CN1130059A - 与氯通道相关的受体兴奋剂物质在治疗皱纹方面的应用 - Google Patents
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Abstract
在化妆和/或皮肤病组合物中使用与氯通道相关的受体的兴奋剂可放松和/或松弛皮肤组织并因而治疗皮肤皱纹和细纹。该组合物可表面或注射用。所述兴奋剂选自甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸、N-(苄氧基羰基)-甘氨酸(Z-甘氨酸)γ-氨基丁酸、3-异哌啶甲酸、4,5,6,7-四氢异噁唑并-(5,4-C)吡啶-3(2H)酮、苯并二氮杂、类固醇和巴比妥类药。该组合物还可含视黄类化合物和/或羟基酸。
Description
本发明涉及与氯通道相关的受体兴奋剂物质在化妆和/或皮肤病组合物方面的应用,特别是用于治疗皮肤皱纹和细纹,还涉及所制成的化妆和/或皮肤病组合物。
女人,甚至男人实际上都希望尽可能长久地显得年轻,因此,都在寻求减轻具体表现为皱纹或细纹的皮肤衰老标志。对于这个问题,广告和式样都考虑到有指定用处的那些产品,身体状态更表现在心理和精神上,即所述产品能使皮肤尽可能长久地保持皮肤光亮、无皱纹(即年轻人的皮肤标志)。然而,重要的是在身体上和精神上显得年轻。
直到今天,都采用含有对皮肤起作用的活性物质的化妆品,例如对皮肤起水合作用,或通过改善细胞更新或采取有利于合成胶原(它构成皮肤组织)的方法治疗皱纹和细纹。但是,直到今天,人们还不清楚由于对皮肤中的肌肉成分的干预而对皱纹起作用。
人们知道,面部皮肌是受面部神经中的运动神经的传入神经制约的,并且还知道,皮下组织的小叶间隔膜在其内部含有构成条纹肌肉组织的纤维(panniculus carnosus)。此外,人们还知道,真皮的成纤维细胞亚群(称之成肌纤维细胞)具有与肌肉组织共同的特征。
申请人特别地观察到了,在某些病理学和治疗的情况下,通过控制整个这种肌肉组织的神经对脸部皱纹起作用。这样,在面部神经受到损害时,神经流的传输被中断和/或减小,在神经分布的部位可看到脸部肌肉麻痹。这种面部麻痹在其他的临床症状中再现为皱纹减弱,甚至消失。
相反地,在面部肌肉过度收缩状态下,申请人看到脸部皱纹加重。此外,申请人还观察到,在帕金森氏病人的肌肉肌张力过高的状态下,和由安定剂引起的继发性的作用下,脸部皱纹加重。
另外,早就曾指出过起初用作治疗痉挛的肉毒中毒毒素可能对肌肉痉挛性状态起作用(参见A.Blitzer等人,Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.,1993,119,P.1018-1022),以及对处于眉毛之间的皱纹的的眉间皱纹起作用(参见J.D.Carruters等人,J.Dermatol.Surg.Oncol.,1992,18,P.17-21)。因此,有可能通过药理学的作用对皱纹神经组元起作用。肉毒中毒毒素直接作用于神经-肌肉连接点位置,其中阻断乙酰胆碱对肌肉绷紧性的作用。
神经与肌肉之间的连接点构成神经-肌肉板,在该板上游发现了称之运动神经元的输入神经道。另外,每个神经纤维的细胞膜有许多离子通道,特别是氯通道,它们能让以离子形式的相应元素通过,在以氯化物形式的氯通道情况下便是如此。对于这些通道,都有神经元受体相配合。与氯通道相关的神经受体具体是甘氨酸的受体(敏感的甘氨酸-马钱子碱受体)和GABA受体(CABAA受体)。
而且,人们知道,在中枢神经系统中,通过对敏感的甘氨酸马钱子碱受体或中枢神经系统中的GABAA受体起作用的各种药理学试剂降低神经元的兴奋性(参见W.Sieghart,Trends in PharmacologicalScience,1992,Vol 131,P.446-450)。这些受体的活化可开辟氯通道并且导致氯离子进入,因此会提高神经纤维细胞中的氯离子含量并进而使神经元超极化,从而使其变得不那么兴奋。
另一方面,在神经肌肉连接点上,这种运动神经元兴奋性降低引起肌肉纤维的刺激作用减少,这就引起它们的松驰。
经过大量的临床试验,本申请人已能够确定收缩肌纤维(它们受传出神经兴奋流的直接控制)对皱纹发病学中起重要作用,并且消除传出神经兴奋流不仅减轻皱纹,而且还能减轻细纹,还对皮肤细微粗糙部分具有“磨光”的作用。本申请人还发现,皮肤组织含有与氯通道相关的受体,直到现在这个问题还未考虑过。因此,申请人发现能对这些通道施加影响,以便放松或松驰这些组织,因此会减少皱纹和细纹。
直到今天还没有人确定过皮肤末稍神经系统的神经纤维的氯通道与皱纹之间的联系,只是找到了可以通过把处理这些通道中或附近的受体活化,对氯通道起作用而治疗皱纹。能够使氯通道的受体活化,并因而可以使氯进入细胞的那些物质都被称之为兴奋剂物质。
这样,本发明涉及在局部用化妆或皮肤病组合物中以及制备该组合物时,使用在皮肤组织组织中存在的与至少一种氯通道相关的至少是一种受体的至少一种兴奋剂物质(甘氨酸和γ-氨基丁酸除外),以便松驰和/或放松皮肤组织。
本发明还有一个内容是关于在可注射的化妆或皮肤病组合物中或制备该组合物时,为了减少皱纹和/或细纹而至少使用一种至少是一种受体的兴奋剂物质,该受体与在皮肤组织中存在的至少一种氯通道相关,以便松驰和/或放松皮肤组织“可注射的”基本意思是指组织,尤其是皱纹注射。
本发明还涉及在可注射的或局部用化妆或皮肤病组合物中或制备组合物时,为了减少皱纹和/或细纹,至少使用一种至少是一种受体的兴奋剂物质,该受体与至少一种皮肤神经中的传入神经的至少一种氯通道相关,以便松驰和/或放松皮肤组织。
本发明还涉及在局部用化妆或皮肤病组合物中或制备该组合物时,为了减少皱纹和/或细纹,采用与至少一种皮肤传入神经通道的至少一种氯通道相关的至少一种受体的至少一种兴奋剂物质。(甘氨酸和γ-氨基丁酸除外),以便松驰和/或放松皮肤组织。
含有本发明兴奋剂的组合物可以采用局部或皮下注射和/或真皮内注射和/或皱纹内注射的方法使用。
本发明还有一个内容是关于化妆治疗皱纹和/或细纹的方法,该方法在于注射一种组合物,它至少含有一种至少是一种受体的兴奋剂物质,该受体与皮肤组织中存在的至少一种氯通道相关。
与氯通道相关的受体有许多。具体可提及灵敏的甘氨酸-马钱子碱受体和GABAA受体,后者本身包括由GABA位点、苯并二氮杂位点、类固醇位点类型和巴比妥药位点构成的许多亚单元。作为这些受体或位点兴奋剂的所有物质都可被用于本发明放松或松驰皮肤组织。
为了将一种物质确认为氯通道受体的兴奋剂,这种物质应当满足以下两个特性:
一能选择性地固定在与氯通道相关的不同受体中的至少一种受体上;
对收缩的肌肉组织表现出具有松驰作用。
第一个特性包括固定在与氯通道相关受体上的可能性,该特性并不能区分兴奋剂活性与拮抗剂活性,但它能确定受体的可能亲合性。
第二个特性能够选择兴奋剂。被研究物质的兴奋剂活性可以通过它对预先用氯通道的拮抗剂物质使其收缩的肌肉组织所产生的松驰作用来证明。作为氯通道拮抗剂物质,可以选择已知的物质,比如具体地是下述一些物质:bicuculline、马钱子碱、叔丁基-双环-硫代磷酸盐和picrotoxine(印防己毒素)。
作为活化灵敏的甘氨酸一马钱子碱受体而本发明可使用的兴奋剂物质,可以列举甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸,以及N-(苄氧基羰基)-甘氨酸或(Z-甘氨酸)。
作为活化GABAA受体而本发明可使用的兴奋剂物质,可以列举r-氨基丁酸(GABA)、异四氢烟酸、3-异哌啶甲酸、4,5,6,7-四氢异噁唑并-(5,4-c)吡啶-3(2H)酮(THIP);苯并二氮杂,如硝基安定(1,3-二氢-7-硝基-5-苯基-2H-1,4-苯异二氮杂-2-酮),安定(7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮),氟硝西泮(5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-1-甲基-7-硝基-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮),去甲羟安定(7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮);某些类固醇,如阿法沙龙(3-羟基孕-11,20-二酮);巴比妥类药,如巴比妥(5,5-二乙基巴比妥酸),戊巴比妥(5-乙基-5-(1-甲丁基)巴比妥酸),苯巴比妥(5-乙基-5-苯基巴比妥酸)及其盐。
当然,人们已知道采用与其他活性物质相配合的方式使用GABA和甘氨酸以便阻止皮肤衰老,但是直到今天人们还未弄清楚它们在治疗皱纹时松驰和放松皮肤组织的作用。一般都知道的作用是抑制弹性蛋白酶,对胶原的影响和细胞更新。
事实上,在技术状况中人们已知道使用氨基酸作为水化剂以便改善皮肤状态。特别是在用于治疗皮肤衰老的化妆组合物中,曾使用了呈肽混合物状的诸如甘氨酸,牛磺酸或β-丙氨酸之类的氨基酸缔合物。这样,专利FR-A-2546164说明书公开了脂肽的弹性蛋白酶的抑制性质,它阻止皮肤中弹性蛋白纤维的降解,这就构成了防脸上起皱纹的活性剂。另外,专利US-A-5198465公开了氨基酸避免了在合成胶原时的机能不全,因此这就能避免皮肤衰老。
此外,JP-A-05043448公开了GABA和二异丙胺缔合物有利于皮肤再生,因此避免了皮肤衰老。
在本发明的组合物中,与氯通道相关的受体兴奋剂的使用量,以该组合物总重量计优选为0.00001-20%(重量),更优选为以该组合物总重量计0.01-10%。
本发明组合物可以呈现通常适于局部使用或注射使用的任何盖伦医学形式。
本发明组合物不同组分的量是在所研究的范围内通常使用的量,并且适合于盖伦医学形式。
对于表面使用来说,本发明组合物含有与皮肤相容的介质。这些组合物可以具体地呈如下形式:含水溶液、醇溶液或烯酒精溶液、凝胶、油包水或水包油型乳化液,它们具有香脂或凝胶形态,微乳化液、气雾剂、或含有离子和/或非离子类脂的泡状分散液状。这些盖伦医学形式都是根据所研究领域的通常方法制备的。
局部使用的这些组合物具体地可以构成用于脸、颈、手或身体的一种保护、治疗或护理的化妆或皮肤病组合物(例如日香脂、晚香脂、防晒膏或油、护肤液),化妆组合物(如色底)或人工晒黑组合物。
当本发明的组合物是乳化液时,它含有的脂肪物的比例,以该组合物的总重量计为5-80%(重量),优选为5-50%(重量)。在该组合物中呈乳化液状使用的脂肪物质和乳化剂选自于化妆或皮肤病领域中通常使用的那些脂肪物质和乳化剂。
作为本发明中可以使用的脂肪物质,可以列举矿物油(凡士林)、植物油(牛油树脂(beurre de karité)的液体部分)及其氢化衍生物,动物油、合成油(全氢角鲨烯)、硅氧烷油(二甲基聚硅氧烷)和含氟油。作为其它的脂肪物质,还可列举脂肪醇(鲸蜡醇、硬脂醇)、脂肪酸(硬脂酸)及蜡。
该组合物中乳化剂的比例,以该组合物的总重量计可以是0.3-30%(重量),优选为0.5-30%(重量)。
一般说来本发明化妆或皮肤病组合物还可含有在相应领域中常见的添加剂,如亲水或亲油胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、香料、填料、防晒剂和染料物质。另外,这些组合物可以含有亲水或亲油的活性物质。这些不同的添加剂或活性物质的量为化妆或皮肤病领域中通常使用的量,例如,是该组合物总重量的0.01-20%。这些添加剂或活性剂依据其性质可加入到脂肪相,水相和/或类脂泡中。
在本发明组合物可以含有的活性物质中,具体地可列举对治疗皱纹或细纹有效果的活性物质,特别是溶角蛋白的活性物质。关于溶蛋白剂,可以理解为具有脱屑、表皮脱落或胶结性质的活性物质,或能使角膜层软化的活性物质。
本发明的组合物可含有的对皱纹或细纹治疗有效果的这些活性物质中,具体可列出羟基酸和视黄类化合物(rétinoide)。
羟基酸例如可以是α-羟基酸或β-羟基酸,它们可以是直链、支化或环状的,饱和或不饱和的。碳链上的氢原子还可被卤素、含卤素的基、烷基、酰基、酸基、具有2-18个碳原子的碳基或烷氧基化的烷氧基取代。
可以使用的羟基酸具体是:乙醇酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、2-羟基链烷酸、扁桃酸、水杨酸、以及它们的烷基衍生物,如5-n-辛酰基水杨酸、5-n-+二烷酰基水杨酸、5-n-癸酰基水杨酸、5-n-辛基水杨酸、5-或4-n-庚基氧水杨酸、2-羟基-3-甲基苯甲酸或它们的烷氧基化衍生物,如2-羟基-3-甲氧基苯甲酸。
视黄类化合物具体可以是视黄酸(a11-反式或13-顺式)及其衍生物,视黄醇(维生素A)及其酯,如棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯和丙酸视黄酯,以及它们的盐。
这些活性物质可以使用的浓度具体地为,以该组合物总重量计0.0001-5%(重量)。
当本发明组合物用于注射时,它可以呈含有注射通常使用的赋形剂的溶液形式,例如呈氯化钠等渗压溶液形式。
下面的实施例是作为说明而给出的,以便更好地理解本发明。标明的量都以重量百分数表示。
实施例1:脸部护理洗涤液
Z-甘氨酸 8%
抗氧化剂 0.05%
防腐剂 0.3%
乙醇(溶剂) 8%
水 适量至100%
重复使用所得到的洗涤剂对皱纹起作用(一个月内每天涂两次)
实施例2脸部护理用的凝胶
Z-甘氨酸 5%
羟丙基纤维素(Hercules公司销售 1%
的Klucel H)(胶凝齐)
防腐剂 0.3%
乙醇(溶剂) 15%
抗氧化剂 0.05%
水 适量至100%
所得到的凝胶对皱纹起作用,它可以在一个月内每天早、晚涂一次)
实施例3:脸部护理香脂(水包油乳化液)
氟硝西泮 0.1%
硬脂酸甘油酯(乳化剂) 2%
多乙氧基醚60(ICI公司销售的 1%
Tween(吐温)60)(乳化剂)
硬脂酸 1.4%
三乙醇胺(中和剂) 0.7%
Carbomer(Goodrich公司销售的 0.4%
carbopol 940)
牛油树脂液体部分 12%
全氢角鲨烯 12%
防腐剂 0.3%
香料 0.5%
抗氧化剂 0.05%
水 适量至100%
得到白色油性香脂,它对皱纹和细纹起作用,可以每天涂这种香脂。
实施例4:脸部护理香脂(水包油乳化液)
氟硝西泮 0.2%
单、双硬脂酸甘油酯 2%
鲸蜡醇 1.5%
鲸蜡基硬脂醇/氧乙烯化的鲸蜡
基硬脂醇330E混合物 7%
二甲基聚硅氧烷 1.5%
凡士林油 17.5%
防腐剂 0.3%
香料 0.5%
甘油 12.5%
水 适量至100%
Claims (12)
1.在局部用化妆或皮肤病组合物中或制备该组合物时,至少使用一种至少是一种受体的兴奋剂物质,但甘氨酸和γ-氨基丁酸除外,其中该受体与在皮肤组织和/或皮下组织中存在的至少一种氯通道相关,以便松驰和/或放松皮肤组织。
2.在用于减少皱纹和/或细纹的局部用化妆或皮肤病组合物中或制备该组合物时应用与至少一种皮肤传入神经通道的至少一种氯通道相关的至少一种受体的至少一种兴奋剂物质来松驰和/或放松皮肤组织,但甘氨酸和γ-氨基丁酸除外。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于兴奋剂物质选自丝氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸、N-(苄氧基羰基)甘氨酸、异四氢烟酸、3-异哌啶甲酸、4,5,6,7-四氢异噁唑并-(5,4-C)吡啶-3(2H)-酮、苯并二氮杂、类固醇和视黄类化合物。
4.在降低皱纹和/或细纹的可注射的化妆或皮肤病组合物或制备该组合物时中,至少使用一种至少是一种受体的兴奋剂物质该受体与在皮肤组织中存在的至少一种氯通道相关,以便松驰和/或放松皮肤组织。
5.在可注射的或局部用化妆或皮肤病组合物中或制备该组合物时,至少使用一种至少是一种受体的兴奋剂物质,该受体与至少一种皮肤神经的传入神经的至少一种氯通道相关,以便松驰和/或放松皮肤组织。
6.根据权利要求4或5所述的应用,其特征在于,兴奋剂物质选自如下:甘氨酸、丝氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸、N-(苄氧基羰基)甘氨酸、r-氨基丁酸、异四氢烟酸、3-异哌啶甲酸、4,5,6,7-四氢异噁唑并-(5,4-C)吡啶-3(2H)-酮、苯并二氮杂、类固醇和巴比妥类药。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的应用,其特征在于,在化妆或皮肤病组合物中兴奋剂物质的量,以该组合物总重量计为0.00001-20%(重量)。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的应用,其特征在于,在化妆或皮肤病组合物中兴奋剂物质的量,以该组合物总重量计为0.01-10%(重量)。
9.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的应用,其特征在于,该组合物还含有羟基酸和/或视黄类化合物。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,羟基酸选自于α-羟基酸或β-羟基酸,它们可以是直链、支化或环状的,饱和或不饱和的。
11.根据权利要求9所述的应用,其特征在于视黄类化合物选自于包括视黄酸及其衍生物、视黄醇及其酯的组中。
12.化妆治疗皱纹和/或细纹的方法,该方法在于注射一种组合物,该组合物至少含有一种至少是一种受体的兴奋剂物质,该受体与在皮肤组织中存在的至少一种氯通道相关。
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