저장기에 연결된 실린지를 포함한다. 실은 수직적층 및/또는 병렬배열되거나, 또/또는 제1실이 제2실에 바람직하게는 고정되는 일없이 포함되는 것이 바람직하다.
실이 저장기 내부에 있는 것이 바람직하고, 이면라이너 및 내부라이너에 의해 한정된다. 실이 제어가능하게 개구할 수 있는 배리어, 바람직하게는 막 및/또는 플러그 및/또는 실형성 접합에 의해 서로 분리되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른면, 실의 성분의 결합 및 혼합이 압착, 문지름, 혼연, 비틈, 찢음 등의 직접적인 기계적 작용에 및/또는 온도, 삼투압 또는 전기적 퍼텐셜의 변화 등의 간접적 작용에 의해 달성되므로, 분리배리어의 제거 또는 파괴가 일어난다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 있어서, 패치는
- 독창적인 비폐색 이면라이너
- 2개 이상의 실로 나누는, 저장기를 한정하는 막
을 포함하고, 여기에서, 저장기 또는 실로부터 제제를 방출할 때, 조재는 직접 피부와 접촉한다.
본 발명의 다중실 저장기형 패치는 2개 이상의 분리실 및 호한실을 포함하고, 이 혼합실은 제제성분 또는 제제를 함유하는 보관실이어도 좋고, 또는 보관시 채워지지 않는 실이어도 좋다.
본 발명에 따르면, 임계성분을 함유하는 보관실을 혼합실로부터 분리하여도 좋다. 보관실은 제조후 보관시 및 적용전, 모두는 아니지만, 일부 성분을 포함한다. 혼합실은 보관후 분리된 성분을 혼합한다. 혼합후, 혼합실로부터 제제가 피부상에 방출된다. 이 혼합실은 면적투여량을 조절할 수 있도록 피부의 조절가능한 영역에 접촉되어 있다. 이것은 혼합실의 작은 서브유닛의 통합에 의해 수행될 수 있다.
혼합실이 피부와 접촉되어야 한다. 이것은,
1. 피부(내부라이너막이 없음)와의 직접적인 접촉 또는
2. 본 발명에 따른 내부라이너 중 어느 하나에 의해 달성된다. 상기 1실 패치를 참조할 수 있다. 동일한 내부라이너막을 다중실 TTS에 사용할 수 있다.
보관실의 수는 2개 이상이어도 좋고, 또 성분의 장기간 불화합성의 점에 의존적이다.
보관실은 패치의 일부여도 좋으며, 동일한 물질로 이루어져도 좋다. 보관실은 가장 간단한 형태 즉, 액체성분을 함유하고, 1개 이상으 튜브를 농채 혼합챔버로 연속적으로 도는 동시에 주입되는 2개의 실린지이어도 좋다. 2개의 피스톤이 연결된 쌍실린지는 동시주입과 성분비의 불변을 용이하게 한다. HPLC 샘플제조에 사용되듯이 이상적으로 마이크로아크을 보유한 부가튜브는 합류된 액체의 난류를 일으킨다. 이상적으로 난류챔버를 보유한 티 연결관이 동일한 방법에 제공된다. 따라서, 높은 점도 및 높은 지질농축에서도 성분이 최적으로 혼합된다.
본 발명에 따른 혼합실은 보관시에는 비어 있지만, 패치가 피부상에 가해질때 에는 거의 동시에 채워지는 분리실이이어도 좋고, 또는 다른 보관실로부터 다른 성분이 첨가되어지는, 존재하는 보관실 중의 어느 하나이어도 좋고, 또는 2개 이상의 보관실의 합병에 의해 생기는 것이어도 좋다.
성분의 합류 또는 혼합은 실분리막을 구멍을 뚫거나 파괴함으로써 이루어진다. 이것은 예컨대, 패치를 압착 또는 혼연함으로써 상기 실분리막을 이러한 기계적 스트레스로 파열하거나, 또는 바늘과 같은 뾰족한 도구의 외부적 또는 내부적 활성에 의해 상기 실분리막을 구멍을 뚫음으로써 이루어질 수 있다.
성분의 합류 또는 혼합의 다른 방법은 실사이의 튜브시스템 개구에 기초한다. 상기 개구는, 보존시 분리된 실사이의 튜브를 폐색하는 플러그 및 스퀴드가 가압에 의해 해제되도록, 예컨대 패치를 압착 또는 혼연함으로써 달성될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 분리된 보관실을 형성하는 적층을 밀봉하지 않음으로써 성분을 합류 또는 혼합할 수 있다. 이것은 예컨대, 채워진 보관챔버상에 작지만 정상상태의 압을 가하는 것 뿐만 아니라 열적층 또는 점착접합에 의해 수행되어질 수 있다. 실형성막의 적층을 밀봉하지 않고 액체를 자가형성 채털을 통해 혼합실로 짜낸다.
보관 또는 혼합실을 수직으로 쌓거나 또는 나란히 배열하여도 좋다. 예컨대, 3개의 막을 가운데 막의 반을 그 아래(예컨대, 이너라이너)막으로 밀봉하고, 나머지 반을 그 위의 막(이면라이너)로 밀봉하는 방법으로 적층할 수 있다. 상층막과 하층막을 우측, 좌측, 전방선회층 및 후방선회측의 가장자리를 밀봉하여 2실 파우치를 형성한다. 가운데 막은 액체에 대해 비투과성이어도 좋을 뿐만 아니라 파열되어도 좋다. 가운데막으로 적합한 물질로는, 예컨대, 폴리우레탄 박막 등이 될 수 있다. 실시예에 따르면, 트랜스퍼좀®-제제용 보관용기는 좌측액체밀폐실이어도 좋고, 반면 트랜스퍼좀®-제제는 피부와 접촉시 본 발명의 내부라이너를 통해 우측챔버로부터 방출된다. 우측챔버를, 예컨대 (동결건조된)약물 보관실로서 제공해도 좋다. 상기 실시예의 조합, 예컨대 수직으로 쌓음 또 나란히 정렬의 조합은 본 발명으 목적에 적합하다는 것은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
혼합실에서 혼합후, 빈 보관실은 없어도 좋다. 그들을 뽑아내거나(실린지와 같은 외부실의 경우) 또는 잘라내어도 좋다. 예컨대 튜브는 떼어내어지고, 구멍을 테이프 또는 스퀴드 또는 플러그로 밀봉한다. 밀봉된 구멍을 가압하여 재적층한다.
본 발명의 다른 중요한 측면은, 배리어를 통해 상기 약제를 운반함으로써 포유류의 몸체 또는 식물에게 상기 약제를 투약하는 방법으로서, 상기 배리어가 상기 포유류 몸체의 원피부, 점막 및/또는 상기 포유류 몸체 또는 식물의 각피이고, 상기 약제가, 상기 침투 피부구멍 또는 점막 또는 각피를 통해 상기 약제를 운반을 가능하게 하는 침투제 또는 상기 침투제가 상기 구멍을 개구 및/또는 침입한 후 피부구멍을 통해 약제를 침투시킬 수 있는 침투제에 결합시키는 방법은,
- 상기 침투제를 극성액체에, 2개 이상의 형태 또는 종류의 응집경향성 양쪽 친화성 물질을 포함하는 1층 이상의 막형태의 코팅에 의해 에워싸인 유동 액적의 형태로 분산 또는 확산시켜서 제제를 제조하는 단계,
- 상기 극성액체에서의 상기 2개 이상의 물질의 용해성 팩터차가 10이상이고,
- 및/또는 균질 응집물(보다 가용성인 물질용)의 형태 또는 비균질 응집물(상기 물질 모두의 조합용)의 형태로 있을시 상기 물질이 덜가용성 물질을 거의 함유하지 않은 균질 응집물의 직경보다 바람직하게 더 작은 평균직경을 보유하고,
- 및/또는 보다 가용성의 물질은 액적을 가용화하는 경향이 있고, 이러한 물질의 함량이 가용화 농도의 99몰% 까지이거나, 그렇지 않으면 비가용화 액적의 포화농도의 99%까지 상당하고,
- 및/또는 상기 보다 가용성의 물질의 존재가, 적혈구 세포의 평균탄성에너지 또는 유동성의 지방족 쇄를 보유한 인지질 이중층의 평균탄성에너지보다, 상기 막형태 코팅의 평균탄성에너지의 값이, 5배이상, 보다 바람직하게는 10배이상, 더욱 바람직하게는 10배를 초과하여 낮추고,
- 상기 침투제는, 상기 배리어의 구멍을 통한 약제운반을 할 수 있거나, 또는 침투제가 상기 구멍에 투입된 후 상기 배리어의 구멍을 통해 약제침투를 가능케 할 수 있고,
- 상기 배리어를 통과하는 상기 침투제의 유동을 조절하기 위해서, 상기 배리어의 소정 영역에 가할 상기 침투제의 투여량을 선택하는 단계, 및
- 상기 다공질 배리어의 상기 영역상에 상기 침투제를 함유하는 상기 선택된 투여량의 제제를 가하는 단계
로 이루어진다.
바람직하게는 상기 배리어를 통과하는 침투제의 유동은 상기 침투제의 투여량을 증대시킴으로써 증가한다.
이때, 상기 제제의 pH가 3∼10 범위내, 바람직하게는 4∼9 범위내, 보다 바람직하게는 5∼8 범위내에 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 특징에 따르면, 상기 침투제를 함유하는 제제는:
제제를 가한 후, 그 가해진 영역에서 약물체류가 가능하게 되도록, 제제점도를 최대 5Nm/s, 보다 바람직하게는 1Nm/s, 더욱 바람직하게는 0.2Nm/s까지 증대시키는 양의 1개 이상의 농후제,
- 및/또 산화지수의 증가를, 6개월당 100% 미만, 보다 바람직하게는 12개월당 100% 미만, 더욱 바람직하게는 12개월당 50% 미만으로 저감시킬 수 있는 양의 1개 이상의 항산화제,
- 및/또는 제제의 총중량의 g당 부가된 1만세균 중, 그 균수를 4일 후, 호기성 박테리아의 경우에는 100미만으로, 엔테로 박테리아의 경우에는 10미만으로, 녹농균 또는 황색포도상 구균의 경우에는 1미만으로 감소시키는 양의 1개 이상의 살균제를 함유한다.
상기 1개 이상의 살균제를, 상기 제제의 총중량의 g당 부가된 1만세균 중, 그 균수를, 바람직하게는 3일 후, 보다 바람직하게는 1일 후, 호기성 박테리아의 경우에는 100미만으로, 엔테로 박테리아의 경우에는 10미만으로, 녹농균 또는 황색포도상 구균의 경우에는 1미만으로 감소시키는 양으로 첨가하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 농후제를, 카르복실메틸-, 히드록시에틸-, 히드록시프로필-, 히드록시프로필메틸- 또는 메틸-셀룰로오스와 같은 일부 에테르화된 셀룰로오스 유도체 등의 약학적으로 수용가능한 친수성 중합체; 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(히드록시에틸)-, 폴리(히드록시프로필)-, 폴리(히드록시프로필메티)메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 메타알릴-술포네이트, 폴리에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜-락티드, 폴리에틸렌글리콜-디아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리(프로필메타크릴아미드), 폴리(프로필렌푸마레이트-코-에틸렌글리콜), 폴록사머, 폴리아스파타미드, (히드라진가교결함된)히알루론산, 실리콘 등의 완전합성의 친수성 중합체; 알기네이트, 카라기난, 구아르검, 젤라틴, 트라가칸트, (이미드화) 펙틴, 크산탄, 키토산콜라겐, 아가로오즈를 함유하는 천염검; 그것의 혼합물 및 유도체 또는 공중합체 및/또는 다른 약학적으로 또는 적어도 생물학적으로 수용가능한 폴리머의 군에서 선택한다.
상기 폴리머의 농도는, 0.01중량%∼10중량% 범위내에서 선택하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1중량%∼5중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.25중량%∼3.5중량% 범위내, 가장 바람직하게는 0.5중량%∼2중량% 범위내에 있다.
또한, 상기 항산화제는, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 및 디-t-부틸페놀(LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX 등), t-부틸히드로퀴논(TBHQ), 프로필갈레이트(PG), 1-O-헥실-2,3,5-트리메틸히드로퀴논(HTHQ); 방향족 아민(디페닐아민, p-알킬티오-o-아니시딘, 에틸렌디아민 유도체, 카르바졸, 테트라히드로인데노인돌); 페놀 및 페놀산(구아미완콜, 히드로퀴논, 바닐린, 갈산 및 그들의 에스테르, 프로토카테크산, 키나산, 시링산, 엘라그산, 살리실산, 노르디히드로쿠아미완레트산 (NDGA), 오이게놀 등); 토코페놀(토코페릴-아크릴레이트(예컨대, -아세테이트, -라우레이트, -미리스테이트, -팔미테이트, -올레이트, -리놀레이트 등 또는 다른 적합한 토코페릴-리포에이트), 토코페릴-POE-숙신네이트; 트롤록스 및 상응하는 아미드- 및 티오카르복사미드 아날로그; 아스코르브산 및 이것의 염, 이소아스코르베이트, (2 또는 3 또는 6)-o-알킬아스코르브산, 아스코르빌에스테르(예컨대, 6-o-라우로일, 미리스토일, 팔미토일-, 올레오일 또는 리노레올일-L-아스코르브산 등); 인도메타신, 디클로페낙, 메페남산, 플루페남산, 페닐부타존, 옥시펜부타존 아세틸살리실산, 나프록센, 디플루니살, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 페니실라민, 페니실라민 디술피드, 프리마퀸, 퀴나크린, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 아자티오프린, 페노바르비탈, 아세타민펜 등의 비스테로이드계 항염증제(NSAIDs) 등의 토코페놀(알파, 베타, 감카, 델타) 및 그들의 유도체 등이 있음); 아미노살리실산 및 유도체; 메토트렉세이트, 프로부콜, 항부정맥약(예컨대, 아미오다론, 아프린딘, 아소사이놀), 암프록솔, 타목시펜, b-히드록시타목시펜; 칼슘 길항약(니페디핀, 니솔디핀, 니모디핀, 니카르디핀, 닐바디핀), 베타-수용체 차단제(예컨대, 아테놀올, 프로프라놀올, 네비볼올); 나트륨비술피드, 나트륨메타비술피드, 티오우레아; EDTA, GDTA, 데스페랄 등의 킬레이트제; 트란스페린, 락토페린, 페리틴, 세아룰로플라스민, 합토글로비온, 헤모펙신, 알부민, 글루코스, 우비퀴놀-10 등의 내인성 방어체계; 카탈라아제, 글루타티온 초과산화물 및 베타-카로텐, 빌리루빈, 요산 등의 소착물분자를 포함하는 유사한 활성을 보유한 금속착물 및 초과산화물 디스무타제 등의 효소 항산화제; 플라보노이드(예컨대, 플라본, 플라보놀, 플라보논, 플라바노날, 차콘,안토시아닌), N-아세틸시스테인, 메스나, 글루타티온, 티오히스티딘 유도체, 트리아졸; 타닌, 계피산, 옥시계피산 및 그들의 에스테르(예컨대, 쿠마르산 및 그들의 에스테르, 카페인산 및 그들의 에스테르, 페룰린산, (이소-)클로로젠산, 시나프산); 향추출물(예컨대, 정향나무, 계피, 샐비어, 로즈메리, 메이스, 오레가노, 올스파이스, 육두구로부터 추출) ; 카르노신산, 카르노솔, 카르솔산; 로즈마린산, 로즈마린디페놀, 젠티신산, 페룰린산; 아벤안트라미드 1 및 2 등의 귀리가루 추출물; 티오에테르, 디티오에테르, 술폭시드, 테트라알킬티우람, 디술피드; 피트산, 스테로이드 유도체(예컨대, U74006F); 트립토판 대사물질(예컨대, 3-히드록시키뉴레닌, 3-히드록시안트라닐산), 및 유기칼코겐화합물 중에서 선택되거나, 또는 산화억제 효소이다.
또한, BHA 또는 BHT의 농도는, 0.001∼2중량% 범위내에서 선택하는 것이 일반적이고, 바람직하게는 0.0025∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.005∼0.02중량% 범위내에 있고, TBHQ 및 PG의 농도는 0.001∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.02중량% 범위내에 있고, 토코페놀의 농도는 0.005∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.01∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.05∼0.075중량% 범위내에 있고, 아스코르브산에스테르의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.15중량% 범위내에 있고, 아스코르브산의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.1중량% 범위내에 있고, 나트륨아황산염 또는 나트륨메타아황산염의 농도는 0.001∼5중량% 범위내,바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.15중량% 범위내에 있고, 티오우레아의 농도는 0.0001∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.0005∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.001∼0.01중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.005중량%이고, 시스테인의 농도는 0.01∼5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.05∼2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.1∼1.0중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.5중량%이고, 모노티오글리세롤의 농도는 0.01∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.05∼2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.1∼1.0중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.5중량%이고, NDGA의 농도는 0.0005∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.001∼0.2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.005∼0.02중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.01중량%이고, 글루타티온의 농도는 0.005∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.01∼0.5중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.05∼0.2중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.1중량%이고, EDTA의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.2중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.05∼0.975중량%이고, 시트르산의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼3중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.2중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.3∼2중량% 범위내에 있다.
또한, 상기 살균제는, 에틸 및 이소프로필알콜, 클로로부탄올, 벤질알콜, 클로로벤질알콜, 디클로르벤질알콜 등의 단쇄 알콜; 헥사클로로펜; 크레졸, 4-클로로-m-크레졸, p-클로로-m-크실레놀, 디클로로펜, 헥사클로로펜, 포비돈-요오드 등의 페놀성 화합물; 파라벤, 특히 메틸-, 에틸- 프로필- 또는 부틸-파라벤, 벤질-파라벤 등의 알킬-파라벤; 소르브산, 벤조산 등의 산 및 이것의 염; 알코늄염, 예컨대 벤즈알코늄염, 특히 염소 또는 브롬, 세트리모늄염, 예컨대, 브롬 등의 4급 암모늄화합물; 페노도데시늄 브롬, 세틸피리디늄 클로라이드 등의 페노알케시늄염 또는 다른 이러한 염; 페닐머큐릭아세테이트, 붕산염, 질산염, 티오메르살 등의 머큐륨 화합물; 클로르헥시딘 또는 이것의 글루코네이트; 생물기원의 항생활성화합물 또는 그것의 혼합물 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
단쇄 알콜의 벌크농도는, 에틸, 프로필, 부틸 또는 벤질 알콜의 경우에 있어서는 10중량%까지, 바람직하게는 5중량%까지, 보다 바람직하게는 0.5∼3중량% 범위내에 있고, 클로로부탄올의 경우에 있어서는 0.3∼0.6중량% 범위내에 있고; 파라벤의 벌크농도는, 특히 메틸파라벤의 경우에 있어서는 0.05∼0.2중량% 범위내에 있고, 프로필파라벤의 경우에 있어서는, 0.002∼0.02중량% 범위내이고; 소르브산의 벌크농도는 0.05∼0.2중량% 범위내에 있고, 벤조산의 경우에는 0.1∼0.5중량% 범위내에 있고; 페놀, 트리콜산의 벌크농도는 0.1∼0.3중량% 범위내에 있고, 또 클로로헥시딘의 벌크농도는 0.01∼0.05중량% 범위내에 있다.
상기 응집물질 중에서 덜 가용성인 것이 지질 또는 지질유사물질, 특히 극성 지질이고, 반면, 현탁액에서 더 가용성이고, 액적의 평균탄성에너지를 낮추는 상기 물질이, 계면활성제이거나 또는 계면활성제 유사특성을 보유하고, 또/또는 상기 지질 또는 상기 계면활성제 또는 계면활성제유사 물질로서 비교적 가용인 지질유사물질형태인 것이 바람직하다.
상기 지질 또는 지질유사물질이, 생물학적 기원의 유지질 또는 지질이거나또는 상응하는 합성지질 또는 그것의 변형인 것이 바람직하고, 상기 지질이 하기 일반식에 상응하는 순수인지질군에 속하는 것이 바람직하다.
일반식
식중, R1및 R2는 지방족쇄, 일반적으로, C10-20-아실, 또는 -일킬 또는 일부 불포화 지방산 잔기, 특히, 올레오일-, 팔미토에오일-, 엘라이도일-, 리놀레일-, 리놀레닐-, 리놀레노일-, 아라키도일, 백시닐-, 라우로일-, 미리스토일-, 팔미토일-, 또는 스테아로일쇄이고; R3은 수소, 2-트리메틸아미노-1-에틸, 2-아미노-1-에틸, C1-4-알킬, C1-5-카르복시 치환 알킬, C2-5-히드록시 치환 알킬, C2-5-카르복시 및 히드록시 치환 알킬, 또는 C2-5-카르복시 및 아미노 치환 알킬, 이노시톨, 스핑고신 또는 상기 물질의 염, 또한 글리세리드, 이소프레노이드지질, 스테로이드, 스테린 또는 스테롤을 함유하는 상기 지질의 염, 황- 또는 탄수화물 함유 지질의 염 또는 다른 이중층을 형성하는 지질, 특히 반양성화 액성 지방산의 염이고, 상기 지질은, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 스핑고미엘린 또는 다른 스핑고포스포리피드, 글리코스핑고리피드(세레브로시드, 세라미드폴리헥소시드, 술파티드, 스핑고플라스말로겐이 있음), 강글리오시드 및 다른 글리콜리피드 또는 합성 지질, 특히 스핑고신 유도체에 상응하거나 또는 다른 글리콜리피드로 이루어진 기중에서 선택하여, 2개의 유사 또는 다른 쇄는 뼈대에 결합된 에스테르기가 될 수 있고(디아실과 디알켄오일 화합물에서와 같이), 또는 에테르 결합으로서 뼈대에 결합될 수 있다(다알킬-지질에서와 같이).
상기 계면활성제 또는 계면활성제 유사 물질이, 비이온성, 쯔비터이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제, 특히, 지방-산 또는 -알콜, 알킬-트리/디/메틸-암모늄염, 알킬술페이트염, 콜레이트의 1가염, 데옥시콜레이트, 글리코콜레이트, 글리코데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로콜레이트 등, 아실- 또는 아카노일-디메틸-아미노옥시드, 특히 도데실-디메틸-아미녹시드, 알킬- 또는 알카놀일-N-메틸글루카이드, N-알킬-N,N-디메틸글리신, 3-(아실디메틸암모니오)-알칸술포네이트, N-아실-술포베타인, 폴리에틸렌-글리콜-옥틸페닐에테르, 특히, 노나에틸렌-글리콜-옥틸페닐에테르, 폴리에틸렌-아실에테르, 특히 노나에틸렌-도데실에테르, 폴리에틸렌-글리콜-이소아실에테르, 특히, 옥타에틸렌-글리콜-이소트리데실에테르, 폴리에틸렌-아실에테르, 특히 옥타에틸렌도데실에테르, 폴리에틸렌글리콜-20-모노라우레이트(Tween 20) 또는 폴리에틸렌글리콜-20-소르비탄-모노올레이트(Tween 80) 등의 폴리에틸렌-글리콜-소르비탄-아실에테르, 폴리히드록시에틸렌아실에테르 특히, 폴리히드록시에틸렌-4 또는 6 또는 10 또는 12 등등-라우릴에테르(Brij 시리즈와 같은)와 같은 폴리히드록시에틸렌-라우릴, -미리스토일, -세틸스테아릴 또는 -올레오일에테르, 또는 상응하는 에스테르, 예컨대,폴리히드록시에틸렌-8-스테아레이트(Myrj 45), -라우레이트 또는 -올레이트 타입의 에스테르, 또는 폴리에톡실레이트화 피마자유 40, 소르비탄모노알킬레이트(예컨대, Arlacel 또는 Span), 특히 소르비탄-모노라우레이트, 아실- 또는 알카노일-N-메틸글루카미드, 특히 데카노일-또는 도데카노일-N-메틸글루카미드, 알킬-술페이트( 염), 예컨대 라우릴- 또는 올레오일-술페이트, 나트륨데옥시콜레이트, 나트륨글리코데옥시콜레이트, 나트륨올레이트, 나트륨타우레이트, 나트륨엘라이데이트, 나트륨리놀레이트, 나트륨라우레이트 등의 지방산, n-옥타데실렌(=올레오일)-글리세로포스파티드산, -포스포릴글리세롤, 또는 -포스포릴세린, n-아실, 예컨대 랄우릴 또는 올레오일-글리세로-포스파티드산, -포스포릴글리코롤, 또는 -포스포릴세린, n-테트라데실-글리세로-포스파티드산, -포스포릴글리세롤 또는 -포스포릴세린, 상응하는 팔미토에오일-, 엘라이도일-, 바세닐-리소포스포리피드 또는 상응하는 단쇄 인지질이거나, 또는 계면활성 폴리펩타이드인 것이 바람직하다.
침투제의 평균직경이, 30nm∼500nm의 범위내에 있는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 40nm∼250nm 범위내, 더욱 바람직하게는 50nm∼200nm 범위내, 특히 바람직하게는 60nm∼150nm 범위내에 있는 것이다.
제제에 있어서의 액적의 총 건조중량이 총 제제질량의 0.01중량%∼40중량%, 바람직하게는 0.1중량%∼30중량%, 보다 바람직하게는 0.5중량%∼20중량%이다.
상기 제제 점도를 최대 200mPas, 바람직하게는 40mPas까지, 보다 바람직하게는 8mPas까지 증가시킬 수 있다.
1개 이상의 가장자리 활성물질 또는 계면활성제, 및/또는 1개 이상의 양쪽친화성 물질, 및/또는 1개 이상의 친수성 유체 및 약제를 혼합하여, 필요에 따라 각각으로, 용액을 형성한 다음, 그 얻어진 (일부) 혼합물 또는 용액을 흔듬, 교반, 진동, 균질화, 초음파처리, 전단가공, 응고 및 융해 또는 편리한 구동압을 사용한 여과 등의 기계적 에너지의 작용에 의해 결과적으로 바람직하게 결합되도록 유도하여, 상기 약물과 결합 및/또는 혼합한 침투제를 형성하는 것이 바람직하다.
또한 상기 양쪽친화성 물질을, 알콜, 특히 에탄올과 같은 휘발성 용매, 또는 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 (분자량:200-400D) 또는 글리세롤 등의 약학적으로 수용가능한 유기용매, 최종 제조를 하기전에, 과포화 가스 특히 초임계 이산화탄소를 특히 증발 또는 증류시켜 제거한 다른 약학적으로 수용가능한 유기용매에 용해한다.
필요물질을 유체상에 첨가하고, 역상으로부터 증발시키고, 필요에 따라, 흔듬, 교반, 특히 고속도 교반, 진동, 균질화, 초음파처리, 전단가공, 응고 및 융해 또는 편리한 구동압, 특히 저(1MPa) 또는 중(10MPa까지) 구동압을 사용하여 여과하는 등의 기계적 스트레스하에서 주입 또는 투석하여 상기 침투제를 형성하는 것이 바람직하다.
그 다음으로, 상기 침투제의 형성은, 몇개의 필터를 연속적으로 또는 병렬로 사용하여 여과함으로써 이루어지고, 그 여과한 물질의 구멍사이즈가 0.01㎛∼0.8㎛ 범위내, 바람직하게는 0.02㎛∼0.3㎛ 범위내, 보다 바람직하게는 0.05㎛∼0.15㎛ 범위내에 있다.
본 발명에 따르면, 상기 약제와 침투제를, 적어도
- 상기 침투제의 형성후, 예컨대 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(분자량:200-400D) 또는 글리세롤 등의 약학적으로 수용가능한 유체의 약용액을 현탁화 매질에 주입한 후,
- 필요에 따라 상기와 동일한 약용액과 어느 정도 이상의 침투제 성분을 사용하여 침투제형성과 동시에,
결합시키는 것이 바람직하다.
상기 약제와 결합되는 상기 침투제가 제제의 적용전 즉시 제조되고, 편의에 따라 적당한 농도 또는 탈수화로 제조될 수 있다.
따라서, 상기 제제를, 그 도포영역상에 분무, 스미어링, 롤링 또는 스펀징, 특히 미터링 분무기, 스펜더, 롤러, 스폰지 또는 비폐색 패치를 적당하게 사용하여 도포하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 배리어는 피부이거나, 또는 적어도 일부가 각질화된 내피 및/또는 비후 또는 다른 점막이다.
상기 침투제를 상기 피부 또는 상기 적어도 일부의 각질화된 내피에 가하는 경우, 상기 침투제의 면적당 투여량은 0.1mg cm-2∼40mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.25mg cm-2∼30mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.5mg cm-2∼15mg cm-2범위내에 있는 것이 바람직하다.
상기 침투제를 상기 비후 또는 다른 점막에 가하는 경우, 상기 침투제의 면적당 투여량이 0.05mg cm-2∼20mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.1mg cm-2∼15mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.5mg cm-2∼10mg cm-2범위내에 있는 것이 바람직하다.
상기 침투제를 상기 식물의 몸체, 식물의 잎 또는 식물의 침옆에 가하는 경우, 상기 침투제의 면적당 투여량이 0.0001mg cm-2∼0.1mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.0005mg cm-2∼0.05mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.001mg cm-2∼0.01mg cm-2범위내에 있는 것이 바람직하다.
상기 방법은, 백신접종에 의해 인간 또는 다른 포유류의 면역반응 증진을 위해 사용된다.
상기 방법은, 인간 또는 다른 포유류에서의 치료효과 발생을 위해 바람직하게 사용된다.
본 발명에 따르면, 상기 방법을, 염증성 질환, 피부병, 신부전 또는 간파손, 부신기능저하, 호흡기 증후군, 베체트 증후군, 교상 및 자상, 한냉혈구응집소질환, 용혈성 빈혈, 과호산구증가증, 재생불량성 빈혈, 마크로글로불린혈증, 혈소판감소성 자반병 등의 혈액질환의 치료, 또한, 골질환, 뇌부종, 코간증후군, 선천성 부신과형성, 태선, 홍반성루푸스, 류마티스다발성근육통, 다발성근염 및 피부근염, 간질 등의 연결조직질환, 백내장, 그레이브스 안병증, 혈관증, 헤르페스감염, 신경장해, 망막맥관염, 공막염 등의 안질환의 치료, 염증성 배변질환, 구역 및 식도손상 등의 위장질환의 치료, 칼슘과다혈증, 눈의 감염(전염성 단구증가증 등)과 같은 감염의 치료, 가와사키질환, 증증근무력증, 신경통 등의 다양한 통증증후군의 치료,다발성신경통, 췌장염, 천식 등의 호흡기질환의 치료, 류마티즘성 질환 및 골관절염, 비염, 유욱종증, 탈모증, 습진, 다형홍반, 태선, 천포창 및 유천포창, 건선, 농피증괴저발생, 두드러기 등의 피부질환의 치료 및 갑상선 및 혈관성 질환의 치료를 위해 바람직하게 사용된다.
본 발명을 상세한 실시예를 참고로 하여 상세하게 기재하였지만, 본 발명의 사상과 범주를 이탈하지 않고 당업자에 의해서 각종 변형과 수정이 가해질 수 있다.본 발명을 상세한 실시예를 참고로 하여 상세하게 기재하였지만, 본 발명의 사상과 범주를 이탈하지 않고 당업자에 의해서 각종 변형과 수정이 가해질 수 있다.
일반적인 실험장치 및 샘플제조
제제화 시험
본 시험의 구성내에 사용되는 고 순응성의 응집액적은 (올리고)이중층 소낭의 형태를 가진다. 일반적으로, 본 제제화 시험은, 포스파티딜콜린과 같은 생체적합한 (인)지질 및 나트륨콜레이트 또는 폴리소르베이트(Tween 80)와 같은 (생)계면활성제를 함유하였다. 고변형성 응집물을 선택하거나 또는 응집물의 고변형성을 유지시키기 위해 다른 인지질/ 계면활성제의 비가 선택된다.
본 출원자의 종래의 출원에 기재하였듯이 제조하였다. 요컨대, 클로로포름의 포스파티딜콜린 용액을 3중수소화된 SPC(Amersham, XXX)로 라벨링한 후, 나트륨콜레이트(Merck, Darmstadt, Germany)를 혼합하여, 3.75/1(몰/몰)의 인지질/계면활성제 비를 얻었다. 이 혼합물을 인산염 완충용액(pH=7.2)에 분산시켜 10중량%의 총 지질 현탁액을 얻었다.
이 현탁액중의 소낭을 3회 냉각 및 해동을 하였다. 계속해서, 상기 제재를 압력하에서 세공성 필터(첫번째: 200nm; 그 다음 100nm; 마지막; 50nm 또는 80nm; Poretics, CA)를 통과시켰다. 제조한 소낭의 재생산성을 체크하기 위해서, 소낭의 평균사이즈를 동적 광산란공정으로 측정하였더니, 80nm∼150nm의 범위내에 있었다.
동물시험
8∼12주된 NMRI계 쥐를 실험에 사용하였다. 이들은 표준사료 및 물을 자유롭게 취하고, 4∼6개의 군의 현수 케이지에 가두었다. 제제투약을 테스트하기 전에, 각 동물의 등을 적용영역을 조심스럽게 면도시켰다. 제제시험을 일반적인 마취(쥐한마리당 0.0071% 롬푼(Bayer, Leverkusen, Germany)을 함유하는 등삼투압의 NaCl용액 0.3mL과 케타베트(Parke-Davis, Rochester, N.Y) 14.3mg/mL)하에서 투약하였다. 이 투약은 고정밀 피펫을 사용하여 비폐색으로 남겨진 피부상에 실시하였다. 마지막으로, 각 동물을 1일간 격리시킬 각 케이지로 이동시켰다. 다른 케이지는 24시간 이상동안 다른 동물을 위해 사용되었다. 시험군당 4마리의 동물을 사용하였다.
측정시험
실험종료후, 혈액샘플을 꼬리끝에서 채취하였다. 실험 1 세트에서, 조생혈액샘플링을 2시간마다 실시하였다. 조직샘플로는, 간, 비장, 신장 및 피부가 포함된다. 또한 후자를 10개의 스트립을 찍어(Tesa-Film 사용) 표면상으로 검사하였다.
상기 조직샘플을 표준방법에 따라 만들었다: 3H-측정을 위해, 각 조직의 약간부와 시체 용해액 100μL을 사용하여 소망된 그리고 인용된 실험데이터를 얻었다. 이들을 표준방법에 따라 분석하였다.
총 표지회복을 결정하기 위해, 과염소산 50mL를 첨가하여, 시험동물의 시체를 용해 및 유리시켰다.
회복(인가활성의 %)을 결정하고, 그 회복투여량(조직당 작용된 활성의 %) 뿐만 아니라 총 전달된 양(지질 ㎍/조직 g)을 계산하였다.
실시예 1-5:
단기간 투약
고변형성 복합액적(초변형 소낭; 트랜스퍼좀)
대두콩으로부터 추출한 87.4㎎의 포스파티딜클로린(SPC),
12.6㎎ 나트륨 콜레이트(NaChol)
특이활성도를 보유한 극미량의3H-DPPC의 : 750μCi/500μL
0.9mL 인산염 완충용액, pH 7.3
실험시간 : 8시간.
사용면적 : 상배측상에 1㎠. 시험영역상에 사용된 다양한 투여량을 하기 표에 나타내었다.
1군 2군 3군 4군 5군
사용된 부피[μL] 1.0 5.0 7.0 15.0 30.0
사용된 지질량[mg] 0.10 0.50 0.75 1.50 3.00
작용한 활성[cpm] 108998 544991 817486 1634972 3269943
측정시험결과를 도1∼6에 나타내었다.
실시예 6-8:
장기간 투여
고변형성 복합액적(초변형성 소낭; 트랜스퍼좀)
대두콩으로부터 추출한 87.4㎎의 포스파티딜클로린(SPC),
12.6㎎ 나트륨 콜레이트(NaChol)
0.9mL 인산염 완충용액, pH 7.3
특이활성도를 보유한 극미량의3H-DPPC의 : 250μCi/500μL
실험시간 : 24시간.
사용면적 : 1㎠; 면적당 투여량을 하기 표에 나타내었다.
6군 7군 8군
사용된 부피[μL] 10.0 50.0 100.0
사용된 지질량[mg] 1.00 5.00 10.00
작용한 활성[cpm] 145599 727997 1E+0.6
장기간에 걸친 면적당 투여량 변화효과를 시험하기 위해서, 더 많은 부피의 현탁액을 시험쥐의 상배측에 사용하였다.
얻어진 데이터를 분석하여 도1∼7에 상기 실험시리즈로 부터 얻어진 결과와 함께 나타내었다.
본 발명에 따른 트랜스퍼좀®의 사용에 적합한 패치의 실시예를 하기에 나타낸다. 상기 경피성 패치를 본 발명에 따른 1실 패치로서 사용할 수 있고, 또한 외실에 부착될 수 있으므로, 본 발명에 따른 복수실 패치를 제조할 수 있다.
형태 물질 치수
이면라이너 COTRAN 9701/3M2mil 폴리우레탄70-0000-3993-6SLP P261450106 내부직경3.6cm외부 직사각형4.5cm * 4.5cm
실 3M 기포테이프 17792층 폴리올레핀 테이프# 70-0000-6467-8
내부라이너 PCTE 10nmPoretics; Cat 19410LOT AE84AG11C024
방어외주 무색의 색소체
주입튜브 밀폐장치 벤플론1.2mm/18G L45mm제품 No.4253-1LOT 931208 미리설치된 튜브;TFS주입후 제거됨;구멍을 무색의 색소체로 밀몽함
적용면적 10㎠
적용경계 3.6㎝
동심밀봉폭 >0.8㎝
총 면적 20.25㎠
본 발명에 따른 트랜스퍼좀®제제의 적용에 적합한 패치의 다른 실시예를 하기에 나타낸다. 상기 패치는 내부라이너막을 보유하지 않고 피부에 직접 가해진다. 혼합실의 충전(이면라이너와 피부에 의해 형성됨)은 예컨대, 혼합실에 연결된 외부 실린지에 의해 수행될 수 있다.
형태 물질 치수
이면라이너 세공성 폴리에틸렌 9711; 3M Medica#KG-90054 6cm * 8.6cm직사각형
실 3M 기포테이프 17792층 폴리올레핀 테이프# 70-0000-6467-8 외부 직사각형6cm * 8.6cm내부둘레4.4cm * 7cm
방출커버I 기포테이프로부터
방어둘레 무색의 색소체
주입튜브 밀폐장치 벤플론1.2mm/18G L45mm제품 No.4253-1LOT 931208 미리설치된 튜브;TFS주입후 제거됨;구멍을 무색의 색소체로 밀몽함
적용면적 25㎠
적용경계 4.4㎝*7㎝
동심밀봉폭 >0.8㎝
총 면적 51.6㎠
본 발명에 의하면, 사람의 피부 또는 동물체 또는 식물과 같은 순응성의 반투과성 배리어를 통과하는 고변형성 침투제 (트랜스퍼좀®)의 유동을 조절하는 것이 가능하고, 또한 상기 제제를 면적당 선택된 투여량으로 가할 수 있는 키트 또는 경피성 운반체계를 사용하여, 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 고변형성 침투제(트랜스퍼좀®)의 유동을 조절할 수 있다. 또한, 손상되지 않은 피부를 통해 트랜스퍼좀®매개제 또는 약물 전달이 안정한 저장기형 경피성 패치를 제공하며, 분리실을 포함하고, 손상되지 않은 피부를 통해 트랜스퍼좀®매개제 또는 약물 전달이 안정적이면서, 장기간 안정한 다중실 저장기형 경피성 패치를 제공할 수 있다.

Claims (84)

  1. 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법에 있어서:
    - 상기 침투제를 극성액체에, 2개 이상의 형태 또는 종류의 응집경향성을 보유한 양쪽친화성 물질을 함유하는 1층 이상의 막형태의 코팅으로 에워싸인 유동 액적의 형태로 분산 또는 확산시켜서 제제를 제조하는 단계,
    - 상기 극성액체에서의 상기 2개 이상의 물질의 용해성 팩터차가 10이상이고,
    - 및/또는 균질 응집물(보다 가용성인 물질용)의 형태 또는 비균질 응집물(상기 물질 모두의 조합용)의 형태로 있을시, 상기 물질이 덜가용성 물질을 거의 함유하지 않은 균질 응집물의 직경보다 바람직하게 더 작은 평균직경을 보유하고,
    - 및/또는 보다 가용성의 물질은 액적을 가용화하는 경향이 있고, 이러한 물질의 함량이 가용화 농도의 99몰% 까지이거나, 그렇지 않으면 비가용화 액적의 포화농도의 99%까지 상응하고,
    - 및/또는 상기 보다 가용성의 물질의 존재가, 적혈구 세포의 평균탄성에너지 또는 유동성의 지방족 쇄를 보유한 인지질 이중층의 평균탄성에너지보다 상기 막형태 코팅의 평균탄성에너지의 값이, 5배이상, 보다 바람직하게는 10배이상, 더욱 바람직하게는 10배를 초과하여 낮추고,
    - 상기 침투제는, 상기 배리어의 구멍을 통한 약제의 운반을 할 수 있거나,또는 침투제가 상기 구멍에 투입된 후 상기 배리어의 구멍을 통해 약제침투를 가능케 할 수 있고,
    - 상기 배리어를 통과하는 상기 침투제의 유동을 조절하기 위해서, 상기 배리어의 소정 영역에 가할 상기 침투제의 투여량을 선택하는 단계, 및
    - 상기 다공질 배리어의 상기 영역상에 상기 침투제를 함유하는 상기 선택된 투여량의 제제를 가하는 단계
    로 이루어지는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 배리어를 통과하는 유동이 상기 침투제의 투여량이 증가함에 따라 증대하는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제제의 pH가 3∼10 범위내, 바람직하게는 4∼9 범위내, 보다 바람직하게는 5∼8 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가,
    제제를 가한 후, 그 가해진 영역에서 약물체류가 가능하게 되도록, 제제점도를 최대 5Nm/s, 보다 바람직하게는 1Nm/s, 더욱 바람직하게는 0.2Nm/s까지 증대시키는 양의 1개 이상의 농후제,
    - 및/또 산화지수의 증가를, 6개월당 100% 미만, 보다 바람직하게는 12개월당 100% 미만, 더욱 바람직하게는 12개월당 50% 미만으로 저감시킬 수 있는 양의 1개 이상의 항산화제,
    - 및/또는 제제의 총중량의 g당 부가된 1만세균 중, 그 균수를 4일 후, 호기성 박테리아의 경우에는 100미만으로, 엔테로 박테리아의 경우에는 10미만으로, 녹농균 또는 황색포도상 구균의 경우에는 1미만으로 감소시키는 양의 1개 이상의 살균제
    를 함유하는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 1개 이상의 살균제를, 상기 제제의 총중량의 g당 부가된 1만세균 중, 그 균수를, 바람직하게는 3일 후, 보다 바람직하게는 1일 후, 호기성 박테리아의 경우에는 100미만으로, 엔테로 박테리아의 경우에는 10미만으로, 녹농균 또는 황색포도상 구균의 경우에는 1미만으로 감소시키는 양으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 농후제를, 카르복실메틸-, 히드록시에틸-, 히드록시프로필-, 히드록시프로필메틸- 또는 메틸-셀룰로오스와 같은 일부 에테르화된 셀룰로오스 유도체 등의 약학적으로 수용가능한 친수성 중합체; 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(히드록시에틸)-, 폴리(히드록시프로필)-, 폴리(히드록시프로필메티)메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 메타알릴-술포네이트, 폴리에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜-락티드, 폴리에틸렌글리콜-디아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리(프로필메타크릴아미드), 폴리(프로필렌푸마레이트-코-에틸렌글리콜), 폴록사머, 폴리아스파타미드, (히드라진가교결함된)히알루론산, 실리콘 등의 완전합성의 친수성 중합체; 알기네이트, 카라기난, 구아르검, 젤라틴, 트라가칸트, (이미드화) 펙틴, 크산탄, 키토산콜라겐, 아가로오즈를 함유하는 천염검; 그것의 혼합물 및 유도체 또는 공중합체 및/또는 다른 약학적으로 또는 적어도 생물학적으로 수용가능한 폴리머의 군에서 선택하는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 폴리머의 농도가, 0.01중량%∼10중량% 범위내, 바람직하게는 0.1중량%∼5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.25중량%∼3.5중량% 범위내, 가장 바람직하게는 0.5중량%∼2중량% 범위내 있는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 항산화제를, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 및 디-t-부틸페놀(LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX 등), t-부틸히드로퀴논(TBHQ), 프로필갈레이트(PG), 1-O-헥실-2,3,5-트리메틸히드로퀴논(HTHQ); 방향족 아민(디페닐아민, p-알킬티오-o-아니시딘, 에틸렌디아민 유도체, 카르바졸, 테트라히드로인데노인돌); 페놀 및 페놀산(구아미완콜, 히드로퀴논, 바닐린, 갈산 및 그들의 에스테르, 프로토카테크산, 키나산, 시링산, 엘라그산, 살리실산, 노르디히드로쿠아미완레트산 (NDGA), 오이게놀 등); 토코페놀(토코페릴-아크릴레이트(예컨대, -아세테이트, -라우레이트, -미리스테이트, -팔미테이트, -올레이트, -리놀레이트 등 또는 다른 적합한 토코페릴-리포에이트), 토코페릴-POE-숙신네이트; 트롤록스 및 상응하는 아미드- 및 티오카르복사미드 아날로그; 아스코르브산 및 이것의 염, 이소아스코르베이트, (2 또는 3 또는 6)-o-알킬아스코르브산, 아스코르빌에스테르(예컨대, 6-o-라우로일, 미리스토일, 팔미토일-, 올레오일 또는 리노레올일-L-아스코르브산 등); 인도메타신, 디클로페낙, 메페남산, 플루페남산, 페닐부타존, 옥시펜부타존 아세틸살리실산, 나프록센, 디플루니살, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 페니실라민, 페니실라민 디술피드, 프리마퀸, 퀴나크린, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 아자티오프린, 페노바르비탈, 아세타민펜 등의 비스테로이드계 항염증제(NSAIDs) 등의 토코페놀(알파, 베타, 감카, 델타) 및 그들의 유도체 등이 있음); 아미노살리실산 및 유도체; 메토트렉세이트, 프로부콜, 항부정맥약(예컨대, 아미오다론, 아프린딘, 아소사이놀), 암프록솔, 타목시펜, b-히드록시타목시펜; 칼슘 길항약(니페디핀, 니솔디핀, 니모디핀, 니카르디핀, 닐바디핀), 베타-수용체 차단제(예컨대, 아테놀올, 프로프라놀올, 네비볼올); 나트륨비술피드, 나트륨메타비술피드, 티오우레아;EDTA, GDTA, 데스페랄 등의 킬레이트제; 트란스페린, 락토페린, 페리틴, 세아룰로플라스민, 합토글로비온, 헤모펙신, 알부민, 글루코스, 우비퀴놀-10 등의 내인성 방어체계; 카탈라아제, 글루타티온 초과산화물 및 베타-카로텐, 빌리루빈, 요산 등의 소착물분자를 포함하는 유사한 활성을 보유한 금속착물 및 초과산화물 디스무타제 등의 효소 항산화제; 플라보노이드(예컨대, 플라본, 플라보놀, 플라보논, 플라바노날, 차콘, 안토시아닌), N-아세틸시스테인, 메스나, 글루타티온, 티오히스티딘 유도체, 트리아졸; 타닌, 계피산, 옥시계피산 및 그들의 에스테르(예컨대, 쿠마르산 및 그들의 에스테르, 카페인산 및 그들의 에스테르, 페룰린산, (이소-)클로로젠산, 시나프산); 향추출물(예컨대, 정향나무, 계피, 샐비어, 로즈메리, 메이스, 오레가노, 올스파이스, 육두구로부터 추출) ; 카르노신산, 카르노솔, 카르솔산; 로즈마린산, 로즈마린디페놀, 젠티신산, 페룰린산; 아벤안트라미드 1 및 2 등의 귀리가루 추출물; 티오에테르, 디티오에테르, 술폭시드, 테트라알킬티우람, 디술피드; 피트산, 스테로이드 유도체(예컨대, U74006F); 트립토판 대사물질(예컨대, 3-히드록시키뉴레닌, 3-히드록시안트라닐산), 및 유기칼코겐화합물 중에서 선택하거나, 또는 산화억제 효소인 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  9. 제8항에 있어서, BHA 또는 BHT의 농도는, 0.001∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.0025∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.005∼0.02중량% 범위내에 있고, TBHQ 및 PG의 농도는 0.001∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.02중량% 범위내에 있고, 토코페놀의 농도는 0.005∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.01∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.05∼0.075중량% 범위내에 있고, 아스코르브산에스테르의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.15중량% 범위내에 있고, 아스코르브산의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.1중량% 범위내에 있고, 나트륨아황산염 또는 나트륨메타아황산염의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.15중량% 범위내에 있고, 티오우레아의 농도는 0.0001∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.0005∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.001∼0.01중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.005중량%이고, 시스테인의 농도는 0.01∼5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.05∼2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.1∼1.0중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.5중량%이고, 모노티오글리세롤의 농도는 0.01∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.05∼2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.1∼1.0중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.5중량%이고, NDGA의 농도는 0.0005∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.001∼0.2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.005∼0.02중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.01중량%이고, 글루타티온의 농도는 0.005∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.01∼0.5중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.05∼0.2중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.1중량%이고, EDTA의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.2중량% 범위내에있고, 가장 일반적으로는 0.05∼0.975중량%이고, 시트르산의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼3중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.2중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.3∼2중량% 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  10. 제4항에 있어서, 상기 살균제를, 에틸 및 이소프로필알콜, 클로로부탄올, 벤질알콜, 클로로벤질알콜, 디클로르벤질알콜 등의 단쇄 알콜; 헥사클로로펜; 크레졸, 4-클로로-m-크레졸, p-클로로-m-크실레놀, 디클로로펜, 헥사클로로펜, 포비돈-요오드 등의 페놀성 화합물; 파라벤, 특히 메틸-, 에틸- 프로필- 또는 부틸-파라벤, 벤질-파라벤 등의 알킬-파라벤; 소르브산, 벤조산 등의 산 및 이것의 염; 알코늄염, 예컨대 벤즈알코늄염, 특히 염소 또는 브롬, 세트리모늄염, 예컨대, 브롬 등의 4급 암모늄화합물; 페노도데시늄 브롬, 세틸피리디늄 클로라이드 등의 페노알케시늄염 또는 다른 이러한 염; 페닐머큐릭아세테이트, 붕산염, 질산염, 티오메르살 등의 머큐륨 화합물; 클로르헥시딘 또는 이것의 글루코네이트; 생물기원의 항생활성화합물 또는 그것의 혼합물 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 단쇄 알콜의 벌크농도는, 에틸, 프로필, 부틸 또는 벤질 알콜의 경우에 있어서는 10중량%까지, 바람직하게는 5중량%까지, 보다 바람직하게는 0.5∼3중량% 범위내에 있고, 클로로부탄올의 경우에 있어서는0.3∼0.6중량% 범위내에 있고; 파라벤의 벌크농도는, 특히 메틸파라벤의 경우에 있어서는 0.05∼0.2중량% 범위내에 있고, 프로필파라벤의 경우에 있어서는, 0.002∼0.02중량% 범위내이고; 소르브산의 벌크농도는 0.05∼0.2중량% 범위내에 있고, 벤조산의 경우에는 0.1∼0.5중량% 범위내에 있고; 페놀, 트리콜산의 벌크농도는 0.1∼0.3중량% 범위내에 있고, 또 클로로헥시딘의 벌크농도는 0.01∼0.05중량% 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응집물질 중에서 덜 가용성인 것이 지질 또는 지질유사물질, 특히 극성 지질이고, 반면, 현탁액에서 더 가용성이고, 액적의 평균탄성에너지를 낮추는 상기 물질이, 계면활성제이거나 또는 계면활성제 유사특성을 보유하고, 또/또는 상기 지질 또는 상기 계면활성제 또는 계면활성제유사 물질로서 비교적 가용인 지질유사물질형태인 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 지질 또는 지질유사물질이, 생물학적 기원의 유지질 또는 지질이거나 또는 상응하는 합성지질 또는 그것의 변형이고, 바람직하게는 상기 지질이 하기 일반식에 상응하는 순수인지질군에 속한 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
    일반식
    (식중, R1및 R2는 지방족쇄, 일반적으로, C10-20-아실, 또는 -일킬 또는 일부 불포화 지방산 잔기, 특히, 올레오일-, 팔미토에오일-, 엘라이도일-, 리놀레일-, 리놀레닐-, 리놀레노일-, 아라키도일, 백시닐-, 라우로일-, 미리스토일-, 팔미토일-, 또는 스테아로일쇄이고; R3은 수소, 2-트리메틸아미노-1-에틸, 2-아미노-1-에틸, C1-4-알킬, C1-5-카르복시 치환 알킬, C2-5-히드록시 치환 알킬, C2-5-카르복시 및 히드록시 치환 알킬, 또는 C2-5-카르복시 및 아미노 치환 알킬, 이노시톨, 스핑고신 또는 상기 물질의 염, 또한 글리세리드, 이소프레노이드지질, 스테로이드, 스테린 또는 스테롤을 함유하는 상기 지질의 염, 황- 또는 탄수화물 함유 지질의 염 또는 다른 이중층을 형성하는 지질, 특히 반양성화 액성 지방산의 염이고, 상기 지질은, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 스핑고미엘린 또는 다른 스핑고포스포리피드, 글리코스핑고리피드(세레브로시드, 세라미드폴리헥소시드, 술파티드, 스핑고플라스말로겐이 있음), 강글리오시드 및 다른 글리콜리피드 또는 합성 지질, 특히 스핑고신 유도체에 상응하거나 또는 다른 글리콜리피드로 이루어진 기중에서 선택하여, 2개의 유사 또는 다른 쇄는 뼈대에 결합된 에스테르기가 될 수 있고(디아실과 디알켄오일 화합물에서와 같이), 또는 에테르 결합으로서 뼈대에 결합될 수 있다(다알킬-지질에서와 같이).)
  14. 제12항에 있어서, 상기 계면활성제 또는 계면활성제 유사 물질이, 비이온성, 쯔비터이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제, 특히, 지방-산 또는 -알콜, 알킬-트리/디/메틸-암모늄염, 알킬술페이트염, 콜레이트의 1가염, 데옥시콜레이트, 글리코콜레이트, 글리코데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로콜레이트 등, 아실- 또는 아카노일-디메틸-아미노옥시드, 특히 도데실-디메틸-아미녹시드, 알킬- 또는 알카놀일-N-메틸글루카이드, N-알킬-N,N-디메틸글리신, 3-(아실디메틸암모니오)-알칸술포네이트, N-아실-술포베타인, 폴리에틸렌-글리콜-옥틸페닐에테르, 특히, 노나에틸렌-글리콜-옥틸페닐에테르, 폴리에틸렌-아실에테르, 특히 노나에틸렌-도데실에테르, 폴리에틸렌-글리콜-이소아실에테르, 특히, 옥타에틸렌-글리콜-이소트리데실에테르, 폴리에틸렌-아실에테르, 특히 옥타에틸렌도데실에테르, 폴리에틸렌글리콜-20-모노라우레이트(Tween 20) 또는 폴리에틸렌글리콜-20-소르비탄-모노올레이트(Tween 80) 등의 폴리에틸렌-글리콜-소르비탄-아실에테르, 폴리히드록시에틸렌아실에테르 특히, 폴리히드록시에틸렌-4 또는 6 또는 10 또는 12 등등-라우릴에테르(Brij 시리즈와 같은)와 같은 폴리히드록시에틸렌-라우릴, -미리스토일, -세틸스테아릴 또는 -올레오일에테르, 또는 상응하는 에스테르, 예컨대, 폴리히드록시에틸렌-8-스테아레이트(Myrj 45), -라우레이트 또는 -올레이트 타입의 에스테르, 또는 폴리에톡실레이트화 피마자유 40, 소르비탄모노알킬레이트(예컨대, Arlacel 또는 Span), 특히 소르비탄-모노라우레이트, 아실- 또는 알카노일-N-메틸글루카미드, 특히 데카노일-또는 도데카노일-N-메틸글루카미드, 알킬-술페이트( 염), 예컨대 라우릴- 또는 올레오일-술페이트, 나트륨데옥시콜레이트, 나트륨글리코데옥시콜레이트, 나트륨올레이트, 나트륨타우레이트, 나트륨엘라이데이트, 나트륨리놀레이트, 나트륨라우레이트 등의 지방산, n-옥타데실렌(=올레오일)-글리세로포스파티드산, -포스포릴글리세롤, 또는 -포스포릴세린, n-아실, 예컨대 랄우릴 또는 올레오일-글리세로-포스파티드산, -포스포릴글리코롤, 또는 -포스포릴세린, n-테트라데실-글리세로-포스파티드산, -포스포릴글리세롤 또는 -포스포릴세린, 상응하는 팔미토에오일-, 엘라이도일-, 바세닐-리소포스포리피드 또는 상응하는 단쇄 인지질이거나, 또는 계면활성 폴리펩타이드인 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침투제의 평균직경이, 30nm∼500nm의 범위내, 바람직하게는 40nm∼250nm 범위내, 보다 바람직하게는 50nm∼200nm 범위내, 특히 바람직하게는 60nm∼150nm 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제제에 있어서의 액적의 총 건조중량이 총 제제질량의 0.01중량%∼40중량%, 바람직하게는 0.1중량%∼30중량%, 보다 바람직하게는 0.5중량%∼20중량%인 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 점도를 최대 200mPas, 바람직하게는 40mPas까지, 보다 바람직하게는 8mPas까지 증가시키는, 제제에서의 액적의 총건조중량을 선택하는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투고성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 양쪽친화성 물질, 및/또는 1개 이상의 가장자리 활성물질 또는 계면활성제, 및/또는 1개 이상의 친수성 유체 및 약제를 혼합하여, 필요에 따라 각각으로, 용액을 형성한 다음, 그 얻어진 (일부) 혼합물 또는 용액을 흔듬, 교반, 진동, 균질화, 초음파처리, 전단가공, 응고 및 융해 또는 편리한 구동압을 사용한 여과 등의 기계적 에너지의 작용에 의해 결과적으로 바람직하게 결합되도록 유도하여, 상기 약물과 결합 및/또는 혼합한 침투제를 형성하는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 양쪽친화성 물질을, 알콜, 특히 에탄올과 같은 휘발성 용매, 또는 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(분자량:200-400D) 또는 글리세롤 등의 약학적으로 수용가능한 유기용매, 최종 제조를 하기전에, 과포화 가스 특히 초임계 이산화탄소를 특히 증발 또는 증류시켜 제거한 다른 약학적으로 수용가능한 유기용매에 용해시키는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 침투제의 형성이, 필요물질을 유체상에 첨가하고, 역상으로부터 증발시키고, 필요에 따라, 흔듬, 교반, 특히 고속도 교반, 진동, 균질화, 초음파처리, 전단가공, 응고 및 융해 또는 편리한 구동압, 특히 저(1MPa) 또는 중(10MPa까지) 구동압을 사용하여 여과하는 등의 기계적 스트레스하에서 주입 또는 투석함으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 침투제의 형성이 여과에 의해 이루어지고, 몇개의 필터를 연속적으로 또는 병렬로 사용함으로써, 그 여과한 물질의 구멍사이즈가 0.01㎛∼0.8㎛ 범위내, 바람직하게는 0.02㎛∼0.3㎛ 범위내, 보다 바람직하게는 0.05㎛∼0.15㎛ 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제와 침투제를, 적어도
    - 상기 침투제의 형성후, 예컨대 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(분자량:200-400D) 또는 글리세롤 등의 약학적으로수용가능한 유체의 약용액을 현탁매질에 주입한 후,
    - 필요에 따라 상기와 동일한 약용액과 적어도 얼마의 침투제 성분을 사용하여 침투제를 형성하는 동시에,
    결합시키는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제와 결합되는 침투제가, 제제의 사용전 즉시 제조되고, 편의에 따라 적당한 농도 또는 탈수화로 제조되는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제를, 그 도포영역상에 분무, 스미어링, 롤링 또는 스펀징, 특히 미터링 분무기, 스펜더, 롤러, 스폰지 또는 비폐색 패치를 적당하게 사용하여 도포하는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배리어가 포유류의 몸체 및/또는 식물의 일부이고, 바람직하게는 피부 및/또는 적어도 일부의 각질화된 내피 및/또는 비후 또는 다른 점막인 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 침투제를 상기 피부 또는 상기 적어도 일부의 각질화된 내피에 가하는 경우, 상기 침투제의 면적당 투여량이 0.1mg cm-2∼30mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.25mg cm-2∼30mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.5mg cm-2∼15mg cm-2범위내에 있는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 침투제를 상기 비후 또는 다른 점막에 가하는 경우, 상기 침투제의 면적당 투여량이 0.05mg cm-2∼20mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.1mg cm-2∼15mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.5mg cm-2∼10mg cm-2범위내에 있는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 침투제를 상기 식물의 몸체, 식물의 잎 또는 식물의 침옆에 가하는 경우, 상기 침투제의 면적당 투여량이 0.0001mg cm-2∼0.1mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.0005mg cm-2∼0.05mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.001mg cm-2∼0.01mg cm-2범위내에 있는 것을 특징으로 하는 순응성의 반투과성 다공질 배리어를 통과하는 침투제의 유동조절방법.
  29. 전술한 어느 한 항에 따라, 면적당 선택 투여량으로 가할 수 있는 양의 제제를 함유하는 것을 특징으로 하는 키트.
  30. 제29항에 있어서, 상기 제제가 병 또는 다른 포장용기에 담겨져 있는 것을 특징으로 하는 키트.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 제제 투약용 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  32. 전술한 어느 한 항에 따른 면적당 투여량으로 공급되는, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 기재된 재재를 함유하는 것을 특징으로 하는 패치.
  33. 제32항에 있어서,
    -비폐색 이면라이너;
    -내부 라이너 및/또는 매트릭스층을 포함하고, 여기에서 상기 이면라이너와 상기 내부라이너는 저장기를 한정하는 것을 특징으로 하는 패치.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 비폐색 이면라이너의 평균증기투과속도(MVTR)가 1000g/㎡일 초과, 바람직하게는 5000g/㎡일 초과, 보다 바람직하게는 10,000g/㎡일을 초과하는 것을 특징으로 하는 패치.
  35. 제32항 또는 제34항에 있어서, 상기 비폐색 이면라이너가 100nm 이하, 바람직하게는 70nm미만, 보다 바람직하게는 30nm미만의 구멍을 보유하는 것을 특징으로 하는 패치.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비폐색성 이면라이너가 폴리우레탄막, 바람직하게는 폴리에스테르 트랙부식 다공질막, 보다 바람직하게는 폴리카보네이트 트랙부식 다공질막, 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌 세공성막을 포함하는 것을 특징으로 하는 패치.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부라이너가 보관시 패치로부터 원치않는 제제의 방출을 방지하고, 피부와 접촉시에는 빠르게 피부를 젖시는 것을 특징으로 하는 패치.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부라이너가 균질막, 바람직하게는 폴리에스테르 트랙부식 다공질막 또는 폴리카보네이트 트랙부식 다공질막을 포함하는 것을 특징으로 하는 패치.
  39. 제38항에 있어서, 상기 막이 5%까지, 바람직하게는 15%까지, 보다 바람직하게는 25%까지, 더욱 바람직하게는 25%를 초과하는 구멍밀도 및/또는 20nm∼200nm 범위내, 바람직하게는 50nm∼140nm 범위내, 보다 바람직하게는 80nm∼120nm 범위내의 구멍사이즈를 보유하는 것을 특징으로 하는 패치.
  40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부라이너가 소수성 스레드에 의해 형성된 메시 구멍과 소수성 메시막 및/또는 부직의 양모를 포함하는 것을 특징으로 하는 패치.
  41. 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부라이너가 50nm∼3000nm의 범위내, 바람직하게는 500nm∼2000nm 범위내, 보다 바람직하게는 약 1500nm의 평균구멍사이즈를 보유한 세공성 폴리에틸렌막을 포함하는 것을 특징으로 하는 패치.
  42. 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치가 압력제한 점착층, 바람직하게는 폴리아실레이트, 폴리이소부틸렌, 실리콘, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌옥시드히드로겔을 포함하는 점착층을 포함하는 것을 특징으로 하는 패치.
  43. 제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 점도가 최대200mPas, 바람직하게는 40mPas까지, 보다 바람직하게는 8mPas까지인 것을 측징으로 하는 패치.
  44. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치가 건조제 함유층, 매트릭스층, 기포테이프 층 및/또는 방어층을 포함하는 1개 이상의 부가층을 포함하는 것을 특징으로 하는 패치.
  45. 제32항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치가, 보관시 서로 분리되는 2개 이상의 실을 포함하는 것을 특징으로 하는 패치.
  46. 제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실 중 1개 이상이 패치의 내부 및/또는 외부에 있는 것을 특징으로 하는 패치.
  47. 제32항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제제 및/또는 각각의 제제성분 및/또는 약제 및/또는 약제가 없는 침투제의 현탁액/분산액이, 몇개, 바람직하게는 5개, 더욱 바람직하게는 3개, 가장 바람직하게는 2개의 패치의 분리실에 보관되고, 이 패치의 분리실은, 패치를 가하기 전, 또는 가하는 동안, 또는 가한 후 통합되는 것을 특징으로 하는 패치.
  48. 제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부 실이, 저장기에 연결된 주입계를 포함하는 것을 특징으로 하는 패치.
  49. 제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실이 이면라이너 및 내부리아너에 의해 한정되는 저장기내부에 있는 것을 특징으로 하는 패치.
  50. 제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실이 수직 적층 및/또는 병렬 배열되어 있고, 또/또는 제1실이 제2실에 바람직하게는 고정되는 일 없이 포함되는 것을 특징으로 하는 패치.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 실이, 제어가능하게 개구할 수 있는 배리어, 바람직하게는 막, 및/또는 플러그, 및/또는 실형성 접합에 의해 서로 분리되는 것을 특징으로 하는 패치.
  52. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실의 성분의 결합 및 혼합이 압착, 문지름, 혼연, 비틈, 찢음 등의 직접적인 기계적 작용 및/또는 온도, 삼투압 또는 전기적 퍼텐셜의 변화 등의 간접적 작용에 의해 달성되는 것을 특징으로 하는 패치.
  53. 제32항에 있어서,
    - 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 기재된 비폐색 이면라이너
    - 2개 이상의 실로 나누어지는 저장기를 한정하는 막
    을 포함하는 패치로서, 상기 저장기로 부터의 제제 방출시, 조재가 직접 피부와 접촉하는 것을 특징으로 하는 패치.
  54. 배리어를 통해 상기 약제를 운반함으로써 포유류의 몸체 또는 식물에게 상기 약제를 투약하는 방법으로서, 상기 배리어가 상기 포유류 몸체의 원피부, 점막 및/또는 상기 포유류 몸체 또는 식물의 각피이고, 상기 약제가, 상기 침투 피부구멍 또는 점막 또는 각피를 통해 상기 약제를 운반을 가능하게 하는 침투제 또는 상기 침투제가 상기 구멍을 개구 및/또는 침입한 후 피부구멍을 통해 약제를 침투시킬 수 있는 침투제에 결합시키는 방법에 있어서,
    - 상기 침투제를 극성액체에, 2개 이상의 형태 또는 종류의 응집경향성 양쪽 친화성 물질을 포함하는 1층 이상의 막형태의 코팅에 의해 에워싸인 유동 액적의 형태로 분산 또는 확산시켜서 제제를 제조하는 단계,
    - 상기 극성액체에서의 상기 2개 이상의 물질의 용해성 팩터차가 10이상이고,
    - 및/또는 균질 응집물(보다 가용성인 물질용)의 형태 또는 비균질 응집물(상기 물질 모두의 조합용)의 형태로 있을시 상기 물질이 덜가용성 물질을 거의 함유하지 않은 균질 응집물의 직경보다 바람직하게 더 작은 평균직경을 보유하고,
    - 및/또는 보다 가용성의 물질은 액적을 가용화하는 경향이 있고, 이러한 물질의 함량이 가용화 농도의 99몰% 까지이거나, 그렇지 않으면 비가용화 액적의 포화농도의 99%까지 상당하고,
    - 및/또는 상기 보다 가용성의 물질의 존재가, 적혈구 세포의 평균탄성에너지 또는 유동성의 지방족 쇄를 보유한 인지질 이중층의 평균탄성에너지보다, 상기 막형태 코팅의 평균탄성에너지의 값이, 5배이상, 보다 바람직하게는 10배이상, 더욱 바람직하게는 10배를 초과하여 낮추고,
    - 상기 침투제는, 상기 배리어의 구멍을 통한 약제운반을 할 수 있거나, 또는 침투제가 상기 구멍에 투입된 후 상기 배리어의 구멍을 통해 약제침투를 가능케 할 수 있고,
    - 상기 배리어를 통과하는 상기 침투제의 유동을 조절하기 위해서, 상기 배리어의 소정 영역에 가할 상기 침투제의 투여량을 선택하는 단계, 및
    - 상기 다공질 배리어의 상기 영역상에 상기 침투제를 함유하는 상기 선택된 투여량의 제제를 가하는 단계
    로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 배리어를 통과하는 침투제의 유동을 상기 침투제의 면적당 투여량을 증대시킴으로써 증가시키는 것을 특징으로 하는 약제투약 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 제제의 pH가 3∼10의 범위내, 보다 바람직하게는 4∼9범위내, 더욱 바람직하게는 5∼8 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 약제투약 방법.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가:
    - 제제를 가한 후, 그 가해진 영역에서 약물체류가 가능하게 되도록, 제제점도를 최대 5Nm/s, 보다 바람직하게는 1Nm/s, 더욱 바람직하게는 0.2Nm/s까지 증대시키는 양의 1개 이상의 농후제,
    - 및/또는 산화지수의 증가를 6개월당 100% 미만, 보다 바람직하게는 12개월당 100% 미만, 더욱 바람직하게는 12개월당 50% 미만으로 저감시키는 양의 1개 이상의 항산화제,
    - 및/또는 제제의 총중량의 g당 부가된 1만세균 중, 그 균수를 4일 후, 호기성 박테리아의 경우에는 100미만으로, 엔테로 박테리아의 경우에는 10미만으로, 녹농균 또는 황색포도상 구균의 경우에는 1미만으로 감소시키는 양의 1개 이상의 살균제
    를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  58. 제54항에 있어서, 상기 1개 이상의 살균제를, 상기 제제의 총중량의 g당 부가된 1만세균 중, 그 균수를, 바람직하게는 3일 후, 보다 바람직하게는 1일 후, 호기성 박테리아의 경우에는 100미만으로, 엔테로 박테리아의 경우에는 10미만으로, 녹농균 또는 황색포도상 구균의 경우에는 1미만으로 감소시키는 양으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  59. 제54항에 있어서, 상기 농후제를, 카르복실메틸-, 히드록시에틸-, 히드록시프로필-, 히드록시프로필메틸-, 또는 메틸-셀룰로오스와 같은 일부 에테르화된 셀룰로오스 유도체 등의 약학적으로 수용가능한 친수성 중합체; 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(히드록시에틸)-, 폴리(히드록시프로필)-, 폴리(히드록시프로필메티)메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 메타알릴-술포네이트, 폴리에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜-락티드, 폴리에틸렌글리콜-디아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리(프로필메타크릴아미드) , 폴리(프로필렌푸마레이트-코-에틸렌글리콜), 폴록사머, 폴리아스파타미드, (히드라진가교결합된)히알루론산, 실리콘 등의 완전합성의 친수성 중합체; 알기네이트, 카라기난, 구아르검, 젤라틴, 트라가칸트, (이미드화)펙틴, 크산탄, 키토산콜라겐, 아가로오즈를 함유하는 천염검; 그것의 혼합물 및 유도체 또는 공중합체 및/또는 다른 약학적으로 또는 적어도 생물학적으로 수용가능한 폴리머의 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 폴리머의 농도가, 상기 폴리머의 농도가, 0.01중량%∼10중량% 범위내, 바람직하게는 0.1중량%∼5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.25중량%∼3.5중량% 범위내, 가장 바람직하게는 0.5중량%∼2중량% 범위내 있는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  61. 제54항에 있어서, 상기 항산화제를, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 및 디-t-부틸페놀(LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX 등), t-부틸히드로퀴논(TBHQ), 프로필갈레이트(PG), 1-O-헥실-2,3,5-트리메틸히드로퀴논(HTHQ); 방향족 아민(디페닐아민, p-알킬티오-o-아니시딘, 에틸렌디아민 유도체, 카르바졸, 테트라히드로인데노인돌); 페놀 및 페놀산(구아미완콜, 히드로퀴논, 바닐린, 갈산 및 그들의 에스테르, 프로토카테크산, 키나산, 시링산, 엘라그산, 살리실산, 노르디히드로쿠아미완레트산 (NDGA), 오이게놀 등); 토코페놀(토코페릴-아크릴레이트(예컨대, -아세테이트, -라우레이트, -미리스테이트, -팔미테이트, -올레이트, -리놀레이트 등 또는 다른 적합한 토코페릴-리포에이트), 토코페릴-POE-숙신네이트; 트롤록스 및 상응하는 아미드- 및 티오카르복사미드 아날로그; 아스코르브산 및 이것의 염, 이소아스코르베이트, (2 또는 3 또는 6)-o-알킬아스코르브산, 아스코르빌에스테르(예컨대, 6-o-라우로일, 미리스토일, 팔미토일-, 올레오일 또는 리노레올일-L-아스코르브산 등); 인도메타신, 디클로페낙, 메페남산, 플루페남산, 페닐부타존, 옥시펜부타존 아세틸살리실산, 나프록센, 디플루니살, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 페니실라민, 페니실라민 디술피드, 프리마퀸, 퀴나크린, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 아자티오프린, 페노바르비탈, 아세타민펜 등의 비스테로이드계 항염증제(NSAIDs) 등의 토코페놀(알파, 베타, 감카, 델타) 및 그들의 유도체 등이 있음); 아미노살리실산 및 유도체; 메토트렉세이트, 프로부콜, 항부정맥약(예컨대, 아미오다론, 아프린딘, 아소사이놀), 암프록솔, 타목시펜, b-히드록시타목시펜; 칼슘 길항약(니페디핀, 니솔디핀, 니모디핀, 니카르디핀, 닐바디핀), 베타-수용체 차단제(예컨대, 아테놀올,프로프라놀올, 네비볼올); 나트륨비술피드, 나트륨메타비술피드, 티오우레아; EDTA, GDTA, 데스페랄 등의 킬레이트제; 트란스페린, 락토페린, 페리틴, 세아룰로플라스민, 합토글로비온, 헤모펙신, 알부민, 글루코스, 우비퀴놀-10 등의 내인성 방어체계; 카탈라아제, 글루타티온 초과산화물 및 베타-카로텐, 빌리루빈, 요산 등의 소착물분자를 포함하는 유사한 활성을 보유한 금속착물 및 초과산화물 디스무타제 등의 효소 항산화제; 플라보노이드(예컨대, 플라본, 플라보놀, 플라보논, 플라바노날, 차콘, 안토시아닌), N-아세틸시스테인, 메스나, 글루타티온, 티오히스티딘 유도체, 트리아졸; 타닌, 계피산, 옥시계피산 및 그들의 에스테르(예컨대, 쿠마르산 및 그들의 에스테르, 카페인산 및 그들의 에스테르, 페룰린산, (이소-)클로로젠산, 시나프산); 향추출물(예컨대, 정향나무, 계피, 샐비어, 로즈메리, 메이스, 오레가노, 올스파이스, 육두구로부터 추출) ; 카르노신산, 카르노솔, 카르솔산; 로즈마린산, 로즈마린디페놀, 젠티신산, 페룰린산; 아벤안트라미드 1 및 2 등의 귀리가루 추출물; 티오에테르, 디티오에테르, 술폭시드, 테트라알킬티우람, 디술피드; 피트산, 스테로이드 유도체(예컨대, U74006F); 트립토판 대사물질(예컨대, 3-히드록시키뉴레닌, 3-히드록시안트라닐산), 및 유기칼코겐화합물 중에서 선택하거나, 또는 산화억제 효소인 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  62. 제54항에 있어서, BHA 또는 BHT의 농도는, 0.001∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.0025∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.005∼0.02중량% 범위내에 있고, TBHQ 및 PG의 농도는 0.001∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.02중량% 범위내에 있고, 토코페놀의 농도는 0.005∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.01∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.05∼0.075중량% 범위내에 있고, 아스코르브산에스테르의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.15중량% 범위내에 있고, 아스코르브산의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.1중량% 범위내에 있고, 나트륨아황산염 또는 나트륨메타아황산염의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.15중량% 범위내에 있고, 티오우레아의 농도는 0.0001∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.0005∼0.2중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.001∼0.01중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.005중량%이고, 시스테인의 농도는 0.01∼5중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.05∼2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.1∼1.0중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.5중량%이고, 모노티오글리세롤의 농도는 0.01∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.05∼2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.1∼1.0중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.5중량%이고, NDGA의 농도는 0.0005∼2중량% 범위내, 바람직하게는 0.001∼0.2중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.005∼0.02중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.01중량%이고, 글루타티온의 농도는 0.005∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.01∼0.5중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.05∼0.2중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.1중량%이고, EDTA의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼0.5중량% 범위내, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.2중량% 범위내에있고, 가장 일반적으로는 0.05∼0.975중량%이고, 시트르산의 농도는 0.001∼5중량% 범위내, 바람직하게는 0.005∼3중량% 범위내, 보다 바람직하게는 0.01∼0.2중량% 범위내에 있고, 가장 일반적으로는 0.3∼2중량% 범위내에 있는 것을 특징으로 하는약제투약방법.
  63. 제54항에 있어서, 상기 살균제를, 에틸 및 이소프로필알콜, 클로로부탄올, 벤질알콜, 클로로벤질알콜, 디클로르벤질알콜 등의 단쇄 알콜; 헥사클로로펜; 크레졸, 4-클로로-m-크레졸, p-클로로-m-크실레놀, 디클로로펜, 헥사클로로펜, 포비돈-요오드 등의 페놀성 화합물; 파라벤, 특히 메틸-, 에틸- 프로필- 또는 부틸-파라벤, 벤질-파라벤 등의 알킬-파라벤; 소르브산, 벤조산 등의 산 및 이것의 염; 알코늄염, 예컨대, 벤즈알코늄염, 특히 염소 또는 브롬, 세트리모늄염, 예컨대, 브롬 등의 4급 암모늄화합물; 페노도데시늄 브롬, 세틸피리디늄 클로라이드 등의 페노알케시늄염 또는 다른 이러한 염; 페닐머큐릭아세테이트, 붕산염, 질산염, 티오메르살 등의 머큐륨 화합물; 클로르헥시딘 또는 이것의 글루코네이트; 생물기원의 항생활성화합물 또는 그것의 혼합물 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 단쇄 알콜의 벌크농도는, 에틸, 프로필, 부틸 또는 벤질 알콜의 경우에 있어서는 10중량% 까지, 바람직하게는 5중량%까지, 보다 바람직하게는 0.5∼3중량% 범위이고, 클로로부탄올의 경우에 있어서는 0.3∼0.6중량%범위내이고; 파라벤의 벌크농도는, 특히 메틸파라벤의 경우에 있어서는 0.05∼0.2중량% 범위내이고, 프로필파라벤의 경우에 있어서는, 0.002∼0.02중량% 범위내이고; 소르브산의 벌크농도는 0.05∼0.2중량% 범위내이고, 벤조산의 경우에는 0.1∼0.5중량% 범위내이고; 페놀, 트리콜산의 벌크농도는 0.1∼0.3중량% 범위내이고, 또 클로로헥시딘의 벌크농도는 0.01∼0.05중량% 범위내인 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  65. 제54항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응집물질 중에서 덜 가용성인 지질 또는 지질유사물질, 특히 극성 지질이고, 반면, 현탁액에서 더 가용성이고, 액적의 평균탄성에너지를 낮추는 상기 물질이, 계면활성제이거나 또는 계면활성제 유사특성을 보유하고 또/또는 상기 지질 또는 상기 계면활성제 또는 계면활성제유사 물질로서 비교적 가용인 지질유사물질형태인 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 지질 또는 지질유사물질이, 생물학적 기원의 유지질 또는 지질이거나 또는 상응하는 합성지질 또는 그것의 변형이고, 바람작하게는, 상기 지질이 하기 일반실에 상응하는 순수인지질군에 속하는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
    일반식
    (식중, R1및 R2는 지방족쇄, 일반적으로, C10-20-아실, 또는 -일킬 또는 일부 불포화 지방산 잔기, 특히, 올레오일-, 팔미토에오일-, 엘라이도일-, 리놀레일-, 리놀레닐-, 리놀레노일-, 아라키도일, 백시닐-, 라우로일-, 미리스토일-, 팔미토일-, 또는 스테아로일쇄이고; R3은 수소, 2-트리메틸아미노-1-에틸, 2-아미노-1-에틸, C1-4-알킬, C1-5-카르복시 치환 알킬, C2-5-히드록시 치환 알킬, C2-5-카르복시 및 히드록시 치환 알킬, 또는 C2-5-카르복시 및 아미노 치환 알킬, 이노시톨, 스핑고신 또는 상기 물질의 염, 또한 글리세리드, 이소프레노이드지질, 스테로이드, 스테린 또는 스테롤을 함유하는 상기 지질의 염, 황- 또는 탄수화물 함유 지질의 염 또는 다른 이중층을 형성하는 지질, 특히 반양성화 액성 지방산의 염이고, 상기 지질은, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 스핑고미엘린 또는 다른 스핑고포스포리피드, 글리코스핑고리피드(세레브로시드, 세라미드폴리헥소시드, 술파티드, 스핑고플라스말로겐이 있음), 강글리오시드 및 다른 글리콜리피드 또는 합성지질, 특히 스핑고신 유도체에 상응하거나 또는 다른 글리콜리피드로 이루어진 기중에서 선택하여, 2개의 유사 또는 다른 쇄는 뼈대에 결합된 에스테르기가 될 수 있고(디아실과 디알켄오일 화합물에서와 같이), 또는 에테르 결합으로서 뼈대에 결합될 수 있다(다알킬-지질에서와 같이).)
  67. 제65항에 있어서, 상기 계면활성제 또는 계면활성제 유사 물질이, 비이온성, 쯔비터이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제, 특히, 지방-산 또는 -알콜, 알킬-트리/디/메틸-암모늄염, 알킬술페이트염, 콜레이트의 1가염, 데옥시콜레이트, 글리코콜레이트, 글리코데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로콜레이트 등, 아실- 또는 아카노일-디메틸-아미노옥시드, 특히 도데실-디메틸-아미녹시드, 알킬- 또는 알카놀일-N-메틸글루카이드, N-알킬-N,N-디메틸글리신, 3-(아실디메틸암모니오)-알칸술포네이트, N-아실-술포베타인, 폴리에틸렌-글리콜-옥틸페닐에테르, 특히, 노나에틸렌-글리콜-옥틸페닐에테르, 폴리에틸렌-아실에테르, 특히 노나에틸렌-도데실에테르, 폴리에틸렌-글리콜-이소아실에테르, 특히, 옥타에틸렌-글리콜-이소트리데실에테르, 폴리에틸렌-아실에테르, 특히 옥타에틸렌도데실에테르, 폴리에틸렌글리콜-20-모노라우레이트(Tween 20) 또는 폴리에틸렌글리콜-20-소르비탄-모노올레이트(Tween 80) 등의 폴리에틸렌-글리콜-소르비탄-아실에테르, 폴리히드록시에틸렌아실에테르 특히, 폴리히드록시에틸렌-4 또는 6 또는 10 또는 12 등등-라우릴에테르(Brij 시리즈와 같은)와 같은 폴리히드록시에틸렌-라우릴, -미리스토일, -세틸스테아릴 또는 -올레오일에테르, 또는 상응하는 에스테르, 예컨대, 폴리히드록시에틸렌-8-스테아레이트(Myrj 45), -라우레이트 또는 -올레이트 타입의 에스테르, 또는 폴리에톡실레이트화 피마자유 40, 소르비탄모노알킬레이트(예컨대, Arlacel 또는 Span), 특히 소르비탄-모노라우레이트, 아실- 또는 알카노일-N-메틸글루카미드, 특히 데카노일-또는 도데카노일-N-메틸글루카미드, 알킬-술페이트( 염), 예컨대 라우릴- 또는 올레오일-술페이트, 나트륨데옥시콜레이트, 나트륨글리코데옥시콜레이트, 나트륨올레이트, 나트륨타우레이트, 나트륨엘라이데이트, 나트륨리놀레이트, 나트륨라우레이트 등의 지방산, n-옥타데실렌(=올레오일)-글리세로포스파티드산, -포스포릴글리세롤, 또는 -포스포릴세린, n-아실, 예컨대 랄우릴 또는 올레오일-글리세로-포스파티드산, -포스포릴글리코롤, 또는 -포스포릴세린, n-테트라데실-글리세로-포스파티드산, -포스포릴글리세롤 또는 -포스포릴세린, 상응하는 팔미토에오일-, 엘라이도일-, 바세닐-리소포스포리피드 또는 상응하는 단쇄 인지질이거나, 또는 계면활성 폴리펩타이드인 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  68. 제54항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침투제의 평균직경이, 30nm∼500nm의 범위내, 바람직하게는 40nm∼250nm 범위내, 보다 바람직하게는 50nm∼200nm 범위내, 특히 바람직하게는 60nm∼150nm 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  69. 제54항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 제제에 있어서의 액적의 총 건조중량이 총 제제질량의 0.01중량%∼40중량%, 바람직하게는 0.1중량%∼30중량%, 보다 바람직하게는 0.5중량%∼20중량% 인 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  70. 제54항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 점도를 최대 200mPas까지, 바람직하게는 40mPas까지, 보다 바람직하게는 8mPas까지 증가시키는, 제제에서의 액적의 총 건조중량을 선택하는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  71. 제54항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 가장자리 활성물질 또는 계면활성제, 및/또는 1개 이상의 양쪽친화성 물질, 및/또는 1개 이상의 친수성 유체 및 약제를 혼합하여, 필요에 따라 각각으로, 용액을 형성한 다음, 그 얻어진 (일부) 혼합물 또는 용액을 흔듬, 교반, 진동, 균질화, 초음파처리, 전단가공, 응고 및 융해 또는 편리한 구동압을 사용한 여과 등의 기계적 에너지의 작용에 의해 결과적으로 결합되도록 바람직하게 유도하여, 상기 약물과 결합 및/또는 혼합한 침투제를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 양쪽친화성 물질을, 알콜, 특히 에탄올과 같은 휘발성 용매, 또는 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(분자량:200-400D) 또는 글리세롤 등의 약학적으로 수용가능한 유기용매, 최종 제조를 하기전에, 과포화 가스, 특히 초임계 이산화탄소를 특히 증발 또는 증류시켜 제거한, 다른 약학적으로 수용가능한 유기용매에 용해시키는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  73. 제68항 또는 제72항에 있어서, 상기 침투제의 형성이, 필요물질을 유체상에 첨가하고, 역상으로부터 증발시키고, 필요에 따라, 흔듬, 교반, 특히 고속도 교반, 진동, 균질화, 초음파처리, 전단가공, 응고 및 융해 또는 편리한 구동압, 특히 저(1MPa) 또는 중(10MPa까지) 구동압을 사용한 여과 등의 기계적 스트레스하에서 주입 또는 투석함으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 침투제의 형성이 여과에 의해 이루어지고, 몇개의 필터를 연속적으로 또는 병렬로 사용함으로써, 그 여과되는 물질의 구멍사이즈가 0.01㎛∼0.8㎛ 범위내, 바람직하게는 0.02㎛∼0.3㎛ 범위내, 보다 바람직하게는 0.05㎛∼0.15㎛ 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  75. 제55항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제와 침투제를, 적어도
    - 상기 침투제의 형성후, 예컨대 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(분자량:200-400D) 또는 글리세롤 등의 약학적으로 수용가능한 유체의 약용액을 현탁화 매질에 주입한 후,
    - 필요에 따라 상기와 동일한 약용액과 어느 정도 이상의 침투제 성분을 사용하여 침투제형성과 동시에,
    결합시키는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  76. 제55항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제와 결합되는 상기 침투제가 제제의 적용전 즉시 제조되고, 편의에 따라 적당한 농도 또는 탈수화로 제조되는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  77. 제55항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제를, 그 도포영역상에 분무, 스미어링, 롤링 또는 스펀징, 특히 미터링 분무기, 스펜더, 롤러, 스폰지 또는 비폐색 패치를 적당하게 사용하여 도포하는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  78. 제55항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배리어가 피부이거나, 또는 적어도 일부가 각질화된 내피 및/또는 비후 또는 다른 점막인 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 침투제를 상기 피부 또는 상기 적어도 일부의 각질화된 내피에 가하는 경우, 상기 침투제의 면적당 투여량이 0.1mg cm-2∼40mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.25mg cm-2∼30mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.5mg cm-2∼15mg cm-2범위내에 있는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  80. 제78항에 있어서, 상기 침투제를 상기 비후 또는 다른 점막에 가하는 경우,상기 침투제의 면적당 투여량이 0.05mg cm-2∼20mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.1mg cm-2∼15mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.5mg cm-2∼10mg cm-2범위내에 있는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  81. 제78항에 있어서, 상기 침투제를 상기 식물의 몸체, 식물의 잎 또는 식물의 침옆에 가하는 경우, 상기 침투제의 면적당 투여량이 0.0001mg cm-2∼0.1mg cm-2범위내, 바람직하게는 0.0005mg cm-2∼0.05mg cm-2범위내, 보다 바람직하게는 0.001mg cm-2∼0.01mg cm-2범위내에 있는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  82. 제54항에 있어서, 백신접종에 의해 인간 또는 다른 포유류의 면역반응 증진을 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  83. 제54항에 있어서, 인간 또는 다른 포유류에서의 치료효과 발생을 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 약제투약방법.
  84. 제54항에 있어서, 염증성 질환, 피부병, 신부전 또는 간파손, 부신기능저하, 호흡기 증후군, 베체트 증후군, 교상 및 자상, 한냉혈구응집소질환, 용혈성 빈혈, 과호산구증가증, 재생불량성 빈혈, 마크로글로불린혈증, 혈소판감소성 자반병 등의혈액질환의 치료, 또한, 골질환, 뇌부종, 코간증후군, 선천성 부신과형성, 태선, 홍반성루푸스, 류마티스다발성근육통, 다발성근염 및 피부근염, 간질 등의 연결조직질환, 백내장, 그레이브스 안병증, 혈관증, 헤르페스감염, 신경장해, 망막맥관염, 공막염 등의 안질환의 치료, 염증성 배변질환, 구역 및 식도손상 등의 위장질환의 치료, 칼슘과다혈증, 눈의 감염(전염성 단구증가증 등)과 같은 감염의 치료, 가와사키질환, 증증근무력증, 신경통 등의 다양한 통증증후군의 치료, 다발성신경통, 췌장염, 천식 등의 호흡기질환의 치료, 류마티즘성 질환 및 골관절염, 비염, 유욱종증, 탈모증, 습진, 다형홍반, 태선, 천포창 및 유천포창, 건선, 농피증괴저발생, 두드러기 등의 피부질환의 치료 및 갑상선 및 혈관성 질환의 치료를 위해 바람직하게 사용되는 것을 특징으로 하는 약제투여방법.
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