JP6326301B2

JP6326301B2 - 皮膚外用剤とその使用方法

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Publication number: JP6326301B2
Application number: JP2014123929A
Authority: JP
Inventors: 角本次郎; 大前利佳
Original assignee: 日進化学株式会社
Priority date: 2014-06-17
Filing date: 2014-06-17
Publication date: 2018-05-16
Anticipated expiration: 2034-06-17
Also published as: JP2016003204A

Description

本発明は、皮膚外用剤に関して、更に詳しくはアルブチンの経皮吸収効果を高めた皮膚外用剤に関する。

従来、特許文献１のようにアルブチンを配合した皮膚外用剤が提案され、それ以降、特許文献２（アルブチン+特定の紫外線吸収剤）や特許文献３（アルブチン+アラントイン）のように、アルブチンとその他成分を配合した皮膚外用剤の提案が多くされている。しかしながら、これらの文献はアルブチンの美白に関する皮膚外用剤の提案であり、経皮吸収を促進させるものではなかった。

皮膚外用剤の有効成分の経皮吸収を促進させることは、有効成分の効果を高めるために重要である。ところが、皮膚は体外からの異物の侵入を防ぐ障壁として、また体内の水分が外に逃げないようにと生理的機能を有しているため、単に皮膚外用剤中に配合するだけでは十分に経皮吸収性が得られない場合が多い。

そこで、皮膚外用剤の有効成分を経皮吸収させるための促進剤として、例えば特許文献４〜６に示されるように、ポリシロキサン系経皮吸収促進剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、水溶性ポリグリセリン変性シリコーンなど界面活性剤や油剤を利用することが提案されている。また、特許文献７のように、皮膚の成分であるヒアルロン酸を利用したアルブチンの経皮吸収促進剤が提案されている。しかしながら、実施例を見てみると２４時間後の透過量を測定しているが、有意差を見出すには時間がかかりすぎており、日常生活における実際の使用を考えると、効果が疑問視される。

他方、二酸化炭素については、皮膚の上で数分間保持されるまたは経皮吸収されることにより、血行促進効果が得られる提案が特許文献８、９のように提案されている。また特許文献１０では、二酸化炭素を含有する油性基材に薬理活性物質を含有させることで効果を積極的に発現させることができる皮膚外用剤が提案されている。

特開昭60-016906号公報特開昭61-200906号公報特開昭61-200919号公報特開平5-139997号公報特開平7-316046号公報特許第3865300号公報特許第3634113号公報特開2012-097013号公報特許第3668161号公報特公平4-71055号公報

従来の界面活性剤や油分を用いた経皮吸収促進剤は角層間脂質を乱す恐れがあり、使用上の制約があったり、また経皮吸収促進剤の多くは刺激性が強く、安全性においても満足できるものが開発されてない。したがって、経皮吸収促進剤自体は皮膚への安全性が高く、アレルギー反応のような皮膚炎症を起こし難く、かつ短時間で経皮吸収される経皮吸収促進剤の開発が望まれている。目的とする薬剤のみを皮膚内のターゲットとする場所へ選択的に効率よく浸透促進させることを可能な新規な組み合わせ、特にアルブチンに関しての開発が望まれてきた。

本発明は、アルブチンの経皮吸収性を高めた皮膚外用剤とその使用方法の提供を課題とする。

本発明は、アルブチンの経皮吸収性を高めるのに、二酸化炭素が有効であるとの新たな知見によって完成されたものであり、アルブチンを含有する水性薬液と二酸化炭素とがエアゾール容器に封入された皮膚外用剤を提供する。水性薬液は、アルブチンと水と多糖類系高分子とを含有した粘度５〜１，０００ｍＰａ・ｓの液体である。そして、水性薬液中、アルブチンは０．０１〜１０．０質量％配合される。

本発明の皮膚外用剤にあっては、エアゾール容器から皮膚に対して吐出した時に、アルブチンの経皮吸収量が二酸化炭素を含まない時と比較して、５分後に１０倍以上の経皮吸収量が見られる。また、二酸化炭素の濃度は、５００ppm以上とする。
本発明に係る皮膚外用剤は、アルブチンを含む水性薬液と二酸化炭素とを皮膚に対して直接噴射して用いればよい。噴射の形態は、霧状で噴射することを否定するものではないが、泡状で噴射することが望ましい。

また、一旦、吸液部材に泡状や霧状で噴射して、吸液部材を皮膚に接触させて付与するようにしてもよい。その際、泡の直径よりも大きな空間を有する吸液部材に対して泡状で噴射して、泡の少なくとも一部が破れることなくその空間内に侵入した後に消泡するように設計することも効果的である。

炭酸ガスを泡中に封入してエアゾール容器から噴射させること自体は、従来から提案されているが、従来の方法では、持続的に肌に炭酸ガスを作用させることが困難である。そのため、上記の使用方法によって、持続的に肌に炭酸ガスを作用させることができる。
このメカニズムを図１を参照しつつ説明すると、炭酸ガス内包の泡１を、一旦、不織布や織布や紙などの吸液部材２に噴射する（図１（Ａ））。この泡１は、その一部又は全部が吸液部材２の表面で消泡する。吸液部材の表面で、直ちに全部の泡が消泡しなかった場合には、消泡しない泡の一部は吸液部材２の内部に侵入する。このような泡１を表面及び内部に保持した吸液部材２を、皮膚３に当てがう（図１（Ｂ））。泡１は、その一つ一つを観察すると、吸液部材２の表面で順次消泡するもの、吸液部材２の内部に侵入して徐々に破れていって消泡するもの様々である（図１（Ｃ））。この時間差を持って破れていく泡１からは、順次炭酸ガスが放出されると共に水性薬液の有効成分であるアルブチンと共に、肌に作用する。また、吸液部材の表面で、全部の泡が直ちに消泡した場合にあっても、消泡により放出された炭酸ガスは、吸液部材２の内部に効率的に吸収される。この炭酸ガスには、泡に気体として内包されているものの他、水性薬液に溶け込んでいるものも含まれる。この泡の二酸化炭素は、水性薬液の経皮吸収を促進できること、特に、比較的短時間に経皮吸収を実効ならしめるのに有効な濃度とすることが必要である。具体的には、個人差はあるものの、５００ppm以上の濃度とする。

本発明は、アルブチンの経皮吸収性を高めた皮膚外用剤とその使用方法を提供することができたものである。なお、本発明において、経皮吸収性は皮膚モデルによって確認することができる。

本発明のメカニズムの一例を示す説明図である。

（水性薬液）
本発明のエアゾール組成物は、アルブチン、水及び多糖類系高分子を必須の成分として含有する水性薬液と、炭酸ガスとを含み、これらはエアゾールの耐圧容器内に封入される。アルブチンは、水性薬液中に０．０１〜１０．０質量％含まれることが適当である。この水性薬液は、粘度が５〜１，０００ｍＰａ・ｓであることが適当である。

アルブチンは、ハイドロキノンにグルコースをα結合又はβ結合で転移させた物質で、α型とβ型があるが、本発明においてはいずれの型であってもよく、併用してもよい。アルブチンは美白作用を有することが知られているが、アルブチンの含有量が０．０１質量％未満であると、その美白作用が充分に発揮されないおそれがあり、１０．０質量％を越えると、溶解性が低下するなどの弊害が生じるおそれがある。

（水）
本発明に用いる水は、当分野で用いる通常用いられる水であれば特に制限されず、例えば精製水、イオン交換水、蒸留水などが挙げられる。
（多糖類高分子）
本発明に用いる多糖類高分子としては、具体的には微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カチオン化セルロース等のセルロース系高分子、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルキサンタンガム、プルラン、シクロデキストリン、デキストラン、カードラン、サクシノグルカン等の微生物系高分子；デンプン、可溶性デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルデンプン、デンプンリン酸エステル等のデンプン系高分子；グァーガム、カチオン化グァーガム、ヒドロキシプロピル化グァーガム等のグァーガム系高分子；カラギーナン、寒天、クインスシードガム、マンナン、デキストリン、デキストリン脂肪酸エステル、ローカストビーンガム、アラビアガム、トラガントガム、ペクチン、キチン等が挙げられる。これらのうち安定性の観点からセルロース系高分子や微生物系高分子が好ましい。また、多糖類系高分子は１種又は２種以上併用することができ、これらの多糖類高分子は、水溶性の増粘剤として作用し、本発明の目的達成に有効な泡を形成する。

水性薬液中の多糖類系高分子の配合量は、多糖類系高分子の種類によっても異なるが、おおよそ０．０１〜５．０質量％が好ましい。０．０１質量％未満であれば粘度が得られず、５．０質量％を超えると粘度が高くなりすぎて１，０００ｍＰａ・ｓを超える場合がある。

なお、水溶性増粘剤としては、多糖類高分子の他に、（メタ）アクリル酸系高分子が知られているが、次のような問題を有するものであり、適当ではない。例えば、カルボキシビニルポリマーは、それ自身は酸性でアルカリ剤で中和することにより架橋され粘性が高くなる。他方、炭酸ガスは水に溶解するとわずかに酸性を示す。そのため、高濃度の炭酸ガスとカルボキシビニルポリマーのみで中和・増粘された液は、粘度が下がり、析出が起こってしまう。このように、粘度が下がると泡の保持が悪くなることに加えて、析出はエアゾール製品の詰まりの原因となるため、エアゾールでの使用が困難となり、本発明の目的を達成できない。これに対して多糖類系高分子は、このような問題はなく、エアゾール容器から無理なく噴射され有効な泡を発生させることができる。ただし、上記の弊害が発生するなどの影響のない範囲で、カルボキシビニルポリマーなどの多糖類高分子以外の増粘剤を、多糖類高分子と併用して添加することは可能である。

（粘度）
水性薬液の粘度は５〜１，０００ｍＰａ・ｓが好ましく、更に好ましくは２０〜３００ｍＰａ・ｓであり、この粘度を得ることができるように、上記のアルブチンと水と多糖類高分子とを配合する。粘度が１，０００ｍＰａ・ｓを超えると不織布や繊維に含浸しにくく、不織布や繊維が肌の上で保持されない。粘度が５ｍＰａ・ｓ未満であれば、噴射時に泡になりにくいため炭酸ガスが保持されず血行促進効果が得られない。

（任意成分）
本発明にかかる皮膚外用剤中には、上記の必須構成成分の他に一般的に医薬部外品、化粧品に配合される成分を配合することができる。
また、上記の必須成分の他、本発明の目的を逸脱しない範囲において、上記成分のほかに、例えば、グリセリンやソルビット液などの保湿剤やエタノールやイソプロパノールなどのアルコール類、香料、dl-α-トコフェロールなどの酸化防止剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐殺菌剤や肌荒れ防止剤などの薬剤等々を配合することができる。

（二酸化炭素）
本発明には二酸化炭素が必須成分である。圧縮空気、窒素、酸素などの圧縮ガスは水性溶液に対する溶解性が低いので、泡の生成力が弱く良好な泡とならない。そのためアルブチンの経皮吸収を促す作用が充分に発揮されないおそれがある。また、同じく通常噴射剤としてエアゾール製品に用いられるＬＰＧ（液化石油ガス）などの液化ガスは、アルブチンの経皮吸収促進効果が得られないだけではなく、皮膚に対して刺激を与える。この二酸化炭素は、炭酸ガスとして、前述の水性薬液が収納されたエアゾール容器に封入されることができる。

二酸化炭素の含有量は、噴射剤として機能させるために、そして、アルブチンの経皮吸収促進効果を発揮させるために、５００〜１，０００ｐｐｍの範囲が好ましい。炭酸ガス濃度が５００ｐｐｍ未満であれば経皮吸収促進効果、特に短時間での同効果の発現がみられないおそれがあり、より好ましくは１４００〜７０００ｐｐｍである。

また、前記水性薬液は、封入される二酸化炭素が溶存した状態で７．０以下であればよく、肌に使用する製品であることからｐＨ３．０〜７．０の範囲であることが好ましく、ｐＨ４．０〜６．０の範囲であることがより好ましい。上記範囲内にｐＨを調製するために、クエン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤を配合してもよい。また、皮膚への刺激を与えず、かつ本願発明において弊害を生じない範囲において、炭酸ガスに加えて、通常噴射剤としてエアゾール製品に用いられるＬＰＧ（液化石油ガス）を噴射剤として用いてもよく、圧縮空気、窒素、酸素などの圧縮ガスについても、本願発明の目的を逸脱しない範囲において、炭酸ガスに加えて噴射剤として用いてもよい。

（エアゾール容器）
上記水性薬液と、上記炭酸ガスとは、エアゾール用バルブ及びノズルを備えた耐圧容器に封入される。その封入方法には特に制限はなく、例えば、水性薬液の各成分を撹拌混合し、調整したのち、耐圧容器に充填し、さらに圧縮炭酸ガスを耐圧容器に封入する方法などを採用することができる。また、用いられる耐圧容器は、封入される炭酸ガスの内圧に耐えると共に封入された内容物を泡状にして噴射できるものであればよく、アルミやブリキなどの金属製のほか、ポリアセタールやポリカーボネート等の合成樹脂などの容器を利用することができる。さらに、噴射口となるノズル径やノズルの長さについても特に制限はなく、封入された内容物を泡状にして噴射できるのに適した種々の大きさや長さのものを使用することができる。

本発明に係るエアゾール組成物は、炭酸ガスを皮膚に付与する目的専用として実施することができるが、他の作用や用途の商品、例えば、化粧水や乳液、美容液、クレンジング剤などの基礎化粧料、シャンプーやコンディショナー、育毛剤などの頭髪・頭皮用化粧料、ボディソープなどのボディケア化粧料などにも使用することができる。

（吸液部材）
以上、本発明は、泡状などで噴射するエアゾール組成物であって、皮膚に直接噴射して用いることができる。
また、不織布または繊維等の吸液部材に噴射して、皮膚に塗布して用いることもできる。噴射の形態は、泡状で噴射することが望ましい。またその際、吸液部材を皮膚表面で移動させて塗布することもできるが、皮膚表面に吸液部材を一定時間付着させるようにしてもよい。

吸液部材に対して泡状で噴射した場合には、一部または全量が消泡しながら吸収され、この状態の吸液部材を人体に貼り付けた時に、アルブチンの経皮吸収を促す効果が最も効率的に発揮される。言い換えれば、本発明のエアゾール組成物は、エアゾール容器から不織布または繊維等の吸液部材に対して泡の状態で噴射する噴射工程と、泡の一部が消泡して吸液部材に吸収される吸収工程とを含むものとして、使用できる。そして、この吸収工程において、吸液部材を泡の直径よりも大きな空間を有するものとすることによって、泡の少なくとも一部が破れることなく吸液部材の前記空間内に侵入した後に消泡するようにすることで、二酸化炭素、特に吸液部材の内部で消泡した泡に含まれる二酸化炭素が持続的に皮膚に接触して、アルブチンの経皮吸収効果を持続させることができる。

以下、本発明の理解を高めるために、実施例を比較例と共に示すが、本発明はこの実施例に限定して理解されるべきではない。
表１に示す各実施例及び各比較例について、表１に記載の成分のうち、水、ヒドロキシエチルセルロース及びアルブチンを混合して水性薬液を作成した。二酸化炭素を用いた各実施例及び比較例２、４については、前記水性薬液と二酸化炭素とを、常法に従いエアゾール容器に封入した。二酸化炭素を用いなかった比較例１、３については、作成した水性薬液を噴射機構のない一般容器に収納した。

水性薬液の粘度は、実施例１、２及び比較例１、２は300mPa・s、実施例３、４及び比較例３、４は約20mPa・sであった。
各実施例及び比較例２、４のエアゾール容器は、常法に従って作成されたものであり、耐圧容器と噴射ボタンとを備え、噴射ボタンを押すことで噴射ボタンに設けられた噴射ノズルから、前記二酸化炭素の圧力によって、二酸化炭素及び水性薬液が吐出されるものである。

各実施例及び比較例２、４についてエアゾール容器からの試験を行なったところ、いずれも泡状の吐出が確認された。
アルブチンの経皮吸収促進効果を評価するために、モデル皮膚（TESTSKIN LSE-HIGH：東洋紡製）を用いた生体外での皮膚透過試験を行った。縦型フランツセルにレセプター溶液を満たし、モデル皮膚をセットしドナーキャップを被験物で満たしたものを35℃の恒温器でインキュベートして、０、３、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、１２０分後のレセプター溶液を回収し、高速液体クロマトグラフィーにて回収したアルブチン量を測定した。前記被験物は、各実施例及び比較例２、４についてはエアゾール容器から噴射した泡であり、比較例１、３については泡状ではなく液状のままの前記水性薬液である。

この皮膚透過試験の結果を表２に示す。なお、測定結果の単位は、μg/cm²である。
表２から明らかなように、何れの実施例においても、比較例に比して、アルブチンの経皮吸収が促進されたことが確認された。特に、各実施例にあっては、アルブチンの経皮吸収量が二酸化炭素を含まない比較例１、３と比較すると、５分後という比較的短時間の間に、１０倍以上（比較例１と、実施例１、２との比較では、６５倍以上）の経皮吸収量が見られることが確認された。

１泡
２吸液部材
３肌

Claims

水性薬液と二酸化炭素とがエアゾール容器に封入されたものであり、
前記水性薬液は、アルブチンと水と水溶性増粘剤としての多糖類系高分子とを含有した粘度５〜１，０００ｍＰａ・ｓの液体であり、
前記水性薬液中、前記アルブチンが０．０１〜１０．０質量％配合され、
前記二酸化炭素の濃度が５００ppm以上であり、
前記エアゾール容器から皮膚に対して吐出した時に、前記アルブチンの経皮吸収量が前記二酸化炭素を含まない時と比較して経皮吸収性が高められたことを特徴とする皮膚外用剤。
前記水性薬液中、前記水溶性増粘剤としての前記多糖類系高分子が０．０１〜５．０質量％配合され、
前記二酸化炭素の濃度が１４００〜７０００ppmであり、
前記エアゾール容器から皮膚に対して吐出した時に、前記アルブチンの経皮吸収量が前記二酸化炭素を含まない時と比較して、５分後に１０倍以上の経皮吸収量が見られることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
請求項１又は２のいずれかに記載の皮膚外用剤の前記エアゾール容器から吸液部材に対して泡の状態で噴射する噴射工程と、前記泡の一部が消泡して吸液部材に吸収される吸収工程とを含み、
前記吸収工程において、前記吸液部材は前記泡の直径よりも大きな空間を有するもので、前記泡の少なくとも一部が破れることなく前記空間内に侵入した後に消泡するものであることを特徴とする皮膚外用剤の使用方法。