KR101076335B1 - 수성-기재 전달계 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 물, 지방산, 콜레스테롤 및 세라마이드를 포함하는 활성 물질의 수성-기재 전달계로서, 각질층에서 피부 장벽 회복을 강화시키는 것을 특징으로 하는 전달계에 관한 것이다.
Figure R1020047014070
국소 전달계, 점막 전달계, 피부, 수성-기재, 각질층

Description

수성-기재 전달계 {WATER-BASED DELIVERY SYSTEMS}
본 출원은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 2002년 3월 13일자 출원된 미국 가출원 제 60/365,059호의 이익을 향유한다.
본 발명은 약물 또는 기타 활성 물질을 위한 신규한 국소 및 점막 전달계(delivery system)에 관한 것이다.
인간 피부의 주요 기능은 수분의 손실을 방지하고, 수분 및 다른 환경물질들이 무차별적으로 인체 내로 유입되는 것을 방지하는 것이다. 따라서, 인간 피부는 인체 및 환경 사이에 선택적 투과성이 있는 물리적 장벽을 형성한다.
이러한 장벽 기능은 각질층(stratum corneum)에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 각질층은 피부의 최상부층으로, 각질 세포들로 구성되어 있다. 각질 세포는 저항성이 큰 세포 표피에 의해 둘러싸인, 광범위하게 가교된(cross-linked) 단백질을 함유하는 세포이다. 각질 세포는 장쇄(long chain) 지질의 특정한 지질 구조의 층(bed)에 파묻혀 있다. 이러한 장쇄 지질은 상부에 상호 적층된 2층상(bilamellar) 구조로서 조직되어 있다. 상기 2층상 구조는 각질 세포 사이의 세포 간 공간을 채우게 된다.
피부의 장벽 특성, 피부 장벽의 선택적인 친수성 및 소수성 경로를 설명하기 위해, 피부는 모자이크 장벽 모델(mosaic barrier model)로서 기술되어 왔다. 이러한 모델은 장벽 지질이 주로 결정성 (겔) 형태로 존재하는 것으로 예측하고 있다. 이러한 형태는 액체 결정성 상태에 있는 지질의, 소위 그레인 경계(grain border)에 의해 둘러싸인 수불투과성(water impermeable) 영역을 제공한다. 이러한 배열은 지질 결정성 영역간(interdomain)을 통해 수분의 손실을 미세하지만 조절되도록 하는 효과적인 수밀성 장벽(water tight barrier)을 제공한다. 이러한 수분 손실의 조절은 각질층의 케라틴을 수화하기에 충분하다. 영역간 그레인 경계의 지질 특성은 친수성 및 소수성 분자를 하향 구배(down-hill gradient)로 통과, 즉 수동 확산(passive diffusion)에 의한 통과를 가능하게 한다.
피부 전달계는 활성 물질을 피부에 전달하거나 피부를 통해 전달하는 조성물이다. 이들 조성물은 전형적으로 피부 투과 강화제(enhancer)를 함유한다. 투과 강화제는 액체 결정성 영역간 영역 내에 2층상 구조의 구조적인 변형을 유도할 수 있으므로, 예를 들면 약리학적 물질의 경피 전달을 촉진한다.
전형적인 피부 전달계는 매질(vehicle) 자체의 생물학적 특성을 거의 고려하지 않은 알코올 또는 석유 기재를 포함한다. 예를 들면, 만일 유제화된 지방산의 구조가 정상 피부 내에 있는 지방산 구조로부터 상당히 변형되는 경우 임의의 세제 특성을 물려받을 수 있다. 세제 특성은 전달계의 잠재적 이점에 대하여 반작용적인(counteractive) 정상 장벽 기능의 붕괴를 초래할 수 있다. 정상적인 장벽 기능의 붕괴는 종종 각질층로 하여금 장벽으로서 적절히 기능하는 본래의 잠재력을 상실케 할 수 있다. 그 결과, 피부는 너무 건조하게 되거나 또는 환경 물질에 대해 상당히 투과적이게 된다.
유해 물질로부터 피부를 보호하는 것으로 생각되는 종래의 다른 전달계에는 장벽 연고(ointment)가 있다. 장벽 연고의 목적은 막을 제공함으로써, 환경 물질에 불투과성인 층을 형성하는 것이다. 그러나, 이러한 불투과성으로 인해, 상기 연고는 발한(perspiration)을 방해할 뿐 아니라 치료한 인체 부분의 체온을 증가시켜, 불쾌감을 초래한다.
상술한 피부 전달계는 각질층 본연의 장벽 기능을 영구히 붕괴시키지 않고, 인간 피부로 또는 인간 피부를 통해 물질을 전달하도록 제형화되지 않고 있다.
일실시형태에 있어서, 본 발명은 물, 지방산, 콜레스테롤 및 세라마이드 (ceramide)를 포함하는 활성 물질의 수성-기재 전달계로서, 각질층에서 피부 장벽 회복을 강화하는 것을 특징으로 한다. 또 다른 일실시형태에 있어서, 상기 전달계는 또한 하나 이상의 피부 지질 전구체(precursor)를 포함한다.
또 다른 일실시형태에 있어서, 본 발명은 또한 물 및 친유성 성분을 포함하는 활성 물질의 전달계에 관한 것으로, 상기 친유성 성분은 지방산, 콜레스테롤, 및 세라마이드/인지질 부분을 포함하며, 상기 친유성 성분은 지질 입자 및 가스 구체(gas sphere) 또는 소포체(vesicle) 형태를 갖는다. 상기 전달계는 또한 하나 이상의 피부 지질 전구체를 포함할 수 있다.
도 1은 전달계의 가스 구체, 지질 입자, 소포체 및 친수성 상을 나타내는 도면이다.
도 2는 전달계의 가스 구체의 성분들을 나타내는 도면이다.
도 3은 전달계의 지질 입자 및 소포체의 성분들을 나타내는 도면이다.
도 4는 전달계의 다양한 미세 부분 내에 있는 활성 물질들의 위치를 나타내는 도면이다.
본 발명은 제형화되어 각질층 본연의 장벽 기능을 영구히 붕괴시키지 않고, 인간 피부로 또는 인간 피부를 통해 전달하는 개선된 국소 전달계를 제공한다. 추가적으로, 본 발명의 국소 전달계는 고유의 피부 장벽 회복 특성을 제공한다.
하기 기재된 모든 퍼센트는 중량 퍼센트를 의미한다. 모든 수치는 근사값이다.
본 발명의 국소 전달계는 친수성 및 친유성 성분을 포함하는 수성-기재 제형이다. 바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 전달계는 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 87%, 90%, 94%, 95% 및 98% 이상과 같이 50%를 넘는 수분 함량을 포함한다. 바람직하게는, 상기 수분 함량은 60 내지 80%, 보다 바람직하게는 70 내지 80%이다.
상기 국소 전달계는 전달계의 선택 및 지질 조성물에 있어서 바람직하게는 가능하면 각질층(horny layer)의 정상 지질 조직과 유사하도록 설계된다. 투여시, 상기 계(제형)는 각질층에 천연적으로 존재하는 지질과 배합되어, 피부의 지질 이중층을 쉽게 투과한다. 이렇게 함으로써, 상기 계는 투여될 하나 이상의 활성 성분과 함께 운반된다. 상기 계는 각질층의 정상 장벽 특성에는 변함이 없고/또는 나아가 기능적으로 강화하면서 활성 성분이 각질층으로 및/또는 각질층을 통해 투과하는 것을 강화한다.
상기 계의 친유성 성분(예를 들면, 지질)은 지방산, 콜레스테롤 및 세라마이드/인지질 부분을 포함한다. 상기 지질은 정상 각질층을 구성하는 지질과 유사하다. 세라마이드/인지질 부분: 콜레스테롤: 지방산의 바람직한 비율은 약 2: 1: 1.5 내지 약 2.95: 0.5: 0.5의 범위 내에 있다. 바람직하게는, 예를 들면 상기 비율은 약 2: 1: 1, 보다 바람직하게는 약 2.35: 1: 1이다.
본 발명의 지방산은 임의의 지방산, 지방산의 혼합물, 지방산의 염, 또는 지방산과 지방산 염의 혼합물일 수 있다. 상기 지방산은 포화되거나 또는 불포화 지방산일 수 있다. 추가적으로, 상기 지방산은 지방산의 전구체를 포함할 수 있다. 바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 지방산은 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24개의 탄소 원자를 포함하는 지방산, 또는 이러한 지방산의 혼합물을 포함한다. 대부분이 16 또는 18개의 탄소원자 사슬인 지방산을 포함하는 지방산 혼합물이 가장 바람직하다.
예를 들면, 상기 전달계는 다음과 같은 조성물의 지방산 혼합물로부터 제조될 수 있다: 14개의 탄소원자 사슬을 포함하는 성분 약 2% 이하, 16개의 탄소원자 사슬을 포함하는 성분 약 47 내지 약 52%, 18개의 탄소원자 사슬을 포함하는 성분 약 43 내지 약 48%, 및 20개의 탄소원자 사슬을 포함하는 성분 약 1% 이하.
상기 전달계에서 사용하기 위한 적절한 포화 지방산의 예로서, 라우르산, 미 리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 및 리그노세르산을 포함한다. 적절한 불포화 지방산의 예는 올레산, 팔미톨레산, 리놀레산, 리놀렌산, 및 아라키돈산을포함한다. 바람직하게는, 상기 전달계는 필수 부분으로서 예를 들면 상기 지방산의 약 90%를 함유한다.
바람직한 지방산은 필수 지방산(EFA)이다. EFA는 모든 세포의 혈장 막을 형성하는데 있어 필수적이다. 각질 형성 세포(keratinocyte)에서, EFA 결핍은 세포를 과증식시킨다. EFA를 보충함으로써 과증식증을 퇴행시킨다. EFA는 또한 표피(epidermis)의 지질 생합성을 강화시키기도 하며, 표피의 장벽 형성을 위한 지질을 제공한다. 필수 지방산은 바람직하게는 리놀레산, γ-리놀렌산, 호모-γ-리놀렌산, 콜룸빈산, 에이코사-(n-6,9,13)-트리엔산, 아라키돈산, 팀노돈산, 헥사엔산, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
상기 전달계는 또한 콜레스테롤, 또는 예를 들면 콜레스테롤의 지질 에스테르와 같은 콜레스테롤 유도체를 포함한다.
상기 세라마이드/인지질 부분은 100% 세라마이드, 100% 인지질, 또는 세라마이드 및 인지질 간 일정 비율의 조합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 세라마이드/인지질 부분은 95% 세라마이드 및 5% 인지질, 90% 세라마이드 및 10% 인지질, 85% 세라마이드 및 15% 인지질, 또는 80% 세라마이드 및 20% 인지질을 포함할 수 있다.
상기 전달계의 세라마이드 성분은 임의의 세라마이드 또는 임의의 세라마이드 혼합물일 수 있다. 본 명세서에서는, 세라마이드는 슈도세라마이드(pseudoceramide) 및 네오세라마이드(neoceramide)일 수 있다.
예를 들면, 세라마이드는 임의의 세라마이드 1-7; 및/또는 이들의 혼합물일 수 있다. 세라마이드의 몇몇 특정 예는 세라마이드 1, 세라마이드 3, 세라마이드 4, 세라마이드 5, 세라마이드 6A, 세레브로시드(cerebroside) 및 세라마이드 6B를 포함한다.
슈도세라마이드의 몇몇 예는 다음을 포함한다:
N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-히드록시에틸)헥사데칸아미드;
N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
N-(2-히드록시헥사데실)-N-(2-히드록시에틸)부탄아미드;
N-(2-히드록시헥사데실)-N-(2-히드록시에틸)헵탄아미드;
N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-히드록시에틸)에탄아미드;
N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-0-글루코피라노실)에틸펜탄아미드;
N-(2-히드록시도데실)-N-(2-히드록시에틸)헥산아미드;
N-(2-히드록시도데실)-N-(2-히드록시에틸)-2-부틸헥산아미드;
N-(2-히드록시헥사데실)-N-(2-히드록시에틸)에탄아미드;
N-(2-히드록시도데실)-N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시헥산아미드;
N-(2-히드록시테트라데실)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
N-(2-히드록시헥사데실)-N-(2-술포에틸)헥사데칸아미드;
N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-포스포에틸)부탄아미드;
N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-히드록시-3-옥타데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)헥사데칸아미드;
N-(2-히드록시-3-노나닐옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-히드록시-3-헥사데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)헥사데칸아미드;
N-(2-히드록시-3-옥타데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)부탄아미드;
N-(2-히드록시-3-헥사데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)에탄아미드;
N-(2-히드록시-3-도데실옥시프로필)-N-(2-술포히드록시에틸)데칸아미드;
N-(2-히드록시-3-데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)헥산아미드;
N-(2-히드록시-3-옥타데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)헥사데칸아미드;
N-(2-히드록시-3-도데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)부탄아미드;
N-(2-히드록시-3-옥타데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)co-o-리놀레오일도코산아미드;
N-(2-히드록시-3-도데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
N-(2-히드록시-3-헥사데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸프로판아미드;
N-(2-히드록시-3-테트라데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)에탄아미드;
N-(2-히드록시-3-도데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)헵탄아미드;
N-(2-히드록시-3-헥사데실옥시프로필)-N-(2-포스포에틸)헥사데칸아미드;
N-(2-히드록시-3-도데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
N-(2-히드록시-3-옥타데실옥시프로필)-N-(2-)-글루코피라노실)에틸-2-히드록 시프로판아미드;
N-(2-히드록시-3-옥틸옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)펜탄아미드.
네오세라마이드의 몇몇 예는 다음을 포함한다:
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헥사데실)부탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(테트라데실)에탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헥사데실)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)부탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(2-에틸헥사데실)헥산아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헥사데실)-2-히드록시옥탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3-메틸헥사데실)에탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(도데실)부탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헥사데실)-2-히드록시헥산아미드;
N-(2-히드록시-3-O-글루코피라노실프로필)-N-(헥사데실)옥탄아미드;
N-(2-히드록시-3-포스포프로필)-N-(옥타데실)에탄아미드;
N-(2-히드록시-3-술포프로필)-N-(헥사데실)부탄아미드;
N-(2-히드록시-3-O-글루코피라노실프로필)-N-(헥사데실)데칸아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헵타데실)에탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3-메틸헥사데실)에탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헵타데실)부탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(6-도데세닐)헥사데칸아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(2-메틸헥사데실)-2-히드록시-에탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-히드록시-3-0-글루코피라노실프로필)-N-(헵타데실)-에탄아미드;
N-(2-히드록시-3-술포프로필)-N-(도데실)헵탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(테트라데실)-4-히드록시부탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)-(t)-O-리놀레오일-도코산아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(리놀레일)에탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(올레일)-2-히드록시-헵탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(요오도데실)-(t)-O-리놀레오일도코산아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)-3-히드록시부탄아미드;
N-(2-포스포-3-히드록시프로필)-N-(헵타데실)부탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(2-메틸헵타데실)프로판아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3-에틸헵타데실)부탄아미드;
N-(2-술포-3-히드록시프로필)-N-(l-옥타데실)에탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)프로판아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(도데실)데칸아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3-에틸도데실)부탄아미드;
N-(2-O-글루코피라노실-3-히드록시프로필)-N-(헵타데실)부탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(올레일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(리놀레일)-2-히드록시헵탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(도데실)-2-히드록시옥탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헥사데실)-2-메틸헵탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)-2-히드록시펜탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(메틸헥사데실)-2-히드록시헵탄아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(리놀레일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(테트라데실)에탄아미드.
상기 인지질 성분은 임의의 인지질 또는 인지질의 혼합물을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 인지질 성분은 포스파티딜콜린(PC)을 포함한다. 인지질의 다른 예는 디스테아로일포스파디딜콜린(DSPC 18), 포스파티드산, 이노시톨 포스페이트, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린 및 포스파티딜세린을 포함한다.
추가적으로, 상기 인지질 성분은 하나 이상의 리소(lyso)인지질을 포함할 수 있다. 리소인지질은 단일 사슬 인지질이다. 리소인지질의 예는 모노팔미토일포스파티딜콜린(MPPC); 리소포스파티딜글리세롤; 리소포스파티딜에탄올아민; 리소포스파티딜이노시톨; 리소포스파티딜세린; 및 리소포스파티드산과 같은 리소포스파티딜콜린을 포함한다. 상이한 유형의 인지질 및/또는 리소인지질의 혼합물이 사용될 수도 있다.
바람직한 일실시형태에 있어서, 본 발명의 전달계는 또한 피부 지질 전구체를 포함한다. 상기 지질 전구체는 콜레스테롤, 세라마이드 또는 스핑고지질(sphingolipid)의 인 시츄(in situ) 합성을 촉진하는 임의의 화합물을 포함한다. 바람직한 지질 전구체는 콜레스테롤의 인 시츄 합성을 촉진하는 메발론산; 및 피부에서 세라마이드의 인 시츄 합성을 촉진하는 25-히드록시콜레칼시레롤이다. 다른 바람직한 전구체는 피부에서 세라마이드의 인 시츄 합성을 촉진하고 함께 3-케토스핑가닌(3-ketosphinganine)으로 전환되는 팔미토일 CoA 및 세린이다.
피부에서 콜레스테롤 및 세라마이드의 인 시츄 합성을 촉진함으로써, 전달계 내 지질의 총 함량은 약 2-20% 정도의 낮은 범위에서 유지될 수 있다. 따라서, 상기 전달계의 수분 함량은 80-98% 정도로 높을 수 있다. 높은 수분 함량은 피부가 정상적으로 "호흡"할 수 있게 하고, 정상 장벽 기능을 신속하게 회복하는 능력을 강화시킨다.
본 발명에서 유용한 다른 지질 전구체는 예를 들면 아실세라마이드; 데옥시아세테인 시미푸고시드, 아다팔렌, 아데노신, 알로에-유래 렉틴, 3-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트, 아니스(anise) 추출물, 아스코르브산 및 이의 유도체, 아스코르빌 팔미테이트, 아시아트산, 벤조산 유도체, 비오틴, 부타노일 베툴린산, 카테콜라민, 조효소 Q10, 데히드로콜레스테롤, 데히드로아스코르브산 및 이의 유도체, 에스트로겐 및 이의 유도체, 에리쓰로브산, 제니스테인, 리포산, 4-메톡시살리실산, N-아세틸시스테인, 판테틴, 프레그네놀론 및 유도체, 레티날, 레티닐아세테이트, 레티닐 글루큐로네이트, 레티닐 리놀레에이트, 레티닐 팔미테이트, 레티닐 프로피오네이트, 피토스핑고신, 스핑고신 등을 포함한다.
바람직하게는, 알칼리성 화합물 또는 완충계가 pH 조절을 위해 상기 제형에 포함된다. 알칼리성 화합물의 예는 트리에탄올아민(TEA), 수산화나트륨, 아세트산 나트륨 및 중탄산나트륨을 포함한다. 완충계의 예는 카르본산/탄산칼륨, 아인산/인산칼륨, 및 아세트산/아세트산 나트륨을 포함한다.
최종 전달계의 지방산은 유리 상태이거나 염을 형성할 수 있다. 유리 상태의 지방산 부분은 제형의 pH에 부분적으로 의존한다. 일반적으로, 유리 지방산의 수준은 제형의 pH가 감소할수록 증가한다. 제형의 특정한 용도에 따라, 제형의 pH는 다양할 수 있다. 제형의 pH는 바람직하게는 약 6.5 내지 7.8이다.
바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 전달계는 트리에탄올아민(TEA)을 포함한다. 최종 전달계에서 지방산의 특정 부분을 트리에탄올알루미늄염을 형성하게 하는 동안, 지방산의 다른 부분을 유리 지방산으로 존재하도록 지방산 및 트리에탄올아민 간 몰비를 선택하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 전달계는 지방산 및 트리에탄올아민으로부터 제조되는 바, 이때 지방산 대 트리에탄올아민의 몰비가 약 2: 1, 바람직하게는 약 3: 1을 넘는다.
바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 전달계는 지방산, 콜레스테롤, 세라마이드/인지질 부분, 및 피부 지질 전구체의 조합 함량 약 2-20%를 포함한다. 상기 범위의 바람직한 하한은 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7% 또는 8%이다. 상기 범위의 바람작한 상한은 약 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 전달계의 성분의 양은 다음과 같다: 지방산: 0.5-10%; 콜레스테롤: 0.5-10%; 세라마이드/인지질 부분: 0.005-20%; 및 지질 전구체: 0.000001-10%.
바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 제형은 어떠한 자극성(irritating) 성분을 함유하지 않는다. 자극성 성분의 예는 이소프로판올 및 에탄올과 같은 알코올; 단쇄 지방산; 및 세제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 제형은 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만 및 최적으로는 어떠한 알코올도 포함하지 않는다.
본 발명의 범위를 한정하고자 하는 의도 없이, 상기 전달계의 기계적 특성을 설명하는 이론을 후술한다. 투여된 제형은 피부의 지질 이중층을 쉽게 투과한다. 이렇게 함으로써, 상기 전달계는 이중층의 지질 성분 사이의 강화된 아트로피(atrophy)의 일시적이고 가역적인 상태를 형성한다. 이후, 상기 강화된 아트로피 그 자체는 a) 피부로 운반할 물질의 활성적인 수송을 촉진할 수 있는 강화된 에너지 수준, 및/또는 b) 활성 물질이 보다 쉽게 통과할 수 있는 지질 이중 구조 내 천연적으로 또한 가역적으로 발생하는 구멍 및 비조직화된 패치(patch)를 형성한다. 상기 지질 이중층 내 일시적인 무질서(disarray)가 이중 구조의 조직화된 구조를 일시적으로 파괴시키고, 이들 사이 또는 이들을 둘러싸고 있는 영역과 함께 지질의 미셀(micelle)을 생성하며, 이를 통해 소유성/친수성 물질 및/또는 조성물이 각질층를 통해 유입될 수 있다. 상기 제형의 지질 조성물은 피부의 천연 지질 조성물과 유사하기 때문에, 이렇게 유입된 새로운 지질은 단기간의 생성적 무질서(creative chaos) 기간 후에, 상기 지질 이중층의 천연 지질 구성 성분(building stone)과 쉽게 배합할 것이고, 따라서 피부의 장벽 기능에 영구히 손상을 주지 않게 된다.
상기 지질 이중층에서 일시적인 무질서 이후에, 각질층의 정상 장벽 기능은 신속하게 복귀한다(즉, 피부 장벽 회복이 빠르다). 이러한 신속한 복귀는 제형의 지질 전구체에 의해 강화될 수 있다. 예를 들면, 각질층에서 콜레스테롤의 인 시츄 합성의 촉진, 각질층에서 세라마이드의 인 시츄 합성의 촉진, 및/또는 각질층에서 스핑고지질의 인 시츄 합성의 촉진은 신속한 피부 장벽 회복을 가능하게 할 수 있다.
본 발명에 따른 전달계는 바람직하게는 다음의 조합물을 포함한다:
지방산(C16-24) 0.5-10%
인지질 0.5-10%
콜레스테롤 0.5-7%
지질 전구체:
메발론산 및/또는
25-히드록시콜레칼시페롤		 0.000001-10%
세라마이드 0.005-7%
(모든 성분이 0%로 존재하는 것은 아니다).
상기 전달계의 보다 더 바람직한 일실시형태는 다음을 포함한다:
지방산(C16-24) 0.5-10%
인지질 0.5-10%
콜레스테롤 0.5-7%
지질 전구체:
메발론산 및/또는
25-히드록시콜레칼시페롤		 0.000001-10%
세라마이드 0.005-7%
글리세린 0-5%
프로필렌 글리콜 0-48%
PVP (예를 들면 분자량 40,000) 0-5%
TEA 0-3%
(모든 성분이 0%로 존재하는 것은 아니다).
상기 전달계의 더 더욱 바람직한 일실시형태는 다음을 포함한다:
지방산(C16-24) 2%
인지질 4.5%
콜레스테롤 2%
지질 전구체:
메발론산 및/또는
25-히드록시콜레칼시페롤		 0.000001-10%
1% 또는 0.01%
0.015% 또는 0.0015%
세라마이드 3 0.015%
글리세린 3%
프로필렌 글리콜 4%
PVP (예를 들면 분자량 40,000) 2%
TEA 0.5%
상기 전달계의 더 더욱 바람직한 일실시형태는 다음을 포함한다:
지방산(C16-24) 2%
인지질 4.5%
콜레스테롤 2%
지질 전구체:
메발론산 및/또는
25-히드록시콜레칼시페롤		 0.000001-10%
1% 또는 0.01%
0.015% 또는 0.0015%
세라마이드 3 0.015%
글리세린 3%
프로필렌 글리콜 4%
PVP (예를 들면 분자량 40,000) 2%
TEA 0.5%
세라마이드 1 0.025%

본 발명에 따른 국소 전달계는 하나 이상의 화장료 및/또는 치료적으로 활성인 물질을 더 포함한다. 활성 물질은 연화제(emollient) 및 상기 제형의 물리적 특성을 단순히 개선하기 위한 성분 이외의 약제로서 정의된다.
활성 물질의 몇몇 일반적인 예는 선스크린, 태닝제, 피부 주름 방지제, 비듬 방지제, 여드름 방지제, 모발 성장 자극제 및 비타민을 포함한다. 치료적으로 활성인 물질은 습진(eczema), 건성 피부, 가려움증 피부, 진균 감염, 여드름, 피부암, 탈모, 이(louse) 감염, 건선(psoriasis) 및 피부 병변(예를 들면 상처)와 같은 상태를 치료하는 물질들을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 치료적으로 활성인 물질은 또한 경피 전달을 위한 물질, 예를 들면 인터루킨, 호르몬, 백신, 니코틴, 인터페론, 진통제, 펩타이드, 단백질 및 비타민을 포함한다.
활성 물질은 또한 스테로이드 호르몬을 포함한다. 스테로이드 호르몬은 표피의 염증 및 과증식성을 억제하여, 과민성 피부 상태를 정상화시킨다. 스테로이드 호르몬의 예는 글루코코르티코이드, 안드로겐 및 에스트로겐을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
선스크린의 예는 자외선을 차단하기 위해 통상 사용되는 물질을 포함한다. 선스크린 화합물의 예는 PABA, 신나메이트 및 살리실레이트의 유도체이다. 예를 들면, 옥틸 메톡시신나메이트 및 2-히드록시-4-메톡시벤조페논(또한, 옥시벤존으로 알려져 있기도 함)이 사용될 수 있다. 옥틸 메톡시신나메이트 및 2-히드록시-4- 메톡시벤조페논은 각각 상표명 Parsol MCX 및 Benzophenone-3으로 시판되고 있다. 상기 전달계에서 사용되는 선스크린의 정확한 양은 피부를 태양의 자외선 방사로부터 어느 정도 보호해야하는 가에 따라 다양할 수 있다.
비타민의 예는 바람직하게는 비타민 A 팔미테이트(레티닐 팔미테이트) 및 비타민 E 리놀레에이트(토코페릴 리놀레에이트)와 같은 지방산 에스테르 형태의 비타민 A 및 비타민 E를 포함한다. 또한, 상술하거나 또한 후술하는 지방산의 에스테르와 같은 또 다른 비타민 A 및 비타민 E의 에스테르가 사용될 수 있다.
보존제 또한 본 발명의 제형에 포함될 수 있다.
적절한 보존제는 p-히드록시벤조산의 알킬 에스테르, 히단토인 유도체, 프로피오네이트 염, 및 다양한 4급 암모니아 화합물을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 이미다졸리디닐 우레아, 소듐 데히드 록시아세테이트 및 벤질 알코올이다. 보존제는 상기 제형의 약 2중량% 이하의 양으로 통상 사용된다.
또 다른 첨가되는 소량의 성분이 본 발명의 제형 내에 혼입될 수도 있다. 이러한 성분들은 증점제(thickener), 착색제, 불투명화제(opacifier) 및 향수를 포함할 수 있다. 예를 들면, 임의의 증점제가 상기 제형의 점도를 조정하기 위해 제형 내에 포함될 수 있다. 적합한 증점제의 예는 글리세롤 및 크산탄 검을 포함한다. 몇몇 추가적인 소량의 성분은 백악(chalk), 탈크, 훌러스 어스(Fullers earth), 카올린, 전분, 스멕타이트(smectite) 점토, 화학적으로 개질된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 개질된 몬모릴로나이트 점토, 수화된 알루미늄 실리케이트, 발연 실리카, 알루미늄 전분 옥테닐 숙시네이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 추가적인 소량 성분의 양은 제형(즉, 조성물)의 0.001 내지 20중량% 범위일 수 있다.
상기 전달계는 크림, 로션, 겔 및 에어로졸 포말(foam)과 같은 형태일 수 있다. 특정 제형에서 사용되는 임의의 첨가되는 소량 성분의 양은 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 전달계의 원하는 형태에 따라 다양하다. 예를 들면, 에어로졸 포말 제형을 제조하기 위해 사용되는 증점제의 양은 크림 제형을 제조하기 위해 사용되는 양의 약 10 내지 20%이다. 추가적으로, 유화제가 예를 들면 laureth 4와 같은 에어로졸 포말 조성물에 첨가된다.
또 다른 일실시형태에 따르면, 본 발명은 점막의 원래 상태를 영구히 붕괴하는 것 없이, 인간 점막으로 또는 인간 점막을 통하여 물질을 전달하기 위해 제형화 된 점막 전달계를 제공한다. 점막은 일부 조직 및 신체내 구멍들(예를 들면, 코, 입, 폐, 직장, 위 및 질)에서 점액을 분비하는 습윤 조직이다. 상기 점막 전달계는 상술한 바와 같이 친유성 및 친수성 성분을 포함한다. 점막 전달계의 특정 제형은 당업자에게 잘 알려진 바대로, 점막의 특정 환경에 따라 다양하다.
바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 국소 또는 점막 전달계의 친유성 성분은 가스 구체, 소포체 및 지질 입자와 같은 3가지 유형의 입자를 형성한다. 이들 3가지 유형의 입자는 친수성 상(즉, 수성 매질)내에 있게 된다. 도 1 참조.
가스 구체는 공기 기포를 둘러싸는 지질 단분자막이다. 이들 단분자막은 친유성 성분으로부터 형성된다. 음으로 하전된 카르복실레이트기는 이들 가스 구체의 외면에 산재한다. 도 2 참조할 것. 바람직하게는, 이들 가스 구체는 직경이 약 1㎛ 내지 약 500㎛이다.
소포체는 친수성 핵을 둘러싸는 지질 이중층이다. 이들 이중층은 친유성 성분으로부터 형성된다. 도 3 참조. 이들 지질 입자는 직경이 약 1㎛ 내지 약 150㎛ 미만이다. 상기 지질 입자는 개별적인 지질 입자의 형태이거나, 또는 회합되어 결정을 형성할 수 있다.
상기 전달계의 다양한 입자들은 상이한 특성을 가진 미세 부분을 제공한다. 이러한 상이한 미세 부분에 의해, 상기 전달계는 친수성 및 친유성 활성 물질을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 수용성 활성 물질은 소포체의 친수성 핵에 위치하거나, 상기 계의 친수성 상에 위치할 수 있다. 지용성 활성 물질은 가스 구체의 단분자막 구조 내, 소포체의 이중층 내, 또는 지질 입자의 단분자막 구조 내 또는 핵 내에 위치할 수 있다. 도 4 참조할 것.
바람직하게는, 상기 전달계는 3가지 상, 즉 포말(foam) 상, 소포체(vesicle) 상 및 친수성 상을 포함한다. 상기 포말 상은 가스 구체 및 지질 입자를 포함한다. 상기 소포체 상은 소포체 및 지질 입자를 포함한다. 상기 친수성 상은 물 및 친수성 성분을 포함한다.
바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 전달계는 3가지 부분, 특히 친수성 부분 및 2개의 친유성 부분으로부터 제조된다. 상기 2개의 친유성 부분은 상기 정의한 바와 같이 친유성 성분을 포함한다. 상기 2개의 친유성 부분은 수성 매질 내에 침지된다. 한 부분은 포말 상으로 제조된다. 다른 한 부분은 소포체 상으로 제조된다. 상기 포말 상 부분 및 상기 소포체 상 부분은 약 1: 7 내지 약 7: 1의 비율일 수 있다. 바람직하게는, 상기 포말 상 부분 및 상기 소포체 상 부분은 거의 동량이다.
바람직하게는, 상기 포말 상은 상기 포말 상 부분을 약 65 내지 85℃에서 혼합함으로써 형성된다. pH는 약 5.5 내지 8.2의 범위로 조정된다. 상기 혼합은 가스 구체가 형성되는 조건에서 수행된다.
바람직하게는, 상기 소포체 상은 상기 소포체 상 부분을 65 내지 85℃에서 부드럽게 혼합함으로써 형성된다. pH는 약 5.5 내지 8.2의 범위로 조정된다. 혼합 후, 상기 소포체 상 부분을 균질화한다. 균질화는 예를 들면 고압 균질기 또는 초음파기로 수행할 수 있다. 상기 균질기의 압력은 예를 들면 약 10,000 내지 40,000psi로 설정될 수 있다. 바람직하게는, 상기 소포체 상은 임의의 가스가 제형으로 유입되지 않는 조건하에서, 예를 들면 진공하에서 제조된다.
지질 입자 및/또는 지질 입자 결정은 포말 상 및 소포체 상의 형성의 부산물로서 형성된다. 포말 상 또는 소포체 상에서, 30% 이하의 친유성 성분은 지질 입자 및/또는 지질 입자 결정의 형태일 수 있다.
상기 친수성 상은 수용성 성분과 물(즉, 친수성 부분)을 혼합함으로써 형성된다. 수용성 성분의 예는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리비닐피롤리돈, 및 증점제, 예를 들면 크산탄 검을 포함한다.
상기 포말 상, 소포체 상 및 친수성 상은 함께 혼합된다. 바람직하게는, 상기 각 상의 동량이 상기 제형에 사용된다.
상기 포말 상, 소포체 상 및 친수성 상은 임의의 순서로 혼합될 수 있다. 예를 들면, 상기 포말 상 및 소포체 상이 먼저 혼합한 다음, 얻어진 혼합물을 상기 친유성 상과 혼합할 수 있다. 또 다른 예로서, 상기 포말 상을 먼저 친수성 상과 혼합한 다음, 상기 소포체 상을 첨가할 수 있다.
하나 이상의 활성 물질이 상기 포말 상 부분, 소포체 상 부분, 친수성 부분, 또는 이들의 조합물에 첨가될 수 있다.
상이한 방출 속도 및 활성 물질(들)의 투과 정도를 허용하는 전달계를 얻기 위한 제형의 특정 성분들, 및 제형화 공정은 다양할 수 있다. 예를 들면, 활성 물질이 위치한 상기 전달계의 상은 방출 및 투과 속도에 영향을 미친다. 예를 들면, 친수성 또는 친유성 활성 물질의 투과 속도를 강화하기 위해, 활성 물질의 대부분은 소포체 상 부분 내에 위치한다.
방출 및 투과 속도에 영향을 주는 또 다른 인자는 미세 부분의 크기이다. 소포체의 크기는 제형화 공정을 통해 조절될 수 있다. 예를 들면, 가공 중에 균질화 압력 및 균질화 지속 시간이 증가할수록, 소포체 크기는 감소한다.
방출 및 투과 속도에 영향을 주는 또 다른 인자는 제형에서 사용되는 인지질의 유형이다. 예를 들면, 상기 제형 내 다량의 불포화 인지질을 포함함으로써 투과 정도가 강화될 수 있다.
또한, 증가된 수준의 단쇄 계면 활성제를 포함하는 인지질은 투과 정도를 강화시킨다. 약 2% 내지 약 10% 수준의 단쇄 계면 활성제를 포함하는 인지질은 증가된 수준에 있는 것으로 간주된다. 계면 활성제의 예는 리소인지질이다.
인지질 제형의 예는 95% 포스파티딜콜린 및 1.2% 리소포스파티딜콜린을 포함한다. 이러한 제형은 EPIKURONR 200 SH으로 시판되고 있다. 강화된 투과도를 제공하는 인지질 제형은 95% 포스파티딜콜린 및 3% 리소포스파티딜콜린을 포함한다. 이러한 제형은 EPIKURONR 200으로 시판되고 있다.
유리 지방산의 농도는 또한 투과 속도에 영향을 미치는 중요 요소이다. 상대적으로 높은 유리 지방산의 수준은 친수성 활성 물질의 투과도를 증가시킨다.
투과 속도는 임의의 첨가제(adjuvant)를 추가함으로써 강화될 수도 있다. 예를 들면, 음이온성 계면활성제가 상기 포말 상 부분에 첨가될 수 있다. 또한, 상기 소포체 이중층에 글리세릴 디라우레이트를 혼입하면, 투과도를 증가시킬 수 있는 보다 가요성이 있는(flexible) 소포체를 생성하게 된다.
방출 및 투과 속도에 영향을 주는 또 다른 인자는 다음을 포함한다: 상이한 지질 성분 사이의 비율; 상기 포말 상, 소포체 상 및 친수성 상 사이의 비율; 및 각 상 내의 활성 물질의 양 사이의 비율.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 전달계의 친유성 성분은 상기 정의한 2개의 입자만을 형성한다. 즉, 상기 제형은 가스 구체 및 지질 입자만을 포함하거나; 또는 상기 제형은 소포체 및 지질 입자만을 포함한다.
본 실시형태에 있어서, 상기 전달계는 친수성 부분 및 친유성 부분으로부터 제조된다. 상기 친유성 부분은 상술한 바와 같이 상기 포말 상 또는 소포체 상으로 제조된다. 바람직하게는, 상기 소포체 상은 임의의 가스로 하여금 상기 제형으로 유입되지 않도록 하는 조건, 예를 들면 진공에서 제조된다. 상기 포말 상 또는 소포체 상은 상기 친수성 상과 혼합된다. 바람직하게는, 상기 포말 상 또는 소포체 상, 및 친수성 상의 동량이 상기 제형에서 사용된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시형태로 믿어지고 있는 것들을 위에서 기술하였지만, 기타 다른 실시형태, 변형 및 개선이 본 기술 분야의 당업자에게 알려져 있으며, 따라서 본 발명은 이러한 모든 실시형태, 변형 및 개선을 포함하는 것이며, 후술하는 진정한 청구 범위 내에 속한다.
실시예 1: 일반적인 제조 방법:
인지질, 콜레스테롤, 팔미트산 및 세라마이드 성분을 물과 함께 혼합하고, 70-80℃의 온도에서 교반한다. 후속적으로 다음과 같은 추가 성분을 혼합한다: 메 발론산 락톤, 25-히드록시콜레칼시페롤, 프로필렌 글리콜, 글리세린, PVP, 물이 첨가된 TEA, 수산화나트륨을 첨가한다. 수산화나트륨을 첨가하여 점도를 조정하고 제형을 안정화한다. 이후, 물을 첨가한 다음, 상기 제형을 잘 교반한다. 다음, 상기 제형을 냉각시킨다.
활성 물질을 그의 용해도 및 농도에 따라 지질상 및/또는 수상에 혼합할 수 있다.
실시예 2: 국소 전달계의 바람직한 실시형태의 제형
(활성 물질은 상기 제형으로부터 배제한다)
성분 총량
물 제형의 79.5%
Epikuron 200SH 제형의 3.5%
팔미트산 제형의 1.5%
콜레스테롤 제형의 1.5%
메발론산 제형의 0.01%
트리에탄올아민 제형의 0.5%
Phenonip 제형의 0.4%
크산탄 검 제형의 2.0%
Skinflux 제형의 2.0%
25-히드록시콜레칼시페롤 제형의 0.0015%
프로필렌 글리콜 제형의 4.0%
글리세롤 제형의 3.0%
폴리비닐피롤리돈 제형의 2.0%
Epikuron 200SH은 수소화 레시틴, 즉 포스파티딜콜린(PC)이다.
"Skinflux"은 다음을 함유하는 Degussa Goldschmidt의 시판 배합 제품이다: Ceramide 1,3,6II; 피토스핑고신; 콜레스테롤; 소듐 라우로일 락틸레이트; 카르보머(Carbomer); 및 크산탄 검.
메발론산 락톤은 콜레스테롤/지방산을 위한 지질 전구체이다.
25-히드록시콜레칼시페롤은 세라마이드를 위한 지질 전구체이다 .
크산탄 검은 증점제이다(다당).
PHENONIPR은 보존제이며, 파라벤의 배합물이다.
먼저, 3가지 부분, 즉 소포체 부분, 포말 부분 및 친수성 부분을 후술하는 바와 같이 별도로 제조한다. 각 부분은 3.3kg이다. 이후, 상기 3가지 부분을 함께 혼합한다. 하기 표는 최종 제형에 대한 각 부분이 기여하는 각 성분의 퍼센트 양을 나타낸다. 따라서, 각 성분에 대해, 모든 부분의 퍼센트 양의 합은 100%이다.
1: 소포체 부분
성분 최종 제형 내 퍼센트 양
물 총 수분의 33%
수소화 레시틴 총량의 50%
팔미트산 총량의 50%
콜레스테롤 총량의 50%
메발론산 총량의 50%
트리에탄올아민 총량의 50%
보존제(예를 들면, 파라벤 혼합물) 총량의 50%
크산탄 검 총량의 15%
Skinflux 총량의 33%
25-히드록시콜레칼시페롤 총량의 50%
5M 수산화나트륨 물 1000 그램 당 1.3ml
"최종 제형 내 퍼센트 양"은 최종 제형에 대한 소포체 부분이 기여하는 각 성분의 퍼센트를 의미한다.
상기 소포체 부분을 형성하기 위해, 상기 성분들을 혼합하고, 부드럽게 교반하면서 65 내지 85℃의 온도 범위로 가열된다. 수산화 나트륨을 사용하여 pH를 5.5 내지 8.2의 범위로 조정한다. 이후, 얻어진 혼합물을 균질화한다. 균질화는 예를 들면 고압(예를 들면 10,000 내지 40,000psi)으로 설정된 균질화기; 또는 초음파기에 의해 수행될 수 있다. 상기 소포체의 크기는 얻어진 혼합물의 교반 시간에 따라 부분적으로 다르다. 예를 들면, 평균 소포체 크기 0.140㎛을 얻기 위해서, 상기 얻어진 혼합물을 약 70℃에서 60분 동안 교반한다. 이후, 상기 혼합물을 40℃ 이하로 냉각한다.
2: 포말 부분
성분 최종 제형 내 퍼센트 양
물 총 수분의 33%
수소화 레시틴 총량의 50%
팔미트산 총량의 50%
콜레스테롤 총량의 50%
메발론산 총량의 50%
트리에탄올 아민 총량의 50%
보존제(예를 들면 파라벤 혼합물) 총량의 50%
크산탄 검 총량의 7.5%
Skinflux 총량의 33%
25-히드록시콜레칼시페롤 총량의 50%
5M 수산화나트륨 물 1,000그램 당 1.3ml
"최종 제형 내 퍼센트 양"은 최종 제형에 대한 포말 부분이 기여하는 각 성분의 퍼센트를 의미한다.
상기 포말 부분을 형성하기 위해, 상기 성분들을 혼합하고, 부드럽게 교반하면서 65 내지 85℃의 온도 범위로 가열된다. 수산화 나트륨을 사용하여 pH를 5.5 내지 8.2의 범위로 조정한다. 얻어진 조성물을 1 분 동안 활발하게 혼합한다. 이러한 혼합은 IKA Werke, Janke & Kunkel GmbH & Co KG(스타우펜, 독일)가 제작한 ULTRATURRAXR를 이용하여 수행될 수 있다. 이후, 상기 조성물을 40℃ 이하로 냉각시킨다.
3: 친수성 부분
성분 최종 제형 내 퍼센트 양
물 총 수분의 34%
프로필렌 글리콜 총량의 100%
글리세롤 총량의 100%
폴리비닐피롤리돈 총량의 100%
크산탄 검 총량의 77.5%
Skinflux 총량의 34%
5M 수산화나트륨 물 1,000g 당 3.0ml
"최종 제형 내 퍼센트 양"은 최종 제형에 대한 친수성 부분이 기여하는 각 성분의 퍼센트를 의미한다.
상기 친수성 부분을 형성하기 위해, 상기 성분들을 혼합하고, 부드럽게 교반하면서 65 내지 85℃의 온도 범위로 가열된다. 수산화 나트륨을 사용하여 pH를 5.5 내지 8.2의 범위로 조정한다. 균일화한 후, 상기 조성물을 40℃ 이하로 냉각시킨다.
최종 제형을 형성하기 위해, 모든 부분을 냉각(40℃ 이하)시킨 후, 상기 3개의 부분을 임의의 순서대로 함께 혼합한다. 예를 들면, 상기 포말 부분을 상기 소포체 부분에 첨가하고 부드럽게 혼합한다. 이후, 친수성 부분을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 수분 동안 부드럽게 배합하여 균질 용액을 얻는다.
본 실시예의 전달계는 크림 형태이다. 에어로졸 포말 형태의 전달계를 제조하기 위해서, 최종 제형 내 크산탄 검의 총량은 2%에서 약 0.3%로 감소시킨다. 추가적으로, laureth 4와 같은 유화제를 첨가한다. 바람직하게는, 상기 유화제는 최종 제형의 약 0.7%이다.
실시예 3: 활성 성분으로서 리도카인 ( lidocaine ) 을 갖는 제형
상기 전달계의 48kg 뱃치 제형의 일례를 설명한다. 본 제형을 제조하기 위해 사용되는 상기 3개의 부분은 각각 16kg이다.
INCI 명칭 상표명 공급사 CAS 양
수소화 레시틴 Epikuron 200 SH Degussa Goldschmidt 1.7kg
콜레스테롤 Vendico 57-88-5 0.8kg
팔미트산 Karlshamn 57-10-3 0.8kg
세라마이드 1, 3, 6II,
토스핑고신,
콜레스테롤,
소듐 라우로일 락틸레이트,
카르보머, 크산탄		 Skin Flux Degussa Goldschmidt 1.0kg
메발론산 락톤 Sigma Aldrich 674-26-0 4.8kg
25-히드록시-콜레칼시페롤 Slovay 19356-17-3 0.72kg
프로필렌 글리콜 MB-Sveda 57-55-6 2.0kg
글리세린, 99.5% Vendico 56-81-5 1.5kg
폴리비닐피롤리돈 Apoteket 9003-39-8 1.0kg
크산탄 검 Sigma Aldrich 11138-66-2 1.0kg
트리에탄올아민 85% MB-Sveda 102-71-6 0.3kg
Phenonip Venico Chemical 0.2kg
리도카인 USP-급 Apoteket 2.4kg
정제수 48kg까지

실시예 4: 피부 장벽 회복의 측정
본 명세서에서, 피부 장벽 회복의 강화는 본 발명의 전달계 및 기타 전달계로 처리하기 전, 도중, 및 후에, 각질층 피부 지질 함량의 테이프(tape) 및/또는 아세톤 스트리핑(stripping)에 의해 측정할 수 있다. 이후, 각질층 내 피부 지질 함량을 HPLC 분석을 통해 측정한다.

Claims (81)

  1. (a) 70 중량% 초과의 물; 및
    (b) 친유성 성분
    을 포함하는 피부용 제제에 있어서,
    상기 피부용 제제는 (i) 친수성 상, 및 (ii) 소포체(vesicle), 지질 입자 및 가스 구체(gas sphere)를 상기 친수성 상내에 포함하며,
    상기 친수성 상은 물과 친수성 성분을 포함하고,
    상기 소포체는 친수성 핵을 둘러싸는 지질 이중층(lipid bilayer)이고,
    상기 지질 입자는 지방산을 둘러싸는 지질 단분자막(lipid monolayer)이며,
    상기 가스 구체는 공기 기포를 둘러싸는 지질 단분자막이고,
    상기 지질은 지방산; 콜레스테롤; 및 세라마이드 또는 인지질, 또는 세라마이드와 인지질의 혼합물을 포함하는데, 상기 피부용 제제 중의 (세라마이드 또는 인지질 또는 이들의 혼합물):콜레스테롤:지방산의 중량비가 2:1:1.5 내지 2.95:0.5:0.5인 피부용 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 (세라마이드, 또는 인지질, 또는 세라마이드와 인지질의 혼합물):콜레스테롤:지방산의 중량비가 2:1:1 내지 2.35:1:1인 피부용 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 메발론산, 25-히드록시콜레칼시페롤, 데옥시아세테인 시미푸고시드, 아다팔렌, 아데노신, 알로에-유래 렉틴, 3-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트, 아니스(anise) 추출물, 아스코르브산과 이의 유도체, 아스코르빌 팔미테이트, 아시아트산, 벤조산 유도체, 비오틴, 부타노일 베툴린산, 카테콜라민, 조효소 Q10, 데히드로콜레스테롤, 데히드로아스코르브산과 이의 유도체, 에스트로겐과 이의 유도체, 에리쓰로브산, 제니스테인, 리포산, 4-메톡시살리실산, N-아세틸시스테인, 판테틴, 프레그네놀론과 이의 유도체, 레티날, 레티노에이트, 레티닐아세테이트, 레티닐 글루큐로네이트, 레티닐 리놀레에이트, 레티닐 팔미테이트, 레티닐 프로피오네이트, 피토스핑고신 및 스핑고신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 피부 지질 전구체를 추가로 포함하는 피부용 제제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    0.005 내지 20 중량%의 세라마이드, 또는 인지질, 또는 세라마이드와 인지질의 혼합물;
    0.5 내지 10 중량%의 콜레스테롤;
    0.5 내지 10 중량%의 지방산; 및
    0.000001 내지 10 중량%의 피부 지질 전구체를 포함하는 피부용 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산이 10 내지 24개의 탄소 원자를 포함하는 것인 피부용 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산이 16 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 것인 피부용 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산이 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 올레산, 팔미톨레산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 피부용 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산이 리놀레산, γ-리놀렌산, 호모-γ-리놀렌산, 콜룸빈산, 에이코사-(n-6,9,13)-트리엔산, 아라키돈산, 팀노돈산, 헥사엔산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 피부용 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세라마이드가 세라마이드 1, 세라마이드 3, 세라마이드 4, 세라마이드 5, 세라마이드 6A, 세레브로시드, 세라마이드 6B, 슈도세라마이드, 또는 이들의 혼합물인 피부용 제제.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 슈도세라마이드가
    N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-히드록시에틸)헥사데칸아미드;
    N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
    N-(2-히드록시헥사데실)-N-(2-히드록시에틸)부탄아미드;
    N-(2-히드록시헥사데실)-N-(2-히드록시에틸)헵탄아미드;
    N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-히드록시에틸)에탄아미드;
    N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-0-글루코피라노실)에틸펜탄아미드;
    N-(2-히드록시도데실)-N-(2-히드록시에틸)헥산아미드;
    N-(2-히드록시도데실)-N-(2-히드록시에틸)-2-부틸헥산아미드;
    N-(2-히드록시헥사데실)-N-(2-히드록시에틸)에탄아미드;
    N-(2-히드록시도데실)-N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시헥산아미드;
    N-(2-히드록시테트라데실)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
    N-(2-히드록시헥사데실)-N-(2-술포에틸)헥사데칸아미드;
    N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-포스포에틸)부탄아미드;
    N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-히드록시-3-옥타데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)헥사데칸아미드;
    N-(2-히드록시-3-노나닐옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
    N-(2-히드록시옥타데실)-N-(2-히드록시에틸)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-히드록시-3-헥사데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)헥사데칸아미드;
    N-(2-히드록시-3-옥타데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)부탄아미드;
    N-(2-히드록시-3-헥사데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)에탄아미드;
    N-(2-히드록시-3-도데실옥시프로필)-N-(2-술포히드록시에틸)데칸아미드;
    N-(2-히드록시-3-데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)헥산아미드;
    N-(2-히드록시-3-옥타데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)헥사데칸아미드;
    N-(2-히드록시-3-도데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)부탄아미드;
    N-(2-히드록시-3-옥타데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)코-o-리놀레오일도코산아미드;
    N-(2-히드록시-3-도데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
    N-(2-히드록시-3-헥사데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸프로판아미드;
    N-(2-히드록시-3-테트라데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)에탄아미드;
    N-(2-히드록시-3-도데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)헵탄아미드;
    N-(2-히드록시-3-헥사데실옥시프로필)-N-(2-포스포에틸)헥사데칸아미드;
    N-(2-히드록시-3-도데실옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;
    N-(2-히드록시-3-옥타데실옥시프로필)-N-(2-)-글루코피라노실)에틸-2-히드록시프로판아미드; 또는
    N-(2-히드록시-3-옥틸옥시프로필)-N-(2-히드록시에틸)펜탄아미드인 피부용 제제.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 세라마이드가
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헥사데실)부탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(테트라데실)에탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헥사데실)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)부탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(2-에틸헥사데실)헥산아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헥사데실)-2-히드록시옥탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3-메틸헥사데실)에탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(도데실)부탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헥사데실)-2-히드록시헥산아미드;
    N-(2-히드록시-3-O-글루코피라노실프로필)-N-(헥사데실)옥탄아미드;
    N-(2-히드록시-3-포스포프로필)-N-(옥타데실)에탄아미드;
    N-(2-히드록시-3-술포프로필)-N-(헥사데실)부탄아미드;
    N-(2-히드록시-3-O-글루코피라노실프로필)-N-(헥사데실)데칸아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헵타데실)에탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3-메틸헥사데실)에탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헵타데실)부탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(6-도데세닐)헥사데칸아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(2-메틸헥사데실)-2-히드록시-에탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-히드록시-3-0-글루코피라노실프로필)-N-(헵타데실)-에탄아미드;
    N-(2-히드록시-3-술포프로필)-N-(도데실)헵탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(테트라데실)-4-히드록시부탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)-(t)-O-리놀레오일-도코산아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(리놀레일)에탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(올레일)-2-히드록시-헵탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(요오도데실)-(t)-O-리놀레오일도코산아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)-3-히드록시부탄아미드;
    N-(2-포스포-3-히드록시프로필)-N-(헵타데실)부탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(2-메틸헵타데실)프로판아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3-에틸헵타데실)부탄아미드;
    N-(2-술포-3-히드록시프로필)-N-(l-옥타데실)에탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)프로판아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(도데실)데칸아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(3-에틸도데실)부탄아미드;
    N-(2-O-글루코피라노실-3-히드록시프로필)-N-(헵타데실)부탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(올레일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(리놀레일)-2-히드록시헵탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(도데실)-2-히드록시옥탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(헥사데실)-2-메틸헵탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(옥타데실)-2-히드록시펜탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(메틸헥사데실)-2-히드록시헵탄아미드;
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(리놀레일)-2-히드록시프로판아미드; 또는
    N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(테트라데실)에탄아미드인 피부용 제제.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인지질이 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 포스파티드산, 이노시톨 포스페이트, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 피부용 제제.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 인지질이 하나 이상의 리소인지질을 포함하는 것인 피부용 제제.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 리소인지질이 모노팔미토일포스파티딜콜린 (MPPC), 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜이노시톨, 리소포스파티딜세린, 리소포스파티드산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 피부용 제제.
  15. 삭제
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  17. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리에탄올아민을 추가로 포함하는 피부용 제제.
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  22. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 내 지방산, 콜레스테롤, 피부 지질 전구체, 및 (세라마이드 또는 인지질 또는 세라마이드와 인지질의 혼합물)의 합한 함량이 2 내지 20 중량%인 피부용 제제.
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  26. 제 3 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 함유하는 피부용 제제:
    0.005 내지 7 중량%의 세라마이드,
    0.5 내지 10 중량%의 인지질,
    0.5 내지 7 중량%의 콜레스테롤,
    0.5 내지 10 중량%의 지방산, 및
    0.000001 내지 10 중량%의 피부 지질 전구체.
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  34. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드, 단백질, 선스크린, 태닝제, 피부 주름 방지제, 비듬 방지제, 여드름 방지제, 모발 성장 자극제, 호르몬, 백신, 니코틴, 인터페론, 진통제, 비타민; 및 습진, 건성 피부, 가려움증 피부, 진균 감염, 여드름, 피부암, 탈모, 이 감염, 건선 및 피부 병변을 치료하는 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료적 활성 물질을 추가로 포함하는 피부용 제제.
  35. 삭제
  36. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택되는 알코올을 포함하지 않는 것인 피부용 제제.
  37. 삭제
  38. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 에탄올을 10 중량% 미만으로 포함하는 것인 피부용 제제.
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  81. 물과 친수성 성분을 포함하는 친수성 분획;
    소포체 상으로 제조된 친유성 성분의 제 1 분획; 및
    포말 상으로 제조된 친유성 성분의 제 2 분획,
    을 함께 혼합하는 단계를 포함하는, 피부용 제제의 제조 방법으로서,
    상기 친유성 성분은 지방산; 콜레스테롤; 및 (세라마이드 또는 인지질 또는 세라마이드와 인지질의 혼합물)을 포함하고,
    상기 피부용 제제 중의 (세라마이드 또는 인지질 또는 이들의 혼합물):콜레스테롤:지방산의 중량비가 2:1:1.5 내지 2.95:0.5:0.5이며,
    상기 소포체 상은, 상기 친유성 성분의 제 1 분획을 수성 매질 중에 침지시켜 소포체 상 부분을 형성시키고, 상기 소포체 상 부분을 65 내지 85℃ 범위의 온도 및 5.5 내지 8.2 범위의 pH에서 부드럽게 혼합하고, 상기 혼합물을 진공 하에서 고압 호모게나이저를 사용하여 균질화시킨 후, 얻어진 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각시킴으로써 형성되고;
    상기 포말 상은, 상기 친유성 성분의 제 2 분획을 수성 매질 중에 침지시켜 포말 상 부분을 형성시키고, 상기 포말 상 부분을, 분산기를 사용하여 상기 포말 상 부분 중에 가스 구체가 형성되는 조건 하에서, 그리고 65 내지 85℃ 범위의 온도 및 5.5 내지 8.2 범위의 pH에서, 상기 포말 상 부분이 포말 상으로 전환될 때까지 혼합한 후, 얻어진 포말 상을 40℃ 미만으로 냉각시킴으로써 형성되는 것인 방법.
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