ES2269166T3 - Agentes con efecto absorbente y/o reflectante de radiacion uv para la proteccion contra radiacion uv perjudicial para la salud y fortalecimiento de la barrera cutanea natural. - Google Patents

Abstract

Empleo de partículas lipídicas sólidas, polimorfas, cristalinas o parcialmente cristalinas o una composición que comprende partículas lipídicas sólidas, polimorfas, cristalinas o parcialmente cristalinas, opcionalmente como fase sólida interna (fase lipídica) dispersa en una fase líquida externa, como agente para la protección contra la radiación UV, presentando las partículas lipídicas un tamaño, expresado como valor medio de la población dominante, en el intervalo de 10 a 1000 nm y mostrando durante la fase de calentamiento en la calorimetría térmica (DSC - differential Scanning Calorimetry) un máximo endotérmico superior a 20 °C, para la elaboración de agentes con efecto absorbente y/o reflectante de la radiación UV, para su empleo sobre la piel, mucosas, cabellos y cuero cabelludo para la protección contra la radiación UV perjudicial para la salud y el fortalecimiento de la barrera cutánea natural.

Description

Agentes con efecto absorbente y/o reflectante de radiación UV para la protección contra radiación UV perjudicial para la salud y fortalecimiento de la barrera cutánea natural.

La presente invención se relaciona con el empleo de partículas lipídicas sólidas, polimorfas para la elaboración de agentes con efecto absorbente o reflectante de radiación UV para el empleo sobre la piel, mucosas, cuero cabelludo y cabellos para la protección contra radiación UV perjudicial para la salud y el fortalecimiento de la barrera cutánea natural.

Con el crecimiento del agujero de la capa de ozono y la disminución a nivel mundial del grosor de la capa de ozono y la creciente exposición (resultante de esto) de la piel humana a radiación UV perjudicial para la salud aparece la exigencia y la necesidad de agentes que protejan la piel de la radiación UV, es decir, que debiliten la radiación UV o la bloqueen totalmente (caso ideal). Los efectos perjudiciales para la salud de los rayos UV se hacen evidentes en forma de cáncer de piel (por ejemplo melanoma). El aumento de la exposición de la piel a los rayos UV en los últimos años ha conducido a un muy fuerte aumento de las enfermedades cancerígenas de la piel. Mientras que la incidencia de algunos tipos de cáncer está descendiendo, el melanoma cutáneo es uno de los tipos de cáncer con los mayores ratios de crecimiento debido a la creciente exposición solar. Cada 5 años se duplica el número de casos nuevos de melanoma maligno (E. Wolf, Miedo ante el Sol, Revista Farmacéutica 144, 1839-1843). La población de países con gran e intensiva exposición solar está afectada, por ejemplo agujero de ozono sobre el sur de Chile, Nueva Zelanda y Australia. Así, la incidencia del melanoma maligno en Australia es cinco veces mayor que en Centroeuropa (E. Wolf, Miedo ante el Sol, Revista Farmacéutica 144, 1839-1843).

La solución tradicional de protección contra la radiación UV es la incorporación de moléculas absorbentes de la radiación UV (denom. bloqueadores UV) en cremas o lociones, que se aplican sobre la piel para protegerla del sol y permanecen allí durante horas (N.J. Lowe, Photoprotection, Seminars in Dermatology, Vol. 9, nº 1, 1990, 78-83). Estrictamente hablando, la designación bloqueador UV es engañosa, ya que no se bloquea totalmente la radiación UV sino que sólo la debilitan en mayor o menor medida, en función de la concentración y naturaleza química de las sustancias utilizadas.

Uno de los inconvenientes de los bloqueadores UV moleculares es que difunden al interior de la piel de forma análoga a los fármacos incorporados en una crema. Esto es deseable en el caso de fármacos, pero no en el de bloqueadores UV, ya que origina efectos secundarios no deseados.

Son efectos secundarios de los bloqueadores UV, por ejemplo, fotosensibilidades como la fotoalergia y la fototoxicidad, así como las irritaciones cutáneas. En el caso de personas sensibles se emplea una sustancia extraña - frecuentemente un filtro UV químico tópico - activado por radiación UV, y esta forma activada origina posteriormente esta reacción secundaria (E. Wolf, Miedo ante el Sol, Revista Farmacéutica 144, 1839-1843). Las irritaciones cutáneas son tan fuertes con algunas sustancias (salicílicos), que éstas no se pueden aplicar sobre la piel. De aquí resulta la exigencia de minimizar la penetración en la piel (E. Mariani, C. Neuhoff, A. Bargagna, F. Bonina, M. Giacchi, G. De Guidi, A. Velardita, Synthesis, in vitro percutaneous absorption and phototoxicity of new benzylidene derivatives of 1,3,3-trimetil-2-oxabicyclo(2.2.2)octan-6-one as potential UV sunscreens, Int. J. Pharm. 161, 65-73). En el caso de una buena solubilidad en el vehículo (por ejemplo bloqueadores UV moleculares en la fase oleica de una loción o crema) conduce sin embargo muy fácilmente a una penetración en la piel (U. Hagedorn-Leweke, B.C. Lippold, Accumulation of sunscreens and other compounds in keratinous substrates, Eur. J. Pharm. Biopharm. 46, 215-221). La penetración en la piel de los bloqueadores UV moleculares bloqueador UV representa, por tanto, un problema no resuelto. Por eso se refuerza la exigencia de introducir filtros de protección solar de efecto físico, que no penetren en la piel (E. Wolf, Miedo ante el Sol, Revista Farmacéutica 144, 1839-1843).

Otros problemas son las pruebas toxicológicas de los bloqueadores UV según las directrices de la cosmética, que son menos estrictas que las pruebas para fármacos. Los bloqueadores UV se pueden desintegrar bajo radiación UV. Así se obtienen productos de descomposición reactivos, que pueden ser toxicológicamente cuestionables particularmente durante la penetración en la piel. Para algunos bloqueadores UV se sabe, que se unen específicamente a estructuras queratínicas de la piel y son, por eso, sólo muy difíciles de lavar (U. Hagedorn-Leweke, B.C. Lippold, Accumulation of sunscreens and other compounds in keratinous substrates, Eur. J. Pharm. Biopharm. 46, 215-221). Un protector solar ideal debería poderse eliminar tras el baño solar para la minimización de la toxicidad.

La penetración -y con ella los efectos secundarios- pueden ser especialmente acentuados, cuando se disuelve el bloqueador UV en la fase acuosa de cremas o lociones aceite-en-agua (aceite/agua (a/A)). La fase en contacto directo con la piel (fase acuosa) tiene una alta concentración de bloqueadores UV, de forma que el gradiente de concentración fase acuosa- piel es grande, lo que promueve la penetración en la piel según la primera ley de FICK de la difusión. Este es un efecto buscado expresamente en farmacia en el caso de los parches transdérmicos terapéuticos, aunque no deseado en el caso de los bloqueadores UV y que tiene que minimizarse.

Un comienzo para la minimización de la penetración en la piel es el empleo de bloqueadores UV lipofílicos con escasa hidrosolubilidad. Estos se disuelven en la fase oleica de la crema o loción. La fase acuosa contiene una concentración de bloqueador UV claramente menor. Esto puede ralentizar la penetración en la piel, en el caso de estructura química favorable del bloqueador UV, debido al ahora menor gradiente de concentración, aunque no la evite. El bloqueador UV difundido de la fase acuosa a la piel se sustituye por difusión de otro bloqueador UV desde la fase oleica a la fase acuosa. La redistribución a la fase acuosa se lleva a cabo según el coeficiente de reparto de NERNST de una sustancia.

Para evitar los efectos secundarios de los bloqueadores UV moleculares se perseguía establecer la alimentación de bloqueadores UV particulares. Un ejemplo es el dióxido de titanio inorgánico ampliamente empleado (B.L. Diffey, P.M. Farr, Sunscreen protection against UVB, UVA and blue light; an in vivo and in vitro comparison, British Journal of Dermatology 124, 1991, 258-263). La idea fundamental era, que las partículas no se difunden en la piel debido a su tamaño y por tanto no deberían originar ningún efecto secundario. Tras el baño solar, se deberían eliminar las partículas de la piel con la limpieza corporal normal (por ejemplo ducha).

Los bloqueadores UV particulares como los micropigmentos (por ejemplo, dióxido de titanio) tienen un inconveniente cosmético inmediatamente evidente en preparaciones con alto factor protector solar. En el caso de una alta cantidad necesaria de pigmento aparece un efecto blanqueante (E. Wolf, Miedo ante el sol, Revista Farmacéutica 144, 1839-1843). Las partículas muy pequeñas de dióxido de titanio se muestran especialmente efectivas (B.L. Diffey, P.M. Farr, Sunscreen protection against UVB, UVA and blue light; an in vivo and in vitro comparison, British Journal of Dermatology 124, 1991, 258-263), de forma que se emplean adecuadamente en cosmética con hasta un 25%. Evidentemente se han encontrado también interacciones y efectos secundarios de las partículas de dióxido de titanio con la piel (R.G. van der Molen et al, Efficacy of micronized titanium dioxide-containing compounds in protection against UVBinduced immunosuppression in humans in vivo, Journal of Photochemistry and Photobiology 44, 2, 1998, 143-150), y no puede seguirse descartando, que el dióxido de titanio penetra en la piel (R.G. van der Molen, Tape stripping of human stratum corneum yields cell layers that originate from various depths because of furrows in the skin, Archives of dermatological research, 289, 9, 1997, 514-518). Así se comprobó, por ejemplo, que el dióxido de titanio puede fotocatalizar la formación de radicales libres (W.G. Wamer, Oxidative damage to nucleic acids photosensitized by titanium dioxide, Free Radical Biology and Medicine, 23,6, 1997, 851-858), lo que debe considerarse crítico tanto para la piel como para el cabello y/o durante el almacenamiento.

La US-A-5 733 531 describe un componente bloqueador solar, que contiene un gran número de partículas con un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 100 \mum de una matriz, que contiene cera, y un compuesto protector UV en la cera, estando las partículas sin disolventes y pudiéndose dispersar en un portador líquido dermatológicamente aceptable. La cera puede ser un material seleccionado entre ceras naturales o sintéticas.

La US-A-5 496 565 describe microesferas de una composición, que consiste esencialmente en del 1 al 20% de una alcohol graso, del 1 al 20% de cetilpalmitato y del 1 al 20% de dióxido de silicio altamente disperso. Las microesferas y/o micropartículas presentan en este caso un tamaño de 1 a 1000 \mum. Para la elaboración de un protector UV se necesitan además incluso materiales protectores UV. Por otra parte, la presencia de dióxido de silicio altamente disperso es obligatoriamente necesaria.

La WO 98 46200 A1 describe un procedimiento para la elaboración de un sistema de expedición para por lo menos una sustancia protectora solar orgánica sólida o líquida, de la que se selecciona por lo menos un lubricante ceroso orgánico sólido, que se puede mezclar con por lo menos un protector solar a una temperatura en el intervalo de 70 a 150ºC, se calienta, se agita y se enfría, para formar una mezcla sólida. A continuación se muele, para preparar una mezcla en polvo. El rango de tamaños de los polvos formados se encuentra en el rango micrométrico.

Gracias a la US-A-5 904 932 se conocen nanopartículas, que incluyen por lo menos un lípido parafínico sólido. Como lípidos parafínicos se emplean una serie de compuestos, prefiriéndose la parafina resínica como representante típica de los materiales apropiados. Las citadas partículas se usan para la elaboración de fármacos de uso tópico.

Además, gracias a la DE 41 31 562 A1 se conocen portadores de fármacos de partículas lipídicas sólidas o partículas lipoidales, con un diámetro de 10 a 1000 nm, llamados SLN. Estos se emplean allí para la aplicación de principios activos farmacéuticos.

En resumen, puede indicarse por tanto, que frente a la más intensiva exposición a la radiación y a la vez el mayor empleo, existe una necesidad tanto de protectores solares más eficientes como toxicológicamente más compatibles, particularmente también para zonas de la piel altamente sensibles.

Es objetivo de la presente invención, facilitar un agente más compatible para la protección contra la radiación UV dañina, que evite los inconvenientes arriba descritos y que particularmente minimice fuertemente o evite la redistribución de bloqueadores UV moleculares de fase dispersa (por ejemplo gotitas de aceite de una loción) en las fase externa (dispersa).

El objetivo se resuelve conforme a la invención mediante el empleo de partículas lipídicas sólidas, polimorfas, cristalinas o parcialmente cristalinas o una composición, que comprenda las partículas lipídicas sólidas, polimorfas, cristalinas o parcialmente cristalinas, opcionalmente como fase interna sólida (fase lipídica) dispersa en una fase líquida externa, como agentes para la protección contra la radiación UV, presentando las partículas lipídicas un tamaño, expresado como valor medio de la población dominante, en el intervalo de 10 nm a 1000 nm y mostrando durante la fase de calentamiento en la calorimetría térmica (DSC - differential Scanning Calorimetry) un máximo endotérmico superior a 20ºC, para la elaboración de agentes con efecto absorbente y/o reflectante de la radiación UV, para su empleo sobre la piel, mucosas, cabellos y cuero cabelludo, para la protección contra la radiación UV perjudicial para la salud y el fortalecimiento de la barrera cutánea natural.

Dependiendo de las necesidades se incorporan bloqueadores UV a las partículas lipídicas sólidas. Los protectores solares así elaborados no son emulsiones, sino que representan tecnológicamente una suspensión.

La expresión "polimorfa" se refiere en este caso a las propiedades de moléculas que se pueden presentar en diferentes modificaciones. Las formas polimorfas pueden ser cristalinas (totalmente cristalinas) (por ejemplo, modificaciones \beta-, \betai-) o líquido-cristalinas (por ejemplo, modificación \alpha-). En el caso de que existan varias modificaciones diferentes (cristalina y líquido-cristalina) puede resultar por eso también una forma parcialmente cristalina de las partículas conformes a la invención. Si sólo hay modificaciones con estructura cristalina, las partículas son asimismo cristalinas. Si en las partículas acordes a la invención hay tanto zonas con modificaciones en forma de estructura cristalina como también zonas con estructura líquido-cristalina, las partículas son todas parcialmente cristalinas.

En el caso de los tamaños de partícula indicados, se trata del valor medio de la población principal. En el caso de pequeñas partículas, se mide su diámetro medio con espectroscopía de foto-correlación (PCS, rango de medición 3 nm a 3 \mum) o difractometría láser (LD).

A continuación se describe la invención para la simplicidad en base a los modos de ejecución que contienen lípidos. Se describen modos de ejecución que contienen lípidos. Conforme a la invención se incluyen sin embargo también modos de ejecución, que contienen lípidos y polímeros. Las especificaciones son también aplicables a estos modos alternativos de ejecución.

En la determinación del efecto bloqueador UV se ha comprobado ahora sorprendentemente, que en comparación con las emulsiones ya las mismas partículas lipídicas sin bloqueadores moleculares UV incorporados tienen un efecto bloqueante de la radiación UV (Ejemplos 1-3). Así se establece incluso la posibilidad de prescindir del empleo de bloqueadores UV moleculares toxicológicamente desfavorables.

El efecto bloqueador UV de las partículas lipídicas sólidas aumenta con la concentración, de forma que se pueda ajustar el deseado factor de protección solar a través de la concentración de partículas (Ejemplo 4).

El efecto bloqueador UV es también función del tamaño de partícula. Las nanopartículas lipídicas fueron para la misma concentración lipídica en la suspensión más efectivas que las micropartículas grandes de 4,6 \mum (Ejemplo 5). Esto podría confirmarse mediante ensayos con partículas poliméricas de diferentes tamaños. Las partículas en el intervalo de aprox. 500 nm a 1000 nm mostraron el efecto bloqueador UV más fuerte, las nanopartículas muy pequeñas (60 nm) y micropartículas mayores fueron menos efectivas (Ejemplo 7).

También se pueden utilizar mezclas de lípidos y polímeros. Son apropiados como polímero, en general, los polímeros sólidos a temperatura ambiente (20ºC) como poliestiroles, poliacrilatos, polimetacrilatos, policarbonatos, poliamidas, poliuretanos, ácido polihidroxibutírico (PHB), ácido polihidroxivaleriánico (PHV), celulosas y derivados de la celulosa, particularmente hidrato de celulosa, polilactidas (PLA), poliglicólidos (PPGA) y sus copolímeros (PLA/GA), individualmente o en mezcla.

Las micropartículas lipídicas son sin embargo las más ecológicas, especialmente cuando se elaboran a partir de materias primas recicladas (por ejemplo lípidos vegetales), siendo al mismo tiempo las más económicas.

La suspensión de partículas lipídicas puede aplicarse directamente sobre la piel, pudiéndose añadir cuando se desee un gelificante para el aumento de la viscosidad. Alternativamente se pueden incorporar las partículas también en lociones y cremas. En ellas se comportan como físicamente estables y no se disuelven en la fase oleica (Ejemplo 6).

Tras la impregnación sobre una superficie, las partículas lipídicas forman películas uniformes, condición para un efecto bloqueador UV efectivo (Ejemplo 8). Se emplearon en este caso no como se teme para la formación de películas agujereadas porosas, sino para la formación de una película cerrada (Ejemplo 18). Esta película lipídica refuerza la barrera cutánea natural, particularmente cuando ya existe una película lipídica natural dañada sobre el estrato
córneo.

En las partículas lipídicas se pueden incorporar también bloqueadores UV, para reforzar además el efecto bloqueador UV (Ejemplos 11 y 12). En este caso se ha descubierto sorprendentemente, que el efecto de las partículas lipídicas y los bloqueadores UV puede ser no sólo aditivo, sino también sinérgico (Ejemplo 17).

Ya que la exposición solar supone un estrés para la piel, puede ser razonable introducir en las partículas lipídicas sustancias para el cuidado de la piel, como palmitato de retinol, o antioxidantes, como tocoferol. También se pueden introducir ambos grupos de principios activos simultáneamente.

Las partículas lipídicas empleadas conforme a la invención se pueden usar también para minimizar la interacción de pigmentos inorgánicos u orgánicos con la piel. Los pigmentos (bloqueadores UV pigmentarios o particulares) se incluyen en la matriz lipídica sólida de forma análoga a los bloqueadores UV moleculares. La incorporación puede realizarse también sin problemas en partículas lipídicas en el rango nanométrico inferior (por ejemplo, partículas de 200 nm), ya que muchos pigmentos son muy pequeños (aprox. 10-40 nm en silicatos laminares de magnesio como el Aerosil, aprox. 15-20 nm en dióxido de titanio) (Ejemplos 15 y 16).

También resulta posible la incorporación de una combinación de bloqueadores UV moleculares y particulares (pigmentos) así como la adición simultánea de principios activos para el cuidado de la piel, así como antioxidantes, bien en la matriz lipídica sólida o en la fase externa de la dispersión de partículas lipídicas.

Las partículas lipídicas empleadas acorde a la invención se pueden elaborar también sin emulgente, lo que resulta importante para la prevención del acné de Mallorca. El acné de Mallorca no se produce no sólo por la radiación UV-A sino por su interacción con emulgentes en cosmética (E. Wolf, Miedo al Sol, Revista Farmacéutica 144, 1839-1843).

Se ofrecen además posibilidades de aplicación sobre el cuero cabelludo y el cabello (por ejemplo para la prevención de quemaduras solares en el caso de cabellos claros, prevención del efecto blanqueante en los cabellos). Las partículas lipídicas se pueden elaborar cargadas positivamente mediante el empleo de los tensioactivos apropiados, especialmente para el aumento de la adhesión a los cabellos cargados negativamente.

Para el aumento de la aceptación del medio de absorción UV se pueden incorporar a las partículas lipídicas fragancias naturales, sintéticas o semisintéticas, por ejemplo perfumes, aceites etéricos o feromonas.

Ejemplos de perfumes son Allure, Coco, Egoiste, Chanel nº 5, 19, 22 de Chanel, Miss Dior, Dune, Diorissime o Fahrenheit de Dior, Roma, Laura, Venezia de Laura Biagotti, L' air du temps de Nina Ricci, Chalimar de Guerlain, Tresor de Lancome, Gio de Armani, Escape, Obsession, CK One, CK be, Eternity de Calvin Klein, Berlin, Joop, Rococo, All about Eve, What about Adam, Nightflight de Joop, KL, Lagerfeld, Jako de Karl Lagerfeld, Extreme de Bulgari.

Ejemplos de aceites etéricos son los aceites de limón, de rosas, de lavanda, de bergamota, de melisa, de clavel, de canela, de naranja, de jazmín, de romero, de anís, de menta piperina, de sándalo, de ylang-ylang, o sus constituyentes aislados como, por ejemplo: 1,8-cineol, mentol, hidrato de terpinol, limoneno, \alpha-pineno, eugenol.

Son ejemplos de feromonas particularmente las feromonas humanas como la androsterona y el androstenol.

Las fragancias se pueden incorporar en las partículas lipídicas en solitario o en combinación con, por ejemplo, bloqueadores UV como, por ejemplo, bloqueadores UV particulares o moleculares.

Para el empleo del medio de absorción UV en zonas cargadas de insectos (por ejemplo, mosquitos en las playas de la India) pueden incorporarse repelentes en las partículas lipídicas. Ejemplos de repelentes son los repelentes naturales como los aceites de citronela, de eucalipto y el camfor o repelentes sintéticos como la N,N-dietiltoluamida (DEET), dibutilftalato, dimetilftalato, 2-etil-1,3-hexanodiol. Los repelentes se pueden incorporar en las partículas lipídicas en solitario o en combinación con fragancias y/o bloqueadores UV, como por ejemplo, bloqueadores UV particulares o moleculares.

La invención se describe detalladamente a continuación en base a las Figuras 1 a 18 adjuntas y a los Ejemplos.

En las Fig. 1-5 y 7-17 se representan en abscisas, en cada caso, la longitud de onda [nm] y en ordenadas, en cada caso, la absorción.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

1

2

Descripción detallada de la invención

Conforme a la presente invención se descubrió, que para la protección contra la radiación UV se puede emplear una suspensión de partículas lipídicas sólidas, conteniendo la suspensión en una fase externa (por ejemplo, agua) partículas lipídicas dispersas, que posee una matriz sólida a 20ºC. Las partículas lipídicas se caracterizan porque, en contraste con una emulsión aceite-agua, durante el calentamiento en la calorimetría diferencial de barrido (DSC) se obtiene un pico de fusión por encima de los 20ºC. Las partículas lipídicas pueden ser (totalmente) cristalinas aunque también parcialmente cristalinas (por ejemplo en presencia de una proporción de modificación \alpha- en el lípido). El tamaño de partícula asciende a de 10 a 1000 nm.

El efecto bloqueador UV del medio se midió mediante medición de la absorción UV de la dispersión de partículas lipídicas en un espectrofotómetro UV. Un criterio fue la reducida permeabilidad de la dispersión de partículas lipídicas a la radiación UV en el intervalo de longitudes de onda de hasta 280 nm (UV C), de 280 nm a 315 nm (= UV B) y de 315 nm a 400 nm (UV A). Como prueba adicional para la cuantificación del efecto bloqueador UV se efectuó la determinación de la reducida permeabilidad de las películas de partículas bajo empleo del ensayo estándar con cinta Transpore Tape (B.L. Diffey, P.M. Farr, Sunscreen protection against UVB, UVA and blue light; an in vivo and in vitro comparison, British Journal of Dermatology 124, 1991, 258-263). Las películas de partículas se elaboraron por impregnación de la dispersión de partículas sobre cinta Transpore Tape y seguida de secado al aire. Las películas así elaboradas se adhirieron después sobre una cara de una cubeta de cuarzo y se determinó la permeabilidad UV en el fotómetro. Las mediciones se llevaron a cabo frente a la referencia apropiada, por ejemplo, emulsión a/A con el mismo contenido lipídico, y se incorporaron bloqueadores UV a la fase oleica de una emulsión.

La elaboración de las partículas lipídicas se lleva a cabo por dispersión o precipitación del lípido, utilizándose los métodos generalmente conocidos descritos en manuales de farmacia e ingeniería de procesos. En el caso de la dispersión se fraccionan lípidos dispersos en partículas relativamente grandes mediante procedimiento mecánico. Los lípidos pueden encontrarse en esta ocasión en estado de agregación sólido (por ejemplo, molino de mortero) o en estado de agregación líquido (por ejemplo, emulsión de lípidos fundidos con mezclador). Para la elaboración de la dispersión de partículas lipídicas se pueden triturar los lípidos, en primer lugar, y, a continuación, dispersarlos en la fase externa (por ejemplo, acuosa) o, de forma alternativa, triturarlos directamente en la fase externa. Durante la trituración de los lípidos antes de la dispersión en la fase externa se pueden emplear, por ejemplo: molino de chorro de gas, molino coloidal rotor-estator y molino de mortero.

La dispersión de los lípidos en la fase externa puede realizarse o bien en estado sólido (dispersión en frío) o en estado líquido (dispersión en caliente). En la dispersión en frío se dispersa el lípido pulverizado en una disolución acuosa de tensioactivo (dispersión bruta) y después se procesa con un equipo adecuado. En la dispersión en caliente se funde el lípido y se inyecta en la fase externa calentada a la misma temperatura y allí se dispersa (emulsión bruta). La emulsión bruta obtenida se procesa entonces con otro instrumento de dispersión. En función del grado de dispersión deseado, la concentración de la fase lipídica y el estado de agregación del lípido, se emplean por ejemplo como sistemas dispersantes: homogeneizadores de alta presión del tipo del homogeneizador de válvula de émbolo (sistemas APV Gaulin, prensa francesa, Avestin), homogenizadores Jet-Stream (por ejemplo microfluidizante), sistemas rotor-estator (Ultra-Turrax, homogenizadores Silverson), baño de ultrasonidos, varilla de ultrasonido, homogenizadores de ultrasonido, mezcladores estáticos a micro y macroescala (por ejemplo, de la compañía Sulzer, Suiza) y micromezcladores (= micromezclador estático de IMM GmbH, Mainz).

Para la elaboración de las partículas lipídicas por precipitación se disuelve el lípido en un disolvente y después se mezcla con un no-disolvente. Las partículas lipídicas precipitan debido al empeoramiento de la solubilidad. Alternativamente puede elaborarse también una microemulsión con el lípido fundido. La microemulsión obtenida a alta temperatura se transforma entonces por fractura en una macroemulsión, que forma partículas lipídicas sólidas durante el enfriamiento. La fractura de la microemulsión puede efectuarse por enfriamiento sencillo o adición de agua a la microemulsión. Alternativamente puede inyectarse la microemulsión también en agua, preferentemente en agua fría.

El tamaño de partícula obtenido en la elaboración de la dispersión de partículas lipídicas es una función de muchos parámetros, por ejemplo:

- tipo de procedimiento de desmenuzamiento

- concentración de tensoactivo

- concentración lipídica

- temperatura.

En los procedimientos de baja densidad de potencia como un molino de mortero se obtienen generalmente partículas en el rango de tamaños de aprox. 50-100 \mum. En el caso de menor concentración de tensoactivo y mayor concentración lipídica se pueden generar partículas de mezclador de revolución con diámetro medio en el intervalo de pocos \mum a aproximadamente 10-20 \mum. En el caso de mayor concentración de tensoactivo y al mismo tiempo menor concentración lipídica se obtienen también partículas en el rango nanométrico. Las dispersiones altamente finas con tamaños de partícula de hasta aprox. 50 nm se obtienen por regla general con un procedimiento de homogeneización a alta presión.

Se puede utilizar una gran variedad de lípidos diferentes para la elaboración de dispersiones de partículas lipídicas. Éstos son tanto lípidos químicamente uniformes como mezclas de los mismos. Los lípidos apropiados acorde a la invención se caracterizan porque se encuentran en la dispersión en estado cristalino (por ejemplo, modificación \beta-,
\betai-) o en estado líquido-cristalino modificación (\alpha-). Puede existir también una mezcla de varios de estos lípidos cristalinos o líquido-cristalinos. En las mezclas lipídicas utilizados se pueden añadir también lípidos líquidos (por ejemplo aceites, hidrocarburos lipofílicos, fluidos orgánicos lipofílico como alcohol oleico) a los lípidos sólidos (por ejemplo, glicéridos, hidrocarburos lipofílicos como parafina dura) (denom. "lipid blends").

Como fase dispersa encuentran empleo, por ejemplo, los siguientes lípidos y se pueden utilizar como componente individual o como mezcla: triglicéridos naturales o sintéticos y/o mezclas de los mismos, monoglicéridos y diglicéridos, en solitario o mezclas de los mismos o con por ejemplo triglicéridos, lípidos autoemulgentes, ceras modificadas, naturales y sintéticas, alcoholes grasos, incluyendo sus ésteres y éteres, así como en forma de lipopéptidos, o mezclas arbitrarias de los mismos. Resultan especialmente apropiados los monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos sintéticos, como sustancias individuales o como mezcla (por ejemplo grasa dura, Imwitor 900), triglicéridos (por ejemplo, trilaurato de glicerol, miristato de glicerol, palmitato de glicerol, estearato de glicerol y behenato de glicerol) y ceras como por ejemplo cetilpalmitato y cera blanca (DAB), además de hidrocarburos, como por ejemplo parafina dura.

Como lípidos líquidos a temperatura ambiente (20ºC) se pueden añadir, individualmente o en mezcla, para la elaboración de una mezcla lipídica (lipid blend) por ejemplo: triglicéridos de cadena media (MCT) como el migliol (por ejemplo migliol 812, migliol 810, migliol 840), triglicéridos de cadena larga (LCT) como el isopropilmiristato, aceites vegetales como los aceites de aguacate, de algodón, de cardo, de cacahuete, de jojoba, de coco, de linaza, de nuez, de oliva, de palmiste, de sésamo, de germen de trigo, aceites animales como los aceites de hígado de bacalao, de hígado de halibut, de pezuña de buey.

La proporción de fase interna o lipídica en la dispersión es del 0,1% al 80% (peso/peso y/o m/m) y se encuentra preferentemente en el intervalo del 1% al 40% (m/m), relativo al peso de toda la dispersión). Si la adición de aditivos estabilizantes de la dispersión fuera necesaria o deseable, por ejemplo emulgentes, para poder producir una dispersión estable, éstos se pueden incorporar en forma de sustancias puras (por ejemplo tensoactivo único) o en forma de mezclas (emulgentes mixtos, emulgentes complejos, como por ejemplo Lanette N), para estabilizar las partículas. La cantidad de estos aditivos en la dispersión se halla en el intervalo del 0,01% al 30% y preferentemente del 0,5% al 20%, relativo al peso total de la dispersión.

Para la estabilización física de las dispersiones de partículas lipídicas o para la modificación superficial controlada de las partículas lipídicas se pueden emplear los tensioactivos, estabilizadores y polímeros, conocidos generalmente de la elaboración de dispersiones. Ejemplos de ello son:

1. sustancias estabilizantes estéricamente como poloxameros y poloxaminas (copolímeros de bloqueo polioxietileno-polioxipropileno), ésteres etoxilados de ácidos grasos de sorbitán, especialmente polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 80 y/o Tween 80®), mono- y diglicéridos etoxilados, lípidos etoxilados, alcoholes grasos o ácidos grasos etoxilados, y ésteres y éteres de azúcares o de alcoholes de azúcares con ácidos grasos o alcoholes grasos (por ejemplo, estearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, laurato de sacarosa, octanoato de sacarosa, palmitato de sacarosa, miristato de sacarosa).

2. estabilizadores cargados iónicamente como diacetilfosfatos, fosfatidilglicerina, lecitinas de diferentes orígenes (por ejemplo, lecitina del huevo o lecitina de soja), lecitinas químicamente modificadas (por ejemplo lecitina hidratada), fosfolípidos y esfingolípidos, mezcla de lecitinas con fosfolípidos, esteroles (por ejemplo, colesterol y derivados del colesterol como estigmasterina) y saturados y insaturados ácidos grasos, colato sódico, glicocolato sódico, taurocolato sódico, deoxicolato sódico o sus mezclas, aminoácidos o antifloculantes, como por ejemplo citrato sódico, pirofosfato sódico, sorbato sódico, tensioactivos anfóteros, como por ejemplo (3-[(3-colamidopropil)-dimetilamonio]-2-hidroxi-1-propanosulfonato) [CHAPSO], (3-[(3-colamidopropil)-dimetil-amonio]-1-propanosulfonato) [CHAPS] y N-dodecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propanosulfonato, tensioactivos catiónicos, particularmente compuestos utilizados como conservantes, como por ejemplo cloruro de bencildimetilhexadecilamonio, cloruro de metilbencetonio, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio.

3. sustancias elevadoras de la viscosidad, como por ejemplo éteres y ésteres de celulosa (por ejemplo metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica), derivados polivinílicos como polivinilalcohol, polivinilpirrolidona, polivinilacetato, alginatos, poliacrilato (por ejemplo, Carbopol), xantanos y pectinas.

Los estabilizadores cargados se encuentran en la dispersión de partículas lipídicas, por necesidad o deseo, preferentemente en una cantidad del 0,01% al 20% (m/m), relativo al peso total de la dispersión, y particularmente del 0,05% hasta el 10%.

Las sustancias que elevan la viscosidad se incorporan, por necesidad o deseo, a la formulación en una relación similar, preferentemente en una proporción del 0,01-20% y particularmente en una proporción del 0,1% al 10% (m/m) y preferentemente en el intervalo entre 0,5% y 5%, relativo al peso total de la dispersión).

Como fase externa (medio dispersante, fase continua) se pueden utilizar agua, disoluciones acuosas o líquidos miscibles con agua, así como glicerina o polietilenglicol y fluidos oleosos como miglioles (triglicéridos de media cadena - MCT) y otros aceites (aceite de ricino, de nuez, de soja, de semillas de algodón, de colza, de linaza, de oliva, de girasol, de cardo). En principio puede emplearse cualquier fase líquida, siempre que no disuelva o ataque a las partículas lipídicas.

Las dispersiones de partículas lipídicas sin tensoactivo se elaboran por dispersión de la fase lipídica en una disolución acuosa, que contiene una o más sustancias que elevan la viscosidad, bien en solitario o en combinación con otras sustancias, tales como azúcar, alcoholes de azúcares, especialmente glucosa, mannosa, trehalosa, mannitol, sorbitol y otras. También es posible utilizar una combinación de las sustancias que elevan la viscosidad o la combinación de estas con azúcares o alcoholes de azúcares, o en otra combinación con estabilizadores de carga o antifloculantes.

La formación de partículas para la obtención de una estrecha distribución del tamaño de partículas y bajo minimización de los agregados de partículas se puede potenciar con aditivos adicionales. Estos aditivos son sustancias, que desplazan el valor del pH (por ejemplo, aumento del potencial zeta, influenciación de la estructura tensoactiva como grado de disociación) o aumentan la estabilidad de la dispersión de partículas lipídicas a través de otros mecanismos, por ejemplo, mediante influenciación de la estructura acuosa (por ejemplo, adición de electrolitos) o mediante efectos sobre la capa estabilizante de tensoactivo (por ejemplo, glucosa en lecitina).

La carga adicional de las partículas lipídicas con sustancias bloqueadoras UV, antioxidantes como el tocoferol y sustancias para el cuidado de la piel (por ejemplo, retinol y sus derivados, urea) - englobados todos aquí como "principios activos" - puede realizarse de diversas maneras, individualmente o en combinación. El o los principios activos se disuelven en las partículas lipídicas, se facilita su disolución (por ejemplo con tensioactivos o ciclodextrinas) o se dispersan. Posteriormente se pueden adsorber sobre su superficie. Debido al carácter sólido de la matriz de partículas se pueden incorporar también principios activos hidrófilos en forma de disolución acuosa de principio activo a la fase lipídica. Tras esta incorporación y la siguiente dispersión del lípido en el medio acuoso de dispersión se origina un sistema A/G/A, es decir agua en grasa en agua. El núcleo lipídico encierra en este contexto la disolución acuosa de principio activo debido a su estado sólido de agregación mejor de lo que es posible en el caso de múltiples emulsiones comparables agua en aceite en agua (A/a/A).

La incorporación del o de los principios activos puede realizarse según diversos métodos. Para ejemplificar se citan:

1. Disolución del principio activo en la fase interna (por ejemplo fundida).

2. Disolución del principio activo en un disolvente miscible con la fase interna y adición de esta disolución de principio activo a la fase interna. Opcionalmente se separa a continuación el disolvente parcial o totalmente.

3. Dispersión del principio activo en la fase interna (por ejemplo mediante dispersión de un sólido como el dióxido de titanio o precipitación controlada en la fase interna).

4. Disolución del principio activo en la fase acuosa externa (por ejemplo sustancias anfífilas) e integración del principio activo en una película tensoactiva estabilizante de las partículas lipídicas durante la elaboración.

5. Adsorción del principio activo en la superficie de las partículas.

6. Disolución del principio activo en la fase lipídica con un intermediario de disolución (por ejemplo un copolímero de bloqueo, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas), seguida de dispersión de la fase lipídica para la elaboración de la predispersión. El principio activo se encuentra entonces en las partículas como disolución sólida.

7. Incorporación de disoluciones acuosas de principio activo a la fase lipídica, seguida de dispersión de la fase lipídica para la elaboración de la predispersión, de forma que se origine un sistema A/G/A, análogo a las múltiples emulsiones.

8. dispersión del principio activo en la fase lipídica fundida a través de un proceso de hinchamiento o de gelificación (por ejemplo, Aerosil como gelificante oleoso en lípido fundido).

Como bloqueadores UV moleculares se pueden emplear, conforme a la invención, entre otros: benzofenona y sus derivados como la 4-fenilbenzofenona, 2-hidroxi-4-n-octiloxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, 2,2'-dihidroxi-4,4'-dimetoxibenzofenona, sulisobenzona; derivados del benzimidazol como el ácido fenilbenzimidazolsulfónico; derivados del camfor como el 3-bencilidencamfor, 3-(4-metil-benciliden)camfor, ácido tereftalilidendicamforsulfónico; dibenzoilmetanos como el 4-isopropil-dibenzoilmetano, 4-tert.-butil-4'-metoxi-dibenzoilmetano; ésteres cinámicos como el p-metoxicinámico-2-etilhexiléster, p-metoxicinámicoisoamiléster, p-metoxicinámicooctiléster, p-metoxicinámicopropiléster p-aminobenzoico (PABA) y sus derivados como el p-aminobenzoicogliceroléster, butil-PABA, octil-dimetil-PABA, o sustancias adicionales como 2-etilhexilsalicilato, homosalato, Mexoryl® SX, Mexoryl® XL octilsalicilato, octiltriazona, oxibenzona, individualmente o en mezcla.

Como pigmentos inorgánicos u orgánicos (bloqueadores UV individuales) se pueden emplear, conforme a la invención, entre otros: sulfato de bario, bentonita, carbonato cálcico, sulfato cálcico, óxidos de hierro (III), hidrato de óxido de hierro, caolín, negro de carbón, óxido de cobre, óxido de magnesio, plata, dióxido de silicio (por ejemplo, Aerosiles), syloid, dióxido de silicio hidrófobo alquilado (por ejemplo Aerosil R972), talco, dióxido de titanio, oxicloruro de bismuto, óxido de zinc, estearato de zinc, melanina, individualmente o en mezcla.

Como antioxidantes se pueden emplear, conforme a la invención, entre otros: retinol, derivados del retinol como el palmitato y el acetato de retinol; vitamina E y derivados de la vitamina E como el acetato, linoleato, nicotinato, palmitato y POE(22)succinato de vitamina E; vitamina C y derivados de la misma, como por ejemplo, el palmitato de vitamina C, ascorbato de magnesio, fosfato de magnesio, aescina, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitoluol (BHT), cisteina, dilauriltiodipropionato, dodecilgalato, propilgalato del ácido cafeico, individualmente o en mezcla.

Como sustancias para el cuidado de la piel y/o sustancias humectantes se pueden emplear, conforme a la invención, entre otros: derivados de aminoácidos como el piroglutamato de arginina, ácido glutámico, piroglutamato de lisina, glucosa, glicerol, urea; mucopolisacáridos como el ácido hialurónico, lactato sódico, ácido pirrolidoncarboxílico sódico, propilenglicol, retinoles, vitamina A y sus derivados, glutamato de sacarosa, alantoína, biotina, bisabolol, colesterol, colágeno y sus derivados, elastina, glicoproteínas, ácido hialurónico y sus derivados, queratina y sus derivados, lecitina, ácido linólico, ácido linoleico, proteínas de la leche, niacinamida, pantenol y sus derivados, riboflavina, azufre, urea, aceite de semilla de soja, tocoferol y sus derivados, individualmente o en mezcla.

Para la elaboración y caracterización de las partículas lipídicas en los ejemplos se emplearon los siguientes instrumentos: Ultra-Turrax T25, Janke y Kunkel, Staufen, con herramienta de dispersión S25 KR; homogenizador Micron Lab 40, APV, Lübeck; Coulter LS230, Coulter Electronics, Krefeld; Zetasizer 4, Malvern Instruments, Essen; espectrofotómetro Uvikon 940, Kontron, Neufahn; microscopio electrónico de barrido S360, Cambridge Instruments, England.

Los lípidos, tensioactivos y bloqueadores UV usados fueron: Precifac ATO, Gattefossé, Francia; Tego Care 450, Th. Goldschmidt, Essen; alcohol estearílico, Fluka, Neu-Ulm; Tween 80, Merck, Darmstadt; Eusolex 4360, Merck, Darmstadt

Las partículas refuerzan la barrera cutánea natural, formando una película lipídica cerrada en la impregnación (Ejemplo 18). En contraste, para la conocida formación de película agujereada, porosa con empaquetamiento esférico más compacto se observó en la aplicación de la dispersión de partículas lipídicas para la elaboración de películas la formación de una película lipídica cerrada y se verificó con microscopía electrónica. De esta manera puede repararse o restituirse una barrera lipídica natural deteriorada de la piel.

Para la elaboración de protectores solares se pueden elaborar dispersiones de partículas lipídicas con un mayor contenido lipídico (por ejemplo > aprox. 40%), relativo al peso total de la dispersión, (es decir por ejemplo > 40 g de lípido en 100 g de dispersión), que posee por regla general una consistencia suficientemente alta debido a la alta concentración de sólidos, de forma que son apropiados para su aplicación sobre la piel. En el caso de dispersiones de partículas lipídicas menos concentradas puede ser necesario elevar la viscosidad de la fase externa, por ejemplo por adición de un gelificante. La elección del gelificante se lleva a cabo en función de la naturaleza química de la fase externa (por ejemplo, hidroxietilcelulosa en el caso de agua, Aerosil para agua o aceite etc.). Alternativamente se pueden añadir las lociones (por ejemplo emulsiones a/A), cremas o pomadas de partículas lipídicas acordes a la invención y/o incorporarse en estas. La adición de partículas lipídicas bastamente dispersas puede realizarse de forma que el polvo lipídico se mezcle con agitación en estos sistemas. Las partículas lipídicas altamente finas (por ejemplo en el rango nanométrico) se pueden añadir como dispersión más concentrada. Alternativamente pueden incorporarse dispersiones de partículas lipídicas directamente en la elaboración de lociones y cremas, en las que se sustituye una parte de la fase acuosa por una dispersión de partículas lipídicas lo suficientemente concentrada.

Ejemplos Ejemplo 1 Efecto Bloqueador UV de Partículas de Cetilpalmitato en Comparación con Emulsiones de Migliol

Se elaboró una dispersión de partículas lipídicas consistente en un 10% (m/m) de cetilpalmitato, 1,2% (m/m) de poliglicerolmetil-glucosedistearato (Tego Care 450) y agua por homogeneización a alta presión. La mezcla de lípido y emulgente se fundió a 75ºC y se dispersó en la disolución acuosa con un Ultra-Turrax T25 con herramienta de dispersión S25, Janke y Kunkel (8000 rpm, durante 1 minuto). La emulsión bruta obtenida se homogeinizó después con un homogenizador APV Gaulin LAB 40 a 500 bar con 3 ciclos a 75ºC. Surgieron partículas lipídicas con un diámetro PCS de 221 nm y un índice de polidispersidad de 0,06. Como comparación wurde se elaboró un sistema emulgente, remplazándose el 10% de cetilpalmitato por un 10% de migliol 812. Un parámetro de elaboración era la dispersión con el Ultra-Turrax (8000 rpm durante 1 minuto). El efecto bloqueador UV se analizó con un espectrofotómetro Uvikon 940, Kontron, en el intervalo de longitudes de onda de 250-450 nm. La dispersión y emulsión de partículas lipídicas se diluyeron consiguientemente (5 \muL en 1 mL de agua), medido frente a agua. La emulsión mostró a lo largo del intervalo medido una absorción constante de aproximadamente 0,15, la dispersión de partículas lipídicas un aumento de la absorción de 0,1 a 450 nm hasta 0,45 a 250 nm. Las mediciones de una disolución lipídica pura (en 96% de etanol) y/o una disolución acuosa de tensioactivo de la misma concentración no absorbieron a lo largo de todo el intervalo de medición (Fig. 1).

Ejemplo 2 Efecto Bloqueador UV de Alcohol Estearílico-Partículas Lipídicas

Las partículas lipídicas y la emulsión se elaboraron como en el Ejemplo 1, el tensioactivo era un 1,2% de polisorbato 80 (Tween 80). La emulsión de migliol mostró en el espectrofotómetro a lo largo de todo el intervalo únicamente un valor de absorción de 0 - 0,05 (es decir está cerca del ruido de fondo del equipo), las partículas lipídicas de alcohol estearílico poseían una absorción creciente de 0,3 a 450 nm hasta 1,3 a 250 nm. Las mediciones de una disolución lipídica pura (en 96% de etanol) y/o disolución acuosa de tensoactivo de la misma concentración no absorbieron a lo largo de todo el intervalo de medición (Fig. 2).

Ejemplo 3 Efecto Bloqueador UV de Partículas Lipídicas tras la Formación de una Película

Se elaboró una dispersión de partículas lipídicas con cetilpalmitato y el tensioactivo poliglicerol-metilglucosadiestearato (Tego Care 450), según el Ejemplo 1. Como comparación sirve la emulsión con migliol y el tensioactivo TegoCare, elaborada como se describe en el Ejemplo 1. Ambas formulaciones se aplicaron sobre una cinta Transpore™ Tape (50 \muL sobre 4,5 cm^{2} de cinta cinta Transpore™ Tape) pegada sobre una cubeta de medida de cuarzo, se extendieron y se midieron inmediatamente. El efecto bloqueador UV de las películas formadas se analizó en el espectrofotómetro, habiéndose pegado como referencia cinta Transpore™ Tape no recubierta sobre una cubeta. Para la película de emulsión se obtuvo a lo largo del intervalo medido (450-250 nm) una absorción relativamente constante de 0,25-0,30; la absorción de las partículas lipídicas ascendió de 0,45 para 450 nm hasta 1,1 para 280 nm (Fig. 3).

Ejemplo 4 Aumento de la Absorción en Función de la Concentración Lipídica

Se produjeron partículas lipídicas de cetilpalmitato estabilizadas con Tego Care con diferentes concentraciones lipídicas. Las concentraciones lipídicas ascendían al 10%, 20%, 30% y 40% con concentraciones proporcionales de Tego Care del 1,2%, 2,4%, 3,6%, y 4,8%. Las correspondientes difractometrías laser LD-diámetro del 50% fueron de 138 nm, 214 nm, 142 nm y 178 nm con concentración lipídica creciente. La absorción de las películas aplicadas, de forma análoga al Ejemplo 3, sobre cinta Transpore™ Tape ascendió con la concentración (Fig. 4).

Concentración Lipídica	Absorción para 450 nm	Absorción para 280 nm
10%	0,45	1,1
20%	0,8	1,33
30%	0,9	1,58
40%	1,1	1,8

Ejemplo 5 Efecto Bloqueador UV como Función del Tamaño de Partícula

Se elaboraron partículas lipídicas de forma análoga al Ejemplo 1. La composición contenía un 10% de lípido, 1,2% de tensioactivo y agua. La elaboración de los lípidos se llevó a cabo por dispersión en estado fundido (75ºC) con un mezclador Ultra-Turrax de alta velocidad (8000 rpm, durante 5 minutos) y alternativamente por homogeneización a alta presión (condiciones como en el Ejemplo 1). El tamaño de partícula con el mezclador ascendía a 4,6 \mum (d50% - diámetro 50%) no conforme a la invención, el tamaño de partícula tras la homogeneización a alta presión a 138 nm (d50%). Ambas dispersiones de partículas lipídicas se aplicaron, como se describe en el Ejemplo 3, sobre cinta Transpore™ Tape y tras secado a temperatura ambiente se midió inmediatamente en el espectrofotómetro de UV. La absorción valió a lo largo de todo el intervalo de medición aproximadamente 0,45 para las micropartículas lipídicas y ascendió para las nanopartículas lipídicas elaborados por homogeneización a alta presión de 0,45 para 450 nm hasta 1,1 para 280 nm (Fig. 5).

Ejemplo 6 Estabilidad de las Partículas Lipídicas Sólidas tras la Incorporación en una Crema

Se elaboraron partículas lipídicas de la siguiente composición: 10% de cetilpalmitato, 1,2% de poliglicerol-metilglucosedistearato (Tego Care 450) y agua. La mezcla de lípido y emulgente se fundió a 75ºC y se dispersó en la disolución acuosa con un Ultra-Turrax T25 con herramienta de dispersión S25, Janke y Kunkel (8000 rpm, durante 1 minuto). La emulsión bruta obtenida se homogeinizó después con un homogenizador APV Gaulin LAB 40 a 500 bar con 3 ciclos a 75ºC. Surgieron partículas lipídicas con un diámetro PCS de 220 nm y un índice de polidispersidad de 0,06. Las partículas lipídicas se mezclaron en una relación 1 : 1 con una emulsión a/A comercial. La mezcla se llevó a cabo por agitación en un mortero con pistilo. La integridad de las partículas se determinó con calorimetría diferencial de barrido (DSC). El pico de fusión de la dispersión de partículas lipídicas contenía 16,8 J/g; tras la incorporación de una cantidad equivalente de dispersión de partículas lipídicas en la crema, el pico de fusión en la crema contenía 16,6 J/g. La partículas eran físicamente estables durante 6 meses. Tras 6 meses de almacenamiento a 20ºC, el pico de fusión contenía 16,2 J/g y no era significativamente diferente del valor inicial (Fig. 6).

Ejemplo 7 Uniformidad de las Películas Aplicadas sobre Cinta Transpore™ Tape

Se elaboró una dispersión de partículas lipídicas a partir de un 10% de cetilpalmitato, 1,2% de poliglicerol-metilglucosadiestearato (Tego Care 450) y agua. Se aplicaron 50 \mul de esta dispersión, de forma análoga al Ejemplo 3, uniformemente sobre una superficie de 4,5 cm^{2} de una cubeta de cuarzo empapelada con cinta Transpore™ Tape y se midió a lo largo de un intervalo de longitudes de onda de 450 a 250 nm. En este caso se fijó la cubeta en diversas posiciones en el soporte y, por tanto, se midió la película a lo largo de una longitud de 8 mm. Los valores de absorción apenas varían, de forma que se da una uniformidad de la película (Fig. 7).

Ejemplo 8 Efecto Bloqueador UV de Partículas Lipídicas que Contienen Bloqueador UV tras la Formación de una Película

Se elaboró una dispersión de partículas lipídicas con cetilpalmitato y el tensioactivo poliglicerol-metilglucosadiestearato (Tego Care 450) según el Ejemplo 1, fundiéndose el filtro de banda ancha lipofílico 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona (Eusolex 4360) en una concentración del 10% relativo al lípido (correspondiente al 1% relativo a la alimentación total), en conjunto con la fase lipídica y se incorporó así. Como comparación sirve la dispersión pura de partículas lipídicas, elaborada como se describe en el Ejemplo 1. Ambas formulaciones se aplicaron sobre una cinta cinta Transpore™ Tape (50 \muL sobre 4,5 cm^{2} de cinta cinta Transpore™ Tape) pegada sobre una cubeta de medida de cuarzo, se extendieron y se midieron inmediatamente. El efecto bloqueador UV de las películas formadas se analizó en el espectrofotómetro, habiéndose pegado como referencia cinta Transpore™ Tape no recubierta sobre una cubeta. La dispersión que contiene bloqueador UV mostró en el intervalo inferior a 380 nm una absorción claramente mayor con el ciclo típico para el Eusolex 4360 (máximos a aproximadamente 335 y 290 nm) que las partículas lipídicas puras (Fig. 8).

Ejemplo 9 Aumento de la Absorción en Función de la Concentración de Bloqueador UV

Se elaboraron dispersiones de partículas lipídicas con un 10% de cetilpalmitato, 1,2% de poliglicerol-metilglucosadiestearato (Tego Care 450) y agua según el Ejemplo 1, habiéndose incorporado, de forma análoga al Ejemplo 8, un 10%, 5% y 1% de 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona (Eusolex 4360) relativo al lípido. Las dispersiones se aplicaron según el Ejemplo 3 sobre cinta Transpore™ Tape y se midieron. La absorción era dependiente de la concentración, si no proporcional (Fig. 9).

Ejemplo 10 Efecto Bloqueador UV de Partículas Lipídicas que Contienen Bloqueador UV tras la Formación de una Película

Se elaboró una dispersión de partículas lipídicas con cetilpalmitato, el tensioactivo poliglicerol-metilglucosadiestearato (Tego Care 450) y un 10% de 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona (Eusolex 4360), relativo al contenido lipídica, según el Ejemplo 8. Como comparación sirve la emulsión con migliol y el tensioactivo TegoCare, elaborada como se describe en el Ejemplo 1, habiéndose asimismo incorporado aquí un 10% de Eusolex 4360, relativo al contenido en migliol. Ambas formulaciones se aplicaron sobre una cinta Transpore™ Tape (50 \muL sobre 4,5 cm^{2} de cinta cinta Transpore™ Tape) pegada sobre una cubeta de medida de cuarzo, se extendieron y se midieron inmediatamente. El efecto bloqueador UV de las películas formadas se analizó en el espectrofotómetro, habiéndose pegado como referencia cinta Transpore™ Tape no recubierta sobre una cubeta. Para la película de emulsión se obtuvo a lo largo del intervalo medido (450-250 nm) una absorción, claramente inferior a la absorción de la dispersión de partículas lipídicas (Fig. 10).

Ejemplo 11 Efecto Bloqueador UV tras la Incorporación de un Bloqueador UV como Función del Tamaño de Partícula

Se elaboraron partículas lipídicas de forma análoga al Ejemplo 8. La composición contenía un 10% de lípido, 1,2% de tensioactivo, 10% de bloqueador UV, relativo al contenido lipídica, y agua. La elaboración de los lípidos se llevó a cabo por dispersión en estado fundido (75ºC) con un mezclador Ultra-Turrax de alta velocidad (8000 rpm, 5 minutos) y alternativamente por homogeneización a alta presión (condiciones como en el Ejemplo 1). El tamaño de partícula con el mezclador ascendía a 12 \mum (d50%), el tamaño de partícula tras la homogeneización a alta presión a 138 nm (d50%). Ambas dispersiones de partículas lipídicas se aplicaron, como se describe en el Ejemplo 3, sobre cinta Transpore™ Tape y tras secado a temperatura ambiente se midió inmediatamente en el espectrofotómetro de UV. La absorción de las micropartículas se encontraba en todo el rango UV claramente por debajo de la absorción de las nanopartículas (Fig. 11).

Ejemplo 12 Efecto Bloqueador UV tras la Incorporación de un Bloqueador UV y un Fármaco para el Cuidado de la Piel

Se elaboraron partículas lipídicas a partir de un 10% de cetilpalmitato, 1,2% de poliglicerol-metilglucosadiestearato (Tego Care 450) y 10% de 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona (Eusolex 4360) (el último relativo al contenido lipídico) según el Ejemplo 8, habiéndose incorporado como componente adicional palmitato de retinol en una concentración del 0,2% relativo a la alimentación total, mediante fusión conjunta con la fase lipídica. La dispersión de partículas lipídicas se midió de forma análoga al Ejemplo 3 como película, sirviendo la dispersión de partículas lipídicas que contiene sólo bloqueador UV como referencia. Las partículas lipídicas que contienen palmitato de vitamina A mostraron sólo ligeras desviaciones respecto a la referencia, a lo largo de todo el intervalo de medición (Fig. 12).

Ejemplo 13 Efecto Bloqueador UV de Partículas Lipídicas tras la Incorporación de un Bloqueador UV y un Antioxidante

Se elaboraron partículas lipídicas a partir de un 10% de cetilpalmitato, 1,2% de poliglicerol-metilglucosadiestearato (Tego Care 450) y 10% de 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona (Eusolex 4360) (el último relativo al contenido lipídico) según el Ejemplo 8, habiéndose incorporado como componente adicional tocoferol en una concentración del 2% relativo a la alimentación total, mediante fusión conjunta con la fase lipídica. La dispersión de partículas lipídicas se midió de forma análoga al Ejemplo 3 como película, sirviendo la dispersión de partículas lipídicas que contiene sólo bloqueador UV como referencia. Las partículas lipídicas que contienen vitamina E mostraron sólo ligeras desviaciones respecto a la referencia, a lo largo de todo el intervalo de medición (Fig. 13).

Ejemplo 14 Efecto Bloqueador UV de Partículas Lipídicas que Contienen Aerosil tras la Formación de una Película

Se elaboró una dispersión de partículas lipídicas con cetilpalmitato y el tensioactivo poliglicerol-metilglucosadiestearato (Tego Care 450) según el Ejemplo 1, fundiéndose dióxido de silicio altamente disperso (Aerosil 200), en una concentración del 5% relativo al contenido lipídica, en conjunto con la fase lipídica, se dejó esponjar durante 5 minutos a 75ºC y se incorporó así. Como comparación sirve la dispersión pura de partículas lipídicas, elaborada como se describe en el Ejemplo 1. Ambas formulaciones se aplicaron sobre una cinta cinta Transpore™ Tape (50 \muL sobre 4,5 cm^{2} de cinta cinta Transpore™ Tape) pegada sobre una cubeta de medida de cuarzo, se extendieron y se midieron inmediatamente. El efecto bloqueador UV de las películas formadas se analizó en el espectrofotómetro, habiéndose pegado como referencia cinta Transpore™ Tape no recubierta sobre una cubeta. La dispersión de partículas lipídicas, que contenía también Aerosil, absorbió reconociblemente con mayor fuerza que la formulación comparativa
(Fig. 14).

Ejemplo 15 Efecto Bloqueador UV de Aerosil y Partículas Lipídicas que Contienen Bloqueador UV tras la Formación de una Película

Una dispersión de partículas lipídicas con el bloqueador UV 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona (Eusolex 4360) (10% relativo al lípido) se elaboró de forma análoga al Ejemplo 8, incorporándose además un 5% de Aerosil 200 relativo al lípido como en el Ejemplo 14. Como comparación sirve la misma formulación pero sin Aerosil 200. Ambas formulaciones se aplicaron sobre una cinta cinta Transpore™ Tape (50 \muL sobre 4,5 cm^{2} de cinta cinta Transpore™ Tape) pegada sobre una cubeta de medida de cuarzo, se extendieron y se midieron inmediatamente. El efecto bloqueador UV de las películas formadas se analizó en el espectrofotómetro, habiéndose pegado como referencia cinta Transpore™ Tape no recubierta sobre una cubeta. La dispersión de partículas lipídicas, que contenía también Aerosil, absorbió con mayor fuerza que la formulación comparativa (Fig. 15).

Ejemplo 16 Sinergismo de Nanopartículas Lipídicas Sólidas y Bloqueadores UV como Películas

Se determinó aritméticamente la auto-absorción del bloqueador UV 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona (Eusolex 4360), en que la absorción de la emulsión migliol - Tego Care (ver Ejemplo 3) se restó de la absorción de la emulsión migliol-Tego Care que contiene Eusolex 4360 (ver Ejemplo 10) a lo largo del intervalo de 450 a 250 nm. Estos valores se añadieron a la absorción de partículas lipídicas puras (ver Ejemplo 3), para obtener la absorción teórica de partículas lipídicas que contienen bloqueador UV. Si se compara, sin embargo, la absorción teórica de partículas lipídicas, que contienen Eusolex 4360, con la medida en la práctica, se determina un sinergismo, ya que la teórica absorción a lo largo de todo el rango UV es claramente menor (Fig. 16).

\newpage

Ejemplo 17

Una dispersión de partículas lipídicas consistente en un 10% de cetilpalmitato, 1,2% de Tego Care 450 y agua, elaborada de forma análoga al Ejemplo 1, se aplicó sobre cinta Tesa Film adhesiva por ambas caras, se dejó secar toda la noche y se estudió por microscopía electrónica de barrido con un microscopio Cambridge Instruments S 360. En esta ocasión se detectó una película lipídica cerrada (Fig. 17).

Claims (27)

1. Empleo de partículas lipídicas sólidas, polimorfas, cristalinas o parcialmente cristalinas o una composición que comprende partículas lipídicas sólidas, polimorfas, cristalinas o parcialmente cristalinas, opcionalmente como fase sólida interna (fase lipídica) dispersa en una fase líquida externa, como agente para la protección contra la radiación UV, presentando las partículas lipídicas un tamaño, expresado como valor medio de la población dominante, en el intervalo de 10 a 1000 nm y mostrando durante la fase de calentamiento en la calorimetría térmica (DSC - differential Scanning Calorimetry) un máximo endotérmico superior a 20ºC, para la elaboración de agentes con efecto absorbente y/o reflectante de la radiación UV, para su empleo sobre la piel, mucosas, cabellos y cuero cabelludo para la protección contra la radiación UV perjudicial para la salud y el fortalecimiento de la barrera cutánea
natural.

2. Empleo acorde a la Reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza una composición, que contiene además uno o más bloqueadores UV moleculares y/o particulares, disueltos y/o dispersos en el material lipídico matricial y/o adsorbidos sobre la superficie de las partículas lipídicas, conteniendo como bloqueador UV molecular una o más sustancias seleccionadas entre benzofenona y sus derivados, particularmente 4-fenilbenzofenona, 2-hidroxi-4-n-octiloxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, 2,2'-dihidroxi-4,4'-dimetoxibenzofenona, sulisobenzona; derivados del benzimidazol, particularmente ácido fenilbenzimidazolsulfónico; derivados del camfor, particularmente 3-bencilidencamfor, 3-(4-metilbenciliden)camfor, ácido tereftalilidendicamforsulfónico; dibenzoilmetanos, particularmente 4-isopropildibenzoilmetano, 4-tert.-butil-4'-metoxidibenzoilmetano; ésteres cinámicos, particularmente p-metoxicinámico-2-etilhexiléster, p-metoxicinámicoisoamiléster, p-metoxicinámicooctiléster, p-metoxicinámicopropiléster; ácido p-aminobenzoico (PABA) y sus derivados, particularmente p-aminobenzoico-gliceroléster, butil-PABA, octil-dimetil-PABA, 2-etilhexilsalicilato, homosalato, octilsalicilato, octiltriazona, oxibenzona.

3. Empleo acorde a la Reivindicación 2, caracterizado porque se emplea una composición, que contiene como bloqueador particular UV uno o más pigmentos inorgánicos u orgánicos, disperso/s en la matriz lipídica y/o depositado/s sobre la superficie de las partículas lipídicas.

4. Empleo acorde a la Reivindicación 3, caracterizado porque el pigmento comprende sulfato de bario, bentonitas, carbonato cálcico, sulfato cálcico, óxidos de hierro (III), hidrato de óxido de hierro, caolín, negro de carbón, óxido de cobre, óxido de magnesio, plata, dióxido de silicio, particularmente Aerosil, syloid, dióxido de silicio hidrófobo alquilado, talco, dióxido de titanio, oxicloruro de bismuto, óxido de zinc, estearato de zinc o melanina, individualmente o en mezcla.

5. Empleo según al menos una de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se emplea una composición, que contiene uno o más antioxidantes individualmente o en mezcla, disueltos y/o dispersos y/o absorbidos en la matriz lipídica y/o adsorbidos sobre la superficie de las partículas lipídicas.

6. Empleo acorde a la Reivindicación 5, caracterizado porque como antioxidante se usan, individualmente o en mezcla: retinol, derivados del retinol, particularmente palmitato de retinol, acetato de retinol, vitamina E, derivados de la vitamina E, particularmente acetato de vitamina E, linoleato de vitamina E, nicotinato de vitamina E, palmitato de vitamina E, succinato POE(22) de vitamina E, vitamina C, derivados de la vitamina C, particularmente palmitato de vitamina C, ascorbato de magnesio, fosfato de magnesio, aescina, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitoluol (BHT), cisteina, dilauriltiodipropionato, dodecilgalato, ácido cafeico, ácido lipónico y derivados, propilgalato, flavonoides, particularmente rutina o un derivado de la misma, quercetina o un derivado de la misma, o taninos.

7. Empleo según al menos una de las Reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se emplea una composición, que contiene además sustancias para el cuidado de la piel y/o sustancias humectantes, disueltas y/o dispersas en la matriz lipídica y/o adsorbidas sobre la superficie de las partículas lipídicas.

8. Empleo acorde a la Reivindicación 7, caracterizado porque como sustancia para el cuidado de la piel y/o sustancia humectante se utilizan, individualmente o en mezcla: derivados de aminoácidos, particularmente piroglutamato de arginina; ácido glutámico, piroglutamato de lisina, glucosa, glicerol, urea; mucopolisacáridos, particularmente ácido hialurónico, lactato sódico, ácido carboxílico pirrolidona sódico, propilenglicol; vitamina A, particularmente retinoles o un derivado del mismo, polisacáridos, ácido urónico, glutamato de sacarosa, alantoina, biotina, bisabolol, colesterol, colágeno o un derivado del mismo, elastina, glicoproteinas, ácido hialurónico o un derivado del mismo, queratina o un derivado de la misma, lecitina, ácido linólico, ácido linoleico, proteinas de la leche, niacinamida, pantenol o un derivado del mismo, riboflavina, azufre, urea, aceite de semilla de soja, tocoferol o un derivado del
mismo.

9. Empleo según al menos una de las Reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se emplea una composición, que además contiene fragancias naturales, sintéticas, semisintéticas, individualmente o en mezcla, disueltas y/o dispersas en la matriz lipídica y/o adsorbidas sobre la superficie de las partículas lipídicas.

10. Empleo acorde a la Reivindicación 9, caracterizado porque las fragancias naturales, sintéticas o semisintéticas adicionales son aceites etéricos, perfumes, feromonas o repelentes.

11. Empleo acorde a la Reivindicación 10, caracterizado porque como aceites etéricos se emplean: aceite de limón, aceite de rosas, aceite de lavanda, aceite de bergamota, aceite de melisa, aceite de clavel, aceite de canela, aceite de naranja, aceite de jazmín, aceite de romero, aceite de anis, aceite de menta piperina, aceite de sándalo, aceite de ylang-ylang o sus constituyentes aislados, particularmente 1,8-cineol, mentol, hidrato de terpinol, limoneno, \alpha-pineno o eugenol.

12. Empleo acorde a la Reivindicación 10 u 11, caracterizado porque como repelentes se emplean repelentes naturales, particularmente aceites de citronela, aceite de eucalipto y camfor; o repelentes sintéticos, particularmente N,N-dietil-toluamida (DEET), dibutilftalato, dimetilftalato o 2-etil-1,3-hexanodiol.

13. Empleo según al menos una de las Reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque como lípidos sólidos a temperatura ambiente (20ºC) se añaden, individualmente o en mezcla, lípidos sólidos como los mono-, di- y triglicéridos naturales y sintéticos, sus mezclas, alcoholes grasos, ésteres y éteres de éstos; conteniendo particularmente cetilpalmitato, monostearato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, ricinoleato de glicerol, tribehenato de glicerol (Compritol), trilaurato de glicerol, grasa dura (Witepsoles), triglicéridos microcristalinos (Dynasanes), alcohol estearílico.

14. Empleo según al menos una de las Reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se emplea por lo menos un lípido sólido a temperatura ambiente (20ºC), en el que se mezcla por lo menos un lípido líquido a temperatura ambiente para la elaboración de una mezcla lipídica (lipid blend).

15. Empleo acorde a la Reivindicación 14, caracterizado porque como lípido líquido mezclado se emplean, individualmente o en mezcla, triglicéridos (saturados, parcialmente saturados e insaturados) de cadena media (MCT), particularmente migliol; triglicéridos de cadena larga (LCT), particularmente isopropilmiristato; aceites vegetales, particularmente aceite de aguacate, aceite de algodón, aceite de cardo, aceite de cacahuete, aceite de jojoba, aceite de coco, aceite de linaza, aceite de nuez, aceite de oliva, aceite de palmiste, aceite de sésamo, aceite de germen de trigo; aceites animales, particularmente aceite de hígado de bacalao, aceite de hígado de halibut, aceite de pezuña de buey.

16. Empleo según al menos una de las Reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque las partículas lipídicas se elaboraron mediante molienda, particularmente en un molino de bolas o un molino de mortero o mediante molienda por chorro de aire.

17. Empleo según al menos una de las Reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque las partículas lipídicas se elaboraron mediante dispersión del lípido en una fase líquida externa, estando el lípido en este caso en estado sólido y/o líquido.

18. Empleo acorde a la Reivindicación 17 caracterizado porque el lípido se dispersó por debajo de su punto de fusión en una fase externa, particularmente con un molino coloidal rótor-estátor, un mezclador de alta velocidad, particularmente una arandela dentada, un homogeneizador de alta presión, particularmente un homogeneizador de válvula de émbolo o con un microfluidizante.

19. Empleo acorde a la Reivindicación 17 caracterizado porque el lípido se dispersó en una fase externa en las proximidades o por encima de su punto de fusión, particularmente mediante un molino coloidal rótor-estátor, un mezclador de alta velocidad, particularmente un Ultra-Turrax, mezclador Silverson, una arandela dentada, un estático mezclador en microescala o en macroescala, un homogeneizador de alta presión, particularmente un homogeneizador de válvula de émbolo o con un microfluidizante.

20. Empleo según al menos una de las Reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque las partículas lipídicas dispersas en la fase líquida externa se estabilizan con tensioactivos, polímeros o peptizadores (antifloculantes) y/o se ha efectuado una estabilización frente a la agregación de partículas mediante el aumento de la viscosidad de la fase líquida por adición de sustancias elevadoras de la viscosidad.

21. Empleo acorde a la Reivindicación 20, caracterizado porque como tensioactivos se emplean, individualmente o en mezcla, ésteres de ácidos grasos de sorbitán como Tween, Span, ésteres de azúcar, particularmente estearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, laurato de sacarosa, octanoato de sacarosa, palmitato de sacarosa, miristato de sacarosa; alcoholes grasos, particularmente alcohol cetilesteárico, cetilestearilsulfato sódico, cocoamidopropilbetaína, cocoanfoacetato sódico, distearato de poliglicerolmetilglucosa; lecitinas, particularmente lecitina de soja o lecitina del huevo, jabones alcalinos, jabones metálicos, particularmente dilaurato cálcico, tensioactivos naturales, particularmente saponinas.

22. Empleo acorde a la Reivindicación 20, caracterizado porque como polímeros se emplean, individualmente o en mezcla, polímeros de bloqueo, particularmente poloxamero, derivados polivinílicos, particularmente polivinilacetato, polivinilalcohol, polivinilpirrolidona, poliestiroles.

23. Empleo acorde a la Reivindicación 20, caracterizado porque como peptizadores (antifloculantes), se añaden, individualmente o en mezcla, particularmente citrato sódico, pirofosfato sódico o sorbato sódico.

24. Empleo acorde a la Reivindicación 20, caracterizado porque como sustancias que elevan la viscosidad se emplean, individualmente o en mezcla, derivados de la celulosa, particularmente carboximetilcelulosa, acetatoftalato de celulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, poliacrilato, ácidos poliacrílicos, derivados polivinílicos, alginatoos, bentonita, altamente disperso dióxido de silicio, pectinas, goma tragacanto o xantanos.

25. Empleo según al menos una de las Reivindicaciones 1 a 24 caracterizado porque en la fase externa de la dispersión se añaden incluso sustancias y/o partículas bloqueadoras UV adicionales, particularmente dióxido de titanio, óxido de zinc, melanina o silicatos, particularmente Aerosiles.

26. Empleo según al menos una de las Reivindicaciones 1 al 25 caracterizado porque el agente elaborado existe en forma de formulación para el empleo sobre la piel y membranas mucosas, particularmente como loción, crema, pomada, pasta, barra, particularmente barra de labios, o spray cutáneo.

27. Empleo según al menos una de las Reivindicaciones 1 a 25 caracterizado porque el agente elaborado existe en forma de formulación para el empleo sobre el cabello o cuero cabelludo, particularmente como champú, cura capilar o loción.