JPH07507326A - 陸生哺乳類の皮膚炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 表皮保湿およびバリア機能の修復のための脂質本発明は皮膚に対して施用される 外用調合物の分野に関する。このような調合物の投与によってめられる種々の効 果の中には軟化および水和ならびに表皮バリヤ機能の修復がある。本発明は特に 脂質および脂質調合物の施用ならびに表皮の異常増殖およびバリヤ（Ｂａｒｒｉ ｅｒ）機能の破壊を示す皮膚または粘膜の疾患あるいは疾病を示している対象の 治療に関する。

発明の背景 皮膚は身体の最大の器官であり、哺乳類の組織を周囲の水および乾燥環境から保 護する。環境への過剰な径皮的水分の損失に対するバリヤの維持は全ての陸生動 物の生ｒγにとって重要である。哺乳類てはこのバリヤは総体的に角質層として 知られている無核の角質化した最外層によって形成されている。粘膜および角質 層の最深層は高濃度のグリコスフィンゴ脂質類を含み、これらは角質顆粒が外側 ・の成熟により無核になるにつれて次第に代謝されてセラミドになる。皮膚や粘 膜の種々の疾のや状態において表皮バリヤの局部的または全体的な変態が生しる 。

これらの変態は皮膚の病変部の形態に大きくが＼ゎるだけてなく、たとえば乾板 におけるケーブナ（Ｋｏｅｐｎｅｒ）現象なとのようなある種の皮膚疾患を引起 す。通常の保湿剤および軟化剤はバリヤや機能の破壊を生じる。

角１ｉＴＩＦｉＩＩ行７′ｔの細胞間二重薄膜が機能バリヤの重要な構成成分で あることが一般に認めイ１ている。表皮脂質は極ｆ’Ｌおよび無極仕種の混合物 からなる。三種類の主要な脂質は重量７Ｅ、準てセラミド（４０９６）、コレス テロール（２０−２５％）および遊１１ｔｌｌｆｆ肪酸（２０−２５％）である 。後者の群には必須脂肪酸、リノール酸および別の非必須脂肪酸か含まれる。さ らにヒトの表皮にはその分子構造としてアミド結合によって骨格に結合された炭 素原子数３０のα−オキシ酸残基を有し、この残基法自体はリルン酸てω−エス テル化されている独特なアシルスフィンゴＩ］ｉＷを含む。スフィンゴイト骨格 が含まれている。

これら各脂質種は角質層の恒常性にとって重要であるが、特にセラミドはそれら か大きな重量を占めることおよび構造的な特性のために重要である。セラミドの 保湿性は知られている。花王株式会社の特許公開公報（特開昭６５−２４３９１ 号）には炭素原子鎖長が１０−２６のスフィンゴイド基質および一つまたは以上 のその池の角質層脂質からなる牛のセラミドを含む調合物が開示されている。

この調合物の目的は保水性を増大させかつ肌あれを改善すること（保湿）にある 。

脂質の保湿成分としての大きな効力にもが＼ゎらず、保湿性についての花王の開 示において示されたセラミドおよび脂質の組合せ体を含む個々の脂質の多くのも のは損傷した皮膚に施用した場合、実際にはバリヤの修復を容易にするよりもこ れを妨げることか研究によって実証された。したがって、この種の調合物は表皮 脂質を施用した際に急性もしくは慢性的に損傷されている表皮バリヤが、正常な 皮膚または単に乾燥したあれだ皮膚とは異なった反応を示すために皮膚および粘 膜の疾患の病変部を悪化させることになる。

バリヤ修復を行う物質は全て保湿剤として有効であるがその逆は正しくない。

たとえば、皮膚の間化およびあれは角ｗ層の異常な剥離の表われであるが、これ らの状態は角質層バリヤの機能とは関連していないことが多い。たとえば、アト ピー性皮膚炎にか−っている患者の皮膚は径表皮的な水分損失によって測定した 場合バリヤ機能か不全であるが、間化が肉眼視されることはない。

保湿剤は角ｖｔ層の水分を増大させる物質として定義される。皮膚の導電率測定 は最も正確な水分分析法である。皮膚導電率が高く測定されることは含水分か高 いことを示す。高い含水分は保湿度が高いことを示すがこれは良好なバリヤ機能 を示すものではない。たとえば、粘膜は極めて高い含水分によって湿潤であるが バリヤ機能に乏しい低い。また角質層の厚さもバリヤ機能とは関連しない。正常 な外観の掌と足裏は極めて厚い角質層と高い含水分を有するがバリヤ機能には比 較的乏しい。

すへての保湿剤は肉眼で見える間化および肌あれを一時的には減少させるがそれ らは通常角ｒ同のバリヤの健全さをほとんとまたは全く改善しない。

表皮バリヤの健全性に対する三種の主要な表皮脂質の重要さは急激なおよび緩慢 なバリヤ破壊の後でそれらの合成か増大することによって示される。それらの夫 々の律速酵素の抑制によってこれら三種の主要な表皮脂質のいずれか一つのもの の濃度が低下し、そオ］によってバリヤ機能の修復に大きな遅れが生ずる。

コレステロール合成のインヒビターであるロバスタチンは正常な表皮に施される とバリヤの欠陥を生しる。ロバスタチンの施用後、コレステロールの合成は迅速 に正常化するか、脂肪酸の合成は上昇し続ける。これは脂肪酸、コレステロール 比の乱れか変態されたバリヤ機能の原因であることを示唆している。

理論的には夫々の脂質を個々にまたは他の脂質との二成分系として施用すること によりｔｉ傷した皮膚に対して施す際にバリヤの修復か促進されるはずであるこ とか示さイするか、これは実際には起こらない。たとえば必須脂肪酸であるリノ ール酸の欠乏によって生じるバリヤ不全に到っているマウスにおいては、リノー ル酸たけを局所的に施用すると全身的な欠乏状態か改善されるまでにバリヤ機能 の変質かさらに悪化する。

以下は破壊されたもしくは機能の変質を起こした表皮機能に関連しもしくはそ第 １らを生じさせる場合および皮膚の状態である。

（１）懐胎期間か３３週齢以内の未熟児の罹病率および死亡率の重要な原因は流 体および電解質の異常、異常低体温、および侵入口である皮膚の感染である。成 熟したバリヤ機能の発達は適切な量のこれらの三種の主要な脂質か適切な割合で 蓄積することと一致する。

（２）体の広範な領域にわたる分画のはっきりしない鱗片状の掻痒または疼痛を 佳う斑をｔ′ｙ徴とする一群の炎症性で異常増殖性の皮膚疾患である過敏性湿疹 。二つの最も一般的なタイプはアトピー性および脂漏性の皮膚炎である。両者と もに遺伝的な素因かありそして臨床的には対象とならない皮膚においてさえも角 質層脂質およびバリヤ機能の異常を示す。その他の主な湿疹性の皮膚炎は溶剤、 薬品、洗剤、熱水、低湿度、紫外線またはＸ線の照射による環境的なもしくは職 業的な１害がら牛しろ。これらの疾病にはアレルギー性のまたは刺戟剤との接触 性による皮膚炎、クラケレ（ｃｒａｑｕｅｌｅｅ）湿疹、光アレルギー性、植物 毒性または植物光線による皮膚炎、放射および阻血による皮膚炎がある。クラヶ レ湿疹は表皮バリヤの完全な破壊か生し、そして炎症および異常増殖を生じるよ うな苛酷な状態に到った脱水または乾燥した皮膚として始まる。湿疹性皮膚炎の 主な治療としては抗生物ＴＶを含むかもしくは含まない外用ホリコステロイドお よび全身的抗ヒスタミン剤がある。悪いことに、皮膚は病変部が明らかに臨床的 に消失した後、数ケ月間に渡って過度に過敏な状態となっており、極めて僅がな 環境的な傷害によって病変部に迅速な反動が生しる。従って、臨床的に関連のな いまたは関連する皮膚のバリヤを正常化して疾病の悪化を防止しおよび／または 疾病の度合を制約するような効果的な治療薬に対する必要が大きい。

（３）潰瘍および爛れは皮膚または粘膜の外傷あるいは阻血によって生じる。こ れらの傷害には化学的または熱的火傷および静脈または動脈の塞栓症のような血 管のｆＭ　ＩＩまたは糖尿病性の潰瘍が含まれる。これらの病変部は疼痛を与え るのみならず病原菌の侵入口となる。現在の治療は主として抗生物質、被覆包帯 および血管圧迫包帯などからなる。

（４）魚鱗廚は異常なバリヤ機能および表皮の異常増殖を伴うがもしくは伴ゎな い異常な表皮の角質化の障害を特徴とする一群の不治の奇形の通常ないしは稀な 遺伝１生疾患である。これらの疾患に対する措置はりチノイドの全身的投与およ び外用ならびにαオギノ酸およびサリシル酸の外用である。これらの治療法は著 しい局部的な掻痒を生じることがあり、そしてレチノイドの全身的投与およびサ リフル酸の外用は重大な全身的な毒性をもたらす恐れがある。

（５）表皮水痘症は表皮／皮膚凝集力の欠落または欠損から生じる一群の稀な遺 伝的疾患である。正常な皮膚への日常の行為による皮膚外傷は外皮の完全なまた は部分的なｔｌ夫を生じて水庖、ただれおよび潰瘍を生じさせる。一つの形式に ついての唯一の治療はディフェニルヒダントインおよび／またはレチノイドの全 身投与である。いずれの治療法も持続的に用いることによって極めて多くの重大 な全身的副作用を生しる。

（６）乾板は外傷を受けた体の部分特に膝、肘、手、足および頭皮に最もしばし は局在する鋭く分画された鱗片状の斑点を特徴とする著しく異常な増殖を示す炎 症性の丘疹鱗状の疾病である。現在とり得るほとんどすべての局所的および全身 的治療は著しい全身的なおよび／または皮膚の毒性を生じるおそれがある。さら にこれらの処置はそれらを中止すると疾患が通常迅速に反動する。これらの措置 はいずれもバリヤを修復せずまたあるものによってはそれを実際に悪化させる。

現在のところの治療薬としてはレチノイド、コルチコステロイド、スルフォン、 抗悪性腫瘍剤、アントラリン、タール、ブソラレンおよび紫外線ＡまたはＢかあ る。最近、被覆テープをＩＯ週間の期間にわたって毎週施すことによって処置し た病変部の６０９６において持続的な寛解の得られたことか報告されている。こ の治療方法によれば表皮バリヤ機能をある程度まで人工的に修復させることがで きる。

（７）内因性劣化および光劣化（皮膚日射病）の皮膚変化は内因性変化を組合わ さった環境的ｍ傷によって起こり、萎縮、脆弱化、非弾性化、細胞凝集力の低下 、異常増殖およびバリヤの損傷後の修復のおくれなとを生じる。角質層脂質はコ レステロールの相対的な増大をともなうすセラミドおよび無極性脂質種の欠損を 示す。現在の処置法はレチノイドまたはα−オキシ酸の外用であるが、これらは いずれも特に年配者において掻痒を引き起こす。

（８）ｉｉｉ的なまたは運動（ときおりレクレーション的に行われる運動であっ ても）による行為についての制約的要因としては、機械的な剪断応力による皮膚 の摩擦による水ぶくれがある。布を重ねたり、または合成フィルムをあてたりす ることによる防止方法が現在唯一利用できる幾分有用な治療である。

（９）特に若年者および年配者におけるコルチコステロイドの外用についての大 きな制約的要因は、感染の原因となり治療速度を低下させる皮膚萎縮である。レ チノイドおよびαオキシ酸の外用か幾分この萎縮を好転させるがこれらの薬剤の 刺戟性は著しく増大する。

（１０）皮膚の刺戟またはバリヤの損傷のためにその使用が妨げられ、もしくは 損なわれる多くの公知のあるいは可能性のある治療化合物がある。本発明の脂質 類か含有されたこれらの化合物からなる調合物は医師にとって利用可能な手段を 拡大することになろう。

表皮バリヤの健全性は表皮ＤＮＡ合成を規制する主要な因子であることが知られ ている。また正常な表皮バリヤの維持が表皮の異常増殖を抑止することも知られ ている。したかって本発明の発見は丘疹鱗状および湿疹状の疾患をその顕著な例 とする異常増殖皮膚疾患に対する処置をもたらす。

発明の概要 三種の主要なりラスの表皮皮質から選択された脂質およびそれらの構造的に類似 した前駆体、異性体または同族体の種々の組合せ体を含む調合物によって皮膚ま たは粘膜の疾患あるいは状態における欠陥のある表皮バリヤが修正され、バリヤ を強化して環境的な傷害によるその破壊を防止すること、そしである種の脂質そ れ自体は表皮の軟化および水化のための保湿剤として一般に有用ではあるがそれ らは個々に施用した場合に表皮バリヤを破壊する傾向のあることが発見された。

ニオ１に対して本発明の範囲内における組合せ体を用いればこのような不具合を 生じることはなく、バリヤ機能についてかたよりのない効果を生じそしである場 合にはバリア機能を改善しまたはその修復速度を向上させる。

本発明の新規な脂質調合物はまたその他の公知の治療剤の治療作用を改善する。

このような治療剤としては消炎剤、抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、鎮痒剤、抗ヒスタミ ン剤、鎮痛剤、天然および合成ビタミン類、カルボン酸およびそれらの同族体な らびにアルテミシニンおよびその同族体が挙げられる。

本発明の組成物はそれらの表皮バリヤ機能に対する作用により、表皮の異常増殖 を改善しかつ炎症を軽減させる。これによって丘疹１状および湿疹状の疾患の病 変部についての著しく持続するもしくは完全な寛解が得られ、そしてそれらの再 発か防止される。

発明の詳細な説明および好ましい具体例本発明の好ましい結果を以下の脂質の組 合せ体によって示す。

Ａ　コレステロールとアシルセラミドとを０．２５：１ないし５，０・１　（コ レステロール：アシルセラミド）の範囲のモル比で組合せた二成分組合せ体。好 ましい割合は１．　５・ｌないし３．５＋１の範囲内にある。特に好ましい比は ２・ｌである。

Ｂコレステロール、アシルセラミドおよび炭素原子鎖長１２〜２０、好ましくは 炭素原子鎖長１６〜１８の一つまたはそれ以上の脂肪酸の三成分組合せ体。パル ミチン酸およびステアリン酸か特に好ましくそしてステアリン酸が最も好ましい 。コレステロール：アシルセラミド：脂肪酸についての好ましいモル比は（０゜ ２５−５）：　（＋−３）：　（１，５〜３．５）である。より好ましいものは パルミチン酸を脂肪酸どして（１，５−２）　・ｌ：３、パルミチン酸を脂肪酸 として４・ｌ：２５およびステアリン酸を脂肪酸として２：ｌ：３とするもので ある。

Ｃコレステロール、セラミド、必須脂肪酸および１２−２０の炭素鎖長を有する 非必須脂肪酸または混合（ｂｕｌｋ）脂肪酸の４成分組合せ体。好ましい必須脂 肪酸はリノール酸てありそして好ましい非必須脂肪酸は炭素原子鎖長が１６−１ ８のものてあってパルミチン酸およびステアリン酸が最も好ましい。好ましいモ ル比の範囲は（２−５）：　（＋−３）：　（＋−３）：　（１，５−３，５） である。好ましい比は特に前記好ましい脂肪酸について３：ｌ：１：１．２：ｌ ・１１．２：２：Ｉ：Ｉ、Ｉ：ｌ：ｌ：２　およびｌ・ｌ・１：３である。最も 好ましい比はリンしイン酸を必須脂肪酸とし、かつステアリン酸を非必須脂肪酸 とする３：ｌ：Ｉ：ｉである。

Ｄ　アセチルアミドがグリコセラミドによって置換されている組合せ体Ａまたは ８つ好ましいグリコセラミドはグリコジルセラミドおよびガラクトセラミドであ る。（゛ガラクトセレブロシトビ°としても知られている）。

Ｅ　ワセリン、グリセリンまたはその双方を添加した組合せ体Ａ、Ｂ、Ｃまたは Ｆ　グリコ部分としてトレハローズを有するグリコセラミドまたはアシルグリコ セラミド。

セラミ１へ、アシルセラミドまたはグリコジルセラミドと称される化合物は！ス フィンコイト°゛化合物圭たはスフィンゴ脂質゛と称せられるクラスの化合物の 構成員である。これらはスフィンゴシンまたはこれに近似した構造の骨格を有し 、ニオ１に対して脂肪酸またはω−エステル化脂肪酸かスフィンゴシン骨格のア ミノ基のところてアミド結合を介して結合されている化合物であり、そしてグリ コジルセラミドの場合は、それらに対して糖部分がスフィンゴシン骨格の末端ヒ ドロキシル基にグリコント結合を介して結合されている化合物である。スフィン ゴイド化合物の一般式は下記の通りである。

ＣＨ，−０−Ｘ ｔ 前記式中における記号は下記の通りに定義される：Ｒ３は以下のいずオ］か一つ 。

（＋）　Ｃ＋。−Ｃａｍアルキル （■）α−オキシ−Ｃ７゜−０２，アルキル（ｉｉｉ）ω−オキシ−Ｃ３゜−Ｃ ，アルキル（ｉｖ）α、ω−ジオキシ−０１゜−ｃｏアルキル（Ｖ）　以下の式 によって定義されるアルカノイル式中、ＲＳは二価のＣ１゜−Ｃ２＠アルキルま たは二価のα−オキシ−Ｃ１゜−Ｃａｍアルキル、Ｒ６は一価のＣ１゜−Ｃ３， アルキル、好ましくはＣ，、−Ｃ，。、または−価のα−オキシ−Ｃ３゜−Ｃａ ｍアルキル、これも好ましくはＣ１ｓ　Ｃｔ。。

Ｒ″はＣ１゜−Ｃ２゜アルキル、 ＸはＨ１単糖類または寡糖類である。

前記の用語は下記の通りこの式の特定のサブクラスに適用される。

であり、Ｒ３がアルキル或いはα−オキジアルキルであり、モしてＸがＨである サブクラスは゛セラミド“として記載される。

Ｒ１の双方がアルキルまたはα−オキジアルキルであるアルカノイルてあり、そ してＸｆ）＜Ｈであるサブクラスは°°ω−エスニス化セラミド°°または″１ アシルセラミド“とじて記載される。

α−オキジアルキルでありそしてＸが単糖類るサブクラスは！セレブロシド１゛ として記載される。

’Ｒ２がＲ８およびＲ＠の双方がアルキルあるいはα−オキシアルキルであるア ルカノイルてあり、そしてＸが寡糖類、特に三糖類であるサブクラスは“°ω− エステル化セレブロシド“または″アシルグリコジルスフィンゴ詣質”として記 載Ｒ３がアルキルまたはα−オキジアルキルであり、Ｘが寡糖類、特に三糖類で あるサブクラスもまた°“ω−エステル化セレブロシド゛または゛１複合グリコ スフィンゴ脂質゛°として記載される。

ここで用いられる用語“°アルキル部分は、飽和および不飽和の（すなわち一つ またはそれ以上の二重結合を含む）そして−価または二価の双方の直鎖および技 分第１鎖基を構造式中の基の位置によって示すように含んでいる。一般に直鎖基 か好ましい。α−オキソアルキルとして示される基はαオキシ脂肪酸から誘導さ れ、α位置はエステルまたはアミド結合におけるカルボキシル基に隣接する炭素 原子を示す。ある種の部分は°°脂肪酸残基′°として記載され、この用語は− ＣＯＯＨ基を除いた後に残る脂肪酸部分を示す。

スフィンゴイドの一般式中における好ましいサブクラスは次の通りである：Ｒ３ がアルカノイル以外である化合物に関してはＣ１゜−Ｃ。アルキルおよびα−オ キシ−Ｃ１゜−Ｃｓｓアルキルが好ましく、そしてサブグループのＣｐｓ　Ｃｐ ｓアルキルおよびα−オキシ−Ｃ＋　４−　Ｃｔ。アルキル、そしてまたＣ２゜ −Ｃ１，アルキルおよびα−オキシ−Ｃ１゜−ｃｏアルキルがより好ましい。特 に好ましいものは飽和Ｃ７゜−０３，アルキルおよび飽和Ｃｔｖ　Ｃｓ＊アルキ ルである。

Ｒ３かアルカノイルである化合物については、好ましいクラスはＲ″が二価の飽 和Ｃ７゜−Ｃ。アルキルあるいは二価の飽和α−オキシ−Ｃ８゜〒ＣｓｓＣｓ中 ル、特に前者である。さらに好ましいものは、Ｒｓが二価の飽和α−オキシ−Ｃ ８゜−〇３＠アルキルであるものである。Ｒ１については、好ましい基はＲ＠が 一価の０１゜−Ｃ２４アルキル、特に−価の不飽和Ｃ１゜−〇、４アルキルそし てより好ましくは一価の不飽和Ｃ，，−Ｃ！。アルキルであるものである。好ま しいＲ＠基の例はリノール酸、リルイン酸およびコルンビン酸の残基である。

Ｒ４についての好ましい基は、Ｃ，、−Ｃ，＠飽和直鎖アルキル、特にＣＨ２− Ｃ＋　ｓ飽和直鎖アルキル、そしてより好ましくはＣｐｓ　Ｃｐｓ飽和直鎖アル キルである。

Ｘか糖部分である化合物については、好ましい基はグルコース、ガラクトース、 フルクトース、ラクトースおよびトレハロースである。これらのうち、グルコー スとガラクトースがある場合には好ましく、その他の場合にはトレハロースが好 ましい。

これらの化合物の多・（のちのは自然に存在しており、特に哺乳類の角質層およ びその他の哺乳類の組織中に存在している。セラミドおよびセレブロシドは脳組 織、神経組織およびその池の哺乳類の組織から抽出され、特に牛の脳およびヒト のＭＩＴ！組織から抽出される。”ガラクトセレブロシド■型”と言う用語はた とえは′１−の脳から抽出された混合物を示し、そしてＲ３部分の約９８９６は α−オキシ酸である。”ガラクトセレブロシドＩＩ型”と記載された混合物は同 様に牛の脳から抽出され、Ｒ３部分について約９８％か非オキシ脂肪酸である主 としてネルボン酸およびリグノセリン酸である点か”ガラクトセレブロシドｉ琶 ”と異なっている。ネルホン酸およびリグノセリン酸はいずれも炭素原子２５の 脂肪酸であり、ネルホン酸は一つの二重結合を有していて不飽和でありリグノセ リン酸は飽和している。”セラミドＩＩＩ型”と記載された混合物は牛の脳のス フィンゴミエリンに対するボスホリバーゼＣの作用によって生成され、Ｒ３部分 は主としてステアリン酸（炭素原１数１８．飽和）およびネルボン酸である。” セラミドＩＶ型”と記載された混合物はそれがステアリン酸およびネルボン酸て はなくα−オキシ酸を＾打する屯を除いてはセラミドＩＩＩ型に類似している。

これらの全ての混合物は゛（−国ミズーリー州セントルイスのシグマ・ケミカル （Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社等のような大規模な化学会比から商業的に 入手でき、モして哺乳類の組織からの直接の抽出物てないものはたとえはモリソ ン、ダブリュ、アール（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、　Ｗ、　Ｒ，）によろハイオケム、 バイオフィンクス、アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ） 　１７６：５３７（１９６９）およびカータ、エイチ、イー（Ｃａｒｔｅｒ、Ｈ ，Ｅ、）等によるノ１イ、リビｌ’、Ｌ、ス（，１，ＬｉｐｉｄＲｅｓ）２：２ ２８　（１９６１）等のような文献に記載さ第１た技術によって生成することか できる。

ある挿の特定のスフィンゴイド化合物か特に好ましい。セラミドおよびセレブロ シドの中、好ましい化合物は生のセラミドＩＩＩ類およびＩＶ型ならびに牛のセ レブロシド１および１１撃である。ω−エステル化セラミドおよびセレブロシド の中、好ましい化合物はＮ−（ω−０−リルイル）−トリアコンタノイル−エイ フサス１インノエニン、Ｎ−（ω−０−リルイル）−ドトリアコンタノイル−エ イコサスフィンジエニン、グルコシル−βＩ−Ｎ−（ω−０−リルイル）−トリ アコンタノイルーエイコサスフィンジエニン、グルコシル−ーリルイル）−ドト リアコンタノイルーエイコサスフィンジエニンおよびグルコシル−βＩ−Ｎ−（ ω−０−リルイル）−トリアコンタノイルートリヒドロキノエイコサスフィンジ エニンである。　゛セレブロシドはセラミドからそしてω−エステル化セレブロ シドはω−エステル化セラミドからグルコシル化によって調製することができる 。同様にしてセラミドはセレブロシドからモしてω−エステル化セラミドはω− エステルおよびセレブロシ１へから脱グリコジル化によって調製することができ る。ω−エステル化セラミドはω−オキシセラミドから適当なカルボン酸とのエ ステル化によって調製することができる。これらの各種の反応のための技術は当 該分野で公知である。

脂肪酸として特徴付けられているこれらの成分については、”脂肪酸”という用 語はαーオキシ脂肪酸および非オキシ脂肪酸の双方ならびに飽和および不飽和脂 肪酸および直１１１および技分かれ鎖の脂肪酸を含む。直鎖の非ヒドロキシル化 脂ＮＪｉｍか好ましい。脂肪酸の鎖長中の炭素原子は一般に２５までである。例 としてはバルミチン（炭素原子１６、飽和）、ステアリン（炭素原子１８、飽和 ）、リノール（炭素原子１８、二重結合）、リルイン（炭素原子１８、３個の二 重結合）、コルンビン（炭素原子１８、３個の二重結合、リルイン酸のトランス 異性体）、アラギン（炭素原子２０、飽和）、アラキドン（炭素原子２０、４個 の二重結合）、リグノセリン（炭素原子２４、飽和）およびネルボン（炭素原子 ２４、１個の二重結合）酸が挙げられる。炭素原子１２−２０の酸が好ましい。

好ましい必須脂肪酸はコルンビン酸およびリノール酸であり、リノール酸か最も 好ましい。非必須または混合脂肪酸はその池の全ての脂肪酸である。これらの中 、パルミチン酸とステアリン酸か好ましくパルミチン酸が最も好ましい。脂肪酸 のエステルはアルキル部分の炭素原子か一般に６以下である低級アルキルエステ ルである。好ましいエステルはトリグリセリド等のようなグリセリドである。

脂肪酸および脂肪酸エステルとしては植物性油を用いることができる。例として はコーン油（リノール、オレイン、パルミチンおよびステアリン酸）、サフラワ −曲（主としてリノール酸）、ヒマワリ油（主としてリノール酸とオレイン酸と の混合トリグリセリド）、大豆油（主としてリノール酸およびリルイン酸）、お よびビーナツツオイル（主としてリノール酸およびリルン酸）が挙げられる。

本発明の脂質組合せ体の好ましい効果はそれらが急性の障害を受けてから４時間 ｉ！Ｌに角質層のバリヤ機能を正常化または促進できるようにして、バリヤの修 復かＲ初は遅らされていても、すなわち最初は脂質の投与によって撹乱されたり 、悪化されたりしてもその修復が正常化ないしは改善されることを示す点にある 。

本発明による好ましい脂質組合せ体は急激な障害を受けてから４時間後における 角ｔｔｉのバリヤの修復を著しく促進するようなものである。本発明の全ての組 成物の中、これらの混合物が皮膚の障害に対する最も効果的な治療剤である。

本発明による外用調合物における全脂質含有分は厳密なものではなく溶解度の上 限にまて到る広い範囲で変化する。一般に全脂質含有分は０．　１ないし６０重 ｌＨ’６の範囲である。好ましい範囲は１ないし２０重量％である。

本発明の脂質組合せ体を含む外用調合物は皮膚および／または粘膜に対する有用 な効果のために施される。調合物は表皮に対して薬剤を塗布する際に用いられろ 種々の賦形Ｉを含む薬理学的に許容される担体中に分散または溶解される。ニオ １らの賦形Ｉは関連技術分野において周知である。調合物は種々の形態をとるこ とができる。それらの例はローション、溶液、ゲル、クリーム、軟化クリーム、 軟膏およびスプレィである。多くの用途について調合物中に種々の不活性剤を混 入させて作用域全体の調合物の均一な拡がりを促進することか好ましい。これら の不活性剤の例としては界面活性剤、軟釈剤、湿潤剤、乳剤あるいはほう耐薬が あげられる。

゛°治療的に有効な棗°°とは反復して何回も治療する際に症状の実質的な緩和 を生しるようなｌＴ：、ｔの量を示す。任意の所定の場合における最適な量は関 連技術分野の当業者にとって容易に明らかであり、もしくは通常の実験によって めることができる。

本発明の調合物はまた他の治療剤を施すための基剤としても作用し、このように 用いられる時にはか＼る治療剤に対する臨床的反応を改善する。これらのその他 の治療剤の例としては： （１）消炎剤、例としてコルチコステロイド、コルチゾン、スルファサラジンお よびスルフォン： （２）抗生物質、例としてキノロン、マクロリド、ペニシリン、セファロスポリ ン、スルフォンアミドおよびテトラサイクリン。

（３）抗ウィルス剤、例としてアジクローバ、イドクスリジン、シトプシン、ｄ ｃＮ、ピダラビンおよびトリフルリジン；（４）抗真閑剤、例としてケトコナゾ ール、エナゾール、グリセオフルビン、シクロブリックスおよびナフチジン： （５）抗ヒスタミン剤、例・デフエンヒドラミン、アステミゾール、ヒドロキシ ジン、ドクセピン、アミトリブチリン、シブ口へクブジンおよびナトリウムクロ ムリン； （６）止痒剤、例としてカンフオール、メントール、フェノール、ペンシカイン 、ベンジルアルコール、サリシル酸、ジシクロインおよびブラモキシン；（７） 抗悪性腫瘍剤、例としてメトトリクセード、ビリトリキシム、シスプラチン、５ −フルオロウラシル、ブレオマイシン、カームスチン、オキシ尿素、アザチオプ リン、および窒素ムスターゼ。

（８）カルボン酸同族体、例としてｌ−モノラウリル酸、アゼライン酸およびド デカンジオン酸。

（９）天然および合成のビタミン類および同族体、例としてビタミンＤ、カルシ ビトリオール、１．２５−デオキシコレカルシフェロール、レチニルバルミテー ト、レチニルアスコルベート、イツトレチノイン、エトレチネート、およびレチ ノイン酸ならびに （ｌＯ）アルテミシニン同族体、例としてアルテスネート、アルチェーチル、ア ルテメーテル、ジヒドロアルミシニンおよびアルテミニン酸がある。

これらの非脂肪質治療成分の濃度は広範に変えられる。典型的な範囲は約０゜Ｏ ｌないし約１００６である。最も適当な濃度は臨床的な指示によるものであり、 そして当業者には明らかであろう。

本発明の脂質相合せ体を用いる調合物は表皮バリヤの破壊ないしは機能の変質を 生しろ皮膚および粘膜の疾患および疾病を良好に治療および予防する。この結果 、これらの調合物は以下の任意の状態に対して効果的に施用することができる。

（１）妊娠基３３週齢以内の未熟児。

（２）アトピー性および脂漏性皮膚炎およびその他の遺伝素因による皮膚炎。

（３）環境的または職業的傷害によって生じる湿疹性皮膚炎、特にアレルギー性 のおよび刺戟藁との接触、タラケレ湿疹、光アレルギー性、光毒性および植物光 線性の皮膚炎、放射および阻血性の皮膚炎（４）化学的および熱的火傷を含む皮 膚外傷による潰瘍および爛れ、および静脈、動脈の塞栓病を含む面前の損傷ある いは阻血によるまたは糖尿病性の潰瘍および爛れ。

（５）色鱗廚。

（６）表皮水痘症。

（７）乾廁その池の丘疹鱗状疾患。

（８）内因的老化および／または皮膚日射病の皮膚変化。

（９）磯（咬的ｌｖ擦による水痘　。

（１０）コルチコステロイド萎縮についての反動および予防。

（１１）支間刺戟を生しおよび／または表皮バリヤを破壊するその他の公知のま たは有効な治療剤用の基剤。

（Ｉ２）職業的ないし環境的に誘発されあるいは遺伝的素因による皮膚疾病を防 １１−するために表皮バリヤを強化する必要性。

ニオ１らの調合物を投与する最適な方法および頻度は当業者にとって明らかであ り、または通常の実験によって決定することができる。はとんどの場合において 、羅■、領域または望ましい作用を得ようとする領域に薄い層を局部的に適用す ることによって効果的な結果が得らｉ］る。適応しようとする状態、その段階あ るいは程度および襖用か治療ないしは予防のいずれのために行われるかによって ２日ないし３日毎に１回の施用から毎日４回ないしはそれ以上の施用に到る施用 頻度によって効果的な結果か得られる。

本発明は例えば人、家庭のベット、家畜およびその他の農場の動物などを含めた 哺乳類の皮膚の治療に一般的に適用することができる。

以下の例は例示のために示される。それらは本発明を何等限定もしくは制限する 意図のものではない。

以下の実施例および表中において用いられている略号は次の通りである。

ＡＣ：Ｎ−（ω−０−リルイル）−ドトリアコンタノイルーエイコサスフィンジ ェニン、リノール酸でω−エステル化され、アミド結合において炭素原子３０の 酸部分を有するスフィンゴシン−基質のアシルセラミド。

ＳＡ　ニステアリン酸 ＧＣニガラクトセレブロシド■、グリコジル部分にラクトースを有するグリコス フィンゴ脂質 Ｔ　グリコジル部分にトレハローズを有するグリコスフィンゴ脂質実施例１ 本例では本発明による調合物並びに本発明の範囲外の調合物による処置に引き続 く皮膚導電率の測定について報告する。皮膚導電率は角質層の含水分の尺度であ り、そして平均導電率か高いはと皮膚の含水分が高くそして保湿剤はより効果的 である。

供試調合物は脂質を選択されたモル比でプロピレングリコールおよびエタノール の７３の体ｆｌ’ｌ／体積比の混合物からなる賦形剤と組合せることにより調合 された。調合物中の脂質の濃度は１．２重量バーセン］・てあった。試験におい ては、商業的に利用可能な二種の生成物が比較のために含まれていた。これらは ＬａｃＩｒｙｄｒｉｎ（登録商ｆｆ）ＶおよびＡｖｏｎ　ＡＮＥＷ（登録商標） であった。

試験手順は次の通りであった。二つのパネルにおける各６人ずつの１８−５５才 の１２人の女性の前腕部を毎日アイポリせっけんで洗浄するこによりより一週間 前処理した。この前処理に続いて各前腕部の掌側の三つの場所に調合物を施用し た。調合物の施用前に皮膚導電率を測定して基準ラインを形成しそして調合物の 施用４時間後に同様にして測定した。測定は５ＫＩＣＯＮ（登録商標名）２０Ｏ ＮＴプローブを用いて行った。平均値を下表Ａに示す。これらの結果によれはこ れらのすへての調合物が効果的な保湿剤として機能することが示され、ワセリン およびグリセリンを含む調合物から最も大きな利点が認められた。

表Ａ 平均導電率− 保湿性の尺度として 施用組成物　平均導電率 （モル比）　（シーメンス） なしく供試調合物による施用前に行われた測定’）　−１，９ＬａｃＨｙｄｒｉ ｎ　（登録商標）Ｖ　２３７．７Ａｖｏｎ　ＡＮＥＷ　（登録商ａ）　６２４． ４賦形剤＋下記に示す添加物 （賦形剤はプロピレングリコール／エタノール　７：３、添加物の合計は調合物 の２−３ｆｆｉ量９６）： ＣＩ／ＡＣ／ＳＡ　（２Ｎ　：Ｉ）　６９．６ＣＴｒ／ＧＣ／ＬＡ／ＰＡ　（１ ：　１　：　１　：　３）　８９．９ＣＴＴ／ＧＣ／ＡＣ／ＳＡ　（２・Ｉ：Ｉ ：３）　９５．４Ｃｒｙ／ＡＣ（３・ｌ）　１１１．４ なしく供試調合物による施用前に行われた測定）４．７アーデンセラミドドロツ プレツト（Ａｒｄｅｎ　Ｃｅｒａｍｉｄｅ　Ｄｒｏｐｌｅｔｓ）　５７．　７賦 形剤＋下記に示す添加物 （賦形剤はプロピレングリコール／エタノール　７・３、添加物の合計は調合物 の２−３重量９６ ＣＨ／ＡＣ（２：　Ｉ）　１２６．　９ＣＨ／Ｃｅｒ／ＬＡ／ＰＡ　（３：　Ｉ 　：　Ｉ　：　Ｉ）　１２２．４ＣＨ／ＡＣ／ＰＡ　（４：　Ｉ　：　２．　５ ）　＋　３０．　４５０％Ｃ１（／ＡＣ（２・Ｉ）　３８３．・２２５％ｐｅｔ １２５９６ｇｌｙ 実施例２ 本を可調合物の破壊された表皮のバリヤ機能の修復能を以下のように試験した。

８ないし１２週齢の無毛マウスを脇腹に無水アセトンを反復塗布することによ、 ）て処置し、皮膚・為リアを変質させた。次いて限界水分分析器（ペンソルバニ ア州、つｔ−リントン、ミーコ（Ｍｃｃｃｏｔｆ）を用いて経表皮水分損失（Ｔ ＥＷＬ）率を測定した。ＴＥＷＩ、率か２．０ｇ／ｍ２／ｈを越えた時にだたち に供試調合物を／刺アの変１７シた領域に塗布し、各調合物は５２領域に塗布し た。調合物はプロピし□＞グリコールとエタノールとの７．３の体積／体積比の 混合物中に溶解した脂′Ｐ７または脂質の組合せ体、または賦形剤のみからなっ ていた。各供試調合物をｌｏ−１２匹のマウスに施した。供試調合物の施用後、 ４５分、４時間および８時間後にＴ　Ｅ　ＷＬの測定をさらに行った。これらの 測定の値を供試調合物の塗布直前に得らイまた値と比較してバリアの修復度をめ た。結果を下記表Ｂに示すか、ここてＴＥＷＬ、は供試調合物の塗布前の値の１ ００分比として示す。各脂質キたは脂’ＭＨＩ合せ体についての修復の度合いを 賦形剤のみについて得られた値と比較することによりとのような作用か脂質また は脂質組合せ体の含有に起因しているかを決定する二とかできる。

表中、第２．３および５１Ｉｖｌに記載された値は各供試調合物の塗布後、４５ 分。

１時間および８時間後におけるそれぞれのＴＥＷＬを表す。これらの値は供試化 合物の塗布直前におけるＴＥＷＬの１００分比として示されている。従って、１ ００り下の百分比はバリア機能の修復を示すか、脂質（類）に起因する修復は１ ００分比か賦形剤のみについて（’４られた値以下になるときにのみ見られる。

１００Ｖ月−の１００分比はバリア機能の修復よりはむしろ一層の悪化を示し、 この一層の悪化は（ｊｌｌ試合合物起因するものである。表中には示されていな いか、本発明の範囲内の調合物の使用は塗布後３０−３６時間後では０％ＴＥＷ Ｌまたは角７’ｉ’ｌＦｉの完′ｉ′な修復を牛した。

表口は多（の調合物か保湿剤として有効に作用するか、二、三のわずかな選択さ れたものかバリア機能修復用の効果的な薬剤としても作用することを示す。たと えはこの表によ１１はワセリンか中伸では４時間でＴＥＷＬを５０・１９６に低 下させるか、ペテロラタムとコレステロール、セラミド、リルイン酸およびパル ミチン酸の３・Ｉ：Ｉ：ｌの組合せ体との組み合わせはＴＥＷＬの１００分比を 更に４１．６９６まで低下させることが示される。さらに別の例として、ＮＥＵ ＴＲＯＧＥＮＡ　（登録商標名）ノルウェーハンドクリーム（Ｎｏｒｗｅｇｉａ ｎ　Ｈａｎｄ　Ｃｒｅａｍ）はＴＥＷＬを３０７０％まで低下させるが、このク リームをコレステロールおよびアソルセラミトの１１の組合せ体と組み合わせる と更にＴＥＷＬが１８３９６に低下する。その他の有利に作用する組合せ体はこ の表から明らかである。

表Ｂ バリア機能の修復 ０時間における経表皮水分損失（最大値）の１００分比として表した種々の時間 間隔ての経表皮水分損失（最大値）施用組成物　０．７５時間に　４時間におけ る　Ｐ値（ＮＤ：　８時間における（活性成分　おけるＴＥＷＬ　ＴＥＷＬ　偏 差なし、　ＴＥＷＬのモル比）　（０時間におけ（０時間におけ　ＮＳ：ＩＩ著 　（０時間におけるＴＥＷＬの％）るＴＥＷＬの％）でない）　るＴＥＷＬの％ ）試験系列Ｉ： 賦形剤のみ　８７．０　６７．５　ＮＤ　４４．６賦形削十 （添加物２−３ 重量９６）・ ｐｅ＋　４９．２　５０．１　０．０１　−ｇｌ）’　８８，３　５３．１　０ ．１　２９．ＩＴ　５８．０　０．１　− Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ（１：１）−９１，７０，０＋　−Ｃ１ｌ／ＬＡ（１：１）８８ ．　０　０．　０１　−ＣＩ／Ｃｅｒ（１：Ｉ：Ｉ）　６６、　０　ＮＳ　−Ｃ １ｌ／Ｃｅｒ／ＰＡ（１：Ｉ：Ｉ）−６６、８ＮＳ　−Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／ＳＡ　 （１：１：Ｉ）　６７．　４　ＮＳ　−賦形剤のみ　６６．６　ＮＤ　− 賦形剤子 （添加物２−３ 重１１９６）　： 表Ｂバリア機能の修復　−一一続き 施用組成物　０，７５時間に　４時間における　Ｐ値（ＮＤ：　８時間における （活性成分　おけるＴＥＷＬ　ＴＥＷＬ　偏差なし：　ＴＥＷＬのモル比）　（ ０時間におけ（０時間におけ　ＮＳ：顕著　（０時間におけるＴＥＷＬの９６） るＴＥＷＬの％）でない）　るＴＥＷＬの％）ＣＨ／ＡＣ（０，２５：Ｉ）−５ ０，２０，０１−Ｃｌｌ／ＡＣ（０，６７：ｌ）−２３，６０，ＯＯ０５−ＣＨ ／ＡＣ（１、３３・Ｉ）−２６，９０，００１−Ｃ１ｌ／ＡＣ（１，５・Ｉ）− ＋８．４　０．０００１　−Ｃｌｌ／ＡＣ（２：り　１０２，３　１７．４　０ ．０００＋　１１．０Ｃｌｌ／ＡＣ（２，５：Ｉ）−２４，５０，０００５−Ｃ ｌｌ／ＡＣ（３：Ｉ）−２２，１０，０００１−ＣＩＬ’ＡＣ（３，５：１）− ２０，３０，０００１−Ｃ１ｌ／ＡＣ（・１．６・Ｉ）−４７，００，０＋　− ７５％ＣＩＬ’ＡＣ（２：１）１１３．　１　２１．　０　０．　０００＋　１ ０．　１２５％ｐｅｔ ７５％ＣＨ／ＡＣ（２：Ｉ）８２．４　１６．８　０．０００１　８．０２５％ ｇ１ｙ ５０％Ｃ１ｌ／ＡＣ（２：１）４０．　２　＋７．　９　０．　０００１　７． 　０７５％Ｃｌｌ１’ＡＣ（４：ｌ）４７．　６　３３．　９　０゜００１　２ ２．３２５％ｐｃ４ ７５％ＣＩｌハＣ（１：］）１０９．　６　３７．　３　０．　００１　１７． 　５２５％ｇｌｙ Ｃ１ｌ／ＡＣ／ＰＡ（３：ｌ：ｌ）−２６，９０，００１−Ｃ１ｌ／ＡＣ／ＰＡ （４：Ｉ：２．５）−２６，８０，ＯＯｌ　−Ｃ１ｌ／、ＡＣ；５Ａ（２：Ｉ： ２’）　−２８，７０，００１−Ｃ１ｌ／ＡＣ／５Ａ（２：ｌ：３）９４．７　 １？、　６　０．０００１　５．８Ｃ１ｌ／ＡＣ／５Ａ（２：　ｌ・、Ｄ　−２ ８，１０，００１−５０％Ｃ）！／ＡＣ／５Ａ（２：ｌ：３）３０．６　１３． ９　０．００００５　６．７ＣＩｌ／ＧＣ／ＬＡ／ＳＡ　７７、　３　ＮＳ　− （１：Ｉ：Ｉ：１） 表Ｂバリア機能の修復　−一一続き 施用組成物　０．７５時間に　４時間における　Ｐ値（ＮＤ：　８時間における （活性成分　おけるＴＥＷＬ　ＴＥＷＬ　偏差なし、　ＴＥＷＬのモル比）　（ ０時間におけ（０時間におけ　ＮＳ：顕著　（０時間におけるＴＦ、ＷＬの％） るＴＥＷＬの％）でない）　るＴＥＷＬの％）ＣＩ／ＧＣ／ＬＡ／ＳＡ　１１７ ．　４　２３．　８　０．　０００５　１５．　２（２：Ｉ：ｌ：Ｉ／） 賦形剤のみ　−６７，５ＮＤ　− 賦形剤子 （添加物２−３ 重Ｊｊ’ｔｏ６）　： Ｃ１ｌ／Ｃ，ｅｒ／ＬＡ／ＰＡ　−６０，７ＮＳ　−（１：ｌ・１１） Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ几Ａ／ＰＡ　−３７，４０，００１−（２：ｌ：ｌ：１） ７５％Ｃｔｌ／Ｃｅｒ／ＬＡ／ＰＡ　−４１，６０，０５−Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／１ ．Ａ／ＰＡ　−２８，ＯＯ，Ｑ　０１　−（３・１１１） Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／ＬＡ／Ｓ＾　−４９，５０，０＋　−（４：Ｉ：Ｉ・１） Ｃ１／Ｃｅｒ／１Ａ／ＰＡ　−５６，５０，１−（５・１：１：１） Ｃ１／Ｃｅｒ／１Ａ／ＰＡ　−６１，５ＮＳ　−（５，５：１：ｌ・１） Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／ＬＡ／ｆ’Ａ　−５８，６０，１−（ＩＩ・ｔ：１．５） Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／ＬＡ／Ｓ＾　−４６，ＯＯ，Ｏｌ　−（１：ｌ：１：２） Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／ＬＡ／Ｓ＾　−３２，ＯＯ，００１−（１：Ｉ：１：３） Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／１．Ａ／ＰＡ　−５６，００，１−（１：Ｉ：Ｉ：３．５） Ｃ）Ｉ／Ｃｅｒ／ＬＡ／ＰＡ　−６９，７ＮＳ　−（１：ｌ：１：４） 表Ｂバリア機能の修復　−一一続き 施用組成物　０．７５時間に　４時間における　Ｐ値（ＮＤ：　８時間１こお］ する（活性成分　おけるＴＥＷＬ　ＴＥＷＬ　偏差なし、　ＴＥＷＬのモル比） 　（０時間におけ（０時間におけ　ＮＳ：ｊｌ著　（０時間にお番ナーーー」月 逗凶鳳王胆虱ｍ広竺曵−−虹ｙ壁公ゝＣＩｌ／ＧＣ／ｉ、Ａ／ＳＡ　−５０，２ ０，０１−（１：Ｉ：Ｉ：２） Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／ＬＡ／Ｓ＾　−３４，８０，００１−（１・Ｉ：１３） ７５％Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／ＬＡ／ＰＡ　５１．　７　４　＋、６　０．　０１　− Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／ｌ、Ａ／ＰＡ　、−３６，６０，００１−（２２・１・１） 試験系列４・ 賦形剤のみ　−６６，６ＮＤ　− Ａｖｏｎ　ＡＮＥＷ （登録量は名）−７１，９ＮＳ　− Ｌａｃｔｌｙｄｒｉｎ　Ｖ （登録量は名）−６３，８ＮＳ　− アーデンセラミト トロブレラ１−−５２．９　０．１　−ＬＡＣＴＩＣへＲＥ （登録商標名）−５０，２０，０１− 賦形剤子 （添加物２−３ 重量％）。

ｆＪＩ／Ｃｅｒ／ＡＣ／ＬＡ／ＰＡ　−３０，７０，００１−（３；１・０．５ ：Ｉ・り Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／ＡＣ／ＬＡ／ＰＡ　−３２，９０，００１−（−１：Ｉ：０． ５：１°２） Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／ＡＣ／ＬＡ／ＰＡ　−３２，８０，００１−（４，５＋０．５ ：Ｉ　亀５二ｌ、５）Ｃ）Ｉ／Ｃｅｒ／ＡＣ／ＬＡ／ＰＡ　−４６，７０，０１ −（、ｌ：Ｉ：０．５：２：１） 試験系列５： 賦形剤のみ （ＮＥＬＩＴＲＯＧＨＮＡ （登録商標） ハンドクリーム）　−３７，０ＮＤ　２０．９表Ｂバリア機能の修復　−一一続 き 施用組成物　０７５時間に　４時間における　Ｐ値（ＮＤ：　８時間における（ 活性成分　おけるＴＥＷＬ　ＴＥＷＬ　偏差なし：　ＴＥＷＬのモル比）　（０ 時間におけ（０時間におけ　Ｎｓ：顕著　（０時間におけ（添加物２−３ 重量９６）・ ＣＨ／ＡＣ（１：１）−１８，６０，０００１９，２Ｃ１ｌ／ＡＣ（２：Ｉ）− ２４，６０，００１７，ＯＣＨ／ＡＣ／ＰＡ（４：ｌ：２．５）　−２３，５０ ，ＯＯＩ　８．５Ｃ８／ＡＣ／ＰＡ（３：ｌ：Ｉ）　−’　２８．９　０．０２ 　２＋、　２ＣＨ／ＡＣ／ＰＡ／Ｃｅｒ／Ｌａ （４：０．５：２：ｌ：１）−２６，００，００１＋４．３賦形剤のみ （ＮＥＵＴＲＯＧＥＮＡ （登録商標）　−３０，２ＮＤ ハントクリーム） 賦形刺子 （添加物２−３ 重量％）・ Ｃｌｌ／Ｃｅｒ、’ＰＡ（２：Ｉ：Ｉ）　−２３，２０，０５−ＣＨ／Ｃｅｒ／ Ｉ、Ａ／’ＰＡ （２：１・Ｉ）　−２２，００，０５−Ｃ１ｌ／Ｃｅｒ／１．Ａ／ＳＡ　−１９ ，２０，００１−試験系列７： （登録商標） ハンドクリーム） 賦形剤＋ （添加物２−３ 重量％）・ 表Ｃ 統計的有義− 表Ｂからのデータの集約 ４時間でのＴＥＷＬ　賦形剤に対する （０時間での　Ｐ値 組成物　ＴＥＷＬの％） Ｃｔｌ／ＡＣ（１，５：Ｉ）Ｉ　ｓ、４　＜０．　０１ＣＩｌ／ＡＣ（２，５： Ｉ’１　２４．　５　＜０．　０　ＩＣ１ｌ／ＡＣ（３，５：Ｉ）２０．　３　 ＜　０．０　ＩＣｌ１／ＡＣ（２：１．５）２６．　９　＜　０．　００１Ｃｔ （／ＡＣ（２：３）’　２３．　６　＜ｏ、　ＯＩＣＩ／ＡＣ（２：ｌ）１７． 　４　＜０．　２７５％ＣＩｌ／ＡＣ（２：　Ｉ　）、　２５％ｐｅｔ　２］、 Ｏ＜０．　０１７５％ＣＨ／ＡＣ（２：ｌ）、　２５％ｇｌＹ　１６．８　Ｎ５ ５０％ＣＨ／ＡＣ（２：ｌ）、　１７．９　＜０．２２５％ｐｅＬ２５％ｇ１き ・ ＣＩＩ／ＡＣ／５Ａ（２・Ｉ：３’１　１７．　６　＜０．２５０％Ｃｌｌ／Ａ Ｃ／５Ａ（２：ｌ：３）１３．　９　ＮＤ２５％ｐｅｊ、２５％ｇ＋）’ Ｃｌｌ／、ＡＣ／５Ａ（２：ｌ：２）２８．７　＜　０．　０００１ＣＩＩ／Ａ Ｃ／５Ａ（２：　Ｉ・４）２８．　１　＜０．　０００１Ｃｌｌ／ＧＣ／Ｌ、Ａ ／５Ａ（２：Ｉ：Ｉ：３）２３．　８　＜　０．　００１ＣＩ＋／ＧＣ７／ｌ７ ．八／５Ａ（Ｉ：ｌ：Ｉ：１）７７．　３　＜０．　０００１ＣＩｆ／ＧＣ７’ ＬＡ／５Ａ（２１：ｌ：２）３９．　６　＜　０．　０００１Ｃｌｌ／ＧＣ／Ｌ Ａ／５Ａ（２：ｌ：ｌ：３）２９．５　＜　０．　０００１５０％Ｃ）（／ＧＣ ／ＡＣ／ＳＡ　Ｉ　７．　７　＜０．２（２：　Ｉ　：　ｌ　：３１２５％ｐｅ ｔ。

２５％ｇ＋＞・ エリザベス　アーデン　セラミド　５２．　９　＜０．　０００１ドロプレット 表Ｃ続き 統計的有意− 表Ｂからのデータの集約 ４時間でのＴＥＷＬ　賦形剤に対する （０時間での　Ｐ値 組成物　ＴＥＷＬの％） ＮＥＵＴＲｎＧＥＮＡ　（登録商標名）　３７．　０　＜０．　０００１ハント クリーム グリセリン　５３．　１　＜０．　１ 表り 比較統計的有意 ４時間でのＴＥＷＬ　賦形剤に対する （０時間での　Ｐ値 ５０％　ＣＨ／ＡＣ／５Ａ（２：ｌ：３）　＋　３．　９　ＮＤ２５％ｐｅｔ、 　２５％ｇｌｙ ＣＨ／ＡＣ（２：Ｉ）１７．　４　＜０．　２ＣＨ／Ｃｅｒ／ＬＡ／ＰＡ（３： Ｉ：ｌ：１）２８．０　＜　Ｏ，ＯＯ０１Ｃｔ（／ＡＣ／ＰＡ（３：ｌ：Ｉ）　 ２６．９　＜　０．０００１ＣＩｌ／ＡＣ／ＰＡ（４：Ｉ：２．５）２６．８　 ＜　０．　００１７５％ＣＨ／ＡＣ（２：ｌ）、　２５％ｇｌ）’　＋６．８　 ＮＤ７５％ＣＩ／ＡＣ（２：１１２５％ｐｅｔ　２１．　０　＜０．　２５０％ 　Ｃ１ｌ／ＡＣ（２：ｌ）１７．　９　Ｎ５２５％　ｐｅｔ、　２５％ｇｌｙ Ｃ１ｌ／ＡＣ（２・ｎ　１７．４　Ｎ５５０駕ＣＩｌ／Ｇ１．／ＡＣ／ＳＡ　１ ７．　７　、　ＮＤ（２：Ｉ：ｌ：３）、　２５％　ｇｌｙ。

２５％ｐｅｔ Ｃ１ｌ／ＧＣ／ＡＣ／５Ａ（２＋Ｉ：Ｉ：３）　２９．　５　＜　０．　００１ ＣＩｌ／ＧＣ／ＬＡ／５Ａ（２：ｌ：Ｉ：３）　２３．　ｓ　＜　ｏ、ｏ　２本 明細書中におけるその他の実施例は本発明の範囲内の調合物の保湿能を示す。

実施例３ 以下に列記するｔｌｉ’ｒ質層成分をまず７０℃に加熱してそれらを液状にし次 いてこの液化した脂τ７相を以下に列記する水性相と組合せ：同様にして加熱し 、モして二相をラウリル硫酸ナトリウム乳化剤と混合することによって外用調合 物へを調製した。これによりローションの形態としての乳液が生成された。

脂質相中におけるアシルセラミドに対するコレステロールのモル比は４：ｌであ った。

脂質相　重量パーセント コレステロール　７．７２ アシルセラミド＊　４．２８ 水性泪 ラウリル乳酸ナトリウム３０％溶液　７．００グリセロール　２．００ イミダゾリジニル　尿素　０．３０ メチルバラヘン　０．２０ プロピルパラベン　０．０５ 蒸留水　残部 ＊　本実施例において用いられる°゛アシルセラミド′°いう用語はセラミド− 基質の化合物について前記の一般式を有するものであり、ここで（ｊＬ 式中、Ｒ５は炭素原子鎖長２９の二価の飽和アルキル鎖であり、Ｒ＠はリルン酸 残基てあり、そして ＸはＩＴである。

実施例４ 調合物Ａと同様にして外用調合物Ｂを調製し再度クリーム状の乳液を生成した。

ｎＷ’ｔｔＫＩ中におけるコレステロール対ガラクトセレブロシド■対すルン酸 のモル比は３：ｌ：Ｉてあった。

脂質相　重量パーセント コレステロール　１７．３７ がラクトセレブロシドＩ　１１．０９ リルン酸　４．２０ 水性相 ラウリル硫酸ナトリウム　７．００ グリセロール　３．００ イミダゾリジニル尿素　０．３０ 実施例５ 日常の業務に頻繁な手袋の交換や手洗いか含まれ、そして全員が非炎症性でざら ざらした断続的な手の掻痒にか−っている冒５人の保健ケアワーカ−は結果とし て普通の保湿ローションによる極めて僅かな免荷およびアクアホール（Ａｑｕａ −ρｈｏｒ）等のような被覆グリースによる部分的な免荷しか得られていなかっ た。各ワーカ−に毎日三回ずつ調合割入を塗布することにより平均６日間以内で ざらつきおよび症状か完全に免荷された。この生成物を隔日こ連続して使用した ところ、効果的に保たれていた。

実施例６ 寛解傾向にあるアトピー性皮膚炎にかかっている３人の患者はすべて著しい乾燥 症にかかっていたか肢端において最も頚著となる魚鱗痒には罹っていなかった。

３人すべてに対して市販の保湿剤を試み、そしてすべての三つのケースにおいて その状態には改善か示されなかった。ワセリン等のような炭化水素被覆混合物の 使用は１痒を生じた。毎日２回ないし４回調合物Ｂを施すと乾燥症が３ないし４ 日以内で完全に解消された。保全のために毎日塗布することによって再発が防止 された。

実施例７ 以下に列記する脂質を７０°Ｃに加熱してそれらを液状とし、引き続いて液化さ れた脂質を以下に列記する水性相成分およびラウリル硫酸ナトリウム乳化剤と混 合することによって外用調合物Ｃを調製した。脂質層中における（コレステロー ル）　（セラミド）　（リノール酸）：（パルミチン酸）のモル比は３：ｌ：１ １てあった。この結果、クリーム状の乳液が得られた。

ＩＩｉ′ｒ１ｑＫＩ重量バーセント コレステロール　１１．６１ 牛セラミドＩＩＩ型　５．３７ リノール酸　２．８゜ パルミチン酸　２．５７ 水性相 ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液　７．００グリセロール　２．５０ イミダゾリジニル尿素　０．３０ メチルパラベン　０．２０ 実施例８ 全員か野外の農業従事者であり、そして全員が鱗片状で揉革状の細かい皺のある 顔の皮膚を有する４人の中年女性は種々の保湿ローションに対して極めて僅かな 反応しか得ていなかった。各女性に対して外用調合物Ｃを毎日２回ずつ塗布する と間化はすべての場合において一週間以内で消失した。−日２回づつの塗布の４ 週間後、すへての４人の女性の皮膚はしなやかさおよび皮膚のはりに著しい改善 を示した。

前記は主として例示のためになされたものである。本発明の範囲内においてここ に開示した成分、割合、付加的成分、施用方法およびその他の本発明のパラメー タか種々の方法でさらに改善もしくは置換されることは当業者にとっては容易に 明らかであろう。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／２０ 　９４５４−４Ｃ３１／２３　９４５４−４Ｃ ３１１５７５ＡＤＡ　９４５４−４Ｃ （３１）優先権主張番号　９５３，６０３（３２）優先臼　１９９２年９月２９ 日（３３）優先権主張国　米国（Ｕ　Ｓ　’）ＦＩ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＧＡ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＮＥ 、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ， ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　フェインゴールド、ケニス　アール。

アメリカ合衆国　９４９０１　カリフォルニア州　サンラフアニル　フオーブス 　アベニュ２１４ （７２）発明者　ソーンフェルド、カール　アール。

アメリカ合衆国　９７９１４　オレゴン州　オンタリオ　ノース　ウェスト　セ カンドアベニュ　１０５４

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．撹乱された表皮のバリアー機能によって特徴づけられる状態におかれている 陸生哺乳類の皮膚炎を処置するための方法において、前記方法が前記皮膚炎に対 して： （ａ）コレステロールおよび （ｂ）アシルセラミド の脂質を含む治療的に有効量の薬剤組成物を外的に施用することを含み、脂質（ ａ）の脂質（ｂ）に対するモル比を約０．２５：１ないし約５：１とすることを 特徴とする方法。
2. ２．前記モル比が約１．５：１ないし約３．５：１であり、前記アシルセラミド のアシル基が１８ないし２０の炭素原子を含む脂肪酸のアシル基である請求項１ 記載の方法。
3. ３．前記モル比が約２：１であり、前記アシルセラミドのアシル基が１８ないし ２０の炭素原子を含む脂肪酸のアシル基である請求項１記載の方法。
4. ４．撹乱された表皮バリア機能によって特徴づけられる状態におかれている陸生 哺乳類の皮膚炎を処置するための方法において、前記方法が前記皮膚炎に対して ：（ａ）コレステロール、 （ｂ）アシルセラミド、 （ｃ）１２ないし２０の炭素原子を鎖中に有する少なくとも一つの脂肪酸の脂質 を含む治療的に有効量の薬剤組成物を外的に施用することを含み、脂質（ａ）： （ｂ）：（ｃ）のモル比を（０．２５−５）：（１−３）：（１．５−３．５） である前記方法。
5. ５．前記アシルセラミドのアシル基が１８ないし２０の炭素原子を含む脂肪酸の アシル基でありそして脂質（ｃ）は１６ないし１８の炭素原子を含む脂肪酸であ る請求項４記載の方法。
6. ６．前記アシルセラミドのアシル基が１８ないし２０の炭素原子を含む脂肪酸の アシル基であり；脂質（ｃ）がパルミチン酸でありそして脂質のモル比（ａ）： （ｂ）：（ｃ）が（１．５−２）：１：３である請求項４記載の方法。
7. ７．前記アシルセラミドのアシル基が１８ないし２０の炭素原子を含む脂肪酸の アシル基であり；脂質（ｃ）がパルミチン酸でありそして脂質のモル比（ａ）： （ｂ）：（ｃ）が４：１：２．５である請求項４記載の方法。
8. ８．前記アシルセラミドのアシル基が１８ないし２０の炭素原子を含む脂肪酸の アシル基であり；脂質（ｃ）がステアリン酸でありそして脂質のモル比（ａ）： （ｂ）：（ｃ）が２：１：３である請求項４記載の方法。
9. ９．撹乱された表皮バリア機能によって特徴づけられる状態におかれている陸生 哺乳類の皮膚炎を処置するための方法において、前記方法が前記皮膚炎に対して ：（ａ）コレステロール、 （ｂ）セラミド、 （ｃ）必須脂肪酸および （ｄ）１２ないし２０の炭素原子を鎖中に有する非必須脂肪酸ほ脂質からなる治 療的に有効量の薬剤組成物を外的に施すことを含み、脂質（ａ）：（ｂ）：（ｃ ）：（ｄ）のモル比を（２−５）：（１−３）：（１−３）：（１．５−３．５ ）とすることを特徴とする方法。
10. １０．前記必須脂肪酸がりノール酸でありそして前記非必須脂肪酸がパルミチン 酸およびステアリン酸からなる群より選ばれた成分である請求項９記載の方法。
11. １１．前記必須脂肪酸がリノレイン酸であり、そして前記非必須脂肪酸がパルミ チン酸およびステアリン酸からなる群より選ばれた構成成分であり、そして脂質 （ａ）：（ｂ）：（ｃ）：（ｄ）のモル比が３：１：１：１、２：１：１：１、 ２：２：１：１、１：１：１：２および１：１：１：３からなる群より選ばれる 請求項９記載の方法。
12. １２．前記必須脂肪酸がりノール酸であり前記非必須脂肪酸がステアリン酸であ り、そして脂質（ａ）：（ｂ）：（ｃ）：（ｄ）のモル比が３：１：１：１であ る請求項９記載の方法。
13. １３．撹乱された表皮バリア機能によって特徴づけられる状態におかれている陸 生哺乳類の皮膚炎を処置するための方法において、前記方法が前記皮膚炎に対し て： （ａ）コレステロール、および （ｂ）グリコセラミド の脂質を含む治療的に有効量の薬剤組成物を外的に施用し、脂質（ａ）の脂質（ ｂ）に対するモル比を約０．２５：１から約５：１とすることを特徴とする方法 。
14. １４．脂質（ｂ）がグリコシルセラミドおよびガラクトセラミドからなる群より 選ばれている構成員である請求項１３記載の方法。
15. １５．撹乱された表皮バリア機能によって特徴づけられる状態におかれている陸 生哺乳類の皮膚炎を処置する方法において、前記方法が前記皮膚炎に対して：（ ａ）コレステロール、 （ｂ）グリコセラミド、 （ｃ）１２〜２０の炭素原子を鎖中に有する少なくとも一つの脂肪酸の脂質を含 む、治療的に有効量の薬剤組成物を外的に施用することを含み、（ａ）：（ｂ） ：（ｃ）のモル比を（０．２５−５）：（１−３）：（１．５−３．５）とする ことを特徴とする方法。
16. １６．脂質（ｂ）がグリコシルセラミドおよびガラクトセラミドからなる群より 選ばれている構成員である請求項１５記載の方法。
17. １７．撹乱された表皮バリア機能によって特徴づけられる状態におかれている陸 生哺乳類の皮膚炎を処置する方法において、前記方法が前記皮膚炎に対して、グ リコセラミドとアシルグリコセラミドからなる群より選ばれ、グリコ部分がトレ ハロースである治療的に有効量の構成成分を外的に施用することを特徴とする方 法。
18. １８．前記薬剤組成物がさらにペトロラクタン、グリセリンおよびワセリンとグ リセリンとの混合物からなる群より選ばれた成分を含む請求項１、４、９、１３ 、１５または１７項記載の方法。
19. １９．前記脂質類が全体として約０．１ないし約６０重量％の前記薬剤組成物を 含む残部が薬理学的に許容し得る担体である請求項１、４、９、１３、１５また は１７項に記載の方法。
20. ２０．前記脂質類が全体として約１ないし約２０重量％の前記薬剤組成物を含み 残部が薬理学的に許容し得る担体である請求項１、４、９、１３、１５または１ ７項に記載の方法。