DE3510482C2

DE3510482C2 - Verwendung eines Hydrochinonglykosids zur Verhinderung von durch UV-Absorber hervorgerufenen Hautreizungen in Hautbehandlungsmitteln

Info

Publication number: DE3510482C2
Application number: DE3510482A
Authority: DE
Inventors: Yoshimori Fujinuma; Tomohisa Asahara; Satoru Akiu; Yumiko Suzuki; Hideyuki Ichikawa; Yoshio Katsumura
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1985-02-28
Filing date: 1985-03-22
Publication date: 1998-07-02
Anticipated expiration: 2005-03-23
Also published as: IT1208516B; JPH0832621B2; IT8520022A0; FR2577805B1; US4764505A; US5310730A; DE3510482A1; JPS61200906A; FR2577805A1

Description

Obgleich der Mechanismus der Pigmentation, z. B. Melasma, Chlo asma und dergleichen, in der Haut noch nicht voll aufgeklärt ist, wird doch angenommen, daß ein Melaninpigment erzeugt wird und in abnormaler Weise in der Haut aufgrund von hormonellen Abnormalitäten und eine UV-Lichtreizung, die durch Sonnenlicht verursacht werden kann, abgeschieden wird. Die beschriebene Pigmentierung wird im allgemeinen durch Substanzen behandelt, die die Bildung von Melanin unterdrücken. Beispielsweise wird Vitamin C in größeren Mengen verabfolgt; es werden Glutathion oder ähnliche Verbindungen injiziert oder es werden L-Ascorbin säure, Cystein oder ähnliche Verbindungen lokal in Form von Salben, Cremen oder einer Lotion aufgebracht.

In den Vereinigten Staaten von Amerika sowie in Europa werden Hydrochinonpräparate als Pharmazeutika verwendet. Die Hydro chinonverbindungen leiden jedoch unter verschiedenen Nachtei len. Beispielsweise wirken sich L-Ascorbinsäure und ihre Deri vate von höheren Fettsäuren nachteilig auf die Stabilität der Hydrochinonverbindungen aus. Insbesondere dann, wenn sie in Ge genwart von Wasser verwendet werden, führen sie zu einer uner wünschten Verfärbung und erzeugen unangenehme Gerüche. Thiol verbindungen, z. B. Glutathion und Cystein, wirken reizend oder erzeugen unangenehme Gerüche und sind zusätzlich für eine Oxi dation anfällig.

Weiterhin hat sich gezeigt, daß, obwohl Hydrochinon gewisse Depigmentierungseffekte aufweist, die Verwendung von Hydrochi non in Hautbehandlungsmitteln im allgemeinen aufgrund der Nei gung von Hydrochinon zu Kontaktallergien begrenzt ist. Es hat nicht an verschiedenen Versuchen gefehlt, um die Nachteile des Hydrochinons zu beseitigen und um seine Verwendbarkeit sicherer zu machen. So wurde beispielsweise die Verwendung von Monoestern höherer Fettsäuren des Hydrochinons vorgeschla gen, um dieses Problem zu lösen. Diese Ester werden jedoch leicht in Gegenwart von Esterasen in vivo hydrolysiert, wes halb diese Ester auch nicht sicher in ihrer Anwendung sind.

Aus der JP-60-16906 A; Derwent ABSTR. 85-059 695/10 ist ein Hautbehandlungsmittel bekannt, das Arbutin, d. h. ein Hydro chinonglykosid, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, als Heilmittel gegen Melanose enthält.

Es ist weiterhin bekannt, daß übliche Hautbehandlungsmittel oftmals UV-Absorber enthalten, um lokalisierte Bezirke der Haut vor der Einwirkung von Sonnenlicht zu schützen, da die Melanisierung durch eine Bestrahlung mit Sonnenlicht geför dert wird. Es hat sich jedoch gezeigt, daß oftmals Hautreizun gen aufgrund der Anwendung von UV-Absorbern auftreten, je nach dem verschiedenen UV-Absorbertyp und aufgrund individueller Unterschiede in Hauteigenschaften.

Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen aufzufinden, die sich in Hautbehandlungsmitteln wirksam zur Verhinderung von durch UV-Absorber hervorgerufene Hautreizungen verwenden las sen, ohne daß nachteilige Effekte auf der Haut auftreten.

Gelöst wird die gestellte Aufgabe erfindungsgemäß durch die Verwendung eines Hydrochinonglykosids der allgemeinen Formel:

in der R einen Pentose-, Hexose-, Aminozucker- oder Uronsäure rest darstellt, oder eines methylierten Produkts hiervon, in einer Menge von 6 bis 20 Gew.-% zur Verhinderung von durch UV-Absorber hervorgerufenen Hautreizungen in Hautbehandlungsmit teln.

Das Hydrochinonglykosid der angegebenen allgemeinen Formel (I) kann somit in einem Hautbehandlungsmittel vorliegen, das außer dem Glykosid mindestens einen UV-Absorber in der Hautbehand lungsmittelgrundlage oder Basis enthält.

In der angegebenen allgemeinen Formel (I) steht R beispielswei se für Pentosereste, wie Reste der L-Arabinose, D-Arabinose, L- Xylose, D-Xylose, D-Ribose, L-Lyxose und D-Ribulose. Typische Hexosereste, für die R stehen kann, sind beispielsweise die Re ste der D-Glucose, D-Galactose, L-Galactose, D-Mannose, D-Talo se, D-Fructose, L-Sorbose, D-Tagatose und D-Psicose. Typische Aminozuckerreste, für die R stehen kann, sind beispielsweise die Reste von D-Glucosamin, D-Galactosamin, Sialinsäure (Sial säure) , Aminouronsäure und Muraminsäure; typische Uronsäurere ste, für die R stehen kann, sind beispielsweise die Reste der D-Glukuronsäure, D-Galacturonsäure, D-Mannuronsäure, L-Iduron säure und L-Guluronsäure. Weiterhin sind erfindungsgemäß ver wendbar die methylierten Produkte der beschriebenen Reste. Von derartigen Hydrochinonglykosiden haben sich die Hydrochinongly koside als besonders vorteilhaft erwiesen, die D-Glucosereste als Substituenten R in der allgemeinen Formel (I) aufweisen, insbesondere Hydrochinon-β-D-glykosid, auch als "Arbutin" be zeichnet, d. h. eine Verbindung, in der β-D-Glucose an Hydrochi non gebunden ist. Derartige Verbindungen sind besonders vorteil haft aufgrund ihrer Haut-Depigmentierungseffekte, ihrer leich ten Zugänglichkeit, Stabilität, Anwendungssicherheit und auf grund ihrer Eigenschaft, Hautreizungen, die durch UV-Absorber hervorgerufen werden können, zu unterdrücken. Die erfindungs gemäß verwendbaren Hydrochinonglykoside können allein oder in Mischung untereinander in dem Hautbehandlungsmittel zur Anwen dung kommen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Hydrochinonglykoside lassen sich des weiteren leicht synthetisieren. Beispielsweise können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen dadurch syntheti siert werden, daß Hydrochinon und acetylierter Zucker mehrere Stunden lang in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Phosphoroxychlorid, Schwefelsäure oder Thionylchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel auf Rückflußtemperatur erhitzt werden. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird dann einer Deacetylierungs reaktion unterworfen. Auf diese Weise lassen sich die gewünsch ten Hydrochinonglykoside leicht erhalten. Arbutin ist beispiels weise ein handelsübliches Produkt.

Obgleich es keine kritische Grenzkonzentration an Hydrochinon glykosid in einem Hautbehandlungsmittel gibt, werden die Hydro chinonglykoside doch in Mengen von 6 bis 20 Gew.-% in dem Haut behandlungsmittel zur Anwendung gebracht. Bei Verwendung von zu kleinen Mengen an Hydrochinonglykosiden kann die gewünschte Hautreizungsunterdrückung zu gering sein. Im Gegensatz hierzu kann bei Verwendung von zu großen Mengen an Hydrochinonglykosi den in dem Hautbehandlungsmittel keine weitere Verbesserung des gewünschten Hautreizungsunterdrückungseffektes auftreten. Schließlich kann bei der Verwendung von zu großen Mengen an Hy drochinonglykosiden in dem Hautbehandlungsmittel die Einarbei tung der Hydrochinonglykoside vom praktischen Gesichtspunkt aus zu Schwierigkeiten führen.

Bei den UV-Absorbern, die in einem Hautbehandlungsmittel vor handen sein können, kann es sich um übliche bekannte UV-Absor ber handeln, die in üblichen bekannten Hautbehandlungsmitteln eingesetzt werden.

Typische Beispiele derartiger UV-Absorber sind:

A) UV-Absorber vom para-Aminobenzoesäuretyp, z. B. para-Amino benzoesäure (im folgenden kurz als "PABA" bezeichnet) , Mo noglycerylester der PABA, Ethylester von N,N-Dipropoxy- PABA, Ethylester von N,N-Diethoxy-PABA, Ethylester von N,N- Dimethyl-PABA, Butylester von N,N-Dimethyl-PABA, Amylester von N,N-Dimethyl-PABA und Octylester von N,N-Dimethyl-PABA;
B) UV-Absorber vom Anthranilsäuretyp, z. B. Homomethyl-N-ace tylanthranilat;
C) UV-Absorber vom Salicylsäuretyp, z. B. Amylsalicylat, Men thylsalicylat, Homomenthylsalicylat, Octylsalicylat, Phe nylsalicylat, Benzylsalicylat und p-Isopropanolphenylsali cylat;
D) UV-Absorber vom Cinnaminsäuretyp, z. B. Octylcinnamat, Ethyl- 4-isopropylcinnamat, Methyl-2,5-diisopropylcinnamat, Ethyl- 2,4-diisopropylcinnamat, Methyl-2,4-diisopropylcinnamat, Propyl-p-methoxycinnamat, Isopropyl-p-methoxycinnamat, Iso amyl-p-methoxycinnamat, Octyl-p-methoxycinnamat (oder 2- Ethylhexyl-p-methoxycinnamat), 2-Ethoxyethyl-p-methoxycin namat, Cyclohexyl-p-methoxycinnamat, Ethyl-α-cyano-β-phe nylcinnamat, 2-Ethylhexyl-α-cyano-β-phenylcinnamat und Gly cerylmono-2-ethylhexanoyldiparamethoxycinnamat;
E) UV-Absorber vom Benzophenontyp, z. B. 2,4-Dihydroxybenzo phenon, 2,21-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, 2,2'-Dihydro xy-4,4'-dimethoxybenzophenon, 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzo phenon, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-meth oxy-4'-methylbenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon- 5-sulfonsäuresalze, 4-Phenylbenzophenon, 2-Ethylhexyl-4'- Phenylbenzophenon-2-carboxylat, 2-Hydroxy-4-n-octoxybenzo phenon und 4-Hydroxy-3-carboxybenzophenon;
F) andere UV-Absorber, z. B. (3-(4'-Methylbenzyliden)-d,l-Kamp fer, 3-Benzyliden-d,l-Kampfer, Urokansäure, Ethylurocanat, 2-Phenyl-5-methylbenzoxazol, 2,2'-Hydroxy-5-methylphenyl benzotriazol, 2-(2'-Hydroxy-5'-t-octylphenyl)benzotriazol, 2-(2'-Hydroxy-5'-methylphenyl)benzotriazol, Dibenzalazin, Dianisoylmethan, 4-Methoxy-4'-t-butyldibenzoylmethan und 5-(3,3-Dimethyl-2-norbornyliden)-3-pentan-2-on.

Vorzugsweise liegt der oder liegen die UV-Absorber in einem Hautbehandlungsmittel in einer Konzentration von 0,05 bis 10 Gew.-%, insbesondere in einer Konzentration von 0,5 bis 8 Gew.- %, vor. Durch Verwendung von zu geringen Mengen an UV-Absor bern kann der erwünschte Schutz vor einem Sonnenbrand zu ge ring sein. Im Gegensatz hierzu kann die Verwendung von zu gro ßen UV-Absorber-Konzentrationen dazu neigen, die Stabilität des Hautbehandlungsmittels zu beeinträchtigen.

Obgleich das relative Verhältnis von Hydrochinonglykosid zum UV-Absorber in dem Hautbehandlungsmittel nicht kritisch ist, hat es sich doch als vorteilhaft erwiesen, in das Hautbehand lungsmittel 0,1 bis 60 Gew.-Teile Hydrochinonglykosid auf l Gew.-Teil UV-Absorber einzuarbeiten, um Hautreizungen, die durch den oder die UV-Absorber hervorgerufen werden, wirksam zu eliminieren.

Das Hautbehandlungsmittel, in dem das Hydrochinonglykosid ver wendet wird, kann eine Hautbehandlungsgrundlage aufweisen, wie sie üblicherweise in Hautbehandlungsmitteln vorliegt. Beispie le für derartige Grundlagen sind: 0 bis 35 Gew.-%, vorzugswei se 1 bis 35 Gew.-%, eines Alkohols, 0,01 bis 5 Gew.-% eines oberflächenaktiven Mittels, 0 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%, eines Öles und zum Rest Wasser im Falle einer flüs sigen Creme (oder Milchcreme), einer Lotion und einer Creme; und zum Rest Öl oder Wachs im Falle einer Salbe, und 1 bis 30 Gew.-% eines filmbildenden Mittels, 0 bis 35 Gew.-% eines Alko hols und zum Rest Wasser im Falle eines Packs.

Das Hautbehandlungsmittel kann ggf. weitere übliche Bestand teile enthalten, die in üblicher bekannter Weise in bekannten üblichen Hautbehandlungsmitteln vorliegen, wie in kosmetischen Präparaten und pharmazeutischen Präparaten. Beispiele für der artige Bestandteile sind Öle, z. B. flüssiges Paraffin, Kohlen wasserstoffe, mikrokristalline Wachse, Vaseline, Methylpoly siloxane, Rizinusöl, Squalan und Kokosnußöl, ferner Antioxi dantien, z. B. butyliertes Hydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Ethylgallat und Tocopherol, ferner oberflächenaktive Mittel oder Substanzen, z. B. Natriumlaurat, Laurylpyridiniumchlorid, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Glycerylmonoarachat, Natrium- S-stearyl-N,N-dimethylglycin, Oleyl-hydrolysiertes tierisches Protein sowie Polyoxypropylenglyceryletherphosphat, ferner Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, Natrium-2-pyrrolidon-5-carb oxylat und Natriumlactat, weiterhin Dickungsmittel, z. B. Tra gacanthgummi, Quittensamengummi, Xanthangummi, Carboxyvinylpo lymere und Bentnit, weiterhin Schutzmittel, z. B. Benzoesäure, Alkyl-p-hydroxybenzoate, Dehydroessigsäure und Trichlorocarbani lid, ferner färbende Mittel und Pigmente, wie beispielsweise Säurerot, Rhodamin B, Violamin R, Orange SS, Naphthol, Yellow- S, Tartrazin, Alizarin, Cyaningrün F, Brilliantblau FCF, Säure violett, Carthamin, β-Carotin, Oxide des Eisens, z. B. rote, blaue und gelbe Oxide des Eisens, Titandioxid, Kobaltblau, Ul tramarinblau, Rosé und Violett, Tri-Eisentetroxid, sowie Ruß, ferner Wachse, z. B. Bienenwachs, Japanwachs, Carnaubawachs und Candelillawachs und Lanolin, schließlich filmbildende Mittel, wie z. B. Nitrocellulose und Polyvinylalkohol und Lösungsmittel oder Dispersionsmittel, z. B. Wasser und Alkohol (z. B. Ethanol), weiterhin Pulver, z. B. Aluminiumpulver, Talkum, Kaolin, Zink oxid, Titandioxid, Glimmer, Calciumcarbonat und behandelte oder modifizierte Pulver, ferner Plastifizierungsmittel oder Weich macher, z. B. Acetyltributylcitrat und Dibutylphthalat, weiter hin pharmazeutisch aktive Mittel, z. B. Retinolpalmitat, γ-Ori zanol, Pyridoxindipalmitat, Ascorbyldipalmitat, Ergocalciferol, d1-α-Tocopherylacetat, Biotin, Ethinylestradiol, Estron, Hydro cortison, Calciumpanthothenat, Ammoniumglycyrrizinat, Allantoin, Quaiazulen und Hinokitiol sowie Parfüme, wie beispielsweise Mo schus, Zibet, Amber, Jasmin absolut und Rosenöl.

Ein Hautbehandlungsmittel kann in den üblichen bekannten For men vorliegen, beispielsweise in Form von löslich gemachten Formen, wie beispielsweise kosmetischen Lotionen und in emul gierten Formen, beispielsweise flüssigen Cremen, Salben und Dispersionen.

Auswertung von Testergebnissen

Um die Effekte zu veranschaulichen, die durch die erfindungs gemäß verwendeten Hydrochinonglykoside der allgemeinen Formel (I) hervorgerufen werden, wurden die folgenden Tests durchge führt, in denen Arbutin im Vergleich zu Hydrochinon und in man chen Tests Hydrochinonmonocaprylat verwendet wurden.

(1) Depigmentierungseffekte

Die Depigmentierungseffekte des Arbutins und des Hydrochinons wurden mittels des Inhibierungsgrades von Tyrosinase, d. h. Po lyphenoloxidase, bei der Bildung von Melanin bestimmt. Bei die ser Methode handelt es sich um eine in der Praxis bewährte Me thode.

Der Tyrosinaseinhibierungseffekt wurde durch Verwendung von DOPA als Substrat wie folgt bestimmt.

Herstellung einer Probenlösung

Es wurden wäßrige Probenlösungen mit einer Konzentration an Hy drochinon oder Arbutin von 150, 300 oder 600 mM hergestellt.

Herstellung einer Substratlösung

Eine Substratlösung wurde durch Lösen von 5 mg DOPA in 10 ml destilliertem Wasser hergestellt.

Herstellung einer Enzymlösung

Eine Enzymlösung wurde durch Lösen von 10 mg Tyrosinase (2000 I.E./mg) in 10 ml destilliertem Wasser her gestellt.

Bestimmungsmethode

0,5 ml der Substratlösung und 0,9 ml einer ¹/₁₅ mol/l Phosphat-Puffer lösung wurden zu 0,05 ml der Probe zugegeben. Die Mischung wur de bei 25°C 5 Minuten lang inkubiert. Dann wurden 0,05 ml der En zymlösung, die zuvor 5 Minuten lang bei 25°C inkubiert worden war, zu der angegebenen inkubierten Probenmischung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde dann 1,5 Minuten lang reagieren ge lassen. Die Absorption der erhaltenen Reaktionsmischung wurde bei 475 nm gemessen. Der Tyrosinase-Inhibierungsgrad wurde aus der folgenden Gleichung berechnet:

worin bedeuten:
T: Absorption in dem Fall, in der der Inhibitor zuge setzt wurde;
T': Absorption in dem Fall, in dem der Inhibitor zuge setzt wurde, jedoch kein Substrat zugesetzt wurde;
C: Absorption in dem Fall, in dem der Inhibitor nicht zugesetzt wurde und
C': Absorption in dem Fall, in dem weder der Inhibitor noch das Substrat zugesetzt wurden.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zu sammengestellt.

Tabelle 1

Wie sich aus den in Tabelle 1 zusammengestellten Werten ergibt, ist eindeutig, daß der Inhibierungseffekt des Arbutins dem des Hydrochinons überlegen ist.

(2) Akkumulierte Hautreizung

In jedem Fall wurden 5 Albino-Meerschweinchen mit rasierten Rüc ken verwendet. Auf die rasierten Rücken wurde einmal am Tag wäh rend vier aufeinanderfolgenden Tagen eine Menge von 50 µl einer 1%igen, 5%igen, 10%igen oder 20%igen (gilt nur für Arbutin) Lösung von Hydrochinon, Arbutin oder Hydrochinonmonocaprylat in einem Ethanol-Wassergemisch (1 : 1) aufgetragen.

Das Auftreten einer Hautreizung wurde jeden Tag auf visuellem Wege bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt, in der die Anzahl von Meerschwein chen aufgeführt ist, bei denen eine Hautreizung auftrat.

Tabelle 2

Wie sich aus den in Tabelle 2 zusammengestellten Daten ergibt, führt Hydrochinonmonocaprylat zu einer starken Reizung, wohin gegen bei Verwendung von Arbutin keine Reizung auftritt, und zwar selbst bei einer Konzentration von 20% nicht.

(3) Kontakt-Sensibilisierung Tetmethode

Dieser Test wurde mit Albino-Meerschweinchen vom Hartley-Stamm mit einem Körpergewicht von 370 bis 420 g durchgeführt, wobei die Methode von Sato und Mitarbeitern angewandt wurde (vgl. Sato Y., Katsumura Y., Ichikawa H., Kobayashi T. und Mitarbei ter "A Modified Technique of Guinea Pig Testing to Identify De layed Hypersensitivity Allergens", Contact Dermatitis 7, 225-237, 1981).

Ermittelt wurde der erkennbare Grad von Abnormalitäten, wobei die Beurteilung nach den folgenden Kriterien erfolgte:

(1) Erythembildung:

Konditionen
Bewertung
Kein Erythem	0
Geringes Erythem	1
Deutliches Erythem	2
Starkes Erythem	3
Starkes Erythem mit geringer Schorfbildung	4

(2) Ödem:

Konditionen
Bewertung
Kein Ödem	0
Sehr geringes Ödem	1
Geringes Ödem	2
Mittleres Ödem (etwa 1 mm)	3
Starkes Ödem (das sich über die behandelte Fläche hinaus erstreckt)	4

Die Versuche wurden unter Verwendung von Hydrochinon, Arbutin und Hydrochinonmonocaprylat durchgeführt. Die erhaltenen Er gebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.

Tabelle 3

Wie sich aus den in Tabelle 3 zusammengestellten Daten ergibt, ist die Reihenfolge des Kontakt-Sensibilisierungspotentials wie folgt:
Hydrochinonmonocaprylat < Hydrochinon << Arbutin.

Somit ist offensichtlich, daß die Kontaktempfindlichkeit von Arbutin im Vergleich zur Kontaktempfindlichkeit von anderen Depigmentierungsmitteln sehr gering ist.

(4) Stabilität in Abhängigkeit von der Zeit

Hydrochinon, Arbutin oder Hydrochinonmonocaprylat wurden in einer Konzentration von 1 mmol/l in einer 0,1 n wäßrigen Natrium hydroxidlösung gelöst. Ermittelt wurde die Farbveränderung der Lösungen im Verlaufe der Zeit bei 37°C durch Messen der Absorp tion bei 420 nm.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 angegeben. In Fig. 1 stellt die Kurve (1) die Farbveränderung im Falle von Arbutin dar. Die Kurven (2) und (3) stellen die Farbveränderungen im Falle von Hydrochinon und Hydrochinonmonocaprylat dar.

Wie sich aus Fig. 1 eindeutig ergibt, färbte sich im Falle des Hydrochinons die Lösung rasch braun, während im Falle des Hydro chinonmonocaprylats die Stabilität mäßig verbessert war. Im Falle von Arbutin jedoch trat keine Veränderung auf.

Um die Stabilität der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zu bestätigen, wurden weitere Stabilitätstests durchgeführt un ter Verwendung einer neutralen Creme, wie es in dem unten fol genden Beispiel 8 beschrieben wird, und unter Verwendung von zwei Proben, in denen das Arbutin durch Hydrochinon bzw. Hydro chinonmonocaprylat ersetzt wurde.

Die drei Proben wurden bei einer Temperatur von 37°C einen Mo nat, zwei Monate und drei Monate lang aufbewahrt. Der Grad der Verfärbung der drei Proben ergibt sich aus der folgenden Tabel le 4.

Tabelle 4

Wie sich aus den in Tabelle 4 zusammengestellten Ergebnissen ergibt, war die Stabilität des Arbutins über die Aufbewahrungs dauer hinweg ausgezeichnet.

Beispiele

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschau lichen. Sämtliche angegebenen "Prozentangaben" beziehen sich auf Gewichtsprozent, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1 Herstellung einer Hautpflege-Creme

Bestandteile
%
Stearinsäure	5,0
Stearylalkohol	4,0
Butylstearat	8,0
Glycerinmonostearat	2,0
Methyl-2,5-diisopropylcinnamat (UV-Absorber)	5,0
Propylenglykol	10,0
Arbutin	1,0
Kaliumhydroxid	0,2
Schutzmittel	q.s.
Antioxidationsmittel	q.s.
Parfüm	q.s.
Deionisiertes Wasser	Rest

Das Arbutin, das Propylenglykol und das Kaliumhydroxid wurden dem deionisierten Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde erhitzt und bei einer Temperatur von 70°C aufbewahrt. Hierbei handelte es sich um die wäßrige Phase. Die anderen Bestandteile wurden miteinander vermischt und durch Erhitzen in eine Schmelze über führt, die bei einer Temperatur von 70°C gehalten wurde. Hier bei handelte es sich um die ölige Phase.

Die erhaltene ölige Phase wurde allmählich der wäßrigen Phase zugesetzt. Nachdem die Mischung für eine Weile bei der gleichen Temperatur stehengelassen worden war, wurde die Mischung in einem Homogenisierapparat emulgiert. Das emulgierte Produkt wur de unter Rühren auf eine Temperatur von 30°C abgekühlt.

Beispiel 2 Herstellung einer Hautpflegecreme

Bestandteile
%
Stearinsäure	6,0
Sorbitanmonostearat	2,0
Polyoxyethylen (20 Mole) sorbitanmonostearat	1,5
2-(2'-Hydroxy-5'-methylphenyl)-benzotriazol (UV-Absorber)	8,0
Propylenglykol	10,0
Hydrochinon-β-L-arabinosid	5,0
Schutzmittel	q.s.
Antioxidationsmittel	q.s.
Parfüm	q.s.
Deionisiertes Wasser	Rest

Das Hydrochinon-β-L-arabinosid und das Propolyenglykol wurden dem deionisierten Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde er hitzt und auf einer Temperatur von 70°C gehalten. Hierbei han delte es sich um die wäßrige Phase.

Die anderen Bestandteile wurden zusammengemischt und die durch Erhitzen erhaltene Schmelze wurde bei einer Temperatur von 70°C aufbewahrt. Hierbei handelte es sich um die ölige Phase.

Die erhaltene ölige Phase wurde der wäßrigen Phase zugesetzt, worauf die Mischung nach einer Vor-Emulgierung in einem Homo genisiergerät in eine homogene Emulsion überführt wurde. Das emulgierte Produkt wurde unter Rühren nach erfolgter Emulgie rung auf eine Temperatur von 30°C abgekühlt.

Beispiel 3 Herstellung einer neutralen Creme

Bestandteile
%
Stearylalkohol	7,0
Stearinsäure	2,0
Hydriertes Lanolin	2,0
Squalan	5,0
2-Octyldodecylalkohol	6,0
Polyoxyethylen (25 Mole) cetylalkoholether	3,0
Glycerinmonostearat	2,0
Octylester von N,N-Dimethyl-PABA (UV-Absorber)	3,0
Propylenglykol	5,0
Arbutin	10,0
Parfüm	q.s.
Schutzmittel	q.s.
Antioxidationsmittel	q.s.
Deionisiertes Wasser	Rest

Das Arbutin und das Propylenglykol wurden zu dem deionisierten Wasser zugegeben. Die Mischung wurde dann erhitzt und bei einer Temperatur von 70°C aufbewahrt (wäßrige Phase). Die an deren Bestandteile wurden miteinander vermischt und durch Er hitzen in eine Schmelze überführt, die bei einer Temperatur von 70°C aufbewahrt wurde (ölige Phase).

Die erhaltene ölige Phase wurde der wäßrigen Phase zugesetzt und nach einer Vor-Emulgierung wurde die Mischung in einem Homogenisierapparat in eine homogene Emulsion überführt. Das erhaltene Produkt wurde nach der Emulgierung unter Rühren ab gekühlt.

Beispiel 4 Herstellung einer Coldcreme

Bestandteile
%
Festes Paraffin	5,0
Bienenwachs	10,0
Vaseline	15,0
Flüssiges Paraffin	41,0
Glycerinmonostearat	2,0
Polyoxyethylen (20 Mole) sorbitanmonolaurat	2,0
4-Methoxy-4'-t-butylbenzoylmethan (UV-Absorber)	3,0
Seifenpulver	0,1
Borax	0,2
Arbutin	3,0
Parfüm	q.s.
Schutzmittel	q.s.
Antioxidationsmittel	q.s.
Deionisiertes Wasser	Rest

Das Arbutin, das Seifenpulver und der Borax wurden zu dem de ionisierten Wasser zugegeben. Durch Erhitzen wurde eine Lösung hergestellt, die bei einer Tempratur von 70°C aufbewahrt wurde (wäßrige Phase). Die anderen Bestandteile wurden zusammen ver mischt und durch Erhitzen in eine Schmelze überführt, die bei einer Temperatur von 70°C aufbewahrt wurde (ölige Phase).

Die erhaltene ölige Phase wurde der wäßrigen Phase zugesetzt, worauf die Mischung nach einer Vor-Emulgierung in einem Homo genisierapparat in eine homogene Emulsion überführt wurde. Das erhaltene Produkt wurde nach der Emulgierung unter Rühren auf eine Temperatur von 30°C abgekühlt.

Beispiel 5 Herstellung einer Flüssigkeitscreme

Bestandteile
%
Polyoxyethylen (20 Mole) polyoxypropylen (2 Mole) cetylalkohol	1,0
Silicon, Typ KF96 (20 cs)	2,0
Flüssiges Paraffin (mittlere Viskosität)	3,0
Octylester von N,N-Dimethyl-PABA (UV-Absorber)	5,0
Propylenglykol	5,0
Glycerin	2,0
Ethylalkohol	15,0
Carboxyvinylpolymer	0,3
Hydroxypropylcellulose	0,1
2-Aminomethylpropanol	0,1
Arbutin	3,0
Schutzmittel	q.s.
Deionisiertes Wasser	Rest

Das Arbutin wurde durch Erhitzen in dem Ethylalkohol und de ionisierten Wasser gelöst. Weiterhin wurden die anderen in Was ser löslichen Bestandteile einschließlich des Propylenglykols in der wäßrigen Mischung gelöst (wäßrige Phase). Die anderen Bestandteile wurden zusammen vermischt und durch Erhitzen in eine Schmelze überführt, die bei einer Temperatur von 70°C ge halten wurde (ölige Phase).

Die erhaltene ölige Phase wurde der wäßrigen Phase zugesetzt, worauf die Mischung nach Vor-Emulgierung in einem Homogenisier gerät in eine homogene Emulsion überführt wurde. Das erhaltene emulgierte Produkt wurde nach der durchgeführten Emulgierung unter Rühren auf eine Temperatur von 30°C abgekühlt.

Beispiel 6 Herstellung einer Flüssigkeitscreme

Bestandteile
%
Polyoxyethylen (20 Mole) polyoxypropylen (2 Mole) cetylalkohol	1,0
Silicon, Typ KF96 (20 cs)	2,0
Flüssiges Paraffin (mittlere Viskosität)	3,0
Octylester von N,N-Dimethyl-PABA (UV-Absorber)	5,0
Propylenglykol	5,0
Glycerin	2,0
Ethylalkohol	15,0
Carboxyvinylpolymer	0,3
Hydroxypropylcellulose	0,1
2-Aminomethylpropanol	0,1
Arbutin	7,0
Schutzmittel	q.s.
Deionisiertes Wasser	Rest

Das Arbutin wurde durch Erhitzen in dem Ethylalkohol und dem deionisierten Wasser gelöst. Des weiteren wurden die anderen in Wasser löslichen Bestandteile einschließlich des Propylen glykols in der wäßrigen Mischung gelöst (wäßrige Phase). Die anderen Bestandteile wurden zusammen-gemischt und durch Erhit zen in eine Schmelze überführt, die auf einer Temperatur von 70°C gehalten wurde (ölige Phase).

Die in der beschriebenen Weise erhaltene ölige Phase wurde zu der wäßrigen Phase zugesetzt, worauf die Mischung nach einer Vor-Emulgierung in einem Homogenisiergerät in eine homogene Emulsion überführt wurde. Das emulgierte Produkt wurde nach der Emulgierung unter Rühren auf eine Temperatur von 30°C abge kühlt.

Beispiel 7 Herstellung einer Flüssigkeitscreme

Bestandteile
%
Polyoxyethylen (20 Mole) polyoxypropylen (2 Mole) cetylalkohol	1,0
Silicon, Typ KF96 (20 cs)	2,0
Flüssiges Paraffin (mittlere Viskosität)	3,0
Octylester von N,N-Dimethyl-PABA (UV-Absorber)	5,0
Propylenglykol	5,0
Glycerin	2,0
Ethylalkohol	15,0
Carboxyvinylpolymer	0,3
Hydroxypropylcellulose	0,1
2-Aminomethylpropanol	0,1
Arbutin	20,0
Schutzmittel	q.s.
Deionisiertes Wasser	Rest

Das Arbutin wurde durch Erhitzen in dem Ethylalkohol und dem deionisierten Wasser gelöst. Weiterhin wurden die anderen in Wasser löslichen Bestandteile, einschließlich des Propylengly kols, in der wäßrigen Mischung gelöst (wäßrige Phase). Die an deren Bestandteile wurden zusammen-gemischt und durch Erhitzen aufgeschmolzen. Die Schmelze wurde auf einer Temperatur von 70°C gehalten (ölige Phase).

Die erhaltene ölige Phase wurde zu der wäßrigen Phase zuge setzt, worauf die Mischung in einem Homogenisiergerät nach einer Vor-Emulgierung zu einer homogenen Emulsion verarbeitet wurde. Das erhaltene Produkt wurde auf eine Temperatur von 30°C nach erfolgter Emulgierung unter Rühren abgekühlt.

Beispiel 8 Herstellung einer Flüssigkeitscreme

Bestandteile
%
Stearinsäure	1,5
Cetylalkohol	0,5
Bienenwachs	2,0
Polyoxyethylen (20 Mole) monooleat	1,0
Glycerinmonostearat	1,0
Quittensamenextrakt (5%ige wäßrige Lösung)	20,0
Propylenglykol	5,0
Octylester von N,N-Dimethyl-PABA (UV-Absorber)	5,0
Parfüm	q.s.
Schutzmittel	q.s.
Antioxidationsmittel	q.s.
Ethylalkohol	10,0
Arbutin	0,1
Deionisiertes Wasser	Rest

Das Arbutin und das Propylenglykol wurden dem deionisierten Wasser zugesetzt. Durch Erhitzen wurde eine Lösung hergestellt, die auf einer Temperatur von 70°C gehalten wurde (wäßrige Pha se). Das Parfüm und der UV-Absorber wurden in dem Ethylalkohol gelöst (alkoholische Phase). Die anderen Bestandteile außer dem Quittensamenextrakt wurden miteinander vermischt und durch Erhitzen aufgeschmolzen, wobei die erhaltene Schmelze bei einer Temperatur von 70°C gehalten wurde (ölige Phase).

Die ölige Phase wurde dann der wäßrigen Phase zugesetzt, wor auf nach einer Vor-Emulgierung die Mischung in einem Homogeni siergerät in eine homogene Emulsion überführt wurde. Unter Rühren wurden die alkoholische Phase und der Quittensamenex trakt zugesetzt. Daraufhin wurde die erhaltene Mischung unter Rühren auf eine Temperatur von 30°C abgekühlt.

Beispiel 9 Herstellung einer Flüssigkeitscreme

Bestandteile
%
Mikrokristallines Wachs	1,0
Bienenwachs	2,0
Lanolin	2,0
Flüssiges Paraffin	20,0
Squalan	10,0
Sorbitansesquioleat	4,0
Polyoxyethylen (20 Mole) sorbitanmonooleat	1,0
4-Methoxy-4'-t-butylbenzoylmethan (UV-Absorber)	10,0
Propylenglykol	7,0
Arbutin	2,0
Parfüm	q.s.
Schutzmittel	q.s.
Antioxidationsmittel	q.s.
Deionisiertes Wasser	Rest

Das Arbutin und das Polyethylenglykol wurden dem deionisierten Wasser zugegeben. Die Mischung wurde erhitzt und bei einer Tem peratur von 70°C gehalten (wäßrige Phase). Die anderen Bestand teile wurden miteinander vermischt und durch Erhitzen aufge schmolzen. Die Schmelze wurde auf einer Temperatur von 70°C ge halten (ölige Phase).

Die in der beschriebenen Weise hergestellte ölige Phase wurde dann der wäßrigen Phase zugegeben, worauf die Mischung nach einer Vor-Emulgierung in einem Homogenisiergerät in eine homo gene Emulsion überführt wurde. Das erhaltene emulgierte Produkt wurde unter Rühren nach der Emulgierung auf eine Temperatur von 30°C abgekühlt.

Beispiel 10 Herstellung einer kosmetischen Lotion

Bestandteile
%
(Alkoholische Phase)@	95% Ethanol	25,0
Polyoxyethylen (60 Mole) hydrierter Rizinusölester	2,0
Antioxidationsmittel	q.s.
Schutzmittel	q.s.
Parfüm	q.s.
(Wäßrige Phase)@	Arbutin	0,5
Glycerin	5,0
Natriumhexamethylphosphat	q.s.
Natrium-2-hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonat (UV-Absorber)	0,1
Deionisiertes Wasser	Rest

Die wäßrige Phase und die alkoholische Phase wurden separat voneinander hergestellt.

Beispiel 11 Herstellung eines Gels

Bestandteile
%
95% Ethanol	10,0
Dipropylenglykol	15,0
Polyoxyethylen (15 Mole) oleylalkoholether	2,0
4-Methoxy-4'-t-butyldibenzoylmethan (UV-Absorber)	0,5
Carboxyvinylpolymer	1,0
Kaliumhydroxid	0,15
L-Arginin	0,1
Arbutin	30,0
Parfüm	q.s.
Schutzmittel	q.s.
Deionisiertes Wasser	Rest

Das Arbutin und das Carboxyvinylpolymer wurden in dem deionisierten Wasser unter Bildung einer wäßrigen Lösung gelöst. Weiterhin wurden das Dipropylenglykol, der Polyoxyethylen (15 Mole) oleylalkoholester, das Parfüm und das Schutzmittel in dem 95%igen Ethanol gelöst, worauf die erhaltene ethanolische Lösung der wäßrigen Lösung zugesetzt wurde. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Phase wurde durch Zusatz von Kaliumhydroxid und L-Arginin neutralisiert und eingedickt.

Beispiel 12 Herstellung eines Packs vom Abstreiftyp

Bestandteile
%
(Alkoholische Phase)@	95% Ethanol	10,0
Polyoxyethylen (15 Mole) oleylalkoholether	2,0
Glycerylmono-2-ethylhexanoyldiparamethoxycinnamat (UV-Absorber)	0,5
Schutzmittel	q.s.
Parfüm	q.s.
(Wäßrige Phase)@	Arbutin	3,0
Polyvinylalkohol	12,0
Glycerin	3,0
Polyethylenglykol 1500	1,0
Deionisiertes Wasser	Rest

Die wäßrige Phase wurde bei einer Temperatur von 80°C herge stellt und danach auf eine Temperatur von 50°C abgekühlt. Die getrennt hiervon bei Raumtemperatur hergestellte alkoholische Phase wurde dann der wäßrigen Phase zugesetzt. Die Mischung wurde dann homogenisiert und unter Normalbedingungen abkühlen gelassen.

Beispiel 13 Herstellung eines Pulver enthaltenden Packs

Bestandteile
%
(Alkoholische Phase)@	95% Ethanol	2,0
Schutzmittel	q.s.
Parfüm	q.s.
Färbemittel	q.s.
4-Methoxy-4'-t-butyldibenzoylmethan (UV-Absorber)	10,0
(Wäßrige Phase)@	Arbutin	7,0
Propylenglykol	7,0
Zinkoxid	25,0
Kaolin	20,0
Deionisiertes Wasser	Rest

Die wäßrige Phase wurde bei Raumtemperatur hergestellt. Die zuvor hergestellte alkoholische Phase wurde dann der wäßrigen Phase zugegeben, wobei die beiden Phasen miteinander homogen vermischt wurden.

Beispiel 14 Herstellung einer wasserabsorbierenden Salbe

Bestandteile
%
Vaseline	40,0
Stearylalkohol	18,0
Japanwachs	20,0
Polyoxyethylen (10 Mole) monooleat	0,25
Glycerinmonostearat	0,25
Arbutin	10,0
Octylester von N,N-Dimethyl-PABA (UV-Absorber)	1,0
Deionisiertes Wasser	Rest

Das Arbutin wurde dem deionisierten Wasser zugegeben. Die Mi schung wurde erhitzt und auf einer Temperatur von 70°C aufbe wahrt (wäßrige Phase). Die anderen Bestandteile wurden unter Erhitzen vermischt und in eine Schmelze überführt, die bei einer Temperatur von 70°C gehalten wurde (ölige Phase).

Die erhaltene ölige Phase wurde dann zu der wäßrigen Phase zu gesetzt, worauf die Mischung nach erfolgter Vor-Emulgierung in einem Homogenisiergerät in eine homogene Emulsion überführt wurde. Das erhaltene emulgierte Produkt wurde nach der Emulgie rung unter Rühren abgekühlt.

Die Hautbehandlungsmittel, die in der in den Beispielen 1 bis 14 beschriebenen Weise hergestellt wurden, wiesen ausgezeich nete Depigmentierungseffekte auf, zeigten keine ins Gewicht fallende Hautreizung und Hautsensibilisierung und wiesen eine hohe Stabilität über einen langen Zeitraum auf.

Im folgenden werden die Depigmentierungstestergebnisse näher erläutert, die im Falle der Flüssigkeitscreme erhalten wurden, deren Herstellung in den Beispielen 5 bis 7 beschrieben wurde. Ferner werden die Hautreiztestergebnisse der Flüssigkeitscreme beschrieben, die nach den Beispielen 5 bis 7 erhalten wurden.

Auswertung der Testergebnisse (1) Depigmentierungseffekt

Die Depigmentierungseffekte der Flüssigkeitscremeproben, her gestellt wie in den Beispielen 5 bis 7 beschrieben, wurden da durch ermittelt, daß 60 Frauen mit Chloasma oder Leberflecken mit diesen Proben behandelt wurden. Die Frauen wurden in drei Gruppen von jeweils 20 Personen unterteilt, wobei jede Gruppe mit jeder Probe behandelt wurde. Zu Vergleichszwecken wurde eine Flüssigkeitscreme verwendet, die in gleicher Weise - wie in Beispiel 5 beschrieben - hergestellt wurde, mit der Ausnah me jedoch, daß kein Arbutin zugesetzt wurde.

Die zu testenden Proben wurden zweimal am Tag 12 Wochen lang auf die befallenen Hautpartien aufgebracht, und zwar in Mengen von 0,2 bis 0,3 g bei jeder Behandlung. Die Verbesserungen der befallenen Stellen wurden visuell nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen ausgewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt.

Tabelle 5

(2) Hautreizungs-Unterdrückungseffekt

Der Hautreizungs-Unterdrückungseffekt von Arbutin auf eine Hautreizung (Sonnenbrand), verursacht durch einen UV-Absorber, wurde unter Verwendung der Flüssigkeitscremeproben getestet, deren Herstellung in den Beispielen 5 und 7 beschrieben wurde. Zu Vergleichszwecken diente eine Probe einer Flüssigkeitscreme, die in gleicher Weise - wie in Beispiel 5 beschrieben - herge stellt wurde, mit der Ausnahme jedoch, daß kein Arbutin zuge setzt wurde.

Die Proben der Beispiele 5 oder 7 wurden auf eine Gesichtsseite von 30 Frauen eines Alters von 19 bis 26 Jahren aufgetragen und die Vergleichsprobe wurde auf die andere Gesichtsseite aufge tragen, jeweils in einer Menge von 0,3 bis 0,4 g pro Behandlung. Die Frauen spielten 2 Stunden an einem Sommertag draußen Tennis. Auf diese Weise wurde der Sonnenbrand im Gesicht während der Perspiration auf organoleptische Weise ermittelt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 6 zusammenge stellt.

Tabelle 6

Claims

Verwendung eines Hydrochinonglykosids der folgenden allgemei nen Formel:
in der R einen Pentose-, Hexose-, Aminozucker- oder Uronsäure rest darstellt oder eines methylierten Produktes hiervon in einer Menge von 6 bis 20 Gew.-% zur Verhinderung von durch UV-Absorber hervorgerufenen Hautreizungen in Hautbehandlungsmit teln.