FI108277B - Topikaalinen valmiste, joka sisältää kiinteiden lipidipartikkeleiden suspension - Google Patents
Topikaalinen valmiste, joka sisältää kiinteiden lipidipartikkeleiden suspension Download PDFInfo
- Publication number
- FI108277B FI108277B FI921251A FI921251A FI108277B FI 108277 B FI108277 B FI 108277B FI 921251 A FI921251 A FI 921251A FI 921251 A FI921251 A FI 921251A FI 108277 B FI108277 B FI 108277B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solid
- suspension
- lipid
- nanoparticles
- lipoid nanoparticles
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/044—Suspensions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/347—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q3/00—Manicure or pedicure preparations
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
- A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
- A61K2800/413—Nanosized, i.e. having sizes below 100 nm
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
Description
108277
Topikaalinen valmiste, joka sisältää kiinteiden lipidipar-tikkeleiden suspension 5 Tämä keksintö koskee kiinteiden lipidihiukkasten suspensiota ja tätä suspensiota sisältäviä nestemäisiä tai puoli-kiinteitä valmisteita, jotka on tarkoitettu levitettäväksi topikaalisesti keholle, sekä niiden valmistusta.
10 Topikaalisesti keholle annosteltavia nestemäisiä tai puoli-kiinteitä valmisteita on olemassa suuri valikoima, ja ne perustuvat yleensä vesipitoisiin tai muihin polaarisiin nesteisiin, nestemäisiin tai puolikiinteisiin lipideihin, tai näiden seoksiin. Kun valmiste perustuu vesipitoisen 15 nesteen ja lipidiaineen seokseen, valmiste on emulsio, joka voi olla vesi-öljyssä (v/ö) emulsio, jossa lipidiaine on jatkuva faasi, tai öljy-vedessä (ö/v) emulsio, jossa vesipitoinen neste on jatkuva faasi. Kumpikin näistä emulsio-tyypeistä valmistetaan oman tyyppisellä emulgaattorillaan. 20 EP-B-69423:ssa on esitetty, että emulsion tyyppi määräytyy enemmänkin käytetystä emulgaattorityypistä kuin läsnäolevien vesi- tai lipidikomponenttien suhteellisista konsentraa-tioista. Esimerkkejä tunnetuista v/ö-tyypin emulsioista ovat voiteet tai salvat, jotka yleensä ovat puolikiinteitä. 25 Esimerkkeinä tunnetuista ö/v-tyypin emulsioista voidaan : mainita lotionit, jotka ovat nestemäisiä, sekä voiteet ja geelit, jotka ovat puolikiinteitä.
Nestemäiset tai puolikiinteät lipidit, jotka sisältyvät 30 edellä kuvattuihin nestemäisiin tai puolikiinteisiin v/ö-tai ö/v-emulsioihin, vastaavat yleensä okkluusion nimellä ' tunnetusta kosmeettisesti ja lääketieteellisesti tärkeästä vaikutuksesta. Okkluusiolla tarkoitetaan sen "sulun" muo-* dostumista, joka aikaansaa orvaskeden kautta tapahtuvan 35 vesihäviön pienenemisen, kun se on käsitelty tällaisilla lipidiä sisältävillä emulsioilla. Okkluusiovaikutuksella on positiivinen korrelaatio emulsion lipidipitoisuuteen.
108277 2
Okkluusion aikaansaama edullinen kosmeettinen vaikutus on pehmeneminen. Okkluusion aikaansaama edullinen lääketieteellinen vaikutus on monien lääkeaineiden, jotka sisältyvät okkludoivaan emulsioon, parempi tunkeutuminen ihoon ja 5 parempi tehokkuus sen topikaalisen annostuksen jälkeen. Toisaalta tällaisten lipidipitoisten emulsioiden haittana on niiden rasvaisuus ja sotkevuus, mikä johtaa käsitellyn alueen kiiltävään ulkonäköön ja vaatteiden tahraantumiseen, jolloin myös näillä ei-toivotuilla ominaisuuksilla on 10 positiivinen korrelaatio emulsion lipidipitoisuuteen.
H. Tsutsumi et ai., J. Soc. Cosmet. Chem., 30, 1979. 345-356, kuvaa hiukkaskokojakautumaltaan erilaisia öljy-vedessä emulsioita, jotka on valmistettu vedestä, kiinteäs-15 tä parafiinista (sulamispiste 48°C) ja polyoksietyleeni (20) sorbitaanimono-oleaatin ja sorbitaanimono-oleaatin seoksesta. Saatujen emulsioiden kiinteiden hiukkasten keskihalkaisija oli noin 3-65 /im. Emulsioiden okklusiivi-suuden havaittiin olevan kääntäen verrannollinen hiukkasko-20 koon. Kuitenkin nyt kyseessä olevien keksijöiden kokemuksen mukaan tämän tyyppiset emulsiot, jotka sisältävät mikromet-ridimensioisia kiinteitä parafiinihiukkasia (mikrohiukkasia) , ovat luonteeltaan epästabiileja. Tämän tyyppisillä emulsioilla on havaittu myös olevan pienempi okklusiivisuus 25 kuin tavanomaisilla emulsioilla.
* · EP-B-167825:ssä on kuvattu peroraaliseen käyttöön tarkoitettu lääkeainetta sisältävä kantajajärjestelmä, joka sisältää hiukkaskooltaan 50-1000 nm:n kiinteiden lipoidi-30 nanopellettien 1-20 p.%:n vesisuspensiota, jossa lipoidi- hiukkaset sisältävät 5-70 p.% lipidejä, 0,01-70 p.% emul-gaattoria ja 0,05-25 p.% lääkeainetta. Pienestä koostaan johtuen lipoidihiukkaset absorboituva helposti in toto ruuansulatuselimistä. Tällaisen oraaliseen annostukseen 35 tarkoitetun lääkeainetta sisältävän kantajajärjestelmän eduista voidaan mainita erityisesti näiden lääkeaineiden, jotka ovat niukkaliukoisia, huonosti ruuansulatuselimistä 3 108277 absorboituvia, ruuansulatuselimissä kemiallisesti tai entsymaattisesti inaktivoitu ja tai taipuvaisia nk. first-pass vaikutukseen, parantunut biosaatavuus.
5 Tämän keksinnön tuloksena on aikaansaatu topikaalisesti keholle levitettäväksi tarkoitettu kiinteiden lipoidi-nanohiukkasten stabiili vesisuspensio, joka sisältää ainakin yhtä lipidiä ja suositeltavasti myös ainakin yhtä emulgaattoria.
10
Keksinnön mukaisesti on myös aikaansaatu topikaalisesti keholle levitettäväksi tarkoitettu valmiste, joka sisältää kiinteiden lipoidinanohiukkasten stabiilia vesisuspensiota, joka sisältää ainakin yhtä lipidiä ja suositeltavasti myös 15 ainakin yhtä emulgaattoria, ja jonka keskihiukkaskoko on 50 - 1000 nm, ja joka mahdollisesti sisältää kiinteiden lipoidinanohiukkasten ulkopuolella yhtä tai useampaa lääkeainetta .
20 Keksintöön kuuluu lisäksi mainittujen suspension ja valmisteen valmistusmenetelmät, joihin kuuluu vaiheet, joissa: a. sulatetaan sopiva määrä kiinteää lipidiä tai (kiinteiden) lipidien seosta kuumennetussa vesipitoisessa nesteessä, suositeltavasti tehollisen määrän emulgaattoria 25 (-reita) läsnäollessa; *: b. dispergoidaan sula(t) lipidi(t) vesipitoiseen nesteeseen voimakkaasti siten, että muodostuu 50-1000 nm:n sulia lipoidipisaroita; c. annetaan dispersion jäähtyä kunnes dispergoitu-30 neet lipoidipisarat kiinteytyvät ja muodostuu kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensio; ‘ d. mahdollisesti lisätään vaiheessa c. saatuun suspensioon farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta; ja ' e. mahdollisesti lisätään suspension jatkuvaan 35 faasiin tai farmaseuttisesti hyväksyttävään kantoaineeseen topikaalisesti tehollinen määrä yhtä tai useampaa lääke-| ainetta.
4 108277
Kuva 1 on graafinen esitys ihon vaalenemisesta ajan funktiona sen jälkeen kun sille on levitetty topikaalisesti neljää hydrokortisoni-17a-butyraattia sisältävää valmistet-5 ta;
Kuva 2 on graafinen esitys keskimääräisistä oksikonatsoli-konsentraatioista tunkeutumissyvyyden siansorkkaan funktiona kahden oksikonatsolinitraattia sisältävän valmisteen 10 topikaalisen levityksen jälkeen; ja
Kuva 3 on graafinen esitys siansorkkaan tunkeutuneista oksikonatsolin kokonaismääristä kahden oksikonatsolinitraattia sisältävän valmisteen topikaalisen levityksen jäl-15 keen.
Nyt on yllättäen havaittu, että korvaamalla alalla yleisesti käytetty nestemäinen tai puolikiinteä lipidipitoinen emulsio osittain tai kokonaan keskihiukkaskooltaan 50-1000 20 nm: n kiinteiden lipoidihiukkasten (nanopartikkeleiden) suspensiolla saadaan erittäin stabiili valmiste, jossa on säilynyt se okklusiivinen vaikutus, jota yleensä pidetään lipidiä sisältäville emulsioille tyypillisenä, samalla kun keksinnön mukaisten valmisteiden kosmeettiset ominaisuudet 25 ovat huomattavsti parantuneet verrattuna alalla tunnettui-·: hin lipidipitoisiin emulsioihin. Tätä uutta valmistetta voidaan edullisesti käyttää antamaan iholle joustavuutta ja pehmeyttä.
30 Edelleen on havaittu, että topikaalisesti tehokkaita lääkeaineita voidaan edullisesti sisällyttää kiinteiden lipoidi-nanohiukkasten uuden suspension jatkuvaan faasiin. Lääkeainetta sisältäville okkludoiville valmisteille luonteenomaisten ja tunnettujen etujen, joista voidaan mainita 35 parempi tunkeutuminen ihoon ja kynsiin ja niiden sisältämien lääkeaineiden parempi teho, lisäksi näillä uusilla valmisteilla on osoittautunut olevan myös muita yllättäviä 5 108277 etuja: paremmin säädelty lääkeaineen luovutus, erityisesti pitkäkestoinen vapautuminen, ja niiden sisältämien luonteeltaan ärsyttävien lääkeaineiden vähäisempi ärsyttävyys.
5 Siten keksinnön tuloksena on aikaansaatu keholle topikaali-sesti levitettäväksi tarkoitettu kiinteiden lipoidinano-hiukkasten vesipitoinen suspensio, joka sisältää ainakin yhtä lipidiä ja suositeltavasti myös ainakin yhtä emulgoin-tiainetta.
10
Keksinnön tuloksena on myös aikaansaatu keholle topikaali-sesti levitettäväksi tarkoitettuja valmisteita, jotka sisältävät tätä kiinteiden lipoidinanohiukkasten vesipitoista suspensiota.
15
Topikaalisella keholle levittämisellä on tässä ymmärrettävä tarkoitettavan mm. iholle, hiuksiin, karvoihin ja kynsiin levittämistä.
20 Keksinnön mukaisten kiinteiden lipoidinanohiukkasten keski-hiukkaskoko on 50-1000 nm. Suositeltavasti hiukkaskoko on 100-400 nm ja vielä suositeltavammin 150-300 nm.
Keksinnön mukaisten kiinteiden lipoidinanohiukkasten kon-25 sentraatio on 0,01-60 paino%, suositeltavasti 5-45 paino%, ‘ί suos itä ltavammin 10-30 paino% suspension painosta laskettu na.
Keksinnön mukaiset lipoidinanohiukkaset ovat kiinteitä 30 huoneen lämpötilassa. Sen vuoksi keksinnön mukaisten nano-hiukkasten kiinteät lipidit ovat sellaisia lipidejä, joiden sulamislämpötila-alue on 30-l00°C, suositeltavasti 40-95°C. Kun käytetään lipidien seoksia, ne voivat osaksi - sisältää lipidejä, joiden sulamislämpötila-alue on alempi 35 tai ylempi kuin vastaavasti 30 ja 100°C, mikäli koko seoksen sulamislämpötila-alue on näiden rajojen sisällä.
108277 6
Keksinnön lipoidinanohiukkaset voivat muodostua yhdestä kiinteästä lipidistä tai (kiinteiden) lipidien seoksesta. Sopivia kiinteitä lipidejä ovat esimerkiksi: korkeammat tyydyttyneet alkoholit, erityisesti 14-30 5 hiiliatomin alifaattiset alkoholit kuten setostearyylialko-holi; vahat kuten karnaubavaha; - hiilivedyt kuten kiinteät parafiinit (= kovat parafiinit) ; 10 - sfingolipidit; synteettiset esterit kuten setyylipalmitaatti; korekammat 12-30 hiiliatomin rasvahapot kuten stea-riinihappo; ja - korkeampien 10-30 hiiliatomin tyydyttyneiden rasvahappo-15 jen mono-, di- ja triglyseridit kuten glyseryylitrilauraat- ti ja hydrattu risiiniöljy.
Suositeltava keksinnön mukainen lipidi on kiinteä parafiini, jonka sulamislämpötila-alue on 54-57°C.
20
Vaikkakin on olemassa kiinteitä lipidejä, joita käyttäen keksinnön mukainen valmiste voidaan valmistaa mitään emul-gaattoria lisäämättä (esimerkkejä näistä ovat sfingolipi-dit), emulgaattoria tarvitaan kuitenkin useimmissa tapauk-25 sissa.
• »
On selvää, että nanohiukkasten, jotka ovat muodostuneet lipidien ja emulgointiaineiden seoksesta, on yhä oltava kiinteitä huoneenlämmössä.
30
Emulgaattori (e) n konsentraatio vaihtelee riippuen käytetty-* jen lipidien ja emulgaattorien tyypistä, ja se voi olla 0,01-20 paino%, suositeltavasta 0,1-10 paino%, suositeltavammin 1-5 painot suspension painosta laskettuna.
Useiden emulgaattorien, jotka kuuluvat sekä v/ö- että ö/v-emulgaattorien ryhmään ja joiden HLB-luku (Hydrophilic- 35 7 108277
Lipophilic-Balance) on noin 2 - noin 80, on havaittu olevan tehokkaita dispergoimaan sulatetut kiinteät lipidit kuumen-y nettuun vesipitoiseen nesteeseen. Suositeltavasti emulgaat- torin HLB-luku on noin 8-40. Emulgaattorin valinta riippuu 5 käytetystä kiinteän lipidin tyypistä.
Esimerkkejä sopivista emulgaattoreista ovat: - kationiset emulgaattorit kuten setyylitrietyyliammonium-bromidi; 10 - anioniset emulgaattorit kuten natriumlauryylisulfaatti; - amfoteeriset emulgaattorit kuten hydroksietyyli-imidat-soliini (VARINE<r>); lohkosekapolymeerit kuten polyoksietyleenipolyoksipro-pyleenialkyylieetterit (esim. PLURONIC F68*R*) ; 15 - ei-ioniset emulgaattorit kuten polyoksietyleenisorbi- taanirasvahappoesterit (esim. TWEEN 20<R)), polyoksiety-leenialkyylieetterit (esim. BRIJ 97(R* ja CETOMACROGOL 1000*R*) , polyoksietyleenirasvahappoesterit (esim. MYRJ 52*R*), sorbitaaniesterit (esim. SPAN 80*R*) , sakkaroosies-20 terit (esim. WASAG ESTER 7<R)) ; ja - muut sopivat emulgaattorit kuten lesitiinit, silikoni-surfaktantit, betaiinit ja polyglyserolirasvahappoesterit.
Suositeltavasti käytetään ei-ionisia emulgaattoreita. Vielä • ·; 25 suositeltavammin emulgaattorit valitaan polyoksietyleenial-« kyylieetterien ja sorbitaaniesterien ryhmistä.
Edullisesti voidaan käyttää myös erilaisten emulgaattorien seosta.
30 ... Tämän keksinnön mukaisen kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspension jatkuva faasi sisältää suositeltavasti vettä, mutta se voi myös sisältää veden seosta vedettömien * polaaristen nesteiden kanssa, esim. alkoholien kuten etyy-35 lialkoholin, glyserolin, propyleeniglykolin ja pyrrolido-nien kuten N-metyylipyrrolidonin ja 2-pyrrolidonin kanssa.
8 108277
Keksinnön tuloksena on myös aikaansaatu menetelmä keholle topikaalisesti levitettäväksi tarkoitetun kiinteiden li-poidinanohiukkasten vesisuspension valmistamiseksi, johon 5 kuuluu vaiheet, joissa: a. sulatetaan sopiva määrä ainakin yhtä kiinteää lipidiä (0,01-60 paino% suspension painosta laskettuna) ja suositeltavasti myös tehollinen määrä ainakin yhtä emul-gaattoria (0,01-20 paino% suspension painosta laskettuna) 10 kuumennettuun vesipitoiseen nesteeseen, suositeltavasti veteen; b. dispergoidaan sula(t) lipidi(t) vesipitoiseen nesteeseen voimakkaasti siten, että muodostuu hiukkaskool-taan 50-1000 nm:n sulia lipoidipisaroita; 15 c. annetaan dispersion jäähtyä kunnes dispergoitu- neet lipoidipisarat kiinteytyvät ja muodostuu kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensio;
Sulan lipidin (lipidien) voimakas dispergointi vesipitoi-20 seen nesteeseen on olennainen tekijä sulan lipidin (lipidien) pienien pisaroiden muodostumiseksi. Tämä voidaan suorittaa millä tahansa alalla tunnetuista lukuisista menetelmistä, esim. EP-B-167825:ssä kuvatulla menetelmällä, johon kuuluu mekaaninen sekoitus suurinopeuksisella sekoittimel-25 la, jota seuraa mahdollisesti utraäänikäsittely. Myös menetelmää, johon kuuluu voimakkaasti hiertävän homogenoin-tilaitteen, kuten Manton-Gaulin homogenisaattorin, käyttö, voidaan käyttää. Suositeltava menetelmä on mikrotluidisoin-ti. MICROFLUIDIZER(R)-laitetta, valmistaja Microf luidics 30 Corporation, Newton, MA, USA, voidaan edullisesti käyttää minkä tahansa pisaramikronisoinnin aikaansaamiseksi alueella 50-1000 nm. Pisaroiden kokoon vaikuttaa lisäksi erilaisia tekijöitä, kuten käytetty lipoidimateriaali, emulgaat-tori(t), käsittelylämpötila ja -paine ja käsittelyn kesto-35 aika.
Kun pienet pisarat on muodostettu edellä kuvatulla taval- 9 108277 la, dispersion annetaan jäähtyä kunnes lipoidipisarat jähmettyvät ja muodostavat näin keksinnön mukaisia kiinteitä lipoidinanohiukkasia. Jäähdytys voi olla aktiivista, ja se voidaan suorittaa alalla tunnetuilla menetelmillä.
5 Näin valmistettua kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensiota vesipitoisessa nesteessä voidaan käyttää sellaisenaan iholla, ja sillä on edellä kuvatut edulliset kosmeettiset ominaisuudet. Siihen voidaan myös lisätä topikaalisesti 10 vaikuttavaa lääkeainetta, jolloin tuloksena saadaan edellä kuvatut lääketieteellisesti edulliset lisäominaisuudet. Vaihtoehtoisesti tämä suspensio, yhdessä topikaalisesti vaikuttavan lääkeaineen kanssa tai ilman sitä, voidaan edelleen sekoittaa sopivan, suositeltavasti vesipitoisen, 15 polaarisen nesteen kanssa, nestemäisen tai puolikiinteän lipidin kanssa, tai näiden seoksen kanssa, joka puolestaan voi olla v/ö-emulsio kuten voide tai salva, tai ö/v-emulsio kuten liuos, voide tai geeli. Iholle levitettävä valmis valmiste voi sisältää myös muita farmaseuttisia 20 lisäaineita.
Topikaalisesti vaikuttavia lääkeaineita, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisessa kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensiossa tai sen kanssa, ovat esimerkiksi antibioo-25 tit, kemoterapeuttiset aineet, antiviraaliaineet, ei-ste- r · roidiset anti-inflammatoriset yhdisteet kuten indometasii-ni, salisyylihappo ja sen johdannaiset, antipruriitit, tervatuotteet, nikotiinihappo ja sen johdannaiset, reti-noidit, talisynteesi-inhibiittorit kuten EP-B-124186:n 3 0 imidatsoli-etanoliesterit, haavanparannusaineet, kasvuteki jät, tai desinfektantit kuten heksaklorofeeni, mutta kek-sinnön mukaisiin valmisteisiin suositeltavasti lisättäviä ovat antimykootit kuten oksikonatsolinitraatti, steroidiset * anti-inf lammatoriset yhdisteet kuten hydrokortisoni, hydro- 35 kortisoni-17a-butyraatti, budesonidi tai triamkinoloni- asetonidi, antiproliferatiivit, antipsoriaatit, antieksee-ma-aineet ja ditranoli. Voidaan myös käyttää kahden tai i 108277 10 useamman paikallisesti vaikuttavan lääkeaineen yhdistelmää.
Ei-vesipitoisia, polaarisia nesteitä, joita voidaan sekoit-5 taa keksinnön mukaisen kiinteiden nanohiukkasten suspension kanssa, ovat esimerkiksi alkoholit kuten etyylialkoholi, glyseroli, propyleeniglykoli, ja pyrrolidonit kuten N-metyylipyrrolidoni ja 2-pyrrolidoni.
10 Nestemäisiä tai puolikiinteitä lipidejä, joita voidaan sekoittaa, joko sellaisenaan tai v/ö- tai ö/v-emulsioina, keksinnön mukaisen kiinteiden nanohiukkasten suspension kanssa, ovat esimerkiksi: - vahat kuten jojobaöljy; 15 - mineraaliöljyt kuten nestemäiset tai pehmeät parafiinit; - rasva-alkoholit kuten oleyylialkoholi; - esterit kuten isopropyylimysristaatti; - kasviöljyt kuten kookospähkinäöljy; - rasvahapot kuten linolihappo; ja 20 - silikoniöljyt.
Kun käytetään v/ö- tai ö/v-emulsiota keksinnön mukaisen kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensioon sekoitettavaksi, se sisältää myös jotain v/ö- tai ö/v- emulsioiden 25 valmistustekniikassa tunnettua sopivaa v/ö- tai ö/v-emul- r · : gaattoria.
Yleisesti käytettyjä farmaseuttisia lisäaineita ovat puskurit, säilöntäaineet, antioksidantit, kostutusaineet, imey-30 tymisen parannusaineet, UV-absorbointiaineet, väriaineet ja hajusteet.
Keksinnön tuoksena on lisäksi aikaansaatu menetelmä sellaisten topikaalisesti keholle levitettävien valmisteiden 35 valmistamiseksi, jotka sisältävät kiinteiden lipoidinanohiukkasten vesisuspensiota, johon menetelmään kuuluu lisävaihe, jossa: 11 108277 kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensioon lisätään sopivaa, suositeltavasti vesipitoista, polaarista nestettä, tällaiseen nesteeseen perustuvaa geeliä, neste-5 mäistä tai puolikiinteää lipidiä, ö/v-emulsiota, tai jotain edellisten seosta, sellaisen liuoksen, geelin, v/ö-emulsion tai ö/v-emulsion valmistamiseksi, johon kiinteät lipoidi-nanohiukkaset on suspensoitu.
10 Keksinnön tuloksena on vielä aikaansaatu menetelmä sellaisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää kiinteiden lipoidinanohiukkasten vesisuspensiota ja yhtä tai useampaa näiden nanohiukkasten ulkopuolella olevaa lääkeainetta, johon menetelmään kuuluu lisävaihe, jossa: 15 kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspension jatkuvaan faasiin, tai liuokseen, v/ö-emulsioon tai ö/v-emulsi-oon, johon kiinteät lipoidinanohiukkaset on suspensoitu, lisätään topikaalisesti tehollinen määrä lääkeainetta ja 20 mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita.
Kaikki tässä asiakirjassa lainatut julkaisut ja patenttihakemukset otetaan tähän viitteinä mukaan siten kuin kukin näistä julkaisuista tai patenttihakemuksista olisi spesifi-25 sesti ja erikseen mainittu otettavaksi viitteenä mukaan.
« ·
Samalla kun nyt käsillä olevaa keksintöä on selitetty sen joiltakin yksityiskohdilta esimerkinomaisesti ja sen havainnollistamiseksi, jotta se tulisi paremmin ymmärretyk-30 si, on alan ammattimiehelle selvää keksinnön määrittelyjen puitteissa, että siihen on mahdollista tehdä tiettyjä muutoksia ja muunnoksia oheisissa vaatimuksissa määritellystä suojapiiristä irtaantumatta.
35 Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Niissä kuvatuissa koostumuksissa mainitut prosenttiosuudet ovat kaikki painosta laskettuja.
t 1 0 8 2 7 7 12
Esimerkki 1
Kiinteiden lipoidihiukkasten suspensioiden valmistus 5 l.l. Valmistettiin kiinteiden lipoidimikrohiukkasten suspensio seuraavalla tavalla: 300 g kiinteää parafiinia, sulamispistealue 54-57°C, kuumennettiin 80°C:ssa. 50 g CETOMACROGOL 1000(R) (HLB=16,1) 10 liuotettiin 650 ml:aan vettä 80°C:ssa. Lipidifaasi lisättiin vesifaasiin ja dispersio homogenoitiin 5 minuutin aikana TURRAX<R)-homogenisoijalla, nopeudella 2000 rpm, ja jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. Saadun kiinteiden lipoidimikrohiukkasten suspension hiukkaskoko oli yli 2 μτα 15 (mitattuna valomikroskoopilla). Se ei ollut stabiili, vaan erottui 20 tunnin seisomisen kuluessa.
1.2. Valmistettiin kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensio seuraavalla tavalla: 20 300 g kiinteää parafiinia, sulamispistealue 54-57°C, kuumennettiin 80°C:ssa. 50 g CETOMACROGOL 1000(R* liuotettiin 650 ml:aan vettä 80°C:ssa. Lipidifaasi lisättiin vesifaasiin ja dispersio homogenoitiin 5 minuutin aikana TUR-, . 25 RAX*r*-homogenisoijalla, nopeudella 2000 rpm. Tämä disper sio syötettiin MICROFLUIDIZER*r*-laitteeseen (tyyppi M-110 T, varustettu vuorovaikutuskammiolla F2QY ja vastapainekam-miolla H3QZ), kuumennettiin vesihauteessa 70°C:ssa käyttö-paineen ollessa 10000 psi.
30
Yhden ajon jälkeen MICROFLUIDIZER-laitteen läpi saatu dispersio jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. Saadun kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspension keskihiukkasko-ko oli 132 nm (mitattuna dynaamisella valonsironnalla), ja 35 se oli erittäin stabiili: 30 kuukauden varastoinninkaan jälkeen ei esiintynyt hiukkasten erottumista eikä agglome- 13 1 08277 roitumista.
1.3. Valmistettiin samalla tavalla kuin kohdassa 1.2. toinen kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensio käyttäen: 5 100 g lauriinihappotriglyseridiä (DYNASAN-112(R)) , sulamis-pistealue 43-45°C, ja 40 g natriumlauryylisulfaattia (HLB=40) liuotettuna 860 ml:aan vettä 55°C:ssa.
10 Yhden ajon jälkeen MICROFLUIDIZER*r*laitteen läpi, kuumennettuna vesihauteessa 50°C:ssa, saatu dispersio jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, jolloin saatiin erittäin stabiili kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensio, jonka keskihiukkaskoko oli 180 nm.
15 1.4. Valmistettiin vielä yksi kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensio samalla tavalla kuin 1.2., käyttäen: 50 g glyseryylistearaattia, sulamispiste 56°C, ja 50 ml 20 vettä 80°C:ssa.
Kahden ajon jälkeen MICROFLUIDIZER(R)-laitteen läpi, kuumennettuna vesihauteessa 70°C:ssa, saatu suspensio jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, jolloin saatiin . . 25 kiinteiden nanohiukkasten stabiili suspensio, jonka *·* keskihiukkaskoko oli 191 nm.
1.5. Valmistettiin vielä yksi kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensio samalla tavalla kuin 1.2., käyttäen: 30 50 g kiinteää parafiinia, sulamispistealue 54-57°C, ja 10 g SPAN 85*r* (HLB=1,8) kuumaan parafiiniin liuotettuna, ja 940 ml vettä 80°C:ssa.
35 Kolmen ajon jälkeen MICROFLUIDIZER*r*-laitteen läpi, kuumennettuna vesihauteessa 70°C:ssa, saatu suspensio jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, jolloin saatiin 108277 14 kiinteiden lipoidinanohiukkasten stabiili suspensio, jonka keskihiukkaskoko oli 118 nro.
1.6. Valmistettiin vielä yksi kiinteiden lipoidinanohiuk-5 kasten suspensio samalla tavalla kuin 1.2., käyttäen: 50 g kiinteää parafiinia, sulamispistealue 54-57°C, ja 5 g PHOSPHOLIPON 90<R> (lesitiiniseos, jossa min. 90% hydrattua soijafosfatidyylikoliinia ja max. 6% lysofosfatidyylikolii-10 nia, HLB ± 80, toimittaja Nattermann Phospholipid GmbH), kuumaan parafiiniin liuotettuna, ja 945 g vettä 80°C:ssa.
Kahden ajon jälkeen MICROFLUIDIZER(R)-laitteen läpi, kuumennettuna vesihauteessa 70°C:ssa, saatu suspensio 15 jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, jolloin saatiin kiinteiden nanohiukkasten stabiili suspensio, jonka keskihiukkaskoko oli 428 nm.
1.7. Valmistettiin vielä yksi kiinteiden lipoidinanohiuk-20 kasten suspensio samalla tavalla kuin 1.2., käyttäen: 200 g kiinteää parafiinia, sulamispistealue 54-57°C, ja 200 g TAGAT 02(R) (polyoksietyleeni-glyseryyli-monooleaatti), 600 g:aan vettä liuotettuna.
. 25 *! Yhden ajon jälkeen MICROFLUIDIZER*r*-laitteen läpi, kuumen nettuna vesihauteessa 80°C:ssa, saatu suspensio jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, jolloin saatiin kiinteiden nanohiukkasten erittäin stabiili suspensio, jonka keski-30 hiukkaskoko oli 140 nm.
•I « 35 108277 15
Esimerkki 2
Tavanomaisen voiteen, ia voiteiden, jotka sisältävät kiinteiden lipoidimikrohiukkasten suspensiota tai kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensiota, valmistus 5 2.1. Tavanomainen voide valmistettiin seuraavalla tavalla: 52 g vaseliinia, 72 g setostearyylialkoholia, 88,8 g pro-pyleeniglykolia ja 0,8 g metyyli-p-hydroksibentsoaattia 10 (NIPAGIN M<r>) kuumennettiin yhdessä 70°C:ssa. 16 g CETO-MACROGOL 1000<R> liuotettiin 176 g:aan vettä 70°C:ssa. Kummatkin faasit sekoitettiin yhteen käyttäen samanaikaisesti sekoitinta nopeudella 200 rpm ja TURRAX^R^-homo-genisoijaa nopeudella 2000 rpm. Dispersio jäähdytettiin 15 alipaineessa ympäristön lämpötilaan.
2.2. Valmistettiin toinen tavanomainen voide samalla tavalla kuin 2.1., käyttäen: 20 26 g setostearyylialkoholia kuumennettuna 70°C:ssa ja 4 g CETOMACROGOL 1000*R* liuotettuna 50 g:aan vettä 70°C:ssa. Molemmat faasit sekoitettiin yhteen käyttäen samanaikaisesti sekoitinta nopeudella 200 rpm ja TURRAX*R*-homogenisoi-jaa nopeudella 2000 rpm. Dispersio jäähdytettiin alipai-- 25 neessa ympäristön lämpötilaan.
2.3. Valmistettiin kiinteiden lipoidimikrohiukkkasten suspensiota sisältävä voide seuraavalla tavalla: 30 200 g 1.1.:n mukaista suspensiota sekoitettiin 30°C:ssa 80 g:n kanssa 2.2.:n mukaista voidetta käyttäen peräkkäin sekoitinta nopeudella 200 rpm ja TURRAXiK)-homogenisoijaa nopeudella 2000 rpm. Saadun voiteen ulkonäkö oli rakeinen.
35 2.4. Valmistettiin samalla tavalla kuin 2.3.:ssa kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensiota sisältävä voide sekoitta- 108277 16 maila toisiinsa 200 g 1.2.:n mukaista suspensiota ja 80 g 2.2.:n mukaista voidetta.
2.5. Valmistettiin samalla tavalla kuin 2.3. :ssa kiinteiden 5 lipoidinanohiukkasten suspensiota sisältävä voide sekoittamalla toisiinsa 200 g 1.2:n mukaista suspensiota, johon oli lisätty 2 g NIPAGIN M*R*, ja 200 g 2.1.:n mukaista voidetta.
10 2.6. Valmistettiin vielä yksi kiinteiden lipoidinanohiuk kasten suspensiota sisältävä voide sekoittamalla toisiinsa 30°C:ssa 134 g 1.2.:n mukaista suspensiota, johon oli lisätty 2 g NIPAGIN M(R), 22 g BRIJ 99<R), 22 g setyylialko-holia ja 22 g propyleeniglykolia sekoittimella nopeudella 15 200 rpm.
Esimerkki 3
Tavanomaisen geelin ja kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensiota sisältävän geelin valmistus 20 3.1. Valmistettiin tavanomainen geeli suspensoimalla 20 g CARBOPOL 940(R) 980 g:aan vettä, pH säädetty 5,0:aan TRIS:llä (trometamiini).
25 3.2. Valmistettiin kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspen- • siota sisältävä geeli sekoittamalla (siipisekoittimella nopeudella 1500 rpm) 10 minuutin ajan 600 g 1.3.:n mukaista suspensiota ja 400 g 3.1.:n mukaista geeliä.
30 3.3. Valmistettiin vielä yksi kiinteiden lipoidinanohiuk kasten suspensio samalla tavalla kuin 1.2., käyttäen: . I · » · 100 g hydrattua risiiniöljyä (CUTINA HR*r*), sulamispiste noin 85°C, ja 40 g natriumlauryylisulfaattia liuotettuna 35 860 ml:aan vettä 85°C:ssa.
Yhden ajon jälkeen MICROFLUIDIZER(R)-laitteen läpi, kuumen- 108277 17 nettuna vesihauteessa 90°C:ssa/ saatu suspensio jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, jolloin saatiin kiinteiden lipoidinanohiukkasten stabiili suspensio, jonka keskihiuk-kaskoko oli 195 nm. 24 tunnin varastoinnin jälkeen tämä 5 suspensio geeliytyi, ja geelillä oli hyvät kosmeettiset ominaisuudet.
Esimerkki 4
Kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensiota sisältävän 10 lotionin ia kiinteitä lipoidinanohiukkasia ia lääkeainetta sisältävän lotionin valmistus 4.1. Valmistettiin kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensiota sisältävä lotioni seuraavalla tavalla: 15
Kirkas nestemäinen seos, joka sisälsi 15 g isopropyyli-stearaattia ja 15 g oktametyylisyklotetrasiloksaania, lisättiin kirkkaaseen liuokseen, joka sisälsi 119 g vettä, 3 g polyetyleeni-(20) oleyylieetteriä ja 50 g propyleenig-20 lykolia 75°C:ssa.
Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa nopeudella 200 rpm ja homogenoitiin samanaikaisesti TURRAX*r*-homogenisoijalla nopeudella 2000 rpm. Saatu nestemäinen emulsio jäähdytet-25 tiin 30°C:seen samalla kun seosta sekoitettiin nopeudella .· 100 rpm.
100 g 1.2.:n mukaista suspensiota lisättiin tähän neste-emulsioon 30°C:ssa ja sekoitettiin sekoittimella nopeudella 30 100 rpm.
? Saatiin ohut nestemäinen lotioni, joka sisälsi neste-emul- siopisaroita ja kiinteitä lipoidinanohiukkasia. Lotionilla ' oli hyvät kosmeettiset ominaisuudet.
35 4.2. Valmistettiin kiinteitä_lipoidinanohiukkasia ja lääkeainetta sisältävä lotioni seuraavalla tavalla: 108277 18 1.2.:n dispersioon lisättiin 5 g NIPAGIN B*R* ja 10 g NIPA-GIN A<*>. 33,3 g:aan tätä suojattua dispersiota sekoitettiin 48,35 g kirkasta hydroksipropyyliselluloosan 2,1 5 p./til.%:n vesidispersiota käyttäen sekoitinta nopeudella 200 rpm. Seokseen lisättiin 2 g bentsyylialkoholia, 0,2 g limettihajustetta, 15 g N-asetyylikysteiiniä ja 1,15 g oksikonatsolinitraattia, ja sekoitettiin nopeudella 150 rpm ympäristön lämpötilassa.
10
Esimerkki 5
Kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensiota sisältävän voiteen valmistus 15 5.1. Valmistettiin kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspen siota sisältävä voide seuraavalla tavalla:
Sekoitettiin 30°C:ssa 25 g isopropyylistearaattia, 54 g oktametyylisyklotetrasiloksaania ja 6 g setyylidimetikoni-20 sekapolymeeria käyttäen sekoitinta nopeudella 300 rpm. Saatiin kirkas nestemäinen öljyinen seos.
Laimennettiin 100 g 1.2. :n mukaista suspensiota natriumklo-ridin vesiliuoksella (1 p.%) 215 g:ksi.
25 « ·
Kiinteiden lipoidinanohiukkasten vesisuspensio lisättiin öljyiseen seokseen 30°C:ssa, samalla kun seosta sekoitettiin nopeudella 200 rpm sekoittimen avulla. Saatu seos homogenoitiin TURRAX^R^-homogenisaattorilla nopeudella 2000 30 rpm, sekoittaen tuotetta samanaikaisesti nopeudella 100 rpm.
Tällä tavalla saatiin voide, joka sisälsi kiinteitä li-poidinanohiukkasia, ja jolla oli erittäin hyvät kosmeetti-35 set ominaisuudet.
108277 19
Esimerkki 6
Kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensiota ia lääkeainetta sisältävien voiteiden ia salvojen valmistus 5 6.1. 5 mg ditranolia ja 5 g 2.5.:n mukaista voidetta sekoi tettiin käsin huhmaressa.
6.2. 10 mg tretinoiinia ja 10 g 2.5. :n mukaista voidetta sekoitettiin käsin huhmaressa.
10 6.3. 10 mg ditranolia ja 10 g 2.6.:n mukaista voidetta sekoitettiin käsin huhmaressa.
6.4. Valmistettiin kiinteitä lipoidinanohiukkasia ja lääke-15 ainetta sisältävä voide seuraavalla tavalla: 41,2 g setostearyylialkoholia, 18,5 g isopropyylimyristaat-tia ja 19,6 g oktametyylisyklotetrasiloksaania kuumennettiin yhdessä 55°C:ssa. 10,3 g CETOMACROGOL 1000<R>, 2,4 g 20 sitruunahappoa (1 aq) ja 2,3 g trinatriumsitraattia liuotettiin 165,6 g:aan vettä 55°C:ssa.
Molemmat faasit sekoitettiin sekoittimella nopeudella 200 rpm. Dispersio jäähdytettiin alipaineessa 30 °C:n lämpöti-25 laan. 1.2.:n dispersioon lisättiin 5 g NIPAGIN B*R* ja 10 g ···: NIPAGIN P(R) .
146,3 g 1.2.:n säilytettyä dispersiota ja 44,2 g propy-leeniglykolia, johon oli liuotettu 0,45 g hydrokortisoni-30 17a-butyraattia, sekoitettiin jäähdytetyn dispersion kanssa sekoittimella nopeudella 220 rpm. Saatu voide jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan alipaineessa.
6.5. Valmistettiin kiinteitä lipoidinanohiukkasia ja lääke-35 ainetta sisältävä salva seuraavalla tavalla: | 6 g setyylidimetikonikopolyolia, 30 g isopropyylimyristaat- 20 Ί 08277 tia ja 50 g oktametyylisyklotetrasiloksaania kuumennettiin yhdessä 30°C:ssa. 1.2.:n dispersioon lisättiin 5 g NIPAGIN B<r> ja 10 g NIPAGIN P*R*. 100 g 1.2. :n säilytettyä dispersiota, 1 g natriumkloridia, 2,5 g sitruunahappoa (l ag) ja 5 2,4 g trinatriumsitraattia, 0,3 g hydrokortisoni-17a-buty- raattia ja 108,1 g vettä sekoitettiin 30°C:ssa magneettisella sekoittimella nopeudella 500 rpm.
Sekoituksen jälkeen vesipitoinen faasi homogenisoitiin 10 sonifioimalla. Homogenisoitu vesifaasi lisättiin edellä kuvattuun öljyfaasiin samalla sekoittamalla nopeudella 175 rpm sekoittimella. Dispersiota sekoitettiin nopeudella 200 rpm tunnin ajan ja 300 rpm 1,5 tunnin ajan peräkkäin. Saatu voide jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan alipaineessa.
15
Esimerkki 7
Kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensiota ia lääkeainetta sisältävän geelin valmistus 20 7.1. 5 mg ditranolia ja 5 g 3.3.:n mukaista geeliä sekoi tettiin käsin huhmaressa.
7.2. Valmistettiin kiinteitä lipoidinanohiukkasia ja lääkeainetta sisältävä geeli seuraavalla tavalla: - .. 25
-- 1.2.:n dispersioon lisättiin 5 g NIPAGIN B<R) ja 10 g NIPA
GIN P<R>. 100 g 1.2.:n suojattua dispersiota, 6 g isopro-pyylimyristaattia, 1,8 g sitruunahappoa (1 aq) , 8,2 g 10 p.%:n natriumhydroksidiliuosta ja liuos, jossa oli 0,305 g 30 hydrokortisoni-17a-butyraattia 60 g:ssa propeeniglykolia, . sekoitettiin yhteen käyttäen sekoitinta nopeudella 150 rpm ja TURRAX<R)-homogenisoijaa nopeudella 2000 rpm. Lisättiin 128,1 g CARBOPOL 981*R*:n 5 p.%:n vesiliuosta samalla sekoittaen nopeudella 150 rpm alipaineessa.
35 108277 21
Esimerkki 8
In vitro okklusiivisuustesti 1.1.:n ja 1.2.:n mukaisia suspensioita ja 2.2.:n, 2.3.:n ja 5 2.4.:n mukaisia voiteita verrattiin seuraavassa in vitro okklusiivisuustestissä:
Astiana käytettiin dekantteria. Astian halkaisija oli 5,5 cm ja korkeus 7 cm, ja se oli suunniteltu vastaanottamaan 10 yläpäänsä sulkevan tavallisen laboratoriopaperisuodattimen (TVN, toimittaja Schut, Alankomaat), pinta-ala 23,8 cm2. Testi suoritettiin panemalla astiaan 50 g tislattua vettä, sulkemalla astia paperisuodattimella, jonka yläpinnalle jaettiin tasaisesti 200 mg testattavaa valmistetta, ja 15 panemalla suljettu astia 72 tunnin ajaksi uuniin 33°C:seen, RH 58%. Kun kaikki muut olot pidettiin vakioina, astian vesihäviö (vesivuo) 72 tunnin jälkeen riippui pelkästään testatun valmisteen okklusiivisuudesta.
2 0 Testatun valmisteen okkluusiokerroin laskettiin seuraavasta yhtälöstä: F = 100((A-B)/A) jossa A on vesivuo peittämättömän suodattimen läpi ja B on vesivuo testattavalla valmisteella peitetyn suodattimen . .. 25 läpi.
#
Kaikki valmisteet testattiin kolmeen kertaan, maksimihajon-nan yhden valmisteen tulosten välillä ollessa 10%. Seuraavassa taulukossa 1 on esitetty saatujen okkluusiokertoimien 30 keskiarvot.
- · 35 108277 22
Taulukko 1
Valmiste Vesi- Lipidi- Kiint.lipoidi- Okkluusio-pitois. pitois. hiukkaskoko kerroin 5 _%_%_nm_F
1.1. 65,0 30,0 > 2000 5,7 1.2. 65,0 30,0 132 78,5 2.2. 62,5 32,5 --- 73,0 10 2.3 64.3 30,7 > 2000 57,0 2.4. 64,3 30,7 132 87,0 Näistä tuloksista käy ilmi, että kiinteät lipoidimik-rohiukkaset ovat okkluusiovaikutukseltaan selvästi kiintei-15 tä lipoidinanohiukkasia huonompia, ja että kiinteiden lipoidimikrohiukkasten lisääminen voiteeseen pienentää voiteen okklusiivisuutta, kun taas kiinteiden li-poidinanohiukkasten lisääminen voiteeseen lisää voiteen okklusiivisuutta.
20
Esimerkki 9
In vivo ditranolin ärsvttävvvstesti kaniinin nahassa 6.1.:n ja 6.3.:n mukaisten ditranolia sisältävien voiteiden 25 ja 7.1.:n mukaisen ditranolia sisältävän geelin ärsyttä-.· vyyttä testattiin vertailemalla niitä PSORICREME<r*-tuot teeseen, joka on kaupallisesti saatava voide, toimittaja Essex labs, ja joka myös sisältää 0,1% ditranolia.
30 Neljän kaniinin (Uuden Seelannin valkoisen rodun albinonaa-raan) selät ajeltiin. Seuraavana päivänä levitettiin tes-: tattavat valmisteet yhden kerran, 8 valmistetta selkää kohti, satunnaisesti a-valintatavalla. Kullakin levityksellä nahkaan pantiin 0,05 ml valmistetta 2x2 cm:n alueelle. 35 20 ja 140 tunnin kuluttua valmisteiden levityksestä nahkan ärsytys arvosteltiin kahden riippumattoman arvostelijan toimesta asteikolla 0-4 (jossa 0 tarkoittaa ei eryteemaa 108277 23 ja 4 tarkoittaa vakava eryteema).
Taulukossa 2 on esitetty ärsytyksen keskiarvot.
5 Taulukko 2
Valmiste Ihon ärsytys 20 tunnin Arvostelu 140 _jälkeen_tunnin jälkeen 10 6.1. 1,0 0,5 6.3 1,7 1,3 7.1. 0,5 0,6 PSORICREME(R) 2,4 3,4 15 Näistä tuloksista käy ilmi, että keksinnön mukaiset valmisteet ovat iholle paljon vähemmän ärsyttäviä kuin tavanomaiset valmisteet, jotka sisältävät saman määrän ärsyttävää lääkeainetta.
20
Esimerkki 10
In vivo ditranolin anti-oroliferatiivisuusaktiivisuustesti hiiren nahassa 25 6.1.:n ja 6.3.:n mukaisten ditranolia sisältävien voiteiden - «· * 9 ja 7.1. :n mukaisen ditranolia sisältävän geelin aktiivisuus testattiin verrattuna kaupallisesti saatavaan PSORICRE-ME*R*-tuotteeseen, toimittaja Essex labs, joka sisältää myös 0,1% ditranolia.
30
Ditranolin antiproliferatiivisuusaktiivisuuden mittana ' ' käytettiin orvaskeden DNA:n vastaanottaman tymidiinimäärän pienentymistä.
35 Käytettiin 10 karvattoman hiiren (Hr/hr; Bommice; naaraita) ryhmiä. Testattavat koostumukset levitettiin 25 μ1:η määri-I nä 2 x 2 cm:n alueelle niiden nahkaan, jota verrattiin 2 x i 108277 24 2 cm:n käsittelemättömään nahkaan (kontrolli). Tunnin kuluttua levityksestä hiiret saivat ihonalaisen 25 μ1:η ruiskeen, joka sisälsi 25 μΟι H-tymidiiniä (Amersham). Kolmen tunnin kuluttua levityksestä hiiret tapettiin, 5 niiden käsitellyt ja käsittelemättömät 2x2 cm:n alueet preparoitiin, ja niiden orvaskedet erotettiin inkuboimalla 1 N kaliumbromidissa. Sen jälkeen mitattiin orvaskeden DNA:n kahden tunnin aikana vastaanottama radioaktiivisen tymidiinin määrä käyttäen tuikelaskuria (TRI-CARB*r* , 10 Packard).
Taulukossa 3 on esitetty käsiteltyjen alueiden vastaanottamien tymidiinimäärien keskiarvot ja keskihajonnat prosentteina käsittelemättömistä kontrollialueista.
15
Taulukko 3
Valmiste Tymidiinimäärä %:na kontrollista _Keskiarvo_Keskihajonta 20 6.1. 45 14 6.3. 42 15 7.1. 47 18 PSORICREME 39 15 25 •ϊ Näistä tuloksista käy ilmi, että neljän testatun ditranoli- koostumuksen antiproliferatiivuusaktiivisuudet ovat samaa luokkaa.
30 Esimerkki 11
Vaalenemis- ia kosmeettisen testin yhdistelmä in vivo ihmi-* sellä
Valmisteita 6.4., 6.5., 7.2. ja LOCOID*R*-voide (0,1 p.% 35 hydrokortisoni-17a-butyraatti; Brocades Pharma B.V., Alankomaat), jotka sisälsivät vastaavasti 23, 20, 12 ja 28,1 p.% haihtumattomia okklusiivisia lipidejä, testattiin 108277 25
McKenzie-Stoughton vasokonstriktiotestillä ja kosmeettisella testillä.
11.1. McKenzie-Stoughton vasokonstriktiotesti 5 6.4.:n, 6.5.:n, 7.2.:n ja LOCOID*R*-voiteen in vivo ihon-vaalentamisvaikutuksia verrattiin McKenzie-Stoughton vasokonstriktiotestillä .
10 Testi suoritettiin ei-potilas-vapaaehtoisten raadilla (1 nainen ja 7 miestä). Testikohdat merkittiin kummankin kyynärvarren fleksoriaspektiin kevyesti halkaisijaltaan 15 mm:n pyöreällä piirrinroeistillä painamalla. Kohdat olivat vähintään 4 cm:n etäisyydellä ranteesta ja kyynärpäästä. 15 Esikoodatut valmisteet levitettiin näihin kohtiin latinalaisen neliön koejärjestelyllä. Avustajat levittivät valmisteet määrinä 10 μΐ/kohta käyttäen Hamilton injektioruiskua (Gastight 1710), jossa oli 18 gaugen tylppä neula. Levityskohdat peitettiin sitten, mutta ei tukittu, suojal-20 la, joka pidettiin paikallaan kirurgisella teippirenkaalla (halkaisija: uiko 50/60 mm, sisä 25 mm) . Siteet poistettiin ja käsivarret pestiin saippualla ja haalealla vedellä 17 tuntia koostumuksen levityksen jälkeen. Sitten eri kohtien vaaleneminen arvioitiin määrittämällä käsitellyn ihon 25 luminesenssiparametrin L* muutos verrattuna käsittelemättö-·: mään ihoon (L*0), käyttämällä MINOLTA CHROMAMETER C300(R)- laitetta. Tämä tehtiin 1, 3 ja 6 tunnin kuluttua valmisteiden poistamisesta. Koe suoritettiin kaksoissokkojärjeste-lyllä.
30 . . Tämän kokeen tulokset (kts. kuva 1) osoittavat, että neljän » · testatun valmisteen välillä ei ole tilastollisesti merkitseviä eroja.
35 11.2. Kosmeettinen hyväksyttävyystesti | Kosmeettisen hyväksyttävyystestin suorittamiseksi valmis- 108277 26 tettiin valmisteita 6.4.:n, 6.5.:n ja 7.2.:n mukaisesti mutta lisäämättä hydrokortisoni-17a-butyraattia. Referensseinä käytettiin LOCOID^-voidepohjaa (ilman hydrokortiso-ni-17or-butyraattia) ja arvostettua kosmeettista ei-ionista 5 liposomaalista voidetta CANDERMYL<R) (Alcon, Galderma, Ranska). Kaikki valmisteet värjättiin pienellä määrällä keltaista väriainetta E102 ja parfymoitiin pienellä määrällä lavendelihajustetta.
10 Valmisteita verrattiin 20 ei-potilas-vapaaehtoisella vasen-oikea kosmeettisella hyväksyttävyystutkimuksella. Jokainen vapaaehtoinen osallistui kolme kertaa kaksoissokkokokee-seen. Avustaja levitti 50 μΐ esikoodattuja valmisteita kummankin kyynärvarren fleksoriaspektiin. Kunkin vapaaeh-15 toisen oli vastattava kysymyksiin, jotka koskivat valmisteiden ulkonäköä, levittymisominaisuuksia, tarttuvuutta, ihotuntua, ja lopuksi vapaaehtoista pyydettiin asettamaan valmisteet mieltymyksensä mukaiseen paremmuusjärjestykseen. Ensimmäisiä sijoja oli yhteensä 60. Tulokset on esitetty 20 taulukossa 4.
Taulukko 4
Valmiste_1. sijojen lukumäärä 25 6.4. 14 6.5. 16 7.2. 15 LOCOID-voidepohja 7 30 CANDERMYL-voide 8 > ·
Taulukossa 4 esitetyistä tuloksista käy ilmi, että kiinteitä lipoidinanohiukkasia sisältävät kolme valmistetta ovat kosmeettisesti erittäin paljon parempia kuin kaksi refe-35 renssivalmistetta.
| Ottaen huomioon sekä McKenzie-Stoughton vasokonstriktiotes- '108277 27 tin että kosmeettisen hyväksyttävyystestin tulokset voidaan nähdä, että lääkeaineen teho pysyy samana, mutta kosmeettisten ominaisuuksien arvostus paranee, kun paikallisesti käytettävien valmisteiden haihtumattomat okklusiiviset ( 5 lipidit korvataan keksinnön mukaisella kiinteiden lipoidi- nanohiukkasten suspensiolla.
Esimerkki 12
In vitro sorkkaan tunkeutuminen käyttäen lotioneita. jotka 10 sisältävät kiinteitä lipoidinanohiukkasia ia oksikonatso-linitraattia, ia lotioneita. jotka sisältävät N-asetyyli-kysteiiniä ia oksikonatsolia 4.2.:n lotionilla ja referenssinä kirkkaalla liuoksella, 15 joka sisälsi 1,5 g N-asetyylikysteiiniä, 0,115 g oksikonat-solinitraattia, 0,02 g limettihajustetta ja 0,0375 g hyd-roksipropyyliselluloosaa väliaineessa, joka sisälsi 0,2 g bentsyylialkoholia, 0,33 g vettä ja 6,52 g etanolia, testattiin oksikonatsolin kykyä tunkeutua sian sorkkaan. 20 Kumpaankin valmisteeseen lisättiin 1 μΟί 14C-oksikonatso-lia/30 μΐ valmistetta.
Sian sorkasta leikattiin 8 mm:n kiekkoja. Kaksi kertaa päivässä (7 päivän ajan) leviettiin 1 μΐ valmistetta sen 25 jälkeen kun levitysalue oli kahteen kertaan puhdistettu 15 Mlrlla demineralisoitua vettä ja 15 /zl:lla dehydratoitua alkoholia. 7 päivän levityksen jälkeen levitysalueelta leikattiin 3 mm: n kiekkoja, jotka viipaloitiin 50 μταιη viipaleiksi.
30
Viipaleitten merkattu oksikonatsolimäärä mitattiin tuike-laskurilla. Merkattu oksikonatsolin mitattua määrää käytettiin viipaleen sisältämän kokonaisoksikonatsolimäärän laskemiseen.
Oksikonatsolin määrä viipaletta kohti ja tunkeutuneen oksikonatsolin kokonaismäärä on esitetty graafisesti vas- 35 108277 28 taavasti kuvissa 2 ja 3.
Kuvista 2 ja 3 käy ilmi, että kiinteitä lipoidinanohiukka-sia sisältävä valmiste aikaansaa oksikonatsolikonsentraati-5 on kasvun sorkkaviipaleessa ja vastaavasti koko sorkassa, verrattuna valmisteeseen, joka sisältää N-asetyylikyste-iiniä ja oksikonatsolinitraattia. 1 ♦
Claims (5)
1. Keholle topikaalisesti levitettäväksi tarkoitettu kiinteiden lipoidinanohiukkasten vesipitoinen suspensio, 5 joka sisältää ainakin yhtä lipidiä ja suositeltavasti myös ainakin yhtä emulgaattoria, ja jonka keskihiukkasko-ko on 50 - 1000 nm, edullisesti 100 - 400 nm, tunnettu siitä, että mainittu lipidi on hiilivety.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen suspensio, tunnettu siitä, että kiinteiden lipoidinanohiukkasten konsentraa-tio on 0,01 - 60 p-%, edullisesti 5-45 p-% suspension painosta laskettuna.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen suspensio, tun nettu siitä, että kiinteä lipidi on kova parafiini, jonka sulamislämpötila-alue on 54-57°C.
4. Keholle topikaalisesti levitettäväksi tarkoitettu 20 valmiste, tunnettu siitä, että se sisältää jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukaista kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspensiota, ja edullisesti lisäksi polaarista nestettä, geeliä, nestemäistä tai puolikiinteää lipidiä tai ö/v-emulsiota. 25
* 5. Menetelmä keholle topikaalisesti levitettäväksi tar koitetun kiinteiden lipoidinanohiukkasten suspension valmistamiseksi, joka suspensio sisältää ainakin yhtä lipidiä ja suositeltavasti myös ainakin yhtä emulgaatto- 30 ria, ja jonka keskihiukkaskoko on 50 - 1000 nm, jossa menetelmässä « 1 a. sulatetaan sopiva määrä kiinteää lipidiä tai (kiinteiden) lipidien seosta kuumennetussa vesipitoisessa nesteessä, suositeltavasti tehollisen määrän emulgaatto- 35 ria (emulgaattoreita) läsnäollessa; b. dispergoidaan sula(t) lipidi(t) vesipitoiseen nesteeseen voimakkaasti siten, että muodostuu 50 - 1000 30 1 08277 nm:n sulia lipoidipisaroita; c. annetaan dispersion jäähtyä kunnes dispergoidut lipoidihiukkaset jähmettyvät ja muodostuu kiinteiden li-poidinanohiukkasten suspensio, 5 tunnettu siitä, että sen jälkeen kiinteiden lipoidi- hiukkasten muodostaman suspension jatkuvaan faasiin lisätään topikaalisesti tehokas määrä lääkeainetta. 10
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP91200664 | 1991-03-25 | ||
EP91200664 | 1991-03-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI921251A0 FI921251A0 (fi) | 1992-03-23 |
FI921251A FI921251A (fi) | 1992-09-26 |
FI108277B true FI108277B (fi) | 2001-12-31 |
Family
ID=8207568
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI921251A FI108277B (fi) | 1991-03-25 | 1992-03-23 | Topikaalinen valmiste, joka sisältää kiinteiden lipidipartikkeleiden suspension |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5667800A (fi) |
EP (2) | EP0786251B1 (fi) |
JP (1) | JP2947668B2 (fi) |
KR (1) | KR100212926B1 (fi) |
AT (2) | ATE167395T1 (fi) |
AU (1) | AU658608B2 (fi) |
CA (1) | CA2063862C (fi) |
DE (2) | DE69225917T3 (fi) |
DK (2) | DK0506197T4 (fi) |
ES (2) | ES2119793T5 (fi) |
FI (1) | FI108277B (fi) |
HU (1) | HU213669B (fi) |
IE (1) | IE920929A1 (fi) |
IL (1) | IL101352A (fi) |
NO (1) | NO303667B1 (fi) |
NZ (1) | NZ242101A (fi) |
PT (1) | PT786251E (fi) |
TW (1) | TW206156B (fi) |
ZA (1) | ZA922139B (fi) |
Families Citing this family (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5250236A (en) † | 1991-08-05 | 1993-10-05 | Gasco Maria R | Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution |
FR2687569B1 (fr) * | 1992-02-21 | 1995-06-09 | Oreal | Composition cosmetique pour le maquillage des yeux, comprenant une microdispersion de cire. |
IL101387A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-30 | Pharmos Ltd | Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets |
EP0877050B1 (en) * | 1992-09-15 | 2008-05-21 | Dow Global Technologies Inc. | Impact modification of thermoplastics |
CA2091152C (en) * | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
US6113921A (en) * | 1993-03-23 | 2000-09-05 | Pharmos Corp. | Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres |
US5576016A (en) * | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
DE4336407A1 (de) * | 1993-10-21 | 1995-04-27 | Rotring Int Gmbh | Wasserfeste Kosmetik |
US5961970A (en) * | 1993-10-29 | 1999-10-05 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions as vaccine adjuvants |
US6472042B1 (en) | 1994-02-10 | 2002-10-29 | Dow Global Technologies Inc. | Highly filled thermoplastic compositions |
NZ260018A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-26 | Bomac Lab Ltd | Benzimidazole compositions and anthelmintic compositions |
FR2721210B1 (fr) * | 1994-06-17 | 1996-08-02 | Oreal | Composition de nettoyage contenant des grains lipidiques. |
US5672358A (en) * | 1994-06-21 | 1997-09-30 | Ascent Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release aqueous emulsion |
US5629021A (en) * | 1995-01-31 | 1997-05-13 | Novavax, Inc. | Micellar nanoparticles |
FR2734480B1 (fr) * | 1995-05-22 | 1997-08-08 | Gueyne Edith | Composition cosmetique pour la peau comprenant une nanodispersion de corps gras dans l'eau |
EP0963402A1 (en) | 1997-02-28 | 1999-12-15 | The Dow Chemical Company | Filled polyethylene compositions |
US7338698B1 (en) | 1997-02-28 | 2008-03-04 | Columbia Insurance Company | Homogeneously branched ethylene polymer carpet, carpet backing and method for making same |
WO1998038376A1 (en) | 1997-02-28 | 1998-09-03 | Shaw Industries, Inc. | Carpet, carpet backings and methods |
US20030211280A1 (en) | 1997-02-28 | 2003-11-13 | Shaw Industries, Inc. | Carpet, carpet backings and methods |
BR9815016A (pt) * | 1997-11-25 | 2000-10-03 | Yamanouchi Europ Bv | Utilização de uma mistura de um diol e um ácido alfa-hidroxi para o tratamento de doenças hiperceratóticas da pele |
DE19832888A1 (de) * | 1998-07-22 | 2000-01-27 | Beiersdorf Ag | Pflegende kosmetische und dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Fettsäuren |
DE19832890A1 (de) * | 1998-07-22 | 2000-01-27 | Beiersdorf Ag | Pflegende kosmetische und dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Fettalkoholen |
US6345775B1 (en) | 1998-07-30 | 2002-02-12 | Wilsoart International, Inc. | Very high solid content aerosol delivery system |
DE19834813A1 (de) * | 1998-08-01 | 2000-02-03 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Glycerin- und/oder Glykolestern langkettiger, aliphatischer, verzweigter und/oder unverzweigter Fettsäuren in kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut |
DE19837191A1 (de) * | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Henkel Kgaa | Kosmetische und dermatologische Hautbehandlungsmittel |
AU6333499A (en) * | 1998-10-14 | 2000-05-01 | Cognis Deutschland Gmbh | Use of nanoscale sterols and sterol esters |
DE19856728B4 (de) * | 1998-12-09 | 2004-04-22 | Henkel Kgaa | Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeldispersionen |
DE19911058B4 (de) * | 1999-03-12 | 2004-09-30 | Biotec Asa | Verwendung von nanoskaligen wasserlöslichen β-(1,3)-Glucanen |
DE19920555B4 (de) * | 1999-05-05 | 2004-08-26 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Verwendung von nanoskaligen Metallseifen |
US8663692B1 (en) | 1999-05-07 | 2014-03-04 | Pharmasol Gmbh | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
US6433051B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-08-13 | Wilsonart International | Very high solid content aerosol delivery system |
ES2269166T3 (es) * | 1999-07-13 | 2007-04-01 | Clr Chemisches Laboratorium Dr. Kurt Richter Gmbh | Agentes con efecto absorbente y/o reflectante de radiacion uv para la proteccion contra radiacion uv perjudicial para la salud y fortalecimiento de la barrera cutanea natural. |
DE19938404A1 (de) * | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Clariant Gmbh | Kosmetische Zubereitungen |
DE19958521A1 (de) * | 1999-12-04 | 2001-06-07 | Cognis Deutschland Gmbh | Verwendung von nanoskaligen Wachsen |
US7153525B1 (en) * | 2000-03-22 | 2006-12-26 | The University Of Kentucky Research Foundation | Microemulsions as precursors to solid nanoparticles |
DE10027948A1 (de) * | 2000-06-08 | 2001-12-20 | Henkel Kgaa | Verfahren zur Herstellung von Nanopartikel-Suspensionen |
US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
DE10059668A1 (de) * | 2000-12-01 | 2002-06-20 | Henkel Kgaa | Verwendung von nanopartikulären Wachsen in der Hautkosmetik |
DK1345593T3 (da) * | 2000-12-27 | 2007-12-10 | Ares Trading Sa | Lipidmikropartikler ved kryogen mikronisering |
US6979440B2 (en) | 2001-01-29 | 2005-12-27 | Salvona, Llc | Compositions and method for targeted controlled delivery of active ingredients and sensory markers onto hair, skin, and fabric |
US6491902B2 (en) | 2001-01-29 | 2002-12-10 | Salvona Llc | Controlled delivery system for hair care products |
US20030129253A1 (en) * | 2002-01-03 | 2003-07-10 | Milley Christopher J. | Stable aqueous suspension |
DE60225414D1 (de) | 2002-01-21 | 2008-04-17 | Unilever Nv | Shampoo enthaltend ein Silikonwachs |
EP1329212B1 (en) * | 2002-01-21 | 2009-11-18 | Unilever N.V. | Composition for treating hair |
DE60234420D1 (de) | 2002-01-21 | 2009-12-31 | Unilever Nv | Haarbehandlungsmittel |
KR20040083438A (ko) * | 2002-02-08 | 2004-10-01 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 헹굼형 피부 컨디셔닝 조성물 |
US20030211069A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-13 | The Procter & Gamble Company | Rinsable skin conditioning compositions |
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
NZ540166A (en) | 2002-10-25 | 2007-06-29 | Foamix Ltd | Cosmetic and pharmaceutical foam |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
US9211259B2 (en) * | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
US20040120974A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-06-24 | Ajinomoto Usa, Inc. | Powder concentrates, methods of preparing the same, methods of using the same, and emulsified personal care products prepared from the same |
DE10312763A1 (de) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | IFAC Institut für angewandte Colloidtechnologie GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung einer SLN-Dispersion |
US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
AU2003239845A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-26 | Ifac Gmbh And Co.Kg | Compositions for the targetted release of fragrances and aromas |
US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
EA200600877A1 (ru) * | 2003-10-31 | 2006-12-29 | Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Наночастицы для доставки лекарств |
GB0427568D0 (en) * | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Resolution Chemicals Ltd | Particle-size reduction apparatus, and the use thereof |
US8147853B2 (en) | 2005-02-15 | 2012-04-03 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions containing hydrophobically modified non-platelet particles |
JP4533185B2 (ja) * | 2005-02-24 | 2010-09-01 | 花王株式会社 | 固体脂質粒子製剤 |
EP1861067A2 (en) * | 2005-03-09 | 2007-12-05 | Combe Incorporated | Stable mixed emulsions comprising semisolid dispersions of at least two discrete and distinctly different particle size ranges |
FR2885538B1 (fr) * | 2005-05-16 | 2007-08-10 | Univ Claude Bernard Lyon | Nouveau procede de preparation de particules lipidiques solides, mettant en oeuvre un reacteur membranaire |
US7300912B2 (en) * | 2005-08-10 | 2007-11-27 | Fiore Robert A | Foaming cleansing preparation and system comprising coated acid and base particles |
US20070065390A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-22 | Eric Spengler | Stable emulsion systems with high salt tolerance |
CA2624362C (en) | 2005-10-03 | 2015-05-26 | Mark A. Pinsky | Liposomes comprising collagen and their use in improved skin care |
US8876754B2 (en) * | 2006-08-31 | 2014-11-04 | Bayer Medical Care Inc. | Catheter with filtering and sensing elements |
KR100941854B1 (ko) * | 2006-09-01 | 2010-02-11 | (주)아모레퍼시픽 | 오메가-3 지방산을 함유하는 피부 외용제 조성물 |
ITMI20061918A1 (it) * | 2006-10-06 | 2008-04-07 | Nanovector S R L | Formulazioni adatte ad essere somministrate per via transdermica contenenti principi attivi incorporati in sln |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
WO2008089408A1 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Pinsky Mark A | Materials and methods for delivering antioxidants into the skin |
US8529951B1 (en) * | 2007-02-21 | 2013-09-10 | Anand Ramamurthi | Elastogenic cues and methods for using same |
US8309129B2 (en) | 2007-05-03 | 2012-11-13 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
US8974827B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-10 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
CN101322712B (zh) * | 2007-06-14 | 2010-10-13 | 沈阳市万嘉生物技术研究所 | 一种前列地尔纳米粒制剂及其制备方法 |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9439857B2 (en) | 2007-11-30 | 2016-09-13 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
WO2009073215A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
US9233078B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
WO2010041141A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
WO2009090495A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations |
AU2008345068A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-09 | Mark A. Pinsky | Collagen formulations for improved skin care |
CA2712120A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
WO2010006442A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Biomod Inc. | Articles of manufacture releasing an active ingredient |
SG10201401297QA (en) | 2009-04-08 | 2014-08-28 | Cadila Healthcare Ltd | Stable pharmaceutical compositions of diclofenac |
CA2760186C (en) | 2009-04-28 | 2019-10-29 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
US20110033545A1 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Absize, Inc. | Topical pharmaceutical preparations having both a nanoparticle solution and a nanoparticle suspension and methods for the treatment of acute and chronic pain therewith |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
BR112012007473A2 (pt) | 2009-10-02 | 2019-05-07 | Foamix Ltd | composições tópicas de tetraciclina e respectivo método de uso |
US10758630B2 (en) | 2010-08-13 | 2020-09-01 | The Johns Hopkins University | Topical compositions and methods of detection and treatment |
WO2012053009A2 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions comprising skin whitening agents |
US20130295145A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-11-07 | Cadila Healthcare Limited | Topical pharmaceutical compositions comprising etodolac |
WO2012053012A2 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Cadila Healthcare Limited | Topical pharmaceutical compositions comprising tfflocolchicoside |
MX2013004296A (es) | 2010-10-21 | 2013-09-26 | Cadila Healthcare Ltd | Composiciones farmaceuticas topicas que contienen gotas de tamaño nanometrico para el tratamiento de soriasis. |
US9789123B2 (en) | 2010-10-21 | 2017-10-17 | Cadila Healthcare Limited | Topical pharmaceutical compositions containing nanodroplets for the treatment of psoriasis |
WO2012059936A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-10 | Padma Venkitachalam Devarajan | Pharmaceutical compositions for colloidal drug delivery |
WO2012127496A1 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-27 | Cadila Healthcare Limited | Stable pharmaceutical compositions of lornoxicam or salts thereof |
RU2602171C2 (ru) * | 2011-03-24 | 2016-11-10 | Лео Фарма А/С | Композиция, содержащая липидные наночастицы и кортикостероид или производное витамина d |
US9713590B2 (en) | 2011-07-28 | 2017-07-25 | Cadila Healthcare Limited | Method for treatment of pain and inflammation |
US9861645B2 (en) | 2012-12-28 | 2018-01-09 | Rak Holdings Llc | Anti-itch scalp treatment compositions and combinations |
EP2823811A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-14 | OTC GmbH | Targeted active release system comprising solid lipid nano-particles |
US20160361264A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Salvona Llc | Delivery of pharmaceutical active ingredients through the skin and hair follicles into dermis and transdermal delivery |
EP3310329A1 (en) * | 2015-06-18 | 2018-04-25 | The Procter and Gamble Company | Shaping keratin fibres using 2-oxazolidinone compounds |
US10792293B2 (en) | 2015-07-31 | 2020-10-06 | Hamidreza Kelidari | Topical nanodrug formulation |
US20180117058A1 (en) * | 2015-10-07 | 2018-05-03 | Cormedix Inc. | Skin-penetrating formulation of taurolidine |
WO2017062699A1 (en) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Cormedix Inc. | Skin-penetrating formulation of taurolidine |
CA2978573A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-08 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
WO2018191571A1 (en) * | 2017-04-13 | 2018-10-18 | The Procter & Gamble Company | Product composition comprising a discrete particle and an aqueous base composition |
US11931441B2 (en) | 2018-10-10 | 2024-03-19 | The Procter & Gamble Company | Personal care product customized by discrete particles and method of apply thereof |
DE102019206788A1 (de) * | 2019-05-10 | 2020-11-12 | Beiersdorf Ag | Wässrige kosmetische Zubereitung mit dispergierten Wachspartikeln |
CN110403908B (zh) * | 2019-08-30 | 2022-02-15 | 华南理工大学 | 一种食品级脂质皮克林乳液及制备方法 |
US20220362155A1 (en) * | 2021-05-03 | 2022-11-17 | Mcal Therapeutics Inc. | Micronized lipids |
US20220362154A1 (en) * | 2021-05-03 | 2022-11-17 | Mcal Therapeutics Inc. | Micronized lipids |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0014509A3 (en) * | 1979-02-08 | 1981-02-11 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Skin conditioning compositions |
ATE15901T1 (de) * | 1981-01-21 | 1985-10-15 | Unilever Nv | Lipide und proteine in teilchenform enthaltender stoff und verfahren zu seiner herstellung. |
FR2520253A1 (fr) * | 1982-01-28 | 1983-07-29 | Oreal | Nouveau systeme emulsionnant a base d'un condensat de proteines, d'un sterol polyoxyethylene et de phosphatide et son utilisation en cosmetique |
JPH0753661B2 (ja) * | 1984-03-08 | 1995-06-07 | フアレス フアーマスーチカル リサーチ エヌブイ | プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法 |
DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
US5023108A (en) * | 1986-01-13 | 1991-06-11 | Research Corporation | Aqueous dispersions of waxes and lipids for pharmaceutical coating |
US5174930A (en) * | 1986-12-31 | 1992-12-29 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions |
LU87457A1 (fr) † | 1989-02-24 | 1990-09-19 | Oreal | Utilisation,comme composition cosmetique pour cheveux,d'une microdispersion de cire,et procede de traitement des cheveux avec une telle composition |
US5250236A (en) * | 1991-08-05 | 1993-10-05 | Gasco Maria R | Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution |
-
1992
- 1992-03-18 AU AU12978/92A patent/AU658608B2/en not_active Expired
- 1992-03-23 FI FI921251A patent/FI108277B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 TW TW081102214A patent/TW206156B/zh active
- 1992-03-24 DK DK92200845T patent/DK0506197T4/da active
- 1992-03-24 EP EP97200970A patent/EP0786251B1/en not_active Revoked
- 1992-03-24 NO NO921157A patent/NO303667B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 PT PT97200970T patent/PT786251E/pt unknown
- 1992-03-24 IE IE092992A patent/IE920929A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 AT AT92200845T patent/ATE167395T1/de active
- 1992-03-24 AT AT97200970T patent/ATE231720T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 DK DK97200970T patent/DK0786251T3/da active
- 1992-03-24 ZA ZA922139A patent/ZA922139B/xx unknown
- 1992-03-24 EP EP92200845A patent/EP0506197B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 IL IL10135292A patent/IL101352A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 HU HU9200977A patent/HU213669B/hu unknown
- 1992-03-24 DE DE69225917T patent/DE69225917T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 ES ES92200845T patent/ES2119793T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 NZ NZ242101A patent/NZ242101A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 DE DE69232914T patent/DE69232914T2/de not_active Revoked
- 1992-03-24 ES ES97200970T patent/ES2191806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 CA CA002063862A patent/CA2063862C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-25 KR KR1019920004829A patent/KR100212926B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-25 JP JP4116638A patent/JP2947668B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,212 patent/US5667800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/473,121 patent/US5904932A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI108277B (fi) | Topikaalinen valmiste, joka sisältää kiinteiden lipidipartikkeleiden suspension | |
TW508246B (en) | Stabilization of an unstable retinoid in oil-in-water emulsions for skin care compositions | |
JP4237446B2 (ja) | トコフェロール誘導体を用いてナノ乳化粒子を安定化させる方法及びナノ乳化粒子を含有する皮膚外用剤組成物 | |
JP5101808B2 (ja) | 水中油型液状組成物 | |
JPS621287B2 (fi) | ||
KR20010012244A (ko) | 활성형 비타민 d3 유제성 로션제 | |
JP2003533491A (ja) | 薬学的及び/又は美容的組成物 | |
AU728726B2 (en) | Aqueous compositions comprising a lipid and a lanolin-derived surfactant, and their use | |
US6054138A (en) | Stabilized pseudo-emulsions and their preparation process | |
JP5623076B2 (ja) | ベシクル組成物、及び皮膚外用剤 | |
WO1995019762A1 (fr) | Preparation dermatologique | |
JP4049216B2 (ja) | 液晶構造を有する製剤 | |
JP6959596B2 (ja) | 皮膚外用剤および皮膚バリア機能改善剤 | |
JP2002161027A (ja) | 炎症および紅斑の減少方法および組成物 | |
JPH08208420A (ja) | 付着を引き起こす脂質系を含有する化粧乳濁液 | |
JP4842553B2 (ja) | ヒドロキシカルボン酸エステルを用いてナノ乳化粒子を安定化させる方法及びナノ乳化粒子を含有する皮膚外用剤 | |
JP2017530166A (ja) | 分散液中の化粧品および/または医薬組成物、皮膚を整えるための組成物の製造方法および使用方法 | |
JP2000001416A (ja) | ポリオール含有リポソーム | |
GB2464393A (en) | Compositions comprising macromolecular assemblies of lipid and surfactant | |
KR100681704B1 (ko) | 지방산 및 셀룰로오스 알킬 에테르를 유효성분으로함유하는 유중수형 화장료 조성물 | |
WO2001060336A1 (en) | Compositions for topical delivery of a pharmaceutically active agent having reduced skin irritation | |
WO2001060337A1 (en) | Compositions for topical delivery of a pharmaceutically active agent having reduced oxidation | |
FI84696B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en indometacininnehaollande salvakomposition. | |
Prabhu et al. | Semisolid Preparations | |
JP2005288314A (ja) | ポリオキシエチレンカルボン酸エステルを用いてナノ乳化粒子を安定化させる方法及びナノ乳化粒子を含有する皮膚外用剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC | Name/ company changed in application |
Owner name: YAMANOUCHI EUROPE B.V. |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. Free format text: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. |
|
MA | Patent expired |