KR0179393B1 - 표피 보습화 및 장벽 기능 치유용 지질 - Google Patents

표피 보습화 및 장벽 기능 치유용 지질 Download PDF

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엠. 엘리아스 피터
알. 페인골드 케네트
알. 토른휄트 카알
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린다 에스. 스티븐슨
더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

표피 장벽이 파괴 또는 기능장해된 피부 및 점막 질환은 특정한 3개의 주요한 표피 지질종 또는 구조적으로 유사한 그들의 전구체, 이성체 또는 유사체를 특정한 비율로 함유하는 제제를 국소 적용함으로써 치료 또는 예방된다. 본 발명은 하기 지질 종들을 2종 이상의 성분으로 특이하게 조합하여 사용한다 : 콜레스테롤, 아실세라마이드, 세라마이드, 및 필수 및 비필수 지방산. 이들의 조합은 보습제로서 및 장벽 기능의 치유제로서 효과적이다. 이들의 조합의 일부는 페트로라텀 및 글리세린과 같은 공지된 보습제의 첨가에 의해 더욱 강화된다.

Description

[발명의 명칭]
표피 보습화 및 장벽 기능 치유용 지질
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 피부에 도포하기 위한 국소 제제에 관한 것이다. 이러한 제제의 투여에 의해 얻어지는 각종 효과는 피부의 연화 및 수화 뿐만 아니라 장벽 기능의 회복이다. 특히, 본 발명은 지질 및 지질 제제의 적용과, 표피 과증식 및 장벽 기능의 장해를 나타내는 피부 또는 점막 질병 또는 질환을 앓는 환자의 치료에 관한 것이다.
[배경 기술]
피부는 모든 수분 및 건조한 주위 환경으로부터 포유동물의 유기체를 보호하는 신체의 가장 큰 기관이다. 과다한 경피성 물이 환경으로 손실되는 것을 차단하는 장벽을 유지하는 것은 지구상의 모든 동물의 생존을 위해 중요하다. 포유동물에 있어서, 이러한 장벽은 집합적으로 각질층으로 공지되어 있는 표피의 무핵성 각질화 최외층에 의해 형성된다. 점막의 표면 및 각질층의 가장 깊은 층은 모두 고 농도의 글라이코스핑고리피드를 함유하며, 이는 과립층이 표면적인 성숙과 함께 무핵화됨에 따라 세라마이드로 점진적으로 대사된다. 표피 장벽의 국한성 또는 전신성 혼란은 각종 질환 및 피부와 점막의 상태에서 발생한다. 이러한 혼란은 피부 외상의 형태에 상당한 영향을 줄뿐만 아니라, 특정한 피부 질환, 예를 들어 건선에서의 쾨브너 현상을 활성화시킨다. 또한 통상의 보습제 및 피부연화제도 장벽 기능이 장해를 일으킨다.
일반적으로 각질층 지질의 세포간 층판상 이층이 장벽 기능의 주요한 성분인 것으로 받아들여지고 있다. 표피 지질은 극성 및 비극성 종의 혼합물로 구성된다. 3개의 우세한 지질의 중량비는 세라마이드 (40%), 콜레스테롤 (20 내지 25%) 및 유리 지방산 (20 내지 25%) 이다. 후자의 군은 필수 지방산인 리놀레산 뿐만 아니라 추가의 비필수 지방산을 포함한다.
인간의 표피는, 분자 구조가 30개의 탄소를 가진 스핑고이드 골격, 아미드 결합을 통해 골격에 연결되고 그 자체가 리놀레산과 함께 ω-에스테르화되는 α-히드록시산 잔기를 포함하는 특이한 아실스핑고리피드를 함유한다.
각각의 지질 종은 각질층의 항상성을 위해 중요하긴 하지만, 세라마이드는 중량 분포가 크고 그의 구조적 특징때문에 특히 중요하다. 세라마이드의 보습화 특성은 공지되어 있다. 공고된 일본국 특허 출원(출원인: Kao Company Limited) 제 24391/198 7 호에는 탄소 원자 길이 10 내지 26의 스핑고이드 기본 골격을 가진 소의 세라마이드 및 하나 이상의 다른 각질층 지질을 함유하는 제제가 개시되어 있다. 이러한 제제의 목적은 수분 보유성을 증가시키고 피부의 거칠음을 개선(보습화)시키는 데 있다.
보습제 성분으로서의 지질의 강력한효능에도 불구하고, 많은 연구들은, 세라마이드및 보습화 특성을 대해 Kao의 특허 출원에 개시된 지질 배합물을 포함한 다수의 각각의 지질이 손상된 피부에 적용되었을 때 장벽 기능을 회복시키기 보다는 실제적으로 그것을 방해하는 것을 증명하였다. 따라서, 급성 또는 만성적으로 손상된 표피 장벽은 표피 지질이 적용될 때 정상적인 피부와는 다르게 반응하거나 단지 피부를 건조하고 거칠게 하기 때문에, 이러한 종류의 제제는 피부 손상 및 점막 질환을 더욱 악화시키게 된다.
장벽 치유에 효과적인 물질은 모두 보습제로서 효과적이지만, 그 역은 성립되지 않는다. 예를 들면, 피부의 탈락 및 거칠음은 비정상적으로 박리되는 각질층의 표시이지만, 이러한 상태는 각질층 장벽의 기능과는 서로 연관되지 않는다. 예를 들어, 아토피성 피부염을 앓는 환자들은 표피 투과 수분 손실로 측정시 무능한 장벽을 가진 피부를 갖고 있지만, 육안적으로 관찰되는 피부의 탈락은 없다.
보습제는 각질층의 수분 함량을 증가시키는 물질로서 정의된다. 피부의 콘턱턴스(conductance) 측정은 수분 함량의 가장 정확한 분석이다. 높은 피부 콘턱턴스 측정값은 높은 수분 함량을 나타낸다. 높은 수분함량은 고도의 보습화를 나타내지만, 이것은 장벽 기능이 양호하다는 표시는 아니다. 예를 들면, 점막은 매우 높은 수분 함량으로 보습화되지만, 장벽 기능은 불량하다. 각질층의 두께는 장벽 기능과는 무관하다. 정상적으로 나타나는 손바닥 및 발바닥이 가장 두꺼운 각질층 및 높은 수분 함량을 가지지만, 장벽 기능은 비교적 불량하다.
모든 보습제는 육안적으로 관찰되는 피부의 탈락 및 거칠음을 일시적으로 감소시키지만, 통상 각질층 장벽의 완전한 상태로의 개량은 거의 없거나 전혀 얻어지지 않는다.
표피 장벽의 완전한 상태에 대한 3가지 주요한 표피 지질의 중요성은 급성 및 만성 장벽 손상후에 그들의 합성이 증가되는 것에 의해 증명된다. 그들의 각각의 속도-제한적 효소의 억제는 상기 3가지 주요한 표피 지질중 어느 하나의 농도를 감소시키며, 따라서 장벽 기능의 회복이 상당히 지연된다.
콜레스테롤 합성의 억제제인 로바스타틴은 저상적인 표피에 적용될 때 장벽 결함을 일으킨다. 로바스타틴을 적용한 후에,콜레스테롤 합성은 급속히 정상화되지만, 지방산의 합성은 여전히 증가된다. 이것은 지방산:콜레스테롤 비율이 깨지는 것이장벽 기능이 불안정한 원인이 된다는 것을 제안한다.
논리적으로는 각각의 지질을 개별적으로 또는 다른 지질과 함께 2-성분계로 손상된 피부에 적용하였을 때 장벽 기능의 회복이 가속화되어야 한다고 제안하고 있으나, 사실상 그렇지 않다. 예를 들면, 필수 지방산인 리놀레산의 결핍으로 인하여 장벽 결함을 앓고 있는 생쥐에 있어서, 리놀레산을 단독으로 국소 투여하면, 전신 결핍 상태가 치료될 때까지 장벽의 기능 장애가 더욱 악화된다.
표피 장벽의 방해 또는 기능 장해와 연관되거나 이를 유발시키는 상황 및 피부 상태는 다음과 같다.
1) 임신 연령 33주 미만의 미숙아에 있어서 이환 상태 및 사망률의 중요한 이유는 체액 및 전해질의 비정상, 저온증 및 입구인 피부의 감염이다. 성숙한 장벽 기능의 발육은 3가지 주요한 표피 지질이 적절한 양으로 적절한 부위에 부착되는 것과 일치한다.
2) 습진성 피부염은 신체의 넓은 부위와 관련될 수도 있고, 잘 구별되지 않고, 얇은 조각으로 탈리되며, 가렵거나 또는 통증이 있는 반점을 특징으로 하는 염증성 과증식 피부 질환의 군이다. 가장 일반적인 유형의 두가지는 아토피성 피부염 및 지루성 피부염이다. 이 둘은 모두 유전적인 소질을 가지며, 각질층 지질의 비정상 및 임상적으로 관련이 없는 피부에서의 장벽의 기능 장해를 나타낸다. 다른 주요한 습진성 피부염은 용매, 화학약품, 세제, 열수, 낮은 주위 습도, 자외선 또는 X 선등의 환경적 또는 직업적인 원인에서 비롯된다. 이러한 질환은 알레르기성 또는 자극접촉성 피부염, 균열 습진, 광알러지성 피부염, 광독성 피부염 또는 식물성 광독성 피부염, 방사선 피부염 및 울체성 피부염을 포함한다. 균열 습진은 탈수 또는 건조 피부로서 시작되어, 표피 장벽의 완전 파괴가 발생하는 심각한 정도에 이르며, 이는 결국 염증 및 과증식을 일으킨다. 습진성 피부염에 대한 탁월한 치료법은 항생물질을 병용하거나 병용하지 않으면서 국소적인 코르티코스테로이드 투여 및 전신적인 항히스타민제의 투여를 포함한다. 불행하게도, 피부는 손상 부위를 임상적으로 명확히 치료한 후에도 수개월간 매우 민감하게 남아 있으므로 매우 적은 환경적 원인에서도 손상 부위가 빠르게 재발한다. 따라서, 임상적으로 연관이 있거나 연관이 없는 피부의 장벽을 모두 정상화하여 질병의 악화를 방지하고/하거나 질병 정도를 제한하기 위한 효과적인 치료 제제가 매우 요망되고 있다.
3) 궤양 및 미란은 피부 또는 점막의 외상 또는 허혈에서 기인한다. 이러한 원인은 화학적 또는 열적 화상, 및 정맥성, 동맥성, 색전등 또는 당뇨병성 궤양에서의 혈관의 절충을 포함한다. 손상은 고통을 줄뿐만 아니라 병원성 미생물의 입구를 형성한다. 현재 사용되는 치료법은 주로 항생물질, 폐색성 드레싱 및 혈관 압축 밴드로 구성된다.
4) 어린선은 비정상적인 장벽 기능 및 표피 과증식과 연관되거나 연관되지 않은 비정상적인 표피 각질화 질환을 특징으로 하는 희귀한 유전적 질병에 공통적인 불치의 손상군이다. 이러한 질병의 일시적인 치료는 전신 및 국소적 레티노이드 및 국소적 α-히드록시산 및 살리실산으로 구성된다. 이러한 종류들은 상당한 국소적 자극을 일으킬 수 있으며, 전신 레티노이드 및 국소적 살리실산은 모두 심각한 전신 독성을 일으킬 상당한 위험을 가지고 있다.
5) 표피수포증은 표피/피부 응집의 부재 또는 결핍에 기인하는 희귀한 유전 질환의 군이다. 정상적인 1일 활성을 가진 정상 피부에 대한 피부 외상은 수포, 미란 및 궤양을 생성하는 표피의 완전 또는 부분적인 손실을 일으킨다. 이러한 유형의 유일한 치료법은 디페닐히단토인 및/또는 전신 레티노이드이다. 이러한 치료는 모두 연속 사용시 많은 수의 심각한 전신 부작용을 일으킨다.
6) 건선은 외상을 앓는 신체 부위, 특히 무릎, 팔꿈치, 손, 발 및 두피에 가장 번번히 존재하는 명확히 분별되는 피부 탈락 조각을 특징으로 하는 과증식의 염증성 구진낙설성 질병이다. 현재 사용되는 겅의 모든 국소적 및 전신적 치료법은 전신 및/또는 피부 독성의 심각한 위험을 가지고 있다. 또한, 이러한 치료법은 일반적으로 치료가 끝나면 질병이 빠르게 재발된다. 이러한 치료법의 어느 것도 장벽을 치유할 수 없으며, 일부 치료법은 실제로 그것을 더욱 악화시킨다. 현재의 치료는 레티노이드, 코르티코스테로이드, 술폰, 항신생물제, 안트랄린, 타르, 프소랄렌 및 자외선 A 또는 B를 포함한다. 최근들어, 10주일 동안 폐쇄성 테이프로 약하게 도포하여 치료한 손상의 60%에서 장기간의 차도가 달성되는 것이 보고되었다. 이러한 유형은 표피 장벽 기능을 어느 정도까지 인공적으로 회복시킨다.
7) 내인성 노화 및 광노화(피부 일사병)의 피부 변화는 피부의 위축, 약화, 탄력성 결여, 세포 융합 저하, 증식 저하, 및 장벽 손상후 치료 지연을 발생시키는 내인성 변화와 조합된 환경적 상해로부터 일어난다. 각질층 지질은 세라마이드의 감소 및 콜레스테롤에서 비교적 증가된 비극성 지질 종류의 감소를 나타낸다. 현재 사용되는 치료법은 레티노이드 또는 α-히드록시 산의 국소 적용으로 구성되며, 이 둘은 모두 특히 장년층에서 빈번히 자극을 일으킨다.
8) 직업 또는 운동 동작, 심지어는 가끔씩의 오락 운동에 대한 제한 인자는 기계적 전단력에 의한 피부의 마찰 수포이다. 레이어드 의복이나 합성 필름의 도포를 사용한 예방법이 유일하게 통용되고 있으며, 일부는 치료를 돕는다.
9) 특히 청년 및 장년층에서 코르티코스테로이드의 국소사용에 대한 주요 제한 인자는 감염되기 쉽게 하고 치료 속도를 느리게 하는 피부 위축이다. 국소적인 레티노이드 및 α-히드록시산이 위축을 부분적으로 반대로 할 수도 있으나, 이러한 약제의 자극 가능성이 현저히 증가된다.
10) 피부 자극 또는 장벽 기능 혼란 때문에 그의 사용을 막거나 절충해야 하는 다수의 공지 또는 잠재적인 치료 화합물이 존재한다. 본 발명의 지질에 혼입된 이러한 화합물을 함유한 제제는 의사들이 이용할 수 있는 치료용 의료 비품을 확장시킨다.
표피 장벽의 완전한 상태는 표피 DNA 합성을 조절하는 주요 인자로서 공지되어 있다. 또한, 통상의 표피 장벽의 유지는 표피 과증식을 억제하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 연구 결과는 과증식 표피 질병, 특히 예를 들면 구진낙설성 및 습진성 질병의 치료를 가능하게 한다.
[발명의 요약]
3가지 주요한 표피 지질 부류 또는 그들과 구조적으로 유사한 전구체, 이성질체 또는 유사체에서 선택된 각종 지질의 조합을 함유하는 제제를 국소 적용하면, 피부 또는 점막 질환 또는 그 상태에서 결함이 있는 표피 장벽을 치유할 수 있으며, 장벽을 강화하여 환경적 원인에 기인한 장벽의 파괴를 방지할 수 있음을 알아내었으며, 또한 일부의 지질 그 자체는 일반적으로 표피의 연화 및 수화를 위한 보습제로서 유용할 수도 있지만, 개별적으로 적용되었을 때는 표피 장벽을 파괴하는 경향이 있음을 알아내었다. 그와는 반대로, 본 발명의 범위내에서 지질을 조합하여 사용하면 이러한 단점은 겪지 않아도 되며, 그 대신 장벽 기능의 중화 효과를 발생시키고 특정한 경우에는 장벽 기능을 개선시키거나 그의 회복율을 향상시킴을 알아내었다.
또한, 본 발명의 신규한 지질 제제는 기타 공지된 약제의 치료 활성을 향상시킨다. 이러한 제제는 항염증제, 항균제, 항신생물제, 항소양제, 항히스타민제, 진통제, 천연 및 합성 비타민 유사체, 카르복실산 및 그의 유사체, 및 아르테미시닌 및 그의 유사체를 포함한다.
표피 장벽 기능에 대한 효과에 의하여, 본 발명의 제제는 표피 과중식을 개선시키고 염증을 감소시킨다. 그 결과 상당히 장기간 동안 또는 완전히 경쾌되고, 구진낙설성 및 습진성 질병의 피부 손상의 재발이 방지된다.
[발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현 양태]
본 발명의 유리한 결과는 하기 지질의 조합에 의해 나타난다:
A.콜레스테롤과 아실세라마이드의 2-성분 조합, 조합 몰비(콜레스테롤:아실세라마이드); 0.25 : 1 내지 5.0 : 1의 범위.
바람직한 비율은 1.5 : 1 내지 3.5 : 1의 범위 내이다. 특히 바람직한 비율은 2 : 1이다.
B.콜레스테롤, 아실세라마이드 및 탄소수 12~20(바람직하게는 탄소수 16~18)의 1중 이상의 지방산의 3-성분 조합.
지방산으로서는 팔미트산 및 스테아르산이 특히 바람직하고, 스테아르산이 가장 바람직하다. 콜레스테롤:아실세라마이드:지방산의 바람직한 몰비 범위는 (0.25~5) : (1~3) : (1.5~3.5)이다. 더욱 바람직한 비율은, 지방산으로서 팔미트산을 사용한 경우 (1.5~2) : 1 : 3, 지방산으로서 팔미트산을 사용한 경우 4 : 1 : 2.5, 지방산으로서 스테아르산을 사용한 경우 2 : 1 : 3이다.
C.콜레스테롤, 세라마이드, 필수지방산 및 탄소수 12~20의 비-필수 또는 벌크 지방산의 4-성분 조합. 바람직한 필수 지방산은 리놀레산이고, 바람직한 비필수 지방산은 탄소수 16~18의 지방산이며, 팔미트산 및 스테아르산이 가장 바람직하다. 바람직한 몰비 범위는 (2~5) : (1~3) : (1~3) : (1.5~3.5)이다. 바람직한 비율을 3 : 1 : 1 : 1, 2 : 1 : 1 : 1, 2 : 2 : 1 : 1, 1 : 1 : 1 : 2 및 1 : 1 : 1 : 3이며, 특히 바람직한 지방산을 사용한 경우이다. 가장 바람직한 몰비는 필수 지방산으로서 리놀레산을 사용하고 비필수 지방산으로서 스테아르산을 사용한 경우의 3 : 1 : 1 : 1이다.
D.아실세라마이드를 글리코세라마이드로 대체한 조합 A또는 B. 바람직한 글리코세라마이드는 글루코실세라마이드 및 갈락토세라마이드(갈락토세레브로사이드 I로서 공지됨)이다.
E.페트로라텀, 글리세린 또는 이 둘 모두를 첨가한 조합 A, B, C 또는 D.
F.글리코 부분으로서 트레할로스를 가진 글리코세라마이드 또는 아실글리코세라마이드.
세라마이드, 아실세라마이드 또는 글루코실세라마이드라고 명명된 화합물은 스핑고이드 화합물 또는 스핑고리피드라고 일컫는 다수의 화합물 부류이다. 이들은 스핑고신 골격 또는 그에 근접한 구조를 갖고, 여기에 지방산 또는 ω-에스테르화 지방산이 스핑고신 구조의 아미노기에서 아미드 결합을 통해 연결되었으며, 글루코실세라마이드의 경우에는 사라카라이드 부분이 스핑고신 구조의 말단 히드록실기에 글리코시드 결합을 통해 연결된 구조를 갖는 화합물이다. 스핑고이드 화합물의 특유의 구조식은 다음과 같다:
상기식에서 각각의 부호는 다음과 같이 정의된다:
R1은또는 CH2이다.
R2는또는이다.
R3는 다음 중의 어느 하나이다.
(ⅰ)C10~C36알킬
(ⅱ)α-히드록시-C10~C36알킬
(ⅲ)ω-히드록시-C10~C36알킬
(ⅳ)α,ω-디히드록시-C10~C36알킬
(ⅴ)하기 식으로 정의된 알카노일
(식중, R5는 2가 C10~C36알킬 또는 2가 α-히드록시-C10~C36알킬이고, R6는 1가 C10~C36알킬, 바람직하게는 C18~C20, 또는 1가 α-히드록시-C10~C36알킬, 바람직하게는 C18~C20알킬이다).
R4는 C10~C20알킬이다.
X는 H, 모노사카라이드 또는 올리고사카라이드이다.
상기 언급된 용어는 상기 식의 특정한 하위 부류에 적용되며, 다음과 같다:
R1이, R2가또는, R3가 알킬 또는 α-히드록시알킬이고 X가 H인 하위부류를 세라마이드라고 한다.
R1이, R2가또는, R3가 R5및 R6로서 알킬 또는 α-히드록시알킬을 갖는 알카노일이고, X가 H인 하위부류를 ω-에스테르화 세라마이드 또는 아실세라마이드라고 한다.
R1이, R2가또는, R3가 알킬 또는 α-히드록시알킬이고 X가 모노사카라이드인 하위부류를 세레브로사이드라고 한다.
R1이, R2가또는, R3가 R5및 R6로서 알킬 또는 α-히드록시알킬을 갖는 알카노일이고, X가 올리고사카라이드, 특히 디사카라이드인 하위부류를 ω-에스테르화 세레브로사이드 또는 아실글리코실 스핑고리피드라 한다.
R1이, R2가또는, R3가 알킬 또는 α-히드록시알킬이고, X가 올리고사카라이드, 특히 디사카라이드인 하위부류를 또한 ω-에스테르화 세레브로사이드 또는 복합 글리코스핑고리피드라 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 알킬은 직쇄형 및 분지쇄형의 포화 및 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합을 함유)기이고, 구조식에서 기의 위치에 의해 표시되는 바와 같이 1가 또는 2가 기이다. 일반적으로 직쇄형 기가 바람직하다. α-히드록시알킬로서 표시된 기는 α-히드록시 지방산에서 유래하며, α-위치는 에스테르 또는 아미드 결합에서 카르복실기에 근접한 탄소를 나타낸다. 특정한 잔기는 지방산 잔기를 말하며, 이 용어는 -COOH 기의 제거 후에 남아 있는 지방산의 부분을 언급하는 것이다.
특유의 스핑고이드 식에서 바람직한 하위부류는 다음과 같다:
R1에 대한 바람직한 기는이다.
R2에 대한 바람직한 기는이다.
R3가 알카노일 이외의 것인 화합물에 대해서는 C10~C36알킬 및 α-히드록시-C10~C36알킬이 바람직하고, C14~C20알킬 및 α-히드록시-C14~C20알킬, 또는 C20~C36알킬 및 α-히드록시-C20~C36알킬이 더욱 바람직하다. 특히 바람직한 것은 포화 C20~C36알킬 및 포화 C27~C36알킬이다.
R3가 알카노일인 화합물에 대해서는, R5가 2가 포화 C20~C36알킬 또는 2가 포화 α-히도록시-C20~C36알킬인 화합물이 바람직하고, 특히 전자가 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 R5가 2가 포화 C27~C36알킬인 화합물이다. R6에 대해서, 바람직한 기는 R6가 1가 C10~C24알킬, 특히 1가 불포화 C10~C24알킬, 더욱 특별하게는 1가 불포화 C14~C20알킬인 화합물이다. 바람직한 R6기의 예는 리놀레산, 리놀렌산 및 콜룸빈산의 잔기이다.
R4에 대한 바람직한 기는 C12~C16포화 직쇄형 알킬, 특히 C13~C15포화 직쇄형 알킬, 더욱 특별하게는 C13및 C15포화 직쇄형 알킬이다.
X가 사카릴 부분인 화합물에 대해서, 바람직한 기는 글루코스, 갈락토스, 프락토스, 락토스 및 트레할로스이다. 이중에서, 글루코스 및 갈락토스가 특정한 경우에 바람직하고, 반면 다른 경우에는 트레할로스가 바람직하다.
이러한 많은 화합물들은 특히 포유동물의 각질층 및 기타 포유동물 조직에서 천연적으로 생성된다. 세라마이드 및 세레브로사이드는 뇌 조직, 신경조직 및 기타 포유동물 조직, 특히 소의 뇌 및 인간 비장조직에서 추출될 수 있다. 용어 갈락토세레브로사이드 유형 I는 예를 들면 소의 뇌에서 추출되는 혼합물을 나타내며, R3부분은 약 98% α-히드록시산이다. 갈락토세레브로사이드 유형 Ⅱ로 명명된 혼합물은 유사하게 소의 뇌에서 추출되며, R3부분이 약 98% 비-히드록시지방산, 주로 네르본산 및 리그노세르산이라는 점에서 갈락토세레브로사이드 유형 I과는 상이하다. 네르본산 및 그리노세르산은 모두 탄소수 24의 지방산이며, 네르본산은 하나의 이중 결합에 의해 불포화되고, 리그노세르산은 포화산이다. 세라마이드 유형 Ⅲ으로 명명된 혼합물은 소의 뇌 스핑고마이엘린상에 포스포리파제 C의 작용에 의해 제조되며, R3부분은 주로 스테아르산(탄소수 18의 포화) 및 네르본산이다. 세라마이드 유형 Ⅳ라 명명된 혼합물은 스테아르산 및 네르본산 대신에 α-히드록시산을 함유한다는 것 이외에는 세라마이드 유형 Ⅲ과 유사하다. 이들 모든 혼합물은 Sigma Chemical Company (St. Louise, Missouri, U.S.A.)와 같은 주요 화학약품 공급업자로부터 입수할 수 있으며, 포유동물 조직으로부터의 직접 추출물이 아닌 것들은 문헌[Morrison, W.R., Biochem. Biophys. Acta 176:537(1969) 및 Carter H.E. 등, J. Lipid Res. 2:228(1961)]에 기재된 기술에 의해 제조될 수 있다.
특정한 스핑고이드 화합물이 특히 바람직하다. 세라마이드 및 세레브로사이드 중에서, 바람직한 화합물은 소의 세라마이드 유형Ⅲ 및 Ⅳ와 소의 세레브로사이드 유형 Ⅰ 및 Ⅱ이다. ω-에스테르화 세라마이드 및 세레브로사이드 중에서, 바람직한 화합물은 N-(ω-0-리놀레일)-트리아콘타노일-에이코사스핑게닌, N-(ω-0-리놀레일)-도트리아콘타노일-에이코사스핑게닌, 글로코실-β1-N-(ω-0-리놀레일)-트리아콘타노일-에이코사스핑게닌, 글루코실-β-1-N-(ω-0-리놀레일)-도트리아콘타노일에이코사스핑게닌 및 글루코실-β1-N-(ω-0-리놀레일)-트리아콘타노일-트리히드록시에이코사스핑게닌이다.
세레브로사이드는 글리코실화에 의해 세라마이드로부터 제조될 수 있고, ω-에스테르화 세레브로사이드는 ω-에스테르화 세라마이드로부터 제조될 수 있다. 유사하게, 세라마이드는 탈글리코실화에 의해 세레브로사이드로부터 제조될 수 있고, ω-에스테르화 세라마이드는 ω-에스테르화 세레브로사이드로부터 제조될 수 있다. ω-에스테르화 세라마이드는 ω-히드록시 세라마이드로부터 적절한 카르복실산과의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 유형의 반응을 위한 기술은 당 기술 분야에 공지되어 있다.
지방산으로서 특징화된 성분에 있어서, 용어 지방산은 α-히드록시지방산 및 비-히드록시화 지방산 뿐만 아니라 포화 및 불포화 지방산과 직쇄형 및 분지쇄형 지방산을 포함한다. 직쇄형의 비-히드록시화 지방산이 바람직하다. 지방산은 일반적으로 25개 이하의 탄소원자 길이이다. 그의 예로는 팔미트산(16-탄소수, 포화), 스테아르산(18-탄소수, 포화), 리놀레산(18-탄소수, 두 개의 이중 결합), 리놀렌산(18-탄소수, 3개의 이중결합), 콜룸빈산(18-탄소수, 3개의 이중 결합, 리놀렌산의 트랜스-이성체), 아라키드산(20-탄소수, 포화), 아라키돈산(20-탄소수, 4개의 이중 결합), 리그노세르산(24-탄소수, 포화) 및 네르본산(24-탄소수, 한 개의 이중 결합)을 들 수 있다. 탄소수 12 내지 20의 산이 바람직하다.
바람직한 필수 지방산은 콜룸빈산 및 리놀레산이고, 리놀레산이 가장 바람직하다. 비-필수 또는 벌크 지방산은 모두 기타 지방산이다. 이들 중에서, 팔미트산 및 스테아르산이 바람직하고, 팔미트산이 가장 바람직하다. 지방산의 에스테르는 저급 알킬 에스테르이고, 알킬 부분은 일반적으로 탄소수 6이하이다. 바람직한 에스테르는 트리글리세리드와 같은 글리세리드이다. 식물성유가 지방신 및 지방산 에스테르로서 사용될 수 있다. 그의 예로는 옥수수유(리놀레산, 올레산, 팔미트산 및 스테아르산), 잇꽃유(주로 리놀레산), 해바라기유(주로 리놀레산과 올레산의 혼합된 트리글리세리드), 대두유(주로 리놀레산 및 리놀렌산) 및 땅콩유(주로 리놀레산 및 리놀렌산)을 들 수 있다.
본 발명의 지질 조합의 유리한 효과는, 심하게 손상된 후 4시간 경과시 각막층 장벽 기능이 정상화 또는 기능 촉진되는 것을 가능케하거나 자극한다는 점이며, 이는 장벽의 회복이 초기에 지연, 다시 말해서 지질의 적용에 의해 초기에 방해 또는 악화되었을 지라도 장벽 치유가 정상화되거나 향상된다는 것을 나타낸다. 본 발명에 따른 바람직한 지질 조합은 심하게 손상된 후 4시간 내에 각막층 장벽이 치유를 매우 촉진하는 것이다. 본 발명의 모든 조성물 중에서, 이러한 조성물이 가장 효과적인 피부 질환 치료제이다.
본 발명에 따른 국소 제제중의 총 지질 함량은 중요하지 않으며, 심지어 용해도의 상한선까지 넓은 범위 내에서 변한다. 일반적으로, 총 지질 함량은 0.1 내지 60 중량%의 범위이다. 바람직한 범위는 1 내지 20 중량%이다.
본 발명의 지질 조합을 함유하는 국소 제제는 피부 및/또는 점막에 대해 유리한 효과를 나타낸다. 제제는 약학적으로 허용가능한 케리어 내에 분산 또는 용해된 지질을 포함하며, 이는 표피에 대한 약제의 적용을 위해 사용되는 다양한 종류의 부형제를 포함한다. 부형제는 당 기술분야에 공지되어 있다. 제제는 다양한 형태를 지닐 수 있다. 그의 예로는 로션, 용액, 겔, 크림, 에몰리언트 크림, 연고 및 스프레이를 들 수 있다. 많은 적용을 위하여, 각종 비활성제를 제제에 포함시켜, 환부에 걸쳐 제제가 고르게 퍼지도록 촉진하는 것이 유리할 수도 있다. 이러한 비활성제의 예는 계면활성제, 희석제, 습윤제, 유화제, 또는 추진제이다.
용어 치료적으로 유효한 양은 수시간에 걸쳐 반복 적용하였을 때 증상의 실질적 완화를 일으키는 양을 말한다. 소정의 경우에서의 적정량은 당업자들이 쉽게 명확히 알 수 있거나, 통상의 실험에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 다른 치료제의 전달을 위한 기재로서 작용할 수도 있고, 그렇게 사용될 때 이러한 약제에 대한 임상적 반응을 향상시킨다. 기타 치료제의 예는 다음과 같다:
1)항염증제(예: 코르티코스테로이드, 콜히친, 술파살라진 및 술폰);
2)항생물질(예: 퀴놀론, 마크롤리드, 페니실린, 세팔로스포린, 술폰아미드 및 테트라사이클린);
3)항비루스제(예: 아시클로비트, 이독수리딘, 지도브딘, ddI, 비다리빈, 및 트리플루리딘);
4)항진균제(예: 케토코나졸, 에코나졸, 그리세오풀빈, 시클로프릭스 및 나프티딘);
5)항히스타민제(예: 디펜히드라민, 아스테미졸, 히드록시진, 독세핀, 아미트리프틸린, 시프로헵타딘 및 소듐 크로몰린);
6)항소양제(예: 캄포, 멘톨, 페놀, 벤조카인, 벤질알콜, 살리실산, 디클로닌 및 프라목신);
7)항신생물제(예: 메토트렉세이트, 피리트렉심, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 카르뮤스틴, 히드록시우레아, 아자티오프린, 및 질소 머스타드);
8)카르복신산 유사체(예: 1-모노라우린, 아제라산, 및 도데칸디온산);
9)천연 및 합성 비타민 및 그의 유사체(예: 비타민 D, 칼시피트리올, 1, 25-디히드록시 콜레칼시페롤, 레티놀, 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아스코르베이트, 이소트레티노인, 에스레티네이트 및 레티논산); 및
10)아르테미시닌 유사체(예: 아르테스네이트, 아르테에테르, 아르테메테르, 디히드로아르테미시닌 및 아르텔렌산).
이러한 비-지질 치료성분의 농도는 넓은 범위로 변할 수 있다. 전형적인 범위는 약 0.01% 내지 약 10%이다. 가장 적절한 농도는 임상적 표시에 의존하며, 당업자에게 명백하다.
본 발명의 지질 조합을 사용하는 제제는 성공적으로 표피 장벽의 방해 및 기능장해를 일으키는 피부 및 점막의 질병 및 질환을 성공적으로 치료 및 예방할 수 있다. 그 결과, 이러한 제제는 하기 상태 중의 어나 하나에 효과적으로 적용될 수도 있다.
1)임신연령 33주 미만이 미숙아
2)아토피성 및 지루성 피부염 및 기타 유전적 소인성 피부염.
3)환경적 또는 직업적 원인, 특히 알레르기 및 자극 접촉에 의해 유발된 습진성 피부염, 균열 습진, 광알러지성, 광독성, 식물광독성 피부염, 방사선 및 울체성 피부염.
4)화학적 또는 열적 화상 또는 혈관 절충 또는 정맥성, 동맥성, 색전성 또는 당뇨성 궤양을 포함한 허혈을 포함한 피부 외상으로 인한 궤양 및 미란.
5)어린선
6)표피 수포증
7)건선 및 기타 구진낙설성 질병
8)내인성 노화 및/또는 피부 일사병의 피부 변화
9)기계적 마찰 수포
10)반전 및 예방을 위한 코르티코스테로이드 위축
11)피부 자극을 일으키고/거나 표피 장벽을 파괴하는 기타 공지되거나 잠재적인 치료제와 함께 사용하기 위한 기재.
12)직업적 또는 환경적으로 유발되거나 유전적으로 걸리는 피부 질환을 예방하기 위해 표피 장벽을 강화하기 위한 필요성.
이러한 제제들을 투여하기 위한 적정 방법 및 빈도수는 당업자에게 명백하며 통상의 실험에 의해 결정될 수 있다. 대부분의 경우에 효과적인 결과는 환부에 또는 목적하는 효과를 이루고자 하는 부위에 걸쳐 얇은 층을 국소 도포함으로써 달성된다. 질병의 상태, 그의 단계 또는 정도, 및 적용이 치료 목적인지 또는 예방 목적인지의 여부에 의존하여, 2 또는 3일에 1회 내지 1일에 4회 이상의 적용율로 효과적인 결과가 달성된다.
본 발명은 일반적으로 예를 들어 인간, 애완동물, 및 가축과 기타 축산 동물을 포함한 포유동물의 피부의 치료에 적용된다 .
예증을 위해 하기 실시예가 제공된다. 하기 실시예에는 본 발명을 어떠한 방식으로도 한정하거나 제한하지 않는다.
하기 실시예 및 표에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
AC : 아미드 결합에서 30-탄소원자산 잔기를 갖고 리놀레산으로 ω-에스테르화된 스핑고신-기재 아실 세라마이드인 N-(ω-0-리놀레일) 도트리아콘타노일-에이코사스핑게닌
Cer : 소 세라마이드
CH : 콜레스테롤
LA : 리놀레산
PA : 팔미트산
SA : 스테아르산
GC : 갈락토세레브로사이드 I, 글리코실 부분으로서 갈락토스를 갖는 글리코스핑고리피드
T : 글리코실 부분으로서 트레할로스를 갖는 글리코스핑고리피드
pet : 페트로라텀
gly : 글리세린
[실시예 1]
이 실시예는 본 발명에 따른 제제 뿐만 아니라 본 발명의 범위 밖의 제제를 사용하여 치료한 후 피부 콘덕턴스의 측정을 보고한 것이다. 피부콘덕턴스의 각질층의 수분 함량의 측정이며, 평균 컨덕턴스가 높을수록 피부의 수분 함량이 높아지고 보습제로서 더욱 효과적이다.
시험 제제는 선택된 몰비로 지질을 프로필렌글리콜 및 에탄올의 혼합물(7:3의부피:부피비)로 구성된 부형제와 조합함으로써 제조된다. 제제중의 지질 농도는 1.2 중량%이다. 2개의 시판되는 제품을 비교를 위해 시험에 포함시킨다. 이들은 Lac HydrinV 및 Avon ANEW이다.
시험 절차는 다음과 같다. 연령 18~55세의 여성 인간 12명(각각 6명씩 2개의 그룹으로)을 매일 아이보리 비누(Ivory Soap)로 팔뚝을 세척함으로써 1주일간 예비 처리한다. 예비 처리후에, 시험제제를 각각의 팔뚝의 손바닥 위에 3개의 부위에 적용한다. 제제를 적용하기 전 피부 컨덕턴스를 측정하여 기준선을 설정하고, 다시 제제 투여후 4시간째에 피부 콘덕턴스를 측정한다. 측정은 SKICON200MT 프로브를 사용하여 수행된다. 평균 값을 하기 표1에 나타낸다. 결과는 모든 제제들이 효과적인 보습제로 작용함을 나타내며, 페트로라텀 및 글리세린을 포함한 제제로부터 최상의 결과가 관찰된다.
[실시예 2]
표피의 파괴된 장벽 기능을 치유하기 위한 본 발명의 제제의 능력을 다음과 같이 시험한다.
생후 8 내지 12주의 탈모 생쥐를 무수 아세톤을 한쪽 옆구리에 반복 투여함에 의해 처리하여 피부장벽을 파괴시킨다. 표피 투과 수분 손실(TEWL)의 비율을 전해 수 분석기(Meeco, Inc. Warrington, Pennsylvania)에 의해 주기적으로 측정한다. TEWL 비율이 2.0 g/㎡/h를 초과하자마자, 시험 제제를 장벽-파괴 부위에 각각 제어가 5㎠로 도포되도록 국소 적용하며, 상기 제제는 프로필렌 글리콜 및 에테르의 혼합물(7:3 부피/부피비)로 구성된 부형제에 용해된 지질 또는 지질 배합물로 구성되거나 부형제 단독으로 구성된다. 각각의 시험 제제를 10~12마리의 생쥐에 적용한다. 이어서, 시험제제의 투여후 45분, 4시간 및 8시간에서 TEWL의 측정을 수행한다. 이 측정으로부터의 값을 시험제제 투여 전에 수득된 값과 비교하여 장벽 치유 정도를 결정한다. 결과를 하기 표2에 나타내고, 여기에서 TEWL은 시험 제제 투여전의 값의 퍼센트로서 표시된다. 각각의 지질 또는 지질 배합물에 대한 치유정도를 부형제 단독에서 수득된 값과 비교하여 지질 또는 지질 배합물의 포함이 어떠한 효과에 기여하는가를 결정한다.
표에서, 두 번째, 세 번째 및 다섯 번째 컬럼에 기재된 값은 각각 시험 제제의 투여후 45분, 4시간 및 8시간에서의 TEWL을 나타낸다. 값은 시험 제제 적용 직전의 TEWL의 퍼센트로서 표시된다. 따라서 100미만의 퍼센트는 장벽 기능의 치유를 나타내지만, 퍼센트가 부형제 단독에 대해 수득된 값 미만으로 감소할때만 지질 (들)에 기인한 치유가 나타난다. 100이상의 퍼센트는 치유보다는 장벽 기능의 손상을 나타내며, 이러한 손상은 시험 제제에 기인한다. 표에는 나타내지 않았지만, 본 발명의 범위내의 제제를 사용하면 0% TEWL이 얻어지거나, 적용후 30~36시간에서 각질층의 완전 회복이 얻어진다.
표2는 많은 제제들이 보습제로서 효과적으로 작용하지만, 단지 선택된 몇가지만이 장벽 기능의 치유를 위한 효과적 약제로서 작용함을 나타낸다. 예를 들면, 표는 페트로라텀 단독은 4시간에서 TEWL을 50.1%로 감소시키는 반면, 페트로라텀을 콜레스테롤, 세라마이드, 리놀레산 및 팔미트산의 3:1:1:1 배합물과 조합하면 TEWL퍼센트를 41.6%로 더욱 저하시킴을 나타낸다. 추가의 예로서, NEUTROGENA노르웨이 핸드 크림은 TEWL을 37.0%로 감소시키지만, 이 크림을 콜레스테롤 및 아실세라마이드의 1:1 배합물과 조합하면 TEWL을 18,3%로 더욱 저하시킨다. 기타의 유리하게 작용하는 배합은 표로부터 명확하다.
명세서의 나머지 실시예들은 본 발명의 범위내의 제제들의 보습능력을 나타낸다.
[실시예 3]
하기 기재된 지질상 성분들을 먼저 70℃로 가열하여 액체 형태로 전환시킨 다음, 액화 지질상을 하기 기재된 수성상 성분과 조합하고, 유사하게 가열하고 두 개의 상을 소듐 라우릴 설페이트 유화제와 혼합함으로써 국소 제제 A를 제조한다. 이렇게 하여 로션 형태의 에멀젼이 생성된다.
지질 상내의 콜레스테롤 아실세라마이드 몰비는 4 : 1이다.
이 실시예에서 사용된 용어 아실세라마이드는
R1이이고,
R2이이고,
R3이(식중, R5는 2가의 포화된 탄소수 29의 알킬 사슬이다)이고,
R6가 리놀레이트 잔기이고,
X가 H인
세라마이드-기재 화합물에 대해 상기 나타낸 일반식을 가진 화합물이다.
[실시예 4]
크림 에멀션을 제조하기 위하여 제제 A에서와 동일한 방식으로 국소 제제 B를 제조한다. 지질상 내의 콜레스테롤 대 갈락토세레브로사이드 1대 리놀레산의 몰비는 3:1:1이다.
[실시예 5]
매일 일상의 일이 장갑을 자주 바꾸고 손을 씻는 일과 연관되고 모두 비염중성의 피부탈락 및 간헐적으로 가려운 손때문에 고통을 받고 있으며, 표준적인 보습 로션으로 최소 경감되고 Aquaphor와 같은 폐색 그리즈로 부분 경감된 경험이 있는 5명의 건강한 작업자. 각각의 작업자에게 매일 3회씩 제제 A를 적용하면 평균 6일 내에 피부 탈락 및 증세가 완전히 경감된다. 제품을 매일 연속사용하면, 상기와 동일한 환경적 요인에 작업자가 연속적으로 노출되더라도, 정상 피부가 표과적으로 유지된다.
[실시예 6]
말단 수족에서 가장 눈에 띄는 어린선은 아니지만 현저한 건피증을 모두 앓고 있는 소강 상태의 아토피성 피부염 환자 3명. 3명 모두 시판되는 보습제를 사용하였으나 3명의 모든 경우에서 상태가 호전되지 않았다. 바셀린과 같은 폐색 탄화수소 혼합물을 사용하면 가려움증이 발생된다.
제제 B를 매일 2 내지 4회 적용하면 3 내지 4일 내에 건피증이 완전히 해소된다. 유지를 위해 매일 적용하면 재발이 방지된다.
[실시예 7]
하기 기재된 지질들을 70℃로 가열하여 액체 형태로 전환시킨 다음 액화된지질을 하기 기재된 수성상 성분을 및 소듐 라우릴 설페이트 유화제와 함께 혼합함으로써 국소 제제 C를 제조한다. 지질상 중의 (콜레스테롤):(세라마이드):(리놀레산):(팔미트산)의 몰비는 3 : 1 : 1 : 1이다. 결과는 크림질 에멀젼이다.
[실시예 8]
피부 탈락되고 가죽과 같은 감촉을 가지며 미세하게 주름잡힌 얼굴 피부를 가지고, 모두 옥외의 농업 작업자이며, 각종 보습 로숀에 대해 반응이 나쁜 경험을 가지고 있는 4명의 중년 여성, 각각의 여성에게 매일 2회씩 국소 제제 C를 적용하면, 모든 경우에서 1주일 내에 피부 탈락이 깨끗해진다. 1일 2회 투여한지 4주 후에, 모든 4명의 여성의 피부가 유연성 및 피부 긴장도에서 현저한 개선을 나타낸다.
이상은 주로 본 발명의 예중을 위해 주어진 것이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 성분, 비율, 추가의 성분, 투여방법. 및 기타 매개변수는 본 발명의 범위를 유지하면서 여러 가지 방법으로 더욱 변형 및 대체될 수도 있음이 당업자에게 명백하다.

Claims (32)

  1. 지질: (a)콜레스테롤 및 (b)아실세라미드를 함유하고 지질 (a) 대 지질 (b)의 몰비가 0.25 : 1 내지 5 : 1의 범위내이며, 표피 장벽 기능의 혼란이 특징인 질병 상태를 앓고 있는 육상 포유동물의 표피를 치료하기 위한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 몰비가 1.5 : 1 내지 3.5 : 1이고, 상기 아실세라마이드의 아실기가 탄소원자수 18 내지 20의 지방산의 아실기인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 몰비가 2 : 1이고, 상기 아실세라마이드의 아실기가 탄소원자수 18 내지 20의 지방산의 아실기인 조성물.
  4. 지질: (a)콜레스테롤, (b)아실세라마이드, (c)탄소원자수 12 내지 20이 지방산의 1종 이상을 함유하고 지질 (a) : (b) : (c)의 몰비가 (0.25~5) : (1~3) : (1.5~3.5)의 범위내이며, 표피 장벽 기능의 혼란이 특징인 질병 상태를 앓고 있는 육상 포유동물의 표피를 치료하기 위한 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 아실세마이드의 아실기가 탄소원자수 18 내지 20의 자방산의 아실기이고, 지질 (C)이 탄소원지수 16~18의 자방산인 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 아실세라마이드의 아실기가 탄소원자수 18 내지 20의 지방산의 아실기이고; 지질 (C)가 팔미트산이며; 지질 (a) : (b) : (c)이 모비가 (1.5∼2) : 1 : 3인조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 아실세라마이드의 아실기가 탄소원자수 18∼20의 지방산의 아실기이고 ; 지질 (C)가 팔미트산이고 ; 지질 (a) : (b) : (c)의 몰비가 4 : 1 : 2.5인 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 아실세라마이드의 아실기가 탄소 원자수 18~20의 지방산의 아실기이고; 지질 (C)가 스테아르산이며; 지질 (a) : (b) : (c)의 몰비가 2 : 1 : 3인 조성물.
  9. 지질: (a)콜레스테롤, (b)세라마이드, (c)필수 지상산, 및 (d)탄소원자수 12~20의 비필수 지방산을 함유하고, 지질 (a) : (b) : (c) : (d)의 몰비가 (2~5) : (1~3) : (1~3) : (1.5~3.5)의 범위내이며, 표피 장벽 기능의 혼란이 특징인 질병 상태를 앓고 있는 육상 포유동물의 표피를 치료하기 위한 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 필수 지방산이 리놀레산이고 상기 비필수 지방산이 팔미트산 및 스테아르산으로 구성된 군에서 선택된 것인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 필수 지방산이 리놀레산이고 상기 필수 지방산이 팔미트산 및 스테아르산으로 구성된 군에서 선택되며, 지질 (a) : (b) : (c) : (d)의 몰비가 3 : 1 : 1 : 1, 2 : 1 : 1 : 1, 2 : 2 : 1 : 1, 1 : 1 : 1 : 2 및 1 : 1 : 1 : 3으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 필수 지방산이 리놀레산이고, 상기 비필수 지방산이 스테아르산이며, 지질 (a) : (b) : (c) : (d)의 몰비가 3 : 1 : 1 : 1인 조성물.
  13. 지질:(a) 콜레스테롤 및 (b)글리코세라마이드를 함유하고, 지질 (a) 대 지질 (b)의 몰비가 0.25 : 1 내지 5 : 1의 범위내이며, 표피 장벽 기능의 혼란이 특징인 질병 상태를 앓고 있는 육상 포유동물의 표피를 치료하기 위한 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 지질 (b)가 글루코실레마이드 및 갈락토세라마이드로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  15. 지질: (a)콜레스테롤, (b)글리코세라마이드, (c)탄소원자수 12~20의 지방산 1종이상을 함유하고, 지질 (a) : (b) : (c)이 몰비가 (0.25~5) : (1~3) : (1,5~3.5)의 범위내이며, 표피 장벽 기능의 혼란이 특징인 질병 상태를 앓고 있는 육상 포유동물의 표피를 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 지질 (b)가 글루코실세라마이드 및 갈락토세라마이드로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  17. 표피 장벽 기능의 혼란이 특징인 질병 상태를 앓고 있는 육상 포유동물의 표피를 치료하기 위한, 글리코 부분이 트레할로스인 아실글리코세라마이드 및 글리코세라마이드로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물이 패트로라텀, 글리세린, 및 페트로라텀과 글리세린의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 더욱 함유하는 조성물.
  19. 제1항에 있어서 상기 지질들이 함께 상기 약학 조성물의 0.1중량% 내지 60중량%를 구성하고 그 나머지가 약학적으로 허용가능한 담체인 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 지질들이 함께 상기 약학 조성물의 1중량% 내지 20중량%를 구성하고, 나머지가 약학적으로 허용가능한 담체인 조성물.
  21. 제4항에 있어서, 상기 약학 조성물이 페트로라텀, 글리세린, 및 페트로라텀과 글리세린의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 더욱 함유하는 조성물.
  22. 제4항에 있어서, 상기 지질들이 함께 상기 약학 조성물의 0.1중량% 내지 60중량%를 구성하고 그 나머지가 약학적으로 허용가능한 담체인 조성물.
  23. 제4항에 있어서, 상기 지질들이 함께 상기 약학 조성물의 1중량% 내지 20중량%를 구성하고, 나머지가 약학적으로 허용가능한 담체인 조성물.
  24. 제9항에 있어서, 상기 약학 조성물이 페트로라텀, 글리세린, 및 페트로라텀과 글리세린의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 더욱 함유하는 조성물.
  25. 제9항에 있어서, 상기 지질들이 함께 상기 약학 조성물의 0.1중량% 내지 60중량% 를 구성하고 그 나머지가 약학적으로 허용가능한 담체인 조성물.
  26. 제9항에 있어서, 상기 지질들이 함께 상기 약학 조성물의 1 중량% 내지 20중량%를 구성하고, 나머지가 약학적으로 허용가능한 담체인 조성물.
  27. 13항에 있어서, 상기 의학 조성물이 페트로라터, 글리세린, 및 페트로라텀과 글리세린의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 더욱 함유하는 조성물.
  28. 제13항에 있어서, 상기 지질들이 함께 상기 약학 조성물의 0.1중량%내지 60주양%를 구성하고 그 나머지가 약학적으로 허용가능 담체인 조성물.
  29. 제13항에 있어서, 상기 지질들이 함께 상기 약학 조성물의 1중량% 내지 20중량%을 구성하고 나머지가 약학적으로 허용가능한 담체인 조성물.
  30. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물이 페트로라텀, 글리세린 및 페트로라텀과 글리세린의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 더욱 함유한 조성물.
  31. 제15항에 있어서, 상기 지질들이 함께 약학 조성물의 0.1중량% 내지 60중량%를 구성하고, 그 나머지가 약학적으로 허용가능한 담체인 조성물.
  32. 제15항에 있어서, 상기 지질들이 함께 상기 약학조성물의 1중량% 내지 20중량%를 구성하고, 나머지가 약학적으로 허용가능한 담체인 조성물.
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