NO303667B1

NO303667B1 - Topisk preparat inneholdende en suspensjon av faste lipidpartikler og fremgangsmÕte for fremstilling av dette

Info

Publication number: NO303667B1
Application number: NO921157A
Authority: NO
Inventors: Tom De Vringer
Original assignee: Yamanouchi Europ Bv
Priority date: 1991-03-25
Filing date: 1992-03-24
Publication date: 1998-08-17
Also published as: FI108277B; FI921251A; PT786251E; CA2063862A1; KR920017642A; KR100212926B1; AU1297892A; DE69225917T3; EP0786251A2; ES2191806T3; DK0506197T4; DE69225917T2; DK0506197T3; EP0786251B1; IE920929A1; ZA922139B; ES2119793T3; US5904932A; DE69232914D1; CA2063862C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en vandig suspensjon av faste lipoide nanopartikler, et preparat for topisk anvendelse på legemet og en fremgangsmåte for fremstilling av en suspensjon av faste lipoide nanopartikler, idet nanopartiklene omfatter minst et lipid, som er et fast lipid valgt fra gruppen bestående av parafiner og vokser, og fortrinnsvis også minst én emulgator og har en midlere partikkelstørrelse mellom 50 og 1000 nm, omfattende trinnene a) smelting av en tilsvarende mengde av det faste lipid eller en blanding av (faste) lipider i en oppvarmet

vandig væske, fortrinnsvis i nærvær av en effektiv mengde

emulgator(er);

b) kraftig dispergering av det (de) smeltede lipid(er) i den vandige væske, hvilket fører til dannelse av smeltede

lipoide smådråper på 50-1000 nm;

c) kjøling av dispersjonen inntil de dispergerte lipoide smådråper størkner, og en suspensjon av faste lipoide

nanopartikler dannes;

d) eventuelt tilsetning av en topisk effektiv mengde av et medikament til den kontinuerlige fase av suspensjonen av

faste lipoide nanopartikler og

e) eventuelt ytterligere tilsetning av farmasøytisk akseptable eksipienter og/eller bærere.

Det er en stor.mengde forskjellige kjente flytende eller halvfaste preparater for lokal anvendelse på kroppen, og de er vanligvis basert på vandige eller andre polare væsker, på flytende eller halvfaste lipider, eller på blandinger derav. Når preparatet er basert på en blanding av en vandig væske og en lipidsubstans, er preparatet en emulsjon, som kan være en vann-i-olje- (v/o) emulsjon hvori lipidsubstansen er den kontinuerlige fase, eller en olje-i-vann- (o/v) emulsjon hvori den vandige væske er den kontinuerlige fase. Hver av disse typer av emulsjoner fremstilles med sin egen type emulgeringsmiddel. EP-B-69423 viser at emulsjonstypen bestemmes av den type emulgeringsmiddel som anvendes, heller enn av de relative konsentrasjoner av vandige eller lipidkomponenter som er tilstede. Eksempler på kjente emulsjoner av v/o-typen er salvene, som vanligvis er halvfaste. Som eksempler på kjente emulsjoner av o/v-typen, kan nevnes lotioner, som er flytende, og kremer og geler, som er halvfaste.

De flytende eller halvfaste lipider som inneholdes i de ovenfor beskrevne flytende eller halvfaste v/o- eller o/v-emulsjoner er vanligvis ansvarlige for en kosmetisk og medisinsk viktig effekt, nemlig okklusjon. Ved okklusjon menes dannelse av en "barriere", som forårsaker reduksjon av vanntapet gjennom epidermis, etter behandling derav med slike lipidholdige emulsjoner. Den okklusive virkning er positivt korrelert med emulsjonens lipidinnhold. Den resulterende ønskelige kosmetiske virkning av okklusjonen er mykgjøring. Den resulterende ønskelige medisinske virkning av okklusjonen er en bedre inntrengning i huden og en bedre effektivitet av mange medikamenter inkorporert i en okkluderende emulsjon, etter lokal anvendelse av samme. På den annen side har slike lipidholdige emulsjoner den ulempe at de er fettaktige og grisete, og fører til et skinnende utseende av det behandlede området og flekkdannelse på klærne, og disse uønskede egenskaper er også positivt korrelert med emulsjonens lipidi-innhold.

H. Tsutsumi et al., J. Soc. Cosmet. Chem., 30, 1979, 345-356 beskriver olje-i-vann-emulsjoner med forskjellig partikkelstørrelsefordeling fremstilt av vann, fast parafin (smeltepunkt 48°C), og en blanding av polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat og sorbitanmonooleat. De faste partikler i de resulterende emulsjoner har en midlere diameter på ca. 3-65fim. Emulsjonenes okklusitivitet ble funnet å være invers proporsjonal med partikkelstørrelsen. Ifølge de foreliggende oppfinneres erfaring, ble imidlertid disse typer av emulsjoner, inneholdende faste parafinpartikler av mikrometer-dimensjoner (mikropartikler) funnet å være iboende ustabile. Disse emulsjonstyper ble også funnet å ha en lavere okklusivitet sammenlignet med konvensjonelle emulsjoner.

EP-B-167825 beskriver et medikamentholdig bærersystem for peroral anvendelse, omfattende en 1-20 vekt-% vandig suspensjon av faste lipoide nanopelleter med en partikkel- størrelse på 50-1000 nm, idet lipoidpartiklene inneholder 5-70 vekt-% lipider, 0,01-70 vekt-% av et emulgeringsmiddel og 0,05-25 vekt-% av medikamentet. På grunn av deres lille størrelse, blir lipoidpartiklene in toto lett absorbert fra mage-tarm-kanalen. Blant fordelene med denne type av medikamentholdig bærersystem for oral administrasjon skal spesielt nevnes en forbedret biotilgjengelighet av disse medikamenter, som er svakt løslige, som absorberes dårlig fra fordøyelseskanalen, som inaktiveres kjemisk eller enzymatisk i fordøyelseskanalen eller som er tilbøyelig til den såkalte "første passasje-effekt".

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer for lokal anvendelse på kroppen en stabil vandig suspensjon av faste lipoide nanopartikler, idet nanopartiklene omfatter minst ett lipid som er et fast lipid valgt fra gruppen paraffiner og vokser, og fortrinnsvis også minst én emulgator, idet nanopartiklene har en midlere partikkelstørrelse mellom 50 og 1000 nm, fortrinnsvis mellom 100 og 400 nm, for topisk anvendelse på huden.

Det foretrekkes at suspensjonen omfatter utenfor de faste lipoide nanopartikler en topisk effektiv mengde av et medikament.

Fortrinnsvis er medikamentet valgt fra gruppene steroide anti-inflammatoriske forbindelser, antimykotika, anti-psoriasismidler, anti-eksem-midler, anti-formeringsmidler og dithranol.

Det tilveiebringes også for topisk anvendelse på kroppen et preparat som omfatter en stabil vandig suspensjon av faste lipoide nanopartikler, hvilke nanopartikler omfatter minst ett lipid som er et fast lipid valgt fra gruppen paraffiner og vokser, og fortrinnsvis også minst én emulgator, idet nanopartiklene har en midlere partikkelstørrelse mellom 50 og 1000 nm, fortrinnsvis mellom 100 og 400 nm, for topisk anvendelse på huden, og videre en polar væske, en gel, et flytende eller halvfast lipid eller en olje/vann-emulsjon.

Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten en fremgangsmåte av den innledningsvis nevnte art, hvori den kraftige dispergering utføres ved høytrykkshomogenisering, fortrinnsvis mikrofluidisering. Fig. 1 er en grafisk gjengivelse av blekingen av huden som funksjon av tiden etter lokal anvendelse av fire preparater inneholdende hydrokortison-l7a-butyrat. Fig. 2 er en grafisk gjengivelse av de midlere oksi-konazolkonsentrasjoner som funksjon av inntregningsdybden i en svineklo, etter lokal påføring av to preparater inneholdende oksikonazolnitrat. Fig. 3 er en grafisk gjengivelse av de samlede mengder oksikonazol som har trengt inn i svinekloen, etter lokal påføring av to preparater inneholdende oksikonazolnitrat.

Det er nå blitt funnet at ved delvis eller fullstendig å erstatte emulsjonen som inneholder det flytende eller halvfaste lipid, som vanligvis anvendes i teknologien, med en suspensjon av faste lipoidpartikler som har en midlere partikkelstørrelse på mellom 50-1000 nm (nanopartikler), fremkommer et svært stabilt preparat som har beholdt den okklusive virkning som vanligvis er kjent for å være iboende i de lipidholdige emulsjoner, mens anerkjennelsen med hensyn til de kosmetiske egenskaper av preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er betydelig forbedret sammenlignet med den for de lipidholdige emulsjoner kjent i teknologien. Det nye preparat kan fordelaktig anvendes for å gjøre huden myk og bløt.

Det er videre blitt funnet at lokalt effektive medikamenter fordelaktig kan inkorporeres i den kontinuerlige fase av den nye suspensjon av faste lipoide nanopartikler. I tillegg til kjente fordeler, som er iboende hos medikament-holdige okkluderende preparater, hvorav skal nevnes en bedre inntregning i huden og neglene og en bedre effektivitet av medikamentene inkorporert deri, har de nevnte nye preparater også vist andre overraskende virkninger: en bedre regulert medikamentavgivelse, spesielt en forlenget avgivelse, og en lavere irritabilitet av reelt irriterende medikamenter inkorporert deri.

Oppfinnelsen tilveiebringer således, som forut nevnt, for lokal påføring til kroppen en vandig suspensjon av faste lipoide nano-partikler, omfattende minst ett lipid og fortrinnsvis også minst ett emuleringsmiddel.

Oppfinnelsen tilveiebringer også, for lokal påføring på kroppen,som forut nevnt, preparater omfattende nevnte vandige suspensjon av faste lipoide nanopartikler.

Det skal forstås at lokal anvendelse på kroppen omfatter påføring på huden, hår og negler.

De faste lipoide nanopartikler ifølge oppfinnelsen har særlig foretrukket en midlere partikkelstørrelse mellom 150-300 nm.

Konsentrasjonen av de faste lipoide nanopartikler ifølge oppfinnelsen er mellom 0,01-60%, fortrinnsvis 5-45%, særlig 10-30%, basert på suspensjonens vekt.

De lipoide nanopartikler ifølge den foreliggende oppfinnelse er faste ved romtemperatur. De faste lipider i nanopartiklene ifølge oppfinnelsen er således de lipider som har et smeltetemperaturområde mellom 30-l00°C, fortrinnsvis mellom 40-95°C. Når det anvendes blandinger av lipider, kan de delvis inneholde lipider som har et smeltetemperaturområde henholdsvis lavere eller høyere enn mellom 30 og 100°C, så lenge som den fullstendige blanding har et smeltetemperaturområde som er innenfor disse grenser.

De lipoide nanopartikler ifølge den foreliggende oppfinnelse kan omfatte et enkelt fast lipid eller en blanding av (faste) lipider. Egnede faste lipider er f.eks.: høyere mettede alkoholer, spesielt de alifatiske alkoholer som har 14-3 0 karbonatomer, såsom cetostearylalkohol;

vokser, såsom karnaubavoks;

hydrokarboner, såsom faste parafiner (= harde parafiner); sfingolipider;

syntetiske estere, såsom cetylpalmitat;

høyere fettsyrer med 12-30 karbonatomer, såsom

stearinsyre; og

mono-, di- og triglyceridene av høyere mettede fettsyrer med 10-3 0 karbonatomer, såsom glyceryltrilaurat og

hydrogenert ricinusolje.

Et foretrukket fast lipid ifølge oppfinnelsen er fast parafin med et smeltetemperaturområde på 54-57°C.

Selv om det finnes faste lipider hvormed, det kan lages et preparat ifølge oppfinnelsen uten at det tilsettes noe emulgeringsmiddel (eksempler på disse er sfingolipidene), vil det i de fleste tilfeller være nødvendig med et emulgeringsmiddel.

Det skal forstås at nanopartiklene som dannes av en blanding av lipider og emulgeringsmiddel, allikevel må være faste ved romtemperatur.

Konsentrasjonen av emulgeringsmiddel(midler) vil variere med den type lipider og emulgeringsmidler som anvendes, og kan være fra 0,01-20%, fortrinnsvis 0,1-10%, mere fortrinnsvis 1-5%, etter vekt basert på suspensjonens vekt.

Flere forskjellige emulgeringsmidler tilhørende både gruppen av v/o- og o/v-emulgeringsmidler og som ligger i HLB-området (hydrofil-lipofUbalanse) fra ca. 2 til ca. 80, er blitt funnet å være effektive for dispergering av de(t) smeltede faste lipid(er) i den oppvarmede vandige væske. Fortrinnsvis har emulgeringsmiddelet et HLB-tall på ca. 8-40. Valget av emuleringsmiddel vil avhenge av de(t) spesielle faste lipid(er) som anvendes.

Eksempler på egnede emulgeringsmidler er:

de kationiske emulgeringsmidler, såsom cetyltrietyl- ammoniumbromid;

de anioniske emulgeringsmidler, såsom natriumlaurylsulfat;

de amfotære emulgeringsmidler, såsom hydroksyetyl-imidazolin (VARINE<®>);

blokk-kopolymerer, såsom polyoksyetylen-polyoksy-propylenalkyletere (f.eks. PLURONIC F68<®>);

ikke-ioniske emulgeringsmidler, såsom polyoksyetylen-sorbitanfettsyreestere (f.eks. TWEEN 20<®>), polyoksy-etylenalkyletere (f.eks. BRU 97<®>o.g CETOMACROGOL 1000<®>), polyoksyetylenfettsyreestere (f.eks. MYRJ 52<®>), sorbitanestere (f.eks. SPAN 80<®>), sukroseestere (f.eks. WASAG

ESTER 7®) ;

og ytterligere egnede emulgeringsmidler, såsom lecitinene, silikontensidene, betainene og polyglycerol-fettsyreesterne.

Fortrinnsvis anvendes ikke-ioniske emulgeringsmidler. Særlig velges emulgeringsmidlene fra gruppene av polyoksy-etylenalkyletere og sorbitanestere.

En blanding av forskjellige emulgeringsmidler kan også med fordel anvendes.

Den kontinuerlige fase i suspensjonen av faste lipoide nanopartikler ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter fortrinnsvis vann, men kan også omfatte en blanding av vann med ikke-vandige, polare væsker, f.eks. alkoholer, såsom etylalkohol, glycerol, propylenglykol, og pyrrolidoner, såsom N-metylpyrrolidon og 2-pyrrolidon.

Den kraftige dispergering av de smeltede lipid(er) ifølge oppfinnelsen, i den vandige væske er essensiell for dannelsen av bitte små dråper av de(t) smeltede lipid(er). Dette kan oppnås ved hvilken som helst av forskjellige metoder som er kjent i teknologien, såsom metoden beskrevet i EP-B-167825 som omfatter mekanisk blanding med en høyhastighetsblander, eventuelt etterfulgt av ultralydbehandling. En fremgangsmåte som omfatter anvendelse av en homogenisatorventilmaskin med høy skjærpåkjenning, såsom en Manton-Gaulin homogenisator, kan også anvendes. En foretrukket fremgangsmåte er mikrofluidisering. Et MICRO-FLUIDIZER<®>apparat, fremstilt av Microfluidics Corporation, Newton, MA, USA, kan fordelaktig anvendes for å oppnå en hvilken som helst ønsket smådråpe-mikronisering innenfor området 50-1000 nm. Størrelsen på dråpene påvirkes dessuten av forskjellige faktorer, såsom det anvendte lipoid-materialet, emulgeringsmiddelet(midlene) , temperaturen og trykket under behandlingen og varigheten av behandlingen.

Etter at de små dråpene er blitt dannet som beskrevet ovenfor, får dispersjonen avkjøle seg inntil lipoidsmådråpene størkner og derved danner de faste lipoide nanopartikler ifølge oppfinnelsen. Avkjølingen kan utføres aktivt ifølge

fremgangsmåter som er kjent i teknologien.

Suspensjonen av faste lipoide nanopartikler i en vandig væske fremstilt på denne måte kan anvendes som sådan på huden, og den har de ovenfor beskrevne attraktive kosmetiske egenskaper. Den kan også anvendes til å oppta i seg et lokalt effektivt medikament, med de resulterende ytterligere, medisinsk attraktive egenskaper som beskrevet ovenfor. Alternativt kan denne suspensjon, med eller uten tilstede-værelse av et lokalt effektivt medikament, ytterligere blandes med en egnet, fortrinnsvis vandig, polar væske, med et flytende eller halvfast lipid, eller med en blanding derav som i sin tur kan være en v/o-emulsjon såsom en salve, eller en o/v-emulsjon såsom en lotion, en krem eller en gel. Det fullstendige preparat som skal påføres på kroppen, kan også inneholde ytterligere farmasøytiske eksipienter.

Lokalt effektive medikamenter som kan anvendes i eller med suspensjonen av faste lipoide nanopartikler ifølge denne oppfinnelse er f.eks. antibiotika, kjemoterapeutiske midler, anti-virale midler, ikke-steroidale anti-inflammatoriske forbindelser såsom indometacin, salicylsyre og derivater derav, antipruritika, tjæreprodukter, nikotinsyre og derivater derav, retinoider, sebumsyntese inhibitorer såsom imidazol-etanolestere i EP-B-124186, sårhelingsmidler, vekstfaktorer, eller desinfeksjonsmidler såsom heksaklorofen, men fortrinnsvis anti-mykotika såsom oksikonazolnitrat, steroidale anti-inf lammatoriske forbindelser såsom hydrokortison, hydrokortison-170-butyrat, budesonid eller triamcinolonacetonid, anti-proliferativer, anti-psoriatika, anti-eksemmidler og ditranol som blir tilsatt til preparatene ifølge den fore- • liggende oppfinnelse. En kombinasjon av to eller flere lokalt effektive medikamenter kan også anvendes.

Ikke-vandige, polare væsker, som kan blandes med suspensjonen av faste lipoide nanopartikler ifølge oppfinnelsen, er f.eks. alkoholer såsom etylalkohol, glycerol, propylenglykol, og pyrrolidoner såsom N-metylpyrrolidon og 2-pyrrolidon.

Flytende eller halvfaste lipider som kan blandes, som sådanne eller i en v/o- eller o/v-emulsjon, med suspensjonen av faste lipoide nanopartikler ifølge oppfinnelsen, er f.eks.: vokser, såsom jojobaolje;

mineraloljer, såsom flytende eller faste parafiner; fettalkoholer, såsom oleylalkohol;

estere, såsom isopropylmyristat;

vegetabilske oljer, såsom kokosnøttolje;

fettsyrer, såsom linolsyre; og

silikonoljer.

Når det anvendes en v/o- eller en o/v-emulsjon som skal blandes med suspensjonen av faste lipoide nanopartikler ifølge oppfinnelsen, vil den også inneholde et egnet v/o- eller o/v-emulgeringsmiddel, som kjent i teknologien for fremstilling av slike v/o- eller o/v-emulsjoner.

Farmasøytiske eksipienter som vanligvis anvendes er buffere, konserveringsmidler, anti-oksydanter, fuktighets-dannere, penetrasjonsforbedringsmidler, UV-absorbsjonsmidler, fargestoffer og parfymer.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at den vandige suspensjon av faste lipoide nanopartikler for lokal påføring på kroppen, som omfatter ytterligere trinn for: tilsetning til suspensjonen av faste lipoide nano-partikler av en egnet, fortrinnsvis vandig, polar væske, en gel basert på en slik væske, et flytende eller halvfast lipid, en o/v-emulsjon eller en blanding av hvilke som helst av de ovennevnte, for fremstilling av en løsning, en gel, en v/o-emulsjon eller en o/v-emulsjon hvori de faste lipoide nano-partikler er oppslemmet.

Videre kan preparatet fremstilles ved at en vandig suspensjon av faste lipoide nanopartikler og ett eller flere medikamenter utenfor nevnte nanopartikler, som omfatter ytterligere trinn for: tilsetning til den kontinuerlige fase av suspensjonen av faste lipoide nanopartikler, eller til løsningen, v/o-emulsjonen eller o/v-emulsjonen hvori de faste lipoide nanopartikler er oppslemmet, av en lokalt effektiv mengde av et medikament og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienter .

Alle publikasjoner og patentsøknader sitert i denne beskrivelse er inkorporert heri ved referanse som om hver publikasjon eller patentsøknad var spesifikt og individuelt angitt å være inkorporert ved referanse.

Selv om den foregående oppfinnelse er beskrevet i noen detalj ved hjelp av illustrasjon og eksempel med det formål å forklare og forstå, vil det være åpenbart for vanlige fagfolk på dette område i lys av beskrivelsene i denne oppfinnelse at visse forandringer og modifikasjoner kan gjøres av denne uten å avvike fra ånden og rammen i de vedlagte krav.

Følgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen. I de blandinger som er beskrevet deri er alle angitte prosentsatser etter vekt.

Eksempel 1

Fremstilling av suspensjoner av faste lipoidpartikler 1.1. En suspensjon av faste lipoide mikropartikler ble fremstilt som følger: 300 g fast parafin, smeltepunktområde 54-57°C, ble oppvarmet til 80°C. 50 g av CETOMACROGOL 1000<®>(HLB = 16,1) ble løst i 650 ml vann ved 80°C. Lipidfasen ble tilsatt til den vandige fase, og dispersjonen homogenisert i 5 minutter med en TURRAX<®>homogenisator ved 2000 opm, og avkjølt til omgivende temperatur. Den resulterende suspensjon av faste lipoide mikropartikler hadde en partikkelstørrelse på mer enn 2 ixm (målt ved lysmikroskopi) . Den var ikke stabil, idet den skilte seg i løpet av 20 timers henstand. 1.2. En suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt som følger: 3 00 g fast parafin, smeltepunktområde 54-57°C, ble oppvarmet til 80°C. 50 g av CETOMACROGOL 1000<®>ble løst i 650 ml vann ved 80°C. Lipidfasen ble tilsatt til den vandige fase, og dispersjonen homogenisert i 5 minutter med en TURRAX<®>homogenisator ved 2000 opm. Denne dispersjon ble matet til et MICROFLUIDIZER<®>apparat (type M-110 T utstyrt med et interaksjonskammer F2QY og et tilbaketrykkskammer (H3QZ), oppvarmet i vannbad ved 70°C og operert ved et trykk på 10.000

PSI (69 MPa) .

Etter en enkel kjøring gjennom MICROFLUIDIZER<®>apparatet, ble den fremkomne dispersjon avkjølt til omgivende temperatur. Den resulterende suspensjon av faste lipoide nanopartikler hadde en midlere partikkelstørrelse (målt ved dynamisk lys-spredning) på 132 nm, og var svært stabil: selv etter 30 måneders lagring foregikk ingen seprasjon og ingen agglomere-ring av partikler.

1.3. En annen suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt på samme måte som i 1.2., ved anvendelse av: 100 g laurinsyretriglycerid (DYNASAN-112®) , smeltepunktområde 43-45°C, og 40 g natriumlaurylsulfat (HLB = 40), løst i 860 ml vann ved 55°C.

Etter en enkelt kjøring gjennom MICROFLUIDIZER<®>apparatet, oppvarmet i vannbad ved 50°C, ble den fremkomne dispersjon avkjølt til omgivende temperatur, hvilket resulterte i en svært stabil suspensjon av faste lipoide nano-partikler med en midlere størrelse på 180 nm.

1.4. Ytterligere en annen suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt på samme måte som i 1.2., ved anvendelse av: 50 g glycerylstearat, smeltepunkt 56°C, og 950 ml vann ved 80°C.

Etter to kjøringer gjennom MICROFLUIDIZER<®>apparatet, oppvarmet i vannbad ved 70°C, ble den fremkomne dispersjon avkjølt til omgivende temperatur, hvilket resulterte i en stabil suspensjon av faste lipoide nanopartikler med en midlere størrelse på 191 nm.

1.5. Ytterligere en annen suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt på samme måte som i 1.2., ved anvendeIse av: 50 g fast parafin, smeltepunktområde 54-57°C, med 10 g av SPAN 85<®>(HLB = 1,8), løst i den smeltede parafin, og 950 ml vann ved 80°C.

Etter tre kjøringer gjennom MICROFLUIDIZER<®>apparatet, oppvarmet i vannbad ved 70°C, ble den fremkomne dispersjon avkjølt til omgivende temperatur, hvilket førte til en stabil suspensjon av faste lipoide nanopartikler med en midlere størrelse på 118 nm.

1.6. Ytterligere en annen suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt på samme måte som i 1.2., av: 50 g fast parafin, smeltepunktområde 54-57°C, med 5 g PHOSPHOLIPON 90<®>(en lecitinblanding med minimum 90% hydrogenert sojafosfatidylcholin og maksimum 6% lysofosfatidyl-cholin, HLB + 80, som selges av Nattermann Phospholipid GmbH), løst i den smeltede parafin, og 945 g vann ved 80°C.

Etter to kjøringer gjennom MICROFLUIDIZER® apparatet, oppvarmet i vannbad ved70°C, ble den fremkomne dispersjon avkjølt til omgivende temperatur, hvilket førte til en stabil suspensjon av faste lipoide nanopartikler med en midlere størrelse på 428 nm.

1.7. Ytterligere en annen suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt på samme måte som i 1.2., av: 200 g fast parafin, smeltepunktområde 54-57°C, og 200 g av TAGAT 02<®>(polyoksyetylenglycerylmonooleat), løst i 600 g vann.

Etter en enkelt kjøring gjennom MICROFLUIDIZER<®>apparatet, oppvarmet i vannbad ved 80°C, ble den fremkomne dispersjon avkjølt til omgivende temperatur, hvilket førte til en svært stabil suspensjon av nanopartikler med en midlere størrelse på 140 nm.

Eksempel 2

Fremstilling av en konvensjonell krem oa av kremer

inneholdende en suspensjon av faste lipoide mikropartikler eller en suspensjon av faste lipoide nanopartikler

2.1. En konvensjonell krem ble fremstilt som følger:

52 g vaselin, 72 g cetostearylalkohol, 88,8 g propylenglykol og 0,8 g metyl-p-hydroksybenzoat (NIPAGIN M<®>) ble oppvarmet sammen ved 70°C. 16 g CETOMACROGOL 1000<®>ble løst i 176 g vann ved 70°C. Begge faser ble blandet sammen ved samtidig anvendelse av en rører ved 200 opm og en TURRAX<®>homogenisator ved 2000 opm. Dispersjonen ble avkjølt under redusert trykk til omgivende, temperatur. 2.2. En annen konvensjonell krem ble fremstilt på samme måte som i 2.1., av: 26 g cetostearylalkohol oppvarmet til 70°C og 4 g CETOMACROGOL 1000<®>løst i 50 g vann ved 70°C. Begge faser ble blandet sammen ved samtidig anvendelse av en rører ved 200 opm og en TURRAX<®>homogenisator ved 2000 opm. Dispersjonen ble avkjølt til omgivende temperatur under redusert trykk. 2.3. En krem inneholdende en suspensjon av faste lipoide mikropartikler ble fremstilt som følger: 200 g av suspensjonen ifølge 1.1. ble blandet ved 30°C med 80 g av kremen ifølge 2.2., ved anvendelse i rekkefølge av en blander ved 200 opm og en TURRAX<®>homogenisator ved 2000 opm. Den resulterende krem hadde et kornaktig utseende.

2.4. En krem inneholdende en suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt på samme måte som i 2.3., ved å blande 200 g av suspensjonen ifølge 1.2. med 80 g av kremen ifølge 2.2..

2.5. En annen krem inneholdende en suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt på samme måte som i 2.3., ved å blande sammen 200 g av suspensjonen ifølge 1.2., som var tilsatt 2 g NIPAGIN M<®>, med 200 g av kremen ifølge 2.1..

2.6. Ytterligere en annen krem inneholdende en suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt ved å blande 134 g av suspensjonen ifølge 1.2., som var tilsatt 2 g NIPAGIN M<®>, ved 30°C med 22 g av BRU 99<®>, 22 g av cetylalkohol og 22 g propylenglykol, med en rører ved 200 opm.

Eksempel 3

Fremstilling av en konvensjonell gel, og en gel inneholdende en suspensjon av faste lipoide nanopartikler 3.1. En konvensjonell gel ble fremstilt ved oppslemming av 20 g CARBOPOL 940<®>i 980 g vann, justert til pH = 5,0 med TRIS (trometamin).

3.2. En gel inneholdende en suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt ved å blande (med en propeller-rører ved 1500 opm) i løpet av 10 min. 600 g av suspensjonen ifølge 1.3. med 400 g av gelen ifølge 3.1..

3.3. Ytterligere en annen suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt på samme måte som i 1.2., av: 100 g hydrogenert ricinusolje (CUTINA HR<®>), smeltepunkt over 85°C, og 40 g natriumlaurylsulfat, løst i 860 ml vann ved 85°C.

Etter en enkelt kjøring gjennom MICROFLUIDIZER<®>apparatet, oppvarmet i vannbad ved 90°C, ble den fremkomne dispersjon avkjølt til omgivende temperatur, hvilket førte til en stabil suspensjon av faste lipoide nanopartikler med en midlere størrelse på 195 nm. Etter 24 timers lagring dannet denne suspensjon en gel med gode kosmetiske egenskaper.

Eksempel 4

Fremstilling av en lotion inneholdende en suspensjon

av faste lipoide nanopartikler og en lotion inneholdende faste lipoide nanopartikler og et medikament

4.1. En lotion inneholdende en suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt som følger: En klar flytende blanding inneholdende 15 g isopropylstearat og 15 g oktametylcyklotetrasiloksan ble tilsatt til en klar løsning inneholdende 119 g vann, 3 g polyoksyetylen (20) oleyleter og 50 g propylenglykol ved 75°C.

Ved denne temperatur ble blandingen omrørt ved 200 opm, og ble samtidig homogenisert ved anvendelse av en TURRAX<®>homogenisator ved 2000 opm. Den resulterende flytende emulsjon ble avkjølt tri 3 0°C, mens blandingen ble omrørt ved 100 opm.

100 g av suspensjonen ifølge 1.2. ble tilsatt til den flytende emulsjon ved 30°C og blandet ved anvendelse av en rører ved 100 opm.

En tynn flytende lotion inneholdende flytende smådråper i emulsjon og faste lipoide nanopartikler ble oppnådd. Lotionen hadde gode kosmetiske egenskaper.

4.2. En lotion inneholdende faste lipoide nanopartikler og et medikament ble fremstilt som følger:

Til dispersjonen i 1.2. ble tilsatt 5 g NIPAGIN B<®>og

10 g NIPAGIN A<®>. 33,3 g av denne konserverte dispersjon ble blandet med 48,35 g av en klar 2,1 vekt/volum-% vandig dispersjon av hydroksypropylcellulose ved anvendelse av en rører ved 200 opm. 2 g benzylalkohol, 0,2 g av en sitronparfyme, 15 g N-acetylcystein og 1,15 g oksikonazolnitrat ble tilsatt til blandingen og omrørt ved 150 opm ved omgivende temperatur.

Eksempel 5

Fremstilling av en salve inneholdende

en suspensjon av faste lipoide nanopartikler

5.1. En salve inneholdende en suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble fremstilt som følger: Ved 3 0°C ble blandet sammen 25 g isopropylstearat, 54 g oktametylcyklotetrasiloksan og 6 g cetyldimetikonkopolymer ved anvendelse av en rører ved 300 opm. En klar flytende olje-aktig blanding ble oppnådd.

100 g av suspensjonen ifølge 1.2. ble fortynnet med en vandig løsning av natriumklorid (1 vekt-%) til 215 g.

Den vandige suspensjon av faste lipoide nanopartikler ble tilsatt til den oljeaktige blanding ved 30°C, mens blandingen samtidig ble omrørt ved 2 00 opm ved anvendelse av en rører. Den resulterende blanding ble homogenisert ved anvendelse av en TURRAX<®>homogenisator ved 2000 opm, mens produktet samtidig ble omrørt ved 100 opm.

På denne måte ble oppnådd en salve inneholdende faste lipoide nanopartikler og med svært gode kosmetiske egenskaper.

Eksempel 6

Fremstilling av kremer og salver inneholdende en suspensjon av faste lipoide nanopartikler og et medikament 6.1. 5 mg ditranol ble håndblandet i en morter med 5 g av kremen ifølge 2.5..

6.2. 10 mg tretinoin ble håndblandet i en morter med 10 g av kremen ifølge 2.5..

6.3. 10 mg ditranol ble håndblandet i en morter med 10 g av kremen ifølge 2.6..

6.4. En krem inneholdende faste lipoide nanopartikler og et medikament ble fremstilt som følger: 41,2 g cetostearylalkohol, 18,5 g isopropylmyristat og 19,6 g oktametylcyklotetrasiloksan ble oppvarmet sammen ved 55°C. 10,3 g CETOMACROGOL 1000<®>, 2,4 g sitronsyre (1 aq) og 2,3 g trinatriumcitrat, ble løst i 165,6 g vann ved 55°C.

Begge faser ble blandet sammen ved anvendelse av en rører ved 200 opm. Dispersjonen ble avkjølt under redusert trykk til en temperatur på 30°C. Til dispersjonen i 1.2. ble tilsatt 5 g NIPAGIN B<®>og 10 g NIPAGIN P<®>.

146,3 g av den konserverte dispersjon av 1.2. og 44,2 g propylenglykol, hvori 0,45 g hydrokortison-17a-butyrat var løst, ble blandet sammen med den avkjølte dispersjon med en rører ved 220 opm. Den resulterende krem ble avkjølt ned til omgivende temperatur ved redusert trykk.

6.5. En salve inneholdende faste lipoide nanopartikler og et medikament ble fremstilt som følger: 6 g cetyldimetikonkopolyol, 3 0 g isopropylmyristat og 50 g oktametylcyklotetrasiloksan ble oppvarmet sammen ved 30°C. Til dispersjonen i 1.2. ble tilsatt 5 g NIPAGIN B® og 10 g NIPAGIN P<®>. 100 g av den konserverte dispersjon fra 1.2., 1 g natriumklorid, 2,5 g sitronsyre (1 aq) og 2,4 g trinatrium citrat, 0,3 g hydrokortison-l7a-butyrat og 108,1 g vann ble blandet sammen ved 3 0°C med en magnetrører ved 500 opm.

Etter blandingen ble den vandige fase homogenisert ved ultralydbehandling. Den homogeniserte vandige fase ble tilsatt til den ovenfor beskrevne oljefase under sammen-blanding ved 175 opm ved anvendelse av en rører. Dispersjonen ble blandet ved 200 opm i 1 time og 300 opm i 1,5 time i rekkefølge. Den resulterende krem ble avkjølt til omgivende temperatur ved redusert trykk.

Eksempel 7

Fremstilling av en gel inneholdende en suspensjon

av faste lipoide nanopartikler og et medikament

7.1. 5 mg ditranol ble håndblandet i en morter med 5 g av gelen ifølge 3.3..

7.2. En gel inneholdende faste lipoide nanopartikler og et medikanet ble fremstilt som følger:

Til dispersjonen i 1.2. ble tilsatt 5 g NIPAGIN B<®>og 10 g NIPAGIN P<®>. 100 g av den konserverte dispersjon fra 1.2., 6 g isopropylmyristat, 1,8 g sitronsyre (1 aq), 8,2 g av en 10 vekt-% løsning av natriumhydroksyd og en løsning av 0,305 g hydrokortison-l7a-butyrat i 60 g propylenglykol ble blandet sammen ved anvendelse av en rører ved 150 opm og en TURRAX<®>homogenisator ved 2000 opm. 128,1 g av en 5 vekt-% vandig dispersjon av CARBOPOL 981<®>ble tilsatt under omrøring ved 150 opm ved redusert trykk.

Eksempel 8

In vitro- okklusivitetstest

Suspensjonene ifølge 1.1. og 1.2., og kremene ifølge 2.2., 2.3. og 2.4., ble sammenlignet i følgende in vitro-okklusivitetstest: En beholder i form av et beger ble anvendt. Beholderen hadde en diameter på 5,5 cm og en høyde på 7 cm, og var utformet til å motta på toppen et lukkende standard laboratoriepapirfilter (TVN, som selges av Schut, Nederland),

overflate 23,8 cm2 m .. _ , . ,

Testen ble gjennomført ved a plassere

50 g destillert vann i beholderen, lukke beholderen med papir-filteret som på den øvre overflate var jevnt bestrødd med 200 mg av det preparat som skulle testes, å plassere den lukkede beholder i en periode på 72 timer i en ovn ved 33°C og 58% relativ fuktighet. Når alle andre betingelser ble holdt like, var vekttapet av vann fra beholderen (vannfluks) etter 72 timer utelukkende avhengig av okklusiviteten av det testede preparat.

Okklusjonsfaktoren F for det testede preparat ble beregnet ifølge ligningen:

F = 100((A-B)/A)

hvori A er vannfluksen gjennom det udekkede filter, og B er vannfluksen gjennom filteret når det er dekket med preparatet som skal testes.

Alle preparater ble testet i triplikat, slik at det maksimale avvik mellom resultatene av ett preparat var 10%. Følgende Tabell 1 gir middelverdiene for de okklusjonsfaktorer F som ble funnet.

Ut i fra disse resultater har det vist seg at faste lipoide mikropartikler er betydelig underlegne sammenlignet med faste lipoide nanopartikler i sin okklusjonsvirkning, og at tilsetningen av faste lipoide mikropartikler til en krem vil senke kremens okklusivitet, mens tilsetning av faste lipoide nanopartikler til en krem vil øke kremens okklusivitet.

Eksempel 9

In vivo- ditranolirritabilitetstest på kaninhud Kremene inneholdende ditranol ifølge 6.1. og 6.3., og gelen inneholdende ditranol ifølge 7.1., ble testet for sin irritabilitet sammenlignet med PSORICREME<®>produktet, en kommersielt tilgjengelig krem fra Essex labs, som også inneholder 0,1% ditranol.

Ryggene på fire kaniner (albinohunner av New Zealand White) ble barbert. Den neste dag ble preparatene som skulle testes, påført en gang, 8 preparater pr. rygg, randomisert på en ikke-valgt måte. I hver anvendelse ble 0,05 ml av prepraratet påført på et hudområde på 2 x 2 cm. 20 og 14 0 timer etter at preparatene ble påført, ble hudens irritasjon angitt av to uavhengige observatører, ifølge en vilkårlig skala som gikk fra 0 til 4 (0 betyr intet erytema, 4 betyr alvorlig erytema).

Tabell 2 gir de midlere irritabilitetsresultater.

Ut i fra disse resultater har det vist seg at preparatene ifølge oppfinnelsen er mye mindre irriterende for huden enn et konvensjonelt preparat som inneholder den samme mengde av et irriterende medikament.

Eksempel 10

In vivo- ditranolanti- proliferativ aktivitetstest

på musehud

Kremene inneholdende ditranol ifølge 6.1. og 6.3., og gelen inneholdende ditranol ifølge 7.1., ble testet for sin aktivitet sammenlignet med PSORICREME<®>produktet, en kommersielt tilgjengelig krem fra Essex labs, også inneholdende 0,1% ditranol.

Reduksjonen av opptaket av tymidin i DNA i epidermis ble anvendt som et mål på den antiproliferative aktivitet av ditranol.

Grupper av 10 hårløse mus (Hr/hr; Bommus; hunner) ble anvendt. De testede preparater ble påført i en mengde av 25 pil til et område på 2 x 2 cm på deres hud, som ble sammenlignet med 2 x 2 cm av ubehandlet hud (kontroll). En time etter påføringen fikk musene en subkutan injeksjon av 25 pil, inneholdende 25/xCi<3>H-tymidin (Amersham) . Tre timer etter påføringen ble musene avlivet, deres behandlede og ubehandlede 2 x 2 cm hudområder preparert, og deres epidermis fraskilt ved inkubering i 2M kaliumbromid. Deretter ble målt mengden av radioaktiv tymidin, opptatt i DNA i epidermis i løpet av to timer, ved anvendelse av en scintillasjonsteller (TRI-CARB<®>, Packard).

Tabell 3 gir middelverdiene og standard avvik for tymidinopptaket i de behandlede områder, som prosentsatser av de ubehandlede kontrollområder.

Ut i fra disse resultater har det vist seg at den anti-prolif erative aktivitet av de fire testede ditranolpreparater er av samme størrelsesorden.

Eksempel 11

En kombinasjon av en bleke- ocr kosmetisk test

in vivo på mennesker

Preparatene 6.4., 6.5., 7.2. og LOCOID<®>krem (0,1 vekt-% hydrokortison-l7a-butyrat; Brocades Pharma B.V., Nederland) inneholdende henholdsvis 23, 20, 12 og 28,1 vekt-% av ikke-flyktige okklusive lipider, ble testet i en McKenzie-Stoughton vasokonstriksjonstest og en kosmetisk test.

11.1. McKenzie-Stoughton vasokonstriksjonstest.

In vivo-hudblekevirkningene av preparatene ifølge 6.4., 6.5., 7.2. og LOCOID<®>krem ble sammenlignet i en Mckenzie-Stoughton vasokonstriksjonstest.

Testen ble gjennomført på et panel av frivillige ikke-pasienter (1 kvinnelig og 7 menn). Steder ble markert på fleksoraspektet på begge underarmer ved et lett innsnitt med en sirkulær stanse med 15 mm diameter. Stedene var minst 4 cm fra håndleddet og albuen. De forkodede preparater ble påført på disse steder ifølge en latinsk kvadrat eksperimentell metode. Preparatene ble påført av teknikkere i mengder på 10/il pr. sted ved anvendelse av en Hamilton injeksjonssprøyte (Gastight 1710) utstyrt med en 18 gauge butt nål. Påførings-stedene ble deretter dekket, men ikke okkludert med en beskyttelse som ble holdt på plass med en ring av kirurgisk tape (diameter: ytre 50/60 mm, indre 25 mm). Forbindingen ble fjernet, og armene ble vasket med såpe og lunkent vann 17 timer etter påføringen av preparatene. Således ble blekingen på de forskjellige steder fastlagt ved å bestemme forandringen i luminescensparameteren L<*>for den behandlede hud sammenlignet med den ubehandlede hud (L*q) i ved anvendelse av et MINOLTA CHROMAMETER C3 00®. Dette ble utført 1, 3 og 6 timer etter fjerningen av preparatene. Eksperimentet ble gjennom-ført som dobbelt blindtest.

Resultatene av denne studie (se Fig. 1) viste at det ikke var noen statistisk signifikant forskjell mellom de fire testede preparater.

11.2. Kosmetisk akseptabilitetstest.

For gjennomføring av den kosmetiske akseptabilitetstest ble preparatene forberedt i samsvar med 6.4., 6.5. og 7.2., men uten tilsetning av hydrokortison-l7o;-butyrat. Som referanser ble anvendt LOCOID<®>krem base (uten hydrokortison- I7a-butyrat) og den høyt anerkjente kosmetiske ikke-ioniske liposomale krem CANDERMYL<®>(Alcon, Galderma, Frankrike). Alle preparater ble farget med en liten mengde av det gule farge-middel E102 og parfymert med en liten mengde av en lavendel-parfyme.

Preparatene ble sammenlignet på 20 frivillige ikke-pasienter i en venstre-høyre kosmetisk akseptabilitetsstudie. Hver frivillige deltok tre ganger med dobbelt blindtest. 50/il av de forkodede preparater ble påført på fleksoraspektet av begge underarmer av en teknikker. Den frivillige måtte svare på spørsmål om utseende, spredningsegenskaper, kleberighet, hudfølelse av preparatene, og tilslutt ble den frivillige bedt om å prioritere preparatene ut i fra hans/hennes valg. Tilsammen 60 prioriteter ble gitt. Resultatene er gjengitt i Tabell 4.

Ut i fra de resultater som er gjengitt i Tabell 4, har det vist seg at de tre faste lipoide nanopartikler som inneholder preparatene er kosmetisk overlegne i forhold til de to referansepreparater.

I betraktning av resultatene av både McKenzie-Stoughton vasokonstriksjonstesten og den kosmetiske akseptabilitetstest har det vist seg at effektiviteten av medikamentet holder seg på samme nivå, mens vurderingen av de kosmetiske egenskaper økes når ikke-flyktige okklusive lipider i et lokal preparat blir erstattet av en suspensjon av faste lipoide nanopartikler ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 12

In vitro- inntregning i negler ved anvendelse av

lotioner inneholdende faste lipoide nanopartikler

og oksikonazolnitrat, og lotioner inneholdende N- acetvlcystein og oksikonazol

Lotionen i 4.2. og som referanse en klar løsning inneholdende 1,5 g N-acetylcystein, 0,115 g oksikonazolnitrat,

0,02 g av en sitronparfyme og 0,0375 g hydroksypropylcellulose i en bærer bestående av 0,2 g benzylalkohol, 0,33 g vann og 6,52 g etanol, ble testet på evnen til oksikonazol til å

trenge inn i en grisehov. Til begge preparater ble tilsatt 1fiCi<14>C-oksikonazol pr. 30 pil preparat.

Av en grisehov ble stanset ut 8 mm plater. To ganger om dagen (i 7 dager) ble påført 2 pil av preparatene etter to gangers rensing av påføringsområdet med 15 pil avmineralisert vann og 15 pil dehydratisert alkohol. Etter 7 dagers påføring ble stanset ut 3 mm plater fra påføringsområdet, og platene ble skåret opp i skiver på 50 pim.

Mengden av merket oksikonazol i skivene ble bestemt ved anvendelse av en scintillasjonsteller. Den bestemte mengde av merket oksikonazol ble anvendt til beregning av den samlede mengde oksikonazol i skiven.

Mengden av oksikonazol pr. skive og den samlede mengde oksikonazol som hadde trengt inn, er grafisk gjengitt i henholdsvis Fig. 2 og 3.

Ut i fra Fig. 2 og 3 har det vist seg at det preparatet som inneholder de faste lipoide nanopartikler forårsaker en økning av oksikonazolkonsentrasjonen pr. hovskive og pr. hele hov, når det gjelder preparatet inneholdende N-acetylcystein og oksikonazolnitrat.

Claims

1. Vandig suspensjon av faste lipoide nanopartikler,karakterisert vedat nanopartiklene omfatter minst ett lipid som er et fast lipid valgt fra gruppen paraffiner og vokser, og fortrinnsvis også minst én emulgator, idet nanopartiklene har en midlere partikkelstørrelse mellom 50 og 1000 nm, fortrinnsvis mellom 100 og 400 nm, for topisk anvendelse på huden.

2. Suspensjon ifølge krav 1, karakterisert vedat konsentrasjonen av faste lipoide nanopartikler er mellom 0,01 og 60 vekt%, fortrinnsvis mellom 5 og 45 vekt%, idet prosentdelene er basert på suspensjonens vekt.

3. Suspensjon ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det faste lipidet er hard paraffin med et smeltetemperaturområde 54-57°C.

4. Suspensjon ifølge hvert av kravene 1-3,karakterisert vedat den omfatter utenfor de faste lipoide nanopartikler en topisk effektiv mengde av et medikament.

5. Suspensjon ifølge krav 4, karakterisert vedat medikamentet er valgt fra gruppene steroide anti-inflammatoriske forbindelser, anti-mykotika, anti-psoriasismidler, anti-eksem-midler, anti-formeringsmidler og dithranol.

6. Preparat for topisk anvendelse på legemet,karakterisert vedat det omfatter suspensjonen ifølge hvert av kravene 1-5 og videre omfatter en polar væske, en gel, et flytende eller halv-fast lipid eller en olj e/vann-emulsjon.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av en suspensjon av faste lipoide nanopartikler, idet nanopartiklene omfatter minst et lipid, som er et fast lipid valgt fra gruppen bestående av paraffiner og vokser, og fortrinnsvis også minst én emulgator og har en midlere partikkelstørrelse mellom 50 og 1000 nm, omfattende trinnene: a) smelting av en tilsvarende mengde av det faste lipid eller en blanding av (faste) lipider i en oppvarmet vandig væske, fortrinnsvis i nærvær av en effektiv mengde emulgator(er); b) kraftig dispergering av det (de) smeltede lipid(er) i den vandige væske, hvilket fører til dannelse av smeltede lipoide smådråper på 50-1000 nm; c) kjøling av dispersjonen inntil de dispergerte lipoide smådråper størkner, og en suspensjon av faste lipoide nanopartikler dannes; d) eventuelt tilsetning av en topisk effektiv mengde av et medikament til den kontinuerlige fase av suspensjonen av faste lipoide nanopartikler og e) eventuelt ytterligere tilsetning av farmasøytisk akseptable eksipienter og/eller bærere, karakterisert vedat den kraftige dispergering utføres ved høytrykkshomogenisering, fortrinnsvis mikrofluidisering.