DE19856728B4

DE19856728B4 - Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeldispersionen

Info

Publication number: DE19856728B4
Application number: DE19856728A
Authority: DE
Inventors: Christine Schröder; Marcel Roth; Hans Dr. Dolhaine; Rolf Prof. Dr. Hempelmann; Lothar Kintrup
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1998-12-09
Filing date: 1998-12-09
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2018-12-10
Also published as: WO2000033953A1; DE19856728A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeldispersionen mit Teilchendurchmessern im Bereich von 10 bis 300 nm, dadurch gekennzeichnet, daß
(a) organische Wirkstoffe in eine flüssige Phase, in der sie nicht löslich sind, eingebracht
(b) die resultierende Mischung über den Schmelzpunkt der organischen Wirkstoffe erwärmt
(c) der resultierenden Ölphase eine wirksame Menge mindestens eines Emulgators zugesetzt wird und
(d) die Emulsion unter den Schmelzpunkt der organischen Wirkstoffe abgekühlt wird.

Description

Die Erfindung befindet sich auf dem Gebiet der Nanopartikel und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeldispersionen mit Teilchendurchmessen. im Bereich von 10 bis 300 nm.

Die Herstellung von Nanoteilchen gehört derzeit zu einem der expandierensten Forschungsthemen im Bereich kosmetischer und pharmazeutischer Wirkstoffe. Stellvertretend für die Vielzahl an Veröffentlichungen zum Thema feinverteilter organischer Wirkstoffe, der sogenannten „Nanoorganics", sei auf die australische Patentschrift AU 10708188 B1 (BASF) verwiesen, aus der ein Verfahren zur Herstellung von Nanoteilchen bekannt ist, bei dem man organische Stoffe, in diesem Fall Carotinoide, zusammen mit geeigneten Emulgatoren in wassermischbaren Lösungsmitteln und Speiseölen löst und in eine wäßrige Schutzkolloidlösung einrührt. Die Isolierung der Nanoteilchen erfolgt anschließend durch Destillation und Sprühtrocknung. Dieses Verfahren ist jedoch technisch sehr aufwendig, zudem besteht die Gefahr, daß die Teilchen zusammenbacken; auch die Einarbeitung in kosmetische Formulierungen ist häufig mit Problemen behaftet.

Demzufolge hat die Aufgabe der Erfindung darin bestanden, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von organischen Nanoteilchen („Nanoorganics") zur Verfügung zu stellen, welches die Nachteile des Stands der Technik vermeidet und dabei insbesondere mit möglichst geringem Aufwand Nanoteilchen des gewünschten Teilchengrößenbereiches beispielsweise in Form transparenter stabiler Dispersionen liefert, welche sich leicht in kosmetische Formulierungen einarbeiten lassen.

Diese Aufgabe wird ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeldispersionen mit Teilchendurchmessern im Bereich von 10 bis 300, bei dem man

(a) organische Wirkstoffe in eine flüssige Phase, in der sie nicht löslich sind, einbringt,
(b) die resultierende Mischung über den Schmelzpunkt der organischen Wirkstoffe erwärmt,
(c) der resultierenden Ölphase eine wirksame Menge mindestens eines Emulgators zusetzt und schließlich
(d) die Emulsion unter den Schmelzpunkt der organischen Wirkstoffe abkühlt.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens Dispersionen von Nanoteilchen der gewünschten Partikelgröße erhalten werden, die sich auch bei Temperaturlagerung als transparent und überaus stabil erweisen, d.h. weder separieren noch agglomerieren. Im Gegensatz zu Techniken, welche Nanoskalierung durch rasche Abkühlung („splat cooling") erzielen, sind bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hohe Keimbildungszahlen nicht erforderlich. Die Teilchengröße in den Nanodispersionen ergeben sich unmittelbar aus den während des Emulgiervorgangs erreichten Tröpfchengrößen. Diese, vollständig ausgefüllt mit dem organischen Wirkstoff, bilden die Form, in welcher die zunächst flüssige organische Phase zum Feststoff erstarrt. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß nach Abzug der flüssigen Phase Nanopartikel mit einer äußeren Hülle aus dem Emulgatormaterial erhältlich sind und somit eine erleichterte Einarbeitung in kosmetische Formulierungen möglich ist. Da im reinen Emulgator Kristallit- und Partikelwachstum unterstützende Lösungsmittel gänzlich fehlen, werden zudem Nanoteilchen erhalten, die sieh durch besondere Lagerstabilität auszeichnen.

Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen beschrieben

Organische Wirkstoffe

Als organische Wirkstoffe, die im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens in Nanopartikel überführt werden können, kommen folgende Verbindungen in Betracht:
Sterole (oder synonym Stenole) sind tierische bzw. pflanzliche Steroide zu verstehen, die nur am C-3 eine Hydroxylgruppe, sonst aber keine funktionellen Gruppen tragen. In der Regel besitzen die Sterole 27 bis 30 Kohlenstoffatome und eine Doppelbindung in 5/6, gegebenenfalls 718, 819 oder anderen Positionen. Neben diesen ungesättigten Spezies kommen als Sterole auch die durch Härtung erhältlichen gesättigten Verbindungen in Frage, die als Stanole bezeichnet werden und von der vorliegenden Erfindung mitumschlossen werden. Ein Beispiel für ein geeignetes tierisches Sterol ist Cholesterol. Typische Beispiele für geeignete Phytosterole, welche aus anwendungstechnischen Gründen bevorzugt werden, sind beispielsweise Ergosterole, Campesterole, Stigmasteröle, Brassicasterole sowie vorzugsweise Sitosterole bzw. Sitostanole und insbesondere β-Sitosterole bzw. β-Sitostanole. Neben den genannten Phytosterolen werden vorzugsweise deren Ester eingesetzt. Die Säurekomponente der Esters kann auf Carbonsäuren der Formel (I) zurückgehen, R¹CO-OH (I) in der R¹CO für einen aliphatischen, linearen oder verzweigten Acylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0 und/oder 1, 2 oder 3 Doppelbindungen steht. Typische Beispiele sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, 2-Ethylhexansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Isotridecansäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Palmoleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Petroselinsäure, Linolsäure, konjugierte Linolsäure (CLA), Linolensäure, Elaeostearinsäure, Arachinsäure, Gadoleinsäure, Behensäure und Erucasäure sowie deren technische Mischungen, die z.B. bei der Druckspaltung von natürlichen Fetten und Ölen, bei der Reduktion von Aldehyden aus der Roelen'schen Oxosynthese oder als Monomerfraktion bei der Dimerisierung von ungesättigten Fettsäuren anfallen. Bevorzugt sind technische Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Kokos-, Palm-, Palmkern- oder Talgfettsäure. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Estern des β-Sitosterols bzw. β-Sitostanols mit Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen. Diese Ester können sowohl durch direkte Veresterung der Phytostenole mit den Fettsäuren oder aber durch Umesterung mit Fettsäureniedrigalkylestern oder Triglyceriden in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie z.B. Natriumethylat oder speziell auch Enzymen hergestellt werden [vgl. EP 0195311 A2 (Yoshikawa)].

Typische Beispiele für Antioxidantien sind Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Camosin, D-Carnosin, L-Camosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. a-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester ) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Butioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B.

Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopheole und Derivate (z.B. Vitamin-Eacetat), Vitamin A und Derivate (Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoe-harzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Camosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Rosmarinsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Superoxid-Dismutase, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO₄) Selen und dessen Derivate (z.B. Selen-Methionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.

Flavone, wie z.B. Flavon (Primel), Chrysin (Pappel), Galangin (Glagantwurzel), Apigenin (Löwenmaul, Kamille, Dahlie), Luteolin (Fingerhut, Dahlie), Kämpferol (Faulbaum, Rittersporn, Schlehen), Querutin (Eiche, Goldlack, Stiefmütterchen), Quercetin (Eiche, Goldlack, Stiefmütterchen), Morin (Maulbeerbaum), Robinetin (Akazien), Gossynetin (Baumwolle, Hibiscus), Myricetin (Johannisbeere, Hamamelis), Fisetin (Fisetholz), Rutin (Citrusfrüchte, Stiefmütterchen, Lindenblüten, Tee, Johanniskraut, Akazien), Hesperidin (Orangenschalen), Naringin (Pampelmusen), Daidzein (Soja), Genistein (Soja, Rotklee), Prumetin (Pflaumenbaum), Biochanin (Kichererbse, Klee), Santal (Sandelholz, Rotholz), Pratensein (Klee), Bioflavonoide aus Gingko, Eibe und Zypresse.

Weiterhin können synthetische oder natürliche Wachse eingesetzt werden, wie z.B. Paraffinwachse, hydriertes Ricinusöl, Cetylplamitat, Ethylenoxid-Wachse, Perlglanzwachse, Carnaubawachs, Bienenwachs, Sonnenblumenwachs und Apfelwachs.

Ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet sind bei Raumtemperatur feste Fettsäuren und Fettalkohole mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Laurinsäure, Isotridecansäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und Behensäure sowie deren technische Mischungen, bzw. Cetylalkohol, Palmoleylalkohol, Stearylalkohol und Behenylalkohol sowie deren technische Mischungen. Ebenfalls geeignet sind Mischungen der genannten Fettalkoholen mit Alkylpolyglucosiden, wobei Mischungen von Cetearylalkohol mit Cetearylglucosiden im Mischungsverhältnis 10 : 90 bis 90 : 10 besonders bevorzugt sind.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren kommen auch Metallseifen in Frage, wie z.B. die Calcium-, Magnesium-, Aluminium- und/oder Zinksalze von Carbonsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Undecylensäure, Stearinsäure, Hydroxystearinsäure oder Ricinolsäure.

Als Farbstoffe kommen dabei beispielsweise direktziehende Farbstoffe aus der Gruppe der Nitrophenylendiamine, Nitroaminophenole, Anthrachinone oder Indophenole in Betracht, wie z.B. die unter den internationalen Bezeichnungen bzw. Handelsnamen HC Yellow 2, HC Yellow 4, Basic Yellow 57, Disperse Orange 3, HC Red 3, NC Red BN, Basic Red 76, HC Blue 2, Disperse Blue 3, Basic Blue 99, NC Violet 1, Disperse Violet 1, Disperse Violet 4, Disperse Black 9, Basic Brown 16, Basic Brown 17, Pikraminsäure und Rodol 9 R bekannten Verbindungen sowie 4-Amino-2-nitrodiphenylamin-2'carbonsäure, 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin, (N-2,3-Dihydroxypropyl-2-vitro-4-trifluormethyl)-aminobenzol und 4-N-Ethyl-1,4-bis(2'-hydroxyethylamino)-2-nitrobenzol-hydrochlorid. Weiterhin können auch in der Natur vorkommende Farbstoffe wie beispielsweise Henna rot, Henna neutral, Henna schwarz, Kamillenblüte, Sandelholz, schwarzer Tee, Faulbaumrinde, Salbei, Blauholz, Krappwurzel, Catechu, Sedre und Alkannawurzel sowie Indigo, Cochenille, Shikonin, Allzarin, Juglon und Hematoxilin verwendet werden. Alternativ lassen sich Oxidationsfarbstoffe einsetzen, die aus Entwickler- und Kupplerkomponente bestehen. Als Entwicklerkomponenten werden beispielsweise primäre aromatische Amine mit einer weiteren, in para- oder ortho-Position befindlichen freien oder substituierten Hydroxy- oder Aminogruppe, Diaminopyridinderivate, heterocyclische Hydrazone, 4-Aminopyrazolonderivate sowie 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin und dessen Derivate eingesetzt. Spezielle Vertreter sind u.a. p-Toluylendiamin, p-Aminophenol, N,N-Bis-(2-hydroxy-ethyl)-p-phenylendiamin, 2-(2,5-Diaminophenoxy)ethanol, 1-Phenyl-3-carboxyamido-4-amino-pyrazolon-5 und 4-Amino-3-methyl-phenol, 2-(2-Hydroxyethyl)-1,4-aminobenzol und 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin. Als Kupplerkomponenten werden in der Regel m-Phenylendiaminderivate, Naphthole, Resorcin und Resorcinderivate, Pyrazolone, m-Aminophenole sowie Pyridin-Derivate verwendet. Als Kupplersubstanzen eignen sich insbesondere 1-Naphthol, Pyrogallol, 1,5-, 2,7- und 1,7-Dihydroxynaphthalin, 5-Amino-2-methylphenol, m-Aminophenol, Resorcin, Resorcinmonomethylether, m-Phenylendiamin, 1-Phenyl-3-methyl-pyrazolon-5, 2,4-Dichlor-3-aminophenol, 1,3-Bis-(2,4-diaminophenoxy)-propan, 2-Chlorresorcin, 2-Chlor-6-methyl-3-aminophe-nol, 2-Methylresorcin, 2,5-Dimethylresorcin, 2,6-Dihydroxypyridin und 2,6-Diaminopyridin. Des weiteren können auch natürliche Farbpigmente aus Pflanzen, wie z.B. Chlorophylle, Carotine und Anthocyane eingesetzt werden.

Für die Herstellung von Nanopigmenten geeignete UV-Lichtschutzfaktoren sind z.B:

– 3-Benzylidencampher bzw. 3-Benzylidennorcampher und dessen Derivate, z.B. 3-(4-Methylbenzyliden)campher wie in der EP 0693471 B1 beschrieben;
– 4-Aminobenzoesäurederivate, vorzugsweise 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-octylester und 4-(Dimethylamino)benzoesäureamylester;
– Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 4-Methoxyzimtsäurepropylester, 4-Methoxyzimtsäureisoamylester 2-Cyano-3,3-phenylzimtsäure-2-ethylhexylester (Octocrylene);
s– Ester der Salicylsäure, vorzugsweise Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4-isopropylbenzylester, Salicylsäurehomomenthylester;
– Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon;
– Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2-ethylhexylester; Triazinderivate, wie z.B. 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1,3,5-triazin und Octyl Triazon, wie in der EP 0818450 A1 beschrieben;
– Propan-1,3-dione, wie z.B. 1-(4-tert.Butylphenyl)-3-(4'methoxyphenyl)propan-1,3-dion;
– Ketotricyclo(5.2.1.0)decan-Derivate, wie in der EP 0694521 B1 beschrieben.
– 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure und deren Alka1i-, Erdalkali-, Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanalammonium- und Glucammoniumsalze;
– Sulfonsäurederivate von Benzophenonen, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihre Salze;
– Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers, wie z.B. 4-(2-Oxo-3-bomylidenmethyl)benzolsulfonsäure und 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bomyliden)sulfonsäure und deren Salze.
– Benzoylmethanderivate, wie beispielsweise 1-(4'-tert.Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)propan-1,3-dion, 4-tert.-Butyl-4'-methoxydibenzoyl-methan (Parsol 1789), oder 1-Phenyl-3-(4'-isopropylphenyl)propan-1,3-dion.

Weitere geeignete UV-Lichtschutzfilter sind der Übersicht von P.Finkel in SÖFW-Journal i22, 543 (1996) zu entnehmen.

Des weiteren geeignete Einsatzstoffe sind Riechstoffe. Natürliche Riechstoffe sind Extrakte von Blüten (Lilie, Lavendel, Rosen, Jasmin, Neroli, Ylang-Ylang), Stengeln und Blättern (Geranium, Patchouli, Petitgrain), Früchten (Anis, Koriander, Kümmel, Wacholder), Fruchtschalen (Bergamotte, Zitrone, Orangen), Wurzeln (Macis, Angelica, Sellerie, Kardamon, Costus, Iris, Calmus), Hölzern (Pinien-, Sandel-, Guajak-, Zedern-, Rosenholz), Kräutern und Gräsern (Estragon, Lemongras, Salbei, Thymian), Nadeln und Zweigen (Fichte, Tanne, Kiefer, Latschen), Harzen und Balsamen (Galbanum, Elemi, Benzoe, Myrrhe, Olibanum, Opoponax). Weiterhin kommen tierische Rohstoffe in Frage, wie beispielsweise Zibet und Castoreum. Typische synthetische Riechstoffverbindungen sind Produkte vom Typ der Ester, Ether, Aldehyde, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe. Riechstoffverbindungen vom Typ der Ester sind z.B. Benzylacetat, Phenoxyethylisobutyrat, p-tert.-Butylcyclohexylacetat, Linalylacetat, Dimethylbenzylcarbinylacetat, Phenylethylacetat, Linalylbenzoat, Benzylformiat, Ethylmethylphenylglycinat, Allylcyclohexylpropionat, Styrallylpropionat und Benzylsalicylat. Zu den Ethern zählen beispielsweise Benzylethylether, zu den Aldehyden z.B. die linearen Alkanale mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Citral, Citronellal, Citronellyloxyacetaldehyd, Cyclamenaldehyd, Hydroxycitronellal, Lilial und Bourgeonal, zu den Ketonen z.B. die Jonone, α-Iso-methylionon und Methylcedrylketon, zu den Alkoholen Anethol, Citronellol, Eugenol, Isoeugenol, Geraniol, Linalool, Phenylethylalkohol und Terpineol, zu den Kohlenwasserstoffen gehören hauptsächlich die Terpene und Balsame. Weiterhin geeignet sind Ambroxan, Heliotropin, Vanillin, Ethylvanillin, Cumarin, Campher, Menthol, Indol und Maltol sowie die Extrakte von Reis, Reisschalen, Myrrhe, Olibanum, Mistel und Salvia Sclarea.

In das Verfahren können auch Enzyme eingesetzt werden, wie z.B. Cholin-Oxidase (aus Bakterien), Peroxidase (aus Sojabohnen), Laccasen und Tyrosinasen (aus Pilzen); Geeignete Enzyminhibitoren sind z.B. Phenylboronsäure und deren Derivate, Pentapeptide vom Typ Gly-Pro-Phe-Pro-Leu und Peptide, die diese Sequenz enthalten, Bacitracin, Aminoethylbenzolsulfonylfluorid, die alle als Serin-Protease-inhibitoren zur Regelung der Hautschuppung wirksam sind. Als Tyrosinase-Inhibitoren (Skin-Whitener) können Koji-Säure, Arbutin, Epicatechingallat, Bacelain, Dihydromyrecitin, Ascorbinsäure sowie 1000-1500 D-Proteine aus Seidenproteinhydroylsaten eingesetzt werden. Als Elastase-Inhibitoren zur Hautverjüngung können beispielsweise Cholesterol- und Phytosterolsulfat eingesetzt werden Des weiteren können alle weiteren bei Raumtemperatur festen kosmetischen Inhaltsstoffe, wie z.B. Phospholipide (Lecithine), Salicylsäureamid oder Coffein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in Nanopartikel überführt werden. Vorzugsweise wird man solche organischen Wirkstoffe einsetzen, die unzersetzt schmelzen.

Flüssige Phase

Im einfachsten Fall besteht die flüssige Phase, in welche die organischen Wirkstoffe eingebracht werden, aus Wasser. Daneben können auch niedere aliphatische Alkohole, z.B. solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder die isomeren Butanol eingesetzt werden. Grundsätzlich geeignet sind auch Polyole, welche vorzugsweise 2 bis 15 Kohlenstoffatome und mindestens zwei Hydroxylgruppen aufweisen. Typische Beispiele sind

– Glycerin;
– Alkylenglycole wie beispielsweise Ethylenglycol, Diethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol, Hexylenglycol sowie Polyethylenglycole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 bis 1.000 Dalton;
– technische Oligoglyceringemische mit einem Eigenkondensationsgrad von 1,5 bis 10, wie etwa technische Diglyceringemische mit einem Diglyceringehalt von 40 bis 50 Gew. %;
– Methyolverbindungen, wie insbesondere Trimethylolethan, Trimethylolpropan, Trimethylolbutan, Pentaerythrit und Dipentaerythrit;
– Niedrigalkylglucoside, insbesondere solche, mit 1 bis 8 Kohlenstoffen im Alkylrest wie beispielsweise Methyl- und Butylglucosid;
– Zuckeralkohole mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Sorbit oder Mannit,
– Zucker mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Glucose oder Saccharose;
– Aminozucker, wie beispielsweise Glucamin.

Das Gewichtsverhältnis zwischen organischem Wirkstoff und flüssiger Phase ist an sich nicht kritisch und ergibt sich im wesentlichen daraus, daß der Wirkstoff in der flüssigen Phase hinreichend verteilt vorliegt.

Emulgatoren

Als Emulgatoren kommen beispielsweise nichtionogene Tenside aus mindestens einer der folgenden Gruppen in Frage:

(1) Anlagerungsprodukte von 2 bis 30 Mol Ethylenoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen und an Alkylphenole mit 8 bis 15 C-Atomen in der Alkylgruppe;
(2) C_12/18-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid an Glycerin;
(3) Glycerinmono- und -diester und Sorbitanmono- und -diester von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und deren Ethylenoxidanlagerungsprodukte;
(4) Alkylmono- und -oligoglycoside mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und deren ethoxylierte Analoga;
(5) Anlagerungsprodukte von 15 bis 60 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
(6) Polyol- und insbesondere Polyglycerinester, wie z.B. Polyglycerinpolyricinoleat, Polyglycerinpoly-12-hydroxystearat oder Polyglycerindimerat. Ebenfalls geeignet sind Gemische von Verbindungen aus mehreren dieser Substanzklassen;
(7) Anlagerungsprodukte von 2 bis 15 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
(8) Partialester auf Basis linearer, verzweigter, ungesättigter bzw. gesättigter C_6/22-Fettsäuren, Ricinolsäure sowie 12-Hydroxystearinsäure und Glycerin, Polyglycerin, Pentaerythrit, Dipentaerythrit, Zuckeralkohole (z.B. Sorbit), Alkylglucoside (z.B. Methylglucosid, Butylglucosid, Laurylglucosid) sowie Polyglucoside (z.B. Cellulose);
(9) Mono-, Di- und Trialkylphosphate sowie Mono-, Di- und/oder Tri-PEG-alkylphosphate und deren Salze;
(10) Wollwachsalkohole;
(11) Polysiloxan-Polyalkyl-Polyether-Copolymere bzw. entsprechende Derivate;
(12) Mischester aus Pentaerythrit, Fettsäuren, Citronensäure und Fettalkohol gemäß DE-PS 1165574 und/oder Mischester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, Methylglucose und Polyolen, vorzugsweise Glycerin oder Polyglycerin sowie
(13) Polyalkylenglycole.

Die Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid und/oder von Propylenoxid an Fettalkohole, Fettsäuren, Alkylphenole, Glycerinmono- und -diester sowie Sorbitanmono- und -diester von Fettsäuren oder an Ricinusöl stellen bekannte, im Handel erhältliche Produkte dar. Es handelt sich dabei um Homologengemische, deren mittlerer Alkoxylierungsgrad dem Verhältnis der Stoffmengen von Ethylenoxid und/ oder Propylenoxid und Substrat, mit denen die Anlagerungsreaktion durchgeführt wird, entspricht. C_12/18-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von Ethylenoxid an Glycerin sind aus DE 2024051 PS als Rückfettungsmittel für kosmetische Zubereitungen bekannt.

C_8/18-Alkylmono- und -oligoglycoside, ihre Herstellung und ihre Verwendung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Ihre Herstellung erfolgt insbesondere durch Umsetzung von Glucose oder Oligosacchariden mit primären Alkoholen mit 8 bis 18 C-Atomen. Bezüglich des Glycosidrestes gilt, daß sowohl Monoglycoside, bei denen ein cyclischer Zuckerrest glycosidisch an den Fettalkohol gebunden ist, als auch oligomere Glycoside mit einem Oligomerisationsgrad bis vorzugsweise etwa 8 geeignet sind. Der Oligomerisierungsgrad ist dabei ein statistischer Mittelwert, dem eine für solche technischen Produkte übliche Homologenverteilung zugrunde liegt.

Weiterhin können als Emulgatoren zwitterionische Tenside verwendet werden. Als zwitteronische Tenside werden solche oberflächenaktiven Verbindungen bezeichnet, die im Molekül mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine Carboxylat- und eine Sulfonatgruppe tragen. Besonders geeignete zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N,N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosalkyldimethylammoniumglycinat, N-Acylaminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosacylaminopropyldimethylammoniumglycinat, und 2-Alkyl-3-carboxylmethyl-3-hydroxyethylimidazoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyloder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat. Besonders bevorzugt ist das unter der CTFA-Bezeichnung Cocamidopropyl Betaine bekannte Fettsäureamid-Derivat. Ebenfalls geeignete Emulgatoren sind ampholytische Tenside. Unter ampholytischen Tensiden werden solche oberflächenaktiven Verbindungen verstanden, die außer einer C_8/18-Alkyl- oder -Acylgruppe im Molekül mindestens eine freie Aminogruppe und mindestens eine -OOOH- oder -SO₃H-Gruppe enthalten und zur Ausbildung innerer Salze befähigt sind. Beispiele für geeignete ampholytische Tenside sind N-Alkylglycine, N-Alkylpropionsäuren, N-Alkylaminobuttersäuren, N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hydroxyethyl-N-alkylamidopropylglycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsarcosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alkylaminoessigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe. Besonders bevorzugte ampholytische Tenside sind das N-Kokosalkylaminopropionat, das Kokosacylaminoethylaminopropionat und das C_12/18-Acylsarcosin. Neben den ampholytischen kommen auch quartäre Emulgatoren in Betracht, wobei solche vom Typ der Esterquats, vorzugsweise methylquaternierte Difettsäuretriethanolaminester-Salze, besonders bevorzugt sind. Typische Beispiele für anionische Emulgatoren sind Alkylsulfate, Alkylethersulfate und Monoglycerid(ether)sulfate.

In der Regel werden die organischen Wirkstoffe und die Emulgatoren im Gewichtsverhältnis 1 : 50 bis 50 : 1, vorzugsweise 1 : 25 bis 25 : 1 und insbesondere 1 : 10 bis 10 : 1 eingesetzt. Besonders bevorzugt sind solche Emulgatoren, welche zur Ausbildung von Mikroemulsionen befähigt sind. Falls gewünscht, können die Nanopartikeldispersionen nach der Herstellung in bekannter Weise von der flüssigen Phase befreit werden. Solche Produkte können durch Zugabe beispielsweise von Wasser wieder stabile und transparente Dispersionen ergeben.

Beispiel 1. 0,5 g Salicylsäure-N-octylamid (Smp. ca. 45°C) wurden in 100 g entionisiertem Wasser gelöst und die Mischung auf etwa 50°C erwärmt, wobei sich ein zweiphasiges Gemisch aus Wasserund Amidphase bildete. Letztere wurde durch Zugabe von 8,9 g Alkylethersulfat (Texapon® N 70, Henkel KGaA, Düsseldorf unter Ausbildung einer klaren Mischung emulgiert. Der sukzessive Übergang der Ölphase in die transparente Wasser/Amid/Emulgatormischung kann dabei als Indiz für die Ausbildung einer Mikroemulsion angesehen werden. Unter fortwährendem Rühren wurde die Mikroemulsion auf Umgebungstemperatur abgekühlt und anschließend am Rotationsverdampfer bis zur trockne eingeengt. Die resultierenden in der Ethersulfat-Matrix eingeschlossenen Nanoamidpartikel konnten mit der zehnfachen Menge Wasser wieder zu einer stabilen und transparenten Dispersion verarbeitet werden. In der Lichtstreuung zeigten die Partikel bei numerischer Wichtung ein Maximum bei einer Teilchengröße von 120 nm.
Beispiel 2. 1 g Salicylsäure-N-octylamid wurden zusammen mit 50 g Wasser und 2 g PEG-20 Glyceryl Stearat (Tagst® S, Th.Goldschmidt AG, Essen) unter Rühren auf 47°C erwärmt und dabei durch Zugabe von Cocamidopropyl Betain (Tegobetain® BL 215, Th.Goldschmidt AG) emulgiert. Unter ständigem Rühren wurde die Emulsion auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wobei sich eine stabile transparatente Dispersion bildete, die in der Lichtstreuung ein Maximum bei 20 bis 40 nm (volumengewichtet) aufwies.
Beispiel 3. 0,25 g Salicylsäure-N-octylamid wurden in 50 g Glycerin suspendiert. Nach Erwärmen der Mischung auf 60°C wurde das geschmolzene Amid unter Rühren durch Zugabe von 3,8 g Alkylsulfat (Texapon® K1296, Henkel KGaA, Düsseldorf) emulgiert und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Es wurde ein gelförmiges Produkt erhalten, in welchem die Nanopartikel in der Lichtstreuung ein Maximum von 100 bis 1000 nm (volumengewichtet) aufwiesen.
Beispiel 4. 2 g Salicylsäure-N-octylamid wurden zusammen mit 50 g Wasser und 2 g PEG-20 Glyceryl Stearat unter Rühren auf 80°C erwärmt und dabei durch Zugabe von 50 g Cocoamidopropyl Betain emulgiert. Unter ständigem Rühren wurde die Emulsion auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wobei sich eine transparente Dispersion bildete, die in der Lichtstreuung ein Maximum für die Partikelgröße von 40 bis 60 nm (volumengewichtet) aufwies.
Beispiel 5. 1,0 g Salicylsäure-N-octylamid wurden unter Rühren zusammen mit 30 g Wasser und 30 g PEG-400 und 2 g PEG-20 Glyceryl Stearat erwärmt und dabei durch Zugabe von 30 g Cocamidopropyl Betain emulgiert. Unter ständigem Rühren wurde die Emulsion auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wobei sich eine transparente Dispersion bildete, die in der Lichtstreuung ein Maximum für die Partikelgröße von 20 nm (volumengewichtet) aufwies.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeldispersionen mit Teilchendurchmessern im Bereich von 10 bis 300 nm, dadurch gekennzeichnet, daß (a) organische Wirkstoffe in eine flüssige Phase, in der sie nicht löslich sind, eingebracht (b) die resultierende Mischung über den Schmelzpunkt der organischen Wirkstoffe erwärmt (c) der resultierenden Ölphase eine wirksame Menge mindestens eines Emulgators zugesetzt wird und (d) die Emulsion unter den Schmelzpunkt der organischen Wirkstoffe abgekühlt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man organische Wirkstoffe einsetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die gebildet wird von Sterolen, Antioxidantien, Flavonen, Wachsen, Fettsäuren, Fettalkoholen, Metallseifen, Farbstoffen, UV-Lichtschutzfaktoren, Riechstoffen, Enzymen und Enzyminhibitoren sowie bei Raumtemperatur festen kosmetischen Inhaltsstoffen.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Wirkstoffe unzersetzt schmelzen.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüssige Phase Wasser, niedere Alkohole, Polyole oder deren Gemische einsetzt.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man nichtionische Emulgatoren einsetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die gebildet wird von Anlagerungsprodukten von 2 bis 30 Mol Ethylenoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen und an Alkylphenole mit 8 bis 15 C-Atomen in der Alkylgruppe; C_12/18-Fettsäuremono- und -diestern von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid an Glycerin; Glycerinmono- und -diestern und Sorbitanmono- und -diestern von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und deren Ethylen-oxidanlagerungsprodukten; Alkylmono- und -oligoglycosiden mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und deren ethoxylierke Analoga; Anlagerungsprodukten von 15 bis 60 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl; Polyolestem; Anlagerungsprodukten von 2 bis 15 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl; Partialestern auf Basis linearer, verzweigter, ungesättigter bzw. gesättigter C_6/22-Fettsäuren, Ricinolsäure sowie 12-Hydroxystearinsäure und Glycerin, Polyglycerin, Pentaerythrit, Dipentaerythrit, Zuckeralkoholen, Alkyigiucosiden sowie Polyglucosiden; Mono-, Di- und Trialkylphasphaten sowie Mono-, Diund/oder Tri-PEG-alkylphosphaten und deren Salzen; Wollwachsalkoholen; Polysiloxan-Polyalkyl- Polyether-Copolymeren; Mischestern aus Pentaerythrit, Fettsäuren, Citronensäure und Fettalkohol und/oder Mischestern von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, Methylglucose und Polyolen; sowie Polyalkylenglycolen.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ionische Emulgatoren einsetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die gebildet wird von Alkylamidobetainen, Alkylsulfaten, Alkylethersulfaten und Monoglyceridsulfaten.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die organischen Wirkstoffe und die Emulgatoren im Gewichtsverhältnis 1 : 50 bis 50 : 1 einsetzt.