CZ200238A3 - Způsob zlepąení transportu adaptabilními polopropustnými bariérami - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předložený vynález je z oblasti podávání léčiv a konkrétně podání léčiva přes bariéry. Konkrétněji se týká způsobu kontroly proudění penetrujících látek adaptabilní polopropustnou porézní bariérou. Vynález se dále týká zařízení a náplasti, které obě umožňují, aby léčivo bylo aplikováno kontrolované.

Dosavadní stav techniky

Porézní bariéra, jak se zde používá, je jakákoliv překážka obsahující póry, kteréjsou příliš úzké na to, aby ponechaly penetrující látky diíuzně projít. Z toho nezbytně plyne, že penetrující látky jsou větší, než je střední průměr tohoto póru.

Některé bariéry, jako jsou umělé porézní membrány, například polykarbonátové membrány s otvory vytvořenými svazky iontů, mají stálé vlastnosti, zatímco jiné jsou charakterizovány možnou změnou svých vlastností. Obzvláště se mění velikost póru a řidčeji hustota pórů, a to jako funkce okolí a/nebo proudění penetrujících látek póry bariéry. Posledně jmenovaná vlastnost se objevuje u živých tkání, které jsou odděleny rozhraními, jež mají právě tyto vlastnosti, například u buňek a buněčných organel.

K dalšímu popisu základního principu této bariéry je použito kůže.

Největší ochranné vlastnosti kůže se soustřeďují do vnější oblasti kůže, to jest do rohové vrstvy (stratům comeum). To je způsobeno speciálními chemickými a anatomickými charakteristikami rohové vrstvy, která nejúčinněji znemožňuje průchod vpodstatě jakéhokoliv materiálu kůží.

• · · · · * • · · · · » ···· ·· ··· β>

V rohové vrstvě je 20 až 30 na sebe navazujících vrstev kožních buněk (hlavně komeocytů) uspořádáno do sloupců. Tyto sloupce jsou orientovány kolmo na povrch kůže, dovolují buňkám ze sousedních sloupců se laterálně překrývat a nutí buňky jedné vrstvy, aby byly překryté a hustě navrstvené. Mezibuněčné styčné body v rohové vrstvě jsou navíc pevně spojené specializovanými lipidy, hlavně ceramidy, které se v kůži hojně vyskytují. Kožní lipidy jsou také převážně dobře uspořádané, typicky tvoří lipidové multilamely, které jsou kovalentně spojené se sousedními buněčnými (obálkovými) membránami. Jednotlivé multilamelámí sloupečky, které běží paralelně k povrchu buněk, jsou navzájem spojeny hůře uspořádanými lipidovými úseky. V těchto úsecích převažují neceramidové lipidy (mastné kyseliny, cholesterylsulfát atd.).

Tendence lipidů kůže se samouspořádat do těsně uspořádaných, multilamelámí ch struktur je zvýšena nebo dokonce řízena hydratačním gradientem nebo koncentračními gradienty určitého iontu (např. Ca²⁺) v kůži. To vysvětluje, proč podobné uspořádání lipidů není pozorováno jinde v těle, s výjimkou mnohem nižšího výskytu tohoto uspořádání v dutině ústní. Chemické látky podporující propustnost kůže, například dimethylsulfoxid, podporují i difúzi léčiv kůží, a to prostřednictvím solubilizace nebo extrahování některých mezibuněčných lipidů z této bariéry. Transkutánní transport je proto nejúčinnější v nejméně těsně uspořádaných lipidových oblastech, kde se v bariéře nej snadněji vytvoří hydrofobní póry. Těmito póry mohou difundovat dostatečně malá a lipofílní činidla, a to ve směru transkutánního koncentračního gradientu(ů). Výsledná propustnost kůže není ovlivněna koncentrací činidla, pokud činidlo nepůsobí jako činidlo podporující pronikání, ale propustnost závisí na koncentraci a výběru činidla (činidel) podporujícího pronikání kůží.

Avšak hydrofobní póry v kůži nejsou natolik velké, aby umožnily znatelný transport jakýchkoliv velkých léčiv. Vzhledem k samouzavírací tendenci • · • · mezíbuněčných lipidových vrstev mají póry poněkud krátkou životnost. Lipofilita typických pórů kůže také znemožňuje transport hydrofilní ch, to jest vysoce polárních molekul tímto orgánem. Běžné zvýšení propustnosti kůže je proto vhodné pouze pro podání mastných materiálů, které kůži příliš nedráždí, neboť v mnoha případech je uživateli špatně snášeno jak dráždění kůže, tak i transport zprostředkovaný činidlem zvyšujícím propustnost kůže.

Do dneška je proto podávání léčiv založené na prostupu kůží skutečně úspěšné pouze pro malá léčiva s relativní molekulovou hmotností pod 400 daltonů. Tato léčiva se mohou distribuovat do mezibuněčné lipidové matrice v kůži a poté difundovat malými hydrofobními póry v rohové vrstvě, nejprve čistě do kůže a potom dále do hlouběji uložených tělních tkání. Výsledný stabilizovaný transport je předcházen krátkou zpožďující periodou, během níž léčivo prochází bariérou. Transkutánní transport nicméně není komplikován efektem prvního průchodu.

Biologická dostupnost léčiv podávaných těmito běžnými prostředky kůží je typicky menší než 50 % a často dokonce nedosahuje ani 25 % (Hadgraft, 1996, Cevc, 1997).

Velké hydrofobní molekuly normálně procházejí kůží pouze v zanedbatelném množství. Jak již bylo zmíněno výše, je to důsledkem nedostatku vhodných průchodů v kůži. Transkutánní transport makromolekul proto hlavně spoléhá na molekulární difúzi zkraty jako jsou chlupové a mazové body. Aby se objemné a vysoce polární činidlo podalo přes kůži, pro to jsou vyžadovány jiné způsoby, než ty, které jsou běžně používány. Aby byly v kůži vytvořeny hydrofilní póry vhodné pro tento účel (pro zabránění záměny budou tyto hydrofilní póry nazývány kanálky), byly například zavedeny různé techniky tvorby kožních pórů.

Nejjednodušším a nejhrubším řešením pro vznik širokého kanálku kůží je mechanické eliminování kožní bariéry. Například pro podání velkého hydrofílního antidiuretického peptidů l-deamino-8-D-argininvasopresinu lidskou kůží z neprodyšné náplasti bylo použito odstranění malého kousku pokožky odsáním za sníženého tlaku (Svedman et al., 1996).

Dále nejběžnějším způsobem otevření širokého kanálku kůží je použití injekční jehly nebo mechanického účinku(účinků) (injekce, ejekce prášku). Také je možné lokálně omezené působení na kůži. To lze provést místní aplikací tepla (tvorba pórů teplem), užitím pulzů vysokého napětí (> 150 V, elektrická tvorba pórů) nebo akustickou energií jako je ultrazvuk (několik W.cm'², tvorba pórů zvukem). Výsledná velikost kanálku závisí na povaze a intenzitě působení na kůži, ale ne na povaze nebo na aplikovaném množství transportovaných molekul.

Otvory nebo dokonce krátery v kůži, vytvořené výše uvedenými způsoby, se za normálních aplikačních podmínek hojí dosti pomalu, čím širší je kanálek, tím déle. Kůže se tak chová jako adaptabilní, ale pomalu se hojící bariéra.

Dokonce i nejběžněji používané způsoby tvorby pórů v kůži jsou pro správné provedení odkázány na nástroje a zkušenost a aby byl pacient chráněn, zahrnují také dezinfekci kůže. Toto je nehledě na jejich škodlivost a nepohodlnost tolerováno, pokud je dosaženo terapeutického přínosu.

Nejnovější nástroj tvorby hydrofilních kanálků v těchto bariérách, jako je kůže, poskytují mikroskopické látky penetrující bariérou, které přímo a reverzibilně otevírají uvedené hydrofílní kanálky. Tyto penetrující látky jsou nezávislé na vnějším zdroji energie a také nejsou odkázány na žádné nástroje. Jsou také kůží dobře tolerovány.

K dnešnímu dni známé penetrující látky patří všechny do třídy vysoce deformovatelných komplexních kapiček (Transfersomes®). Tyto kapičky se přizpůsobí pórům bariéry - kterou poté dobře projdou - za předpokladu, že se vhodně vyberou a/nebo optimalizují složky kapičky a přípravku. Dostatečně adaptabilní a hydrofílní kapička tak může spontánně projít bariérou jako je kůže.

·· ·· • · · 4 • ·

• ·

Tyto hydrofilní kanálky se přechodně rozevřou pohybující se penetrující látkou poté, co tato upraví svůj tvar, aby dosáhla cíle. To umožňuje těmto adaptabilním kapičkám, aby účinkovaly jako přenašeče pro podávání různých - hydrofilní ch nebo hydrofobních - činidel přes bariéru.

Většina vhodných kapiček se skládá z vodného jádra obklopeného vysoce flexibilní směsnou lipidovou dvojvrstvou, která dělá tento shluk vysoce deformovatelným a povrchově i vysoce hydrofilním. To je obojí potřeba pro účinný transkutánní transport (Cevc, 1997). Na uvedených kapičkách bylo prokázáno, že tyto za optimálních aplikačních podmínek přenesou naprosto efektivně svou hmotnost přes kůži (Cevc, 1997).

O jiných typech shluků (lipozomy, niozomy, nanočástice, mikroemulze atd.) bylo také tvrzeno, že přecházejí účinně kůží, ale zřídkakdy, jestli vůbec někdy, bylo dokázáno podat s nimi asociovaná léčiva přes kůži v prakticky významných množstvích. Předpokládá se, že na rozdíl od vysoce deformovatelných kapiček (Transfersomes®) jsou použité shluky buď nedostatečně deformovatelné a/nebo příliš nestálé na to, aby bylo tohoto cíle dosaženo. Běžné agregované shluky namísto toho slouží jako jednoduché zásobníky léčiva na kůži, přičemž agregované shluky neschopné průchodu kůží zůstávají na kůži, zatímco léčivo se postupně uvolňuje z přenašeče a poté pravděpodobně samo difunduje kožní bariérou. Hlavní účinek běžných suspenzí s léčivem tak tkví ve zvýšení hydratace kožní bariéry a/nebo ve schopnosti zvyšování propustnosti kůže a tím vpouštění molekul do tkáně.

Naproti tomu se kompozitní, vysoce deformovatelné kapalné kapičky (Transfersomes®) deformují a poté procházejí kůží, spíše než aby se lokálně spojovaly. Pohyb těchto agregovaných shluků přes kůži patrně probíhá podél přirozeného gradientu(gradientů) vlhkosti mezi kožními buňkami, což navádí agregované shluky do hydrofilní ch (virtuálních) kanálků v orgánu.

• · • 9

Původní fonny těchto kanálků, které umožní průchod vysoce adaptabilních kapiček kůží, jsou tak úzké, že umožňují pouze odpařování (poměrně malých) molekul vody kůží. Tyto původně maličké póry (průměr menší než 0,5 nm) se reverzibilně otevírají, avšak až tehdy, když tlak částečné dehydratace kapičky, která je tak za neokluzivních podmínek tlačena do ústí kanálku, se stává velmi vysokým. Silná hydrofílita a velká hmotnost kapičky jsou faktory, které maximalizují tendenci kapiček pohybovat se kůží, avšak nutnou podmínkou pro úspěch uvedeného pohybuje adaptabilita kapičky.

Pohyb kapiček kůží probíhá podle dráhy, kterou procházejí molekuly vody během průchodu kůží v opačném směru. Kapičky jsou tak vedeny do mezibuněčných oblastí, přesně do bodů, kde kontakty mezi výše citovanými kůži uzavírajícími lipidy jsou nejslabší a nejméně těsné. Odpovídající část kůže pokrytá těmito kanálky byla odhadnuta na 4 % celkového povrchu kůže nebo méně.

S vysoce deformovatelnými a vysoce adaptabilními kapičkovitými agregovanými shluky je možné asociovat malé i velké, hydrofobní i hydrofílní molekuly. Použitím těchto komplexních agregovaných kapiček tak lze přes bariéru, jako je stratům comeum, převést všechny typy molekul. U transportovaného léčiva se tak typicky dosahuje jeho vysokých systémových dostupností. Relativní účinnost transportu kůží ve většině případů převyšuje 50 % (Cevc et al, 1996). Celkového ustáleného stavuje dosaženo během několika hodin (Cevc et al, 1998).

Bylo prokázáno, že kožní bariéra se plně znegeneruje poté, co se tyto kapičky odstraní z povrchu kůže. Naproti tomu kanálky vytvořené jinými prostředky, jako je ultrazvuk, zůstávají otevřené po alespoň 20 hodin. Ve skutečnosti nejsou řádně zacelené před uplynutím 2 dnů, i když se v terapii použije relativně slabý ultrazvuk. Silnější rozrušení způsobuje trvalejší poškození kůže (Mitragotri et al., 1995). (V extrémním případě, kdy se bariéra odstraní odsátím za sníženého tlaku, se kůže plně nezregeneruje do 8 týdnů po zákroku.) • 0 • ·

Ί

Přesná distribuce velikosti kanálků v kůži, jimiž vysoce deformovatelné kapičky spontánně migrují přes stratům comeum, je dosud neznámá. Avšak je pravděpodobné, že je asymetrická. Střední šířka, to jest distribuční maximum, se za typicky používaných aplikačních podmínek odhaduje na 20 až 30 nm. Sešikmená distribuce může být výsledkem existence dvou kvantitativně odlišných, ale kvalitativně podobných mezibuněčných transportních cest kůží (Schátzlein & Cevc, 1998), které společně tvoří skupinu transkutánních cest.

Prvá cesta mezi shluky buněk prochází mezi skupinami komeocytů. Tato reprezentuje horní konec distribuce velikosti kanálku a typicky začíná na spodku ucpání mezi shluky buněk. Odtud sleduje ucpávkovité vyplnění hustým materiálem, které má v místech, kde se stýká několik shluků buněk, nej nižší odpor vůči penetraci.

Druhá cesta mezi shluky buněk prochází mezi jednotlivými komeocyty v každém shluku komeocytů. Tato cesta typicky prochází podél povrchu lipidových vrstev. V projekci přes vnější třetinu rohové vrstvy se tato cesta mezi komeocyty podobá navzájem protkané trojrozměrné síti, která zahrnuje všechny buňky orgánu (Schátzlein & Cevc, 1998).

Výše uvedené rozdíly jsou povahy kvantitativní. Není pochyb, že transkutánní kanálky jsou s výjimkou chlupových a mazových otvorů rezistentní průchodu nedeformovatelných, velkých agregovaných shluků.

Vlastnosti kanálků jsou také dostatečně stálé, takže vykazují malou variabilitu mezi místy, mezi jednotlivci, mezi druhy nebo mezi nosiči. Podle předchozích děl v oboru je relativní biologická dostupnost různých léčiv v krvi po jejich epikutánním podání ve vysoce adaptabilních kapičkách (Transfersomes®) zcela konstantní (Cevc, 1997). Rozšíření póru málo závisí na povaze penetrující látky nebo léčiva. Totéž se předpokládá pro závislost dávky, která ovlivňuje především hloubku, do níž penetrující látka pronikne a distribuci léčiva. Nízká

dávka na plochu je výhodná pro lokální (mělké) zadržení, zatímco velká dávka na plochu zajišťuje relativně vysokou systémovou dostupnost.

Překvapivě a v protikladu k výše uvedenému závěru jsme nyní zjistili, že měnění aplikované dávky nad určitý limit a v dostatečně širokém rozmezí nejenom že ovlivní distribuci léčivo/penetrující látka, ale také určuje rychlost transportu penetrující látky přes bariéru.

Náš nový a neočekávaný nález skýtá prostředky pro kontrolu rychlosti transkutánního podávání léčiva, kdykoliv se na bariéru použijí vysoce deformovatelné nosiče a také skýtá základ pro lepší, to jest racionálnější uspořádání zařízení pro podávání léčiva. Zvláště výhodný je přínos pro vývoj kutánních náplastí, které jsou vhodné pro použití v kombinaci s vysoce adaptabilními nosiči (Transfersomes®). Důsledkem toho by měla být zlepšená terapeutická a vyšší obchodní hodnota těchto výrobků.

Je logické, že pozorovaný nový účinek je odrazem rozšíření kanálků bariéry, ale přihlašovatel si nepřeje se vázat na tuto hypotézu. Nově zjištěné rozšiřování póru závislé na dávce je pravděpodobně různé pro různé transkutánní kanálky, přičemž původně užší póry se pravděpodobně mění více, než relativně široké (např. mezi shluky) kanálky. Vliv relativní velikosti kanálku, což je poměr velikosti kanálku k velikosti penetrující látky, naznačuje, že převést určité množství penetrující látky přes úzké, než přes široké kanálky, bude trvat mnohem delší dobu.

Jestliže kanálky účinkují jako diskriminátory transportované hmotnosti a upravují svoji šířku podle požadavků proudění, budou úzké kanálky mnohem déle než široké kanálky přetrvávat ve svém původním stavu, který klade průniku velký odpor. Avšak zvětšením své šířky v odpovědi na mnohočetný průchod penetrujících látek se začnou tyto kanálky chovat jako původně širší kanálky. Možná jsou rozmanitá přizpůsobení, ale pouze na určitou horní mez.

44

4 4 ·

4 ·

·

4444 4444

4

44 ·· ·44· 4

4 4 4

4 4 4 4 • · * * ·· 4444 44

Dalším potenciálně důležitým faktorem působícím stejným směrem je hydratace povrchu kůže, která má sklon ke zvýšení se zvětšením topicky podávané dávky. V každém případě se střední šířka a distribuce velikosti kanálků v kůži se zvýšením aplikované dávky posune směrem k vyšším hodnotám. To má poté za následek vyšší konečné transkutánní proudění.

Pro vyhnutí se pochybnostem jsou zde zahrnuty v odkazech všechny související informace, definice a seznamy z předchozích patentových přihlášek téhož přihlašovatele.

Zařízení a konkrétněji nástroje pro podávání léčiv přes bariéru, jakou je kůže nebo sliznice, již také byly popsány. Tyto nástroje lze typicky rozdělit na matricové systémy a systémy se zásobníkem s kapalinou.

Kontejnerové typy zásobníků jsou často vytvářeny jako kapsa mezi krycí vrstvou a rychlost kontrolující membránou, skrz kterou léčivo prochází do kůže.

Pod membránou normálně leží na tlak citlivá přilnavá vrstva a léčivo na své cestě do kůže skrz ní také prochází.

Jak bylo uvedeno výše, pro transdermální podání léčívaje běžné připravovat náplasti zásobníkového typu, a to s krycí membránou a rychlost kontrolující membránou (T. Ogiso, Y. Ito et al., 1989). Membránou kontrolovaný transdermální terapeutický systém obsahující klonazepam a protikřečový účinek po jeho použití. (Membrane-controlled transdennal therapeutic systém containing clonazepam and anticonvulsant activity after its application) Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 37, 446 až 449, Y. Ito, T. Ogiso et al. (1993). Perkutánní absorpce acemetacinu z membránou kontrolovaného transdermálního systému a predikce použití léčiva u krys (Percutaneous absorption of acemetacin from a membrane controlled transdermal systém and prediction of the disposition of the drug in rats) Biol. Phann. Bull. 16, 583 až 588.

Systémů zásobníkového typu bylo popsáno velké množství.

4

US patent č. 829 224, Chang et al., například popisuje zařízení se zásobníkem, který je definován krycí vrstvou a membránovou vrstvou prostupnou pro léčivo. Po obvodu zásobníku je kruhová adhezivní vrstva. Pod membránou je podložena sloupnutelná podložková vrstva. Celá soustava je podložena druhou sloupnutelnou vrstvou - uvolňující podložkou. První svár za horka spojuje krycí vrstvu a membránu a obklopuje zásobník. Druhý svár za horka, který je koncentrický kolem prvního sváru, spojuje krycí vrstvu a vrstvu podložky pro uvolňování. Druhý svár za horka se roztrhne, když se odstraní podložka pro uvolňování. Zařízení může obsahovat vnitřní podložku, která leží pod membránou a částmi krycí vrstvy. Tato vnitřní podložka se odstraní po odstranění podložky pro uvolňování, takže se obnaží membrána.

US patent č. 4 983 395, Chang et al., se týká jiného zařízení s krycí vrstvou a membránovou vrstvou, jež definují zásobník. Sloupnutelná vnitřní podložka je umístěna pod zásobníkem a částmi krycí a membránové vrstvy mimo obvod zásobníku. Pod vnitřní podložkou je přilnavá vrstva a zbývající části krycí a membránové vrstvy. Pod přilnavou vrstvou je sloupnutelná uvolňovací podložka. První svár za horka spojuje krycí a membránové vrstvy po obvodu zásobníku.

Druhý svár za horka je pod prvním svárem za horka a spojuje membránu a vnitřní podložku. Při použití se uvolňovací podložka a vnitřní podložka sloupnou, aby se obnažily vnitřní povrchy membrány a přilnavé vrstvy, a to před umístěním zařízení na kůži nebo sliznici.

Přihláška PCT WO96/19 205, Theratech, lne., popisuje zařízení pro podávání aktivního činidla na kůži nebo sliznici jednotlivce, které sestává z laminované kompozitní struktury přilnavého povlaku, krycí vrstvy pod středovou částí přilnavého povlaku, membrány prostupné pro aktivní činidlo, krycí vrstvy a membrány definující zásobník, který obsahuje přípravek aktivního činidla, sloupnutelný neprodyšný disk pod membránou prostupnou pro aktivní činidlo, sváru «4 4« • 4 ·

4

4444 «4

4 4 4

4 4

4 4

4 4

4444 za horka kolem obvodu sloupnutelného neprodyšného disku, membrány prostupné pro aktivní činidlo a krycí vrstvy a odstranitelné uvolňovací podložky pod obnaženým povlakem a sloupnutelného neprodyšného disku. Přilnavá vrstva je nad a po obvodu cesty aktivní složky do kůže nebo sliznice a před zničením složkami zásobníku chráněna mnohočetnými sváry za horka. Sloupnutelný neprodyšný disk zabraňuje uvolnění aktivního činidla obsaženého v zásobníku a uvolňovací podložka chrání přilnavou vrstvu před expozicí okolnímu prostředí před použitím.

US patent č. 5 202 125, Theratech, lne., popisuje transdermální systém podávání nitroglycerinu, který dodává léčivo se zvýšeným transdermálním prouděním. Systém kromě nitroglycerinu obsahuje i látku podporující prostup, jíž je buď sorbitanový ester, Cg až C22 alifatický alkohol nebo jejich směs. Také zde jsou popsány způsoby podávání nitroglycerinu pomocí těchto látek, které podporují prostup.

WO 90/11 065, Theratech, lne., popisuje zařízení pro transdermální podávání přípravku léčiva, které se skládá ze zásobníku definovaného krycí vrstvou a membránovou vrstvou prostupnou pro léčivo, sloupnutelné vnitřní podložky, která je pod zásobníkem a částí krycí vrstvy/membrány po vnějším obvodu zásobníku, přilnavé vrstvy, která je pod vnitřní podložkou a vně se táhnoucími částmi membráno vých/krycích vrstev a sloupnutelné vrstvy uvolňovací podložky, která je pod přilnavou vrstvou s prvním trvalým svárem za horka mezi krycí vrstvou a membránou kolem obvodu zásobníku a dalším sloupnutelným (dočasným) svárem za horka mezi membránou a vnitřní podložkou pod prvním trvalým svárem za horka, přičemž sváry za horka a sloupnutelná bariérová vrstva tvoří bariéry, které izolují přípravek léčiva od přilnavé vrstvy.

Podle vlastností, kterých má být dosaženo, jsou krycí filmy buď neprodyšné nebo prodyšné a běžně se vyrábějí ze syntetických polymerů jako je polyester, poly(ethylen), poly(vinylidenchlorid) (PVDC), polyurethan nebo přírodní polymery φ * »«»· • φ «φ • · * φ φ φ · φφφ φφφ • Φ φφφφ jako je bavlna, vlna atd. U transdermálních naplástí je možné použít jako krycí vrstvu neporézní, mikroporézní materiály jako je poly(propen) nebo poly(ethylen) nebo také makroporézní tkané nebo netkané materiály. Krycí vrstvy se z těchto materiálů obecně vyberou podle aktivního činidla, které se má podávat. Neprodyšné krycí materiály u klasických TTS (transdermálních transportních systémů) mají ve srovnání s prodyšnými krycími materiály snahu podporovat vyšší depozici a vyšší rychlost prostupu aktivních nebo inaktivních složek do kůže. Neprodyšné krycí materiály jsou např. žádoucí pro zrychlení přísunu steroidů do hlubších vrstev pokožky, aby léčily záněty a dermatózy. Příklady jsou Actidenu® (dermatologická náplast) nebo Cordran® (páska a náplast).

Poloprodyšné filmy jako jsou polyurethany a polyolefinové kopolymery a prodyšné tkané a netkané materiály na základě vláken, jako je bavlna a polyester, umožňují vodní páře průchod z povrchu kůže a z náplasti. Tyto poloprodyšné nebo prodyšné materiály se jako krycí materiály v TTS používají zřídka. Tlustší prodyšné krycí materiály byly žádoucí pouze pro výrobky pro odstraňování kuřích ok a mozolů, neboť aktivní činidlo potřebuje být pouze dopraveno k vnějším vrstvám rohové vrstvy. Prodyšné tkané a netkané materiály používané u mnoha z těchto výrobků hlavně slouží jako ochranný polštářek.

Membrány kontrolující rychlost, které jsou obvykle používané v komerčních TTS, jsou tenké (26 až 78 pm), neporézní ethylen/vinylacetátové filmy jako je Transderm-Nitro® (Ciba-Geigy) a Zaffaroni (Duragesic®, Estraderm® a EstraGest®). Navíc se tenké (26 až 78 pm) mikroporézní polyethylenové filmy jako je Transderm-Scop®, Catapres® používají jako membrány kontrolující rychlost v pevných multilaminátových zásobníkových náplastech nebo v TTS s kapalinovým zásobníkem. Další příklady takových mikroporézních PE membrán jsou β-Estro® a Androderm®. Tyto membrány obvykle slouží k omezení rychlosti difúze léčiva na kůži a skrz kůži.

«Ir ··

9· · 9 * · • · · • 9 · ·· ··«« «· 4» ·· ·* ·♦·· »·*· • · β » · • » » · · · • » · < · ···· »··· <· · ·»·»

Jak již bylo popsáno výše, látky Transfersomes® jsou schopné zprostředkovat přenos činidla nebo léčiva kůží prostřednictvím hydratačního gradientu biologickou bariérou. V protikladu k běžným transdermálním transportním systémům, kde podpora činidla obvykle závisí na klasickém Fickově zákonu difúze, terapeutické systémy vhodné pro látky Transfersomes® a vhodné pro způsob předloženého vynálezu musí splňovat jiná kritéria.

Problematické také je, že když se použije neprodyšný krycí materiál, je podání léčiva z náplasti skrz kůži, které je zprostředkované látkou Transfersome®, bržděno. Použití neprodyšné membrány jako krycí vrstvy způsobuje zvýšenou hydrataci látek Transfersomes®, neboť z náplasti nemohou unikat například páry. Dramaticky se tudíž sníží i hydratační gradient, a proto i hnací síla pro transport látky Transfersome®.

Dalším problémem je, že mnohé prodyšné tkané a netkané krycí materiály, které běžně slouží jako ochranný polštářek, zadržují látky Transfersomes® v důsledku adsorpce a zachycování lipidů a proteinů ve vláknité struktuře.

Navíc jakékoliv klasické mikroporézní a neporézní rychlost kontrolující membrány, které mají velikost póru menší než 20 nm, mohou interferovat s průchodem látek Transfersomes® póry, a to v důsledku vylučovacího principu velikostí.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že známé transdermální náplasti, které mají běžné krycí a rychlost kontrolující membrány, nejsou podle předloženého vynálezu vhodné pro zprostředkování účinků látek Transfersomes®. Totéž se vztahuje na matricové náplasti.

Matricové transdermální náplasti jsou ty, ve kterých je léčivo obsaženo a uvolňováno z polymerní matrice. Matrice je typicky vyrobena z přilnavého materiálu citlivého na tlak a definuje základní povrch náplasti (to jest povrch přilepený ke kůži).

Matricových systémů bylo popsáno velké množství.

US patent č. 5 460 820, Theratech, lne., popisuje způsob terapie doplňování testosteronu u ženy, která tuto terapii potřebuje, a který zahrnuje aplikaci náplasti dodávající testosteron na kůži uvedené ženy, přičemž tato náplast ženě transdermálně dodává 50 až 500 pg/den testosteronu. Kožní náplast se skládá z laminovaného kompozitního materiálu krycí vrstvy a matricové vrstvy obsahující roztok testosteronu v polymemím nosiči, přičemž uvedená matricová vrstva zajišťuje dostatečnou denní dávku testosteronu, aby bylo dosaženo uvedeného způsobu léčení.

US patent č. 5 783 208, Theratech, lne., popisuje matricový typ transdermální náplasti pro současné podávání estradiolu a dalšího steroidu, kde matrice se skládá z na tlak citlivého přilnavého akrylového kopolymeru s N-vinyl-2-pyrrolidonem, estradiolu, dalšího steroidu a případně látky podporující prostup, a příslušná proudění estradiolu a dalšího steroidu z matrice jsou nezávislá na příslušných koncentracích druhého steroidu a estradiolu v matrici.

Všechny dotčené informace, definice a seznamy z patentů a patentových přihlášek společnosti USA Theratech, lne., jsou zde jasně zahrnuty v odkazech.

Jak bylo uvedeno výše, pro transdennální podání léčiva se běžně připravují náplasti zásobníkového typu, které mají krycí membránu a membránu kontrolující rychlost. Tyto membrány typicky tvoří jednu komůrku, která obsahuje odpovídající přípravek. Tím může být - většinou alkoholický nebo vodný - roztok, vodná suspenze nebo gel, který se skládá z gel tvořících polymerů. Parametry jako je chemická a fyzikální stálost, viskozita, koncentrace aktivní složky(složek) a masťové základy nejsou ve vztahu ke komerčním zásobníkovým typům s jednou komůrkou kritické, neboť obvykle nejaktivnější složky (léčiva) jsou stálé, nízkomolekulámí sloučeniny (nikotin, fentanyl, estradiol, skopolamin a další), které • · · · · • · · • · · · • · · « ···· ·· ·« obvykle neinteragují s např. doplňkovými složkami jako jsou antioxidanty, stabilizátory, spolurozpouštědla nebo látky podporující penetraci.

Jak již bylo zmíněno, látkou Transfersome® zprostředkované podání léčiva přes bariéry se jasně liší od běžného podání léčiva přes kůži. Protože není možné podávat vysokomolekulámí léčiva pomocí v oboru známých transdermálních náplastí, jsou látky Transfersomes® v principu vhodnými nosiči vysokomolekulámích léčiv jako jsou peptidy (např. inzulín) a proteiny (sérový albumin). Každému zkušenému odborníkovi v oboru je jasné, že mohou nastat problémy, jestliže v běžných náplastech s jednou komůrkou jsou po dlouhou skladovací dobu například smíseny nestálé proteiny s interferujícími nebo destabilizujícími složkami.

V mnoha případech nelze v jedné komůrce dosáhnout dostatečných stabilit všech složek. Například fosfolipidy, které tvoří látku Transfersome®, jsou nej stálejší při pH 6,5, zatímco proteiny mohou mít pro optimální stabilitu jiné hodnoty pH (např. Interferon-ct-2b je stálý při pH = 7,4 nebo pH = 3). Proto by bylo nezbytné udržovat uvedené sloučeniny v různém prostředí, kdyby se skladovaly po delší časovou periodu. Například látky Transfersomes® typu T jsou připravovány a jsou stabilní ve fosfátovém pufru, zatímco růstový faktor hepatocytů (HGF) je stabilní v citrátovém pufru. Pro začlenění antioxidantů jako je BHT do lipidových shluků se navíc užívají běžná organická (spolu)rozpouštědla. Uvedená (spolu)rozpouštědla přispívají ke snížené solubilitě proteinů, protože snižují celkovou dielektrickou konstantu, čímž snižují elektrostatické odpuzování. To může vést k nekontrolovanému nebo alespoň nechtěnému shlukování a denaturací proteinů.

Podstata vynálezu >

• · ·

Důležitým předmětem předloženého vynálezu je kontrola proudění vysoce deformovatelných penetrujících látek (Transfersomes®) adaptabilní polopropustnou porézní bariérou jako je lidská kůže nebo tělo zvířete nebo rostliny. Dalším předmětem předloženého vynálezu je kontrola proudění vysoce deformovatelných penetrujících látek (Transfersomes®) adaptabilní polopropustnou porézní bariérou pomocí zařízení nebo transdermálního transportního systému, který umožňuje, aby se přípravek aplikoval ve vybrané dávce na plochu. Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí transdermální náplasti zásobníkového typu, která je vhodná pro látkou Transfersome® zprostředkované podání léčiva neporušenou kůží. Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí dlouhodobě stálé vícekomůrkové transdermální náplasti zásobníkového typu, která se skládá z oddělených komůrek a která je vhodná pro látkou Transfersome® zprostředkované podání činidla nebo léčiva neporušenou kůží.

Toho se podle předloženého vynálezu dosáhne způsobem kontroly proudění penetrujících látek adaptabilní polopropustnou porézní bariérou, který sestává z kroků

- přípravy přípravku suspendováním nebo dispergováním uvedených penetrujících látek v polární kapalině ve formě kapiček tekutiny, které jsou obklopeny membránovitým pokrytím jedné nebo několika vrstev a uvedené pokrytí se skládá z alespoň dvou druhů nebo forem amfifilních sloučenin, které mají snahu se shlukovat, za předpokladu, že

- se uvedené alespoň dvě sloučeniny liší alespoň desetinásobně v rozpustnosti v uvedené polární kapalině,

- a/nebo když jsou uvedené sloučeniny ve formě homogenních shluků (pro rozpustnější sloučeninu) nebo heterogenních shluků (pro jakoukoliv kombinaci obou uvedených sloučenin), tak mají zvýhodněný střední průměr menší, než je průměr homogenních shluků obsahujících převážně méně rozpustnou sloučeninu, ► · · • · ··· ·

- a/nebo rozpustnější sloučenina má snahu solubilizovat kapičku a obsah této sloučeniny je do 99 % molámích z rozpustitelné koncentrace nebo jinak odpovídá do 99 % molámích nasycené koncentrace v nesolubilizované kapičce, který z nich je vyšší,

- a/nebo přítomnost rozpustnější sloučeniny snižuje střední elastickou energii membránovitého pokrytí na hodnotu alespoň pětkrát nižší, výhodněji alespoň desetkrát nižší a nejvýhodněji více než desetkrát nižší, než je střední elastická energie červených krvinek nebo fosfolipidových dvojvrstev s fluidními alifatickými řetězci,

- uvedené penetnijící látky jsou schopné transportovat činidla póry uvedené bariéry nebo umožnit činidlu prostup póry uvedené bariéry po tom, co penetrující látky vniknou do pórů,

- výběru dávkového množství uvedených penetrujících látek aplikovaných na předem určenou plochu uvedené bariéry ke kontrole proudění uvedených penetruj ících látek uvedenou bariérou a

- aplikování vybraného dávkového množství uvedeného přípravku obsahujícího uvedené penetrující látky na uvedenou plochu uvedené porézní bariéry.

Zvýšením aplikovaného dávkového množství uvedených penetruj ících látek se s výhodou zvýší proudění penetrujících látek uvedenou bariérou.

Dále je zvýhodněné, jestliže pH přípravku je mezi hodnotami 3 až 10, zvýhodněnější je pH přípravku 4 až 9 a nej výhodnější je pH přípravku 5 až 8.

Přípravek obsahující penetrující látky podle dalšího zvýhodněného rysu předloženého vynálezu obsahuje

- alespoň jedno zahušťovací činidlo v množství zvyšujícím viskozitu přípravku na maximálně 5 kN.s.m'², výhodněji do 1 kN.s.m'² a nejvýhodněji do 0,2 kN.s.m'², takže je umožněno roztírání přípravku a zadržení léčiva na aplikační ploše, • · • 4 ··

• · • · 4 4 4 4 · · · ·

4 4 •4 4444

- a/nebo alespoň jeden antioxidant v množství, které snižuje nárůst oxidačního ukazatele na méně než 100 % za 6 měsíců, výhodněji na méně než 100 % za 12 měsíců a nejvýhodněji na méně než 50 % za 12 měsíců,

- a/nebo alespoň jeden mikrobicid v množství, které v periodě 4 dnů snižuje počet bakterií z 1 milionu přidaných zárodků na gram celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních bakterií, na méně než 10 v případě enterobakterií a na méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus.

Navíc je zvýhodněné, jestliže se uvedený alespoň jeden mikrobicid přidá v množství, které v periodě 3 dnů a výhodněji do 1 dne snižuje počet bakterií z 1 milionu přidaných zárodků na gram celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních bakterií, na méně než 10 v případě enterobakterií a na méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus.

Navíc je také zvýhodněné, jestliže se uvedené zahušťovací činidlo vybere ze skupiny farmaceuticky přijatelných hydrofilních polymerů jako jsou částečně etherifikované celulosové deriváty jako karboxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa nebo methylcelulosa, zcela syntetické hydrofílní polymery jako jsou polyakryláty, polymethakryláty, polyhydroxyethylmethakryláty, polyhydroxypropyl-methakryláty, polyhydroxypropylmethylmethakryláty, polyakrylonitrily, methallylsulfonáty, polyethyleny, polyoxyethyleny, polyethylenglykoly, polyethylenglykollaktidy, polyethylenglykoldiakryláty, polyvinylpyrrolidony, polyvinylalkoholy, polypropylmethakrylamidy, poly(propylenfumarát-co-ethylenglykoly), poloxamery, polyaspartamidy, hydrazínem sesíťované hyaluronové kyseliny, silikony, přírodní gumy zahrnující algináty, karagenany, guarové gumy, želatiny, traganty, (amidované) pektiny, xanthany, chitosanové kolageny, agarosy, jejich směsi a jejich další deriváty nebo jejich kopolymery a/nebo jiné farmaceuticky nebo alespoň biologicky přijatelné polymery.

Koncentrace uvedeného polymeru se s výhodou vybere z rozmezí 0,01 až 10 % hmotn., výhodněji z rozmezí 0,1 až 5 % hmotn., dokonce ještě výhodněji z rozmezí 0,25 až 3,5 % hmotn. a nejvýhodněji z rozmezí 0,5 až 2 % hmotn.

Dále je zvýhodněné, když se uvedený antioxidant vybere ze syntetických fenolických antioxidantů jako je butylovaný hydroxyanisol (BHA), butylovaný hydroxytoluen (BHT) a di-terc-butylfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX atd.), terc-butylhydrochinon (TBHQ), propylgalát (PG), l-O-hexyl-2,3,5-trimethylhydrochinon (HTHQ), aromatických aminů (jako je difenylamin, p-alkylthio-o-anisidin, ethylendiaminové deriváty, karbazol, tetrahydroindenoindol), fenolů a fenolických kyselin (jako je guajakol, hydrochinon, vanilin, galové kyseliny a jejich estery, protokatechová kyselina, chinová kyselina, syringová kyselina, elagová kyselina, salicylová kyselina, nordihydroguajaretová kyselina (NDGA), eugenol), tokoferolů (v to zahrnujíc α-, β-, γ-, δ-tokoferoly) a jejich deriváty jako je tokoferylacylát (např. tokoferylacetát, tokoferyllaurát, tokoferylmyristát, tokoferylpalmitát, tokoferyloleát, tokoferyllinoleát atd. nebo jakýkoliv jiný vhodný tokoferyllipoát), tokoferyl-POEsukcinát, troloxu a odpovídajících amidových a thiokarboxamidových analogů, askorbové kyseliny a jejích solí, isoaskorbátu, (2 nebo 3 nebo 6)-O-alkylaskorbových kyselin, askorbylesterů (např. 6-O-lauroyl-L-askorbové kyseliny, myristoyl-L-askorbové kyseliny, palmitoyl-L-askorbové kyseliny, oleoyl-L-askorbové kyseliny nebo linoleoyl-L-askorbové kyseliny atd.), nesteroidních protizánětlivých činidel (NSAIDs) jako je indomethacin, diklofenac, mefenamová kyselina, flufenamová kyselina, fenylbutazon, oxyfenbutazonacetylsalicylová kyselina, naproxen, diflunisal, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, penicillamin, penicillamindisulfid, primachin, chinakrin, chlorochin, hydroxychlorochin, azathioprin, fenobarbital, acetaminofen), aminosalicylových kyselin a derivátů, methotrexatu, probukolu, antiarytmik (např. amiodaronu, aprindinu, asokainolu), ambroxolu, tamoxifenu, b-hydroxytamoxifenu, antagonistů vápníku (jako je nifedipin, nisoldipin, nimodipin, nikardipin, nilvadipin), receptorů β-blokátorů (např. atenololu, propranololu, nebivololu), hydrogensiřičitanu sodného, disiřičitanu sodného, thiomočoviny, chelatačních činidel jako je EDTA, GDTA, desferral, endogenních obranných systémů jako je transferem, laktoferein, fereitin, cearuloplasmin, haptoglobion, haemopexin, albumin, glukosa, ubichinon-10, enzymatických antioxidantů jako je superoxiddismutasa a kovové komplexy s podobným účinkem, v to zahrnujíc katalasu, glutathionperoxidasu a jednodušší molekuly jako je β-karoten, bilirubin, močová kyselina, flavonoidů (např. flavonů, flavonolů, flavononů, flavanonalů, chalkonů, anthokyaninů), N-acetylcysteinu, mesna, glutathionu, derivátů thiohistidinu, triazolů, taninů, skořicové kyseliny, hydroxyskořicových kyselin a jejich esterů (např. kumarových kyselin a esterů, kávové kyseliny a jejích esterů, ferulové kyseliny, (iso)chlorogenové kyseliny, sinapové kyseliny), extraktů z koření (např. z česneku, skořice, šalvěje, rozmarýny, muškátového květu, oregána, nového koření, muškátového oříšku), 5,6-dihydroxy-7-isopropyl-l, 1-dimethyl-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2H-fenathren-4-karboxylové kyseliny, camosolu, karsolové kyseliny, rosmarinové kyseliny, rosmaridifenolu, gentisové kyseliny, ferulové kyseliny, extraktů z ovesné mouky jako je avenanthramid 1 a 2, thioetherů, dithioetherů, sulfoxidů, tetraalkylthiuramdisulfidů, fytové kyseliny, steroidních derivátů (např. U74006F), metabolitů tryptofanu (např.

3-hydroxykynureninu, 3-hydroxyanthranilové kyseliny) a organochalkogenidů nebo je to enzym potlačující oxidaci.

Koncentrace BHA nebo BHT se dále často vybere tak, že je 0,001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,0025 až 0,2 % hmotn. a nej výhodněji je 0,005 až 0,02 % hmotn., koncentrace TBHQ a PG je 0,001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,2 • · · * ·· ·· • » · · · ♦ · · „ . • ··· · * · .

• »··· ···;.· . · ··· «·· «·«« ···· ·· ···· ·· ··»· % hmotn. a nej výhodněji je 0,01 až 0,02 % hmotn., koncentrace tokoferolů je 0,005 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,01 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,05 až 0,075 % hmotn., koncentrace esterů askorbové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nej výhodněji je 0,01 až 0,15 % hmotn., koncentrace askorbové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nej výhodněji je 0,01 až 0,1 % hmotn., koncentrace hydrogensiřičitanu sodného nebo disiřičitanu sodného je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,15 % hmotn., koncentrace thiomočoviny je 0,0001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,0005 až 0,2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,001 až 0,01 % hmotn., nejtypičtěji je 0,005 % hmotn., koncentrace cysteinu je 0,01 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,05 až 2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,1 až 1,0 % hmotn., nejtypičtěji je 0,5 % hmotn., koncentrace monothioglycerolu je 0,01 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,05 až 2 % hmotn. a nej výhodněji je 0,1 až 1,0 % hmotn., nejtypičtěji je 0,5 % hmotn., koncentrace NDGA je 0,0005 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,001 až 0,2 % hmotn. a nej výhodněji je 0,005 až 0,02 % hmotn., nejtypičtěji je 0,01 % hmotn., koncentrace glutathionu je 0,005 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,01 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,05 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,1 % hmotn., koncentrace EDTA je 0,001 až 5 % hmotn., dokonce ještě výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,05 až 0,975 % hmotn., koncentrace citrónové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., dokonce ještě výhodněji je 0,005 až 3 % hmotn. a nej výhodněji je 0,01 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,3 až 2 % hmotn..

Navíc je zvýhodněné, když se uvedený mikrobicid vybere z alkoholů s krátkým řetězcem jako je ethanol a isopropanol, chlorbutanol, benzylalkohol, chlorbenzylalkohol, dichlorbenzylalkohol, hexachlorofen, fenolických sloučenin jako je krezol, 4-chlor-m-krezol, p-chlor-m-xylenol, dichlorofen, povidon-jod, parabenů, zvláště alkylparabenů jako je methylparaben, ethylparaben,

00 0 0 0 · ·

··

0 0 ·

0·

0 0 ♦

0 ·

0 0

0 0

0··0 propylparaben nebo butylparaben, benzylparaben, kyselin jako je sorbová kyselina, benzoová kyselina a její soli, kvartémích amoniových sloučenin jako jsou alkoniové soli, např. benzalkoniové soli, zvláště chloridy nebo bromidy, cetrimoniové soli, např. bromid, fenoalkeciniových solí jako je fenododeciniumbromid, cetylpyridiniumchlorid nebo další takové soli, sloučenin rtuti jako je fenylhydrargyriumacetát, fenylhydrargyriumborát nebo fenylhydrargyriumnitrát, thiomersal, chlorhexidinu nebo jeho glukonátu, antibioticky aktivních sloučenin biologického původu nebo jejich směsi.

Celková koncentrace alkoholů s krátkým řetězcem je s výhodou v případě ethanolu, propanolu, butanolu nebo benzylalkoholu do 10 % hmotn., výhodněji do 5 % hmotn. a nej výhodněji je v rozmezí 0,5 až 3 % hmotn. a v případě chlorbutanolu je v rozmezí 0,3 až 0,6 % hmotn., celková koncentrace parabenů, zvláště v případě methylparabenu je v rozmezí 0,05 až 0,2 % hmotn. a v případě propylparabenu je v rozmezí 0,002 až 0,02 % hmotn., celková koncentrace sorbové kyseliny je v rozmezí 0,05 až 0,2 % hmotn. a v případě benzoové kyseliny je v rozmezí 0,1 až 0,5 % hmotn., celková koncentrace fenolů, triklosanu je v rozmezí 0,1 až 0,3 % hmotn. a celková koncentrace chlorhexidinu je v rozmezí 0,01 až 0,05 % hmotn..

Je zvýhodněné, že méně rozpustnou sloučeninou mezi shlukujícími se sloučeninami je lipidový nebo lipidický materiál, zvláště polární lipid, zatímco sloučeninou, která je rozpustnější v suspendující kapalině a která snižuje střední elastickou energii kapičky, je povrchově aktivní látka nebo látka, která má povrchově aktivní vlastnosti a/nebo má povahu uvedeného lipidového nebo lipidického materiálu, který je srovnatelně rozpustný jako uvedená povrchově aktivní látka nebo materiál s povrchově aktivními vlastnostmi.

Lipidovým nebo lipidickým materiálem je s výhodou lipid nebo lipoid z biologického zdroje nebo odpovídající syntetický lipid nebo jakákoliv z jeho fc ·

R₂-O—²CH ³CH,O- P-O modifikací, přičemž uvedený lipid s výhodou patří do skupiny čistých fosfolipidů obecného vzorce I, ’αυ ο R, (i)

-r₃

OH kde Ri a R₂ je alifatický řetězec, typicky Cio až C₂₀ acylový nebo alkylový řetězec nebo částečně nenasycený zbytek mastné kyseliny, zvláště oleoylový, palmitoleoylový, elaidoylový, linoleylový, linolenylový, linolenoylový, arachidoylový, vakcenylový, lauroylový, myristoylový, palmitoylový nebo stearoylový řetězec a kde R3 je vodík, 2-trimethylamino-l-ethylová skupina,

2-amino-l-ethylová skupina, Cj až C₄ alkylová skupina, C] až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, C₂ až C₅ alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a hydroxyskupinou nebo C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a aminoskupinou, inositolová, sfingosinová skupina nebo soli uvedených sloučenin, uvedený lipid zahrnuje také glyceridy, isoprenoidní lipidy, steroidy, steriny nebo steroly, lipidy obsahující síru nebo cukr nebo jakékoliv jiné lipidy tvořící dvojvrstvu, zvláště částečně protonizované tekuté mastné kyseliny, přičemž uvedený lipid se vybere ze skupiny sestávající z fosfatidylcholinů, fosfatidylethanolaminů, fosfatidylglycerolů, fosfatidylinositolů, fosfatidových kyselin, fosfatidylserinů, sfingomyelinů nebo jiných sfingofosfolipidů, glykosfingolipidů (v to zahrnujíc cerebrosidy, ceramidpolyhexosidy, sulfatidy, sfingoplasmalogeny), gangliosidů a dalších glykolipidů nebo syntetických lipidů, zvláště s odpovídajícími sfingosinovými deriváty nebo jakýchkoliv dalších glykolipidů, kde dva podobné nebo různé řetězce mohou být navázány na základní kostru esterovými skupinami (jako u diacylových a dialkenoylových sloučenin) ·· ·· * * # · • · · · ·

4···

4« ·· • 9 9 · • · • · • · 4··· 4···

4* »4 * * · * • · · ♦ · ·

4 44* nebo mohou být připojené k základní kostře etherovými vazbami jako u dialkyllipidů.

Povrchově aktivní látkou nebo materiálem s povrchově aktivními vlastnostmi je s výhodou neiontová, obojetná, aniontová nebo kationtová povrchově aktivní látka, zvláště mastná kyselina nebo mastný alkohol, alkyl-tri/di/methyl-amoniová sůl, alkylsulfátová sůl, jednovazná sůl cholátu, deoxycholátu, glykocholátu, glykodeoxycholátu, taurodeoxycholátu, taurocholátu atd., acyldimethylaminoxid nebo alkanoyldimethylaminoxid, zvláště dodecyldimethylaminoxid, alkyl-N-methylglukamid nebo alkanoyl-N-methylglukamid, N-alkyl-N,N-dimethylglycin,

3-(acyldimethylamonio)alkansulfonát, N-acylsulfobetain, polyethylen-glykol-oktylfenylether, zvláště nonaethylen-glykol-oktylfenylether, polyethylen-acylether, zvláště nonaethylen-dodecylether, polyethylen-glykol-isoacylether, zvláště oktaethylen-glykol-isotridecylether, polyethylen-acylether, zvláště oktaethylen-dodecylether, pólyethylen-glykol-sorbitan-acylester jako je polyethylenglykol-20-monolaurát (Tween-20) nebo polyethylenglykol-20-sorbitan-monooleát (Tween 80), polyhydroxyethylen-acylether, zvláště polyhydroxyethylen-laurylether, polyhydroxyethylen-myristoylether, polyhydroxyethylen-cetylstearylether nebo polyhydroxyethylen-oleoylether jako v polyhydroxyethylen-4 nebo 6 nebo 8 nebo 10 nebo 12 atd. -lauryletheru (jako v Brijově sérii) nebo v odpovídajícím esteru, např. typu polyhydroxyethylen-8-stearátu (Myrj 45), polyhydroxyethylen-8-laurátu nebo polyhydroxyethylen-8-oleátu nebo v polyethoxylovaném ricínovém oleji 40, sorbitan-monoalkylátu (např. Arlacel nebo Spán), zvláště sorbitan-monolaurátu, acyl-N-methylglukamidu nebo alkanoyl-N-methylglukamidu, zvláště v dekanoyl-N-methylglukamidu nebo dodekanoyl-N-methylglukamidu, alkylsulfátu (sůl), např. v laurylsulfátu nebo oleoylsulfátu, deoxycholátu sodném, glykodeoxycholátu «4 ·· ·4 ··

4444 4 4 4 ·

4 4 4 4 4

44 ·· ♦

4 • 4 4 4 4 4

4· ···« ·4 4444 sodném, oleátu sodném, taurátu sodném, soli mastné kyseliny jako je elaidát sodný, linoleát sodný, laurát sodný, lysofosfolipidujako je n-oktadecylenglycerofosfatidová kyselina, n-oktadecylenfosforylglycerol nebo n-oktadecylenfbsforylserm, η-acyl-, např. laurylglycerofosfatidová kyselina nebo oleoylglycerofosfatidová kyselina, n-acylfosforylglycerol nebo n-acylfosforylserin, n-tetradecylglycerofosfatidová kyselina, n-tetradecylglycerofosforylglycerol nebo ntetradecylglycerofosforylserin, odpovídající palmitoleoyllysofosfolipid, elaidoyllysofosfolipid, vakcenyllysofosfolipid nebo odpovídající fosfolipid s krátkým řetězcem anebo jiný povrchově aktivní polypeptid.

Podle zvýhodněného rysu předloženého vynálezu je střední průměr penetrující látky 30 až 500 nm, výhodněji je 40 až 250 nm, dokonce ještě výhodněji je 50 až 200 nm a zvláště výhodně je 60 až 150 nm.

Dalším zvýhodněným rysem předloženého vynálezu je, že celková hmotnost sušiny kapiček v přípravku je 0,01 až 40 % hmotn. z celkové hmotnosti přípravku, výhodněji je 0,1 až 30 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,5 až 20 % hmotn..

Podle předloženého vynálezu je zvýhodněné, jestliže se smíchají alespoň jedna sloučenina aktivní na rozhraní fází nebo povrchově aktivní látka a/nebo alespoň jedna amfifilní sloučenina a/nebo alespoň jedna hydrofilní tekutina a činidlo, je-li to požadováno, tak odděleně, aby vznikl roztok, přičemž výsledné (dílčí) směsi nebo roztoky se poté následně spojí, a to s výhodou prostřednictvím mechanické energie jako je třepání, míchání, vibrování, homogenizace, působení ultrazvuku, smykování, mražení a rozmrazování nebo filtrace použitím vhodného hnacího tlaku, aby se indukoval vznik penetrujících látek, které asociují s činidlem a/nebo obsahují činidlo.

Amfifilní sloučeniny se s výhodou rozpustí v těkavých rozpouštědlech jako jsou alkoholy, zvláště v ethanolu nebo v jiných farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech jako je ethanol, 1-propanol a 2-propanol, • 0

0 0

0 0 00 00·0 benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol (relativní molekulová hmotnost 200 až 400 daltonů) nebo glycerol, jiných farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech jako je podchlazený plyn, zvláště nadkritický CO₂, který se poté před výrobou konečného přípravku odstraní, zvláště odpařením nebo zředěním.

Podle předloženého vynálezu se vznik uvedených penetrujících látek s výhodou indukuje přidáním požadovaných sloučenin do kapalné fáze, odpařením z reverzní fáze, injektováním nebo dialýzou, je-li to nezbytné, pak vlivem mechanického působení jako třepáním, mícháním, konkrétně vysokorychlostním mícháním, vibrováním, homogenizací, působením ultrazvuku, smykováním, mražením a rozmrazováním nebo filtrací použitím vhodného, zvláště nízkého (1 MPa) nebo středního (do 10 MPa) hnacího tlaku.

Vznik uvedených penetrujících látek je tak s výhodou indukován filtrací, přičemž filtrační materiál má velikosti pórů 0,01 až 0,8 pm, výhodněji 0,02 až 0,3 pm a nejvýhodněji 0,05 až 0,15 pm, přičemž lze použít několika filtrů uspořádaných za sebou nebo paralelně.

Podle předloženého vynálezu se uvedená činidla a penetrující látky připraví tak, aby alespoň částečně asociovaly

- po vzniku uvedených penetrujících látek, např. po injektování roztoku léčiva ve farmaceuticky přijatelné tekutině jako je ethanol, 1-propanol a 2-propanol, benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol (relativní molekulová hmotnost 200 až 400 daltonů) nebo glycerol do suspendujícího prostředí,

- současně s tvorbou penetrující látky, je-li to požadováno, pak pomocí roztoku léčiva a alespoň některých složek penetrující látky.

Je zvýhodněné, když se uvedené penetrující látky, se kterými je asociováno činidlo, připraví těsně před aplikací přípravku z vhodného koncentrátu nebo lyofilizátu, je-li to vhodné.

♦ ·

Přípravek podle tohoto vynálezu se s výhodou aplikuje na aplikační plochu rozprašováním, roztíráním, narolováním nebo roztíráním houbičkou, zvláště pomocí dávkovacího rozprašovače, dávkovače, kuličkového dávkovače, houbičky nebo prodyšné náplasti, jak je to vhodné.

Zvýhodněné je, když bariérou je část těla savce a/nebo rostliny a s výhodou je to kůže a/nebo alespoň částečně keratinizovaný endotel a/nebo nosní nebo jakákoliv jiná sliznice.

V případě, že se penetrující látka aplikuje na uvedenou kůži a/nebo uvedený alespoň částečně keratinizovaný endotel, je dávka uvedené penetrující látky na plochu s výhodou 0,1 až 40 mg.cm', výhodněji je 0,25 až 30 mg.cm a dokonce ještě výhodněji je 0,5 až 15 mg.cm².

V případě, že se penetrující látka aplikuje na tělo rostliny, listy rostliny nebo jehličí rostliny, je dávka uvedené penetrující látky na plochu s výhodou 0,0001 až 0,1 mg.cm², výhodněji je 0,0005 až 0,05 mg.cm² a dokonce ještě výhodněji je 0,001 až 0,01 mg.cm².

V případě, že se penetrující látka aplikuje na uvedenou nosní nebo jinou sliznici, je dávka uvedené penetrující látky na plochu s výhodou 0,05 až 20 mg.cm'², výhodněji je 0,1 až 15 mg.cm² a dokonce ještě výhodněji je 0,5 až 10 mg.cm².

Dalším výhodným aspektem vynálezu je poskytnutí zařízení obsahující uvedený přípravek v množství, které umožňuje, aby se přípravek aplikoval ve vybrané dávce na plochu, jak bylo výše zmíněno.

Také je zvýhodněné, jestliže je přípravek obsažen v lahvi nebo jakékoliv jiné obalové nádobce.

Zařízení s výhodou obsahuje nástroj pro podávání přípravku.

V dalším aspektu popisuje předložený vynález náplast, která obsahuje přípravek v množství, které poskytuje dávku na plochu, jak bylo uvedeno výše.

• 99 9« 99 • 99 9 9 9 9

9 9 9

99 • 9 9 9

9 t · ·

9 9 •9 9999

Náplast nebo transdermální náplast podle předloženého vynálezu je určena pro aplikaci na bariéry zahrnující kůži, sliznici nebo rostliny. Termín transdermální by měl zahrnovat tyto dříve uvedené bariéry.

Náplast se s výhodou skládá z

- prodyšné krycí vrstvy,

- vnitřní podložky, kde krycí vrstva a vnitřní podložka definují zásobník a/nebo vrstvu matrice.

Zvýhodněné je, když uvedená prodyšná krycí vrstva má střední přenosovou rychlost pro páru (MVTR) větší než 1000 g.m' .den', s výhodou větší než 5000 g.m'².den'¹ a nej výhodněji více než 10 000 g.m'².den'¹. Zvýhodněné je, když prodyšná krycí vrstva má póry menší než 100 nm, s výhodou menší než 70 nm, výhodněji menší než 30 nm a nejvýhodněji tak veliké, jako jsou mezimolekulové vzdálenosti krycího materiálu. V dalším zvýhodněném provedení vynálezu se prodyšná krycí vrstva skládá z polyurethanové membrány, s výhodou polyesterové membrány s póry vytvořenými iontovými svazky, výhodněji polykarbonátové membrány s póry vytvořenými iontovými svazky a nejvýhodněji polyethylenové mikroporézní membrány.

Vnitřní podložka a/nebo vrstva matrice podle předloženého vynálezu zprostředkuje kontakt s kůží. Vnitřní podložka s výhodou zamezuje nežádoucímu uvolňování přípravku z náplasti během skladování a umožňuje rychlé smočení kůže, když je s ní v kontaktu. Podle předloženého vynálezu je dále zvýhodněné, když vnitřní podložku tvoří homogenní membrána, s výhodou polyesterová membrána s póry vytvořenými iontovými svazky nebo polykarbonátová membrána s póry vytvořenými iontovými svazky. Navíc tyto membrány vnitřní podložky mají s výhodou hustotu pórů do 5 %, s výhodou do 15 %, výhodněji do 25 % a nejvýhodněji více než 25 % a nebo velikost pórů v rozmezí 20 až 200 nm, s výhodou 50 až 140 nm a nej výhodněji 80 až 120 nm.

o ·· ·* • · · · · · <

«9

• · »· ····

Další zvýhodněné materiály vnitřní podložky zahrnují hydrofobní síťovité membrány a/nebo netkané rouno se síťovitými otvory vytvořenými mezi hydrofobními vlákny. V dalším zvýhodněném provedení je vnitřní podložka mikroporézní polyethylenová membrána, která má střední velikosti pórů v rozmezí 50 až 3000 nm, s výhodou 500 až 2000 nm a nejvýhodněji 1500 nm.

Podle dalšího zvýhodněného provedení předloženého vynálezu se náplast skládá z přilnavé vrstvy citlivé na tlak, přičemž přilnavá vrstva se s výhodou skládá z polyacylátového, polyisobutylenového, silikonového hydrogelu, hydrogelu kopolymerů ethylenu a vinylacetátu, polyvinylpyrrolidonového nebo polyethylenoxidového hydrogelu.

Podle dalšího zvýhodněného rysu předloženého vynálezu obsahuje přípravek penetrující látky, které mají střední průměr menší než 150 nm, s výhodou menší než 100 nm. Také je zvýhodněné, když celková hmotnost sušiny kapiček přípravku je alespoň 5 % hmotn., s výhodou 7,5 až 30 % hmotn. a výhodněji 10 až 20 % hmotn..

Náplast podle předloženého vynálezu s výhodou obsahuje přípravek, kde viskozita přípravku je maximálně do 200 mPa.s, výhodněji do 40 mPa.s a nejvýhodněji do 8 mPa.s.

Plocha membrány, která uvolňuje léčivo, je 0,5 až 250 cm², výhodněji je 1 až 100 cm², dokonce ještě výhodněji je 2 až 50 cm² a nej výhodněji je 4 až 25 cm².

Ve zvláště zvýhodněném provedení vynálezu je zvýhodněné, když náplast obsahuje jednu nebo více doplňkových vrstev, kterými jsou vrstvy se sušidlem, matricové vrstvy, pěnové páskové vrstvy a/nebo ochranné vrstvy.

Vynálezci zjistili, že je výhodné použít krycí vrstvy, které mají schopnost podporovat odpařování prostředí, ve kterém jsou suspendovány látky Transfersomes®. Podle předloženého vynálezu mají tyto vrstvy s výhodou střední přenosovou rychlost pro páru (MVTR) větší než 1000 g.m'².den'¹ nebo lépe větší než 10 000 g.m den . Unik rozpouštědla dostatečně velkou rychlostí přes tuto

44

4 4 4 ·

4« 44

4*44

4 4 ·

4 4

4444 bariéra napomáhá vytvářet a udržovat aktivitní gradient, který podporuje proudění shluků látky Transfersome® bariérou.

Vyhovující krycí vrstvy pro vynález jsou polyurethanové membrány jako je CoTran 9701 (3M Medica, Borken, Německo), Tegaderm (3M Medica, Borken, Německo), Arcare 8311 (Adhesive Research, Limerick, Irsko), IV3000 (Smith and Nephew). Ještě lépe vyhovující jsou polyesterové membrány s póry vytvořenými svazky iontů (velikost póru 10 nm) (Osmonics, Minnetonka, USA) a polykarbonátové membrány s póry vytvořenými svazky iontů (velikost póru 10 mn) (Osmonics, Minnetonka, USA). Nejlépe vyhovující jsou polyethylenové mikroporézní membrány jako je Cotran 9711 (3M Medica, Borken, Německo), 14P01A, 10P05A, 8P07A, E0117A, E011 D (DSM Solutech, Heerlen, Holandsko). V klasických TTS známých v obora jsou tyto materiály běžně používány na membrány kontrolující rychlost.

Uvedená krycí vrstva musí být kapalinotěsná, aby se zabránilo ztrátě aktivní látky, která má být podána např. transdermálně. Aby se zajistilo nebo zjistilo, zda je membrána kapalinotěsná, měří se prostupnost látek Transfersomes® přes tyto membrány, a to použitím nízkých hydrostatických tlaků. Polyethylenové membrány Cotran 9711 (3M Medica, Borken, Německo) a 14P01A jsou kapalinotěsné do použitého tlaku 1 MPa. Také všechny citované polyurethanové membrány jsou kapalinotěsné.

Dalším důležitým rysem náplasti podle předloženého vynálezu je použití vnitřní podložkové membrány místo běžných membrán kontrolujících rychlost, což umožňuje rychlé smočení kůže přípravkem s látkou Transfersome®, přičemž tato membrána blokuje (nežádoucí) uvolňování přípravku během skladování nebo během použití zařízení na kůži. Protože je předložený vynález konkrétně zaměřen na náplasti obsahující látku Transfersome®, je termín membrána kontrolující rychlost zavádějící, neboť rychlost transportu zprostředkovaná látkou

44 4« 44

4« 4 · · · · • 4 * « ·

44

4 4 ·

4 4

4 4 4 · · • 4 4444 44 4444

Transfersome® je ideálně kontrolována aktivitou vody v a na biologické bariéře. Proto se zde používá termín vnitřní podložka namísto termínu membrána kontrolující rychlost.

Jednou membránou vnitřní podložky, která je vhodná pro účel předloženého vynálezu, je homogenní membrána s velkou hustotou pórů. Průchod póry závisí na poměru Laplaceova tlaku/povrchovému napětí lipidové suspenze v pórech II,

P_min = 2 σ cos Θ / r (II) kde P_min označuje minimální požadovaný tlak na překonání Laplaceova tlaku, σ je povrchové napětí mezifáze suspenze-vzduch (~ 30 mN.m'¹), Θ kontaktní krajový úhel přípravku na materiálu membrány a r je poloměr póru (~ 100 nm). Zadržování přípravku v pórech tak vyžaduje cos 0 < 0, což znamená, že membrána musí být hydrofobní. Podle této možné teorie je třeba Laplaceův tlak 0,6 MPa, aby se rozhraní vzduch-suspenze pohnulo póry, a tak suspenzi umožnilo překonat bariéru.

Dobře vyhovujícími membránovými materiály vnitřní podložky podle předloženého vynálezu jsou polyesterové membrány s póry vytvořenými svazky iontů (velikost póru 100 nm) (Infiltec, Speyer, Německo) a polykarbonátové membrány s póry vytvořenými svazky iontů (velikost póru 100 nm) (Infiltec,

Speyer, Německo).

Vynálezci je navíc zamýšleno použít hydrofobní síťovité membrány např. Fluortex 09/70/22, Fluortex 09/85/27 (Infiltec, Speyer) a netkaná rouna např.

Parafíl R20, Parafil RK 20, Parafil R 30 Nátur, Parafil RK 30, Paratherm PR 220/18, Paratherm PR 220/20 (LTS, Andemach, Německo). Tyto síťovité materiály se v náplastech vynálezu hodí na vnitřní podložku.

Uvedené podložky vytvářejí síťovité otvory tvořené hydrofobními vlákny. Když podložka není v kontaktu s kůží, zabraňují průchodu látek Transfersomes®. To s ohledem na hydrofobní povrch vlákna zajišťuje vysoký kontaktní krajový úhel γ mezifázového rozhraní vzduch/voda nebo vzduch/suspenze s látkou

99

0 0 0

0 ·

0 0 «« 0000 »0 0 0 0 0

0· ·

0 0 <·Μ

Transfersome®. Síťovité otvory umožňují průchod látek Transfersomes® podložkou, když jsou ve styku s kůží. To je způsobeno energií získanou smočením hydrofílnějšího nebo méně hydrofobního povrchu (např. kůže), která převyšuje povrchovou energii nutnou pro úplné smočení vláken.

Konkrétněji lze uvedený termín přepínací efekt vysvětlit následovně. Nechť d je vzdálenost mezi dvěma vlákny od středu do středu. Nechť r je poloměr vlákna. 2 π r z Ywt ~ z d y_ws (III)

Povrchové napětí vody na kůži podle práce Transdermální systémy a systémy podávání léčiva (Transdermal and Drug Delivery Systems), Buffalo Grove, Interpharm Press, Ghosh, Pfíster et al., 1997 je y_ws= 40 mN.m'¹. Povrchové napětí vody na hydrofobním vlákně je Ywt = 70 mN.m'¹. (Povrchové napětí suspenze na kůži je opět yws = 40 mN.m'¹, povrchové napětí suspenze na hydrofobním vlákně je díky přítomnosti monovrstvy povrchově aktivní látky rovno γννι = 35 mN.m'¹). Přeskupením vztahu III se pro případ suspenze (y_ws ~ Ywt) získá vztah IV.

π r / d = y_ws / Ywt (IV)

Ten říká, že poměr poloměru vlákna k velikosti otvoru by měl s výhodou být v rozmezí kolem 0,3.

Podle předloženého vynálezu je zvláště zvýhodněné použít jako vnitřní podložku mikroporézní polyethylenové membrány. Termín mikroporézní znamená pro účely předloženého vynálezu velikosti pórů alespoň 20 nm, s výhodou v rozmezí 50 až 3000 nm. Příklady jsou Solupor - E011 D (střední velikost póru 1500 nm), Solupor - 8P07A (střední velikost póru 700 nm) a

Solupor - 10P05A (střední velikost póru 500 nm) (DSM Solutech, Heerlen, Holandsko), které vykazují vysokou prostupnost při malých tlacích, čímž umožní látkám Transfersomes® kontaktně smočit kůži.

Pro všechny typy výše uvedených vnitřních podložkových membrán se povrchové napětí σ a kontaktní krajový úhel γ změní při kontaktu s kůží. Existují

Φ* ·»

4444

4 9 4

4 4

4 4 · • · · ·· ·*·· různé faktory, které mohou způsobit uvedené změny povrchového napětí σ a kontaktního krajového úhlu γ. Jedním faktorem může být zvýšení vlhkosti a kapilární kondenzace vody uvolněné pokožkou. K rychlému smočení kůže může také přispět hydrofilní spojení v důsledku interakce mezi komeocyty/vlasovými folikuly a vnitřní membránou. Konečně změnit povrchové napětí σ a kontaktní krajový úhel γ může i hydrofilizace jádra póru, a to prostřednictvím kontaminantů jako jsou mikroskopické fragmenty kůže. V důsledku toho se minimální tlak P_mi„, který je třeba pro překonání Laplaceova tlaku, sníží a přípravek může projít vnitřní podložkou a smočit povrch kůže.

Náplastí předloženého vynálezu lze vyrobit různými v oboru známými způsoby. V principu lze provést laminaci krycí vrstvy a vnitřní podložky, a to tepelnou laminaci nebo přilnavou laminaci nebo jakýmkoliv jiným známým laminačních způsobem.

V tepelných laminačních postupech se podložky spojí roztavením alespoň jednoho materiálu za zvýšených teplot a zvýšených tlaků na krátké časové periody. Tavenina (taveniny) při ochlazení a tuhnutí splyne(ou) a navzájem se spojí. Teploty a tlaku se dosáhne použitím kovových úderníků, a to buď pulsně vyhřívaných, např. mikrovlnami, nebo vyhřívaných kontinuálně. Polyethylenové a polyurethanové membrány se typicky laminují za horka při teplotách 120 až 200 °C, s výhodou 140 až 160 °C a tlaků 100 až 600 kPa (1 až 6 bar), s výhodou 300 až 400 kPa (3 až 4 bar). Pro náplasti obsahující látku Transfersome® se dosáhne dobrých laminačních vlastností použitím tlaku 400 kPa (4 bar) po dobu 0,1 až 5 s, s výhodou 1 až 2 s.

Přilnavé laminace podložek se dosáhne pomocí vrstvy na tlak citlivé přilnavé látky jako polyacylátového, polyisobutylenového, silikonového hydrogelu, hydrogelu kopolymerů ethylenu a vinylacetátu nebo polyvinylpyrrolidonového hydrogelu a polyethylenoxidového hydrogelu (PVP/PEO). Přilnavá vložka se předstřihá na vhodný tvar, například koncentrický kruh o šířce 1 cm. Krycí vrstvy a • · · · · · • · « · · · • · · · • · · · ···· 9999 99 vnitřní podložky se přilaminují ke kruhu a ze síťoviny se vyrazí náplast. Vhodnými filmy jsou například na tlak citlivé přenosové filmy (Arcare 7396), ohebný plastický film pokrytý na obou stranách na tlak citlivou přilnavou látkou pro lékařské použití (čirý polyester Arcare 8570) nebo pěnových pásek (Polyolefín 3M 1777, 3M 1779, 3M 9751, poly(vinylchlorid) 3M 9772L) pokrytých na obou stranách na tlak citlivou akrylátovou přilnavou látkou. Poslední příklad vytváří zásobník definovaného objemu díky určité tloušťce pěnového pásku, zatímco předchozí dva příklady vymezují svůj objem obsahující látku Transfersome® elasticitou a/nebo skrytou plochou podložek.

Plnění náplasti zásobníkového typu s jednou komůrkou podle předloženého vynálezu lze dosáhnout několika v oboru známými způsoby.

Jeden možný plnící postup je založen na dvoukrokovém laminačním způsobu. V prvém kroku se zlaminuje hlavní komůrka za ponechání malého otvoru. Tímto otvorem se zavede kohoutek nebo trubička a do předvytvořeného zásobníku se injikuje přípravek s látkou Transfersome®. Po vytažení kohoutku nebo trubičky se dokončí laminace vstupu. V uvedeném postupu lze užít laminace za horka stejně jako laminace přilnavá. V případě laminace za horka horký úderník laminuje kruh ve tvaru C. Po vyplnění vnitřku C se horký úderník pootočí o 45° a podruhé se opakuje laminace za horka, kdy se nyní uzavře otevřená část C. V případě přilnavé laminace se uvolňovací podložka přenosové pásky neodstraní úplně, čímž je umožněno vytvořit plnící otvor. Po naplnění se odstraní zbytek uvolňovací podložky a otvor se uzavře. Přeložení krycí vrstvy a/nebo vnitřní podložky vede ke stejnému výsledku. Vznikne kroužkovitý vstup, který se po naplnění uzavře přeložením membrán.

Tvarovací, plnící a uzavírací techniky jsou dobře známy a lze je použít pro výrobu náplastí předloženého vynálezu. V prvém kroku se film pro krycí vrstvu přetáhne přes sedlo žádaných rozměrů. Podložka přijme za sníženého tlaku tento « · tvar a lemuje sedlo. Poté se z kohoutku naplní sedlo přípravkem látky

Transfersome®. Poté, co se odtáhne kohoutek, se na síťovinu dá membrána vnitřní podložky. Oba filmy se zalaminují koncentrickým uzavíracím kruhem, a to buď laminací za horka nebo přilnavou laminací, jak bylo popsáno výše.

V dalším vhodném způsobu výroby TTS se přípravek s látkou Transfersome® po laminací injikuje předzavedenou trubičkou. Trubička se do pěny zavede ze strany stejným způsobem, jako se zavádí žilní katetr pro kapačky. Trubička se pomocí Luerova nástavce spojí se stříkačkou naplněnou přípravkem s lákou Transfersome®. Do zásobníku se injikuje požadované množství přípravku a trubička se odstraní a/nebo uzavře, je-li to nutné.

V dalším důležitém aspektu předloženého vynálezu se popisuje náplast, která je dále charakterizována tím, že obsahuje alespoň dvě komůrky, které jsou během skladování oddělené jedna od druhé. Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu se získá náplast, která obsahuje přípravek v množství, které obsahuje dávku na plochu, jak bylo uvedeno výše, kde náplast obsahuje několik, výhodněji méně než 5, dokonce ještě výhodněji 3 a nejvýhodněji 2 oddělené vnitřní komůrky, které se spojí před nebo během použití přípravku. S výhodou je alespoň jedna z komůrek uvnitř a/nebo vně náplasti.

Zvýhodněné je, když přípravek a/nebo jednotlivé složky přípravku a/nebo Činidlo a/nebo suspenze/disperze penetrujících látek bez činidla jsou během skladování drženy v několika, s výhodou méně než 5, výhodněji ve 3 a nejvýhodněji ve 2 oddělených komůrkách náplasti, jež se případně před nebo během nebo po aplikaci náplasti spojí.

V dalším zvýhodněném provedení obsahují vnější komůrky injekční systémy, s výhodou stříkačky, které jsou spojeny se zásobníkem náplasti. Zvýhodněné je, když jsou komůrky uspořádány vertikálně nad sebou a/nebo uspořádány vedle sebe • · a/nebo jedna komůrka je obsažena v druhé komůrce, s výhodou bez upevnění k druhé komůrce.

Komůrky jsou s výhodou uvnitř zásobníku, kterýje definován krycí vrstvou a vnitřní podložkou. Dále je zvýhodněné, když jsou komůrky jedna od druhé oddělené kontrolovatelně otevíratelnou bariérou, s výhodou membránou a/nebo uzávěrem a/nebo laminací tvořící komůrku.

Spojení a smísení složek komůrek se podle předloženého vynálezu dosáhne přímým mechanickým působením jako je stlačení, tření, hnětení, kroucení, trhání a/nebo nepřímo změnou teploty, osmotického tlaku nebo elektrického napětí, čímž se odstraní nebo zničí oddělující bariéra (bariéry).

V dalším zvýhodněném provedení předloženého vynálezu náplast obsahuje

- novou prodyšnou krycí vrstvu

- membránu definující zásobník, kterýje rozdělen do alespoň dvou komůrek, kde přípravek je v přímém styku s kůží, když se přípravek uvolňuje ze zásobníku nebo komůrek.

Nový, vícekomůrkový zásobníkový typ náplasti se skládá z alespoň dvou oddělených komůrek a mísící komůrky, kde uvedenou mísící komůrkou může být skladovací komůrka obsahující jednu složku přípravku nebo přípravek nebo to může být komůrka, která není během skladovací periody naplněna.

Podle předloženého vynálezu mohou být skladovací komůrky, které obsahují kritické složky, odděleny od mísící komůrky. Skladovací komůrky obsahují některé, jestliže ne všechny, složky během skladovací periody od výroby do použití. Mísící komůrka slouží k smísení oddělených složek po skladovací periodě. Po smísení se přípravek z mísící komůrky uvolňuje na kůži. Mísící komůrka může mít nastavitelnou plochu pro kontakt s kůží, aby umožnila kontrolu dávky na plochu. To lze udělat sloučením menších podjednotek mísících komůrek.

Mísící komůrka musí být v kontaktu s kůží. Toho lze dosáhnout buď • 9

1. přímým kontaktem s kůží (bez vnitřní podložkové membrány) nebo

2. vnitřní podložkovou membránou podle předloženého vynálezu. Odkazuje se na jednokomůrkovou náplast popsanou výše. Pro vícekomůrkové TTS lze použít identické vnitřní podložkové membrány.

Počet skladovacích komůrek je alespoň dvě a závisí na vzájemné dlouhodobé nekompatibilitě složek.

Skladovací komůrky mohou být součástí náplasti a mohou být vyrobeny ze stejného materiálu (materiálů). V nejjednodušší formě mohou být skladovacími komůrkami dvě stříkačky obsahující kapalné složky, které se postupně nebo simultánně injikují do mísící komůrky jednou nebo více hadičkami. Současné mjektování a konstantnost poměru složek usnadní dvojitá stříkačka, ve které jsou navzájem spojeny dva písty. Doplňková trubička, ideálně s mikroobloučky, jak se používá v přípravě vzorku pro HPLC, může působit turbulence spojované kapaliny. Stejně poslouží T-kus konektor, ideálně s komorou pro vznik turbulence. Optimálního smísení složek je tak dosaženo dokonce i při vysokých viskozitách a vysokých koncentracích lipidů. Mísící komůrkou podle předloženého vynálezu může být jedna oddělená komůrka, která je během skladování prázdná, ale naplní se téměř současně, když se náplast použije na kůži nebojí může být jedna z existujících skladovacích komůrek, do nichž se přidají z dalších skladovacích komůrek další složky nebo může být vytvořena spojením dvou nebo více skladovacích komůrek.

Spojení nebo smísení složek lze dosáhnout proděravěním nebo porušením membrán oddělujících komůrky. To lze udělat například stlačením nebo hnětením náplasti tak, že membrány oddělující komůrky pod tímto mechanickým namáháním prasknou nebo vnější nebo vnitřní aktivací ostrým nástrojem jako je jehla, a to proděravěním membrány oddělující komůrky.

Další způsob spojení nebo smísení složek je založen na otevření hadičkového systému mezi komůrkami. Uvedeného otevření lze dosáhnout např. stlačením nebo hnětením náplasti tak, že uzávěr nebo zátka, které uzavírají hadičku mezi oddělenými komůrkami během skladovací periody, se z hadičky působením tlaku uvolní.

Podle předloženého vynálezu je také možné spojit a smísit složky otevřením laminace, která tvoří oddělené skladovací komůrky. To lze provést například použitím malého, ale stálého tlaku na zaplněné skladovací komůrky, ale také pomocí laminace ze horka nebo přilnavé laminace. Laminace membrán tvořících komůrky se otevře a kapaliny proniknou před vzniklé kanálky do mísící komůrky.

Skladovací a mísící komůrky mohou být uspořádány vertikálně nebo umístěny vedle sebe. Například tři membrány lze laminovat způsobem, že polovina prostřední membrány se přitaví ke spodní (např. vnitřní podložkové) membráně a druhá polovina se přitaví k vrchní membráně (krycí vrstvě). Vrchní a spodní membrány se zataví na okrajích zcela vpravo, zcela vlevo, na přední a zadní straně, čímž vznikne dvoukomůrkový váček. Prostřední membrána může být nepropustná pro kapaliny, ale také snadno narušitelná. Vhodnými materiály pro střední membrány mohou být např. tenké polyurethany. Podle jednoho možného provedení vynálezu může být levá, kapalinotěsná komůrka skladovacím zásobníkem pro přípravek s látkami Transfersomes®, přičemž uvolnění látky Transfersome® se provede z pravé komůrky přes vnitřní podložkovou membránu vynálezu, když je tato v kontaktu s kůží. Pravá komůrka může sloužit např. jako skladovací komůrka pro (lyofilizované) léčivo (léčiva). Odborníkovi v oboru je jasné, že také kombinace dříve popsaných provedení, např. kombinace vertikálního uspořádání a uspořádání vedle sebe, jsou vhodné pro účely předloženého vynálezu. Po mísícím procesu v mísící komůrce je možné prázdné skladovací komůrky odstranit. Mohou být vytaženy (v případě vnějších komůrek, jako jsou stříkačky) nebo odepnuty. Tuby

lze např. odpojit a otvory lze uzavřít páskou nebo uzávěry nebo zátkami. Otevřený svár lze znovu zalaminovat použitím tlaku.

V dalším důležitém aspektu předloženého vynálezu je popsán způsob podání činidla do těla savce nebo rostliny, a to transportem uvedeného činidla bariérou, kde bariérou je neporušená kůže, sliznice a/nebo pokožka uvedeného těla savce nebo rostliny, přičemž uvedené činidlo je asociováno s penetrující látkou schopnou přenést uvedené činidlo kožními póry nebo kanálky ve sliznici nebo pokožce nebo je schopné umožnit prostup činidla kožními póry poté, co uvedená penetrující látka otevře póry a/nebo vstoupí do uvedených pórů, přičemž tento způsob zahrnuje kroky

- přípravy přípravku suspendováním nebo dispergováním uvedených penetrujicích látek v polární kapalině ve formě kapiček tekutiny, které jsou obklopeny membránovitým pokrytím jedné nebo několika vrstev a uvedené pokrytí se skládá z alespoň dvou druhů nebo forem amfifilních sloučenin, které mají snahu se shlukovat za předpokladu, že

- se uvedené alespoň dvě sloučeniny liší alespoň desetinásobně v rozpustnosti v uvedené polární kapalině,

- a/nebo když jsou uvedené sloučeniny ve formě homogenních shluků (pro rozpustnější sloučeninu) nebo heterogenních shluků (pro jakoukoliv kombinaci obou uvedených sloučenin), mají zvýhodněný střední průměr menší, než průměr homogenních shluků obsahujících většinou méně rozpustnou sloučeninu,

- a/nebo rozpustnější sloučenina má snahu solubilizovat kapičku a obsah této sloučeniny je do 99 % molámích z rozpustitelné koncentrace nebo jinak odpovídá do 99 % molámích nasycené koncentrace v nesolubilizované kapičce, který z nich je vyšší,

- a/nebo přítomnost rozpustnější sloučeniny snižuje střední elastickou energii membránovitého pokrytí na hodnotu alespoň pětkrát nižší, výhodněji alespoň • φ • · φ Φ φ Φ φ · φ Φ φΦΦ

Φ· ΦΦΦΦ Φ· ΦΦΦ· φφ φφ • φ φ ♦

Λ · desetkrát nižší a nej výhodněji více než desetkrát nižší, než je střední elastická energie červených krvinek nebo fosfolipidových dvojvrstev s fluidními alifatickými řetězci,

- uvedené penetrující látky jsou schopné transportovat činidla póry uvedené bariéry nebo umožnit činidlu prostup póry uvedené bariéry po tom, co penetrující látky vniknou do pórů,

- výběru dávkového množství uvedených penetrujících látek aplikovaných na předem určenou plochu uvedené bariéry ke kontrole proudění uvedených penetrujících látek přes uvedenou bariéru a

- aplikování vybraného dávkového množství uvedeného přípravku obsahujícího uvedené penetrující látky na uvedenou plochu uvedené porézní bariéry.

Dále je zvýhodněné, když se zvětšením aplikovaného dávkového množství uvedených penetrujících látek na plochu bariéry se zvýší proudění uvedenou bariérou.

Dále je zvýhodněné, jestliže pH přípravku je mezi hodnotami 3 až 10, zvýhodněnější je pH přípravku 4 až 9 a nejvýhodnější je pH přípravku 5 až 8.

V tomto aspektu vynálezu je tak zvýhodněné, když přípravek sestává z

- alespoň jednoho zahušťovacího činidla v množství zvyšujícím viskozitu přípravku na maximálně 5 kN.s.m'², výhodněji do 1 kN.s.m’² a nejvýhodněji do 0,2 kN.s.m'², takže je umožněno roztírání přípravku a zadržení léčiva na ploše použití,

- a/nebo alespoň jednoho antioxidantu v množství, které snižuje nárůst oxidačního ukazatele na méně než 100 % za 6 měsíců, výhodněji na méně než 100 % za 12 měsíců a nej výhodněji na méně než 50 % za 12 měsíců,

- a/nebo alespoň jednoho mikrobicidu v množství, které v periodě 4 dnů snižuje počet bakterií z 1 milionu přidaných zárodků na gram celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních bakterií, na méně než 10 v případě

enterobakterií a ne méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus.

Uvedený alespoň jeden mikrobicid se tak s výhodou přidá v množství, které v periodě 3 dnů a výhodněji do 1 dne snižuje počet bakterií z 1 milionu přidaných zárodků na gram celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních bakterií, na méně než 10 v případě enterobakterií a ne méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus.

Uvedené zahušťovací činidlo se s výhodou vybere ze skupiny farmaceuticky přijatelných hydrofilní ch polymerů jako jsou částečně etherifikované celulosové deriváty jako karboxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa nebo methylcelulosa, zcela syntetické hydrofilní polymery jako jsou polyakryláty, polymethakryláty, polyhydroxyethylmethakryláty, polyhydroxypropylmethakryláty, polyhydroxypropylmethylmethakryláty, polyakrylonitrily, methallylsulfonáty, polyethyleny, polyoxyethyleny, polyethylenglykoly, polyethylenglykollaktidy, polyethylenglykoldiakryláty, polyvinylpyrrolidony, polyvinylalkoholy, poly(propylmethakrylamidy), poly(propylenfumarát-co-ethylenglykoly), poloxamery, polyaspartamidy, hydrazínem sesíťované hyaluronové kyseliny, silikony, přírodní gumy zahrnujících algináty, karagénany, guarové gumy, želatiny, traganty, (amidované) pektiny, xanthany, chitosanové kolageny, agarosy, jejich směsi a jejich další deriváty nebo jejich kopolymery a/nebo jiné farmaceuticky nebo alespoň biologicky přijatelné polymery.

Koncentrace uvedeného polymeru se tak vybere z rozmezí 0,01 až 10 % hmotn., výhodněji v rozmezí 0,1 až 5 % hmotn., dokonce výhodněji v rozmezí 0,25 až 3,5 % hmotn. a nejvýhodněji v rozmezí 0,5 až 2 % hmotn.

φ · • φ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ

Podle vynálezu se tak uvedený antioxidant vybere ze syntetických fenolických antioxidantů jako je butylovaný hydroxyanisol (BHA), butylovaný hydroxytoluen (BHT) a di-terc-butylfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX atd.), terc-butylhydrochinon (TBHQ), propylgalát (PG), l-O-hexyl-2,3,5-trimethylhydrochinon (HTHQ), aromatických aminů (jako je difenylamin, p-alkylthio-o-anisidin, ethylendiaminové deriváty, karbazol, tetrahydroindenoindol), fenolů a fenolických kyselin (jako je guajakol, hydrochinon, vanilin, galové kyseliny a jejich estery, protokatechová kyselina, chinová kyselina, syringová kyselina, elagová kyselina, salicylová kyselina, nordihydroguajaretová kyselina (NDGA), eugenol), tokoferolů (v to zahrnujíc α-, β-, γ-, δ-tokoferoly a jejich deriváty jako je tokoferylacylát (např. tokoferylacetát, tokoferyllaurát, tokoferylmyristát, tokoferylpalmitát, tokoferyloleát, tokoferyllinoleát atd. nebo jakýkoliv jiný vhodný tokoferyllipoát), tokoferyl-POE-sukcinát, troloxu a odpovídajících amidových a thiokarboxamidových analogů, askorbové kyseliny a jejích solí, isoaskorbátu, (2 nebo 3 nebo 6)-O-alkylaskorbové kyseliny, askorbylesterů (např. 6-O-lauroyl-L-askorbové kyseliny, myristoyl-L-askorbové kyseliny, palmitoyl-L-askorbové kyseliny, oleoyl-L-askorbové kyseliny nebo linoleoyl-L-askorbové kyseliny atd.), nesteroidních protizánětlivých činidel (NSAIDs) jako je indomethacin, diklofenac, mefenamová kyselina, flufenamová kyselina, fenylbutazon, oxyfenbutazonacetylsalicylová kyselina, naproxen, diflunisal, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, penicillamin, penicillamindisulfid, primachin, chinakrin, chlorochin, hydroxychlorochin, azathioprin, fenobarbital, acetaminofen), aminosalicylových kyselin a derivátů, methotrexatu, probukolu, antiarytmik (např. amiodaronu, aprindinu, asokainolu), ambroxolu, tamoxifenu, b-hydroxytamoxifenu, antagonistů vápníku (jako je nifedipin, nisoldipin, nimodipin, nikardipin, nilvadipin), receptorů β-blokátorů (atenololu, propranololu, nebivololu), hydrogensiřičitanu sodného, disiřičitanu sodného, thiomočoviny, chelatačních

činidel jako je EDTA, GDTA, desferral, endogenních obranných systémů jako je transferrin, laktoferrin, ferritin, cearuloplasmin, haptoglobion, haemopexin, albumin, glukosa, ubichinon-10, enzymatických antioxidantů jako je superoxiddismutasa a kovové komplexy s podobným účinkem, v to zahrnujíc katalasu, glutathionperoxidasu a jednodušší molekuly jako je β-karoten, bilirubin, močová kyselina, flavonoidů (např. flavonů, flavonolů, flavononů, flavanonalů, chalkonů, anthokyaninů), N-acetylcysteinu, mesna, glutathionu, derivátů thiohistidinu, triazolů, taninů, skořicové kyseliny, hydroxyskořicových kyselin a jejich esterů (např. kumarových kyselin a esterů, kávové kyseliny a jejích esterů, ferulové kyseliny, (iso)chlorogenové kyseliny, sinapové kyseliny), extraktů z koření (např. z česneku, skořice, šalvěje, rozmarýny, muškátového květu, oregána, nového koření, muškátového oříšku), 5,6-dihydroxy-7-isopropyl-l,l-dimethyl-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2H-fenathren-4-karboxylové kyseliny, camosolu, karsolové kyseliny, rosmarinové kyseliny, rosmaridifenolu, gentisové kyseliny, ferulové kyseliny, extraktů z ovesné mouky jako je avenanthramid 1 a 2, thioetherů, dithioetherů, sulfoxidů, tetraalkylthiuramdisulfidů, fytové kyseliny, steroidních derivátů (např. U74006F), metabolitů tryptofanu (např. 3-hydroxykynureninu, 3hydroxyanthranilové kyseliny) a organochalkogenidů neboje to enzym potlačující oxidaci.

Dále je zvýhodněné, když koncentrace BHA nebo BHT je 0,001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,0025 až 0,2 % hmotn. a nej výhodněji je 0,005 až 0,02 % hmotn., koncentrace TBHQ a PG je 0,001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,2 % hmotn. a nej výhodněji je 0,01 až 0,02 % hmotn., koncentrace tokoferolů je 0,005 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,01 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,05 až 0,075 % hmotn., koncentrace esterů askorbové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nej výhodněji je 0,01 až 0,15 % hmotn., koncentrace askorbové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5

44

44

4 4 4

4

4 4

9444 % hmotn. a nej výhodněji 0,01 až 0,1 % hmotn., koncentrace hydrogensiřičitanu sodného nebo disiřičitanu sodného je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nej výhodněji je 0,01 až 0,15 % hmotn., koncentrace thiomočoviny je 0,0001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,0005 až 0,2 % hmotn. a nej výhodněji je 0,001 až 0,01 % hmotn., nej typičtěji je 0,005 % hmotn., koncentrace cysteinu je 0,01 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,05 až 2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,1 až 1,0 % hmotn., nejtypičtěji je 0,5 % hmotn., koncentrace monothioglycerolu je 0,01 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,05 až 2 % hmotn. a nej výhodněji je 0,1 až 1,0 % hmotn., nej typičtěji je 0,5 % hmotn., koncentrace NDGA je 0,0005 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,001 až 0,2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,005 až 0,02 % hmotn., nejtypičtěji je 0,01 % hmotn., koncentrace glutathionu je 0,005 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,01 až 0,5 % hmotn. a nej výhodněji je 0,05 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,1 % hmotn., koncentrace EDTA je 0,001 až 5 % hmotn., dokonce ještě výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,05 až 0,975 % hmotn., koncentrace citrónové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., dokonce ještě výhodněji je 0,005 až 3 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,3 až 2 % hmotn..

Uvedený mikrobicid se tak vybere z alkoholů s krátkým řetězcem jako je ethanol a isopropanol, chlorbutanol, benzylalkohol, chlorbenzylalkohol, dichlorbenzylalkohol, hexachlorofen, fenolických sloučenin jako je krezol, 4-chlor-m-krezol, p-chlor-m-xylenol, dichlorofen, povidon-jod, parabenů, zvláště alkylparabenů jako je methylparaben, ethylparaben, propylparaben nebo butylparaben, benzylparaben, kyselin jako je sorbová kyselina, benzoová kyselina a její soli, kvartémích amoniových sloučenin jako jsou alkoniové soli, např. benzalkoniové soli, zvláště chloridy nebo bromidy, cetrimoniové soli, např. bromid, fenoalkeciniové soli jako je fenododeciniumbromid, cetylpyridiniumchlorid nebo další takové soli, sloučenin rtuti jako je fenylhydrargyriumacetát,

4 4 9 444 ·

449· 4·9· · • 4 444 494

4444 4444 44 4444 44 4444 fenylhydrargyriumborát nebo fenylhydrargyriumnitrát, thiomersal, chlorhexidinu nebo jeho glukonátu, antibioticky aktivních sloučenin biologického původu nebo jejich směsi.

Dále je zvýhodněné, když celková koncentrace alkoholů s krátkým řetězcem je s výhodou v případě ethanolu, propanolu, butanolu nebo benzylalkoholu do 10 % hmotn., výhodněji do 5 % hmotn. a nej výhodněji je v rozmezí 0,5 až 3 % hmotn. a v případě chlorbutanolu je v rozmezí 0,3 až 0,6 % hmotn., celková koncentrace parabenů, zvláště v případě methylparabenu, je v rozmezí 0,05 až 0,2 % hmotn. a v případě propylparabenu je v rozmezí 0,002 až 0,02 % hmotn., celková koncentrace sorbové kyseliny je v rozmezí 0,05 až 0,2 % hmotn. a v případě benzoové kyseliny je v rozmezí 0,1 až 0,5 % hmotn., celková koncentrace fenolů, triklosanu je v rozmezí 0,1 až 0,3 % hmotn. a celková koncentrace chlorhexidinu je v rozmezí 0,01 až 0,05 % hmotn..

Dále je také zvýhodněné, když méně rozpustnou sloučeninou mezi shlukujícími se sloučeninami je lipid nebo lipidický materiál, zvláště polární lipid, zatímco sloučeninou, která je rozpustnější v suspendující kapalině a která snižuje střední elastickou energii kapičky, je povrchově aktivní látka nebo látka, která má povrchově aktivní vlastnosti a/nebo má formu uvedeného lipidu nebo lipidického materiálu, který je srovnatelně rozpustný jako uvedená povrchově aktivní látka nebo materiál s povrchově aktivními vlastnostmi.

Lipidem nebo lipidickým materiálem je s výhodou lipid nebo lipoid z biologického zdroje nebo odpovídající syntetický lipid nebo jakákoliv z jeho modifikací, uvedený lipid s výhodou patří do třídy čistých fosfolipidů obecného vzorce I,

XlbO R,

R₂-O-2CH θ _a)

I II ³ch₂-o-p-o-r₃

OH kde Rj a R₂ je alifatický řetězec, typicky Cio až C₂o acylový nebo alkylový řetězec nebo částečně nenasycený zbytek mastné kyseliny, zvláště oleoylový, palmitoleoylový, elaidoylový, linoleylový, linolenylový, linolenoylový, arachidoylový, vakcenylový, lauroylový, myristoylový, palmitoylový nebo stearoylový řetězec a kde R3 je vodík, 2-trimethylamino-l-ethylová skupina,

2-amino-l-ethylová skupina, Ci až C₄ alkylová skupina, Cj až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a hydroxyskupinou nebo C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a aminoskupinou, inositolová, sfingosinová skupina nebo soli uvedených sloučenin, uvedený lipid zahrnuje také glyceridy, isoprenoidní lipidy, steroidy, steriny nebo steroly, lipidy obsahující síru nebo cukr nebo jakékoliv jiné lipidy tvořící dvojvrstvu, zvláště částečně protonizované tekuté mastné kyseliny, uvedený lipid se vybere ze skupiny sestávající z fosfatidylcholinů, fosfatidylethanolaminů, fosfatidylglycerolů, fosfatidylinositolů, fosfatidových kyselin, fosfatidylserinů, sfmgomyelinů nebo jiných sfingofosfolipidů, glykosfingolipidů (v to zahrnujíc cerebrosidy, ceramidpolyhexosidy, sulfatidy, sfingoplasmalogeny), gangliosidů a dalších glykolipidů nebo syntetických lipidů, zvláště s odpovídajícími sfingosinovými deriváty nebo jakýchkoliv dalších glykolipidů, kde dva podobné nebo různé řetězce mohou být navázány na základní kostru esterovými skupinami (jako u diacylové a dialkenoylové sloučeniny) nebo mohou být připojené k základní kostře etherovými vazbami jako u dialkyllipidů.

• · * · · ··· ·»«· ···· ···· ·* ····

Povrchově aktivní látka nebo materiál s povrchově aktivními vlastnostmi je s výhodou neiontová, obojetná, aniontová nebo kationtová povrchově aktivní látka, zvláště mastná kyselina nebo mastný alkohol, alkyl-tri/di/methyl-amoniová sůl, alkylsulfátová sůl, jednovazná sůl cholátu, deoxycholátu, glykocholátu, glykodeoxycholátu, taurodeoxycholátu, taurocholátu atd., acyldimethylaminoxid nebo alkanoyldimethylaminoxid, zvláště dodecyldimethylaminoxid, alkyl-N-methylglukamid nebo alkanoyl-N-methylglukamid, N-alkyl-N,N-dimethylglycin,

-(acyldimethylamonio)alkansulfonát, N-acylsulfobetain, polyethylen-glykol-oktylfenylether, zvláště nonaethylen-glykol-oktylfenylether, polyethylen-acylether, zvláště nonaethylen-dodecylether, polyethylen-glykol-isoacylether, zvláště oktaethylen-glykol-isotridecylether, polyethylen-acylether, zvláště oktaethylen-dodecylether, polyethylen-glykol-sorbitan-acylester jako je polyethylenglykol-20-monolaurát (Tween-20) nebo polyethylenglykol-20-sorbitan-monooleát (Tween 80), polyhydroxyethylen-acylether, zvláště polyhydroxyethylen-laurylether, polyhydroxyethylen-myristoylether, polyhydroxyethylen-cetylstearylether nebo polyhydroxyethylen-oleoylether jako v polyhydroxyethylen-4 nebo 6 nebo 8 nebo 10 nebo 12 atd. -lauryletheru (jako v Brijově sérii) nebo v odpovídajícím esteru, např. typu polyhydroxyethylen-8-stearátu (Myrj 45), polyhydroxyethylen-8-laurátu nebo polyhydroxyethylen-8-oleátu nebo v polyethoxylovaném ricínovém oleji 40, sorbitan-monoalkylátu (např. Arlacel nebo Spán), zvláště sorbitan-monolaurátu, acyl-N-methylglukamidu nebo alkanoyl-N-methylglukamidu, zvláště v dekanoyl-N-methylglukamidu nebo dodekanoyl-N-methylglukamidu, alkylsulfátu (sůl), např. v laurylsulfátu nebo oleoylsulfátu, deoxycholátu sodném, glykodeoxycholátu sodném, oleátu sodném, taurátu sodném, soli mastné kyseliny jako je elaidát sodný, linoleát sodný, laurát sodný, lysofosfolipid jako je n-oktadecylenglycerofosfatidová kyselina, n-oktadecylenfosforylglycerol nebo n-oktadecylenfosforylserin, n-acyl-, např. laurylglycerofosfatidová kyselina nebo oleoylglycerofosfatidová kyselina, ·· 00 ·· 0· ·· »· • 0 · · 0 00 0 ·*·· • 0 » 0 0 0 0 • 00 00 0000 00 0000 n-acylfosforylglycerol nebo n-acylfosforylserm, n-tetradecylglycerofosfatidová kyselina, n-tetradecylglycerofosforylglycerol nebo n-tetradecylglycerofosforylserin, odpovídající palmitoleoyllysofosfolipid, elaidoyllysofosfolipid, vakcenyllysofosfolipid nebo odpovídající fosfolipid s krátkým řetězcem anebo povrchově aktivní polypeptid.

Střední průměr penetrující látky je s výhodou 30 nm až 500 nm, výhodněji je 40 až 250 nm, dokonce ještě výhodněji je 50 až 200 nm a zvláště výhodně je 60 až 150 nm.

Celková hmotnost sušiny kapiček v přípravku se tak s výhodou vybere z rozmezí 0,01 až 40 % hmotn. z celkové hmotnosti přípravku, výhodněji je 0,1 až 30 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,5 až 20 % hmotn..

Aby vznikl roztok, je zvýhodněné smíchat alespoň jednu sloučeninu aktivní na rozhraní fází nebo povrchově aktivní látku a/nebo alespoň jednu amfifilní sloučeninu a/nebo alespoň jednu hydrofilní tekutinu a činidlo, je-li to požadováno, tak odděleně, přičemž výsledné (dílčí) směsi nebo roztoky se poté následně spojí, a to s výhodou prostřednictvím mechanické energie jako je třepání, míchání, vibrování, homogenizace, působení ultrazvuku, smykování, mražení a rozmrazování nebo filtrace použitím vhodného hnacího tlaku, aby s výhodou indukovaly vznik penetrujících látek, které s činidlem asociují a/nebo činidlo obsahují.

Také je zvýhodněné, když se uvedené amfifilní sloučeniny rozpustí v těkavých rozpouštědlech jako jsou alkoholy, zvláště ethanol nebo v jiných farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech jako je ethanol, 1-propanol a 2-propanol, benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol (relativní molekulová hmotnost 200 až 400 daltonů) nebo glycerol, jiných farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech jako je podchlazený plyn, zvláště nadkritický CO₂, který se poté před výrobou konečného přípravku odstraní, zvláště odpařením nebo zředěním.

«444 444«

4 4 4 « 4 « 4 4 4 4 4 4 • 4 « 4 4 4

4444 ·· 4444 »4 4» • 4 · · • 4

4

4

Vznik uvedených penetrujících látek se tak s výhodou indukuje přidáním požadovaných sloučenin do kapalné fáze, odpařením z reverzní fáze, injektováním nebo dialýzou, je-li to nezbytné, tak vlivem mechanického působení jako je třepání, míchání, zvláště vysokorychlostním mícháním, vibrováním, homogenizací, působením ultrazvuku, smykováním, mražením a rozmrazováním nebo filtrací použitím vhodného, zvláště nízkého (1 MPa) nebo středního (do 10 MPa) hnacího tlaku.

Dále je také zvýhodněné, když je vznik uvedených penetrujících látek indukován filtrací, přičemž filtrační materiál má velikosti pórů 0,01 až 0,8 pm, výhodněji 0,02 až 0,3 pm a nejvýhodněji 0,05 až 0,15 pm, kde lze použít několika filtrů uspořádaných za sebou nebo paralelně.

Uvedená činidla a penetrující látky se vyrobí tak, aby alespoň částečně asociovaly

- po vzniku uvedených penetrujících látek, např. po injektování roztoku léčiva ve farmaceuticky přijatelné tekutině jako je ethanol, 1-propanol a 2-propanol, benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol (relativní molekulová hmotnost 200 až 400 daltonů) nebo glycerol do suspendujícího prostředí,

- současně s tvorbou penetrující látky, je-li to požadováno, pak pomocí roztoku léčiva a alespoň některých složky penetrující látky.

Dále je zvýhodněné, jestliže uvedené penetrující látky, s nimiž je činidlo asociováno, se připraví bezprostředně před aplikací přípravku z vhodného koncentrátu nebo lyofilizátu, je-li to vhodné.

Přípravek se na aplikační plochu aplikuje rozprašováním, roztíráním, narolováním nebo roztíráním houbičkou, zvláště pomocí dávkovacího rozprašovače, dávkovače, kuličkového dávkovače nebo houbičky nebo prodyšné náplasti, jak je to vhodné.

Dále je zvýhodněné, jestliže bariérou je kůže nebo alespoň částečně keratinizovaný endotel a/nebo nosní nebo jakákoliv jiná sliznice.

V případě, že se penetrující látka aplikuje na uvedenou kůži a/nebo uvedený alespoň částečně keratinizovaný endotel, je dávka uvedené penetrující látky na plochu s výhodou 0,1 až 40 mg.cm², výhodněji je 0,25 až 30 mg.cm'² a dokonce ještě výhodněji je 0,5 až 15 mg.cm'².

V případě, že se penetrující látka aplikuje na uvedenou nosní nebo jinou sliznici, je dávka uvedené penetrující látky na plochu s výhodou 0,05 až 20 mg.cm², výhodněji je 0,1 až 15 mg.cm'² a dokonce ještě výhodněji je 0,5 až 10 mg.cm'².

V případě, že se penetrující látka aplikuje na tělo rostliny, listy rostliny nebo jehličí rostliny, je dávka uvedené penetrující látky na plochu s výhodou 0,0001 až 0,1 mg.cm'², výhodněji je 0,0005 až 0,05 mg.cm² a dokonce ještě výhodněji je 0,001 až 0,01 mg.cm'².

Zvýhodněné je, jestliže se tento způsob použije pro vyvolání imunitní reakce u člověka nebo jiného savce, a to vakcinací uvedeného savce.

Výše uvedený způsob podle předloženého vynálezu se s výhodou použije v léčbě zánětlivých onemocnění, dermatózy, selhání ledvin nebo jater, nedostatečné činnosti nadledvinek, aspiračního syndromu, Behcetova syndromu, poštípání a žihadel, krevních poruch jako je hemaglutinace při nízké teplotě, hemolytická anémie, hypereosinofílie, hypoplastická anémie, makroglobulinémie, trombocytopenická purpura, navíc pro léčbu kostních poruch, edému mozku, Coganova syndromu, kongenitální adrenální hyperplazie, poruch pojivové tkáně jako je lišej, systémový lupus erythematodes, revmatická polymyalgie, polymyozitida a dermatomyozitida, epilepsie, očních poruch jako je katarakt, Gravesova oftalmopatie, hemangiomu, herpetických infekcí, neuropatií, zánětu sítnice, skleritidy, pro některé gastrointestinální poruchy jako je zánětlivé • · « · • · onemocnění střev, nevolnosti a poškození jícnu, pro hyperkalcémii, infekce např. oka (jako při mononukleotických infekcích), pro Kawasakiho syndrom, těžké myasténie, různých syndromů bolesti jako je postherpetická neuralgie, pro polyneuropatie, pankreatitidu, při poruchách dýchání jako je astma, pro léčbu revmatického onemocnění a osteoartritidy, rinitidy, sarkoidózy, kožních onemocnění jako je alopecie, ekzém, multiformní erytém, lišej, pemfigus a pemfigoid, psoriáza, gangrenózní pyodermie, kopřivka, v případě poruch štítné žlázy a cévních poruch.

Vynález bude nyní podrobněji popsán odkazy na následující příklady a vzorce, které pouze ukazují nelimitující provedení předloženého vynálezu bez toho, aby jakkoliv omezovaly rámec předloženého vynálezu, jak je definován připojenými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Obecné experimentální uspořádání a příprava vzorku

Testový přípravek

Vysoce adaptabilní agregované kapičky použité v rámci této práce měly formu váčků se dvěma vrstvami. Testový přípravek typicky obsahoval biokompatibilní (fosfo)lipidy jako je fosfatidylcholin, a (bio)surfaktantyjako je cholát sodný nebo polysorbát (Tween 80). Pro získání nebo vybrání nejvyšší možné deformovatelnosti shluků se vybíraly různé poměry fosfolipidu/detergentu.

Výroba byla provedena podle popisu v předchozích přihlašovatelových přihláškách. V krátkosti se pro získání poměru fosfolipidu/detergentu 3,75/1 (mol/mol) označil roztok fosfatidylcholinu (SPC, Natterman Phospholipids, Kolín, Německo) v chloroformu tritiem značeným SPC (Amersham, XXX) a smísil s cholátem sodným (Merck, Darmstadt, Německo). Směs byla dispergována ve ·· ·· · · · · • ·· · · ·· · · · · • · · · · · · · · · • · ··· · · · ···· ···· ·· ···· ·· ··· fosfátovém pufru (pH = 7,2) za zisku lipidové suspenze o celkové koncentraci 10 % hmotn.

Váčky v suspenzi byly třikrát zmraženy a rozmraženy. Poté byl přípravek působením tlaku protlačen několika mikroporézními filtry (první 200 nm, poté 100 nm a nakonec 50 nm nebo 80 nm, Poretics, CA). Střední velikost váčků byla pro kontrolu reprodukovatelnosti výroby váčků změřena dynamickým způsobem rozptylu světla a bylo zjištěno, že je v rozmezí 80 až 150 nm.

Testová zvířata

Myši kmene NMRI byly v době pokusu 8 až 12 týdnů staré. Měly volný přístup ke standardní potravě a vodě a byly drženy v závěsných klecích ve skupinách po 4 až 6. Před podáním testového přípravku byla na zádech všech zvířat opatrně vyholena aplikační plocha. Testový přípravek se podával za běžné anestézie (na myš 0,3 ml izotonického roztoku NaCl obsahujícího 0,0071 % přípravku Rompun (Bayer, Leverkusen, Německo) a 14,3 mg.ml·¹ přípravku Ketavet (Parke-Davis, Rochester, New York). Podání přípravku na kůži se provedlo vysoce přesnou pipetou a kůže byla ponechána bez zakrytí. Každé zvíře bylo nakonec přemístěno do samostatné klece, kde bylo drženo jeden den. Pro každé zvíře byla po alespoň 24 hodin užita zvláštní klec. Jako testová skupina byla použita 4 zvířata.

Testová měření

V minimálním provedení byly po ukončení pokusu odebrány z konce ocasu vzorky krve. V jedné sadě pokusů bylo provedeno vzorkování krve každé 2 hodiny. Vzorky orgánů zahrnovaly játra, slezinu, ledviny a kůži. Kůže byla také prohlédnuta povrchově, a to po odebrání 10 proužků (pomocí Tesa-Filmu).

·· 0 0 ·· · · · · 0 0

0 0 0 · · · · · f · ·

0 000 000 000 0000 00 ···· 0· 00·

Zpracování orgánových vzorků bylo provedeno standardním postupem - pro ³H měření byla k získání požadovaných a citovaných experimentálních údajů použita malá část každého orgánu a 100 μΐ lyzátu z mrtvého těla. Tyto vzorky byly analyzovány standardními postupy.

K určení celkového výtěžku značení byla mrtvá těla testových zvířat rozrušena a vyluhována přídavkem 50 ml kyseliny chloristé.

Byl určen výtěžek (jako % z použité aktivity) a znovuzískané dávky (% použité aktivity na orgán), stejně jako bylo vypočteno celkové podané množství (pg lipidu/g orgánu).

Příklady 1 až 5

Krátkodobé podávání

Vysoce adaptabilní komplexní kapičky (ultradeformovatelné váčky, látky Transfersomes) 87,4 mg fosfatidylcholinu ze sójového bobu (SPC)

12,6 mg cholátu sodného (NaChol) stopová množství ³H-DPPC o specifické aktivitě 750 pCi/500 μΐ 0,9 ml fosfátového pufru, pH = 7,3

Trvání pokusu 8 hodin.

Aplikační plocha byla 1 cm² na horní části hřbetu. V následující tabulce jsou uvedeny různé dávky aplikované na testovou plochu.

	Skupina 1	Skupina 2	Skupina 3	Skupina 4	Skupina 5
Použitý objem (μΐ)	1,0	5,0	7,0	15,0	30,0
Použité množství lipidu (mg)	0,10	0,50	0,75	1,50	3,00
Použitá aktivita	108 998	544 991	817 486	1 634 972	3 269 943

(impulz.min'1)

Výsledky testových měření jsou uvedeny na obrázcích 1 až 6.

Příklady 6 až 8

Dlouhodobé podávání

Vysoce adaptabilní komplexní kapičky (ultradeformovatelné váčky, látky Transfersomes) 87,4 mg fosfatidylcholinu ze sójového bobu (SPC)

12,6 mg cholátu sodného (NaChol)

0,9 ml fosfátového pufru, pH = 7,3

A stopová množství H-DPPC o specifické aktivitě 250 pCi/ml

Trvání pokusu 24 hodin.

Aplikační plocha byla 1 cm². V následující tabulce jsou uvedeny různé dávky na plochu.

	Skupina 6	Skupina 7	Skupina 8
Použitý objem (μΐ)	10,0	50,0	100,0
Použité množství lipidu (mg)	1,00	5,00	10,00
Použitá aktivita (impulz.min1)	145 599	727 997	1 000 000

Pro otestování účinku měnění podáváné dávky na plochu po delší časovou periodu byly na horní část hřbetu testové myši aplikovány ještě větší objemy suspenze.

Výsledná data byla zanalyzována a prezentována v obrázcích 1 až 7, společně s daty z předchozí série pokusů.

Obrázek 1 znázorňuje výtěžek relativní aktivity (množství prošlé látky) v různých vrstvách kůže jako funkci použité aktivity (dávky).

Obrázek 2 znázorňuje množství radioaktivity odvozené od nosiče (³H-DPPC) v krvi, jako funkci času a podkožně podaného množství penetrující látky, vyjádřené jako procenta z aplikované dávky. Jak lze vidět na tomto obrázku, relativní množství neinvazivně podaného lipidu nalezeného v krvi dosahuje po zřetelném časovém zpoždění přibližně 4 hodin značné úrovně, aleje téměř nezávislé na použité dávce.

Obrázek 3 ukazuje relativní akumulaci od nosiče odvozené radioaktivity v různých orgánech ve dvou různých časových bodech poté, co na kůži byla podána zvýšená hmotnost ultradeformovatelných nosičů. Je zřejmé, že zatímco relativní množství radioaktivity odvozené od nosiče klesá s aplikovanou dávkou v obou zkoumaných časech, množství fosfolipidu v krvi, živé kůži a játrech při srovnání stoupá v čase t = 8 hodin a zůstává téměř nezměněno v čase t = 24 hodin.

Obrázek 4 znázorňuje absolutní profil rozdělení penetrující látky (v arbitrámích jednotkách) v různých vrstvách kůže jako funkci použité aktivity (dávky). Malá dávková závislost je vidět ve zrohovatělé vrstvě pro dávky na plochu 0,5 až 1,5 mg.cm', ale do bariéry se mnohem účinněji uloží větší množství penetrující látky. To platí jak 8 hodin, tak 24 hodin po podání suspenze. Živá kůže akumuluje materiál získaný z penetrující látky v závislosti na dávce v celém zkoumaném rozmezí.

Obrázek 5 ukazuje, že celkové množství penetrující látky znovuzachycené v různých tkáních (kůži, krvi, játrech) v různých časech po podávání zvyšujícího se množství ultradeformovatelných penetrujících látek na kůži roste s aplikovanou dávkou na plochu. Avšak zatímco v čase t = 8 hodin je pozorována jasná tendence k saturaci pro dávky větší než 1,5 mg.cm², v čase t = 24 hodin je závislost dávky lineární.

Obrázek 6 znázorňuje časovou závislost radioaktivity odvozené od penetrující látky v krvi, jako funkci podkožně podaného objemu suspenze (množství lipidu). Jak lze vidět z tohoto obrázku, časové charakteristiky prostupu • φ • φφφφ jsou vpodstatě nezávislé na aplikované dávce, přičemž po časové periodě zpoždění 4 až 6 hodin je pozorován téměř ustálený stav.

Obrázek 7 znázorňuje radioaktivitu odvozenou od penetrující látky v krvi, jako funkci podkožně podané dávky, měřené 8 hodin nebo 24 hodin po podání. Lineární extrapolace naznačuje, že bariéra se zadaptuje na přenos asi 0,75 mg.cm'² penetrující látky.

Prodyšné jednokomůrkové a vícekomůrkové náplasti

Obrázek 8 znázorňuje výsledky získané měřením střední rychlosti přenosu páry (MVTR) pro pět mikroporézních polyethylenových membrán, čtyři polyurethanové membrány a jedné polykarbonátové membrány s kanálky vytvořenými iontovými svazky.

Použité zkratky.

Prvé zkratkové jméno

DSM DSM Solutech, Heerlen, Holandsko

3M 3M Medica, Borken, Německo

ARCare Adhesives Research, Limerick, Irsko

SM Smith and Nephew

Infiltec Infiltec, Speyer, Německo

Druhé zkratkové jméno

PE mikroporézní poly(ethylen)

PU polyurethan

PCTE polykarbonát s vytvořenými kanálky

Třetí zkratkové jméno se vztahuje k číslu článku.

Obrázek 9 je diagram znázorňující princip přepínacího efektu, který je např. pozorován ve spojení s novými hydrofobními síťovitými membránami. Uveden je průřez dvou pletiv prosávacího materiálu. V části 1 je pletivo pokryto přípravkem Transfersome® nebo lipidovou suspenzí bez jakéhokoliv styku s kůží, např. během skladování. Kontakt s kůží zapříčiňuje vznik kapalinových můstků k povrchu kůže (část 2), který nakonec vede k úplnému smočení kůže a uvolnění látek Transfersomes® přes pletivo síta (část 3).

Obrázek 10 znázorňuje prostupnost tří různých mikroporézních polyethylenových membrán pro látky Transfersomes®, jmenovitě Type-C, SoluporE011 D, Solupor-8P07A a Solupor-10P05A (DSM Solutech, Heerlen, Holandsko). Membrány mají při malých tlacích vysokou prostupnost, čímž umožňují látkám Transfersomes® kontaktně smočit kůži. Navíc z obrázku vyplývá, že při nulovém tlaku nedochází k žádnému prostupu látek Transfersomes® membránou.

Obrázek 11 znázorňuje schematický diagram vícekomůrkové náplasti s vnějšími komůrkami podle předloženého vynálezu, ve formě dvojité stříkačky sloužící jako skladovací komůrky s mísící trubičkou nebo spojovacím T-kusem připojeným k náplasti.

Obrázek 12 znázorňuje schematický diagram vícekomůrkové náplasti podle předloženého vynálezu, s vertikálně uspořádanými komůrkami.

Obrázek 13 znázorňuje schematický diagram vícekomůrkové náplasti podle předloženého vynálezu, s uspořádáním komůrek vedle sebe s vertikálně vloženým šeptem.

Obrázek 14 znázorňuje schematický diagram vícekomůrkové náplasti podle předloženého vynálezu, s uspořádáním komůrek vedle sebe s oddělením laminací. Dole je uveden příklad náplasti, která je vhodná pro aplikaci přípravku s látkou Transfersome® (V = 0,6 ml) podle předloženého vynálezu. Uvedenou transdermální náplast lze použít jako jednokomůrkovou náplast podle předloženého vynálezu a také ji lze vybavit vnějšími komůrkami, čímž se připraví vícekomůrková náplast podle předloženého vynálezu.

z • · • · • · · · · · · · ··· ···· ·· ···· ·· ····

Typ	Materiál	Rozměry
Krycí vrstva	COTRAN 9701 / 3M 2 mil Polyurethan 70-0000-3993-6 SLPP261450106	Vnitřní průměr 3,6 cm vnější čtyřúhelník 4,5 cm x 4,5 cm
Komůrka	3M pěnový pásek 1779 polyolefinový pásek dvouvrstvý # 70-0000-6467-8
Vnitřní podložka	PCTE 100 nm Poretics, Cat 19410 LOT AE84AG11C024
Ochranný okraj	Leukoplast
Injekční trubička	Uzávěr Venflon 1,2 mm/18G L45 mm výrobek č. 4253-1 LOT 931208	Předem zabudovaná trubička, odstraněna po injekci TFS, vstup uzavřen leukoplastí
Plocha použití	10 cm2
Rozměr aplikačního místa	3,6 cm
Šířka koncentrického uzávěru	> 0,8 cm
Celková plocha	20,25 cm2

Níže je uveden další příklad náplasti, která je vhodná pro aplikaci přípravku s látkou Transfersome® podle předloženého vynálezu. Uvedená náplast nemá žádnou vnitřní podložkovou membránu a je určena pro přímé použití na kůži. Plnění mísící komůrky (tvořené krycí vrstvou a kůží) lze provést např. vnějšími stříkačkami napojenými na mísící komůrku.

Typ	Materiál	Rozměry
Krycí vrstva	mikroporézní polyethylen 9711, 3M Medica #KG-90054	obdélník 6 cm x 8,6 cm
Komůrka	3M pěnová páska 1779 polyethylenová páska dvojitá vrstva	vnější obdélník 6 cm x 8,6 cm vnitřní rozměr

• * • · • · • · ♦ fc

	# 70-0000-6467-8	4,4 cm x 7 cm
Uvolňovací kryt I	z pěnového pásku
Ocranný vnější obal	Leukoplast
Injekční trubička	Uzávěr Venflon 1,2 mm/18G L45 mm výrobek č. 4253-1 LOT 931208	Předem zabudovaná trubička, odstraněna po injekci TFS, vstup uzavřen leukoplastí
Alikační plocha	25 cm2
Rozměry aplikační plochy	4,4 cm x 7 cm
Šířka koncentrického uzávěru	> 0,8 cm
Celková plocha	51,6 cm2

• « • ·

Claims (84)

1. PATENTOVÉ NÁROKY(_Původní)

   1. Způsob kontroly proudění penetrujících látek adaptabilní polopropustnou porézní bariérou, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky přípravy přípravku suspendováním nebo dispergováním uvedených penetrujících látek v polární kapalině ve formě kapiček tekutiny, které jsou obklopeny membránovitým pokrytím jedné nebo několika vrstev a uvedené pokrytí se skládá z alespoň dvou druhů nebo forem amfifilní ch sloučenin, které mají snahu se shlukovat za předpokladu, že se uvedené alespoň dvě sloučeniny liší alespoň desetinásobně v rozpustnosti v uvedené polární kapalině, a/nebo když jsou uvedené sloučeniny ve formě homogenních shluků (pro rozpustnější sloučeninu) nebo heterogenních shluků (pro jakoukoliv kombinaci obou uvedených sloučenin), mají zvýhodněný střední průměr menší, než průměr homogenních shluků obsahujících převážně méně rozpustnou sloučeninu, a/nebo rozpustnější sloučenina má snahu rozpouštět kapičku a obsah této sloučeniny je do 99 % molárních z rozpustitelné koncentrace nebo jinak odpovídá do 99 % molárních nasycené koncentrace v nesolubilizované kapičce, který z nich je vyšší, a/nebo přítomnost rozpustnější sloučeniny snižuje střední elastickou energii membránovitého pokrytí na hodnotu alespoň pětkrát nižší, výhodněji alespoň desetkrát nižší a nejvýhodněji více než desetkrát nižší, než je střední elastická energie červených krvinek nebo fosfolipidových dvojvrstev s fluidními alifatickými řetězci, uvedené penetrující látky jsou schopné transportovat činidla póry uvedené bariéry nebo umožnit činidlu prostup póry uvedené bariéry po tom, co penetrující látky vniknou do pórů, výběru dávkového množství uvedených penetruj icích látek aplikovaných na předem určenou plochu uvedené bariéry ke kontrole proudění uvedených penetruj icích látek uvedenou bariérou a aplikování vybraného dávkového množství uvedeného přípravku obsahujícího uvedené penetruj ící látky na uvedenou plochu uvedené porézní bariéry.
2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že proudění uvedenou bariérou se zvýší zvětšením aplikované dávky uvedených penetruj icích látek na plochu.
3. 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, žepH přípravku je 3 až 10, výhodněji je 4 až 9 a nej výhodněji je 5 až 8.
4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 3, vyznačující se t í m, že přípravek obsahuje alespoň jedno zahušťovací činidlo v množství zvyšujícím viskozitu přípravku na maximálně 5 N.m.s'¹, výhodněji do 1 N.m.s'¹ a nejvýhodněji do 0,2 N.m.s'¹, takže je umožněno roztírání přípravku a zadržení léčiva na aplikační ploše, a/nebo alespoň jeden antioxidant v množství, které snižuje nárůst oxidačního ukazatele na méně než 100 % za 6 měsíců, výhodněji na méně než 100 % za 12 měsíců a nej výhodněji na méně než 50 % za 12 měsíců, a/nebo alespoň jeden mikrobicid v množství, které v periodě 4 dnů snižuje počet bakterií z 1 milionu přidaných zárodků na gram celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních bakterií, na méně než 10 v případě enterobakterií a na méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus.

   ·· ·· • · • φ > · φφφ ·
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedený alespoň jeden mikrobicid se přidá v množství, které v periodě 3 dnů a výhodněji do 1 dne snižuje počet bakterií z 1 milionu přidaných zárodků na gram celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních bakterií, na méně než 10 v případě enterobakterií a na méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus.
6. 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m, že uvedené zahušťo vací činidlo se vybere ze skupiny farmaceuticky přijatelných hydrofilních polymerů jako jsou částečně etherifíkované celulosové deriváty jako karboxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa nebo methylcelulosa, zcela syntetických hydrofilních polymerů jako jsou polyakryláty, polymethakryláty, polyhydroxyethylmethakryláty, polyhydroxypropylmethakryláty, polyhydroxypropylmethylmethakryláty, polyakrylonitrily, methallylsulfonáty, polyethyleny, polyoxyethyleny, polyethylenglykoly, polyethylenglykollaktidy, polyethylenglykoldiakryláty, polyvinylpyrrolidony, polyvinylalkoholy, polypropylmethakrylamidy, poly(propylenfumarát-co-ethylenglykoly), poloxamery, polyaspartamidy, hydrazinem sesíťované hyaluronové kyseliny, silikony, přírodních gum zahrnujících algináty, karagénany, guarové gumy, želatiny, traganty, pektiny a amidované pektiny, xanthany, chitosanové kolageny, agar osy, jejich směsí ajejich dalších derivátů nebo jejich kopolymerů a/nebo jiných farmaceuticky nebo alespoň biologicky přijatelných polymerů.
7. 7. Způsob podle nároku 6, vy zn a č uj í c i se t í m, že koncentrace uvedeného polymeruje v rozmezí 0,01 až 10 % hmotn., výhodněji je v rozmezí 0,1 až 5 % hmotn., dokonce ještě výhodněji je v rozmezí 0,25 až 3,5 % hmotn. a nejvýhodněji je v rozmezí 0,5 až 2 % hmotn.

   • · · · <

   » · · · ► · · · · · « «
8. 8. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedený antioxidant se vybere ze syntetických fenolických antioxidantů jako jsou butylovaný hydroxyanisol (BHA), butylovaný hydroxytoluen (BHT) a di-terc-butylfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX atd.), terc-butylhydrochinon (TBHQ), propylgalát (PG), l-O-hexyl-2,3,5-trimethylhydrochinon (HTHQ), aromatických aminů jako jsou difenylamin, p-alkylthio-o-anisidin, ethylendiaminové deriváty, karbazol, tetrahydroindenoindol, fenolů a fenolických kyselin jako je guajakol, hydrochinon, vanilin, galové kyseliny a jejich estery, protokatechová kyselina, chinová kyselina, syringová kyselina, elagová kyselina, salicylová kyselina, nordihydroguajaretová kyselina (NDGA), eugenol, tokoferolů, v to zahrnujíc a-, β-, γ-, δ- tokoferoly a jejich deriváty jako je tokoferylacylát, např. tokoferylacetát, tokoferyllaurát, tokoferylmyristát, tokoferylpalmitát, tokoferyloleát, tokoferyllinoleát atd. nebo jakýkoliv jiný vhodný tokoferyllipoát, tokoferyl-POE-sukcinát, troloxu a odpovídajících amidových a thiokarboxamidových analogů, askorbové kyseliny a jejích solí, isoaskorbátu, (2 nebo 3 nebo 6)-O-alkylaskorbové kyseliny, askorbylesterů, jako je např. 6-O-lauroyl-L-askorbové kyseliny, myristoyl-L-askorbové kyseliny, palmitoyl-L-askorbové kyseliny, oleoyl-L-askorbové kyseliny nebo linoleoyl-L-askorbové kyseliny atd., nesteroidních protizánětlivých činidel (NSAIDs) jako je indomethacin, diklofenac, mefenamová kyselina, flufenamová kyselina, fenylbutazon, oxyfenbutazonacetylsalicylová kyselina, naproxen, diflunisal, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, penicillamin, penicillamindisulfíd, primachin, chinakrin, chlorochin, hydroxychlorochin, azathioprin, fenobarbital, acetaminofen, aminosalicylových kyselin a derivátů, methotrexatu, probukolu, antiarytmik, jako jsou např. amiodaron, aprindin, asokainol, ambroxol, tamoxifen, b-hydroxytamoxifen, antagonistů vápníku jako je nifedipin, nisoldipin, nimodipin, nikardipin, nilvadipin, receptorů β-blokátorů jako « · • · « · · · · · · • · · • · · · · · atenolol, propranolol, nebivolol, hydrogensiřičitanu sodného, disiřičitanu sodného, thiomočoviny, chelatačních činidel jako je EDTA, GDTA, desfenal, endogenních obranných systémů jako je transferrin, laktoferrin, ferritin, cearuloplasmin, haptoglobion, haemopexin, albumin, glukosa, ubichinon-10, enzymatických antioxidantů jako je superoxiddismutasa a kovové komplexy s podobným účinkem, v to zahrnujíc katalasu, glutathionperoxidasu a jednodušších molekul jako je β-karoten, bilirubin, močová kyselina, flavonoidy, např. flavony, flavonoly, flavonony, flavanonaly, chalkony, anthokyaniny, N-acetylcystein, mesna, glutathion, deriváty thiohistidinu, triazoly, taniny, skořicová kyselina, hydroxyskořicové kyseliny a jejich estery, např. kumarové kyseliny a estery, kávová kyselina a její estery, ferulová kyselina, (iso)chlorogenová kyselina, sinapová kyselina, extraktů z koření, např. z česneku, skořice, šalvěje, rozmarýny, muškátového květu, oregána, nového koření, muškátového oříšku, 5,6-dihydroxy-7-isopropyl-1,1 -dimethyl-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2H-fenathren-4-karboxylové kyseliny, carnosolu, karsolové kyseliny, rosmarinové kyseliny, rosmaridifenolu, gentisové kyseliny, ferulové kyseliny, extraktů z ovesné mouky jako je avenanthramid 1 a 2, thioetherů, dithioetherů, sulfoxidů, tetraalkylthiuramdisulfídů, fytové kyseliny, steroidních derivátů, např. U74006F, metabolitů tryptofanu, např. 3-hydroxykynureninu, 3-hydroxyanthranilové kyseliny a organochalkogenidů nebo enzymu potlačujícího oxidaci.
9. 9. Způsobpodle nároku 8, vy zn a č uj i c í se t í m, že koncentrace BHA nebo BHT je 0,001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,0025 až 0,2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,005 až 0,02 % hmotn., koncentrace TBHQ a PG je 0,001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,2 % hmotn. a nej výhodněji je 0,01 až 0,02 % hmotn., koncentrace tokoferolů je 0,005 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,01 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji 0,05 až 0,075 % hmotn., koncentrace esterů askorbové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a ♦ · nej výhodněji je 0,01 až 0,15 % hmotn., koncentrace askorbové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nej výhodněji je 0,01 až 0,1 % hmotn., koncentrace hydrogensiřičitanu sodného nebo disiřičitanu sodného je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,15 % hmotn., koncentrace thiomočoviny je 0,0001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,0005 až 0,2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,001 až 0,01 % hmotn., nejtypičtěji je 0,005 % hmotn., koncentrace cysteinu je 0,01 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,05 až 2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,1 až 1,0 % hmotn., nejtypiětěji je 0,5 % hmotn., koncentrace monothioglycerolu je 0,01 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,05 až 2 % hmotn a nejvýhodněji je 0,1 až 1,0 % hmotn., nejtypičtěji je 0,5 % hmotn., koncentrace NDGA je 0,0005 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,001 až 0,2 % hmotn. a nej výhodněji je 0,005 až 0,02 % hmotn., nejtypičtěji je 0,01 % hmotn., koncentrace glutathionu je 0,005 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,01 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,05 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,1 % hmotn., koncentrace EDTA je 0,001 až 5 % hmotn., dokonce ještě výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,05 až 0,975 % hmotn., koncentrace citrónové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., dokonce ještě výhodněji je 0,005 až 3 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,3 až 2 % hmotn..
10. 10. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedený mikrobicid se vybere z alkoholů s krátkým řetězcem jako je ethanol a isopropanol, chlorbutanol, benzylalkohol, chlorbenzylalkohol, dichlorbenzylalkohol, hexachlorofen, fenolických sloučenin jako je krezol, 4-chlor-m-krezol, p-chlor-m-xylenol, dichlorofen, povidon-jod, parabenů, zvláště alkylparabenů jako je methylparaben, ethylparaben, propylparaben nebo butylparaben, benzylparaben, kyselin jako je sorbová kyselina, benzoová kyselina a její soli, kvartérních amoniových sloučenin jako jsou alkoniové soli, např. benzalkoniové soli, zvláště ♦ « chloridy nebo bromidy, cetrimoniové soli, např. bromid, fenoalkeciniové soli jako je fenododeciníumbromid, cetylpyridimumchlorid nebo další takové soli, sloučenin rtuti jako je fenylhydrargyriumacetát, fenylhydrargyriumborát nebo fenylhydrargyriumnitrát, thiomersal, chlorhexidinu nebo jeho glukonátu, antibioticky aktivních sloučenin biologického původu nebo jejich směsi.
11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že celková koncentrace alkoholů s krátkým řetězcem je v případě ethanolu, propanolu, butanolu nebo benzylalkoholu s výhodou do 10 % hmotn., výhodněji je do 5 % hmotn. a nejvýhodněji je v rozmezí 0,5 až 3 % hmotn. a v případě chlorbutanolu je v rozmezí 0,3 až 0,6 % hmotn., celková koncentrace parabenů, zvláště v případě methylparabenu je v rozmezí 0,05 až 0,2 % hmotn. a v případě propylparabenu je v rozmezí 0,002 až 0,02 % hmotn., celková koncentrace sorbové kyseliny je v rozmezí 0,05 až 0,2 % hmotn. a v případě benzoové kyseliny je v rozmezí 0,1 až 0,5 % hmotn., celková koncentrace fenolů, triklosanu je v rozmezí 0,1 až 0,3 % hmotn. a celková koncentrace chlorhexidinu je v rozmezí 0,01 až 0,05 % hmotn..
12. 12. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že méně rozpustnou ze shlukujících se sloučenin je lipidový nebo lipidický materiál, zvláště polární lipid, zatímco sloučeninou, která je v suspendující kapalině rozpustnější a která snižuje střední elastickou energii kapičky, je povrchově aktivní látka nebo látka, která má povrchově aktivní vlastnosti a/nebo má povahu uvedeného lipidového nebo lipidického materiálu, který je srovnatelně rozpustný jako uvedená povrchově aktivní látka nebo materiál s povrchově aktivními vlastnostmi.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m, že lipidovým nebo lipidickým materiálem je lipid nebo lipoid z biologického zdroje nebo odpovídající syntetický lipid nebo jakákoliv z jeho modifikací, přičemž uvedený lipid s výhodou patří do skupiny čistých fosfolipidů obecného vzorce I,

    Ro-O—²CH o φ i' ³ch₂-o-p-o-r₃

    OH kde Ri a R2 je alifatický řetězec, typicky Cm až C₂o acylový nebo alkylový řetězec nebo částečně nenasycený zbytek mastné kyseliny, zvláště oleoylový, palmitoleoylový, elaidoylový, linoleylový, linolenylový, linolenoylový, arachidoylový, vakcenylový, lauroylový, myristoylový, palmitoylový nebo stearoylový řetězec a kde R3 je vodík, 2-trimethylamino-l -ethylová skupina, 2-amino-l-ethylová skupina, C] až C4 alkylová skupina, Ci až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, C₂ až C₅ alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a hydroxyskupinou nebo C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a aminoskupinou, inositolová, sfingosinová skupina nebo soli uvedených sloučenin, uvedený lipid zahrnuje také glyceridy, isoprenoidní lipidy, steroidy, steriny nebo steroly, lipidy obsahující síru nebo cukr nebo jakékoliv jiné lipidy tvořící dvojvrstvu, zvláště částečně protonizované tekuté mastné kyseliny, přičemž uvedený lipid se vybere ze skupiny sestávající z fosfatidylcholinů, fosfatidylethanolaminů, fosfatidylglycerolů, fosfatidylinositolů, fosfatidových kyselin, fosfatidylserinů, sfingomyelinů nebo jiných sfingofosfolipidů, glykosfingolipidů, v to zahrnujíc cerebrosidy, ceramidpolyhexosidy, sulfatidy, sfingoplasmalogeny, gangliosidů a dalších glykolipidů nebo syntetických lipidů, zvláště s odpovídajícími sfingosinovými deriváty nebo jakýchkoliv dalších glykolipidů, kde mohou být dva podobné nebo různé řetězce navázány na základní kostru esterovými skupinami jako u diacylových a dialkenoylových sloučenin nebo mohou být připojené k základní kostře etherovými vazbami jako u dialkyllipidů.
14. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou nebo materiálem s povrchově aktivními vlastnostmi je neiontová, obojetná, aniontová nebo kationtová povrchově aktivní látka, zvláště mastná kyselina nebo mastný alkohol, alkyl-tri/di/methyl-amoniová sůl, alkylsulfátová sůl, jednovazná sůl cholátu, deoxycholátu, glykocholátu, glykodeoxycholátu, taurodeoxycholátu, taurocholátu atd., acyldimethylaminoxid nebo alkanoyldimethylaminoxid, zvláště dodecyldimethylaminoxid, alkyl-N-methylglukamid nebo alkanoyl-N-methyl-glukamid, N-alkyl-N,N-dimethylglycin, 3-(acyldimethylamonio)alkansulfonát, N-acylsulfobetain, polyethylen-glykol-oktylfenylether, zvláště nonaethylen-glykol-oktylfenylether, polyethylen-acylether, zvláště nonaethylen-dodecylether, polyethylen-glykol-isoacylether, zvláště oktaethylen-glykol-isotridecylether, polyethylen-acylether, zvláště oktaethylen-dodecylether, polyethylenglykol-sorbitan-acylester jako je polyethylenglykol-20-monolaurát (Tween-20) nebo polyethylenglykol-20-sorbitan-monooleát (Tween 80), polyhydroxyethylenacylether, zvláště polyhydroxyethylenlaurylether, polyhydroxyethylenmyristoylether, polyhydroxyethylencetylstearylether nebo polyhydroxyethylenoleoylether jako v polyhydroxyethylen-4 nebo 6 nebo 8 nebo 10 nebo 12 atd. -lauryletheru, jako v Brijově sérii nebo v odpovídajícím esteru, např. typu polyhydroxyethylen-8-stearátu, to jest Myrj 45, polyhydroxyethylen-8laurátu nebo polyhydroxyethylen-8-oleátu nebo v polyethoxylovaném ricínovém oleji 40, sorbitanmonoalkylátu, např. Arlacel nebo Spán, zvláště sorbitanmonolaurátu, acyl-N-methylglukamidu nebo alkanoyl-N-methylglukamidu, zvláště v dekanoyl-N-methylglukamidu nebo dodekanoyl-N-methylglukamidu, alkylsulfátu, to jest soli, např. v laurylsulfátu nebo oleoylsulfátu, deoxycholátu sodném, glykodeoxycholátu sodném, oleátu sodném, •0 ·0 » * · « ·

    taurátu sodném, soli mastné kyseliny jako je elaidát sodný, linoleát sodný, laurát sodný, lysofosfolipid jako je n-oktadecylenglycerofosfatidová kyselina, n-oktadecylenfosforylglycerol nebo n-oktadecylenfosforylserin, η-acyl-, např. laurylglycerofosfatidová kyselina nebo oleoylglycerofosfatidová kyselina, nacylfosforylglycerol nebo n-acylfosforylserin, n-tetradecylglycerofosfatidová kyselina, n-tetradecylglycerofosforylglycerol nebo n-tetradecylglycerofosforylserin, odpovídaj ící palmitoleoyllysofosfolipid, elaidoyllysofosfolipid, vakcenyllysofosfolipid nebo odpovídající fosfolipid s krátkým řetězcem anebo povrchově aktivní polypeptid.
15. 15. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 14, vyznačující se t i m, že střední průměr penetrující látky je 30 až 500 nm, výhodněji je 40 až 250 nm, dokonce ještě výhodněji je 50 až 200 nm a zvláště výhodně je 60 až 150 nm.
16. 16. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že celková hmotnost sušiny kapiček v přípravku je 0,01 až 40 % hmotn. z celkové hmotnosti přípravku, výhodněji je 0,1 až 30 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,5 až 20 % hmotn..
17. 17. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že celková hmotnost sušiny kapiček v přípravku se vybere tak, aby se viskozita přípravku zvýšila maximálně do 200 mPa.s, výhodněji do 40 mPa.s a nejvýhodněji do 8 mPa.s.
18. 18. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že se smíchají alespoň jedna amfifilní sloučenina a/nebo alespoň jedna sloučenina aktivní na rozhraní fází nebo povrchově aktivní látka a/nebo alespoň jedna hydrofilní tekutina a činidlo, je-li to požadováno, tak odděleně, aby vznikl roztok, přičemž výsledné dílčí směsi nebo roztoky se poté následně spojí, a to s výhodou prostřednictvím mechanické energie jako je třepání, míchání, vibrování, homogenizace, působení ultrazvuku, smykování, mražení a rozmrazování nebo filtrací použitím vhodného hnacího tlaku, aby se indukoval vznik penetrujících látek, které s činidlem asociují a/nebo činidlo obsahují.
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedené amfifilní sloučeniny se s výhodou rozpustí v těkavých rozpouštědlech jako jsou alkoholy, zvláště v ethanolu nebo v jiných farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech jako je ethanol, 1-propanol a 2-propanol, benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol s relativní molekulovou hmotností 200 až 400 daltonů nebo glycerol, jiných farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech jako je podchlazený plyn, zvláště nadkritický CO2, který se poté před výrobou konečného přípravku odstraní, zvláště odpařením nebo zředěním.
20. 20. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 18 nebo 19, vyznačující se tím, že vznik uvedených penetrujících látek se indukuje přidáním požadovaných sloučenin do kapalné fáze, odpařením z reverzní fáze, injektováním nebo dialýzou, je-li to nezbytné, pak vlivem mechanického působení jako je třepání, míchání, zvláště vysokorychlostní míchání, vibrování, homogenizace, působením ultrazvuku, smykováním, mražením a rozmrazováním nebo filtrací použitím vhodného, zvláště nízkého (1 MPa) nebo středního (do 10 MPa) hnacího tlaku.
21. 21. Způsob podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m, že vznik uvedených penetrujících látek je indukován filtrací, přičemž filtrační materiál má velikosti

    Ί\ pórů 0,01 až 0,8 pm, výhodněji 0,02 až 0,3 pm a nejvýhodněji 0,05 až 0,15 pm, přičemž lze použít několika filtrů uspořádaných za sebou nebo paralelně.
22. 22. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 18 až 21, vyznačující se tím, že uvedená činidla a penetrující látky se vyrobí tak, aby alespoň částečně asociovaly po vzniku uvedených penetrujících látek, např. po injektování roztoku léčiva ve farmaceuticky přijatelné tekutině jako je ethanol, 1-propanol a 2-propanol, benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol s relativní molekulovou hmotností 200 až 400 daltonů nebo glycerol do suspendujícího prostředí, souběžně s tvorbou penetrující látky, je-li to požadováno, pak pomocí roztoku léčiva a alespoň některých složek penetrující látky.
23. 23. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 18 až 22, vyznačující se tím, že uvedené penetrující látky, se kterými je asociováno činidlo, se připraví z vhodného koncentrátu nebo lyofilizátu těsně před aplikací přípravku, je-li to vhodné.
24. 24. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 23, vyznačující se tím, že přípravek se na aplikační plochu aplikuje rozprašováním, roztíráním, narolováním nebo roztíráním houbičkou, zvláště pomocí dávkovacího rozprašovače, dávkovače, kuličkového dávkovače, houbičky nebo prodyšné náplasti, jak je to vhodné.
25. 25. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 24, vyznačující se tím, že bariérou je část těla savce a/nebo rostliny a s výhodou je to kůže a/nebo alespoň částečně keratinizovaný endotel a/nebo nosní nebo jakákoliv jiná sliznice.

    • · • · ♦ ··· · »
26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že v případě, že se penetrující látka aplikuje na uvedenou kůži a/nebo uvedený alespoň částečně keratinizovaný endotel, je dávka uvedené penetrující látky na plochu je 0,1 až 40 mg.cm' , výhodněji je 0,25 až 30 mg.cm' a dokonce ještě výhodněji je 0,5 až 15 mg.cm'².
27. 27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že v případě, že se penetrující látka aplikuje na uvedenou nosní nebo jinou sliznici, je dávka uvedené penetrující látky na plochu s výhodou 0,05 až 20 mg.cm', výhodněji je 0,1 až 15 mg.cm'² a dokonce ještě výhodněji je 0,5 až 10 mg.cm'².
28. 28. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že v případě, že se penetrující látka aplikuje na tělo rostliny, listy rostliny nebo jehličí rostliny, je dávka uvedené penetrující látky na plochu 0,0001 až 0,1 mg.cm', výhodněji je 0,0005 až 0,05 mg.cm' a dokonce ještě výhodněji je 0,001 až 0,01 mg.cm'.
29. 29. Zařízení, vy zn a č uj í c í se t í m, že obsahuje uvedený přípravek v množství, které umožňuje, aby se přípravek aplikoval ve vybrané dávce na plochu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 28.
30. 30. Zařízení podle nároku 29, vyznačující se tím, že přípravek je obsažen v lahvi nebo jakékoliv jiné obalové nádobce.
31. 31. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 29 nebo 30, vyznačující se tím, že obsahuje nástroj pro podávání přípravku.

    ·· ·· • * · · • · * φ • · ···· ···· * · • ····
32. 32. Náplast, vy zn a č uj í c í se t í m, že obsahuje přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 28 v množství, které dává dávku na plochu podle kteréhokoliv z předchozích nároků.
33. 33. Náplast podle nároku 32, vyznačující se tím, že obsahuje prodyšnou krycí vrstvu, vnitřní podložku, kde krycí vrstva a vnitřní podložka definují zásobník a/nebo matricovou vrstvu.
34. 34. Náplast podle nároků 32 nebo 33, v y z n a č uj i c i se t i m, že prodyšná krycí vrstva má střední rychlost přenosu páry (MVTR) větší než 1000 g.m'².den'¹, s výhodou větší než 5000 g.m' .den' a nejvýhodněji větší než 10 000 g.m' .den'.
35. 35. Náplast podle nároků 32 nebo 34, vyznačující se t i m, že prodyšná krycí vrstva má póry menší než 100 nm, s výhodou menší než 70 nm a nejvýhodněji menší než 30 nm.
36. 36. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 35, vyznačující se tím, že prodyšná krycí vrstva je tvořena polyurethanovou membránou, s výhodou polyesterovou membránou s póry vytvořenými svazky iontů, výhodněji polyurethanovou membránou s póry vytvořenými svazky iontů a nejvýhodněji polyethylenovou mikroporézní membránou.
37. 37. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 36, vyznačující se t i m, že vnitřní podložka zabraňuje nežádoucímu uvolňování přípravku z náplasti během skladování a umožňuje rychlé smočení kůže, když je ve styku s kůží.
38. 38. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 37, • 4 • 4

    9

    4

    4

    4944 •444 •4 ·

    4 ·

    • 4

    4449

    4 «

    9

    4

    4 • 944 vyznačující se t í m, že vnitřní podložku tvoří homogenní membrána, s výhodou polyesterová membrána s póry vytvořenými svazky iontů nebo polykarbonátová membrána s póry vytvořenými svazky iontů.
39. 39. Náplast podle nároku 38, vyznačující se tím, že membrány mají hustotu pórů do 5 %, s výhodou do 15 %, výhodněji do 25 % a nejvýhodněji větší než 25 % a/nebo velikost póru v rozmezí 20 až 200 nm, s výhodou 50 až 140 nm a nejvýhodněji 80 až 120 nm.
40. 40. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 39, vyznačující se tím, že vnitřní podložku tvoří hydrofobní síťovitá membrána a/nebo netkané rouno se sítí otvorů tvořených hydrofobními vlákny.
41. 41. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 40, vyznačující se tím, že vnitřní podložku tvoří mikroporézní polyethylenová membrána se středními velikostmi pórů v rozmezí 50 až 3000 nm. výhodněji 500 až 2000 nm a nejvýhodněji 1500 nm.
42. 42. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 41, vyznačující se tím, že obsahuje na tlak citlivou přilnavou vrstvu, přičemž přilnavou vrstvu s výhodou tvoří polyacylátový, polyisobutylenový, silikonový hydrogel, hydrogel kopolymerů ethylenu a vinylacetátu, polyvinylpyrrolidonový nebo polyethylenoxidový hydrogel.
43. 43. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 42, vyznačující se tím, že viskozita přípravku je maximálně do 200 mPa.s, výhodněji do 40 mPa.s a nejvýhodněji do 8 mPa.s.

    • · • · · *

    ···* · *

    ··* • * • · • · · 4

    9 •· 9 · • 9

    9

    9999
44. 44. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 43, vyznačující se tím, že se skládá z jedné nebo více doplňkových vrstev, zahrnující vrstvy se sušidlem, matricové vrstvy, vrstvy pěnového pásku a/nebo ochranné vrstvy.
45. 45. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 44, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě komůrky, které jsou během skladování jedna od druhé oddělené.
46. 46. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 45, vyznačující se tím, že alespoň jedna komůrka je uvnitř a/nebo vně náplasti.
47. 47. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 46, vyznačující se tím, že přípravek a/nebo jednotlivé složky přípravku a/nebo činidlo a/nebo suspenze/disperze penetrujících látek bez činidla jsou během skladování drženy v několika, v výhodou méně než pěti, výhodněji ve třech a nej výhodněj i ve dvou oddělených komůrkách náplasti, které se případně spojí před nebo během nebo po aplikaci náplasti.
48. 48. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 47, vyznačující se t í m, že vnější komůrka nebo komůrky obsahují injekční systémy, kteréjsou napojeny na zásobník.
49. 49. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 47, vyznačující se tím, že komůrky j sou uvnitř zásobníku, který je definován krycí vrstvou a vnitřní podložkou.

    • 4
50. 50. Náplast podle kteréhokoliv z předchozích nároků 32 až 47, vyznačující se tím, že komůrky jsou uspořádány vertikálně a/nebo jsou uspořádány vedle sebe a/nebo jedna komůrka je obsažena ve druhé komůrce, s výhodou bez spojení s druhou komůrkou.
51. 51. Náplast podle nároku 49 nebo 50, vyznačující se tím, že komůrky jsou navzájem odděleny kontrolovatelně otevíratelnou bariérou, s výhodou membránou a/nebo uzávěrem a/nebo laminací tvořící komůrku.
52. 52. Náplast podle nároků 45 až 51, vy zn a č uj í c í se t í m, že spojení a smísení složek z komůrek se dosáhne přímým mechanickým působením jako je stlačení, tření, hnětení, kroucení, trhání a/nebo nepřímo změnou teploty, osmotického tlaku nebo elektrického napětí.
53. 53. Náplast podle nároku 32, tvořená prodyšnou krycí vrstvou podle kteréhokoliv z předchozích nároků 34 až 37 a membránou definující zásobník, který je rozdělen do alespoň dvou komůrek, vyznačující se tím, že když se přípravek uvolňuje ze zásobníku, je přípravek přímo ve styku s kůží.
54. 54. Způsob podávání činidla do těla savce nebo rostliny, vyznačující se tím, že se uvedené činidlo transportuje bariérou, kde bariérou je neporušená kůže, sliznice a/nebo pokožka uvedeného těla savce nebo rostliny, přičemž uvedené činidlo je asociováno s penetrující látkou schopnou transportovat uvedené činidlo kožními póry nebo kanálky ve sliznici nebo pokožce nebojsou schopné umožnit prostup činidla kožními póry poté, co uvedená penetrující látka otevře póry a/nebo vstoupí do uvedených pórů, přičemž tento způsob zahrnuje kroky ·· · 4 « «

    4

    4 •••4 444« • 4 •4 4444 přípravy přípravku suspendováním nebo dispergováním uvedených penetrujících látek v polární kapalině ve formě kapiček tekutiny, které jsou obklopeny membránovitým pokrytím jedné nebo několika vrstev a uvedené pokrytí se skládá z alespoň dvou druhů nebo forem amfifilních sloučenin, které mají snahu se shlukovat za předpokladu, že se uvedené alespoň dvě sloučeniny liší alespoň desetinásobně v rozpustnosti v uvedené polární kapalině, a/nebo když jsou uvedené sloučeniny ve formě homogenních shluků pro rozpustnější sloučeninu nebo heterogenních shluků pro jakoukoliv kombinaci obou uvedených sloučenin, mají zvýhodněný střední průměr menší, než průměr homogenních shluků obsahujících většinou méně rozpustnou sloučeninu, a/nebo rozpustnější sloučenina má snahu solubilizovat kapičku a obsah této sloučeniny je do 99 % molárních z rozpustitelné koncentrace nebo jinak odpovídá do 99 % molárních nasycené koncentrace v nesolubilizované kapičce, který z nich je vyšší, a/nebo přítomnost rozpustnější sloučeniny snižuje střední elastickou energii membráno vitého pokrytí na hodnotu alespoň pětkrát nižší, výhodněji alespoň desetkrát nižší a nej výhodněji více než desetkrát nižší, než je střední elastická energie červených krvinek nebo fosfolipidových dvojvrstev s fluidními alifatickými řetězci, uvedené penetrující látky jsou schopné transportovat činidla póry uvedené bariéry nebojsou schopné podporovat prostup činidla póry uvedené kůže po tom, co penetrující látky vniknou do pórů, výběru dávkového množství uvedených penetrujících látek aplikovaných na předem určenou plochu uvedené bariéry ke kontrole proudění uvedených penetrujících látek přes uvedenou bariéru a aplikování vybraného dávkového množství uvedeného přípravku obsahujícího uvedené penetrující látky na uvedenou plochu uvedené porézní bariéry.

    • 4 44 • 4 4 · • 4 • · • 4 4444 4*44 »444

    4 4 4 » · 4 » 4 4 »44 44 4444
55. 55. Způsob podle nároku 54, vy z n a č uj í c í se t í m, že proudění penetruj ících látek uvedenou bariérou se zvýší se zvětšením aplikované dávky uvedených penetrujících látek na plochu.
56. 56. Způsob podle nároků 54 nebo 55,vyznačující se tím, že pH přípravku je 3 až 10, výhodněji je 4 až 9 a nej výhodněji je 5 až 8.
57. 57. Způsob podle nároků 54 až 56, vy z n a č uj i c í se t i m, že přípravek obsahuje alespoň jedno zahušťovací činidlo v množství zvyšujícím viskozitu přípravku na maximálně 5 N.m.s^-1, výhodněji do 1 N.m.s'¹ a nejvýhodněji do 0,2 N.m.s'¹, takže je umožněno roztírání přípravku a zadržení léčiva na aplikační ploše, a/nebo alespoň jeden antioxidant v množství, které snižuje nárůst oxidačního ukazatele na méně než 100 % za 6 měsíců, výhodněji na méně než 100 % za 12 měsíců a nej výhodněji na méně než 50 % za 12 měsíců, a/nebo alespoň jeden mikrobicid v množství, které v periodě 4 dnů snižuje počet bakterií z 1 milionu přidaných zárodků na gram celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních bakterií, na méně než 10 v případě enterobakterií a na méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus.
58. 58. Způsob podle nároku 54, vyznačující se tím, že uvedený alespoň jeden mikrobicid se přidá v množství, které v periodě 3 dnů a výhodněji do 1 dne snižuje počet bakterií z 1 milionu přidaných zárodků na gram celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních bakterií, na méně než 10 v případě enterobakterií a na méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus.

    *· • * « · • a a· ·*»· ·«·· ·» • a · • a • a a · aaa#
59. 59. Způsob podle nároku 54, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedené zahušťovací činidlo se vybere ze skupiny farmaceuticky přijatelných hydrofilních polymerů jako jsou částečně etherifikované celulosové deriváty jako karboxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa nebo methylcelulosa, zcela syntetické hydrofilní polymery jako jsou polyakryláty, polymethakryláty, polyhydroxyethylmethakryláty, polyhydroxypropylmethakryláty, polyhydroxypropylmethylmethakryláty, polyakrylonitrily, methallylsulfonáty, polyethyleny, polyoxyethyleny, polyethylenglykoly, polyethylenglykollaktidy, polyethylenglykoldiakryláty, polyvinylpyrrolidony, polyvinylalkoholy, polypropylmethakrylamidy, poly(propylenfumarát-co-ethylenglykoly), poloxamery, polyaspartamidy, hydrazínem sesíťované hyaluronové kyseliny, silikony, přírodní gumy zahrnující algináty, karagenany, guarové gumy, želatiny, traganty, pektiny a amidované pektiny, xanthany, chitosanové kolageny, agarosy, jejich směsi a jejich další deriváty nebo jejich kopolymery a/nebo jiné farmaceuticky nebo alespoň biologicky přijatelné polymery.
60. 60. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že koncentrace uvedeného polymeruje v rozmezí 0,01 až 10 % hmotn., výhodněji je v rozmezí 0,1 až 5 % hmotn., dokonce ještě výhodněji je v rozmezí 0,25 až 3,5 % hmotn. a nejvýhodněji je v rozmezí 0,5 až 2 % hmotn.
61. 61. Způsob podle nároku 54, vyznačující se tím, že uvedený antioxidant se vybere ze syntetických fenolických antioxidantů jako je butylovaný hydroxyanisol (BHA), butylovaný hydroxytoluen (BHT) a di-terc-butylfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX atd.), terc-butylhydrochinon (TBHQ), propylgalát (PG), 1-O-hexyl44 » 4 • 4

    4 »

    *444 4444

    9 9 Λ • · 4 • 44 » · 4

    444« • · 4 • 4 «

    • 4 · *· 444«

    -2,3,5-trimethylhydrochinon (HTHQ), aromatických aminů jako jsou difenylamin, p-alkylthio-o-anisidin, ethylendiaminové deriváty, karbazol, tetrahydroindenoindol, fenolů a fenolických kyselin jako jsou guajakol, hydrochinon, vanilin, galové kyseliny a jejich estery, protokatechová kyselina, chinová kyselina, syringová kyselina, elagová kyselina, salicylová kyselina, nordihydroguajaretová kyselina (NDGA), eugenol, tokoferolů, v to zahrnujíc α-, β-, γ-, δ-tokoferoly a jejich deriváty jako jsou tokoferylacylát jako např. tokoferylacetát, tokoferyllaurát, tokoferylmyristát, tokoferylpalmitát, tokoferyloleát, tokoferyllinoleát atd. nebo jakýkoliv jiný vhodný tokoferyllipoát, tokoferyl-POE-sukcinát, troloxu a odpovídajících amidových a thiokarboxamidových analogů, askorbové kyseliny a jejích solí, isoaskorbátu, (2 nebo 3 nebo 6)-O-alkylaskorbových kyselin, askorbylesterů jako např. 6-Olauroyl-L-askorbové kyseliny, myristoyl-L-askorbové kyseliny, palmitoyl-Laskorbové kyseliny, oleoyl-L-askorbové kyseliny nebo linoleoyl-L-askorbové kyseliny atd., nesteroidních protizánětlivých činidel (NSAIDs) jako je indomethacin, diklofenac, mefenamová kyselina, flufenamová kyselina, fenylbutazon, oxyfenbutazonacetylsalicylová kyselina, naproxen, diflunisal, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, penicillamin, penicillamindisulfid, primachin, chinakrin, chlorochin, hydroxychlorochin, azathioprin, fenobarbital, acetaminofen, aminosalicylových kyselin a derivátů, methotrexatu, probukolu, antiarytmik jako je např. amiodaron, aprindin, asokainol, ambroxolu, tamoxifenu, b-hydroxytamoxifenu, antagonistů vápníku jako je nifedipin, nisoldipin, nimodipin, nikardipin, nilvadipin, receptorů β-blokátorůjako je atenolol, propranolol, nebivolol, hydrogensiřičitanu sodného, disiřičitanu sodného, thiomočoviny, chelatačních činidel jako je EDTA, GDTA, desferral, endogenních obranných systémů jako je transferrin, laktoferrin, ferritin, cearuloplasmin, haptoglobion, haemopexin, albumin, glukosa, ubichinon-10, enzymatických antioxidantů jako je superoxiddismutasa a kovové komplexy s podobným ·*

    999 9 ·♦ 99

    9 9 9 _Λ · · * 9 9 9 9

    9 9

    9999 účinkem, v to zahrnujíc katalasu, glutathionperoxidasu a jednodušší molekuly jako je β-karoten, bilirubin, močová kyselina, flavonoidyjako např. flavony, flavonoly, flavonony, flavanonaly, chalkony, anthokyaniny, N-acetylcystein, mesna, glutathion, deriváty thiohistidinu, triazoly, taniny, skořicová kyselina, hydroxyskořicové kyseliny a jejich estery jako např. kumarové kyseliny a estery, kávová kyselina a její estery, ferulová kyselina, (iso)chlorogenová kyselina, sinapová kyselina, extraktů z koření jako např. z česneku, skořice, šalvěje, rozmarýny, muškátového květu, oregána, nového koření, muškátového oříšku,

    5,6-dihydroxy-7-isopropyl-1,1 -dimethyl-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2H-fenathren-4-karboxylové kyseliny, carnosolu, karsolové kyseliny, rosmarinové kyseliny, rosmaridifenolu, gentisové kyseliny, ferulové kyseliny, extraktů z ovesné mouky jako je avenanthramid 1 a 2, thioetherů, dithioetherů, sulfoxidů, tetraalkylthiuramdisulfidů, fytové kyseliny, steroidních derivátů jako např. U74006F, metabolity tryptofanu jako např. 3-hydroxykynureninu,

    3-hydroxyanthranilové kyseliny a organochalkogenidů nebo enzymu potlačujícího oxidaci.
62. 62. Způsob podle nároku 54, vy z n a č uj í c í se t í m, že koncentrace BHA nebo BHT je 0,001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,0025 až 0,2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,005 až 0,02 % hmotn., koncentrace TBHQ a PG je 0,001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,02 % hmotn., koncentrace tokoferolů je 0,005 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,01 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,05 až 0,075 % hmotn., koncentrace esterů askorbové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,15 % hmotn., koncentrace askorbové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,1 % hmotn., koncentrace hydrogensiřičitanu sodného nebo disiřičitanu sodného je 0,001 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,15 % hmotn., koncentrace thiomočoviny je 0,0001 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,0005 až 0,2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,001 až 0,01 % hmotn., nejtypičtěji je 0,005 % hmotn., koncentrace cysteinu je 0,01 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,05 až 2 % hmotn. a nej výhodněji je 0,1 až 1,0 % hmotn., nejtypičtěji je 0,5 % hmotn., koncentrace monothioglycerolu je 0,01 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,05 až 2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,1 až 1,0 % hmotn., nejtypičtěji je 0,5 % hmotn., koncentrace NDGAje 0,0005 až 2 % hmotn., výhodněji je 0,001 až 0,2 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,005 až 0,02 % hmotn., nejtypičtěji je 0,01 % hmotn., koncentrace glutathionu je 0,005 až 5 % hmotn., výhodněji je 0,01 až 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,05 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,1 % hmotn., koncentrace EDTA je 0,001 až 5 % hmotn., dokonce ještě výhodněji je 0,005 až 0,5 % hmotn. a nej výhodněji je 0,01 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,05 až 0,975 % hmotn., koncentrace citrónové kyseliny je 0,001 až 5 % hmotn., dokonce ještě výhodněji je 0,005 až 3 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,01 až 0,2 % hmotn., nejtypičtěji je 0,3 až 2 % hmotn..
63. 63. Způsob podle nároku 54, vyznačující se tím, že uvedený mikrobicid se vybere z alkoholů s krátkým řetězcem jako je ethanol a isopropanol, chlorbutanol, benzylalkohol, chlorbenzylalkohol, dichlorbenzylalkohol, hexachlorofen, fenolických sloučenin jako je krezol, 4-chlor-m-krezol, p-chlor-m-xylenol, dichlorofen, povidon-jod, parabenů, zvláště alkylparabenů jako je methylparaben, ethylparaben, propylparaben nebo butylparaben, benzylparaben, kyselin jako je sorbová kyselina, benzoová kyselina a její soli, kvartérních amoniových sloučenin jako jsou alkoniové soli, např. benzalkoniové soli, zvláště chloridy nebo bromidy, cetrimoniové soli, např. bromid, fenoalkeciniové soli jako je fenododeciniumbromid, cetylpyridiniumchlorid nebo další takové soli, sloučenin rtuti jako je fenylhydrargyriumacetát, fenylhydrargyriumborát nebo • · fenylhydrargyriumnitrát, thiomersal, chlorhexidinu nebo jeho glukonátu, antibioticky aktivních sloučenin biologického původu nebo jejich směsi.
64. 64. Způsob podle nároku 63,vyznačující se tím, že celková koncentrace alkoholů s krátkým řetězcem je v případě ethanolu, propanolu, butanolu nebo benzylalkoholu do 10 % hmotn., výhodněji do 5 % hmotn. a nejvýhodněji je v rozmezí 0,5 až 3 % hmotn. a v případě chlorbutanolu v rozmezí 0,3 až 0,6 % hmotn., celková koncentrace parabenů, zvláště v případě methylparabenu je v rozmezí 0,05 až 0,2 % hmotn. a v případě propylparabenu je v rozmezí 0,002 až 0,02 % hmotn., celková koncentrace sorbové kyseliny je v rozmezí 0,05 až 0,2 % hmotn. a v případě benzoové kyseliny je v rozmezí 0,1 až 0,5 % hmotn., celková koncentrace fenolů, triklosanu je v rozmezí 0,1 až 0,3 % hmotn. a celková koncentrace chlorhexidinu je v rozmezí 0,01 až 0,05 % hmotn..
65. 65. Způsob podle nároků 54 až 64, v y z n a č u j í c í se t i m, že méně rozpustnou ze shlukujících se látek je lipidový nebo lipidický materiál, zvláště polární lipid, zatímco sloučeninou, která je rozpustnější v suspendující kapalině a která snižuje střední elastickou energii kapičky, je povrchově aktivní látka nebo látka, která má povrchově aktivní vlastnosti a/nebo má povahu uvedeného lipidového nebo lipidického materiálu, který je srovnatelně rozpustný jako uvedená povrchově aktivní látka nebo materiál s povrchově aktivními vlastnostmi.
66. 66. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že lipidovým nebo lipidickým materiálem je lipid nebo lipoid z biologického zdroje nebo odpovídající syntetický lipid nebo jakákoliv z jeho modifikací, přičemž uvedený lipid s výhodou patří do skupiny čistých fosfolipidů obecného vzorce I, 'CII₂O- Rj

    R₂-0—²(JH θ φ ³CH₂-O-P-Ó-R₃

    OH kde Rj a R₂ je alifatický řetězec, typicky Cio až C20 acylový nebo alkylový řetězec nebo částečně nenasycený zbytek mastné kyseliny, zvláště oleoylový, palmitoleoylový, elaidoylový, linoleylový, linolenylový, linolenoylový, arachidoylový, vakcenylový, lauroylový, myristoylový, palmitoylový nebo stearoylový řetězec a kde R₃ je vodík, 2-trimethylamino-l -ethylová skupina, 2-amino-l-ethylová skupina, Ci až C₄ alkylová skupina, Ci až C₅ alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a hydroxyskupinou nebo C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a aminoskupinou, inositolová, sfingosinová skupina nebo soli uvedených sloučenin, uvedený lipid zahrnuje také glyceridy, isoprenoidní lipidy, steroidy, steriny nebo steroly, lipidy obsahující síru nebo cukr nebo jakékoliv jiné lipidy tvořící dvojvrstvu, zvláště částečně protonizované tekuté mastné kyseliny, přičemž uvedený lipid se vybere ze skupiny sestávající z fosfatidylcholinů, fosfatidylethanolaminů, fosfatidylglycerolů, fosfatidylinositolů, fosfatidových kyselin, fosfatidylserinů, sfíngomyelinů nebo jiných sfíngofosfolipidů, glykosfíngolipidů, v to zahrnujíc cerebrosidy, ceramidpolyhexosidy, sulfatidy, sfíngoplasmalogeny, gangliosidů a dalších glykolipidů nebo syntetických lipidů, zvláště s odpovídajícími sfíngosinovými deriváty nebo jakýchkoliv dalších glykolipidů, kde dva podobné nebo různé řetězce mohou být navázány na základní kostru esterovými skupinami jako u diacylových a dialkenoylových sloučenin nebo mohou být připojené k základní kostře etherovými vazbami jako u dialkyllipidů.

    • · · · · · ·· · · · · · · · · · ·
67. 67. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka nebo materiál s povrchově aktivními vlastnostmi je s výhodou neiontová, obojetná, aniontová nebo kationtová povrchově aktivní látka, zvláště mastná kyselina nebo mastný alkohol, alkyl-tri/di/methyl-amoniová sůl, alkylsulfátová sůl, jednovazná sůl cholátu, deoxycholátu, glykocholátu, glykodeoxycholátu, taurodeoxycholátu, taurocholátu atd., acyldimethylaminoxid nebo alkanoyldimethylaminoxid, zvláště dodecyldimethylaminoxid, alkyl-N-methylglukamid nebo alkanoyl-N-methylglukamid, N-alkyl-N,N-dimethylglycin, 3 -(acyldimethylamonio)alkansulfonát, N-acylsulfobetain, polyethylen-glykol-oktylfenylether, zvláště nonaethylen-glykol-oktylfenylether, polyethylen-acylether, zvláště nonaethylen-dodecylether, polyethylen-glykol-isoacylether, zvláště oktaethylen-glykol-isotridecylether, polyethylen-acylether, zvláště oktaethylen-dodecylether, polyethylenglykol-sorbitan-acylester jako je polyethylenglykol-20-monolaurát (Tween-20) nebo polyethylenglykol-20sorbitan-monooleát (Tween 80), polyhydroxyethylenacylether, zvláště polyhydroxyethylenlaurylether, polyhydroxyethylenmyristoylether, polyhydroxyethylen-etylstearylether nebo polyhydroxyethylenoleoylether jako v polyhydroxyethylen-4 nebo 6 nebo 8 nebo 10 nebo 12 atd. -lauryletheru (jako v Brijově sérii) nebo v odpovídajícím esteru, např. typu polyhydroxyethylen-8-stearátu (Myrj 45), polyhydroxyethylen-8-laurátu nebo polyhydroxyethylen-8-oleátu nebo v polyethoxylovaném ricínovém oleji 40, sorbitan-monoalkylátu (např. Arlacel nebo Spán), zvláště sorbitan-monolaurátu, acyl-N-methylglukamidu nebo alkanoyl-N-methylglukamidu, zvláště v dekanoyl-N-methylglukamidu nebo dodekanoyl-N-methylglukamidu, alkylsulfátu (sůl), např. v laurylsulfátu nebo oleoylsulfátu, deoxycholátu sodném, glykodeoxycholátu sodném, oleátu sodném, taurátu sodném, soli mastné kyseliny jako je elaidát sodný, linoleát sodný, laurát sodný, lysofosfolipid jako je n-oktadecylenglycerofosfatidová kyselina, • 4

    44 44 44

    4444 4444 4 n-oktadecylenfosforylglycerol nebo n-oktadecylenfosforylserin, η-acyl-, např. laurylglycerofosfatidová nebo oleoylglycerofosfatidová kyselina, n-acylfosforylglycerol nebo n-acylfosforylserin, n-tetradecylglycerofosfatidová kyselina, n-tetradecylglycerofosforylglycerol nebo n-tetradecylglycerofosforylserin, odpovídající palmitoleoyllysofosfolipid, elaidoyllysofosfolipid, vakcenyllysofosfolipid nebo odpovídající fosfolipid s krátkým řetězcem anebo povrchově aktivní polypeptid.
68. 68. Způsob podle nároků 54 až 67, v y z n a č u j í c í se t í m, že střední průměr penetrující látky je 30 až 500 nm, s výhodou je 40 až 250 nm, dokonce ještě výhodněji je 50 až 200 nm a zvláště výhodně je 60 až 150 nm.
69. 69. Způsob podle nároků 54 až 68, v y z n a č u j í c í se t í m, že celková hmotnost sušiny kapiček v přípravku je 0,01 až 40 % hmotn. z celkové hmotnosti přípravku, výhodněji je 0,1 až 30 % hmotn. a nejvýhodněji je 0,5 až 20 % hmotn..
70. 70. Způsob podle nároků 54 až 69, v y z n a Č u j í c í se t í m, že celková hmotnost sušiny kapiček v přípravku se vybere tak, aby zvýšila viskozitu přípravku maximálně do 200 mPa.s, výhodněji do 40 mPa.s a nejvýhodněji do 8 mPa.s.
71. 71. Způsob podle nároků 54 až 70, vy z n a č uj í c í se t í m, že se smísí alespoň jedna látka aktivní na rozhraní fází nebo povrchově aktivní látka a/nebo alespoň jedna amfifilní sloučenina a/nebo alespoň jedna hydrofilní tekutina a činidlo, je-li to požadováno, tak odděleně, aby vznikl roztok, přičemž výsledné dílčí směsi nebo roztoky se poté následně spojí, a to s výhodou prostřednictvím mechanické energie jako je třepání, míchání, vibrování, homogenizace, působení ultrazvuku, smykování, mražení a rozmrazování nebo filtrací použitím vhodného ·· ·· ·· ·· • · · · · ·*·· • 99 9 9 9 · • · • 9 99 ·· hnacího tlaku, aby se indukoval vznik penetrujících látek, které s činidlem asociují a/nebo činidlo obsahují.
72. 72. Způsob podle nároku 71,vyznačující se tím, že uvedené amfífílní sloučeniny se rozpustí v těkavých rozpouštědlech jako jsou alkoholy, zvláště v ethanolu nebo v jiných farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech jako je ethanol, 1-propanol a 2-propanol, benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol s relativní molekulovou hmotností 200 až 400 daltonů nebo glycerol, jiných farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech jako je podchlazený plyn, zvláště nadkritický CO2, který se poté před výrobou konečného přípravku odstraní, zvláště odpařením nebo zředěním.
73. 73. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 68 nebo 72, vy z n a č uj i c i se tím, že vznik uvedených penetrujících látek se indukuje přídavkem požadovaných sloučenin do tekuté fáze, odpařením z reverzní fáze, injektováním nebo dialýzou, je-li to nezbytné, pak vlivem mechanického působení jako třepání, míchání, zvláště vysokorychlostní míchání, vibrování, homogenizací, působením ultrazvuku, smykováním, mražením a rozmrazováním nebo filtrací použitím vhodného, zvláště nízkého (1 MPa) nebo středního (do 10 MPa) hnacího tlaku.
74. 74. Způsob podle nároku 73, vyznačuj ící se t i m, že vznik uvedených penetrujících látek je indukován filtrací, přičemž filtrační materiál má velikosti pórů 0,01 až 0,8 pm, výhodněji 0,02 až 0,3 pm a nejvýhodněji 0,05 až 0,15 pm, přičemž lze použít několika filtrů uspořádaných za sebou nebo paralelně.
75. 75. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 55 až 74, v y z n a č u j i c i se t i m, že uvedená činidla a penetrující látky se vyrobí tak, aby alespoň částečně asociovala, a to po vzniku uvedených penetrujících látek, např. po injektování roztoku léčiva • · ve farmaceuticky přijatelné tekutině jako je ethanol, 1-propanol a 2-propanol, benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol s relativní molekulovou hmotností 200 až 400 daltonů nebo glycerol do suspendujícího prostředí, současně s tvorbou penetrující látky, je-li to požadováno, pak pomocí roztoku léčiva a alespoň některých složek penetrující látky.
76. 76. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 55 až 75, v y z n a č u j í c i se t í m, že uvedené penetrující látky, s nimiž je asociováno činidlo, se připraví z vhodného koncentrátu nebo lyofílizátu těsně před aplikací přípravku, je-li to vhodné.
77. 77. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 55 až 76, vyznačující se tím, že přípravek se aplikuje rozprašováním, roztíráním, narolováním nebo roztíráním houbičkou, zvláště pomocí dávkovacího rozprašovače, dávkovače, kuličkového dávkovače, houbičky nebo prodyšné náplasti, jak je to vhodné.
78. 78. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 55 až 77, vyznačující se tím, že bariérou je kůže nebo alespoň částečně keratinizovaný endotel a/nebo nosní nebo jakákoliv jiná sliznice.
79. 79. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že v případě, že se penetrující látka aplikuje na uvedenou kůži a/nebo uvedený alespoň částečně keratinizovaný endotel, je dávka uvedené penetrující látky na plochu 0,1 až 40 mg.cm', výhodněji je 0,25 až 30 mg.cm’ a dokonce ještě výhodněji je 0,5 až 15 mg. cm'².
80. 80. Způsob podle nároku 78, vy z n a č uj í c í se t í m, že v případě, že se penetrující látka aplikuje na uvedenou nosní nebo jinou sliznici, je dávka uvedené penetrující látky na plochu 0,05 až 20 mg.cm'², výhodněji je 0,1 až 15 mg.cm'² a dokonce ještě výhodněji je 0,5 až 10 mg.cm' .
81. 81. Způsobpodle nároku 78, vy zn a č uj i c i se t i m, že v případě, že se penetrující látka aplikuje na tělo rostliny, listy rostliny nebo jehličí rostliny, je dávka uvedené penetrující látky na plochu 0,0001 až 0,1 mg.cm'², výhodněji je 0,0005 až 0,05 mg.cm'² a dokonce ještě výhodněji je 0,001 až 0,01 mg.cm'².
82. 82. Způsob podle nároku 54, v y z n a č u j i c i se t i m, že se použije pro generování imunitní odpovědi u člověka nebo jiného savce, a to vakcinací uvedeného savce.
83. 83. Způsob podle nároku 54, v y z n a č u j i c i se t i m, že se použije pro generování terapeutického účinku u člověka nebo jiného savce.
84. 84. Způsob podle nároku 54, v y z n a č u j i c i se t i m, že se použije pro léčbu zánětlivého onemocnění, dermatózy, selhání ledvin nebo jater, nedostatečné činnosti nadledvinek, aspiračního syndromu, Behcetova syndromu, poštípání a žihadel, krevních poruch jako je hemaglutinace při nízké teplotě, hemolytická anémie, hypereosinofílie, hypoplastická anémie, makroglobulinémie, trombocytopenická purpura, navíc pro léčbu kostních poruch, edému mozku, Coganova syndromu, kongenitální adrenální hyperplazie, poruch pojivové tkáně jako je lišej, systémový lupus erythematodes, revmatická polymyalgie, polymyozitida a dermatomyozitida, epilepsie, očních poruch jako je katarakt, Gravesova oftalmopatie, hemangiomu, herpetických infekcí, neuropatií, zánětu sítnice, skleritidy, pro některé gastrointestinální poruchy jako je zánětlivé onemocnění střev, nevolnosti a poškození jícnu, pro hyperkalcémii, infekce např. oka jako při mononukleotických infekcích, pro Kawasakiho syndrom, těžké • · myasténie, různých syndromů bolesti jako je postherpetická neuralgie, pro polyneuropatie, pankreatitidu, při poruchách dýchání jako je astma, pro léčbu revmatického onemocnění a osteoartritidy, rinitidy, sarkoidózy, kožních onemocnění jako je alopecie, ekzém, multiformní erytém, lišej, pemfigus a pemfigoid, psoriáza, gangrenózní pyodermie, kopřivka, v případě poruch štítné žlázy a cévních poruch.

    • » 11 • · · · • fc ·

    11 • 11 1 fcfc · • fc ·· • · · · • · ♦ · · • · ·iii

    Dávka [% z použité aktivity]