CN114515258B - 苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体、制备方法及在化妆品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体、制备方法及在化妆品中的应用。本发明所述的纳米结构脂质载体,以质量百分比计,包含以下组分:混合脂质含量:0.1%~2%;混合乳化剂含量:1%~4%;余量为水。本发明的纳米结构脂质载体有效提高活性物质的稳定性和包封率,具有缓释作用,易于大规模制备,在化妆品领域具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米脂质载体,特别涉及一种苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体、制备方法及在化妆品中的应用。
背景技术
美白剂作为化妆品的功能性原料受到极大关注,它的开发与应用研究不断深入,市场上高功效的原料不断更新。苯乙基间苯二酚(PR)作为目前的主流美白剂之一,主要通过抑制酪氨酸酶的活性降低黑色素含量,它比曲酸见效快,更符合消费者的需求。但其水溶性差,遇光不稳定,限制了其在美白产品中的应用,所以需要适当的递送系统将其包裹起来,提高它的光稳定性和溶解性;而且皮肤的天然屏障在很大程度上限制了活性成分的皮肤转运,降低了活性成分的生物利用度。
微纳米载体包裹技术是一种活性成分保护技术,利用生物相容性较好的材料形成微小载体,增强活性成分的稳定性,增加溶解度,改善其生物利用度;同时还能提高皮肤的水合度,增强活性成分的渗透性,控制其在产品和皮肤中的浓度;而且经皮递送的方式可以将活性成分保持在浅表皮层,避免全身吸收,降低对人体的刺激性。纳米递送载体在皮内给药领域具有广阔的发展与应用前景。
目前常用的基于脂质的纳米载体主要有脂质体(liposomes)、纳米乳(NE)、固体脂质纳米粒(SLN)、纳米结构脂质载体(NLC)等。它们的共同点在于都由脂质、乳化剂和水组成;不同之处在于脂质的种类不同。构成纳米乳(NE)的脂质种类为液态,它易于制备,不需要复杂的机械设备,现已广泛应用于实际的生产生活当中。固体脂质纳米粒(SLN)主要由固体脂质组成,它可以增强活性成分的稳定性,但在储存过程中易发生多晶型转变,导致药物泄露。为克服这一缺陷,开发出第二代纳米粒子——纳米结构脂质载体(NLC),它用液体脂质代替部分固体脂质,使脂质基质的结晶度下降,药物负载能力增加,降低药物发生泄露的可能性。
发明内容
发明目的:本发明以虫白蜡和蜂蜡为原料制备了纳米结构脂质载体,本发明利用该脂质载体包载PR,为PR的应用问题提供了解决方案。本发明还提供了脂质载体的制备方法及化妆品中的应用。
技术方案:本发明所述的一种纳米结构脂质载体,以质量百分比计,包含以下组分:
混合脂质含量:0.1%~2%;
混合乳化剂含量:1%~4%;
余量为水;
所述混合脂质包括质量比为0:10~10:0的固体脂质以及液体脂质,所述固体脂质包含质量比为0:10~10:0的虫白蜡和蜂蜡;所述液体脂质为棕榈酸异辛酯、棕榈酸乙基己酯、异壬酸异壬酯和辛酸癸酸甘油三酯中的一种或多种;所述混合乳化剂包含质量比为0:10~10:0蓖麻油聚烃氧酯以及大豆卵磷脂。
优选地,所述液体脂质为棕榈酸异辛酯。
优选地,本发明所述的纳米结构脂质载体,以质量百分比计,包含以下组分:
混合脂质含量:0.5-1.5%;
混合乳化剂含量:1%~2%;
余量为水;
所述混合脂质包括质量比为1:1的固体脂质以及液体脂质,所述固体脂质包含质量比为2-5:5-8的虫白蜡和蜂蜡;所述液体脂质为棕榈酸异辛酯;所述混合乳化剂包含质量比为3-7:3-7蓖麻油聚烃氧酯以及大豆卵磷脂。
优选地,本发明所述的纳米结构脂质载体,以质量百分比计,包含以下组分:
混合脂质含量:1%;
混合乳化剂含量:1.5%;
余量为水;
所述混合脂质包括质量比为1:1的固体脂质以及液体脂质,所述固体脂质包含质量比为2:8的虫白蜡和蜂蜡;所述液体脂质为棕榈酸异辛酯;所述混合乳化剂包含质量比为5:5蓖麻油聚烃氧酯以及大豆卵磷脂。
本发明所述的纳米结构脂质载体制备方法,包含以下步骤:
(S11)将混合脂质于80~90℃加热至熔融状态,构成油相;
(S12)将混合乳化剂的水溶液加热至相同温度,缓慢滴加到油相中;
(S13)以2000~3000rpm高速分散3~10min形成初乳;将所得初乳通过高压均质机于600~1000bar的压力下循环10~25次,冷却至室温后得到纳米结构脂质载体分散液。
本发明所述的一种苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体,以质量百分比计,包含以下组分:
混合脂质含量:0.1%~2%;
混合乳化剂含量:1%~4%;
苯乙基间苯二酚含量:0.05%~1%;
余量为水;
所述混合脂质包括质量比为1:1的固体脂质以及液体脂质,所述固体脂质包含质量比为2-5:5-8的虫白蜡和蜂蜡;所述液体脂质为棕榈酸异辛酯;所述混合乳化剂包含质量比为3-7:3-7蓖麻油聚烃氧酯以及大豆卵磷脂。
优选地,本发明所述的苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体,以质量百分比计,包含以下组分:
混合脂质含量:0.5-1.5%;
混合乳化剂含量:1%~2%;
苯乙基间苯二酚含量:0.05%~0.5%;
余量为水。
优选地,所述混合脂质包括质量比为1:1的固体脂质以及液体脂质,所述固体脂质包含质量比为2:8的虫白蜡和蜂蜡;所述液体脂质为棕榈酸异辛酯;所述混合乳化剂包含质量比为5:5蓖麻油聚烃氧酯以及大豆卵磷脂。
本发明所述的苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体的制备方法,包含以下步骤:
(S21)将混合脂质于80~90℃加热至熔融状态,加入苯乙基间苯二酚,构成油相;
(S22)将混合乳化剂的水溶液加热至相同温度,并与油相混合;
(S23)以2000~3000rpm高速分散3~10min形成初乳;将所得初乳通过高压均质机于600~1000bar的压力下循环10~25次,冷却至室温后得到苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体。
本发明所述的纳米结构脂质载体或本发明所述的苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体在化妆品中的应用。
有益效果:(1)本发明主要采用虫白蜡与蜂蜡的混合物作为脂质基质,降低刺激性的同时还具有保健作用;虫白蜡是特有的昆虫资源产品,具有生肌活血、滋润和保护皮肤的作用,此外还有防治湿疹、粉刺等功效,天然、无毒副作用。蜂蜡具有抗溃疡、抗皮肤炎症、抗氧化等作用,在作为脂质载体的同时,具有优良的药理作用;(2)本发明采用虫白蜡和蜂蜡为固体脂质赋形剂,将其药理作用有效地和化妆品结合起来,具有良好地应用价值;(3)本发明采用混合脂质对苯乙基间苯二酚(PR)进行物理包封,使PR无化学结构上的改变,防止PR对酪氨酸酶的抑制作用降低;(4)本发明采用的赋形剂在一定剂量范围内均无毒性,避免了对正常细胞产生毒性作用;(5)本发明制备的纳米结构脂质载体有效地提高了PR的光稳定性与生物利用度,并使其具有一定的缓释作用,若应用于化妆品中,可使美容效果更持久。
附图说明
图1为不同种类表面活性剂对粒径、PDI、Zeta电位的影响;
图2为大豆卵磷脂与蓖麻油聚烃氧酯的比例对SLN的影响;
图3为不同浓度表面活性剂对粒径、PDI、Zeta电位的影响;
图4为不同种类的固体脂质对的粒径、PDI、Zeta电位的影响;
图5为PR在不同液体脂质中的溶解度(以OD280nm值表示)
图6为不同均质循环数的粒径、PDI、Zeta电位测定结果;
图7为PR、NE、PR-NE、NLC、PR-NLC、SLN、PR-SLN的红外图谱;
图8为PR、NLC、PR-NLC、SLN、PR-SLN、混合蜡的差示扫描量热分析;
图9为纳米递送载体在25℃储存3个月后粒径的变化情况;
图10为纳米递送载体在光照条件下储存3个月后粒径的变化情况;
图11为不同纳米载体的化学稳定性分析;
图12为三种纳米载体系统与游离PR的药物释放曲线;
图13为将对照1制备得到的未包载苯乙基间苯二酚的纳米结构脂质载体作用于L929小鼠成纤维细胞24h后的细胞活力情况,***表示与各自的阴性对照组相比差异极显著(p<0.001);
图14为将对照1制备得到的未包载苯乙基间苯二酚的纳米结构脂质载体作用于L929小鼠成纤维细胞48h后的细胞活力情况,***表示与各自的阴性对照组相比差异极显著(p<0.001);
图15为将实施例1制备得到的包载苯乙基间苯二酚的纳米结构脂质载体作用于L929小鼠成纤维细胞24h后的细胞活力情况;
图16为将实施例1制备得到的包载苯乙基间苯二酚的纳米结构脂质载体作用于L929小鼠成纤维细胞48h后的细胞活力情况。
具体实施方式
一、材料和试剂
下面实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法;下述实施例中所用的试剂、材料、仪器等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
白油、橄榄油为化妆品级,来自Sigma公司;
油酸、油酸聚乙二醇甘油酯为化妆品级,来自法国嘉法狮公司;
蓖麻油聚烃氧酯、棕榈酸异辛酯、棕榈酸乙基己酯、辛酸癸酸甘油三酯为化妆品级,来自德国BASF公司;
异壬酸异壬酯为化妆品级,来自日本日清;
大豆卵磷脂为化妆品级,来自嘉吉生物;
蜂蜡为化妆品级,来自苏州逾世纪生物科技有限公司;
苯乙基间苯二酚为化妆品级,来自日本TCI;
虫白蜡为化妆品级,来自苏州逾世纪生物科技有限公司;
透析袋规格为1000Da,来自北京索莱宝科技有限公司。
二、样品制备
2.1制备工艺筛选
2.1.1样品制备
先称取一定量的虫白蜡、蜂蜡放入烧杯中,在高于固体脂质熔点5-10℃的温度下加热混合脂质,使其熔化,该过程在磁力搅拌水浴锅中进行。随后称取一定量的苯乙基间苯二酚,加入熔融的脂质混合物中,即为油相。同时将适量的乳化剂和去离子水在相同的温度下搅拌均匀,形成水相,缓慢地加入到油相中,用高速分散器以2000~3000rpm分散3~10min分钟得到初乳,然后使用高压均质机以一定均质压力与循环次数对初乳进行再处理,冷却至室温后得到纳米粒分散液,基础体系的用量参见表1,在筛选体系时,替换相应的组分。
2.1.2乳化剂种类的筛选
将蓖麻油聚烃氧酯、吐温-20、吐温-80分别与大豆卵磷脂进行复配,按照2.1.1部分方法制备SLN,以粒径、PDI、Zeta电位为考察指标探究乳化剂的种类对固体脂质纳米粒性质的影响,不同种类表面活性剂对SLN的粒径、PDI、Zeta电位的影响如图1所示。从图中可以观察到:由吐温-20作为主乳化剂制备的SLN的粒径为101.2nm,PDI为0.435,Zeta电位为-4.03mV,它的粒径最小,但是PDI较高,而且带电量很低,说明粒子不均一,长时间储存后极可能出现分层或者沉降现象;由吐温-80作为主乳化剂制备的SLN的粒径为204.25nm,PDI为0.604,Zeta电位为-9.785mV,它所带的电量虽然在三者中最多,但高的粒径和PDI值并不满足要求;由蓖麻油聚烃氧酯作为助乳化剂制备的SLN的粒径为137.05nm,PDI为0.35,Zeta电位为-7.045mV,虽然粒径较大,但综合来说是较好的选择。
2.1.3乳化剂中大豆卵磷脂与蓖麻油聚烃氧酯的比例筛选
为了探究乳化剂中大豆卵磷脂与蓖麻油聚烃氧酯的比例对SLN的影响,分别以蓖麻油聚烃氧酯:大豆卵磷脂=0:10,3:7,5:5,7:3,10:0的比例按2.1.1部分的方法制备SLN,以纳米粒的粒径、PDI、Zeta电位为评价指标。蓖麻油聚烃氧酯的含量在0-100%之间变化,相应的结果如图2所示,当体系中仅存在蓖麻油聚烃氧酯时不足以稳定SLN,导致粒子碰撞聚集,产生较大的粒径与PDI值,分别为197.5nm,0.574;两种表面活性剂的混合减小了粒径和PDI;仅存在大豆卵磷脂时,粒径虽然很小,但初分散后液体黏度高,瓶壁有较多残留物,物料损耗较多,且仪器不易清洗,不适合工业化生产,且大豆卵磷脂与蓖麻油聚烃氧酯对ζ电位具有截然不同的影响。当大豆卵磷脂作为唯一乳化剂时,纳米粒分散液带1.74的正电荷;而当100%蓖麻油聚烃氧酯作为表面活性剂存在时,所制备颗粒的ζ电位绝对值最大(-5.8mV);对于由30%,50%和70%的蓖麻油聚烃氧酯制备的SLN,ζ电位从-4.58mV到-4.43mV的轻微变化表明这些颗粒具有相似的界面性质。从图2可以看出,大豆卵磷脂为两性离子表面活性剂,在分散液呈酸性时,显阳离子表活性质,在分散液呈碱性时,显阴离子表活性质。经过对SLN分散液的pH进行测定,结果为4.87,属弱酸性,符合上述理论。SLN分散液的长期物理稳定性需要绝对大的负或正Zeta电位,所以对于由30%和50%的蓖麻油聚烃氧酯制备的SLN,其低的Zeta电位不足以在颗粒周围提供强电场。但是,储存一定时间,并无沉降现象发生。这表明大豆卵磷脂提供的静电稳定性和蓖麻油聚烃氧酯在颗粒表面产生的空间位阻都可以避免纳米颗粒的聚集。在后续的研究中,我们将表面活性剂混合物中蓖麻油聚烃氧酯的含量固定在50%(即大豆卵磷脂:蓖麻油聚烃氧酯=5:5),由此比例获得的固体脂质纳米粒具有合适的尺寸和ζ电位。
2.1.4乳化剂浓度的筛选
为了探究乳化剂的浓度对SLN的影响,设置乳化剂的浓度为1%、1.5%、2%,然后按2.1.1部分制备SLN,以SLN的粒径、PDI、Zeta电位作为考察指标,结果如图3所示,随着表面活性剂浓度的增加,粒径从137.05nm减小至81.65nm,PDI从0.369降低至0.223,电位先增加后降低。低的表面活性剂浓度,使表面张力的降低程度减小,粒子不易破裂;而且粒子间排斥力减小,容易产生聚集现象,提高表面活性剂的浓度可以降低表面张力,促进小尺寸颗粒的产生,提高粒子的均一性,降低PDI。
以2%的表面活性剂制备SLN,其Zeta电位的绝对值降低至4.7,可能是因为表面活性剂还可作为空间稳定剂,当其含量增加时,产生更大的空间位阻,颗粒剪切平面的移动增加,电位降低;而且增加表面活性剂的浓度,使得粒子尺寸降低的同时比表面积增大,颗粒表面附着的亲脂性表面活性剂卵磷脂更多地被外部亲水性非离子表面活性剂蓖麻油聚烃氧酯覆盖,使得ζ电位降低,综合Zeta电位、粒径、PDI的分布情况,最终选择1.5%的表面活性剂(乳化剂)来制备SLN。
2.1.5固体脂质种类的筛选
为了探究固体脂质的种类对SLN性质的影响,将虫白蜡与蜂蜡的比例设置为0:10,2:8,5:5,8:2,10:0,按照按2.1.1部分制备SLN。同样以纳米粒的粒径、PDI、Zeta电位作为评价标准。基于蜡质成分的脂质纳米粒的物理稳定性更好,并且显示出优异的粒度分布,由于脂肪酸链较长,β’晶型是蜡中主要的晶格结构,且多晶型转变率很低,选择我国特有的虫白蜡制备SLN。固体脂质种类对SLN的影响如图4所示。随着脂质混合物中蜂蜡含量的增加,粒径和PDI均下降,Zeta电位增加。以100%虫白蜡作为固体脂质时,初分散后颗粒很大,并且虫白蜡熔点很高,温度稍有降低就会迅速凝固,为防止堵塞设备,没有用高压均质机进行再分散。鉴于以上情况,选择蜂蜡进行复配,蜂蜡的熔点为62-67℃,在降低粒径与PDI方面发挥了重要作用。
当虫白蜡与蜂蜡的比例为8:2时,粒径和PDI值最大,可能是由于虫白蜡的含量过高,使分散相的粘稠度增加,均质过程中粒子的均一性下降,多分散指数增加;这也可能归因于:在此比例下,两种脂质基质的混合相容性较差。当虫白蜡与蜂蜡的比例为2:8,5:5时,两者的粒径与PDI十分接近,表明在一定的比例范围内,混合脂质基质对颗粒性质影响不大。
从图4中可以看出,随着虫白蜡含量的增加,Zeta电位逐渐降低,可能是因为由高含量的虫白蜡制备的SLN分散体系呈酸性,体系中的阳离子含量高,负电荷减少;还可能与蜡质混合物中的游离羟基和脂肪酸有关。当虫白蜡与蜂蜡的比例为2:8时,SLN的粒径与PDI分别为109.7nm、0.274;当两者比例为5:5时,粒径为114.3nm、PDI为0.272,两者的粒径、PDI十分接近。
在以上实验结果的基础上,我们以1:5的药脂比制备PR-SLN,对其包封率、载药量进行测定,进一步筛选出合适比例的蜡质混合物。
表1不同比例脂质混合物的包封率与载药量
如表1所示,当蜂蜡的含量从50%增加至80%,包封率和载药量基本不受影响,并都在97%以上。这一结果表明PR被较好地包封在脂质混合物中。但考虑到若要进行大规模生产,高浓度的虫白蜡容易堵塞高压均质机,降低生产效率,所以我们选择虫白蜡与蜂蜡的复配比例为2:8。
2.1.6液体脂质的筛选
通过以上实验进行筛选得到的体系,常温贮存发现,只有固体脂质形成的SLN会发生活性物质析出的现象,为了解决这个问题,申请人团队尝试用液体脂质与固体脂质混合解决这个问题。对液体脂质进行筛选是为了让活性物质以更高的溶解度融合到体系当中。筛选液体脂质主要考虑两个方面,一方面是苯乙基间苯二酚在液体脂质中的溶解度,另一方面则是液体脂质与固体脂质的混溶性。具体操作步骤如下:
将0.1g的PR分散在装有1mL测试油的离心管中,将PR和液体脂质混合物利用涡旋振荡器混匀,然后在恒温振荡器中以25.0±0.5℃振荡48h。达到平衡后,将混合物以3000rpm离心15min,取出上清液并用乙腈稀释,使用UV分光光度法在280nm处测量吸光度值,一式三份。
为了确定所选择的液体脂质与固体脂质的混溶性,将液体脂质与固体脂质以1:1的比例混合放入西林瓶中,以高于固体脂质熔点5-10℃的温度加热,使其熔化混匀,然后室温固化24h后观察混合物。若在凝固的脂质中没有分层或者无油滴形成的单分散相,说明混溶性良好。
选择8种化妆品中常用的液态脂质进行初次筛选,结果如图5所示:PR在油酸、油酸聚乙二醇甘油酯中的溶解度基本为零;在棕榈酸异辛酯中的溶解度相对较高。
液体脂质与固体脂质的混溶性结果列于表2中。选取四种PR溶解度较高的液态油脂进行实验,结果表明四种脂质混合物在凝固后混合均匀,没有油滴析出,说明混溶性良好。结合活性物质的溶解情况及混溶性结果,最终选择棕榈酸异辛酯作为液体脂质进行PR-NLC的制备。棕榈酸异辛酯同时可作为皮肤柔润剂,性能稳定,渗透性好,具有较好的生物相容性。
表2液体脂质与固体脂质的混溶性
2.1.7循环次数的选择
利用高压均质法制备SLN,均质压力与循环数是影响粒径大小与均一性的重要工艺条件,循环次数过多过少都不利于体系的稳定性。以5、10、15、20、25、30cycles分别制备SLN,以粒径、PDI、Zeta电位为指标筛选均质循环数,结果如图6所示。
高压均质的压力与循环数对纳米粒的性质具有重要的影响,是必须进行筛选的工艺参数。增加高压均质压力,可以快速有效地降低粒子尺寸,但压力越高,对机器的磨损越厉害,且产生更多的热量,降低苯乙基间苯二酚的活性,所以选择合适的压力进行后续实验。经过预实验,我们选定高压均质的压力为1000bar。
由图6可知:均质循环次数增加至25cycles的过程中,粒径、PDI总体上呈下降趋势,超过25cycles之后,粒径和PDI呈上升趋势,但变化不明显;随着均质循环次数的增加,Zeta电位的绝对值也逐渐增大。根据图6的结果,选择的高压均质循环数为25次。
2.1.8载体种类的选择
利用高压均质法制备PR-NE(Nanoemulsion)、PR-SLN(Solid LipidNanoparticles)、PR-NLC(Nanostructered Lipid Carrier)三种纳米载体(制备方法参见2.1.1),制剂的具体组成见表3。
表3制剂的组成成分%(w/w)
表4不同纳米载体的粒径、PDI、包封率和载药量
由表4可知,PR-NE、PR-NLC、PR-SLN的包封率和载药量依次降低。这可能因为PR-NE仅有液体油的存在,很大程度上增加了PR的溶解度,提高了载药量;PR-SLN完全由固体脂质组成,完美的晶格结构没有过多的空间装载活性成分,而且容易发生晶型转变,导致药物泄露;而对于PR-NLC来说,由于液体脂质的添加,破坏了之前完美的晶格结构,造成晶格缺陷,增加了药物含量且避免药物排出。
2.2性质表征
2.2.1傅里叶转换红外光谱分析
对2.1.8部分制备的样品以及PR进行FTIR分析,研究PR和脂质之间可能的相互作用。据文献报道,PR纯物质的红外图谱在3384.83cm-1处有一个吸收峰,由-OH震动产生;在3019.06cm-1和1602.26cm-1产生的吸收峰由芳香族C-H和C=C震动产生;位于699.98cm-1和546.79cm-1的吸收峰则是由取代苯引起的。本研究PR的特征峰为:3382.25cm-1(-OH)、3024.74cm-1(苯环C-H)、1609.70cm-1(苯环C=C)、971.77cm-1、699.86cm-1、545.65cm-1,与文献报道一致。
由图7可以看出,在PR-NE、PR-NLC、PR-SLN的红外图谱中,观测不到PR特征峰的存在,表明PR仅以分子形式分散在脂质基质中。包载PR的纳米载体与空载纳米载体的红外图谱基本一致,说明PR与组成纳米载体的脂质之间不存在任何物理或化学作用。
2.2.2差示扫描量热分析
使用差示扫描量热分析来研究纳米递送载体的熔化特征。如图9所示,在86.69℃观察到PR窄而高的熔融峰;在75.07℃时观察到由虫白蜡与蜂蜡复配的固体脂质的熔融峰;对于空白SLN,在55.18℃、72.68℃都观察到熔融峰,在55.18℃的峰更小;对于PR-SLN,分别在56.36℃、73.86℃观察到熔融峰;对于空白NLC,在47.15℃和64.65℃观察到熔融峰;对于PR-NLC,分别在44.57℃和69.57℃观察到熔融峰。
在纳米颗粒的所有熔解曲线中,都未发现PR的熔融峰,表明PR分子不再是结晶状态,而是以无定形状态分散于脂质基质中。利用混合蜡作为原料制备SLN,熔融峰左移且变宽,熔点降低至72.68℃,这可能与表面活性剂的添加、粒子尺寸降低有关。在制备SLN过程中,加入了液体状态的表面活性剂,降低蜡质混合物的结晶度;与块状蜡质混合物相比,SLN的纳米级尺寸,增大了纳米颗粒的比表面积,产生更高的表面能,从而降低破坏固体脂质结晶结构所需的能量,降低熔点。PR-SLN的熔点相比于SLN增加约1.2℃,可能是由于PR的加入,使整个体系的结晶度略微增大,导致熔点升高。对比SLN和NLC的熔化曲线可以看出,NLC的吸热峰更宽且转移到64.65℃,这是因为NLC中含有50%的液体脂质,相对于含100%固体脂质的SLN,NLC中有序的晶体结构减少,晶格缺陷增加,从而使NLC制剂的熔点降低。
2.2.3物理稳定性分析
(1)将等量的样品放置在25℃进行3个月的储存稳定性测试,每隔15天对其粒径、PDI进行测定,并检查是否出现分层、沉淀现象。
由图9可知,空载纳米乳在储存60天时粒径明显增大,而载药纳米乳在储存45天后,粒径变化明显;空载纳米结构脂质载体经过三个月的储存,粒径从109.51nm增大至156.8nm,载药纳米结构脂质载体增加了约30nm;固体脂质纳米粒储存一个月后,粒径变化明显,且固体脂质纳米粒分散液流动性降低,呈膏状,这可能是因为:(a)固体脂质的含量过多,形成的分散相粘度比NE、NLC高;(b)相对于4℃的低温,25℃加速了粒子的聚沉;(c)可能与多晶型转变有关(参考DSC分析),据报道,SLN在储存过程中片状脂质基质的多晶型转化过程和重结晶可能导致纳米粒子的聚集和凝胶的形成。综上所述,在室温储存时,纳米结构脂质载体的稳定性相对优于纳米乳和固体脂质纳米粒。
(2)纳米递送载体在光照条件储存3个月后粒径的变化情况
在光照条件下,纳米乳体系和固体脂质纳米粒的粒径在储存期间检测到显著变化;纳米结构脂质载体的粒径也出现了上升的情况,但变化程度低于其他两种体系,结果如图10所示。
(3)离心稳定性研究
对纳米递送载体进行离心,模拟化妆品在运输途中可能受到的外力影响,并且可以在短时间内加速沉淀和分层,快速评价纳米递送载体的物理稳定性,使其更好地应用于化妆品市场。结果如表5所示,NE、PR-NE、NLC、PR-NLC以2000、3000、4000、5000r/min离心30min,均未发生沉淀分层现象,表明这四种体系具有较好的离心稳定性。SLN以2000、3000、4000r/min离心30min,未发生沉淀分层现象,在5000r/min的条件下离心30min,出现分层现象;PR-SLN以4000r/min离心30min,出现分层现象,可能是由于受到高速离心力影响,PR-SLN体系中晶型转变率增加,稳定性降低;非离子表面活性剂(蓖麻油聚烃氧酯)的溶解是由于聚氧乙烯链中氧原子与水分子之间形成氢键所致,而离心力及长时间离心产生的热量导致此种氢键被破坏,产生析出现象。综上所述,NE、PR-NE、NLC、PR-NLC具有较好的离心稳定性。
表5不同纳米递送载体的离心稳定性
注:“-”无分层,无沉淀;“+”分层但不明显
(4)化学稳定性分析
我们以PR-ODO溶液作为对照,研究三种纳米载药体系在光照三个月后的化学稳定性,结果如图11所示。
从图11中可以观察到:PR-ODO中活性成分的保留率降至25%;PR-NE、PR-NLC、PR-SLN的PR保留率均高于游离的PR,表明对PR进行纳米技术的包封,可以有效提高PR的保留率。在75天之前,PR-NE对活性成分的保护作用高于PR-SLN,但在75天后,迅速降低至36.38%,低于PR-SLN中活性成分的保留率(44.32%);PR-NLC中活性成分的保留率最终维持在49.065%,高于PR-NE和PR-SLN。这可归因于PR-NE中无固体脂质存在,仅有的液脂脂质无法长时间保证PR的光稳定性,且肉眼观察到:在30天时,PR-NE的颜色变为淡粉色(新鲜制备的是乳白色),证明了它的光不稳定性。PR-SLN中,PR存在于固体脂质核心,固体脂质外壳阻挡光线射入,在一定程度上提高了PR的光稳定性;但也因为其脂质相全部由固体脂质组成,结晶度较高(见DSC分析),且晶型结构的转变容易造成PR的泄露,导致PR降解。PR-NLC由于固液脂质的混合,降低结晶度的同时,也保护PR免受降解。总体来看,三种体系的化学稳定性依次为:PR-NLC>PR-SLN>PR-NE。
(5)体外药物释放实验
为了探究三种纳米载体系统对PR的缓释作用,以游离PR为对照进行体外药物释放实验,结果如图12所示。游离的PR经过4h就已完全释放;而三种包载PR的纳米载体系统,在前9h释放迅速,释药量分别为PR-NE:60.44%、PR-NLC:45.27%、PR-SLN:28.62%,9h后趋于平缓,表明三种体系均具有延长和控制药物释放的作用。PR-NE在48h时释药量达到99.29%,接近完全释放;PR-NLC在24h的释药量为89.31%,在72h为94.81%;PR-SLN释放最为缓慢,24h释放63.69%的PR,72h释放69.48%。
前9个小时PR的快速释放可能是因为:PR在外壳中的富集或部分PR吸附在颗粒表面,扩散距离短。在以前的研究中已经报道了“药物富集壳模型”的爆发释放现象(5min内80%的伊曲康唑从NLC中释放;2h后大于40%的槲皮素从SLN和NLC中释放)[154,155]。与NLC和SLN相比,NE中的PR释放更快,可能是因为PR与液体脂质结合得不紧密[156],更容易使活性成分释放出来。SLN释放PR的速度很慢,可以通过“药物富集核心模型”解释,而且相对于其他两种载体,高熔点的固体脂质成为活性成分向外扩散的屏障,降低了药物释放量。DSC证实了液体脂质的掺入降低了NLC的结晶度,在晶格中产生了更多的缺陷,使PR更容易向外扩散;而且NLC颗粒尺寸的减小,使其具有较大的比表面积,这也可能增加释放速率。
用于化妆品的纳米递送载体具有缓释作用,以使美容效果更加持久,但如果过于缓慢,未释放的药物滞留在皮肤的表皮层,紫外线等外界环境的影响将在很大程度上降低药物活性,达不到预期的产品功效。
综上,最终制备得到的PR-NLC的制备方法为:(1)先称取质量比为2:8的虫白蜡与蜂蜡放入烧杯中,混合的脂质与液体棕榈酸异辛酯按质量比为1:1混合后,在高于固体脂质熔点5~10℃的温度下加热混合脂质,使其熔化,该过程在磁力搅拌水浴锅中进行,转速为400~700rpm,随后称取一定量的苯乙基间苯二酚,加入熔融的脂质混合物中,即为油相。(2)将质量比为1:1的蓖麻油聚烃氧酯和大豆卵磷脂和去离子水在相同的温度下搅拌均匀,形成水相,缓慢地加入到油相中。(3)以2500rpm高速分散5min形成初乳;将所得初乳通过高压均质机于1000bar的压力下循环25次,冷却至室温后得到纳米粒分散液;
PR-NLC的组成为:0.5%固体脂质(质量比为2:8的虫白蜡与蜂蜡混合)、0.5%液体脂质(棕榈酸异辛酯)、0.1%苯乙基间苯二酚、1.5%乳化剂(质量比为1:1的蓖麻油聚烃氧酯和大豆卵磷脂),余量为去离子水。
三、生理学测试结果
3.1通过以上结果和多方面的比较研究,最终选择发现NLC更适于PR在化妆品中的应用,根据以上筛选得到的制备工艺参数以及产品组分制备产品:
PR-NLC:0.5%固体脂质(质量比为2:8的虫白蜡与蜂蜡混合)、0.5%液体脂质(棕榈酸异辛酯)、0.1%苯乙基间苯二酚、1.5%乳化剂(质量比为1:1的蓖麻油聚烃氧酯和大豆卵磷脂),余量为去离子水。
对照1:制备空白纳米结构脂质载体(NLC):不加入活性物质苯乙基间苯二酚。
3.2细胞毒性实验
将L929小鼠成纤维细胞以每孔2.5×104个细胞的密度接种在96孔板中,在CO2培养箱中培养24h以促进粘附;然后吸出培养液,加入样品溶液,以无血清培养基作为对照组。48h后,用200μL MTT溶液代替培养基,培养4h后,吸出MTT溶液,每孔加入150μL的DMSO,将96孔板静置15min使结晶甲臜溶解。最后,使用酶标仪在570nm处测量吸光度。使用式(3)计算细胞存活力,ODsample为样品的光密度,ODcontrol为对照组的光密度。
结果如图13、图14、图15、图16所示,图13、图14为NLC对L929小鼠皮肤成纤维细胞的细胞毒性实验,图15、图16为PR-NLC对L929小鼠皮肤成纤维细胞的细胞毒性实验。结果表明,NLC在较宽的浓度范围内都未对细胞产生毒性,表明在所用剂量范围内,NLC的安全性较高。随着药物释放量的增加,细胞毒性增大,表明细胞活力具有药物浓度依赖性。BoSik Kim等人研究了PR-NLC与HaCaT细胞作用72h后药物释放与细胞活力的关系,表明在释药量为24μg/mL时细胞活力降至80%,同等细胞活力下,本发明的释药量达到了36μg/mL,表明本发明制备的PR-NLC的细胞毒性更低。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,本发明的保护范围不限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员,在不脱离本发明技术原理的前提下,是能够实现对这些实施例的多种修改的,而这些修改也应在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种纳米结构脂质载体,其特征在于,以质量百分比计,包含以下组分:
混合脂质含量:0.1%~2%;
混合乳化剂含量:1%~4%;
余量为水;
所述混合脂质包括质量比为1:1的固体脂质以及液体脂质,所述固体脂质包含质量比为2-5:5-8的虫白蜡和蜂蜡;所述液体脂质为棕榈酸异辛酯;所述混合乳化剂包含质量比为3-7:3-7蓖麻油聚烃氧酯以及大豆卵磷脂。
2.根据权利要求1所述的纳米结构脂质载体,其特征在于,以质量百分比计,包含以下组分:
混合脂质含量:0.5-1.5%;
混合乳化剂含量:1%~2%;
余量为水。
3.根据权利要求1所述的纳米结构脂质载体,其特征在于,以质量百分比计,包含以下组分:
混合脂质含量:1 %;
混合乳化剂含量:1.5%;
余量为水;
所述混合脂质包括质量比为1:1的固体脂质以及液体脂质,所述固体脂质包含质量比为2:8的虫白蜡和蜂蜡;所述液体脂质为棕榈酸异辛酯;所述混合乳化剂包含质量比为5:5蓖麻油聚烃氧酯以及大豆卵磷脂。
4.如权利要求1所述的纳米结构脂质载体制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
(S11)将混合脂质于80~90℃加热至熔融状态,构成油相;
(S12)将混合乳化剂的水溶液加热至相同温度,缓慢滴加到油相中;
(S13)以2000~3000rpm高速分散3~10min形成初乳;将所得初乳通过高压均质机于600~1000bar的压力下循环10~25次,冷却至室温后得到纳米结构脂质载体分散液。
5.一种苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体,其特征在于,以质量百分比计,包含以下组分:
混合脂质含量:0.1%~2%;
混合乳化剂含量:1%~4%;
苯乙基间苯二酚含量:0.05%~1%;
余量为水;
所述混合脂质包括质量比为1:1的固体脂质以及液体脂质,所述固体脂质包含质量比为2-5:5-8的虫白蜡和蜂蜡;所述液体脂质为棕榈酸异辛酯;所述混合乳化剂包含质量比为3-7:3-7蓖麻油聚烃氧酯以及大豆卵磷脂。
6.根据权利要求5所述的苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体,其特征在于,以质量百分比计,包含以下组分:
混合脂质含量:0.5-1.5%;
混合乳化剂含量:1%~2%;
苯乙基间苯二酚含量:0.05%~0.5%;
余量为水。
7.根据权利要求6所述的苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体,其特征在于,所述混合脂质包括质量比为1:1的固体脂质以及液体脂质,所述固体脂质包含质量比为2:8的虫白蜡和蜂蜡;所述液体脂质为棕榈酸异辛酯;所述混合乳化剂包含质量比为5:5蓖麻油聚烃氧酯以及大豆卵磷脂。
8.如权利要求5所述的苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
(S21)将混合脂质于80~90℃加热至熔融状态,加入苯乙基间苯二酚,构成油相;
(S22)将混合乳化剂的水溶液加热至相同温度,并与油相混合;
(S23)以2000~3000rpm高速分散3~10min形成初乳;将所得初乳通过高压均质机于600~1000bar的压力下循环10~25次,冷却至室温后得到苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体。
9.如权利要求1-3任一所述的纳米结构脂质载体或如权利要求5-8任一所述的苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体在制备化妆品中的应用。
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