CN107405305B - 提供粘膜和皮肤屏障恢复的通用局部药物递送载体和多因子组织保湿剂 - Google Patents

提供粘膜和皮肤屏障恢复的通用局部药物递送载体和多因子组织保湿剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种局部制剂，所述局部制剂包含(1)以下四种组分a至d中的三种或更多种、或(2)组分c和组分a、b或d中的一种或多种：(a)皮肤屏障修复制剂，所述皮肤屏障修复制剂包含脂肪酸、稳定双分子层的类固醇、以及复合脂质(CL)，其中所述CL与类固醇的重量比是约1.5:1至约8:1，并且所述CL与FA的重量比是约4:1至约1:1，所述脂质以约3重量％至约10重量％的量存在；(b)天然保湿剂制剂，其中所述天然保湿剂是尿素、尿刊酸、吡咯烷酮‑5‑羧酸、乳酸或游离氨基酸；(c)约0.01重量％至约10重量％的量的一种或多种类视色素；或(d)约0.1重量％至约5重量％的量的牛磺酸。

Description

提供粘膜和皮肤屏障恢复的通用局部药物递送载体和多因子 组织保湿剂
技术领域
本申请大体上涉及可用于给皮肤保湿或预防、改善或修复皮肤损伤的局部制剂。
背景技术
在本领域中持续需要做到以下各项中的一种或多种的局部制剂：改善皮肤或粘膜的增湿、改善损伤之后的皮肤或粘膜的增湿、改善损伤之后的皮肤或粘膜的恢复、改善损伤之后的皮肤或粘膜的TEWL(如没有显著的闭塞)、改善皮肤或粘膜的保湿性(如没有显著的闭塞)、或改善损伤之后的皮肤或粘膜的保湿性(如没有显著的闭塞)。
发明内容
在一个实施方案中，提供了一种局部制剂，所述局部制剂包含(1)以下四种组分a至d中的三种或更多种、或(2)组分c和组分a、b或d中的一种或多种：(a)包含脂质的皮肤屏障修复制剂，所述脂质是脂肪酸(FA)、稳定双分子层的类固醇(CH)、以及复合脂质(CL)，其中所述皮肤屏障修复制剂以增强皮肤屏障修复的量存在，其中CL与CH的重量比是约1.5:1至约8:1，并且CL与FA的重量比是约4:1至约1:1，所述脂质以约3重量％至约10重量％的量存在；(b)天然保湿剂制剂，其中所述天然保湿剂选自由以下各项组成的组：尿素、尿刊酸(UCA)、吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)、乳酸以及游离氨基酸，所述天然保湿剂制剂以皮肤保湿量存在；(c)约0.01重量％至约10重量％的量的一种或多种类视色素；或(d)约0.1重量％至约5重量％的量的牛磺酸。在实施方案中，如果所述制剂包含组分a和c，则它进一步包含b和d中的一种或多种。
在一个实施方案中，提供了一种局部制剂，所述局部制剂包含(1)以下四种组分a至d中的三种或更多种、或(2)组分c和组分a、b或d中的一种或多种：(a)包含脂质的皮肤屏障修复制剂，所述脂质是脂肪酸(FA)、稳定双分子层的类固醇(CH)、以及复合脂质(CL)，其中CL与CH的重量比是约1.5:1至约8:1，并且CL与FA的重量比是约4:1至约1:1，所述脂质以约3重量％至约10重量％的量存在；(b)天然保湿剂制剂，其中所述天然保湿剂选自由以下各项组成的组：尿素、尿刊酸(UCA)、吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)、乳酸以及游离氨基酸；(c)约0.01重量％至约10重量％的量的一种或多种类视色素；或(d)约0.1重量％至约5重量％的量的牛磺酸。
附图说明
为了可以详细地理解本发明的上述特征的方式，可以通过参考实施方案来获得上文简要总结的本发明的更具体的说明，所述实施方案中的一些图示于附图中。然而，应当指出的是，所述附图仅图示了本发明的说明性实施方案并且因此不被认为是限制了它的范围，这是因为本发明可以容许其它同等有效的实施方案。
图1是根据本发明的示例性制剂；
图2是表皮结构的图示；
图3是未处理的皮肤、接受本发明的制剂处理的皮肤、以及接受对比制剂处理的皮肤的水分水平随时间推移的比较，所述对比制剂仅具有上述组分中的组分(a)；
图4是本发明的两种制剂和组分(a)制剂相对于对照的从皮肤的水蒸发的比较；以及
图5是本发明的制剂与两种主要的商业产品的经表皮失水率的比较。
为了有助于理解，在可能的情况下，已经使用相同的附图标记来指定这些附图所共有的类似元件。所述附图没有按比例绘制并且为了清楚起见可以被简化。可以设想的是，一个实施方案的要素和特征可以有利地被并入其它实施方案中而无需进一步叙述。
具体实施方式
示例性制剂示于图1中。出于权利要求的目的，当组分(d)存在时，“游离氨基酸”不应当包括牛磺酸。
认为本发明的组合物提供了(i)与比较产品相比，等同或更好的皮肤(或粘膜)屏障修复和维持，如通过经粘膜、经上皮或经表皮失水率(TEWL)的恢复和持续改善的所测量的那样，并且在后者的情况下，包括在用十二烷基硫酸钠(SDS)制剂攻击之后；和/或(ii)与比较产品相比，等同或更好的表皮保水性，如通过表皮电导所测量的那样。所述比较产品可以是测试产品的载体形式和/或在美国市场上发现的公认的有效的保湿剂基础霜膏。所述比较产品可以是例如丝塔芙(德克萨斯州达拉斯的高德美实验室有限公司)。通常将本发明的给定产品与具有相当粘度的比较产品进行比较。例如，通常将乳液与乳液相比较，将霜膏与霜膏相比较。
在某些实施方案中，本发明的局部制剂有助于通过皮肤或粘膜或循环系统(即全身)生物活性剂(定义于下文中)的吸收。
人体的皮肤包括外表皮和真皮。表皮包括角质层(外部)、透明层、颗粒层、棘层以及基底层。参见图2。表皮细胞在它们成熟并且分化成给定层的细胞类型时从内部基底层向外迁移到外部角质层。
在表皮细胞向角质层的这一迁移期间，高分子量的富含组氨酸的结构蛋白(“丝聚蛋白原”)转化成较低分子量的“丝聚蛋白”形式。在进展到角质层期间，丝聚蛋白被分解成氨基酸，其中一些被进一步酶促转化，从而提供大部分的皮肤“天然保湿因子”。丝聚蛋白衍生的天然保湿因子包括游离的未改变的氨基酸、尿刊酸(UCA)(衍生自组氨酸)和吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)(衍生自谷氨酰胺)以及尤其包括乳酸盐和尿素。这些物质可溶于位于皮肤细胞内和周围细胞外环境内的流体中。这些物质是有助于将水分保持在角质层中的强湿润剂并且一些对于维持细胞水平衡来说是特别重要的。
在大多数情况下，这些湿润剂进入角质层细胞和离开角质层细胞的移动是通过被动渗透。然而，对于这些渗透溶质中的某些来说，存在主动转运渗透溶质进入细胞和离开细胞的特异性细胞转运蛋白系统。这些特定的渗透溶质是在维持细胞体积和流体平衡中起关键作用的重要的细胞保护剂(渗透保护剂)。举例来说，当细胞脱水并且收缩时，这些转运蛋白，特别是牛磺酸转运蛋白(TauT)引起膜通道开放并且诱导特定的渗透溶质流入，这些渗透溶质将水带入细胞中，从而恢复水化和正常的细胞体积。天然存在的渗透保护剂渗透溶质包括肌醇、甘氨酸、丙氨酸以及牛磺酸，其中后者是最丰富的。
在实施方案中，天然保湿剂的量是所述制剂的约0.1重量％至约10重量％。重量是在假定没有抗衡离子以及在可能的情况下没有净电荷的情况下计算的。如果在制剂中使用含有抗衡离子的形式，那么所述化合物的量的百分比是在没有抗衡离子的情况下计算的。
用于在此所叙述的化学品的名称意图包括它们公认的功能性类似物、以及这些化学品和类似物的酸加成盐或碱加成盐。容易在角质层中转化成功能性形式的形式，如酯和某些酰胺以及它们的酸加成盐或碱加成盐也被包括在内。这样的类似物可以包括氯胺和溴胺衍生物。通常，酸加成盐或碱加成盐是药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐。
牛磺酸是表皮角质细胞的重要的渗透调节因子(“渗透溶质”)。为了维持细胞体积稳态，牛磺酸经由主动转运而集中在表皮的细胞中。牛磺酸转运蛋白(TauT)调节表皮细胞的牛磺酸含量，从而调节表皮细胞的水化。
在实施方案中，牛磺酸的量是所述制剂的约0.1重量％至约5重量％。
虽然维生素A和相关的类视色素一般被认为是为支持组织愈合过程所必需的，但是当局部施用时，公知的是，这些实体会破坏皮肤屏障并且导致干燥、刺激以及脱皮(俄勒冈州立大学的莱纳斯鲍林研究所的报告，可在lpioregonstate.edu/infocenter/skin/vitamin获得(“LPI报告”))。尽管如此，如果将这样的类视色素结合正确生理比率的细胞间脂质和/或它们的前体(神经酰胺、胆固醇酯以及脂肪酸)和天然保湿因子组分(如本文所述)以及适当的渗透溶质(如牛磺酸和丙氨酸)一起向皮肤施用，那么认为它们凭借它们诱导关键的渗透溶质转运蛋白特别是TauT上调的能力而积极地促进表皮细胞水化的恢复和维持(例如Chesney等,Adv.Exp.Med.Biol.2013,776:291-305)。
视黄酸和类视色素一般与皮肤干燥有关，并且因此被禁忌用于维持水化的皮肤。如LPI报告所述，“局部类视色素治疗的非常常见的副作用是“类视色素皮炎”，也被称为类视色素刺激或类视色素反应。类视色素皮炎的特征在于红斑、脱屑、干燥、以及瘙痒。局部类视色素诱导表皮发生变化，从而引起角质细胞的增殖增加和分化改变(参见光老化)；这进而破坏皮肤的屏障并且导致类视色素皮炎的特征。”因此有悖常理的是，将视黄酸或衍生物并入到意图对皮肤保湿的产品中。尽管如此，当与组分a、组分b、或与组分c一起存在时，它用来引起TauT的激活，从而使得渗透保护性牛磺酸连同水一起被主动转运到角质细胞中，进而增加角质细胞的水化。
维生素A相关类视色素包括但不限于视黄酸(如全反式视黄酸或13-顺式视黄酸)、视黄醇(如全反式视黄醇(维甲酸)、13-顺式视黄醇或9-顺式视黄醇)、类似视黄醛(视黄醛)、羟基频哪酮视黄酸酯(HPR)(直接结合视黄酸受体)、芬维A胺、WO1996-029069中所述的类视色素(如其中和以下文献中所述：美国专利4,739,098和4,326,055；1986年4月2日公开的欧洲专利申请176034A；以及PCT专利申请WO 93/25530和WO 94/17796，所有这些文献中关于类视色素的教导以引用的方式并入本文)、三环类视色素(如WO1996020914中所述，WO1996020914中关于类视色素的教导以引用的方式并入本文)、阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基-苯基]萘-2-甲酸)、他扎罗汀(6-[2-(4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-6-基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯)等。
在实施方案中，类视色素的量是所述制剂的约0.01重量％至约3重量％或5重量％。在实施方案中，类视色素组分包含所述制剂的约0.1重量％至约5重量％的量的一种或多种视黄醇。在实施方案中，类视色素的量随所使用的具体类视色素而变。本领域技术人员将认识到的是，该范围的较高的量可以例如在视黄醇棕榈酸酯的情况下使用，并且较低的量可以例如在维甲酸(全反式视黄酸)的情况下使用。
在皮肤屏障修复制剂中，“复合脂质”是可以被并入脂质双层中的形式的磷脂、神经酰胺、鞘磷脂、鞘糖脂、以及其组合。在实施方案中，磷脂占复合脂质的约90摩尔％或更多、或约95摩尔％或更多、或约97摩尔％或更多、或约98摩尔％或更多、或约99摩尔％或更多。
在皮肤屏障修复制剂中，磷脂可以是不同磷脂类型的混合物，包括少量的溶血磷脂。在某些实施方案中，约5摩尔％或更多的磷脂具有没有净电荷的头部基团。举例来说，磷脂可以由磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺构成。在某些实施方案中，约10摩尔％或更多、或约15摩尔％或更多、或约20摩尔％或更多、或约25摩尔％或更多、或约30摩尔％或更多、或约40摩尔％或更多、约50摩尔％或更多、约60摩尔％或更多、约70摩尔％或更多、约80摩尔％或更多、约90摩尔％或更多的复合脂质具有没有净电荷的头部基团。通常，只有小百分比，如约10摩尔％或更少的复合脂质是溶血磷脂。在某些实施方案中，约8摩尔％或更少、或约7摩尔％或更少、或约6摩尔％或更少、或约5摩尔％或更少、或约4摩尔％或更少、或约3摩尔％或更少、约2摩尔％或更少、约1摩尔％或更少、约0.5摩尔％或更少是溶血磷脂。
在皮肤屏障修复制剂中，稳定双分子层的类固醇或类固醇类似物通常是胆固醇、胆固醇的脂肪酰基酯、或其类似物，如麦角甾醇、胆甾烷醇、7-脱氢胆固醇、羊毛甾醇等。可以使用使囊泡的双层稳定的任何类固醇或类固醇类似物，尽管除非预期用作生物活性剂，否则通常避免具有显著激素活性的类固醇或类似物。
在皮肤屏障修复制剂中，所述脂肪酸可以例如具有天然来源中所发现的任何组成，包括酯化脂肪酸的水解。或者，脂肪酸组分可以被氢化以去除基本上全部或一部分的任何不饱和基团。在某些实施方案中，选择脂肪酸组分以使得50摩尔％或更多是C12或更高、或C14、或C16或更高。在某些实施方案中，选择脂肪酸组分以使得50摩尔％或更多是C22或更低、或C20或更低、或C18或更低。在某些实施方案中，75摩尔％或更多的脂肪酸组分是C12或C14或C16至C22或C20或C18。在某些实施方案中，80摩尔％或更多、85摩尔％或更多、90摩尔％或更多、95摩尔％或更多、97摩尔％或更多、98摩尔％或更多、或99摩尔％或更多满足该段落的尺寸参数之一。
在许多实施方案中，皮肤屏障修复制剂的脂质组分的约60重量％或更多以脂质囊泡的聚集体结构(如下文所定义)或脂质颗粒的形式存在，约10重量％或更多以脂质囊泡形式存在，并且约10重量％或更多以脂质颗粒形式存在。
如皮肤病学制剂领域的普通技术人员所将了解的是，本发明的制剂可以作为例如乳液、液体悬浮液、霜膏、凝胶、洗液或泡沫剂存在。本发明的一些实施方案可以呈乳液的形式。乳液含有分散相和连续相这两者，各相之间的边界被称作“界面”。乳液是通常不混溶(不可混合或不可共混)的两种或更多种液体的混合物。为了使得能够形成乳液，需要添加乳化剂。乳化剂一般是表面活性剂、助表面活性剂或共溶剂，如鲸蜡硬脂醇、聚山梨酸酯20以及鲸蜡硬脂醇聚醚20或聚乙二醇、以及本领域技术人员已知的其它乳化剂。
局部制剂可以被施用于皮肤或粘膜。可以使用局部制剂的粘膜组织包括例如鼻(包括嗅觉)组织、阴道组织、肛门直肠组织、阴茎组织、口腔组织、颊面组织以及支气管组织。
当存在脂质囊泡或脂质颗粒时，皮肤屏障修复制剂可以添加有使这些聚集体形式稳定的量的聚乙二醇化的脂质或与亲水性聚合物缀合的其它脂质。
有关湿润剂、软化剂、渗透溶质、保湿剂以及闭塞剂的信息
在何为保湿剂与何为湿润剂之间始终存在一定的混淆，特别是在关系到消费者的情况下。简而言之，保湿剂是被专门设计成使皮肤或表皮的外层变得更软和更柔韧的任何物质或化学剂的混合物，这是通过增加它们的水化或水含量而实现的。与此相反，湿润剂是具有吸湿性并且可以从空气中吸收水的任何物质。湿润剂通常是具有与它们连接的一个或多个亲水性基团的分子。这些亲水性基团可以是胺(-NH3)，如尿素或氨基酸；羧基(-COOH)，如脂肪酸或α羟基酸；或羟基(-OH)，如甘油、山梨糖醇以及丁二醇或其它二醇。湿润剂的关键功能是与水分子形成氢键。尽管在功能上是非常类似的，但是保湿剂可以是天然存在的皮肤脂质和固醇以及天然存在的或合成的软化剂、脂肪、或润滑油。一些物质属于这两类中。
渗透溶质：渗透溶质是影响渗透的化合物。它们可溶于细胞内或周围细胞外环境中的流体中，例如作为血浆渗透溶质。它们在维持细胞体积和流体平衡中起作用。举例来说，当细胞由于外部渗透压而膨胀时，膜通道开放并且允许的渗透溶质(与它们一起携带的水)流出，从而恢复正常细胞体积。渗透溶质还有助于蛋白质折叠。可以用作渗透保护剂的天然渗透溶质包括三甲胺N-氧化物(TMAO)、二甲基巯基丙酸、三甲基甘氨酸、肌氨酸、甜菜碱、甘油磷酰胆碱、肌醇、牛磺酸、甘氨酸、丙氨酸等。
湿润剂：湿润剂包括诸如甘油、尿素、吡咯烷酮羧酸(PCA)、透明质酸等成分。这些材料通过将水从下面的真皮向外吸引到角质层(SC)并且结合处于SC中的水来起作用。甘油例如由于它的低成本和高功效而被频繁使用。然而，高水平的湿润剂赋予皮肤的发粘的感觉是用它们进行配制的缺点之一。因此，当优化皮肤制剂时，化妆品化学家经常面临挑战以减少这些负面特性。某些氨基酸诸如丙氨酸是湿润剂。在某些实施方案中，包括透明质酸或其盐，例如以约0.1重量％至约5重量％的量。
闭塞剂：闭塞剂通过提供物理屏障以防止表皮失水来提高皮肤中的水分水平。具有闭塞特性的成分包括凡士林、蜡、油以及有机硅。一些闭塞剂，如凡士林可能会在皮肤上留下厚重感；因此，它们常常与其它成分，如软化剂组合以提高对消费者的吸引力。
软化剂：软化剂提供一定的闭塞性并且通过使薄片状的皮肤细胞平滑来改善皮肤的外观。许多不同类型的软化剂酯和油可供配制人员使用。软化剂一般是根据它们在皮肤上铺展的能力来分组的。通过将软化剂与不同的铺展率组合，配制人员可以调整保湿剂的皮肤感觉。可以通过在标准基础乳液或其它组合物中使用不同的软化剂来测试这些差异。此外，类似于天然存在于皮肤中的那些脂质的软化剂脂质也可以提高屏障修复的速率，例如神经酰胺、类固醇、固醇酯或脂肪酸。软化剂常常是聚合物，并且包括有机硅化合物，但是进一步包括凡士林。
组合效力：这些成分类型中的每一种具有不同的作用机制并且大部分的化妆品保湿剂将使用它们的组合。
囊泡
本发明的实施方案可以包括下文所定义的以下两种类型的脂质聚集体中的一种或这两种：脂质颗粒和脂质囊泡。这些通常是单独产生的，并且可以组合使用。用于形成囊泡的级分可以被称作“超细级分”。
使用如本文所述的脂质组合物，通常可以使用以下方法制成双层包封的囊泡，所述方法将每单位体积足够的振荡能量或其它方式(例如机械或热)引导到(一次性或通过连续施加这样的能量)不同的子体积。可以使用例如超声处理装置。或者，可以使用适当的高压均化器，如来自英维思APV公司的Rannie均化器(流体处理和均化器，威斯康辛州的莱克米尔斯)。均化器的压力可以被设定为例如约10,000psi至40,000psi，如21,756psi(1500巴)。超声波仪的实例是Soniprep 150，它是由Sanyo Gallencamp有限公司制造的。超声波辐射经由钛合金探针通过高频振动从将电能转换成机械能的换能器传输。探针尖端的直径可以变化。探针尖端的直径的实例是约9.5mm。可以进行超声处理的振幅可以变化。振幅的实例是10微米，持续30分钟。
通常在相对升高的温度，如45℃或更高、或50℃或更高、或55℃或更高、或60℃或更高、或65℃或更高的温度进行囊泡形成。所述温度可以例如是75℃或更低、或70℃或更低、或65℃或更低。一种或多种生物活性剂可能影响温度的选择，对于更不稳定的生物活性剂，降低温度。从囊泡形成获得的pH值可以鉴于生物活性剂的特性来选择。
不受理论所束缚，认为使用具有相关的生物活性剂的更小的囊泡可以提供所述生物活性剂的更快的初始吸收。因此，根据所期望的药物代谢动力学特征，囊泡的量和尺寸可以变化。通常，为了获得更小的囊泡，必须对产生过程施加更多的能量。举例来说，使用Rannie均化器，可能适当的是，使生产悬浮液通过均化循环两次或更多次。在施加能量之间的延迟和冷却可以使过度加热减到最低限度。
在某些实施方案中，平均囊泡尺寸可以是例如500nm或更小、或450nm或更小、或400nm或更小、或350nm或更小、或300nm或更小、或250nm或更小、或200nm或更小、或150nm或更小、或100nm或更小。和/或，平均囊泡尺寸可以是例如20nm或更大、或30nm或更大、或40nm或更大、或45nm或更大、或50nm或更大、或75nm或更大、或100nm或更大、或150nm或更大、或200nm或更大。尺寸测定可以通过使用Malvern Autosizer(英国伍斯特郡马尔文的马尔文仪器有限公司)、或经过校准以给出相当结果的装置进行光散射来实现。
电子显微镜分析显示脂质聚集体的主要形态是单层囊泡。
所述囊泡可以包含脂肪酸(FA)、稳定双分子层的类固醇(CH)、以及复合脂质(CL)。
脂质颗粒
用于形成脂质颗粒的级分可以被称作“分散级分”。
所述脂质颗粒可以通过使脂质组分的水性悬浮液通过分散设备，如来自Ystral有限公司(德国的巴尔雷希滕-多廷根)的Dispermix装置来制备。这些颗粒通常具有宽的尺寸分布，通常具有比在超细级分中所发现的尺寸更大的尺寸，如从1000nm(1微米)起。在一些实施方案中，上限尺寸可以高达20微米或30微米。平均尺寸可以通过显微镜测量适当的采样来确定。
通常在相对升高的温度，如45℃或更高、或50℃或更高、或55℃或更高、或60℃或更高、或65℃或更高的温度进行颗粒形成。所述温度可以例如是75℃或更低、或70℃或更低、或65℃或更低。一种或多种生物活性剂可能影响温度的选择，对于更不稳定的生物活性剂，降低温度。从颗粒形成获得的pH值可以鉴于生物活性剂的特性来选择。
不受理论所束缚，认为所述颗粒主要由脂质单层包围。脂质组分可以被选择以使得超细级分和分散级分这两者可以由基本上相同的脂质形成。
混合级分
可以将分散级分和超细级分混合以形成递送系统。当进行该混合时，可以注意避免温度高于给定的界限，如35℃。
每一种脂质级分中的生物活性剂的量以及级分的脂质组分的相对量可以变化，如由所得的药物代谢动力学特征的实证研究所示。
惊人的是，已经发现本发明的组合物并入粘膜组织中，相反，许多局部乳液或霜膏在向这样的组织施用时结块。不受理论所束缚，认为容器或脂质颗粒的上述小尺寸(与乳液相反)是这一有用效果的原因。并入意指当向粘膜组织施用保湿有用量时，任何结块(附聚、未分散的产品)在约5秒内消失。
粘膜喷涂
任何喷雾装置，如用于Afrin喷鼻剂的那些喷雾装置可以用于向粘膜组织或全身递送生物活性剂(经粘膜递送)。如将由本领域技术人员认识到的是，在喷涂之前可以使用多于一个源容器来容纳组合物或其部分。混合制剂，如分别主要是囊泡的制剂和主要是脂质颗粒的制剂可以被并入来自两个源容器的流在其中合并的管道中。
缀合的脂质
锚定脂质相的疏水性部分和柔性可溶性聚合物的缀合物可以是例如A型脂质和聚合物的缀合物诸如聚乙二醇。可以使用其它疏水性材料来使聚合物锚定到脂质相或双层相，只要缔合足够稳定即可。一种示例性缀合物是二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)。缀合的聚乙二醇可以具有例如2000的平均分子量。在某些实施方案中，所述柔性可溶性聚合物的平均分子量是500或更大、750或更大、或1000或更大。在某些实施方案中，所述聚合物的平均分子量是5000或更小、4000或更小、或3000或更小。
如果存在的话，缀合物的脂质锚定部分占总体形成聚集体的脂质的比例通常相对较低，如10摩尔％或更小。在使用缀合物的某些实施方案中，所述比例是9摩尔％或更小、或8摩尔％或更小、或7摩尔％或更小、或6摩尔％或更小、或5.5摩尔％或更小、或5摩尔％或更小。在使用缀合物的某些实施方案中，所述比例是1摩尔％或更大、或2摩尔％或更大、或3摩尔％或更大、或4摩尔％或更大、或4.5摩尔％或更大、或5摩尔％或更大。
可以使用除聚乙二醇之外的其它聚合物，前提条件是具有足够的生物相容性、柔性以及水溶性。不受理论所束缚，认为所述聚合物使脂质聚集体稳定，这是通过以物理方式使它们保持分离，从而限制改变脂质聚集体的特性的融合来实现的。其它柔性可溶性聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、单唾液酸神经节苷脂等。
不受理论所束缚，认为虽然所述缀合物在使用之前使组合物中的脂质聚集体稳定，但是在组合物沿皮肤或粘膜铺展时，所述缀合物还帮助脂质聚集体附着到所述皮肤或粘膜。该后一种功能在某种程度上可以用任选的非锚定亲水性聚合物，如PEG或PVP或PVA来代替。该后一种功能可以在不存在大量的囊泡和脂质颗粒的情况下应用。
现在将在以下实施例中描述根据本发明的方法的具体实施方案。这些实施例仅具有说明性，而非意图以任何方式限制本公开的其余部分。
定义
出于本申请的目的，以下术语应当具有下文所述的对应的含义。
·生物活性剂
生物活性剂是可以作用于细胞、病毒、组织、器官或生物体的物质，如化学品，包括但不限于使细胞、病毒、器官或生物体的机能发生变化以实现药物或治疗作用的药品(即药物)。在叙述存在以下各项的权利要求中叙述的情况下，生物活性剂是与那些组分不同的药剂：(1)以下四种组分a至d中的三种或更多种；或(2)组分c和组分a、b或d中的一种或多种。
·细胞表面破坏剂
细胞表面破坏剂是(a)洗涤剂或(b)有机溶剂；其中这样的洗涤剂(a)是强于磷脂、神经酰胺、鞘磷脂或葡糖脑苷脂(呈通常存在于细胞膜中的形式)的形成胶束的洗涤剂以及(b)不是C8或更高的脂肪酸或其盐。“改性的细胞表面破坏剂”不是C10或更高的脂肪酸或其盐。
·基本上没有细胞表面破坏剂
如果存在的量是零或少于可以通过细胞表面破坏引起刺激的量，那么组合物(或制剂)基本上没有细胞表面破坏剂。举例来说，细胞表面破坏剂可能由于它有助于组合物的配制的用途(如用作被显著稀释的组分的载体)而存在，但是在最终组合物中的量将不会引起作为细胞表面破坏剂的后果。
·柔性可溶性聚合物
柔性可溶性聚合物是当位于并且连接到双层包封的囊泡的外部上时有效提高囊泡的稳定性的聚合物。
·脂质颗粒
脂质颗粒是通过结合轻度均化使脂质级分(上文所述)熔融并且使它冷却而产生的结果。脂质颗粒因此可能是相对异质的，含有例如大的或小的颗粒、微尺度团粒、晶体、双层碎片和/或具有不同尺寸和层数的多层囊泡等。它们是脂质聚集体，所述脂质聚集体含有脂质的连续片段或基本上是多层的(即通过显微镜检查可以估计在多层结构中具有它的脂质含量重量的80％)。
·锚定脂质相的疏水性部分
锚定脂质相的疏水性部分是以与柔性可溶性聚合物的共价缀合物的形式使用的。锚定脂质相的疏水性部分例如与囊泡的双层以足够的稳定性缔合以使缀合的聚合物主要锚定到脂质并且定位以提高囊泡的稳定性。
·脂质囊泡
脂质囊泡是作为单层囊泡的脂质聚集体。这些可以包括少量(以脂质含量重量计<约20％)的单层囊泡，其包括1个-8个其它单层囊泡(分开处于其中或以嵌套娃娃方式连续包括在内)。
·治疗
“治疗”疾病、病症或病况包括改善所述疾病、病症或病况的症状、或延缓或改善疾病、病症或病况的进展或开始，包括其症状或并发症。给予适当的生物活性剂，可以治疗任何动物，包括哺乳动物，如人类。
另外的术语在上述论述的上下文中被定义。
本文所述的所有范围均包括其间的范围，并且可以包括或不包括端点。任选的包括的范围是从所述的数量级或下一个更小的数量级的其间的整数值(或包括一个原始端点在内)开始的。举例来说，如果范围下限值是0.2，那么任选的包括的端点可以是0.3、0.4、……1.1、1.2等以及1、2、3等；如果范围上限是8，那么任选的包括的端点可以是7、6等以及7.9、7.8等。单侧边界，如3或更大类似地包括起始于所述数量级或更低的数量级的整数值的一致的边界(或范围)。举例来说，3或更大包括4或更大、或3.1或更大。
实施例1：经表皮失水率测量
在某些测量中，通过施用1％或10％(w/w)的十二烷基硫酸钠(SDS，也被称为月桂基硫酸钠或SLS)的溶液或其间的量来破坏皮肤，如人类或猪的皮肤。
用于测量在用诸如SDS的干燥剂或刺激性表面活性剂攻击之后的经表皮失水率(TEWL)的方案：对于人类，受试者将在访视之前在不进行擦洗的情况下清洁左前臂。在进行基线测量和施用皮肤干燥剂和前瞻性治疗组合物(如霜膏)之前，患者将适应办公环境30分钟。左前臂的掌面将使用Sharpie以约四分之一尺寸的4个圆圈标记。在30分钟适应期之后，TEWL计将测量所有区域(圆圈1、2、3、4以及5)作为基线。将前臂画圈区域2、3以及4用施用器尖端上诸如1％SLS的干燥剂处理。距离手最近的圆圈(圆圈1)将用作未处理对照。圆圈2将仅接受SLS。在用SLS处理30分钟之后，圆圈3、4以及5将分别接受阳性对照、测试组合物以及测试组合物减去牛磺酸和类视色素。圆圈3将接受阳性对照产品，如丝塔芙Restoraderm。第4个圆圈(圆圈4)将接受测试组合物。圆圈5(如果使用的话)将接受没有用类视色素以及没有用牛磺酸配制的测试组合物(T减组合物)。将组合物(圆圈3-5)施用并且擦涂到标记区域中直到吸收到皮肤上为止(约1分钟)。TEWL计将在处理后30分钟、1小时、2小时以及3小时测量所有圆圈。在实施方案中，继续进行测量，如持续包括48小时的时间间隔。
测量皮肤和粘膜的结果。
用于测量TEWL的方案：对于人类，受试者将在访视之前在不进行擦洗的情况下清洁右臂。在进行基线测量和施用前瞻性治疗组合物(如霜膏)之前，患者将适应办公环境30分钟。右前臂的掌面将使用Sharpie以约四分之一尺寸的3个圆圈标记。在30分钟适应期之后，TEWL计将测量所有区域(圆圈1、2、3以及4)作为基线。距离手最近的圆圈(圆圈1)将用作未处理对照。中间的圆圈(圆圈2)将接受阳性对照产品，如丝塔芙Restoraderm。第3个圆圈(圆圈3)将接受测试组合物。第4个圆圈(如果使用的话)将接受没有用类视色素以及没有用牛磺酸配制的测试组合物(T减组合物)。将霜膏(圆圈2-4)施用并且擦涂到标记区域中直到吸收到皮肤上为止(约1分钟)。TWEL计将在处理后30分钟、1小时、2小时、3小时以及24小时测量所有圆圈。在实施方案中，继续进行测量，如持续包括48小时的时间间隔。
测量皮肤和粘膜的结果。
实施例2：皮肤水分测量
对于人类受试者，受试者将在访视之前在不进行擦洗的情况下清洁右臂。在进行基线测量和施用组合物(如霜膏)之前，受试者将适应办公环境30分钟。右臂的掌面将使用Sharpie以约四分之一尺寸的3个圆圈标记。在30分钟适应期之后，水分计(例如测量电导或电阻的Corneometer)将测量所有区域(圆圈1、2、3以及4)作为基线。(尽管所述装置具有皮肤派生的命名，但是水分计在粘膜的情况下将起作用)。距离手最近的圆圈(圆圈1)将用作未处理对照。中间的圆圈(圆圈2)将接受阳性对照产品，如丝塔芙Restoraderm。第3个圆圈(圆圈3)将接受测试霜膏。第4个圆圈(如果使用的话)将接受没有用类视色素以及没有用牛磺酸配制的测试组合物(T减组合物)。将组合物(圆圈2-4)施用并且擦涂到标记区域中直到吸收到皮肤上为止(约1分钟)。水分计将在处理后30分钟、1小时、2小时、3小时以及24小时测量所有圆圈。在实施方案中，继续进行测量，如持续包括48小时的时间间隔。
测量皮肤和粘膜的结果。
实施例3：用Corneometer进行的水分测量
在用干燥剂或刺激性表面活性剂攻击之后施用处理方法。在这种方法中，电导越高，则增加水分效率越好。所述处理是：
Figure BDA0001394452430000151
Figure BDA0001394452430000161
研究方法：使用10％SLS(SDS)将前臂皮肤洗涤1分钟，每天两次，持续两天。在第3天，将0.1ML的产品B和C施用到前臂的2×2英寸的区域，而区域A未经处理以用作阴性对照。
电导测量结果(任意单位)是：
Figure BDA0001394452430000162
这两种产品(B和C)均是比对照(A无处理)显著更好的保湿剂。与产品C相比，产品B早在处理后的15分钟就显著更好，并且在整个60分钟评价期间维持更高的水化。这些数据表明添加牛磺酸和类视色素显著提高皮肤电导和皮肤的水化。
实施例4
本发明的示例性制剂如下(以重量计)：
Figure BDA0001394452430000171
可以添加适当的增稠剂，如羟乙基纤维素以实现为了给药形式而调节粘度的目的，所述给药形式的范围包括但不限于液体、乳液、凝胶、霜膏以及软膏。
如果所述制剂将是泡沫剂，那么添加适当的发泡剂，如月桂醇聚醚-4。
实施例5
对于实施例5至7，使用与以下相符的制剂：
Figure BDA0001394452430000181
为了给志愿者皮肤增加水分，将上述制剂(“配方A”)与未处理对照相比较，并且与上述没有组分(b){PCA和UCA}、(c){视黄醇}以及(d){牛磺酸}的制剂(“配方R”)相比较。对于两名志愿者，使用10％SLS(SDS)将前臂皮肤洗涤1分钟，每天两次，持续两天。在第3天，将0.1ML的配方A和配方R施用到前臂的2×2英寸区域，而另一个手臂上的区域未经处理以用作阴性对照。平均水分结果(任意单位)在下文列成表格并且示于图3中。
皮肤水分
Figure BDA0001394452430000191
用Delfin MoistureMeter SC(Delfin Technologies Ltd.,Kuopio,Finland)水分计进行测量。
对照显示在测试的环境条件下，皮肤失去水分。然而，在15分钟至60分钟时间段期间对于接受制剂R(现有技术)处理的皮肤发现持续更好的皮肤水分，并且在5分钟至60分钟时间段期间对于接受制剂A处理的皮肤发现还要更好的皮肤水分。
实施例6
对于从皮肤的水蒸发的测试，制剂A1如上文对于制剂A所述(没有透明质酸)，并且制剂A2是相同的，但是添加了透明质酸。对比物是制剂R。使用未处理对照将数据归一化。在非应激状态下，更健康的皮肤蒸发更少水。使用VaporiMeter(Delfin Technologies公司)来测量TEWL。按一式三份进行测量。标准偏差小于平均值的10％。
结果示于图4中，并且在下文列成表格：
经表皮失水率(相对于对照归一化)
Figure BDA0001394452430000192
Figure BDA0001394452430000201
结果显示通过该测量制剂A1和A2改善了皮肤功能。
实施例7
在该测试中，将制剂A2与未处理对照和两种主要商业产品相比较。用10％SLS将前臂洗涤1分钟，每天两次，持续两天。在第3天，在两个前臂上使用4个区域(约2英寸×2英寸)。施用制剂A2、丝塔芙霜、玉兰油新生焕肤霜或对照(无霜膏)以覆盖每一个区域。留下一个方块不施用霜膏以用作未处理对照。在施用后的各个时间，使用Delphin VapoMeterTEWL计测量经表皮失水率。按一式三份进行测量。标准偏差小于平均值的10％。
平均结果(单位＝g/m2/hr)示于图5中，并且在下文列成表格：
经表皮失水率
Figure BDA0001394452430000202
如可以看到的那样，制剂A2显著优于商业产品。在相当长的延迟期之后，一种竞争产品开始赶上。
用以下编号的实施方案可以进一步描述本发明：
实施方案1：一种局部制剂，所述局部制剂包含(1)以下四种组分a至d中的三种或更多种、或(2)组分c和组分a、b或d中的一种或多种：(a)包含脂质的皮肤屏障修复制剂，所述脂质是脂肪酸(FA)、稳定双分子层的类固醇(CH)、以及复合脂质(CL)，其中所述皮肤屏障修复制剂以增强皮肤屏障修复的量存在，其中CL与CH的重量比是约1.5:1至约8:1，并且CL与FA的重量比是约4:1至约1:1，所述脂质以约3重量％至约10重量％的量存在；(b)天然保湿剂制剂，其中所述天然保湿剂选自由以下各项组成的组：尿素、尿刊酸(UCA)、吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)、乳酸以及游离氨基酸，所述天然保湿剂制剂以皮肤保湿量存在；(c)约0.01重量％至约10重量％的量的一种或多种类视色素；或(d)约0.1重量％至约5重量％的量的牛磺酸，
其中如果所述制剂包含组分a和c，则它进一步包含b和d中的一种或多种。
实施方案2：实施方案1的制剂，其中存在组分c。
实施方案3：实施方案2的制剂，其中存在组分a。
实施方案4：实施方案2的制剂，其中存在组分b。
实施方案5：实施方案2的制剂，其中存在组分d。
实施方案6：实施方案1的制剂，其中存在组分a、b以及c。
实施方案7：实施方案1的制剂，其中存在组分a、c以及d。
实施方案8：实施方案1的制剂，其中存在组分b、c以及d。
实施方案9：实施方案1的制剂，其中存在组分a、b、c以及d。
实施方案10：实施方案1至9中的一个的制剂，其中组分a存在并且包含约20nm至约500nm的平均尺寸的囊泡。
实施方案11：实施方案1至9中的一个的制剂，其中组分a存在并且包含约1微米至约30微米的平均尺寸的脂质颗粒。
实施方案12：实施方案1至9中的一个的制剂，其中组分a存在并且包含(i)约20nm至约500nm的平均尺寸的囊泡以及(ii)约1微米至约30微米的平均尺寸的脂质颗粒。
实施方案13：实施方案10至12中的一个的制剂，其中如果通过在粘膜组织上施用来测试，那么所述制剂并入其中(到所述组织中)。
实施方案14：实施方案1至13中的一个的制剂，所述制剂进一步包含生物活性剂。
实施方案15：一种向皮肤或粘膜递送生物活性剂或全身递送生物活性剂的方法，所述方法包括将实施方案14的制剂施用到所述皮肤或粘膜。
实施方案16：实施方案15的方法，其中将所述制剂施用到所述皮肤。
实施方案17：实施方案15的方法，其中将所述制剂施用到阴道粘膜。
实施方案18：实施方案15的方法，其中将所述制剂施用到鼻内粘膜。
实施方案19：一种给皮肤增加水分的方法，所述方法包括向所述皮肤施用实施方案1至13中的一个的制剂。
实施方案20：一种给粘膜增加水分的方法，所述方法包括向所述粘膜施用实施方案1至13中的一个的制剂。
本文所述的本发明是一种局部制剂、使用其向皮肤或粘膜递送或全身递送生物活性剂的方法。尽管上文已经论述了一些实施方案，但是其它实施方式和应用也落入以下权利要求书的范围内。尽管在本文已参考具体的实施方案描述了本发明，但是应当了解的是，这些实施方案仅说明了本发明的原理和应用。因此，应当了解的是，可以对说明性实施方案作出许多改动并且可以设计其它布置而不脱离如由以下权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
本说明书中所引用的出版物和参考文献，包括但不限于专利和专利申请以所引用的整个部分以引用的方式整体并入本文，如同每一篇单独的出版物或参考文献被具体地和单独地表明如被完全阐述那样以引用的方式并入本文。本申请要求优先权的任何专利申请也以上文对于出版物和参考文献所述的方式以引用的方式并入本文。

Claims (12)

1.一种局部制剂，所述局部制剂包含组分a、b、c 和d：(a)包含脂质的皮肤屏障修复制剂，所述脂质包括脂肪酸、稳定双分子层的类固醇、以及复合脂质，其中所述皮肤屏障修复制剂以增强皮肤屏障修复的量存在，其中复合脂质与稳定双分子层的类固醇的重量比是1.5:1至8:1，并且复合脂质与脂肪酸的重量比是4:1至1:1，所述脂质以3重量%至10重量%的量存在，其中所述复合脂质是能够被并入脂质双层中的形式的磷脂、神经酰胺或其组合；(b)天然保湿剂制剂，所述天然保湿剂制剂包含选自由以下各项组成的组的天然保湿剂：尿刊酸和吡咯烷酮-5-羧酸，所述天然保湿剂制剂以皮肤保湿量存在，其中所述天然保湿剂的量是所述局部制剂的0.1重量%至10重量%；(c) 0.01重量%至10重量%的量的一种或多种类视色素；(d) 0.1重量%至5重量%的量的牛磺酸。
2.如权利要求1所述的制剂，其中组分a包含20 nm至500 nm的平均尺寸的囊泡。
3.如权利要求1至2中任一项所述的制剂，其中组分a包含1微米至30微米的平均尺寸的脂质颗粒。
4.如权利要求2所述的制剂，其中如果通过施用在粘膜组织上来测试，那么所述制剂并入所述粘膜组织中。
5.如权利要求3所述的制剂，其中如果通过施用在粘膜组织上来测试，那么所述制剂并入所述粘膜组织中。
6.如权利要求1、2、4和5中任一项所述的制剂，所述制剂进一步包含生物活性剂。
7.如权利要求3所述的制剂，所述制剂进一步包含生物活性剂。
8.如权利要求1至7中任一项所述的制剂在制备用于向皮肤或粘膜递送生物活性剂或全身递送生物活性剂的递送载体的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中将所述制剂施用到所述皮肤。
10.如权利要求8所述的用途，其中将所述制剂施用到阴道粘膜。
11.如权利要求8所述的用途，其中将所述制剂施用到鼻内粘膜。
12.如权利要求1至7中任一项所述的制剂在制备用于给皮肤或粘膜保湿的药物中的用途。
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