JPH05262641A - 固体脂質粒子の懸濁液を含有する局所製剤 - Google Patents
固体脂質粒子の懸濁液を含有する局所製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
〔構成〕少なくとも１種の脂貭及び好ましくはまた少な
くとも１種の乳化剤を含有する、身体への局所適用のた
めの、固体類脂貭ナノ粒子水性懸濁液が提供される。固
体類脂貭ナノ粒子は５０−１０００ｎｍの間の平均粒径
を有し、それらの濃度は懸濁液の０．０１−６０ｍｔ％
である。該固体類脂貭ナノ粒子懸濁液を含有する局所製
剤も提供される。また、これらの製造方法も提供され
る。 〔効果〕通常の乳濁液等や製剤に比し、皮膚等の閉塞効
果が向上する、皮膚刺激性が低減される、化粧品として
の評価が向上する、薬物の浸透性が向上する等の利点を
有する。
くとも１種の乳化剤を含有する、身体への局所適用のた
めの、固体類脂貭ナノ粒子水性懸濁液が提供される。固
体類脂貭ナノ粒子は５０−１０００ｎｍの間の平均粒径
を有し、それらの濃度は懸濁液の０．０１−６０ｍｔ％
である。該固体類脂貭ナノ粒子懸濁液を含有する局所製
剤も提供される。また、これらの製造方法も提供され
る。 〔効果〕通常の乳濁液等や製剤に比し、皮膚等の閉塞効
果が向上する、皮膚刺激性が低減される、化粧品として
の評価が向上する、薬物の浸透性が向上する等の利点を
有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は固体脂質粒子懸濁液、該
懸濁液を含有する、身体に局所適用するための、液体ま
たは半固体製剤、及びそれらの製造に関する。
懸濁液を含有する、身体に局所適用するための、液体ま
たは半固体製剤、及びそれらの製造に関する。
【０００２】
【発明の背景】身体に局所適用する液体または半固体製
剤は非常に多く知られており、それらは一般に水性また
は他の極性液体、液体または半固体、またはそれらの混
合物をベースにしている。製剤が水性液体と脂質物質の
混合物をベースにしている場合、該製剤は脂質物質が連
続相である油中水（ｗ／ｏ）乳濁液であるか、水性液体
が連続相である水中油（ｏ／ｗ）乳濁液である。これら
のタイプの乳濁液はそれ自身のタイプの乳化剤を用いて
製造する。ヨーロッパ特許公告ＥＰ−Ｂ−６９４２３は
乳濁液のタイプは存在する水性または脂質成分の相対濃
度によってよりも用いた乳化剤のタイプによって決定さ
れることを示している。ｗ／ｏタイプの既知乳濁液の例
は軟膏であり、このものは一般に半固体である。既知の
ｏ／ｗ乳濁液の例として液体であるローション、半固体
であるクリーム及びゲルが挙げられる。
剤は非常に多く知られており、それらは一般に水性また
は他の極性液体、液体または半固体、またはそれらの混
合物をベースにしている。製剤が水性液体と脂質物質の
混合物をベースにしている場合、該製剤は脂質物質が連
続相である油中水（ｗ／ｏ）乳濁液であるか、水性液体
が連続相である水中油（ｏ／ｗ）乳濁液である。これら
のタイプの乳濁液はそれ自身のタイプの乳化剤を用いて
製造する。ヨーロッパ特許公告ＥＰ−Ｂ−６９４２３は
乳濁液のタイプは存在する水性または脂質成分の相対濃
度によってよりも用いた乳化剤のタイプによって決定さ
れることを示している。ｗ／ｏタイプの既知乳濁液の例
は軟膏であり、このものは一般に半固体である。既知の
ｏ／ｗ乳濁液の例として液体であるローション、半固体
であるクリーム及びゲルが挙げられる。
【０００３】上記液体または半固体ｗ／ｏまたはｏ／ｗ
乳濁液に含有される液体または半固体脂質は化粧上また
は医療上重要な作用、すなわち閉塞（ｏｃｃｌｕｓｉｏ
ｎ）の原因である。閉塞とはかかる脂質含有乳濁液での
治療後に、表皮を通しての水の損失の減少を引き起こす
「障壁」（ｂａｒｒｉｅｒ）が形成されることを意味す
る。閉塞作用は乳濁液の脂質含量に正に相関する。結果
として生ずる閉塞の望ましい化粧上の効果は皮膚の軟化
である。閉塞の結果として起こる望ましい医療上の効果
は閉塞性乳濁液の局所適用後の、その中に加えられた多
くの薬物の皮膚中へのより良い浸透とより良い有効性で
ある。他方、かかる脂質含有乳濁液はべとべとよごれて
いて、処置領域にぎらぎら光る外観を与え、また衣服を
汚ごす欠点を有しており、これらの望ましくない性質も
また乳濁液の脂質含量に正に相関している。
乳濁液に含有される液体または半固体脂質は化粧上また
は医療上重要な作用、すなわち閉塞（ｏｃｃｌｕｓｉｏ
ｎ）の原因である。閉塞とはかかる脂質含有乳濁液での
治療後に、表皮を通しての水の損失の減少を引き起こす
「障壁」（ｂａｒｒｉｅｒ）が形成されることを意味す
る。閉塞作用は乳濁液の脂質含量に正に相関する。結果
として生ずる閉塞の望ましい化粧上の効果は皮膚の軟化
である。閉塞の結果として起こる望ましい医療上の効果
は閉塞性乳濁液の局所適用後の、その中に加えられた多
くの薬物の皮膚中へのより良い浸透とより良い有効性で
ある。他方、かかる脂質含有乳濁液はべとべとよごれて
いて、処置領域にぎらぎら光る外観を与え、また衣服を
汚ごす欠点を有しており、これらの望ましくない性質も
また乳濁液の脂質含量に正に相関している。
【０００４】Ｈ．ツツミら、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅ
ｔ．Ｃｈｅｍ．，３０，１９７９，３４５−３５６は
水、固体パラフィン（融点４８℃）、及びポリオキシエ
チレン（２０）ソルビタンモノオレエート及びソルビタ
ンモノオレエートの混合物から製造した異なる粒径分布
をの水中油乳濁液を記述した。得られた乳濁液の固体粒
子は約３−６５μｍの平均直径を有していた。乳濁液の
閉塞性は粒径に反比例することが見い出された。しかし
ながら、本発明者らの経験ではμｍ寸法の固体パラフィ
ン粒子（マイクロ粒子）を含有するこれらのタイプの乳
濁液は固有的に不安定であることが見い出された。ま
た、これらのタイプの乳濁液は通常の乳濁液に比べより
低い閉塞性しか示さないことが見い出された。
ｔ．Ｃｈｅｍ．，３０，１９７９，３４５−３５６は
水、固体パラフィン（融点４８℃）、及びポリオキシエ
チレン（２０）ソルビタンモノオレエート及びソルビタ
ンモノオレエートの混合物から製造した異なる粒径分布
をの水中油乳濁液を記述した。得られた乳濁液の固体粒
子は約３−６５μｍの平均直径を有していた。乳濁液の
閉塞性は粒径に反比例することが見い出された。しかし
ながら、本発明者らの経験ではμｍ寸法の固体パラフィ
ン粒子（マイクロ粒子）を含有するこれらのタイプの乳
濁液は固有的に不安定であることが見い出された。ま
た、これらのタイプの乳濁液は通常の乳濁液に比べより
低い閉塞性しか示さないことが見い出された。
【０００５】ヨーロッパ特許公告ＥＰ−Ｂ−１６７８２
５は５０−１０００ｎｍの粒径の固体類脂質ナノペレッ
ト（類脂質粒子は５−７０重量％の脂質を含有する）の
水性懸濁液１−２０重量％、乳化剤０．０１−７０重量
％及び薬物０．０５−２５重量％よりなる経口用の薬物
含有担体系を開示している。それらの小さなサイズによ
り、類脂質粒子は全体として胃腸管から容易に吸収され
る。このタイプの経口投与用薬物含有担体系の利点の中
で、溶解しにくい、消化管から吸収されにくい、消化管
中で化学的または酵素的に不活性化される、またはいわ
ゆる一回通過効果（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ ｅｆｆｅｃ
ｔ）をこうむりやすい薬物の生物学的利用能が改善され
ることが特に挙げられる。
５は５０−１０００ｎｍの粒径の固体類脂質ナノペレッ
ト（類脂質粒子は５−７０重量％の脂質を含有する）の
水性懸濁液１−２０重量％、乳化剤０．０１−７０重量
％及び薬物０．０５−２５重量％よりなる経口用の薬物
含有担体系を開示している。それらの小さなサイズによ
り、類脂質粒子は全体として胃腸管から容易に吸収され
る。このタイプの経口投与用薬物含有担体系の利点の中
で、溶解しにくい、消化管から吸収されにくい、消化管
中で化学的または酵素的に不活性化される、またはいわ
ゆる一回通過効果（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ ｅｆｆｅｃ
ｔ）をこうむりやすい薬物の生物学的利用能が改善され
ることが特に挙げられる。
【０００６】
【発明の概要】本発明は少なくとも１種の脂質と好まし
くはまた少なくとも１種の乳化剤を含有する、身体に局
所適用するための、固体類脂質ナノ粒子の安定な水性懸
濁液を提供する。少なくとも１種の脂質及び好ましくは
また少なくとも１種の乳化剤を含有し、５０ｎｍと１０
００ｎｍの間の平均粒径を有し、該固体類脂質ナノ粒子
の外部に１以上の薬物を任意的に含有する固体類脂質ナ
ノ粒子の安定な水性懸濁液よりなる、身体への局所適用
のための製剤も提供される。
くはまた少なくとも１種の乳化剤を含有する、身体に局
所適用するための、固体類脂質ナノ粒子の安定な水性懸
濁液を提供する。少なくとも１種の脂質及び好ましくは
また少なくとも１種の乳化剤を含有し、５０ｎｍと１０
００ｎｍの間の平均粒径を有し、該固体類脂質ナノ粒子
の外部に１以上の薬物を任意的に含有する固体類脂質ナ
ノ粒子の安定な水性懸濁液よりなる、身体への局所適用
のための製剤も提供される。
【０００７】本発明はさらに該懸濁液及び製剤の製造方
法であって、 ａ．加熱した水性液体中で好ましくは有効量の乳化剤の
存在下に適当量の固体脂質または（固体）脂質混合物を
溶融し、 ｂ．水性液体中で溶融脂質を、５０−１０００ｎｍの溶
融類脂質液滴を形成させる方法で、激しく分散させ、 ｃ．分散した類脂質液滴が固化し、固体類脂質ナノ粒子
の懸濁液が形成されるまで分散液を冷却し、 ｄ．工程ｃで得られる懸濁液に医薬上許容される賦形剤
（ｖｅｈｉｃｌｅ）を任意的に添加し、ついで ｅ．懸濁液の連続相または医薬上許容される賦形剤に局
所有効量の１以上の薬物を任意的に添加する工程よりな
る方法を提供する。
法であって、 ａ．加熱した水性液体中で好ましくは有効量の乳化剤の
存在下に適当量の固体脂質または（固体）脂質混合物を
溶融し、 ｂ．水性液体中で溶融脂質を、５０−１０００ｎｍの溶
融類脂質液滴を形成させる方法で、激しく分散させ、 ｃ．分散した類脂質液滴が固化し、固体類脂質ナノ粒子
の懸濁液が形成されるまで分散液を冷却し、 ｄ．工程ｃで得られる懸濁液に医薬上許容される賦形剤
（ｖｅｈｉｃｌｅ）を任意的に添加し、ついで ｅ．懸濁液の連続相または医薬上許容される賦形剤に局
所有効量の１以上の薬物を任意的に添加する工程よりな
る方法を提供する。
【０００８】
【発明の詳しい開示】当分野で一般に用いられる液体ま
たは半固体脂質含有乳濁液を５０−１０００ｎｍの間の
平均粒径を有する固体類脂質粒子（ナノ粒子）の懸濁液
によって部分的にまたは完全に代替することによって、
脂質含有乳濁液に固有であることが一般に知られている
閉塞効果が維持され、他方、本発明の製剤の化粧上の性
質に関する評価が当分野で既知の脂質含有乳濁液の評価
に比べて大巾に改善された非常に安定な製剤が製造され
ることが今や見い出された。新規製剤は皮膚の軟化を与
え、皮膚に柔軟性を与えるために有利に用いることがで
きる。
たは半固体脂質含有乳濁液を５０−１０００ｎｍの間の
平均粒径を有する固体類脂質粒子（ナノ粒子）の懸濁液
によって部分的にまたは完全に代替することによって、
脂質含有乳濁液に固有であることが一般に知られている
閉塞効果が維持され、他方、本発明の製剤の化粧上の性
質に関する評価が当分野で既知の脂質含有乳濁液の評価
に比べて大巾に改善された非常に安定な製剤が製造され
ることが今や見い出された。新規製剤は皮膚の軟化を与
え、皮膚に柔軟性を与えるために有利に用いることがで
きる。
【０００９】新規固体類脂質ナノ粒子懸濁液の連続相に
局所的に有効な薬物を有利に入れることができることが
さらに見い出された。薬物含有閉塞性製剤に固有の既知
の利点（そこに入れた薬物の皮膚及び爪中へのより良い
浸透及び該薬物のより良い有効性が挙げられる）に加
え、該新規製剤は下記の他の驚くべき効果も示す：より
良い調節された薬物供給、特に持続的な放出、及びそこ
に入れられた本質的に刺激性の薬物の低減された刺激
性。
局所的に有効な薬物を有利に入れることができることが
さらに見い出された。薬物含有閉塞性製剤に固有の既知
の利点（そこに入れた薬物の皮膚及び爪中へのより良い
浸透及び該薬物のより良い有効性が挙げられる）に加
え、該新規製剤は下記の他の驚くべき効果も示す：より
良い調節された薬物供給、特に持続的な放出、及びそこ
に入れられた本質的に刺激性の薬物の低減された刺激
性。
【００１０】本発明は従って少なくとも１種の脂質と好
ましくはまた少なくとも１種の乳化剤を含有する、身体
への局所適用のための固体類脂質ナノ粒子の水性懸濁液
を提供する。本発明はまた該固体類脂質ナノ粒子水性懸
濁液を含有する、身体への局所適用のための、製剤を提
供する。身体への局所適用は皮膚、髪及び爪への適用を
包含することが理解されよう。本発明の固体類脂質ナノ
粒子は５０−１０００ｎｍの間の平均粒径を有する。好
ましくは、粒径は１００−４００ｎｍの間であり、さら
に好ましくは１５０−３００ｎｍの間である。
ましくはまた少なくとも１種の乳化剤を含有する、身体
への局所適用のための固体類脂質ナノ粒子の水性懸濁液
を提供する。本発明はまた該固体類脂質ナノ粒子水性懸
濁液を含有する、身体への局所適用のための、製剤を提
供する。身体への局所適用は皮膚、髪及び爪への適用を
包含することが理解されよう。本発明の固体類脂質ナノ
粒子は５０−１０００ｎｍの間の平均粒径を有する。好
ましくは、粒径は１００−４００ｎｍの間であり、さら
に好ましくは１５０−３００ｎｍの間である。
【００１１】本発明の固体類脂質ナノ粒子の濃度は懸濁
液の重量を基準にして重量で０．０１−６０％、好まし
くは５−４５％、より好ましくは１０−３０％の間であ
る。本発明の類脂質粒子は室温で固体である。かくし
て、本発明のナノ粒子の固体脂質は３０−１００℃、好
ましくは４０−９５℃の間の溶融温度範囲を有する脂質
である。脂質の混合物を用いる場合、完全混合物がこれ
らの限界内の溶融温度範囲を有する限り、それぞれ３０
及び１００℃の間より低いかより高い溶融温度を有する
脂質を部分的に含有していてもよい。
液の重量を基準にして重量で０．０１−６０％、好まし
くは５−４５％、より好ましくは１０−３０％の間であ
る。本発明の類脂質粒子は室温で固体である。かくし
て、本発明のナノ粒子の固体脂質は３０−１００℃、好
ましくは４０−９５℃の間の溶融温度範囲を有する脂質
である。脂質の混合物を用いる場合、完全混合物がこれ
らの限界内の溶融温度範囲を有する限り、それぞれ３０
及び１００℃の間より低いかより高い溶融温度を有する
脂質を部分的に含有していてもよい。
【００１２】本発明の類脂質ナノ粒子は単一の固体脂質
よりなっていても（固体）脂質の混合物よりなっていて
もよい。適当な固体脂質は例えば以下の通りである： − 高級飽和アルコール、特にセトステアリルアルコー
ル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）等の炭
素数１４−３０の脂肪族アルコール − ロウ、例えばカルナウバロウ − 炭化水素、例えば固体パラフィン（硬質パラフィ
ン） − スフィンゴリピド − 合成エステル、例えばパルミチン酸セチル − 炭素数１２−３０の高級脂肪酸、例えばステアリン
酸 − 及び炭素数１０−３０の高級飽和脂肪酸のモノ、ジ
及びトリグリセリド、例えばグリセリルトリラウレート
及び水素化ひまし油。
よりなっていても（固体）脂質の混合物よりなっていて
もよい。適当な固体脂質は例えば以下の通りである： − 高級飽和アルコール、特にセトステアリルアルコー
ル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）等の炭
素数１４−３０の脂肪族アルコール − ロウ、例えばカルナウバロウ − 炭化水素、例えば固体パラフィン（硬質パラフィ
ン） − スフィンゴリピド − 合成エステル、例えばパルミチン酸セチル − 炭素数１２−３０の高級脂肪酸、例えばステアリン
酸 − 及び炭素数１０−３０の高級飽和脂肪酸のモノ、ジ
及びトリグリセリド、例えばグリセリルトリラウレート
及び水素化ひまし油。
【００１３】本発明の好ましい固体脂質は５４−５７℃
の溶融温度範囲を有する固体パラフィンである。本発明
の製剤を乳化剤を添加することなく製造することができ
る固体脂質は存在する（これらの例はスフィンゴリピド
である）が、大抵の場合には乳化剤が必要とされる。脂
質と乳化剤の混合物から形成されたナノ粒子はさらに室
温で固体でなければならないことが理解されよう。乳化
剤の濃度は用いられた脂質及び乳化剤のタイプによって
変化するが、懸濁液の重量に基いて重量で０．０１−２
０％、好ましくは０．１−１０％、より好ましくは１−
５％であることができる。
の溶融温度範囲を有する固体パラフィンである。本発明
の製剤を乳化剤を添加することなく製造することができ
る固体脂質は存在する（これらの例はスフィンゴリピド
である）が、大抵の場合には乳化剤が必要とされる。脂
質と乳化剤の混合物から形成されたナノ粒子はさらに室
温で固体でなければならないことが理解されよう。乳化
剤の濃度は用いられた脂質及び乳化剤のタイプによって
変化するが、懸濁液の重量に基いて重量で０．０１−２
０％、好ましくは０．１−１０％、より好ましくは１−
５％であることができる。
【００１４】ｗ／ｏ及びｏ／ｗ乳化剤のグループに属
し、約２−約８０のＨＬＢ（親水性−親油性バランス）
数を有する種々の乳化剤が加熱した水性液体中に溶融固
体脂質を分散するのに有効であることが見い出された。
乳化剤は好ましくは約８−４０のＨＬＢ数を有する。乳
化剤の選択は使用する特定の固体脂質による。
し、約２−約８０のＨＬＢ（親水性−親油性バランス）
数を有する種々の乳化剤が加熱した水性液体中に溶融固
体脂質を分散するのに有効であることが見い出された。
乳化剤は好ましくは約８−４０のＨＬＢ数を有する。乳
化剤の選択は使用する特定の固体脂質による。
【００１５】適当な乳化剤の例は以下の通りである： − カチオン系乳化剤、例えばセチルトリエチルアンモ
ニウムブロミド − アニオン系乳化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム − 両性乳化剤、例えばヒドロキシエチルイミダゾリン
（ＶＡＲＩＮＥＴＭ） − ブロック共重合体、例えばポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレンアルキルエーテル（例えばＰＬＵＲＯ
ＮＩＣ Ｆ６８ＴＭ） − 非イオン系乳化剤、例えばポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル（例えばＴＷＥＥＮ ２
０ＴＭ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例え
ば ＢＲＩＪ ９７ＴＭ）及び（ＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯ
Ｌ １０００ＴＭ）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル（例えばＭＹＲＪ ５２ＴＭ）、ソルビタンエステル
（例えばＳＰＡＮ ８０ＴＭ）、スクロースエステル
（例えばＷＡＳＡＧＥＳ ＴＥＲ ７ＴＭ） − 及びさらなる適当な乳化剤、例えばレシチン、シリ
コーン系界面活性剤、ベタイン及びポリグリセロール脂
肪酸エステル
ニウムブロミド − アニオン系乳化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム − 両性乳化剤、例えばヒドロキシエチルイミダゾリン
（ＶＡＲＩＮＥＴＭ） − ブロック共重合体、例えばポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレンアルキルエーテル（例えばＰＬＵＲＯ
ＮＩＣ Ｆ６８ＴＭ） − 非イオン系乳化剤、例えばポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル（例えばＴＷＥＥＮ ２
０ＴＭ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例え
ば ＢＲＩＪ ９７ＴＭ）及び（ＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯ
Ｌ １０００ＴＭ）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル（例えばＭＹＲＪ ５２ＴＭ）、ソルビタンエステル
（例えばＳＰＡＮ ８０ＴＭ）、スクロースエステル
（例えばＷＡＳＡＧＥＳ ＴＥＲ ７ＴＭ） − 及びさらなる適当な乳化剤、例えばレシチン、シリ
コーン系界面活性剤、ベタイン及びポリグリセロール脂
肪酸エステル
【００１６】好ましくは非イオン系乳化剤を用いる。さ
らに好ましくは乳化剤はポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル及びソルビタンエステルの群から選ばれる。異な
る乳化剤の混合物も有利に用いることができる。本発明
の固体類脂質ナノ粒子の懸濁液の連続相は好ましくは水
よりなるが、水と非水極性液体、例えばエチルアルコー
ル、グリセロール、プロピレングリコール等のアルコー
ル及びＮ−メチルピロリドン、２−ピロリドン等のピロ
リドンの混合物よりなっていてもよい。
らに好ましくは乳化剤はポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル及びソルビタンエステルの群から選ばれる。異な
る乳化剤の混合物も有利に用いることができる。本発明
の固体類脂質ナノ粒子の懸濁液の連続相は好ましくは水
よりなるが、水と非水極性液体、例えばエチルアルコー
ル、グリセロール、プロピレングリコール等のアルコー
ル及びＮ−メチルピロリドン、２−ピロリドン等のピロ
リドンの混合物よりなっていてもよい。
【００１７】本発明はさらに身体に局所適用するための
固体類脂質ナノ粒子水性懸濁液を生産する方法であっ
て、 ａ．加熱した水性液体、好ましくは水中で適切な量の少
なくとも１種の固体脂質（懸濁液の重量に基いて重量で
０．０１−６０％）及び好ましくはまた有効量の少なく
とも１種の乳化剤（懸濁液の重量に基いて重量で０．０
１−２０％）を溶融し、 ｂ．水性液体中で溶融脂質を、５０及び１０００ｎｍの
間の粒径を有する溶融類脂質液滴を形成させる方法で、
激しく分散させ、 ｃ．分散した類脂質液滴が固化し、固体類脂質ナノ粒子
の懸濁液が形成されるまで分散液を冷却する工程よりな
る方法を提供する。
固体類脂質ナノ粒子水性懸濁液を生産する方法であっ
て、 ａ．加熱した水性液体、好ましくは水中で適切な量の少
なくとも１種の固体脂質（懸濁液の重量に基いて重量で
０．０１−６０％）及び好ましくはまた有効量の少なく
とも１種の乳化剤（懸濁液の重量に基いて重量で０．０
１−２０％）を溶融し、 ｂ．水性液体中で溶融脂質を、５０及び１０００ｎｍの
間の粒径を有する溶融類脂質液滴を形成させる方法で、
激しく分散させ、 ｃ．分散した類脂質液滴が固化し、固体類脂質ナノ粒子
の懸濁液が形成されるまで分散液を冷却する工程よりな
る方法を提供する。
【００１８】水性液体中での溶融脂質の激しい分散は溶
融脂質の微小液滴の形成に必須である。これは当分野で
既知の種々の方法のいずれか、例えばヨーロッパ特許公
告ＥＰ−Ｂ−１６７８２５に記載された方法であって、
超音波処理によって任意的に伴われた、高速混合機によ
る機械的混合よりなる方法によって行うことができる。
高剪断力ホモジナイザーバルブ機、例えばマントン−ガ
ウリンホモジナイザーの使用よりなる方法も用いること
ができる。好ましい方法はマイクロ流動化（ｍｉｃｒｏ
ｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）である。マイクロフルーイ
ディクス社（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ）、ニュートン，ＭＡ，ＵＳＡによって製
造されたミクロフルーイダイザー（ＭＩＣＲＯＦＬＵＩ
ＤＩＺＥＲＴＭ）装置を５０−１０００ｎｍの範囲内の
目的とするいずれかの液滴への微小化を達成させるため
有利に用いることができる。液滴のサイズは用いた類脂
質物質、乳化剤、処理中の温度及び圧力及び処理の持続
時間等の種々の因子によってさらに影響される。
融脂質の微小液滴の形成に必須である。これは当分野で
既知の種々の方法のいずれか、例えばヨーロッパ特許公
告ＥＰ−Ｂ−１６７８２５に記載された方法であって、
超音波処理によって任意的に伴われた、高速混合機によ
る機械的混合よりなる方法によって行うことができる。
高剪断力ホモジナイザーバルブ機、例えばマントン−ガ
ウリンホモジナイザーの使用よりなる方法も用いること
ができる。好ましい方法はマイクロ流動化（ｍｉｃｒｏ
ｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）である。マイクロフルーイ
ディクス社（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ）、ニュートン，ＭＡ，ＵＳＡによって製
造されたミクロフルーイダイザー（ＭＩＣＲＯＦＬＵＩ
ＤＩＺＥＲＴＭ）装置を５０−１０００ｎｍの範囲内の
目的とするいずれかの液滴への微小化を達成させるため
有利に用いることができる。液滴のサイズは用いた類脂
質物質、乳化剤、処理中の温度及び圧力及び処理の持続
時間等の種々の因子によってさらに影響される。
【００１９】上述のようにして微小液滴を形成させた
後、該類脂質液滴が固化するまで分散液を冷却して本発
明の固体類脂質ナノ粒子を形成させる。冷却は当分野で
既知の方法に従って積極的に行うことができる。
後、該類脂質液滴が固化するまで分散液を冷却して本発
明の固体類脂質ナノ粒子を形成させる。冷却は当分野で
既知の方法に従って積極的に行うことができる。
【００２０】かくして生産された水性液体中固体類脂質
ナノ粒子の懸濁液はそのまま皮膚上に用いることがで
き、上述の魅力的な化粧上の性質を有している。該懸濁
液はまた局所的に有効な薬物を収容することができ、そ
の結果上述の医療的に魅力的な性質を享受し得る。別法
として、この懸濁液を、局所的に有効な薬物の存在と共
にまたは存在なしに、適切な、好ましくは水性の、極性
液体と、液体または半固体脂質と、または軟膏等のｗ／
ｏ乳濁液となるかまたはローション、クリーム、ゲル等
のｏ／ｗ乳濁液となることができるそれらの混合物とさ
らに混合することができる。身体に適用する完成製剤は
さらに医薬賦形剤も含有し得る。
ナノ粒子の懸濁液はそのまま皮膚上に用いることがで
き、上述の魅力的な化粧上の性質を有している。該懸濁
液はまた局所的に有効な薬物を収容することができ、そ
の結果上述の医療的に魅力的な性質を享受し得る。別法
として、この懸濁液を、局所的に有効な薬物の存在と共
にまたは存在なしに、適切な、好ましくは水性の、極性
液体と、液体または半固体脂質と、または軟膏等のｗ／
ｏ乳濁液となるかまたはローション、クリーム、ゲル等
のｏ／ｗ乳濁液となることができるそれらの混合物とさ
らに混合することができる。身体に適用する完成製剤は
さらに医薬賦形剤も含有し得る。
【００２１】本発明の固体類脂質ナノ粒子の懸濁液にお
いてまたはとともに用いることができる局所的に有効な
薬物は、例えば、抗生物質、化学療法剤、抗ウイルス
剤、インドメタシン等の非ステロイド性抗炎症化合物、
サリチル酸及びその誘導体、止痒剤、タール製品、ニコ
チン酸及びその誘導体、樹脂類似物（ｒｅｔｉｎｏｉｄ
ｓ）、ＥＰ−Ｂ−１２４１８６のイミダゾール−エタノ
ールエステル等の皮脂合成阻害剤、創傷治癒剤、成長因
子、またはヘキサクロロフエン等の消毒薬であるが、好
ましくは硝酸オキシコナゾール（ｏｘｉｃｏｎａｚｏｌ
ｅ ｎｉｔｒａｔｅ）等の抗真菌薬、ヒドロコルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン−１７α−ブチレート、ブデソニ
ド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）もしくはトリアムシノロン
アセトニド等のステロイド系抗炎症化合物、抗増殖剤、
介癬治療薬、抗湿疹剤及びジスラノールを本発明の製剤
に加える。局所的に有効な薬物を２以上組み合わせて用
いることも可能である。
いてまたはとともに用いることができる局所的に有効な
薬物は、例えば、抗生物質、化学療法剤、抗ウイルス
剤、インドメタシン等の非ステロイド性抗炎症化合物、
サリチル酸及びその誘導体、止痒剤、タール製品、ニコ
チン酸及びその誘導体、樹脂類似物（ｒｅｔｉｎｏｉｄ
ｓ）、ＥＰ−Ｂ−１２４１８６のイミダゾール−エタノ
ールエステル等の皮脂合成阻害剤、創傷治癒剤、成長因
子、またはヘキサクロロフエン等の消毒薬であるが、好
ましくは硝酸オキシコナゾール（ｏｘｉｃｏｎａｚｏｌ
ｅ ｎｉｔｒａｔｅ）等の抗真菌薬、ヒドロコルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン−１７α−ブチレート、ブデソニ
ド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）もしくはトリアムシノロン
アセトニド等のステロイド系抗炎症化合物、抗増殖剤、
介癬治療薬、抗湿疹剤及びジスラノールを本発明の製剤
に加える。局所的に有効な薬物を２以上組み合わせて用
いることも可能である。
【００２２】本発明の固体類脂質ナノ粒子懸濁液と混合
することができる非水性極性液体は、例えば、エチルア
ルコール、グリセロール、プロピレングリコール等のア
ルコール及びＮ−メチルピロリドン、２−ピロリドン等
のピロリドン類である。本発明の固体類脂質ナノ粒子懸
濁液と、そのままでまたはｗ／ｏもしくはｏ／ｗ乳濁液
として、混合することができる液体または半固体脂質の
例は以下の如くである： − ロウ、例えばハホウバ油（ｊｏｊｏｂａ ｏｉｌ） − 鉱油、例えば液体または軟質パラフィン − 脂肪アルコール、例えばオレイルアルコール − エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル − 植物油、例えばヤシ油 − 脂肪酸、例えばリノレン酸、及び − シリコーン油。
することができる非水性極性液体は、例えば、エチルア
ルコール、グリセロール、プロピレングリコール等のア
ルコール及びＮ−メチルピロリドン、２−ピロリドン等
のピロリドン類である。本発明の固体類脂質ナノ粒子懸
濁液と、そのままでまたはｗ／ｏもしくはｏ／ｗ乳濁液
として、混合することができる液体または半固体脂質の
例は以下の如くである： − ロウ、例えばハホウバ油（ｊｏｊｏｂａ ｏｉｌ） − 鉱油、例えば液体または軟質パラフィン − 脂肪アルコール、例えばオレイルアルコール − エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル − 植物油、例えばヤシ油 − 脂肪酸、例えばリノレン酸、及び − シリコーン油。
【００２３】本発明の固体類脂質ナノ粒子懸濁液と混合
するべく、ｗ／ｏまたはｏ／ｗ乳濁液を用いる場合に
は、該乳濁液はまたかかるｗ／ｏまたはｏ／ｗ乳濁液を
製造する分野で既知の適当なｗ／ｏまたはｏ／ｗ乳化剤
を含有する。通常用いられる医薬賦形剤は緩衝剤、保存
剤、抗酸化剤、加湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒｓ）、
浸透促進剤、ＵＶ吸収剤、染料及び芳香剤である。
するべく、ｗ／ｏまたはｏ／ｗ乳濁液を用いる場合に
は、該乳濁液はまたかかるｗ／ｏまたはｏ／ｗ乳濁液を
製造する分野で既知の適当なｗ／ｏまたはｏ／ｗ乳化剤
を含有する。通常用いられる医薬賦形剤は緩衝剤、保存
剤、抗酸化剤、加湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒｓ）、
浸透促進剤、ＵＶ吸収剤、染料及び芳香剤である。
【００２４】本発明は身体に局所適用するための、固体
類脂質ナノ粒子の水性懸濁液を含有する製剤を生産する
方法であって、固体類脂質ナノ粒子懸濁液に適当な、好
ましくは水性の、極性液体、かかる液体に基づくゲル、
液体もしくは半固体脂質、ｏ／ｗ乳濁液、または上記物
のいずれかの混合物を添加して固体類脂質ナノ粒子が懸
濁した溶液、ゲル、ｗ／ｏ乳濁液またはｏ／ｗ乳濁液を
形成させるさらなる工程よりなる方法をもさらに提供す
る。
類脂質ナノ粒子の水性懸濁液を含有する製剤を生産する
方法であって、固体類脂質ナノ粒子懸濁液に適当な、好
ましくは水性の、極性液体、かかる液体に基づくゲル、
液体もしくは半固体脂質、ｏ／ｗ乳濁液、または上記物
のいずれかの混合物を添加して固体類脂質ナノ粒子が懸
濁した溶液、ゲル、ｗ／ｏ乳濁液またはｏ／ｗ乳濁液を
形成させるさらなる工程よりなる方法をもさらに提供す
る。
【００２５】本発明は固体類脂質ナノ粒子の水性懸濁液
及び該ナノ粒子の外部に１以上の薬物を含有する製剤を
生産する方法であって、固体類脂質ナノ粒子の懸濁液の
連続相に、または固体類脂質ナノ粒子が懸濁した溶液、
ｗ／ｏ乳濁液またはｏ／ｗ乳濁液に局所的に有効な量の
薬物及び任意的に医薬上許容される賦形剤を添加するさ
らなる工程よりなる方法をもさらにまた提供する。
及び該ナノ粒子の外部に１以上の薬物を含有する製剤を
生産する方法であって、固体類脂質ナノ粒子の懸濁液の
連続相に、または固体類脂質ナノ粒子が懸濁した溶液、
ｗ／ｏ乳濁液またはｏ／ｗ乳濁液に局所的に有効な量の
薬物及び任意的に医薬上許容される賦形剤を添加するさ
らなる工程よりなる方法をもさらにまた提供する。
【００２６】本明細書に引用されたすべての刊行物及び
特許出願は各刊行物または特許出願が具体的及び個々的
に示され、参考に加入されていかの如く参考にここに加
入される。明確化及び理解の目的のために例示及び実施
例によってある程度詳細に上記本発明を説明したが、特
許請求の範囲の精神及び範囲を逸脱することなくそれに
ある種の変化及び修飾を加えることができることは本発
明の教示に照らし当業者に容易に理解させるところであ
ろう。以下の実施例は本発明を例証するものである。そ
こに記載した組成物について引用したすべてのパーセン
テージは重量基準である。
特許出願は各刊行物または特許出願が具体的及び個々的
に示され、参考に加入されていかの如く参考にここに加
入される。明確化及び理解の目的のために例示及び実施
例によってある程度詳細に上記本発明を説明したが、特
許請求の範囲の精神及び範囲を逸脱することなくそれに
ある種の変化及び修飾を加えることができることは本発
明の教示に照らし当業者に容易に理解させるところであ
ろう。以下の実施例は本発明を例証するものである。そ
こに記載した組成物について引用したすべてのパーセン
テージは重量基準である。
【００２７】
【実施例】実施例１ 固体類脂質粒子懸濁液の生産 １．１． 固体類脂質マイクロ粒子懸濁液を以下のよう
にして生産した：融点が５４−５７℃に亘る固体パラフ
ィン３００ｇを８０℃に加熱した。セトマクロゴール１
０００（ＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬ １０００ＴＭ）
（ＨＬＢ＝１６．１）５０ｇを水６５０ｍｌに８０℃で
溶解した。脂質相を水相に加え、分散液を５分間ターラ
ックス（ＴＵＲＲＡＸＴＭ）ホモジナイザーを２０００
ｒｐｍで用いて均質化し、周囲温度に冷却した。得られ
た固体類脂質マイクロ粒子懸濁液は２μｍより大きな粒
径を有していた（光顕微鏡検査（ｌｉｇｈｔ ｍｉｃｒ
ｏｓｃｏｐｙ）で測定）。このものは安定でなく、２０
時間の静置内に分離が起こった。
にして生産した：融点が５４−５７℃に亘る固体パラフ
ィン３００ｇを８０℃に加熱した。セトマクロゴール１
０００（ＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬ １０００ＴＭ）
（ＨＬＢ＝１６．１）５０ｇを水６５０ｍｌに８０℃で
溶解した。脂質相を水相に加え、分散液を５分間ターラ
ックス（ＴＵＲＲＡＸＴＭ）ホモジナイザーを２０００
ｒｐｍで用いて均質化し、周囲温度に冷却した。得られ
た固体類脂質マイクロ粒子懸濁液は２μｍより大きな粒
径を有していた（光顕微鏡検査（ｌｉｇｈｔ ｍｉｃｒ
ｏｓｃｏｐｙ）で測定）。このものは安定でなく、２０
時間の静置内に分離が起こった。
【００２８】１．２． 固体類脂質ナノ粒子懸濁液を以
下のようにして生産した。 融点が５４−５７℃に亘る固体パラフィン３００℃を８
０℃に加熱した。５０ｇのセトマクロゴール１０００を
水６５０ｍｌに８０℃で溶解した。脂質相を水相に加
え、分散液を５分間ターラックスホモジナイザーを２０
００ｒｐｍで用いて均質化した。この分散液をマイクロ
フルーイダイザー（ＭＩＣＲＯＦＬＵＩＤＺＥＲＴＭ）
装置（相互作用小室Ｆ２０Ｙ及び背圧小室Ｈ３０Ｚを装
備したタイプＭ−１１０Ｔ）に供給し、水浴中７０℃で
加熱し、１０，０００ｐｓｉ（約６８０気圧）で操作し
た。マイクロフルーイダイザー装置に１回通した後、出
てきた分散液を周囲温度に冷却した。得られた固体類脂
質ナノ粒子懸濁液は１３２ｎｍの平均粒径を有しており
（動的光散乱法によって測定）、非常に安定であった。
３０ケ月の貯蔵後でも粒子の分離及び凝集は生じなかっ
た。
下のようにして生産した。 融点が５４−５７℃に亘る固体パラフィン３００℃を８
０℃に加熱した。５０ｇのセトマクロゴール１０００を
水６５０ｍｌに８０℃で溶解した。脂質相を水相に加
え、分散液を５分間ターラックスホモジナイザーを２０
００ｒｐｍで用いて均質化した。この分散液をマイクロ
フルーイダイザー（ＭＩＣＲＯＦＬＵＩＤＺＥＲＴＭ）
装置（相互作用小室Ｆ２０Ｙ及び背圧小室Ｈ３０Ｚを装
備したタイプＭ−１１０Ｔ）に供給し、水浴中７０℃で
加熱し、１０，０００ｐｓｉ（約６８０気圧）で操作し
た。マイクロフルーイダイザー装置に１回通した後、出
てきた分散液を周囲温度に冷却した。得られた固体類脂
質ナノ粒子懸濁液は１３２ｎｍの平均粒径を有しており
（動的光散乱法によって測定）、非常に安定であった。
３０ケ月の貯蔵後でも粒子の分離及び凝集は生じなかっ
た。
【００２９】１．３． 別の固体類脂質ナノ粒子懸濁液
を以下の物質を用い１．２．と同様にして生産した：５
５℃の水８６０ｍｌに溶解した融点範囲４３−４５℃の
ラウリン酸トリグリセリド〔ダイナサン−１１２（ＤＹ
ＮＡＳＡＮ−１１２ＴＭ）〕１００ｇ及びラウリル硫酸
ナトリウム（ＨＬＢ＝４０）４０ｇ。水浴中で５０℃に
加熱したマイクロフルーイダイザー装置に１回通した
後、出てきた分散液を周囲温度に冷却して、１８０ｎｍ
の平均粒径を有する固体類脂質ナノ粒子の非常に安定な
懸濁液を得た。
を以下の物質を用い１．２．と同様にして生産した：５
５℃の水８６０ｍｌに溶解した融点範囲４３−４５℃の
ラウリン酸トリグリセリド〔ダイナサン−１１２（ＤＹ
ＮＡＳＡＮ−１１２ＴＭ）〕１００ｇ及びラウリル硫酸
ナトリウム（ＨＬＢ＝４０）４０ｇ。水浴中で５０℃に
加熱したマイクロフルーイダイザー装置に１回通した
後、出てきた分散液を周囲温度に冷却して、１８０ｎｍ
の平均粒径を有する固体類脂質ナノ粒子の非常に安定な
懸濁液を得た。
【００３０】１．４． さらに別の固体類脂質ナノ粒子
懸濁液を以下の物質を用い１．２．と同様にして生産し
た：融点５６℃のグリセリルステアレート５０ｇ及び８
０℃の水９５０ｍｌ。水浴中７０℃に加熱したマイクロ
フルーイダイザー装置を２回通した後、出てきた分散液
を周囲温度に冷却して、１９１ｎｍの平均粒径を有する
固体類脂質ナノ粒子の安定な懸濁液を得た。
懸濁液を以下の物質を用い１．２．と同様にして生産し
た：融点５６℃のグリセリルステアレート５０ｇ及び８
０℃の水９５０ｍｌ。水浴中７０℃に加熱したマイクロ
フルーイダイザー装置を２回通した後、出てきた分散液
を周囲温度に冷却して、１９１ｎｍの平均粒径を有する
固体類脂質ナノ粒子の安定な懸濁液を得た。
【００３１】
【００３２】１．５． さらに別の固体類脂質ナノ粒子
懸濁液を以下の物質を用い１．２．と同様にして生産し
た：スパン８５（ＳＰＡＮ ８５ＴＭ）（ＨＬＢ＝１．
８）（溶融パラフィンに溶解）１０ｇと共の該固体パラ
フィン５０ｇ、及び８０℃の水９４０ｍｌ。水浴中で７
０℃に加熱したマイクロフルーイダイザー装置を３回通
した後、出てきた分散液を周囲温度に冷却して、１１８
ｎｍの平均粒径を有する固体類脂質ナノ粒子の安定な懸
濁液を得た。
懸濁液を以下の物質を用い１．２．と同様にして生産し
た：スパン８５（ＳＰＡＮ ８５ＴＭ）（ＨＬＢ＝１．
８）（溶融パラフィンに溶解）１０ｇと共の該固体パラ
フィン５０ｇ、及び８０℃の水９４０ｍｌ。水浴中で７
０℃に加熱したマイクロフルーイダイザー装置を３回通
した後、出てきた分散液を周囲温度に冷却して、１１８
ｎｍの平均粒径を有する固体類脂質ナノ粒子の安定な懸
濁液を得た。
【００３３】１．６． さらに別の固体類脂質ナノ粒子
懸濁液を以下の物質を用い１．２．と同様にして生産し
た：ホスホリポン９０（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ ９
０ＴＭ）（最低９０％の水素化大豆ホスファチジルコリ
ンと最大６％のリゾホスファチジルコリンとのレシチン
混合物、ＨＬＢ±８０、Ｎａｔｔｅｒｍａｎｎ Ｐｈｏ
ｓｐｈｏｌｉｐｉｄ有限責任会社）（溶融パラフィンに
溶解）５ｇと共の融点範囲５４−５７℃の該固体パラフ
ィン５０ｇ、及び８０℃の水９４５ｇ。水浴中７０℃で
加熱したマイクロフルーイダイザー装置を２回通した
後、出てきた分散液を周囲温度で冷却して４２８ｎｍの
平均粒径を有する固体類脂質ナノ粒子の安定な懸濁液を
得た。
懸濁液を以下の物質を用い１．２．と同様にして生産し
た：ホスホリポン９０（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ ９
０ＴＭ）（最低９０％の水素化大豆ホスファチジルコリ
ンと最大６％のリゾホスファチジルコリンとのレシチン
混合物、ＨＬＢ±８０、Ｎａｔｔｅｒｍａｎｎ Ｐｈｏ
ｓｐｈｏｌｉｐｉｄ有限責任会社）（溶融パラフィンに
溶解）５ｇと共の融点範囲５４−５７℃の該固体パラフ
ィン５０ｇ、及び８０℃の水９４５ｇ。水浴中７０℃で
加熱したマイクロフルーイダイザー装置を２回通した
後、出てきた分散液を周囲温度で冷却して４２８ｎｍの
平均粒径を有する固体類脂質ナノ粒子の安定な懸濁液を
得た。
【００３４】１．７． さらに別の固体類脂質ナノ粒子
懸濁液を以下の物質を用い１．２．と同様にして生産し
た：水６００ｇに溶解した融点範囲５４−５７℃の固体
パラフィン２００ｇ及びタガット０２（ＴＡＧＡＴ ０
２ＴＭ）（ポリオキシエチレン−グリセリル−モノオレ
エート）２００ｇ。水浴中で８０℃に加熱したマイクロ
フルーイダイザー装置を１回通し、出てきた分散液を周
囲温度に冷却して１４０ｎｍの平均粒径を有するナノ粒
子の非常に安定な懸濁液を得た。
懸濁液を以下の物質を用い１．２．と同様にして生産し
た：水６００ｇに溶解した融点範囲５４−５７℃の固体
パラフィン２００ｇ及びタガット０２（ＴＡＧＡＴ ０
２ＴＭ）（ポリオキシエチレン−グリセリル−モノオレ
エート）２００ｇ。水浴中で８０℃に加熱したマイクロ
フルーイダイザー装置を１回通し、出てきた分散液を周
囲温度に冷却して１４０ｎｍの平均粒径を有するナノ粒
子の非常に安定な懸濁液を得た。
【００３５】実施例２ 通常のクリーム、及び固体類脂質マイクロ粒子懸濁液ま
たは固体類脂質ナノ粒子を含有するクリームの生産 ２．１． 通常のクリームを以下のようにして生産し
た。 ペトロラタム５２ｇ、セトステアリルアルコール７２
ｇ、プロピレングリコール８８．８ｇ及びｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチル〔ニパジンＭ（ＮＬＰＡＧＩＮ
ＭＴＭ）〕を一緒に７０℃で加熱した。１６ｇのセトマ
クロゴール１０００を水１７６ｇに７０℃で溶解した。
攪拌機を２００ｒｐｍで及びターラックスホモジナイザ
ーを２０００ｒｐｍで同時に用いて両相を混合した。分
散液を減圧下周囲温度まで冷却した。
たは固体類脂質ナノ粒子を含有するクリームの生産 ２．１． 通常のクリームを以下のようにして生産し
た。 ペトロラタム５２ｇ、セトステアリルアルコール７２
ｇ、プロピレングリコール８８．８ｇ及びｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチル〔ニパジンＭ（ＮＬＰＡＧＩＮ
ＭＴＭ）〕を一緒に７０℃で加熱した。１６ｇのセトマ
クロゴール１０００を水１７６ｇに７０℃で溶解した。
攪拌機を２００ｒｐｍで及びターラックスホモジナイザ
ーを２０００ｒｐｍで同時に用いて両相を混合した。分
散液を減圧下周囲温度まで冷却した。
【００３６】２．２． 別の通常のクリームを７０℃に
加熱したセトステアリルアルコール２６ｇ及び水５０ｇ
に７０℃で溶解した４ｇのセトマクロゴール１０００か
ら２．１．と同様にして生産した。攪拌機を２００ｒｐ
ｍで及びターラックスホモジナイザーを２０００ｒｐｍ
で同時に用いて両相を混合した。分散液を減圧下で周囲
温度に冷却した。 ２．３． 固体類脂質マイクロ粒子懸濁液を含有するク
リームを以下のようにして生産した：１．１．の懸濁液
２００ｇを２．２．のクリーム８０ｇと、引き続いて混
合機を２００ｒｐｍで及びターラックスホモジナイザー
を２０００ｒｐｍで用いて、３０℃で混合した。得られ
たクリームはざらざらした外観を有していた。
加熱したセトステアリルアルコール２６ｇ及び水５０ｇ
に７０℃で溶解した４ｇのセトマクロゴール１０００か
ら２．１．と同様にして生産した。攪拌機を２００ｒｐ
ｍで及びターラックスホモジナイザーを２０００ｒｐｍ
で同時に用いて両相を混合した。分散液を減圧下で周囲
温度に冷却した。 ２．３． 固体類脂質マイクロ粒子懸濁液を含有するク
リームを以下のようにして生産した：１．１．の懸濁液
２００ｇを２．２．のクリーム８０ｇと、引き続いて混
合機を２００ｒｐｍで及びターラックスホモジナイザー
を２０００ｒｐｍで用いて、３０℃で混合した。得られ
たクリームはざらざらした外観を有していた。
【００３７】２．４． ２．３．と同様な方法で、１．
２．の懸濁液２００ｇと２．２．のクリーム８０ｇとを
混合して固体類脂質ナノ粒子懸濁液を含有するクリーム
を生産した。 ２．５． ２．３．ど同様な方法で、ニパジンＭ２ｇを
加えた１．２．の懸濁液２００ｇと２．１．のクリーム
２００ｇとを混合して固体類脂質ナノ粒子懸濁液を含有
する別のクリームを生産した。 ２．６． ニパジンＭ２ｇを加えた１．２．の懸濁液１
３４ｇとブリジ９９（ＢＲＩＪ ９９ＴＭ）、セチルア
ルコール２２ｇ及びプロピレングリコール２２ｇとを攪
拌機を２００ｒｐｍで用いて混合することによって固体
類脂質ナノ粒子を含有するさらに別のクリームを生産し
た。
２．の懸濁液２００ｇと２．２．のクリーム８０ｇとを
混合して固体類脂質ナノ粒子懸濁液を含有するクリーム
を生産した。 ２．５． ２．３．ど同様な方法で、ニパジンＭ２ｇを
加えた１．２．の懸濁液２００ｇと２．１．のクリーム
２００ｇとを混合して固体類脂質ナノ粒子懸濁液を含有
する別のクリームを生産した。 ２．６． ニパジンＭ２ｇを加えた１．２．の懸濁液１
３４ｇとブリジ９９（ＢＲＩＪ ９９ＴＭ）、セチルア
ルコール２２ｇ及びプロピレングリコール２２ｇとを攪
拌機を２００ｒｐｍで用いて混合することによって固体
類脂質ナノ粒子を含有するさらに別のクリームを生産し
た。
【００３８】実施例３ 通常のゲル、及び固体類脂質ナノ粒子懸濁液を含有する
ゲルの生産 ３．１． トリス（トロメタミン）〔ＴＲＩＳ（ｔｒｏ
ｍｅｔｈａｍｉｎｅ）〕でｐＨ＝５．０に調整した水９
８０ｇにカーボポル９４０（ＣＡＲＢＯＰＯＬ９．４０
ＴＭ）２０ｇを懸濁して通常のゲルを生産した。 ３．２． １．３．の懸濁液６００ｇと３．１．のゲル
４００とを（プロペラ攪拌機を１５００ｒｐｍで用い
て）１０分間混合して固体類脂質ナノ粒子懸濁液を含有
するゲルを生産した。
ゲルの生産 ３．１． トリス（トロメタミン）〔ＴＲＩＳ（ｔｒｏ
ｍｅｔｈａｍｉｎｅ）〕でｐＨ＝５．０に調整した水９
８０ｇにカーボポル９４０（ＣＡＲＢＯＰＯＬ９．４０
ＴＭ）２０ｇを懸濁して通常のゲルを生産した。 ３．２． １．３．の懸濁液６００ｇと３．１．のゲル
４００とを（プロペラ攪拌機を１５００ｒｐｍで用い
て）１０分間混合して固体類脂質ナノ粒子懸濁液を含有
するゲルを生産した。
【００３９】３．３． さらに別の固体類脂質ナノ粒子
懸濁液を以下の原料から１．２．と同様にして生産し
た：水８６０ｍｌに８５℃で溶解した、融点約８５℃の
水素化ひまし油〔カティナＨＲ（ＣＵＴＩＮＡ ＨＲ
ＴＭ）〕１００ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム４０ｇ。
水浴中で９０℃に加熱したマイクロフルーイダイザー装
置を１回通した後、出てきた分散液を周囲温度に冷却し
て１９５ｎｍの平均サイズを有する固体類脂質ナノ粒子
の安定な懸濁液を得た。２４時間の貯蔵後、この懸濁液
はゲル化したが、このゲルは良好な化粧上の性質を有し
ていた。
懸濁液を以下の原料から１．２．と同様にして生産し
た：水８６０ｍｌに８５℃で溶解した、融点約８５℃の
水素化ひまし油〔カティナＨＲ（ＣＵＴＩＮＡ ＨＲ
ＴＭ）〕１００ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム４０ｇ。
水浴中で９０℃に加熱したマイクロフルーイダイザー装
置を１回通した後、出てきた分散液を周囲温度に冷却し
て１９５ｎｍの平均サイズを有する固体類脂質ナノ粒子
の安定な懸濁液を得た。２４時間の貯蔵後、この懸濁液
はゲル化したが、このゲルは良好な化粧上の性質を有し
ていた。
【００４０】実施例４ 固体類脂質ナノ粒子を含有するローション、及び固体類
脂質ナノ粒子及び薬物を含有するローションの生産 ４．１． 固体類脂質ナノ粒子懸濁液を含有するローシ
ョンを以下のようにして生産した。 水１１９ｇ、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエー
テル３ｇ及びプロピレングリコール５０ｇを含有する澄
明な溶液に７５℃でステアリン酸イソプロピル１５ｇ及
びオクタメチルシクロテトラシロキサン１５ｇを含有す
る澄明な液体混合物を加えた。この温度で混合物を２０
０ｒｐｍで攪拌し、また同時にターラックスホモジナイ
ザーを２０００ｒｐｍで用いて均質化した。得られた液
体乳濁液を１００ｒｐｍで攪拌しながら３０℃に冷却し
た。この液体乳濁液に３０℃で１．２．の懸濁液１００
ｇを加え、攪拌機を用いて１００ｒｐｍで混合した。液
体乳濁液液滴及び固体類脂質ナノ粒子を含有する希薄液
体ローションを得た。このローションは良好な化粧上の
性質を有していた。
脂質ナノ粒子及び薬物を含有するローションの生産 ４．１． 固体類脂質ナノ粒子懸濁液を含有するローシ
ョンを以下のようにして生産した。 水１１９ｇ、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエー
テル３ｇ及びプロピレングリコール５０ｇを含有する澄
明な溶液に７５℃でステアリン酸イソプロピル１５ｇ及
びオクタメチルシクロテトラシロキサン１５ｇを含有す
る澄明な液体混合物を加えた。この温度で混合物を２０
０ｒｐｍで攪拌し、また同時にターラックスホモジナイ
ザーを２０００ｒｐｍで用いて均質化した。得られた液
体乳濁液を１００ｒｐｍで攪拌しながら３０℃に冷却し
た。この液体乳濁液に３０℃で１．２．の懸濁液１００
ｇを加え、攪拌機を用いて１００ｒｐｍで混合した。液
体乳濁液液滴及び固体類脂質ナノ粒子を含有する希薄液
体ローションを得た。このローションは良好な化粧上の
性質を有していた。
【００４１】４．２． 固体類脂質ナノ粒子及び薬物を
含有するローションを以下のようにして生産した：１．
２．の分散液にニパジンＢ５ｇ及びニパジンＡ１０ｇを
加えた。この保存された分散液３３．３ｇとヒドロキシ
プロピルセルロースの澄明な２．１ｗｔ／ｖｏｌ％水分
散液４８．３５ｇとを攪拌機を２００ｒｐｍで用いて混
合した。混合物にベンジルアルコール２ｇ、ライム香気
０．２ｇ、Ｎ−アセチル−システイン１５ｇ及び硝酸オ
キシコナゾール１．１５ｇを加え、周囲温度で１５０ｒ
ｐｍで混合した。
含有するローションを以下のようにして生産した：１．
２．の分散液にニパジンＢ５ｇ及びニパジンＡ１０ｇを
加えた。この保存された分散液３３．３ｇとヒドロキシ
プロピルセルロースの澄明な２．１ｗｔ／ｖｏｌ％水分
散液４８．３５ｇとを攪拌機を２００ｒｐｍで用いて混
合した。混合物にベンジルアルコール２ｇ、ライム香気
０．２ｇ、Ｎ−アセチル−システイン１５ｇ及び硝酸オ
キシコナゾール１．１５ｇを加え、周囲温度で１５０ｒ
ｐｍで混合した。
【００４２】実施例５ 固体類脂質ナノ粒子懸濁液を含有する軟膏の生産 ５．１． 固体類脂質ナノ粒子懸濁液を含有する軟膏を
以下のようにして生産した。 ３００ｒｐｍで攪拌機を用いて３０℃でステアリン酸イ
ソプロピル２５ｇ、オクタメチルシクロテトラシロキサ
ン５４ｇ及びセチルジメチコン（ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎ
ｅ）共重合体６ｇを混合した。澄明な液体油状混合物が
得られた。１．２．の懸濁液１００ｇを（１ｗｔ％）塩
化ナトリウム水溶液２１５ｇで希釈した。固体類脂質ナ
ノ粒子の水性懸濁液を油状混合物に３０℃で加え、同時
に攪拌機を用いて２００ｒｐｍで攪拌した。得られた混
合物をターラックスホモジナイザーを用いて２０００ｒ
ｐｍで均質化し、同時に１００ｒｐｍで攪拌した。この
ようにして固体類脂質ナノ粒子を含有し、非常に良好な
化粧上の性質を有する軟膏を得た。
以下のようにして生産した。 ３００ｒｐｍで攪拌機を用いて３０℃でステアリン酸イ
ソプロピル２５ｇ、オクタメチルシクロテトラシロキサ
ン５４ｇ及びセチルジメチコン（ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎ
ｅ）共重合体６ｇを混合した。澄明な液体油状混合物が
得られた。１．２．の懸濁液１００ｇを（１ｗｔ％）塩
化ナトリウム水溶液２１５ｇで希釈した。固体類脂質ナ
ノ粒子の水性懸濁液を油状混合物に３０℃で加え、同時
に攪拌機を用いて２００ｒｐｍで攪拌した。得られた混
合物をターラックスホモジナイザーを用いて２０００ｒ
ｐｍで均質化し、同時に１００ｒｐｍで攪拌した。この
ようにして固体類脂質ナノ粒子を含有し、非常に良好な
化粧上の性質を有する軟膏を得た。
【００４３】実施例６ 固体類脂質ナノ粒子懸濁液及び薬物を含有するクリーム
及び軟膏の生産 ６．１． 乳鉢中でジスラノール５ｍｇと２．５．のク
リーム５ｇとを手で混合した。 ６．２． 乳鉢中でトレチノイン１０ｍｇと２．５．の
クリーム１０ｇとを手で混合した。 ６．３． 乳鉢中でジスラノール１０ｍｇと２．６．の
クリーム１０ｇとを手で混合した。
及び軟膏の生産 ６．１． 乳鉢中でジスラノール５ｍｇと２．５．のク
リーム５ｇとを手で混合した。 ６．２． 乳鉢中でトレチノイン１０ｍｇと２．５．の
クリーム１０ｇとを手で混合した。 ６．３． 乳鉢中でジスラノール１０ｍｇと２．６．の
クリーム１０ｇとを手で混合した。
【００４４】６．４． 固体類脂質ナノ粒子及び薬物を
含有するクリームを以下のようにして生産した。 セトステアリルアルコール４１．２ｇ、ミリスチン酸イ
ソプロピル１８．５ｇ及びオクタメチルシクロテトラシ
ロキサン１９．６ｇを５５℃で一緒に加熱した。水１６
５．６ｇに５５℃でセトマクロゴール１０００の１０．
３ｇ、クエン酸（１水和物）２．４ｇ及びクエン酸三ナ
トリウム２．３ｇを溶解した。両相を攪拌機を２００ｒ
ｐｍで用いて混合した。分散液を減圧下で３０℃の温度
に冷却した。１．２．の分散液にニパジンＢ５ｇ及びニ
パジンＰ１０ｇを加えた。１．２．の保存した分散液１
４６．３ｇ及びその中にヒドロコルチゾン−１７α−ブ
チレート０．４５ｇを溶解したプロピレングリコール４
４．２ｇと上記冷却分散液とを攪拌機を２２０ｒｐｍで
用いて混合した。得られたクリームを減圧下で周囲温度
まで冷却した。
含有するクリームを以下のようにして生産した。 セトステアリルアルコール４１．２ｇ、ミリスチン酸イ
ソプロピル１８．５ｇ及びオクタメチルシクロテトラシ
ロキサン１９．６ｇを５５℃で一緒に加熱した。水１６
５．６ｇに５５℃でセトマクロゴール１０００の１０．
３ｇ、クエン酸（１水和物）２．４ｇ及びクエン酸三ナ
トリウム２．３ｇを溶解した。両相を攪拌機を２００ｒ
ｐｍで用いて混合した。分散液を減圧下で３０℃の温度
に冷却した。１．２．の分散液にニパジンＢ５ｇ及びニ
パジンＰ１０ｇを加えた。１．２．の保存した分散液１
４６．３ｇ及びその中にヒドロコルチゾン−１７α−ブ
チレート０．４５ｇを溶解したプロピレングリコール４
４．２ｇと上記冷却分散液とを攪拌機を２２０ｒｐｍで
用いて混合した。得られたクリームを減圧下で周囲温度
まで冷却した。
【００４５】６．５． 固体類脂質ナノ粒子及び薬物を
含有する軟膏を以下のようにして生産した。 セチルジメチコンコポリオール（ｃｏｐｏｌｙｏｌ）６
ｇ、ミリスチン酸イソプロピル３０ｇ及びオクタメチル
シクロテトラシロキサン５０ｇを一緒に３０℃で加熱し
た。１．２．の分散液にニパジンＢ５ｇ及びニパジンＰ
１０ｇを加えた。１．２．の保存した分散液１００ｇ、
塩化ナトリウム１ｇ、クエン酸（１水和物）２．５ｇ及
びクエン酸三ナトリウム２．４ｇ、ヒドロコルチゾン−
１７α−ブチレート０．３ｇ及び水１０８．１ｇを磁気
攪拌機を５００ｒｐｍで用いて３０℃で混合した。混合
後、水相を音波処理（ｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）によ
って均質化した。上述の油相に、攪拌機を用いて１７５
ｒｐｍで混合しながら、均質化した水相を加えた。分散
液を２００ｒｐｍで１時間及び引き続き３００ｒｐｍで
１ １／２時間混合した。得られたクリームを減圧下で
周囲温度に冷却した。
含有する軟膏を以下のようにして生産した。 セチルジメチコンコポリオール（ｃｏｐｏｌｙｏｌ）６
ｇ、ミリスチン酸イソプロピル３０ｇ及びオクタメチル
シクロテトラシロキサン５０ｇを一緒に３０℃で加熱し
た。１．２．の分散液にニパジンＢ５ｇ及びニパジンＰ
１０ｇを加えた。１．２．の保存した分散液１００ｇ、
塩化ナトリウム１ｇ、クエン酸（１水和物）２．５ｇ及
びクエン酸三ナトリウム２．４ｇ、ヒドロコルチゾン−
１７α−ブチレート０．３ｇ及び水１０８．１ｇを磁気
攪拌機を５００ｒｐｍで用いて３０℃で混合した。混合
後、水相を音波処理（ｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）によ
って均質化した。上述の油相に、攪拌機を用いて１７５
ｒｐｍで混合しながら、均質化した水相を加えた。分散
液を２００ｒｐｍで１時間及び引き続き３００ｒｐｍで
１ １／２時間混合した。得られたクリームを減圧下で
周囲温度に冷却した。
【００４６】実施例７ 固体類脂質ナノ粒子懸濁液及び薬物を含有するゲルの生
産 ７．１． ジスラノール５ｍｇと３．３．のゲル５ｇと
を乳鉢中で手で混合した。 ７．２． 固体類脂質ナノ粒子及び薬物を含有するゲル
を以下のようにして生産した。 １．２．の分散液にニパジンＢ５ｇ及びニパジンＰ１０
ｇを加えた。１．２．の保存分散液１００ｇ、ミリスチ
ン酸イソプロピル６ｇ、クエン酸（１水和物）１．８
ｇ、１０ｗｔ％水酸化ナトリウム溶液８．２ｇ、及びプ
ロピレングリコール６０ｇ中ヒドロコルチゾン−１７α
−ブチレート０．３０５ｇの溶液を攪拌機を１５０ｒｐ
ｍでターラックスホモジナイザーを２０００ｒｐｍで用
いて一緒に混合した。減圧下で１５０ｒｐｍで攪拌しな
がらカーボポル９８ｌの５ｗｔ％水性分散液１２８．１
ｇを加えた。
産 ７．１． ジスラノール５ｍｇと３．３．のゲル５ｇと
を乳鉢中で手で混合した。 ７．２． 固体類脂質ナノ粒子及び薬物を含有するゲル
を以下のようにして生産した。 １．２．の分散液にニパジンＢ５ｇ及びニパジンＰ１０
ｇを加えた。１．２．の保存分散液１００ｇ、ミリスチ
ン酸イソプロピル６ｇ、クエン酸（１水和物）１．８
ｇ、１０ｗｔ％水酸化ナトリウム溶液８．２ｇ、及びプ
ロピレングリコール６０ｇ中ヒドロコルチゾン−１７α
−ブチレート０．３０５ｇの溶液を攪拌機を１５０ｒｐ
ｍでターラックスホモジナイザーを２０００ｒｐｍで用
いて一緒に混合した。減圧下で１５０ｒｐｍで攪拌しな
がらカーボポル９８ｌの５ｗｔ％水性分散液１２８．１
ｇを加えた。
【００４７】実施例８ インビトロ閉塞性試験 以下のインビトロ閉塞性試験によって１．１．及び１．
２．の懸濁液及び２．２．、２．３．及び２．４．のク
リームを比較した。ビーカーの形態の容器を用いた。こ
の容器は直径５．５ｃｍで高さは７ｃｍであり、その頂
部に密閉させるための標準実験室濾紙（ＴＶＮ、Ｓｃｈ
ｕｔより販売、オランダ）（表面積２３．８ｃｍ２）を
受けるよう設計されていた。試験は容器に蒸留水５０ｇ
を入れ、上表面に試験する製剤２００ｍｇを均等に分配
した該濾紙で容器を密閉し、密閉容器を３３℃及びＲＨ
５８％のストーブに７２時間入れることにより行った。
他の条件はすべて等しくしたので、７２時間後の容器か
らの水の重量損失（水流束）はもっぱら試験した製剤の
閉塞性によっていた。試験した製剤の閉塞因子Ｆは次式
によって計算した。 Ｆ＝１００（（Ａ−Ｂ）／Ａ） 式中、Ａは非被覆濾紙を通しての水流束であり、Ｂは試
験した製剤によって被覆された濾紙を通しての水流束で
ある。すべての製剤を３回試験したが、１つの製剤につ
いての結果の間のふれは最大で１０％であった。以下の
表１は閉塞因子Ｆの平均値を示す。
２．の懸濁液及び２．２．、２．３．及び２．４．のク
リームを比較した。ビーカーの形態の容器を用いた。こ
の容器は直径５．５ｃｍで高さは７ｃｍであり、その頂
部に密閉させるための標準実験室濾紙（ＴＶＮ、Ｓｃｈ
ｕｔより販売、オランダ）（表面積２３．８ｃｍ２）を
受けるよう設計されていた。試験は容器に蒸留水５０ｇ
を入れ、上表面に試験する製剤２００ｍｇを均等に分配
した該濾紙で容器を密閉し、密閉容器を３３℃及びＲＨ
５８％のストーブに７２時間入れることにより行った。
他の条件はすべて等しくしたので、７２時間後の容器か
らの水の重量損失（水流束）はもっぱら試験した製剤の
閉塞性によっていた。試験した製剤の閉塞因子Ｆは次式
によって計算した。 Ｆ＝１００（（Ａ−Ｂ）／Ａ） 式中、Ａは非被覆濾紙を通しての水流束であり、Ｂは試
験した製剤によって被覆された濾紙を通しての水流束で
ある。すべての製剤を３回試験したが、１つの製剤につ
いての結果の間のふれは最大で１０％であった。以下の
表１は閉塞因子Ｆの平均値を示す。
【００４８】 これらの結果から、固体類脂質マイクロ粒子は固体類脂
質ナノ粒子に閉塞性効果において大巾に劣ること、及び
クリームへの固体類脂質マイクロ粒子の添加はクリーム
の閉塞性を低下させるが、クリームへの固体類脂質ナノ
粒子の添加はクリームの閉塞性を高めることが明らかで
ある。
質ナノ粒子に閉塞性効果において大巾に劣ること、及び
クリームへの固体類脂質マイクロ粒子の添加はクリーム
の閉塞性を低下させるが、クリームへの固体類脂質ナノ
粒子の添加はクリームの閉塞性を高めることが明らかで
ある。
【００４９】実施例９ ラビット皮膚に対するインビボジスラノール刺激性試験 ６．１．及び６．３．のジスラノール含有クリーム及び
７．１．のジスラノール含有ゲルの刺激性をＥｓｓｅｘ
研究所の市販クリームであり、ジスラノール０．１％を
含有するプソリクレム（ＰＳＯＲＩＣＲＥＭＥＴＭ）製
品と比較して試験した。 ４匹のラビット（ニュージーランドホワイト種の白子
雌）の背中を剃った。次の日に試験する製剤を、ａ−ｓ
ｅｌｅｃｔ方式で（ｉｎ ａｎ ａ−ｓｅｌｅｃｔ ｍ
ａｎｎｅｒ）無作為化して、背中あたり８つの製剤で、
１回適用した。各適用においては皮膚面積２×２ｃｍに
製剤０．０５ｍｌを適用した。製剤適用２０及び１４０
時間後に、皮膚刺激を０−４の任意的な尺度（０は紅班
なしを４は重度の紅班を示す）に従って２人の別個の評
点者によって評価した。表２に平均刺激評点を示す。
７．１．のジスラノール含有ゲルの刺激性をＥｓｓｅｘ
研究所の市販クリームであり、ジスラノール０．１％を
含有するプソリクレム（ＰＳＯＲＩＣＲＥＭＥＴＭ）製
品と比較して試験した。 ４匹のラビット（ニュージーランドホワイト種の白子
雌）の背中を剃った。次の日に試験する製剤を、ａ−ｓ
ｅｌｅｃｔ方式で（ｉｎ ａｎ ａ−ｓｅｌｅｃｔ ｍ
ａｎｎｅｒ）無作為化して、背中あたり８つの製剤で、
１回適用した。各適用においては皮膚面積２×２ｃｍに
製剤０．０５ｍｌを適用した。製剤適用２０及び１４０
時間後に、皮膚刺激を０−４の任意的な尺度（０は紅班
なしを４は重度の紅班を示す）に従って２人の別個の評
点者によって評価した。表２に平均刺激評点を示す。
【００５０】 これらの結果から、本発明の製剤が同量の刺激性薬物を
含有する通常の製剤に比べ皮膚に対する刺激がはるかに
小さいことが明白である。
含有する通常の製剤に比べ皮膚に対する刺激がはるかに
小さいことが明白である。
【００５１】実施例１０ マウス皮膚に対するインビボジスラノール抗増殖活性試
験 ６．１．及び６．３．のジスラノール含有クリーム及び
７．１．のジスラノール含有ゲルの活性をＥｓｓｅｘ研
究所の市販クリームであってジスラノール０．１％を含
有するプソリクレム製品と比較して試験した。 表皮のＤＮＡへのチミジンの取込みの減少をジスラノー
ルの抗増殖活性の尺度として用いた。１群１０匹の無毛
マウス（Ｈｒ／ｈｒ，Ｂｏｍｍｉｃｅ，雌性）の群を用
いた。試験する製剤をマウスの皮膚の２×２ｃｍの領域
に２５μｌの量ほど適用し、非処置皮膚（対照）の２×
２ｃｍと比較した。適用１時間後に２５μＣｉ３Ｈ−チ
ミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含有する２５μｌの皮下
注射をマウスに施した。適用３時間後にマウスを殺し、
それらの処置及び非処置の２×２ｃｍ皮膚領域を調製
し、それらの表皮を２Ｍ臭化カリウム中でのインキュベ
ーションによって分離した。ついで、２時間で表皮のＤ
ＮＡに取り込まれた放射性チミジンの量をシンチレーシ
ョンカウンター（ＴＲＩ−ＣＡＲＢＴＭ，Ｐａｃｋａｒ
ｄ）を用いて測定した。処置領域におけるチミジン取込
み（未処置対照領域のパーセンテージとして表示）の平
均値及び標準偏差を表３に示す。
験 ６．１．及び６．３．のジスラノール含有クリーム及び
７．１．のジスラノール含有ゲルの活性をＥｓｓｅｘ研
究所の市販クリームであってジスラノール０．１％を含
有するプソリクレム製品と比較して試験した。 表皮のＤＮＡへのチミジンの取込みの減少をジスラノー
ルの抗増殖活性の尺度として用いた。１群１０匹の無毛
マウス（Ｈｒ／ｈｒ，Ｂｏｍｍｉｃｅ，雌性）の群を用
いた。試験する製剤をマウスの皮膚の２×２ｃｍの領域
に２５μｌの量ほど適用し、非処置皮膚（対照）の２×
２ｃｍと比較した。適用１時間後に２５μＣｉ３Ｈ−チ
ミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含有する２５μｌの皮下
注射をマウスに施した。適用３時間後にマウスを殺し、
それらの処置及び非処置の２×２ｃｍ皮膚領域を調製
し、それらの表皮を２Ｍ臭化カリウム中でのインキュベ
ーションによって分離した。ついで、２時間で表皮のＤ
ＮＡに取り込まれた放射性チミジンの量をシンチレーシ
ョンカウンター（ＴＲＩ−ＣＡＲＢＴＭ，Ｐａｃｋａｒ
ｄ）を用いて測定した。処置領域におけるチミジン取込
み（未処置対照領域のパーセンテージとして表示）の平
均値及び標準偏差を表３に示す。
【００５２】 これらの結果から、試験した４種のジスラノール製剤の
抗増殖活性は同程度であることがわかる。
抗増殖活性は同程度であることがわかる。
【００５３】実施例１１ ヒトについてのインビボでの組み合わせた白化（ｂｌａ
ｎｃｈｉｎｇ）及び化粧品試験 非揮発性閉塞性脂質をそれぞれ２３，２０，１２及び２
８．１ｗｔ％含有する製剤６．４．，６．５．，７．
２．及びロコイド（ＬＯＣＯＩＤＴＭ）クリーム（０．
１ｗｔ％ヒドロコルチゾン−１７α−ブチレート，Ｂｒ
ｏｃａｄｅｓ Ｐｈａｒｍａ Ｂ．Ｖ．，オランダ）を
Ｍｃｋｅｎｚｉｅ−Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ血管収縮試験及
び化粧品試験によって試験した。 １１．１． Ｍｃｋｅｎｚｉｅ−Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ血
管収縮試験 ６．４．，６．５．及び７．２．の製剤及びロコイドク
リームのインビボ皮膚白化効果をＭｃｋｅｎｚｉｅ−Ｓ
ｔｏｕｇｈｔｏｎ血管収縮試験によって比較した。
ｎｃｈｉｎｇ）及び化粧品試験 非揮発性閉塞性脂質をそれぞれ２３，２０，１２及び２
８．１ｗｔ％含有する製剤６．４．，６．５．，７．
２．及びロコイド（ＬＯＣＯＩＤＴＭ）クリーム（０．
１ｗｔ％ヒドロコルチゾン−１７α−ブチレート，Ｂｒ
ｏｃａｄｅｓ Ｐｈａｒｍａ Ｂ．Ｖ．，オランダ）を
Ｍｃｋｅｎｚｉｅ−Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ血管収縮試験及
び化粧品試験によって試験した。 １１．１． Ｍｃｋｅｎｚｉｅ−Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ血
管収縮試験 ６．４．，６．５．及び７．２．の製剤及びロコイドク
リームのインビボ皮膚白化効果をＭｃｋｅｎｚｉｅ−Ｓ
ｔｏｕｇｈｔｏｎ血管収縮試験によって比較した。
【００５４】試験は非患者の志願者（女性１名、男性７
名）の一団について行った。両前腕の屈筋部上の部位
に、直径１５ｍｍの円形ポンチ（ｐｕｎｃｈ）を用いて
軽く圧痕を付した。それらの部位は手首及びひじから少
なくとも４ｃｍ離れていた。予め符号を付した（ｒｒｅ
ｃｏｄｅｄ）製剤をこれらの部位にラテン方陣実験法
（ａ Ｌａｔｉｎ ｓｑｕａｒｅ ｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ ｄｅｓｉｇｎ）に従って適用した。製剤は標準寸
法１８の短い太針を備えたＨａｍｉｌｔｏｎ注射器（Ｇ
ａｓｔｉｇｈｔ １７１０）を用いて専門家によって各
部位あたり１０μｌ量適用した。適用部位は防護物（ａ
ｇｕａｒｄ）で、閉塞することなく、被覆し、他方、
防護物はその場所に外科用テープの輪（直径：外側５０
／６０ｍｍ、内側２５ｍｍ）で保持した。製剤の適用１
７時間後に手当て用品（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）を除去
し、腕を石けん及びなまぬるい水で洗浄した。ついで、
処置皮膚の発光パラメーター（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃ
ｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）Ｌ＊の非処置皮膚（Ｌ＊ ｏ）
に比較しての変化をＭＩＮＯＬＴＡ ＣＨＲＯＭＡＭＥ
ＴＥＲ Ｃ３００ＴＭを用いて測定することにより、種
々の部位での白化を評価した。この測定は製剤の除去
１，３及び６時間後に行った。本実験は二重盲検方法で
行った。この研究の結果（図１参照）は試験した４つの
製剤間に統計上有意な差異がなかったことを示してい
る。
名）の一団について行った。両前腕の屈筋部上の部位
に、直径１５ｍｍの円形ポンチ（ｐｕｎｃｈ）を用いて
軽く圧痕を付した。それらの部位は手首及びひじから少
なくとも４ｃｍ離れていた。予め符号を付した（ｒｒｅ
ｃｏｄｅｄ）製剤をこれらの部位にラテン方陣実験法
（ａ Ｌａｔｉｎ ｓｑｕａｒｅ ｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ ｄｅｓｉｇｎ）に従って適用した。製剤は標準寸
法１８の短い太針を備えたＨａｍｉｌｔｏｎ注射器（Ｇ
ａｓｔｉｇｈｔ １７１０）を用いて専門家によって各
部位あたり１０μｌ量適用した。適用部位は防護物（ａ
ｇｕａｒｄ）で、閉塞することなく、被覆し、他方、
防護物はその場所に外科用テープの輪（直径：外側５０
／６０ｍｍ、内側２５ｍｍ）で保持した。製剤の適用１
７時間後に手当て用品（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）を除去
し、腕を石けん及びなまぬるい水で洗浄した。ついで、
処置皮膚の発光パラメーター（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃ
ｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）Ｌ＊の非処置皮膚（Ｌ＊ ｏ）
に比較しての変化をＭＩＮＯＬＴＡ ＣＨＲＯＭＡＭＥ
ＴＥＲ Ｃ３００ＴＭを用いて測定することにより、種
々の部位での白化を評価した。この測定は製剤の除去
１，３及び６時間後に行った。本実験は二重盲検方法で
行った。この研究の結果（図１参照）は試験した４つの
製剤間に統計上有意な差異がなかったことを示してい
る。
【００５５】１１．２． 化粧品受容性試験 化粧品受容性試験を行うため、６．４．，６．５．及び
７．２．に従って、しかしヒドロコルチゾン−１７α−
ブチレートを加えることなく製剤を調製した。参考とし
て、ロコイドクリーム基剤（ヒドロコルチゾン−１７α
−ブチレートを含有しない）及び高く評価されている化
粧用非イオン性リポソームクリームであるキャンデルミ
ル（ＣＡＮＤＥＲＭＹＬＴＭ）（ＡＬＣＯＮ，Ｇａｌｄ
ｅｒｍａ，フランス）を用いた。すべての製剤は少量の
黄色着色剤Ｅ１０２で着色し、また少量のラベンダー香
気で香気づけした。
７．２．に従って、しかしヒドロコルチゾン−１７α−
ブチレートを加えることなく製剤を調製した。参考とし
て、ロコイドクリーム基剤（ヒドロコルチゾン−１７α
−ブチレートを含有しない）及び高く評価されている化
粧用非イオン性リポソームクリームであるキャンデルミ
ル（ＣＡＮＤＥＲＭＹＬＴＭ）（ＡＬＣＯＮ，Ｇａｌｄ
ｅｒｍａ，フランス）を用いた。すべての製剤は少量の
黄色着色剤Ｅ１０２で着色し、また少量のラベンダー香
気で香気づけした。
【００５６】一連の（ｌｅｆｔ−ｒｉｇｈｔ）化粧品受
容性研究において２０人の非患者志願者を用いて製剤を
比較した。各志願者は二重盲検法で３回参加した。両前
腕の屈筋部に、専門家によって、予め符号を付した製剤
を適用した。志願者は製剤の外観、展伸性（Ｓｐｒｅａ
ｄｉｎｇ ｐｒｏｐｏｒｔｉｅｓ）、粘着性及び皮膚感
触について答える必要があり、最後に彼／彼女の好みで
製剤をランク付けすることを求められた。合計で６０の
選択がなされた。結果を表４に示す。
容性研究において２０人の非患者志願者を用いて製剤を
比較した。各志願者は二重盲検法で３回参加した。両前
腕の屈筋部に、専門家によって、予め符号を付した製剤
を適用した。志願者は製剤の外観、展伸性（Ｓｐｒｅａ
ｄｉｎｇ ｐｒｏｐｏｒｔｉｅｓ）、粘着性及び皮膚感
触について答える必要があり、最後に彼／彼女の好みで
製剤をランク付けすることを求められた。合計で６０の
選択がなされた。結果を表４に示す。
【００５７】
【００５８】表４に示した結果から、３種の固体類脂質
ナノ粒子含有製剤が２つの参考製剤に化粧品として優る
ことが明示された。Ｍｃｋｅｎｚｉｅ−Ｓｔｏｕｇｈｔ
ｏｎ血管収縮試験及び化粧品受容性試験の両者の結果を
考慮すると、局所製剤中の非揮発性閉塞性脂質を本発明
の固体類脂質ナノ粒子懸濁液によって代替する場合には
薬物の有効性が同程度に維持され、化粧品的性質の評価
が増加することがわかる。
ナノ粒子含有製剤が２つの参考製剤に化粧品として優る
ことが明示された。Ｍｃｋｅｎｚｉｅ−Ｓｔｏｕｇｈｔ
ｏｎ血管収縮試験及び化粧品受容性試験の両者の結果を
考慮すると、局所製剤中の非揮発性閉塞性脂質を本発明
の固体類脂質ナノ粒子懸濁液によって代替する場合には
薬物の有効性が同程度に維持され、化粧品的性質の評価
が増加することがわかる。
【００５９】実施例１２ 固体類脂質ナノ粒子及び硝酸オキシコナゾールを含有す
るローション、及びＮ−アセチルシステイン及びオキシ
コナゾールを含有するローションを用いるインビトロ爪
浸透性 ４．２．のローション、及び参考としての澄明溶液であ
ってベンジンアルコール０．２ｇ、水０．３３ｇ及びエ
タノール６．５２ｇよりなるビヒクル中にＮ−アセチル
システイン１．５ｇ、硝酸オキシコナゾール０．１１５
ｇ、ライム芳香０．０２ｇ及びヒドロキシプロピルセル
ロース０．０３７５ｇを含有する澄明溶液をオキシコナ
ゾールのブタの爪に浸透する能力について試験した。両
製剤に製剤３０μｌあたり１μＣｉの１４Ｃ−オキシコ
ナゾールを加えた。ブタの爪から８ｍｍの円板を打ち抜
いた。１日に２回（７日間）、適用領域を脱イオン水１
５μｌ及び脱水アルコール１５μｌで２回洗浄した後、
製剤２μｌを適用した。適用７日後に適用領域から３ｍ
ｍの円板を打ち抜き、この円板をスライスして５０μｍ
のスライスを得た。
るローション、及びＮ−アセチルシステイン及びオキシ
コナゾールを含有するローションを用いるインビトロ爪
浸透性 ４．２．のローション、及び参考としての澄明溶液であ
ってベンジンアルコール０．２ｇ、水０．３３ｇ及びエ
タノール６．５２ｇよりなるビヒクル中にＮ−アセチル
システイン１．５ｇ、硝酸オキシコナゾール０．１１５
ｇ、ライム芳香０．０２ｇ及びヒドロキシプロピルセル
ロース０．０３７５ｇを含有する澄明溶液をオキシコナ
ゾールのブタの爪に浸透する能力について試験した。両
製剤に製剤３０μｌあたり１μＣｉの１４Ｃ−オキシコ
ナゾールを加えた。ブタの爪から８ｍｍの円板を打ち抜
いた。１日に２回（７日間）、適用領域を脱イオン水１
５μｌ及び脱水アルコール１５μｌで２回洗浄した後、
製剤２μｌを適用した。適用７日後に適用領域から３ｍ
ｍの円板を打ち抜き、この円板をスライスして５０μｍ
のスライスを得た。
【００６０】スライス中の標識オキシコナゾールの量を
シンチレーションカウンターを用いて測定した。測定さ
れた標識オキシコナゾールの量を用いてスライス内のオ
キシコナゾールの全量を計算した。スライスあたりのオ
キシコナゾール量及び浸透したオキシコナゾールの全量
をそれぞれ図２及び３に図示した。図２及び３から、固
体類脂質ナノ粒子含有製剤は、Ｎ−アセチルシステイン
及び硝酸オキシコナゾールを含有する製剤との比較にお
いて、爪スライスあたり及び爪全体あたりのオキシコナ
ゾール濃度を増加させていることが明らかである。
シンチレーションカウンターを用いて測定した。測定さ
れた標識オキシコナゾールの量を用いてスライス内のオ
キシコナゾールの全量を計算した。スライスあたりのオ
キシコナゾール量及び浸透したオキシコナゾールの全量
をそれぞれ図２及び３に図示した。図２及び３から、固
体類脂質ナノ粒子含有製剤は、Ｎ−アセチルシステイン
及び硝酸オキシコナゾールを含有する製剤との比較にお
いて、爪スライスあたり及び爪全体あたりのオキシコナ
ゾール濃度を増加させていることが明らかである。
【００６１】
【発明の効果】本発明の固体類脂質ナノ粒子懸濁液また
はそれを含有する製剤は通常の乳濁液等や製剤に比し、
皮膚等の閉塞効果が向上する、皮膚刺激性が低減され
る、化粧品としての評価が向上する、薬物の浸透性が向
上する等の利点を有する。
はそれを含有する製剤は通常の乳濁液等や製剤に比し、
皮膚等の閉塞効果が向上する、皮膚刺激性が低減され
る、化粧品としての評価が向上する、薬物の浸透性が向
上する等の利点を有する。
【図１】４種のヒドロコルチゾン−１７α−ブチレート
含有製剤の局所適用後の、時間の関数としての皮膚の白
化の図による表示である。
含有製剤の局所適用後の、時間の関数としての皮膚の白
化の図による表示である。
【図２】２種の硝酸オキシコナゾール含有製剤の局所適
用後の、ブタの爪中への浸透の深さの関数としての平均
オキシコナゾール濃度の図による表示である。
用後の、ブタの爪中への浸透の深さの関数としての平均
オキシコナゾール濃度の図による表示である。
【図３】２種の硝酸オキシコナゾール含有製剤の局所適
用後の、ブタの爪中に浸透したオキシコナゾールの総量
の図による表示である。
用後の、ブタの爪中に浸透したオキシコナゾールの総量
の図による表示である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｔ 9165−4Ｃ Ｃ 9165−4Ｃ Ｅ 9165−4Ｃ 9/51 7329−4Ｃ 31/57 ＡＢＥ 7252−4Ｃ 45/00 ＡＤＡ ＡＤＺ 8415−4Ｃ 47/06 Ｇ 7433−4Ｃ
Claims (20)
- 【請求項１】 少なくとも１種の脂質と好ましくはまた
少なくとも１種の乳化剤を含有し、５０及び１０００ｎ
ｍの間の平均粒径を有する、身体への局所適用のため
の、固体類脂質ナノ粒子水性懸濁液。 - 【請求項２】 固体類脂質ナノ粒子の濃度が懸濁液重量
を基準にして０．０１−６０重量％である請求項１の懸
濁液。 - 【請求項３】 固体類脂質ナノ粒子の濃度が懸濁液重量
を基準にして５−４５重量％である請求項１または２の
懸濁液。 - 【請求項４】 固体脂質が５４−５７℃の溶融温度域を
有する硬質パラフィンである請求項１−３のいずれかの
懸濁液。 - 【請求項５】 固体類脂質ナノ粒子の平均粒径が１００
−４００ｎｍである請求項１−４のいずれかの懸濁液。 - 【請求項６】 固体類脂質ナノ粒子が薬物を含有しない
請求項１−５のいずれかの懸濁液。 - 【請求項７】 固体類脂質ナノ粒子の外部に局所有効量
の薬物をさらに含有する請求項１−６のいずれかの懸濁
液。 - 【請求項８】 薬物がステロイド抗炎症化合物、抗真菌
薬、介癬治療薬、抗湿疹剤、抗増殖剤及びジスラノール
よりなる群から選ばれる請求項７の懸濁液。 - 【請求項９】 請求項１−８のいずれかの固体類脂質ナ
ノ粒子懸濁液を含有する身体局所適用用製剤。 - 【請求項１０】 極性液体、ゲル、液体もしくは半固体
脂質、またはｏ／ｗ乳濁液を含有する請求項８の製剤。 - 【請求項１１】 固体類脂質ナノ粒子の外部に薬物を含
有する請求項９または１０の製剤。 - 【請求項１２】 薬物がステロイド抗炎症化合物、抗真
菌薬、介癬治療薬、抗湿疹剤、抗増殖剤及びジスラノー
ルよりなる群から選ばれる請求項１１の製剤。 - 【請求項１３】 身体の化粧的または医療的治療に使用
するための請求項１の懸濁液。 - 【請求項１４】 身体の化粧的または医療的治療に使用
するための請求項９の製剤。 - 【請求項１５】 少なくとも１種の脂質と好ましくはま
た少なくとも１種の乳化剤を含有し、５０−１０００ｎ
ｍの平均粒径を有する、身体への局所適用のための、固
体類脂質ナノ粒子の懸濁液を生産する方法であって、 ａ．加熱した水性液体中で好ましくは有効量の乳化剤の
存在下に適当量の固体脂質または（固体）脂質混合物を
溶融し、 ｂ．水性液体中で溶融脂質を、５０−１０００ｎｍの溶
融類脂質液滴を形成させる方法で、激しく分散させ、 ｃ．分散した類脂質液滴が固化し、固体類脂質ナノ粒子
の懸濁液が形成されるまで分散液を冷却する工程よりな
る方法。 - 【請求項１６】 請求項１５の固体類脂質ナノ粒子懸濁
液を含有する製剤を生産する方法であって、固体類脂質
ナノ粒子懸濁液に適当な、好ましくは水性の、極性液
体、かかる液体に基づくゲル、液体もしくは半固体脂
質、ｏ／ｗ乳濁液または上記物のいずれかの混合物を添
加して、固体類脂質ナノ粒子が懸濁した溶液、ゲル、ｗ
／ｏ乳濁液またはｏ／ｗ乳濁液を作成するさらなる工程
を包含する方法。 - 【請求項１７】 請求項１５または１６の、固体類脂質
ナノ粒子懸濁液及びこれらのナノ粒子の外部に薬物を含
有する製剤を生産する方法であって、固体類脂質ナノ粒
子の懸濁液に、または固体類脂質ナノ粒子が懸濁した溶
液、ゲル、ｗ／ｏ乳濁液またはｏ／ｗ乳濁液に、局所有
効量の薬物及び任意的な医薬上許容される賦形剤を添加
するさらなる工程を包含する方法。 - 【請求項１８】 少なくとも１種の脂質と好ましくはま
た少なくとも１種の乳化剤を含有する、固体類脂質ナノ
粒子の水性懸濁液の、皮膚、髪及び爪の局所治療用製剤
を製造するための使用。 - 【請求項１９】 請求項１の懸濁液を身体に局所適用す
ることよりなる身体の医療的または化粧的治療方法。 - 【請求項２０】 請求項９の製剤を身体に局所適用する
ことよりなる身体の医療的または化粧的治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91200664 | 1991-03-25 | ||
| NL91200664.0 | 1991-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262641A true JPH05262641A (ja) | 1993-10-12 |
| JP2947668B2 JP2947668B2 (ja) | 1999-09-13 |
Family
ID=8207568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4116638A Expired - Lifetime JP2947668B2 (ja) | 1991-03-25 | 1992-03-25 | 固体脂質粒子の懸濁液を含有する局所製剤 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5667800A (ja) |
| EP (2) | EP0506197B2 (ja) |
| JP (1) | JP2947668B2 (ja) |
| KR (1) | KR100212926B1 (ja) |
| AT (2) | ATE231720T1 (ja) |
| AU (1) | AU658608B2 (ja) |
| CA (1) | CA2063862C (ja) |
| DE (2) | DE69232914T2 (ja) |
| DK (2) | DK0786251T3 (ja) |
| ES (2) | ES2119793T5 (ja) |
| FI (1) | FI108277B (ja) |
| HU (1) | HU213669B (ja) |
| IE (1) | IE920929A1 (ja) |
| IL (1) | IL101352A (ja) |
| NO (1) | NO303667B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ242101A (ja) |
| PT (1) | PT786251E (ja) |
| TW (1) | TW206156B (ja) |
| ZA (1) | ZA922139B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2003504318A (ja) * | 1999-07-13 | 2003-02-04 | ファルマソル ゲーエムベーハー | 有害なｕｖ照射に対して保護しかつ天然皮膚バリアを強化する、ｕｖ照射反射剤または吸収剤 |
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| JP2018517750A (ja) * | 2015-06-18 | 2018-07-05 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ２−オキサゾリジノン化合物を使用したケラチン繊維の整形 |
| JP2020512992A (ja) * | 2017-04-13 | 2020-04-30 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーＴｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ | 離散粒子及び水性ベース組成物を含む製品組成物の調製方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250236A (en) † | 1991-08-05 | 1993-10-05 | Gasco Maria R | Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution |
| FR2687569B1 (fr) * | 1992-02-21 | 1995-06-09 | Oreal | Composition cosmetique pour le maquillage des yeux, comprenant une microdispersion de cire. |
| IL101387A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-30 | Pharmos Ltd | Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets |
| EP0877050B1 (en) * | 1992-09-15 | 2008-05-21 | Dow Global Technologies Inc. | Impact modification of thermoplastics |
| CA2091152C (en) * | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
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