DE10016155A1

DE10016155A1 - Mittel mit UV-Strahlung absorbierender und/oder reflektierender Wirkung zum Schutz vor gesundheitsschädlicher UV-Strahlung und Stärkung der natürlichen Hautbarriere

Info

Publication number: DE10016155A1
Application number: DE10016155A
Authority: DE
Inventors: Rainer Helmut Mueller; Sylvia Wissing; Karsten Maeder
Original assignee: Pharmasol GmbH
Current assignee: Clr Chemisches Laboratorium Dr Kurt Richter GmbH
Priority date: 1999-07-13
Filing date: 2000-03-31
Publication date: 2001-01-18
Also published as: KR20020010736A; ZA200200256B

Abstract

Die Erfindung betrifft Mittel mit UV-Strahlung absorbierender und/oder reflektierender Wirkung zur Anwendung auf der Haut, Schleimhäuten, Kopfhaut und Haaren zum Schutz vor gesundheitsschädlicher UV-Strahlung und Stärkung der natürlichen Hautbarriere, die feste, polymorphe, kristalline oder teilkristalline Lipid- und/oder Polymerpartikel umfassen.

Description

Die Erfindung betrifft feste, polymorphe Lipidpartikel umfassende Mittel mit UV-Strahlung absorbierender und/oder reflektierender Wirkung zur Anwendung auf der Haut, Schleim häuten, Kopfhaut und Haaren zum Schutz vor gesundheitsschädlicher UV-Strahlung und Stärkung der natürlichen Hautbarriere.

Mit Zunahme des Ozon-Loches sowie weltweiter Abnahme der Dicke der Ozonschicht und daraus resultierender zunehmender Exposition der menschlichen Haut mit gesundheitsschädlicher UV-Strahlung steigt der Bedarf und die Notwendigkeit an Mitteln, die die Haut vor UV-Strahlung schützen, das heißt die UV-Strahlung abschwächen oder im Idealfall vollständig blockieren. Die gesundheits schädliche Wirkung von UV-Strahlen macht sich unter anderem in Form von Hautkrebs (z. B. Melanom) bemerkbar. Die Zunahme der UV- Strahlenbelastung der Haut in den letzten Jahren hat zu einer starken Zunahme an Hautkrebserkrankungen geführt. Während die Inzidenz einiger Krebsarten rückläufig ist, ist infolge der zunehmenden UV-Belastung das Melanom der Haut eine der Krebsarten mit der höchsten Steigerungsraten. Alle 5 Jahre verdoppelt sich die Neuerkrankungsrate des malignen Melanoms (E. Wolf, Angst vor der Sonne, Pharmazeutische Zeitung 144, 1839-1843). Insbesondere ist die Bevölkerung von Ländern mit hoher und intensiver Sonnenbelastung betroffen, z. B. Ozonloch über Südchile, Neusee land und Australien. So liegt die Inzidenz des malignen Melanoms in Australien fünfmal höher als in Mitteleuropa (E. Wolf, Angst vor der Sonne, Pharmazeutische Zeitung 144, 1839-1843).

Der traditionelle Lösungsansatz zum Schutz vor UV-Strahlung ist die Einarbeitung von UV-Strahlung absorbierenden Molekülen (sog. UV-Blocker) in Cremes oder Lotionen, die zum Sonnenschutz auf die Haut aufgetragen werden und dort über Stunden verbleiben (N. J. Lowe, Photoprotection, Seminars in Dermatology, Vol. 9, No. 1, 1990, 78-83). Genaugenommen ist die Bezeichnung UV-Blocker irreführend, da die UV-Strahlung nicht vollständig blockiert sondern nur, in Abhängigkeit der Konzentration und chemischen Natur der eingesetzten Substanzen, mehr oder weniger stark abgeschwächt wird.

Einer der Nachteile der molekularen UV-Blocker ist, daß sie analog zu in eine Creme eingearbeiteten Arzneistoffen in die Haut hineindiffundieren. Bei Arzneistoffen ist dies erwünscht bei UV- Blockern nicht, da sie unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen.

Nebenwirkungen von UV-Blockern sind z. B. Photosensibilisierung wie Photoallergie und Phototoxizität sowie Hautirritationen. Bei empfindlichen Personen wird dabei eine Fremdsubstanz - oft ein topischer chemischer UV-Filter - durch UV-Strahlung aktiviert, und diese aktivierte Form ruft dann diese Reaktion hervor (E. Wolf, Angst vor der Sonne, Pharmazeutische Zeitung 144, 1839- 1843). Hautirritationen sind bei einigen Substanzklassen (Salicyliden) so stark, daß sie nicht auf der Haut angewandt werden können. Daraus ergibt sich die Forderung, Penetration in die Haut zu minimieren (E. Mariani, C. Neuhoff, A. Bargagna, F. Bonina, M. Giacchi, G. De Guidi, A. Velardita, Synthesis, in vitro percutaneous absorption and phototoxicity of new benzyli dene derivatives of 1,3,3-trimethyl-2-oxabicyclo(2.2.2)octan-6- 6one as potential UV sunscreens, Int. J. Pharm. 161, 65-73). Bei guter Löslichkeit im Vehikel (z. B. molekulare UV-Blocker in der Ölphase einer Lotion oder Creme) kommt es jedoch sehr leicht zu einer Penetration in die Haut (U. Hagedorn-Leweke, B. C. Lippold, Accumulation of sunscreens and other compounds in keratinous sub strates, Eur. J. Pharm. Biopharm. 46, 215-221). Die Hautpene tration molekularer UV-Blocker stellt somit ein ungelöstes Problem dar. Verstärkt kommt daher die Forderung, physikalisch wirkende Lichtschutzfilter einzusetzen, die nicht in die Haut penetrieren (E. Wolf, Angst vor der Sonne, Pharmazeutische Zeitung 144, 1839-1843).

Weitere Probleme sind die toxikologische Prüfung der UV-Blocker nach den Richtlinien für Kosmetika, die weniger streng sind als die Prüfung für Arzneimittel. UV-Blocker können sich unter UV- Strahlung zersetzen. So entstehen reaktive Zersetzungsprodukte, die insbesondere bei Hautpenetration toxikologisch bedenklich sein können. Für einige UV-Blocker ist bekannt, daß sie spezi fisch an Keratinstrukturen der Haut binden und daher nur schwer abzuwaschen sind (U. Hagedorn-Leweke, B. C. Lippold, Accumulation of sunscreens and other compounds in keratinous substrates, Eur. J. Pharm. Biopharm. 46, 215-221). Ein ideales Sonnenschutzmittel sollte zur Minimierung der Toxizität nach dem Sonnenbad abwasch bar sein.

Die Penetration - und damit die Nebenwirkungen - können besonders ausgeprägt sein, wenn die UV-Blocker in der wäßrigen Phase von Öl-in-Wasser (O/W) Cremes oder Lotionen gelöst sind. Die Phase in direktem Kontakt mit der Haut (Wasserphase) hat eine hohe Konzentration an UV-Blocker, so daß der Konzentrationsgradient Wasserphase-Haut groß ist, was nach dem ersten FICK'schen Diffusionsgesetz die Penetration in die Haut fördert. Dies ist ein Effekt der bei transdermalen therapeutischen Pflastern in der Pharmazie gezielt ausgenutzt wird, bei UV-Blockern jedoch unerwünscht ist und minimiert werden muß.

Ein Ansatz zur Minimierung der Hautpenetration ist die Verwendung von lipophilen UV-Blockern mit geringer Wasserlöslichkeit. Diese sind in der Ölphase der Creme oder Lotion gelöst. Die Wasserphase enthält eine deutlich geringere Konzentration an UV-Blocker. Dies kann bei günstiger chemischer Struktur des UV-Blockers die Penetration in die Haut aufgrund des nun geringeren Konzen trationsgradienten verlangsamen, vermeidet sie aber nicht. Aus der Wasserphase in die Haut diffundierter UV-Blocker wird durch Diffusion von weiterem UV-Blocker aus der Ölphase in die Wasserphase ersetzt. Die Umverteilung in die Wasserphase erfolgt nach dem NERNST'schen Verteilungskoeffizienten einer Substanz.

Um die Nebenwirkung von molekularen UV-Blockern zu umgehen verfolgte man den Ansatz partikuläre UV-Blocker einzusetzen. Ein Beispiel ist das breit eingesetzte anorganische Titandioxid (B. L. Diffey, P. M. Farr, Sunscreen protection against UVB, UVA and blue light; an in vivo and in vitro comparison, British Journal of Dermatology 124, 1991, 258-263). Die Grundidee war, daß die Partikel aufgrund ihrer Größe nicht in die Haut diffundieren und somit keine Nebenwirkungen hervorrufen sollten. Nach dem Sonnenbad sollten die Partikel mit der normalen Körperreinigung von der Haut abgewaschen werden (z. B. Dusche).

Partikuläre UV-Blocker wie Mikropigmente (z. B. Titandioxid) haben einen sofort augenfälligen kosmetischen Nachteil in Präparaten mit hohem Lichtschutzfaktor. Bei der notwendigen hohen Menge an Pigment tritt ein Weißeffekt auf (E. Wolf, Angst vor der Sonne, Pharmazeutische Zeitung 144, 1839-1843). Besonders effektiv erwiesen sich sehr kleine Titandioxidpartikel (B. L. Diffey, P. M. Farr, Sunscreen protection against UVB, UVA and blue light; an in vivo and in vitro comparison, British Journal of Dermatology 124, 1991, 258-263), so daß sie entsprechend Einsatz mit bis zu 25% in Kosmetika fanden. Allerdings hat man auch bei Titandi oxidpartikeln Wechselwirkungen und Nebenwirkungen mit der Haut gefunden (R. G. von der Molen et al. Efficacy of micronized titanium dioxide-containing compounds in protection against UVB- induced immunosuppression in humans in vivo, Journal of Photo chemistry and Photobiology 44, 2, 1998, 143-150), und es kann nicht mehr ausgeschlossen werden, daß Titandioxid in die Haut eindringt (R. G. von der Molen, Tape stripping of human stratum corneum yields cell layers that originate from various depths because of furrows in the skin, Archives of dermatological research, 289, 9, 1997, 514-518). So zeigte sich beispielsweise, daß Titandioxid die Bildung freier Radikale photokatalysieren kann (W. G. Wamer, Oxidative damage to nucleic acids photosensiti zed by titanium dioxide, Free Radical Biology and Medicine, 23,6, 1997, 851-858), was sowohl in der Haut als auch auf der Haut bzw. während der Lagerung kritisch zu betrachten ist.

Zusammenfassend kann somit festgestellt werden, daß angesichts der intensiveren Strahlenbelastung bei gleichzeitiger vermehrter Anwendung ein Bedarf sowohl an effizienteren als auch toxikolo gisch besser verträglichen Sonnenschutzmitteln besteht, ins besondere auch für hochempfindliche Hautareale.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein besser verträgliches Mittel zum Schutz gegen schädliche UV-Strahlung bereitzustellen, daß die oben beschriebenen Nachteile vermeidet und insbesondere die Umverteilung von molekularen UV-Blockern aus der dispergierten Phase (z. B. Öltropfen einer Lotion) in die äußere (disperse) Phase stark minimiert bzw. vermeidet.

Erfindungsgemäß wurde zur Lösung der Aufgabe die bisher üblicher weise verwendeten flüssigen Lipide, aus denen Moleküle leicht heraus diffundieren können, durch festes Lipid und/oder Polymer in Form von festen, polymorphen, kristallinen oder teilkristalli nen Lipid- und/oder Polymerpartikeln mit einer Größe unterhalb von 100 µm (Mittelwert der Hauptpopulation) ersetzt, die sich dadurch auszeichen, daß während der Aufheizphase in der Wärmeka lorimetrie (DSC-Differential Scanning Calorimetry) oberhalb von 20°C ein endothermer Peak zu beobachten ist. Je nach Erfordernis werden in die festen Lipid- und/oder Polymerpartikel UV-Blocker eingearbeitet. So hergestellte Sonnenschutzmittel sind keine Emulsionen mehr, sondern stellen technologisch eine Suspension dar.

Der Ausdruck "polymorph" bezieht sich dabei auf die Eigenschaften von Molekülen in unterschiedlichen Modifikationen vorliegen zu können. Die polymorphen Formen können kristallin (vollkristallin) (z. B. β-, βi-Modifikation) oder flüssig-kristallin (z. B. α-Modi fikation) sein. Bei Vorliegen mehrerer verschiedener Modifika tionen (kristallin und flüssig-kristallin) kann sich daher auch eine teilkristalline Form der erfindungsgemäßen Teilchen ergeben. Liegen nur Modifikationen mit kristalliner Struktur vor, sind die Teilchen ebenfalls kristallin. Liegen in den erfindungsgemäßen Teilchen sowohl Bereiche mit Modifikationen mit kristalliner Struktur als auch Bereiche mit mit flüssig-kristalliner Struktur vor, sind die Teilchen insgesamt teilkristallin.

Bei den angegebenen Partikelgrößen handelt es sich um den Mittelwert der Hauptpopulation. Bei kleinen Partikeln sind es die mittleren Durchmesser, gemessen mit Photoenkorrelationsspek troskopie (PCS, Meßbereich 3 nm bis 3 µm) oder Laserdiffraktome trie (LD). Bei Partikeln < 3 µm handelt es sich um mittlere Durchmesser, gemessen mit Laserdiffraktometrie. Falls nicht anders spezifiziert, ist es der LD-Durchmesser 50%.

Im folgenden wird die Erfindung der Einfachheit halber anhand von Ausführungsformen (a) beschrieben, die Lipide enthalten. Erfindungsgemäß sind jedoch auch Ausführungsformen (b), die Polymer enthalten, oder Ausführungsformen (c) umfaßt, die Lipide und Polymer enthalten. Die Ausführungen gelten daher auch für diese alternativen Ausführungsformen.

Bei der Bestimmung der UV-blockierenden Wirkung wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß im Vergleich zu Emulsionen bereits die Lipidpartikel selbst ohne eingearbeiteten molekularen UV-Blocker eine UV-Strahlung blockierendende Wirkung haben (Beispiele 1-3). Somit eröffnet sich sogar die Möglichkeit, auf die Verwendung toxikologisch ungünstiger molekularer UV-Blocker zu verzichten.

Die UV-blockierende Wirkung der festen Lipidpartikel nimmt mit steigender Konzentration zu, so daß der gewünschte Lichtschutz faktor über die Partikelkonzentration eingestellt werden kann (Beispiel 4).

Die UV-blockierende Wirkung ist auch eine Funktion der Partikel größe. Lipidnanopartikel waren bei identischer Lipidkonzentration in der Suspension effektiver als 4,6 µm große Mikropartikel (Beispiel 5). Dies konnte durch Untersuchungen an Polymer partikeln unterschiedlicher Größe bestätigt werden. Partikel im Bereich von ca. 500 nm bis 1000 nm zeigten den stärksten UV- blockierenden Effekt; sehr kleine Nanopartikel (60 nm) und größere Mikropartikel waren weniger effektiv (Beispiel 7).

Die Daten belegen, daß prinzipiell analog zu Lipidmikropartikeln auch Polymerpartikel als UV-Blocker eingesetzt werden können. Nachteilig ist hierbei jedoch, daß preiswerte Polymere wie Polystyrol Poly(meth)acrylate, Polycarbonate, Polyamide oder Polyurethane biologisch nicht oder nur langsam abbaubar sind und die Umwelt bei massivem Gebrauch in Sonnenschutzmitteln stark belasten würden. Biologisch abbaubare Polymere wie Polyhydroxy buttersäure oder Polyhydroxyvaleriansäure oder Polylactide sind jedoch vergleichsweise teuerer, was gegebenenfalls ihren Einsatz in relativ niedrig preisigen Sonnenschutzmitteln behindert.

Polymerpartikel mit UV-blockierender Wirkung können aus ver schiedenen, chemisch sehr untertschiedlichen Polymeren herge stellt werden. Geeignet als Polymer sind jedoch im allgemeinen bei Raumtemperatur (20°C) feste Polymere wie Polystyrole, Poly acrylate, Polymethacrylate, Polycarbonate, Polyamide, Polyuretha ne, Polyhydroxybuttersäure (PHB), Polyhydroxyvaleriansäure (PHV), Cellulosen und Cellulosederivate, insbesondere Cellulosehydrate, Polylactide (PLA), Polyglycolide (PPGA) und deren Copolymere (PLA/GA) einzeln oder in Mischung. Es können auch Mischungen von Lipiden und Polymeren verwendet werden.

Lipidmikropartikel sind jedoch ökologisch am vorteilhaftesten, speziell wenn sie aus nachwachsenden Rohstoffen (z. B. pflanzli chen Lipiden) hergestellt werden; gleichzeitig sind sie wirt schaftlich am kostengünstigsten.

Die Lipidpartikel-Suspension kann direkt auf die Haut aufgetragen werden; falls gewünscht, kann zur Viskositätserhöhung ein Gelbildner zugesetzt werden. Alternativ können die Partikel auch in Lotionen und Cremes eingearbeitet werden. Sie sind darin physikalisch stabil und lösen sich nicht in der Ölphase auf (Beispiel 6).

Nach Austreichen auf ein Oberfläche bilden die Lipidpartikel gleichmäßige Filme, eine Voraussetzung für eine effektive UV- blockierende Wirkung (Beispiel 8). Es kam dabei nicht wie befürchtet zur Ausbildung löcheriger, poröser Filme, sondern zur Bildung eines geschlossenen Films (Beispiel 18). Dieser Lipidfilm stärkt die natürliche Hautbarriere, insbesondere wenn bereits ein geschädigter natürlicher Lipidfilm auf dem Stratum Corneum vorliegt.

In die Lipidpartikel können auch UV-Blocker eingearbeitet werden, um die UV-blockierende Wirkung zusätzlich zu verstärken (Bei spiele 11 und 12). Dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß die Wirkung von Lipidpartikeln und UV-Blocker nicht nur additiv, sondern auch synergistisch sein kann (Beispiel 17).

Da Sonnenexposition ein Streß für die Haut bedeutet, kann es sinnvoll sein, in die Lipidpartikel hautpflegende Substanzen wie Retinolpalmitat oder Antioxidantien wie Tocopherol einzuarbeiten. Es können auch beide Wirkstoffgruppen gleichzeitig verarbeitet werden.

Die erfindungsgemäßen Lipidpartikel können auch eingesetzt werden, um die Wechselwirkung von anorganischen oder organischen Pigmenten mit der Haut zu minimieren. Analog zu den molekularen UV-Blocker werden die Pigmente (pigmentäre oder partikuläre UV- Blocker) in die feste Lipidmatrix eingeschlossen. Die Ein arbeitung kann auch problemlos in Lipidpartikel im unteren Nanometerbereich erfolgen (z. B. 200-nm-Partikel), da viele Pigmente sehr klein sind (ca. 10-40 nm bei Magnesiumschicht silikaten wie Aerosil, ca. 15-20 nm bei Titandioxid) (Beispiele 15 und 16).

Möglich ist auch die Einarbeitung einer Kombination von molekula ren UV-Blockern und partikulären UV-Blockern (Pigmente) sowie der gleichzeitige Zusatz von hautpflegenden Wirkstoffen sowie Antioxidantien, entweder in die feste Lipidmatrix oder zur äußeren Phase der Lipidpartikeldispersion.

Die erfindungsgemäßen Lipidpartikeldispersionen können auch Emulgator-frei hergestellt werden, was wichtig ist zur Vermeidung der Mallorca-Akne. Die Mallorca-Akne wird nicht allein durch UV-A- Strahlung ausgelöst sondern durch die ihre Wechselwirkung mit Emulgatoren in Kosmetika (E. Wolf, Angst vor der Sonne, Pharma zeutische Zeitung 144, 1839-1843).

Es ergeben sich zusätzlich Anwendungsmöglichkeiten auf Kopfhaut und Haar (z. B. zur Vermeidung von Sonnenbrand bei lichtem Haar, Vermeidung von Ausbleicheffekten bei Haaren). Speziell zur Erhöhung der Adhäsion an die negativ geladenen Haare können die Lipidpartikel durch Verwendung entsprechender Tenside positiv geladen hergestellt werden.

Zur Erhöhung der Akzeptanz des Mittels zur UV-Absorption können in die Lipidpartikel natürliche, synthetische oder halbsynthe tische Duftstoffe eingearbeitet werden, z. B. Parfüms, ätherische Öle oder Pheromone.

Beispiele für Parfüms sind Allure, Coco, Egoiste, Chanel No. 5, 19, 22 von Chanel, Miss Dior, Dune, Diorissime oder Fahrenheit von Dior, Roma, Laura, Venezia von Laura Biagotti, L'air du temps von Nina Ricci, Chalimar von Guerlain, Tresor von Lancome, Gio von Armani, Escape, Obsession, CK One, CK be, Eternity von Calvin Klein, Berlin, Joop, Rococo, All about Eve, What about Adam, Nightflight von Joop, KL, Lagerfeld, Jako von Karl Lagerfeld, Extreme von Bulgari.

Beispiele für ätherische Öle sind Zitronenöl, Rosenöl, Lavendel öl, Bergamottöl, Melissenöl, Nelkenöl, Zimtöl, Orangenöl, Jasmin öl, Rosmarinöl, Anisöl, Pfefferminzöl, Sandelholzöl Ylang-Ylang- Öl oder deren isolierte Inhaltsstoffe wie z. B. 1,8-Cineol, Men thol, Terpinhydrat, Limonen, α-Pinen, Eugenol.

Beispiele für Pheromone sind insbesondere menschliche Pheromone wie Androstenon oder Androstenol.

Die Duftstoffe können in die Lipidpartikel alleine oder in Kombination mit beispielsweise UV-Blockern wie z. B. partikulären oder molekularen UV-Blocker eingearbeitet werden.

Zur Anwendung des Mittels zur UV-Absorption in Insekten-belaste ten Gebieten (z. B. Moskitos an indischen Stränden) können in die Lipidpartikel Repellents eingearbeitet werden. Beispiele für Repellents sind natürliche Repellents wie Citrusöle, Eukalyptusöl und Campher oder synthetische Repellents wie N,N-Diethyltoluamid (DEET), Dibutylphthalat, Dimethylphthalat, 2-Ethyl-1,3-hexandiol. Die Repellents können in die Lipidpartikel alleine oder in Kombi nation mit Duftstoffen und/oder UV-Blockern wie z. B. partikulären oder molekularen UV-Blockern eingearbeitet werden.

Die Erfindung wird im Folgenden ausführlicher anhand der angefügten Fig. 1 bis 18 und von Beispielen beschrieben.

Bei den Fig. 1-5 und 7-17 sind in der Abszisse jeweils die Wellenlänge [nm] und in der Ordinate jeweils die Absorptionen aufgetragen.

Abb. 1

Spektrophotometrische Scans von wäßrigen Disper sionen (Beispiel 1).
Cetylpalmitat-TegoCare, (2) Miglyol-Tego Care, (3) Cetylpalmitat, (4) TegoCare

Abb. 2

Spektrophotometrische Scans von wäßrigen Disper sionen (Beispiel 2).
Stearylalkohol-Tween 80, (2) Miglyol-Tween 80, (3) Stearylalkohol, (4) Tween 80

Abb. 3

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 3)
Cetylpalmitat-Tego Care, (2) Miglyol-Tegocare

Abb. 4

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 4)
10% Cetylpalmitat, (2) 20% Cetylpalmitat, (3)
30% Cetylpalmitat, (4) 40% Cetylpalmitat

Abb. 5

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 5)
Nanopartikel (d50% 138 nm), (2) Mikropartikel (d50% 4,6 µm)

Abb. 6

Thermogramm einer Cetylpalmitat-SLN-Dispersion (oben) im Vergleich mit der Dispersion einge arbeitet in eine O/W-Creme (mitte) (normiert auf den Anteil an SLN-Dispersion sowie die reine O/W- Creme ohne SLN (unten)

Abb. 7

Spektrophotometrische Scans von Polystyrolparti kelfilmen (Beispiel 7)
60 nm, (2) 100 nm, (3) 528 nm, (4) 949 nm, (5) 3000 nm

Abb. 8

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen zur Bestimmung der Filmgleichmäßigkeit (Beispiel 8)
(1)-(6): unterschiedliche Stellungen der Küvette im Halter

Abb. 9

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 9)
Cetylpalmitat-TegoCare-Eusolex 4360, (2) Cetylpalmitat-TegoCare

Abb. 10

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 10)
10% Eusolex 4360, (2) 5% Eusolex 4360, (3) 1% Eusolex 4360

Abb. 11

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 11)
Cetylpalmitat-TegoCare-Eusolex 4360, (2) Miglyol-TegoCare-Eusolex 4360

Abb. 12

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 12)
Mikrometerpartikel mit Eusolex 4360 (d50% 12 µm), (2) Mikrometerpartikel (d50% 4,6 µm), (3) Nanometerpartikel mit Eusolex 4360 (d50% 138 nm)

Abb. 13

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 13)
Cetylpalmitat-TegoCare-Eusolex 4360 - Vitamin- A-palmitat
Cetylpalmitat-TegoCare-Eusolex 4360

Abb. 14

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 14)
Cetylpalmitat-TegoCare-Eusolex 4360 - Vit amin E
Cetylpalmitat-TegoCare-Eusolex 4360

Abb. 15

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 15)
Cetylpalmitat-TegoCare, (2) Cetylpalmitat- TegoCare-Aerosil 200

Abb. 16

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 16)
Cetylpalmitat-TegoCare-Eusolex 4360
Cetylpalmitat-TegoCare-Eusolex 4360 - Aerosil 200

Abb. 17

Spektrophotometrische Scans von Lipidfilmen (Beispiel 17)
Cetylpalmitat-TegoCare (Eigenabsorption Lipid partikel)
Errechnete Absorption von Cetylpalmitat-Tego- Care-Eusolex 4360 - Lipidpartikeln
Praktisch ermittelte Absorption von Cetylpalmitat- TegoCare-Eusolex 4360 - Lipidpartikeln (Syn ergismus)

Abb. 18

Elektronenmikroskopie-Aufnahme des geschlossenen Lipidfilms von Beispiel 18.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß zum Schutz vor UV-Strahlung eine Suspension fester Lipidpartikel verwendet werden kann, wobei die Suspension in einer äußeren Phase (z. B. Wasser) dispergierte Lipidpartikel umfaßt, die bis 20°C eine feste Matrix besitzen. Die Lipidpartikel sind dadurch gekennzeichnet, daß im Gegensatz zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion beim Aufheizen in der Differential Scanning Calorometry (DSC) oberhalb 20°C ein Schmelzpeak erhalten wird. Die Lipidpartikel können (voll)kristallin aber auch teilkristallin sein (z. B. bei Vorhandensein eines Anteils an α-Modifikation im Lipid).

Die UV-blockierende Wirkung des Mittels wurde durch Messung der UV-Absorption der Lipidpartikeldispersion in einem UV-Spek trophotometer vermessen. Kriterium war die verringerte Durch lässigkeit des Lipidpartikeldispersion für UV-Strahlung im Wellenlängenbereich bis zu 280 nm (UV C), von 280 nm bis 315 nm (= UV B) und von 315 nm bis 400 nm (UV A). Als weiterer Test zur Quantifizierung der UV-blockierenden Wirkung war die Bestimmung der verringerten Durchlässigkeit von Partikelfilmen unter Benutzung des Standardtestes mit Transpore Tape (B. L. Diffey, P. M. Farr, Sunscreen protection against UVB, UVA and blue light; an in vivo and in vitro comparison, British Journal of Dermatolo gy 124, 1991, 258-263). Die Partikelfilme wurden durch Aus streichen der Partikeldispersion auf Transpore Tape und an schließende Lufttrocknung hergestellt. Die so hergestellten Filme wurden dann auf eine Seite einer Quarz-Küvette aufgeklebt und die UV-Durchlässigkeit im Photometer bestimmt. Die Messungen erfolgten gegen die entsprechenden Referenzen, z. B. O/W-Emulsion gleichen Lipidgehaltes sowie UV-Blocker eingearbeitet in die Ölphase einer Emulsion.

Die Herstellung der Lipidpartikel erfolgt durch Dispergierung oder Präzipitation des Lipids, wobei in Lehrbüchern der Pharmazie und Verfahrenstechnik beschriebene allgemein bekannte Methoden eingesetzt werden. Bei der Dispergierung zerteilt man grob disperse Lipide durch mechanische Verfahren. Die Lipide können sich hierbei im festen Aggregatzustand (z. B. Mörsermühle) oder im flüssigen Aggregatzustand befinden (z. B. Emulgierung ge schmolzener Lipide durch Rührer). Zur Herstellung der Lipid partikeldispersion können die Lipide zuerst zerkleinert und anschließend in der äußeren (z. B. wäßrigen) Phase dispergiert werden oder alternativ direkt in der äußeren Phase zerkleinert werden. Bei Zerkleinerung des Lipides vor Dispergierung in der äußeren Phase können z. B. eingesetzt werden: Gasstrahlmühle, Rotor-Stator-Kolloidmühle und Mörsermühle.

Die Dispergierung des Lipids in der äußeren Phase kann entweder im festen Zustand (Kaltdispergierung) oder im flüssigen Zustand (Heißdispergierung) erfolgen. Bei der Kaltdispergierung wird das gepulverte Lipid in einer wäßrigen Tensidlösung dispergiert (Rohdispersion) und dann mit einem entsprechenden Gerät weiter verarbeitet. Bei der Heißdispergierung wird das Lipid geschmolzen und in die auf gleicher Temperatur erhitzte äußere Phase gegossen und darin dispergiert (Rohemulsion). Die erhaltene Rohemulsion wird dann mit einem weiteren Dispergiergerät bearbeitet. In Abhängigkeit vom gewünschten Dispersionsgrad, der Konzentration der Lipidphase und dem Aggregatzustand des Lipids werden als Dispergiersysteme z. B. eingesetzt: Hochdruckhomogenisatoren vom Typ des Kolben-Spalt-Homogenisators (APV Gaulin Systeme, French Press, Avestin), Jet-Stream-Homogenisatoren (z. B. Microflui dizer), Rotor-Stator-Systeme (Ultra-Turrax, Silverson-Homogenisa toren), Ultraschallbad, Ultraschallstab, Ultraschallhomogenisato ren, statische Mischer im Mikro- und Makromaßstab (z. B. Firma Sulzer, Schweiz) sowie Mikromischer (= statische Mikromischer der IMM GmbH, Mainz).

Zur Herstellung der Lipidpartikel durch Präzipitation wird das Lipid in einem Lösungsmittel gelöst und dann mit einem Nicht- Lösungsmittel gemischt. Aufgrund der Löslichkeitsverschlechterung präzipitieren Lipidpartikel. Alternativ kann auch eine Mikroemul sion mit dem geschmolzenen Lipid hergestellt werden. Die bei erhöhter Temperatur erhaltene Mikroemulsion wird dann durch Brechen in eine Makroemulsion überführt, die bei Abkühlen feste Lipidpartikel ausbildet. Brechen der Mikroemulsion kann durch einfaches Abkühlen oder Zugabe von Wasser in die Mikroemulsion erfolgen. Alternativ kann die Mikroemulsion auch in Wasser, bevorzugt kaltes Wasser, gegossen werden.

Die bei der Herstellung der Lipidpartikeldispersion erhaltene Partikelgröße ist eine Funktion von vielen Parametern, z. B.:

- Art des Zerkleinerungsverfahrens,
- Tensidkonzentration,
- Lipidkonzentration,
- Temperatur.

Generell erhält man bei Verfahren mit geringer Leistungsdichte wie einer Mörsermühle Partikel im Größenbereich ca. 50-100 µm. Bei niedriger Tensidkonzentration und hoher Lipidkonzentration können hochtourige Rührer Partikel mit mittlerem Durchmesser im Bereich von wenigen µm bis ca 10-20 µm erzeugen. Bei hoher Tensidkonzentration und gleichzeitig niedriger Lipidkonzentration werden auch Partikel im Nanometerbereich erhalten. Hochfeine Dispersionen mit Teilchengrößen von bis zu ca. 50 nm erzeugt man in der Regel mit Hochdruckhomogenisationsverfahren.

Eine Vielzahl unterschiedlicher Lipide kann zur Herstellung von Lipidpartikeldispersionen eingesetzt werden. Dies sind sowohl chemisch einheitliche Lipide als auch Mischungen derselben. Charakterisiert sind die erfindungsgemäß geeigneten Lipide dadurch, daß sie in der Dispersion im kristallinen Zustand (z. B. β-, βi-Modifikation) oder im flüssig-kristallinen Zustand (α- Modifikation) vorliegen. Es kann auch eine Mischung mehrerer solcher kristallinen oder flüssig-kristallinen Lipide vorliegen. Bei eingesetzten Lipidmischungen können auch flüssige Lipide (z. B. Öle, lipophile Kohlenwasserstoffe, lipophile organische Flüssigkeiten wie Oleylalkohol) den festen Lipiden (z. B. Glyceride, lipophile Kohlenwasserstoffe wie Hartparaffin) zugemischt werden (sog. "lipid blends").

Einsatz finden z. B. folgende Lipide als dispergierte Phase und sie können als individuelle Komponente oder als Mischung angewendet werden: Natürliche oder synthetische Triglyceride bzw. Mischungen derselben, Monoglyceride und Diglyceride, alleine oder Mischungen derselben oder mit z. B. Triglyceriden, selbst emulgierende modifizierte Lipide, natürliche und synthetische Wachse, Fettalkohole, einschließlich ihrer Ester und Ether sowie in Form von Lipidpeptiden, oder beliebige Mischungen derselben. Besonders geeignet sind synthetische Monoglyceride, Diglyceride und Triglyceride als individuelle Substanzen oder als Mischung (z. B. Hartfett, Imwitor 900), Triglyceride (z. B. Glyceroltrilau rat, Glycerolmyristat, Glycerolpalmitat, Glycerolstearat und Glycerolbehenat) und Wachse wie z. B. Cetylpalmitat und weisses Wachs (DAB), außerdem Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hartparaffin.

Als bei Raumtemperatur (20°C) flüssige Lipide können zur Her stellung einer Lipidmischung (lipid blend) z. B. zugemischt werden: mittelkettige Triglyceride (MCT) wie Miglyol (z. B. Miglyol 812, Miglyol 810, Miglyol 840), langkettige Trigylceride (LCT) wie Isopropylmyristat, pflanzliche Öle wie Avocadoöl, Baumwollsamenöl, Distelöl, Erdnußöl, Jojobaöl, Kokosnußöl, Leinöl, Nußöl, Olivenöl, Palmkernöl, Sesamöl, Weizenkeimöl, tierische Öle wie Lebertran, Heilbuttleberöl, Rinderklauenöl einzeln oder in Mischung.

Der Anteil der inneren oder Lipidphase an der Dispersion ist 0,1% bis 80% (Gew. /Gew. bzw. m/m) und liegt vorzugsweise im Bereich von 1% bis 40% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Gesamtdispersion) Sollte der Zusatz von dispersionsstabili sierenden Additiven notwendig oder gewünscht sein, z. B. Emulgato ren, um stabile Dispersion zu produzieren zu können, so können diese in Form von reinen Substanzen (z. B. Einzeltensid) oder in Form von Mischungen (Mischemulgatoren, Komplexemulgatoren wie z. B. Lanette N) eingearbeitet sein, um die Partikel zu stabili sieren. Die Menge an solchen Additiven in der Dispersion liegt im Bereich von 0,01% bis 30% und vorzugsweise im Bereich von 0,5% bis 20%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion.

Zur physikalischen Stabilisierung der Lipidpartikeldispersionen oder zur gezielten Oberflächenmodifikation der Lipidpartikel können die Tenside, Stabilisatoren und Polymere eingesetzt werden, die allgemein aus der Herstellung von Dispersionen bekannt sind. Beispiele dafür sind:

1. Sterisch stabilisierende Substanzen wie Poloxamere und Poloxamine (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Block-Copolyme re), ethoxylierte Sorbitanfettsäureester, besonders Poly sorbate (z. B. Polysorbat 80 bzw. Tween 80®), ethoxylierte Mono- und Diglyceride, ethoxylierte Lipide, ethoxylierte Fettalkohole oder Fettsäuren, und Ester und Ether von Zuckern oder von Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen (z. B. Saccharosestearat, Saccharosedistearat, Saccharoselaurat, Saccharoseoctanoat, Saccharosepalmitat, Saccharosemyristat).
2. Geladene ionische Stabilisatoren wie Diacetylphosphate, Phosphatidylglycerin, Lecithine unterschiedlicher Herkunft (z. B. Eilecithin oder Sojalecithin), chemisch modifizierte Lecithine (z. B. hydrierte Lecithine), Phospholipide und Sphingolipide, Mischung von Lecithinen mit Phospholipiden, Sterolen (z. B. Cholesterol und Cholesterol-Derivate wie Stigmasterin) und gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Natriumcholat, Natriumglycocholat, Natriumtaurocholat, Natriumdeoxycholat oder ihre Mischungen, Aminosäuren oder Anti-Flokkulantien, wie z. B. Natriumcitrat, Natriumpyro phosphat, Natriumsorbat, zwitterionische Tenside wie z. B. (3-[(3-Cholamidopropyl)-dimethylammonio]-2-hydroxy-1- propansulfonat)[CHAPSO], (3-[(3-Cholamidopropyl)-dimethyl ammonio]-1-propansulfonat) [CHAPS] und N-Dodecyl-N,N- dimethyl-3-ammonio-1-propansulfonat, kationische Tenside, insbesondere als Konservierungsmittel eingesetzte Verbin dungen, wie z. B. Benzyldimethylhexadecylammoniumchlorid, Methylbenzethoniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyri diniumchlorid.
3. Viskositätserhöhende Substanzen wie z. B. Cellulose-Ether und Cellulose-Ester (z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcel lulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethyl cellulose), Polyvinylderivate wie Polyvinylalkohol, Polyvi nylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Alginate, Polyacrylate (z. B. Carbopol), Xanthane und Pektine.

Die geladenen Stabilisatoren sind, wenn notwendig oder gewünscht, vorzugsweise mit 0,01% bis 20% (m/m), bezogen auf Gesamtgewicht der Dispersion) und insbesondere in einer Menge von 0,05% bis zu 10% in der Lipidpartikeldispersion enthalten.

Viskositätserhöhende Substanzen sind, wenn notwendig oder erwünscht, im ähnlichen Verhältnis in der Formulierung einge arbeitet, vorzugsweise in einer Menge von 0,01-20% und ins besondere in einer Menge von 0,1% bis 10% (m/m) und vorzugs weise im Bereich zwischen 0,5% und 5%, bezogen auf Gesamt gewicht der Dispersion).

Als äußere Phase (Dispersionsmedium, kontinuierliche Phase) können Wasser, wäßrige Lösungen oder Flüssigkeiten mischbar mit Wasser, sowie Glycerin oder Polyethylenglykol und ölige Flüssig keiten wie Miglyole (medium chain triglycerides - MCT) und andere Öle (Rizinus-, Erdnuß-, Soja-, Baumwollsamen-, Raps-, Leinsamen-, Oliven-, Sonnenblumen-, Distelöl eingesetzt werden. Im Prinzip kann jede flüssige Phase eingesetzt werden, sofern sie die Lipidpartikel nicht löst oder anlöst.

Tensidfreie Lipidpartikeldispersionen werden hergestellt durch Dispergierung der Lipidphase in einer wäßrigen Lösung, die eine oder mehrere viskositätserhöhende Substanzen enthält, entweder allein oder in Kombination mit anderen Substanzen, sowie Zucker, Zuckeralkohole, besonders Glukose, Mannose, Trehalose, Mannitol, Sorbitol sowie andere. Desweiteren ist es möglich, eine Kom bination der viskositätserhöhenden Stoffe oder die Kombination dieser mit Zuckern oder Zuckeralkoholen, oder in einer weiteren Kombination mit Ladungsstabilisatoren oder Anti-Flokkulantien zu gebrauchen.

Die Partikelbildung zur Erzielung einer engen Partikelgrößenver teilung und unter Minimierung von Partikelaggregaten kann durch weitere Zusätze gefördert werden. Derartige Zusätze sind Substanzen, die den pH-Wert verschieben (z. B. Erhöhung des Zetapotentials, Beeinflussung der Tensidstruktur wie Dissozia tionsgrad) oder die Stabilität der Lipidpartikeldispersion über andere Mechanismen erhöhen, z. B. über Beeinflussung der Wasserstruktur (z. B. Zugabe von Elektrolyten) oder durch Effekte auf die stabilisierende Tensidschicht (z. B. Glukose bei Lecithin).

Die zusätzliche Beladung der Lipidpartikel mit UV-blockierenden Substanzen, Antioxidantien wie Tocopherol und hautpflegenden Substanzen (z. B. Retinol und seine Derivate, Harnstoff) - hier alle zusammengefaßt als "Wirkstoffe" - kann auf verschiedenen Wegen, einzeln oder in Kombination erfolgen. Der oder die Wirkstoffe sind in den Lipidteilchen gelöst, lösungsvermittelt (z. B. mit Tensiden oder Cyclodextrinen) oder dispergiert. Ferner können sie an deren Oberfläche adsorbiert sein. Aufgrund des Feststoffcharakters der Partikelmatrix können auch hydrophile Wirkstoffe in Form einer wäßrigen Wirkstofflösung in die Lipidphase eingearbeitet werden. Nach dieser Einarbeitung und der anschließenden Dispergierung des Lipids in dem wäßrigen Disper sionsmedium entsteht ein System W/F/W, d. h. Wasser in Fett in Wasser. Der Lipidkern schließt hierbei die wäßrige Wirkstoff lösung aufgrund seines festen Aggregatzustandes besser ein, als es bei vergleichbaren multiplen Emulsionen Wasser in Öl in Wasser (W/Ö/W) möglich ist.

Die Einarbeitung des oder der Wirkstoffe kann nach verschiedenen Methoden erfolgen. Beispielhaft seien genannt:

1. Lösen des Wirkstoffs in der inneren (z. B. geschmolzenen) Phase.
2. Lösen des Wirkstoffs in einem mit der inneren Phase misch baren Lösungsmittel und Zugabe dieser Wirkstofflösung zur inneren Phase. Anschließend wird gegebenenfalls das Lö sungsmittel teilweise oder vollständig entfernt.
3. Dispergieren des Wirkstoffs in der inneren Phase (z. B. durch Dispergieren eines Feststoffs wie Titandioxid oder gezielte Präzipitation in der inneren Phase).
4. Lösen des Wirkstoffs in der äußeren, wäßrigen Phase (z. B. amphiphile Substanzen) und Einbindung des Wirkstoffs in einen die Lipidpartikel stabilisierenden Tensidfilm während der Herstellung.
5. Adsorption des Wirkstoffs an der Teilchenoberfläche.
6. Lösen des Wirkstoffs in der Lipidphase mittels eines Lösungsvermittlers (z. B. eines Blockcopolymeren, Sorbi tanfettsäureesters, Cyclodextrins), anschließende Disper gierung der Lipidphase zur Herstellung der Vordispersion. Der Wirkstoff liegt dann in den Partikeln als feste Lösung vor.
7. Einarbeiten von wäßrigen Wirkstofflösungen in die Lipid phase und anschließende Dispergierung der Lipidphase zur Herstellung der Vordispersion, so daß ein System W/F/W entsteht, das den multiplen Emulsionen analog ist.
8. Dispergieren des Wirkstoffes in der geschmolzenen Lipid phase über einen Quellungs- oder Gelbildungsprozeß (z. B. Aerosil als Oleogelbildner in geschmolzenem Lipid).

Als molekulare UV-Blocker können erfindungsgemäß unter anderem eingesetzt werden: Benzophenon und seine Derivate wie 4-Phenyl benzophenon, 2-Hydroxy-4-n-octyloxybenzophenon, 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon, Sulisobenzonum, Benzimidazolderivate wie Phenylbenzimidazolsul fonsäure, Campherderivate wie 3-Benzylidencampher, 3-(4-Methyl benzyliden)campher, Terephthalylidendicamphersulfonsäure, Dibenzoylmethane wie 4-Isopropyl-dibenzoylmethan, 4-tert.-Butyl- 4'-methoxy-dibenzoylmethan, Zimtsäureester wie p-Methoxyzimtsäu re-2-ethylhexylester, p-Methoxyzimtsäureisoamylester, p-Methoxy zimtsäureoctylester, p-Methoxyzimtsäurepropylester p-Aminobenzoe säure (PABA) und seine Derivate wie p-Aminobenzoesäureglycerol ester, Butyl-PABA, Octyl-dimethyl-PABA, oder weitere Substanzen wie 2-Ethylhexylsalicylat, Homosalat, Mexoryl® SX, Mexoryl® XL Octylsalicylat, Octyltriazon, Oxybenzon, einzeln oder in Mischung.

Als anorganische Pigmente oder organische Pigmente (partikuläre UV-Blocker) können erfindungsgemäß unter anderem eingesetzt werden: Bariumsulfat, Bentonite, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Eisen-(III)-oxide, Eisenoxidhydrat, Kaolin, Kohlenschwarz, Kupferoxid, Magnesiumoxid, Silber, Siliziumdioxid (z. B. Aerosi le), Syloid, hydrophobes alkyliertes Siliziumdioxid (z. B. Aerosil R972), Talcum, Titandioxid, Wismutoxychlorid, Zinkoxid, Zink stearat, Melanin einzeln oder in Mischung.

Als antioxidativ wirkende Substanzen können erfindungsgemäß unter anderem eingesetzt werden: Retinol, Retinolderivate wie Retinol palmitat, Retinolacetat, Vitamin E, Vitamin E-Derivate wie Vitamin E-Acetat, Vitamin E-Linoleat, Vitamin E-Nicotinat, Vitamin E-Palmitat, Vitamin E-POE(22)succinat, Vitamin C, Vitamin- C-Derivate wie z. B. Vitamin C-Palmitat, Magnesiumascorbat, Magnesiumphosphat, Aescin, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhy droxytoluol (BHT), Cystein, Dilaurylthiodipropionat, Dodecylgal lat, Kaffeesäure Propylgallat, einzeln oder in Mischung.

Als hautpflegende Substanzen und/oder feuchtigkeitserhöhende Substanzen können erfindungsgemäß unter anderem eingesetzt werden: Aminosäurederivate wie Arginin-Pyroglutaminat, Glutamin säure, Lysin-Pyroglutaminat, Glucose, Glycerol, Harnstoff, Mucopolysaccharide wie Hyaluronsäure, Natriumlactat, Natrium- Pyrrolidoncarbonsäure, Propylenglycol, Retinole, Vitamin A und seine Derivate, Saccharoseglutamat, Allantoin, Biotin, Bisabolol, Cholesterol, Collagen und seine Derivate, Elastin, Glycoproteine, Hyaluronsäure und seine Derivate, Keratin und seine Derivate, Lecithin, Linolsäure, Linolensäure, Milchproteine, Niacina mid, Panthenol und seine Derivate, Riboflavin, Schwefel, Harn stoff, Sojabohnenöl, Tocopherol und seine Derivate, einzeln oder in Mischung.

Zur Herstellung und Charakterisierung der Lipidpartikel in den Beispielen wurden folgende Geräte eingesetzt: Ultra-Turrax T25, Janke und Kunkel, Staufen, mit Dispergierwerkzeug S25 KR; Micron Lab 40, APV Homogeniser, Lübeck; Coulter LS230, Coulter Elec tronics, Krefeld; Zetasizer 4, Malvern Instruments, Essen; Uvikon 940 Spectrophotometer, Kontron, Neufahn; Rasterelektronenmikro skop S360, Cambridge Instruments, England.

Die verwendeten Lipide, Tenside und UV-Blocker waren: Precifac ATO, Gattefossé, Frankreich; Tego Care 450, Th. Goldschmidt, Essen; Stearylalkohol, Fluka, Neu-Ulm; Tween 80, Merck, Darm stadt; Eusolex 4360, Merck, Darmstadt

Die Partikel verstärken die natürliche Hautbarriere, indem sie einen geschlossenen Lipidfilm beim Ausstreichen bilden (Beispiel 18). Im Gegensatz zur bekannten löcherigen, porösen Filmbildung mit dichter Kugelpackung wurde beim Aufstreichen der Lipidparti keldispersion zur Herstellung von Filmen die Ausbildung eines geschlossenen Lipidfilmes beobachtet und mit Elektronenmikrosko pie nachgewiesen. Eine beschädigte natürliche Lipidbarriere der Haut kann dadurch repariert bzw. ersetzt werden.

Zur Herstellung von Sonnenschutzmitteln können Lipidpartikel dispersionen mit einem höheren Lipidgehalt (z. B. < ca. 40%), bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion, hergestellt werden (d. h. beispielsweise < 40 g Lipid in 100 g Dispersion), die aufgrund der hohen Feststoffkonzentration in der Regel eine ausreichend hohe Konsistenz besitzen, so daß sie sich zum Auftragen auf die Haut eignen. Bei niedriger konzentrierten Lipidpartikeldispersionen kann es erforderlich sein die Viskosi tät der äußeren Phase zu erhöhen, z. B. durch Zusatz eines Gelbildners. Die Wahl des Gelbildners erfolgt in Abhängigkeit von der chemischen Natur der äußeren Phase (z. B. Hydroxyethylcellulo se bei Wasser, Aerosil bei Wasser oder Öl etc.). Alternativ können die erfindungsgemäßen Lipidpartikel Lotionen (z. B. O/W- Emulsionen), Cremes oder Salben zugesetzt bzw. in diese einge arbeitet werden. der Zusatz von grobdispersen Lipidpartikeln kann dadurch erfolgen, daß das Lipidpulver in diese Systeme eingerührt wird. Hochfeine Lipid-partikel (z. B. im Nanometerbereich) können als höher konzentrierte Dispersion zugemischt werden. Alternativ können Lipidpartikeldispersionen direkt bei der Herstellung von Lotionen und Cremes eingearbeitet werden, indem man einen Teil der Wasserphase durch eine ausreichend hoch konzentrierte Lipidpartikeldispersion ersetzt.

Beispiele Beispiel 1 UV-blockierende Wirkung von Cetylpalmitat-Partikeln im Vergleich zu Miglyol-Emulsionen

Es wurde eine Lipidpartikel-Dispersion, bestehend aus 10% (m/m) Cetylpalmitat, 1,2% (m/m) Polyglycerol-methyl-glucosedistearat (Tego Care 450) und Wasser durch Hochdruckhomogenisation hergestellt. Die Mischung von Lipid und Emulgator wurde bei 75°C geschmolzen und in der wäßrigen Lösung mit einem Ultra-Turrax T25 mit Dispergierwerkzeug S25, Janke und Kunkel, dispergiert (8000 rpm, für 1 Minute). Die erhaltene Rohemulsion wurde dann mit einem APV-Gaulin-LAB-40-Homogenisator bei 500 bar mit 3 Zyklen bei 75°C homogenisiert. Es entstanden Lipidpartikel mit einem PCS-Durchmesser von 221 nm und einem Polydispersitätsindex von 0,06. Als Vergleich wurde ein Emulsionssystem hergestellt, wobei die 10% Cetylpalmitat durch 10% Miglyol 812 ersetzt wurden. Herstellparameter war Dispergierung mit dem Ultra-Turrax (8000 rpm für 1 Minute). Die UV-blockierende Wirkung wurde mit einem Uvikon- 940-Spektrophotometer, Kontron, in dem Wellenlängenbereich von 250-450 nm untersucht. Lipidpartikel-Dispersion und Emulsion wurden hierfür verdünnt (5 µL 1 mL Wasser), gemessen wurde gegen Wasser. Die Emulsion zeigte über den gemessenen Bereich eine konstante Absorption von ca. 0,15, die Lipidpartikel- Dispersion einen Anstieg der Absorption von 0,1 bei 450 nm auf 0,45 bei 250 nm. Messungen einer reinen Lipidlösung (in 96% Ethanol) bzw. wäßriger Tensidlösung gleicher Konzentration absorbierten über den gesamten Meßbereich nicht (Abb. 1).

Beispiel 2 UV-blockierende Wirkung von Stearylalkohol-Lipidpartikeln

Lipidpartikel und Emulsion wurden wie in Beispiel 1 hergestellt, das Tensid war 1,2% Polysorbat 80 (Tween 80). Im Spektrophoto meter zeigte die Emulsion aus Miglyol über den gesamten Bereich lediglich einen Absorptionswert von 0-0,05 (d. h. dies ist nahe dem Grundrauschen des Gerätes), die Lipidpartikel aus Stearyl alkohol besaßen eine ansteigende Absorption von 0,3 bei 450 nm bis auf 1,3 bei 250 nm. Messungen einer reinen Lipidlösung (in 96% Ethanol) bzw. wäßriger Tensidlösung gleicher Konzentration absorbierten über den gesamten Meßbereich nicht (Abb. 2).

Beispiel 3 UV-blockierende Wirkung von Lipidpartikeln nach Ausbildung eines Films

Es wurde eine Lipidpartikel-Dispersion mit Cetylpalmitat und dem Tensid Polyglycerol-methyl-glucosedistearat (Tego Care 450) nach Beispiel 1 hergestellt. Als Vergleich diente die Emulsion mit Miglyol und dem Tensid TegoCare hergestellt wie beschrieben in Beispiel 1. Die beiden Formulierungen wurden auf ein auf eine Quarz-Meßküvette aufgeklebtes Transpore^TM-Tape aufgetragen (50 µL auf 4,5 cm² Transpore^TM-Tape), verstrichen und sofort vermessen. Die UV-blockierende Wirkung der gebildeten Filme wurde im Spektrophotometer untersucht, wobei als Referenz unbeschichtetes Transpore Tape auf eine Küvette aufgeklebt wurde. Für den Emulsionsfilm ergab sich über den gemessenen Bereich (450-250 nm) eine relativ konstante Absorption von 0,25-0,30; die Absorption der Lipidpartikel stieg von 0,45 bei 450 nm auf 1,1 bei 280 nm an (Abb. 3).

Beispiel 4 Erhöhung der Absorption in Abhängigkeit der Lipidkonzentration

Lipidpartikel aus Cetylpalmitat stabilisiert mit Tego Care wurden bei unterschiedlichen Lipidkonzentrationen produziert. Die Lipidkonzentrationen betrugen 10%, 20%, 30% und 40% bei proportionaler Tego-Care-Konzentration von 1,2%, 2,4%, 3,6%, und 4,8%. Die korrespondierenden Laser-Diffraktometrie LD-50%- Durchmesser waren 138 nm, 214 nm, 142 nm und 178 nm mit an steigender Lipidkonzentration. Die Absorption der analog Beispiel 3 auf Transpore^TM-Tape aufgetragenen Filme stieg konzentrations abhängig an (Abb. 4).

Beispiel 5 UV-blockierende Wirkung als Funktion der Partikelgröße

Lipidpartikel wurden hergestellt analog Beispiel 1. Die Zusammen setzung betrug 10% Lipid, 1,2% Tensid und Wasser. Herstellung der Lipide erfolgte durch Dispergierung im geschmolzenen Zustand (75°C) mit einem hochtourigen Ultra-Turrax-Rührer (8000 rpm für 5 Minuten) und alternativ mit Hochdruckhomogenisation (Bedingun gen wie in Beispiel 1). Die Partikelgröße mit dem Rührer betrug 4,6 µm (d50% - Durchmesser 50%), die Partikelgröße nach Hoch druckhomogenisation 138 nm (d50%). Beide Lipidpartikel-Dis persionen wurden wie in Beispiel 3 beschrieben auf Transpore^TM- Tape aufgebracht und nach Trocknung bei Raumtemperatur sofort im UV-Spektrophotometer vermessen. Die Absorption betrug über den gesamten Meßbereich etwa 0,45 für die Lipid-Mikropartikel und stieg für die durch Hochdruckhomogenisation hergestellten Lipid- Nanopartikel von 0,45 bei 450 nm auf 1,1 bei 280 nm an (Abb. 5).

Beispiel 6 Stabilität der festen Lipidpartikel nach Einarbeitung in eine Creme

Lipidpartikel folgender Zusammensetzung wurden hergestellt: 10% Cetylpalmitat, 1,2% Polyglycerol-methyl-glucosedistearat (Tego Care 450) und Wasser. Die Mischung von Lipid und Emulgator wurde bei 75°C geschmolzen und in der wäßrigen Lösung mit einem Ultra- Turrax T25 mit Dispergierwerkzeug S25, Janke und Kunkel disper giert (8000 rpm, für 1 Minute). Die erhaltene Rohemulsion wurde dann mit einem APV-Gaulin-LAB-40-Homogenisator bei 500 bar mit 3 Zyklen bei 75°C homogenisiert. Es entstanden Lipidpartikel mit einem PCS-Durchmesser von 220 nm und einem Polydispersitätsindex von 0,06. Die Lipidpartikel wurden im Verhältnis 1 : 1 mit einer im Handel erhältlichen O/W-Emulsion gemischt. Die Mischung erfolgte durch Rühren in einer Fantaschale mit Pistill. Die Integrität der Partikel wurde mit Differential Scanning Calorime try (DSC) bestimmt. Der Schmelzpeak der Lipidpartikel-Dispersion betrug 16,8 J/g, nach Einarbeitung einer äquivalenten Menge an Lipidpartikel-Dispersion in die Creme betrug der Schmelzpeak in der Creme 16,6 J/g. Die Partikel waren physikalisch stabil über 6 Monate. Nach 6 Monaten Lagerung bei 20°C betrug der Schmelz peak 16,2 J/g und war nicht signifikant unterschiedlich vom Ausgangswert (Abb. 6).

Beispiel 7 UV-blockierende Wirkung von Polymerpartikeln als Funktion der Partikelgröße

2,5%ige Latex-Dispersionen mit Partikelgrößen von 60 nm, 100 nm, 528 nm, 949 nm und 3000 nm wurden analog Beispiel 3 auf Trans pore^TM-Tape aufgetragen und sofort über den Bereich von 450 nm bis 250 nm vermessen. Für Partikelgrößen bis 528 nm gilt: Je größer die Partikel desto größer die Absorption. Oberhalb von ca. 1 µm sinkt die Absorption wieder (stärkere Absenkung im langwelligeren Bereich) (Abb. 7).

Beispiel 8 Gleichmäßigkeit der auf Transpore^TM Tape aufgetragenen Filme

Eine Lipidpartikeldispersion aus 10% Cetylpalmitat, 1,2% Polyglycerol-methyl-glucosedistearat (Tego Care 450) und Wasser wurde hergestellt. 50 µl dieser Dispersion wurden analog Beispiel 3 gleichmäßig auf eine Fläche von 4,5 cm² einer mit Transpore^TM Tape beklebten Quarzküvette aufgetragen und über den Wellenlän genbereich von 450 bis 250 nm vermessen. Dabei wurde die Küvette in unterschiedlichen Stellungen im Halter befestigt und somit der Film über einer Länge von 8 mm vermessen. Die Absorptionswerte schwanken kaum, so daß Filmgleichmäßigkeit gegeben ist (Abb. 8).

Beispiel 9 UV-blockierende Wirkung von UV-Blocker enthaltenden Lipid partikeln nach Ausbildung eines Films

Es wurde eine Lipidpartikel-Dispersion mit Cetylpalmitat und dem Tensid Polyglycerol-methyl-glucosedistearat (Tego Care 450) nach Beispiel 1 hergestellt, wobei der lipophile Breitbandfilter 2- Hydroxy-4-methoxy-benzophenon (Eusolex 4360) in einer Konzentra tion von 10% bezogen auf das Lipid (entspricht 1% bezogen auf den Gesamtansatz) mit der Lipidphase aufgeschmolzen und so einge arbeitet wurde. Als Vergleich diente die reine Lipidpartikeldis persion, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 1. Die beiden Formulierungen wurden auf ein auf eine Quarz-Meßküvette aufge klebtes Transpore^TM Tape aufgetragen (50 µL auf 4,5 cm² Transpore^TM Tape), verstrichen und sofort vermessen. Die UV-blockierende Wirkung der gebildeten Filme wurde im Spektrophotometer unter sucht, wobei als Referenz unbeschichteter Transpore^TM Tape auf eine Küvette aufgeklebt wurde. Die UV-Blocker enthaltende Dis persion zeigte im Bereich unterhalb 380 nm eine deutlich höhere Absorption mit dem für Eusolex 4360 typischen Verlauf (Peaks bei ca. 335 und 290 nm) als die reinen Lipidpartikel (Abb. 9).

Beispiel 10 Erhöhung der Absorption in Abhängigkeit der UV-Blocker-Konzen tration

Lipidpartikel-Dispersionen mit 10% Cetylpalmitat, 1,2% Polyglycerol-methyl-glucosedistearat (Tego Care 450) und Wasser wurden nach Beispiel 1 hergestellt, wobei bezogen auf das Lipid 10%, 5% und 1% 2-Hydroxy-4-methoxy-benzophenon (Eusolex 4360) analog Beispiel 9 eingearbeitet wurde. Die Dispersionen wurden nach Beispiel 3 auf Transpore^TM Tape aufgetragen und vermessen. Die Absorption war konzentrationsabhängig, wenn auch nicht proportional (Abb. 10).

Beispiel 11 UV-blockierende Wirkung von UV-Blocker enthaltenden Lipid partikeln nach Ausbildung eines Films

Es wurde eine Lipidpartikel-Dispersion mit Cetylpalmitat, dem Tensid Polyglycerol-methyl-glucosedistearat (Tego Care 450) und 10% 2-Hydroxy-4-methoxy-benzophenon (Eusolex 4360) bezogen auf den Lipidgehalt, nach Beispiel 9 hergestellt. Als Vergleich diente die Emulsion mit Miglyol und dem Tensid TegoCare, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 1, wobei hier ebenfalls 10% Eusolex 4360 bezogen auf den Miglyolgehalt eingearbeitet wurde. Die beiden Formulierungen wurden auf ein auf eine Quarz- Meßküvette aufgeklebtes Transpore^TM Tape aufgetragen (50 µL auf 4,5 cm² Transpore Tape), verstrichen und sofort vermessen. Die UV-blockierende Wirkung der gebildeten Filme wurde im Spek trophotometer untersucht, wobei als Referenz unbeschichteter Transpore^TM Tape auf eine Küvette aufgeklebt wurde. Für den Emulsionsfilm ergab sich über den gemessenen Bereich (450-250 nm) eine Absorption, die deutlich unterhalb der Absorption der Lipidpartikeldispersion lag (Abb. 11).

Beispiel 12 UV-blockierende Wirkung nach Einarbeitung eines UV-Blockers als Funktion der Partikelgröße

Lipidpartikel wurden hergestellt analog Beispiel 9. Die Zusammen setzung betrug 10% Lipid, 1,2% Tensid, 10% UV-Blocker bezogen auf den Lipidgehalt und Wasser. Herstellung der Lipide erfolgte durch Dispergierung im geschmolzenen Zustand (75°C) mit einem hochtourigen Ultra-Turrax-Rührer (8000 Umdrehungen pro Minute, 5 Minuten) und alternativ mit Hochdruckhomogenisation (Bedingun gen wie in Beispiel 1). Die Partikelgröße mit dem Rührer betrug 12 µm (d50%), die Partikelgröße nach Hochdruckhomogenisation 138 nm (d50%). Beide Lipidpartikel-Dispersionen wurden wie in Beispiel 3 beschrieben auf Transpore^TM Tape aufgebracht und nach Trocknung bei Raumtemperatur sofort im UV-Spektrophotometer vermessen. Die Absorption der Mikropartikel lag im ganzen UV- Bereich deutlich unter der Absorption der Nanopartikel (Abb. 12).

Beispiel 13 UV-blockierende Wirkung nach Einarbeitung eines UV-Blockers und eines hautpflegenden Arzneistoffs

Lipidpartikel aus 10% Cetylpalmitat, 1,2% Polyglycerol-methyl glucosedistearat (Tego Care 450) und 10% 2-Hydroxy-4-methoxy- benzophenon (Eusolex 4360) (letzteres bezogen auf den Lipidge halt) wurden nach Beispiel 9 hergestellt, wobei als weiterer Bestandteil Retinolpalmitat in einer Konzentration von 0,2% bezogen auf den Gesamtansatz durch gemeinsames Aufschmelzen mit der Lipidphase eingearbeitet wurde. Die Lipidpartikeldispersion wurde analog Beispiel 3 als Film vermessen, wobei die nur UV- Blocker enthaltende Lipidpartikeldispersion als Referenz diente. Über den gesamten Meßbereich zeigten die Vitamin-A-Palmitat enthaltenden Lipidpartikel nur geringfügige Abweichungen zur Referenz (Abb. 13).

Beispiel 14 UV-blockierende Wirkung von Lipidpartikeln nach Einarbeitung eines UV-Blockers und eines Antioxidans

Lipidpartikel aus 10% Cetylpalmitat, 1,2% Polyglycerol-methyl glucosedistearat (Tego Care 450) und 10% 2-Hydroxy-4-methoxy benzophenon (Eusolex 4360) (letzteres bezogen auf den Lipidge halt) wurden nach Beispiel 9 hergestellt, wobei als weiterer Bestandteil Tocopherol in einer Konzentration von 2% bezogen auf den Gesamtansatz durch gemeinsames Aufschmelzen mit der Lipidpha se eingearbeitet wurde. Die Lipidpartikeldispersion wurde analog Beispiel 3 als Film vermessen, wobei die nur UV-Blocker enthal tende Lipidpartikeldispersion als Referenz diente. Über den gesamten Meßbereich zeigten die Vitamin-E-enthaltenden Lipid partikel nur geringfügige Abweichungen zur Referenz (Abb. 14).

Beispiel 15 UV-blockierende Wirkung von Aerosil enthaltenden Lipidpartikeln nach Ausbildung eines Films

Es wurde eine Lipidpartikel-Dispersion mit Cetylpalmitat und dem Tensid Polyglycerol-methyl-glucosedistearat (Tego Care 450) nach Beispiel 1 hergestellt, wobei hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil 200) in einer Konzentration von 5% bezogen auf den Lipidgehalt gemeinsam mit der Lipidphase aufgeschmolzen wurde, 5 Minuten bei 75°C quellen gelassen wurde und so eingearbeitet wurde. Als Vergleich diente die reine Lipidpartikeldispersion, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 1. Die beiden Formulie rungen wurden auf ein auf eine Quarz-Meßküvette aufgeklebtes Transpore^TM Tape aufgetragen (50 µL auf 4, 5 cm² Transpore^TM Tape), verstrichen und sofort vermessen. Die UV-blockierende Wirkung der gebildeten Filme wurde im Spektrophotometer untersucht, wobei als Referenz unbeschichteter Transpore^TM Tape auf eine Küvette aufgeklebt wurde. Die Lipidpartikeldispersion, die zusätzlich Aerosil enthielt, absorbierte erkennbar stärker als die Ver gleichsformulierung (Abb. 15).

Beispiel 16 UV-blockierende Wirkung von Aerosil und UV-Blocker enthaltenden Lipidpartikeln nach Ausbildung eines Films

Eine Lipidpartikel-Dispersion mit dem UV-Blocker 2-Hydroxy-4- methoxy-benzophenon (Eusolex 4360) (10% bezogen auf Lipid) wurde analog Beispiel 9 hergestellt, wobei zusätzlich 5% Aerosil 200 bezogen auf das Lipid wie in Beispiel 15 eingearbeitet wurden. Als Vergleich diente die gleiche Formulierung jedoch ohne Aerosil 200. Die beiden Formulierungen wurden auf ein auf eine Quarz- Meßküvette aufgeklebtes Transpore^TM Tape aufgetragen (50 µL auf 4,5 cm² Transpore^TM Tape), verstrichen und sofort vermessen. Die UV-blockierende Wirkung der gebildeten Filme wurde im Spek trophotometer untersucht, wobei als Referenz unbeschichteter Transpore^TM Tape auf eine Küvette aufgeklebt wurde. Die Lipid partikeldispersion, die zusätzlich Aerosil enthielt, absorbierte stärker als die Vergleichsformulierung (Abb. 16).

Beispiel 17 Synergismus von festen Lipidnanopartikeln und UV-Blockern als Filme

Rechnerisch wurde die Eigenabsorption des UV-Blockers 2-Hydroxy- 4-methoxy-benzophenon (Eusolex 4360) ermittelt, indem die Absorption der Miglyol-Tego-Care-Emulsion (s. Beispiel 3) von der Absorption der Eusolex 4360-enthaltenden Miglyol-Tego-Care- Emulsion (s. Beispiel 11) über den Bereich von 450 bis 250 nm subtrahiert wurde. Diese Werte wurden zu der Absorption von reinen Lipidpartikeln (s. Beispiel 3) addiert, um die theore tische Absorption von UV-Blocker enthaltenden Lipidpartikeln zu erhalten. Vergleicht man die theoretische jedoch mit der praktisch gemessenen Absorption von Lipidpartikeln, die Eusolex 4360 enthalten, so stellt man einen Synergismus fest, da die theoretische Absorption über den gesamten UV-Bereich deutlich niedriger ist (Abb. 17).

Beispiel 18

Eine Lipidpartikeldispersion, bestehend aus 10% Cetylpalmitat, 1,2% Tego Care 450 und Wasser, hergestellt analog Beispiel 1 wurde auf beidseitig klebenden Tesa-Film aufgetragen, über Nacht eintrocknen gelassen und rasterelektronenmikroskopisch mit einem S 360, Cambridge Instruments-Mikroskop untersucht. Hierbei wurde ein geschlossener Lipidfilm detektiert (Abb. 18).

Claims

1. Zusammensetzung, die feste, polymorphe, kristalline oder teilkristalline Lipid- und/oder Polymerpartikel mit einer Größe unterhalb von 100 µm (Mittelwert der Hauptpopulation) umfaßt, gegebenenfalls als feste innere Phase (Lipid- und/- oder Polymerphase) dispergiert in einer äußeren flüssigen Phase, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem einen oder mehrere molekulare und/oder partikuläre UV-Blocker enthält, die in dem Lipid- und/oder Polymermatrixmaterial gelöst und/oder dispergiert und/oder an der Oberfläche der Lipid- und/oder Polymerpartikel adsorbiert sind, wobei die festen polymorphen Partikel während der Aufheizphase in der Wärme kalorimetrie (DSC - Differential Scanning Calorimetry) einen endothermen Peak oberhalb 20°C zeigen.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipid- und/oder Polymerpartikel eine Größe (Mittel wert der Hauptpopulation) kleiner 40 µm, speziell kleiner 5 µm und insbesondere im Bereich von 10 nm bis 1000 nm auf weisen.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als molekularen UV-Blocker eine oder mehrere Substanzen ausgewählt aus Benzophenon und seinen Derivaten, insbesondere 4-Phenylbenzophenon, 2-Hydroxy-4-n- octyloxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2,2'- Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon, Sulisobenzonum, Benzimidazolderivaten, insbesondere Phenylbenzimidazol sulfonsäure, Campherderivaten, insbesondere 3-Benzyliden campher, 3-(4-Methylbenzyliden)campher, Terephthalyliden dicamphersulfonsäure, Dibenzoylmethane, insbesondere 4- Isopropyldibenzoylmethan, 4-tert.-Butyl-4'-methoxy-diben zoylmethan, Zimtsäureester, insbesondere p-Methoxyzimt säure-2-ethylhexylester, p-Methoxyzimtsäureisoamylester, p-Methoxyzimtsäureoctylester, p-Methoxyzimtsäurepropyl ester, p-Aminobenzoesäure (PABA) und seinen Derivaten, insbesondere p-Aminobenzoesäureglycerolester, Butyl-PABA, Octyl-dimethyl-PABA, 2-Ethylhexylsalicylat, Homosalat, Mexoryl® SX, Mexoryl® XL, Octylsalicylat, Octyltriazon, Oxybenzon enthält.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als partikulären UV-Blocker ein oder mehrere anorganische Pigmente oder organische Pigmente enthält, das/die in der Lipid- und/oder Polymermatrix dispergiert und/oder an der Oberfläche der Lipid- und/oder Polymerpartikel angelagert ist/sind.

5. Zusammensetzung nach dem Anspruch 4, dadurch gekennzeich net, daß das Pigment Bariumsulfat, Bentonite, Calcium carbonat, Calciumsulfat, Eisen-(III)-oxide, Eisenoxidhy drat, Kaolin, Kohlenschwarz, Kupferoxid, Magnesiumoxid, Silber, Siliziumdioxid, insbesondere Aerosil, Syloid, hydrophobes alkyliertes Siliziumdioxid, insbesondere Aerosil R972, Talcum, Titandioxid, Bismutoxychlorid, Zinkoxid, Zinkstearat oder Melanin einzeln oder in Mischung umfaßt.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere antioxidativ wirkende Substanzen einzeln oder in Mischung enthält, die in der Lipid- und/oder Polymermatrix gelöst und/oder dispergiert und/oder absorbiert und/oder an der Oberfläche der Lipid- und/oder Polymerpartikel adsorbiert sind.

7. Zusammensetzung nach dem Anspruch 6, dadurch gekennzeich net, daß sie als antioxidativ wirkende Substanz Retinol, Retinolderivate, insbesondere Retinolpalmitat, Retinol acetat, Vitamin E, Vitamin-E-Derivate, insbesondere Vitamin- E-Acetat, Vitamin-E-Linoleat, Vitamin-E-Nicotinat, Vitamin-E-Palmitat, Vitamin-E-POE(22)succinat, Vitamin C, Vitamin-C-Derivate, insbesondere Vitamin-C-Palmitat, Magnesiumascorbat, Magnesiumphosphat, Aescin, Butylhy droxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT), Cystein, Dilaurylthiodipropionat, Dodecylgallat, Kaffeesäure, Liponsäure und Derivate, Propylgallat, Flavonoide, ins besondere Rutin oder ein Derivat desselben, Quercetin oder ein Derivat desselben, oder Gerbstoffe einzeln oder in Mischung enthält.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich hautpflegende Substanzen und/oder feuchtigkeitserhöhende Substanzen enthält, die in der Lipid- und/oder Polymermatrix gelöst und/oder disper giert und/oder an der Oberfläche der Lipid- und/oder Polymerpartikel adsorbiert sind.

9. Zusammensetzung nach dem Anspruch 8, dadurch gekennzeich net, daß sie als hautpflegende Substanz und/oder feuch tigkeitserhöhend Substanz Aminosäurederivate, insbesondere Arginin-Pyroglutaminat, Glutaminsäure, Lysin-Pyroglutami nat, Glucose, Glycerol, Harnstoff, Mucopolysaccharide, insbesondere Hyaluronsäure, Natriumlactat, Natrium-Pyrroli doncarbonsäure, Propylenglycol, Vitamin A, insbesondere Retinole oder ein Derivat derselben, Polysaccharide, Uronsäuren, Saccharoseglutamat, Allantoin, Biotin, Bisabo lol, Cholesterol, Collagen oder ein Derivat desselben, Elastin, Glycoproteine, Hyaluronsäure oder ein Derivat derselben, Keratin oder ein Derivat desselben, Lecithin, Linolsäure, Linolensäure, Milchproteine, Niacinamid, Pan thenol oder ein Derivat desselben, Riboflavin, Schwefel, Harnstoff, Sojabohnenöl, Tocopherol oder ein Derivat desselben, einzeln oder in Mischung enthält.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich natürliche, syntheti sche, halbsynthetische Duftstoffe einzeln oder in Mischung enthalten, die in der Lipid- und/oder Polymermatrix gelöst und/oder dispergiert und/oder an der Oberfläche der Lipid- und/oder Polymerpartikel adsorbiert sind.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzlichen natürlichen, synthetischen oder halbsynthetischen Duftstoffe ätherische Öle, Parfüms, Pheromone oder Repellents sind.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als ätherische Öle Zitronenöl, Rosenöl, Lavendelöl, Bergamottöl, Melissenöl, Nelkenöl, Zimtöl, Orangenöl, Jasminöl, Rosmarinöl, Anisöl, Pfefferminzöl, Sandelholzöl Ylang-Ylang-Öl oder deren isolierte Inhaltsstoffe, ins besondere 1,8-Cineol, Menthol, Terpinhydrat, Limonen, α- Pinen oder Eugenol enthalten.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als Parfums Allure, Coco, Egoiste, Chanel No. 5, 19, 22 von Chanel, Miss Dior, Dune, Diorissime oder Fahrenheit von Dior, Roma, Laura, Venezia von Laura Blagot ti, L'air du temps von Nina Ricci, Chalimar von Guerlain, Tresor von Lancome, Gio von Armani, Escape, Obsession, CK One, CK be, Eternity von Calvin Klein, Berlin, Joop, Rococo, All about Eve, What about Adam, Nightflight von Joop, KL, Lagerfeld, Jako von Karl Lagerfeld oder Extreme von Bulgari enthalten.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 11, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Repellents natürliche Repel lents, insbesondere Citrusöle, Eukalyptusöl und Campher, oder synthetische Repellents, insbesondere N,N-Diethyl toluamid (DEET), Dibutylphthalat, Dimethylphthalat oder 2- Ethyl-1,3-hexandiol enthalten.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie
als Lipid bei Raumtemperatur (20°C) feste Lipide/Lipoide wie natürliche und synthetische Mono-, Di- und Triglyceri de, deren Mischungen, natürliche und synthetische Wachse, Fettalkohole, Ester und Ether derselben, einzeln oder in Mischung enthalten, insbesondere Carnaubawachs, Cetylpal mitat, Glycerolmonostearat, Glycerolpalmitostearat, Glycer olricinoleat, Glyceroltribehenat (Compritol), Glyceroltri laurat, Hartfett (Witepsole), Hydrophiles Bienenwachs, mikrokristalline Triglyceride (Dynasane), Stearylalkohol oder weißes Wachs (DAB), und/oder
als Polymer bei Raumtemperatur (20°C) feste Polymere wie Polystyrole, Polyacrylate, Polymethacrylate, Polycarbonate, Polyamide, Polyurethane, Polyhydroxybuttersäure (PHB), Polyhydroxyvaleriansäure (PHV), Cellulosen und Cellulosede rivate, insbesondere Cellulosehydrate, Polylactide (PLA), Polyglycolide (PPGA) und deren Copolymere (PLA/GA) einzeln oder in Mischung enthalten.

16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein bei Raumtemperatur (20°C) festes Lipid enthalten, dem mindestens ein bei Raumtemperatur flüssiges Lipid zur Herstellung einer Lipidmischung (lipid blend) zugemischt ist, und/oder mindestens ein bei Raumtemperatur (20°C) festes Polymer enthalten, dem mindestens ein bei Raumtemperatur flüssiges Polymer zur Herstellung einer Polymermischung (polymer blend) zugemischt ist.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie als zugemischtes flüssiges Lipid (gesättigte, partialgesättigte und ungesättigte) mittelkettige Triglyce ride (MCT), insbesondere Miglyol, speziell Miglyol 812, Miglyol 810, Miglyol 840, langkettige Trigylceride (LCT), insbesondere Isopropylmyristat, pflanzliche Öle, insbeson dere Avocadoöl, Baumwollsamenöl, Distelöl, Erdnußöl, Jojobaöl, Kokosnußöl, Leinöl, Nußöl, Olivenöl, Palmkernöl, Sesamöl, Weizenkeimöl, tierische Öle, insbesondere wie Lebertran, Heilbuttleberöl, Rinderklauenöl, einzeln oder in Mischung enthält.

18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipid- und/oder Polymerpartikel durch Mahlen hergestellt wurden, insbesondere in einer Kugelmühle oder einer Mörsermühle oder durch Luftstrahlmah lung.

19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipid- und/oder Polymerpartikel durch Dispergieren des Lipids und/oder Polymers in einer äußeren flüssigen Phase hergestellt wurden, wobei das Lipid und/oder Polymer dabei im festen und/oder flüssigen Zustand vorliegt.

20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid und 7 oder Polymer unterhalb seines Schmelz punktes in einer äußeren Phase dispergiert worden ist, insbesondere durch eine Rotor-Stator-Kolloidmühle, einen hochtourigen Rührer, insbesondere eine Zahnscheibe, einen Hochdruckhomogenisator, insbesondere einen Kolben-Spalt Homogenisator oder mit einem Microfluidizer.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid und 7 oder Polymer in der Nähe oder oberhalb seines Schmelzpunktes in einer äußeren Phase dispergiert worden ist, insbesondere durch eine Rotor-Stator-Kolloid mühle, einen hochtourigen Rüher, insbesondere einen Ultra- Turrax, Silverson Rührer, eine Zahnscheibe, einen stati schen Mischer im Mikromaßstab oder im Makromaßstab, einen Hochdruckhomogenisator, insbesondere einen Kolben-Spalt- Homogenisator oder mit einem Microfluidizer.

22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die in der äußeren flüssigen Phase dispergierten Lipid- und/oder Polymerpartikel durch Tensi de, zusätzliche Polymere (die im Fall von Polymerteilchen von dem die Teilchen bildenden Polymer verschieden sind) oder Peptisatoren (Anti-Flokkulantien) stabilisiert sind und/oder durch Erhöhung der Viskosität der flüssigen Phase durch Zusatz von vikositätserhöhenden Stoffen (die im Fall von Polymerteilchen von dem die Teilchen bildenden Polymer verschieden sind) eine Stabilisierung gegen Partikelaggre gation bewirkt worden ist.

23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als Tenside Sorbitanfettsäureester wie Tween, ins besondere Tween 80, Span, insbesondere Span 85, Zucker ester, insbesondere Saccharosestearat, Saccharosedistearat, Saccharoselaurat, Saccharoseoctanoat, Saccharosepalmitat, Saccharosemyristat, Fettalkohole, insbesondere Cetylstea ryllalkohol, Natriumcetylstearylsulfat, Cocoamidopropyl betain (Tego Betain L7FG), Natrium-Cocoamphoacetat (Miranol Ultra 32), Polyglycerolmethylglucosedistearat (Tego Care 450), Lecithine, insbesondere Sojalecithin oder Eilecithin, Alkaliseifen, Metallseifen, insbesondere Calciumdilaurat, natürliche Tenside, insbesondere Saponine, einzeln oder in Mischung enthalten sind.

24. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie als zusätzliche Polymere Blockpolymere, insbesonde re Poloxamer, speziell Poloxamer 188 oder 407, Polyvinylde rivate, insbesondere Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polystyrole, einzeln oder in Mischung enthält.

25. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Peptisatoren (Anti-Flokkulantien), insbesondere Natriumcitrat, Natriumpyrophosphat oder Natriumsorbat, einzeln oder in Mischung enthält.

26. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie als viskositätserhöhende Substanzen Cellulosederi vate, insbesondere Carboxymethylcellulose, Celluloseace tatphthalat, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Polyacrylate, Polyacrylsäuren, Polyvinylderivate, Alginate, Bentonit, hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil), Pektine, Tragant oder Xanthane einzeln oder in Mischung enthält.

27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase der Dispersion noch zusätzliche UV-blockierende Substanzen und/oder UV- blockierende Partikel, insbesondere Titandioxid, Zinkoxid, Melanin oder Silikate, insbesondere Aerosile, enthält.

28. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Formulierung zur Anwendung auf Haut und Schleimhaut vorliegt, insbesondere als Lotion, Creme, Salbe, Paste, Stift, insbesondere Lippenstift, oder Hautspray.

29. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Formulierung zur Anwendung auf Haaren oder Kopfhaut vorliegt, insbesondere als Shampoo, Pflegekur oder wäßrige oder ölige Lotion.

30. Verwendung von festen, polymorphen, kristallin oder teil kristallin Lipid- und/oder Polymerpartikeln oder einer Zu sammensetzung gemäß einem der vorherigen Ansprüche als Mittel mit UV-Strahlung absorbierender und/oder reflek tierender Wirkung zur Anwendung auf der Haut, Schleim häuten, Haaren und Kopfhaut zum Schutz vor gesundheits schädlicher UV-Strahlung und Stärkung der natürlichen Hautbarriere.

31. Verwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die in einer äußeren Phase, insbesondere Wasser, disper gierten Partikel direkt als Dispersion auf die Haut oder Schleimhaut aufgetragen werden.