PT1342473E - Aplicação tópica de ésteres de vitamina e - Google Patents

Description

APLICAÇÃO TÓPICA DE ÉSTERES DE VITAMINA E

CAMPO DA INVENÇÃO

Em geral, a presente invenção refere-se ao uso de ésteres de d,1-alfa-tocoferol, referidos doravante como vitamina E, com ácidos carboxílicos e, em particular, de acetatos de vitamina E, em tratamentos de pele cosméticos.

Em particular, a presente invenção refere-se à aplicação tópica, dos ésteres referidos anteriormente, à pele para aumento do teor de humidificação da pele humana. A vitamina E e os seus derivados são substâncias que, por virtude das suas propriedades presumidas como antioxidantes e eliminador de radicais livres, são vastamente usados na indústria cosmética na preparação de formulações para combater ou prevenir condições inestéticas na pele.

Por estes motivos, a vitamina E e os seus derivados estão usualmente presentes em formulações cosméticas, em concentrações variáveis de 0.5 a 10%, como componentes "activos" com efeitos antioxidante e anti-envelhecimento.

De facto os efeitos antioxidante e anti-envelhecimento da vitamina E no nivel da pele nunca foram provados cientificamente.

Composições de uso tópico contendo até 20% de peso (preferivelmente até 10%) de vitamina E em combinação com outros ingredientes activos, emulsificadores e excipientes são descritos na aplicação EP-A-0 158 090. Nesta aplicação 1/14 é mantido que as composições referidas anteriormente são úteis no tratamento de eczema, inflamação de pele e irritação, alergias na pele, pigmentação da pele, etc., ainda que o suporte empírico seja providenciado unicamente para aplicação de unguentos contento 8% de vitamina não esterificada para prevenção de eritema devido a exposição solar ou radiação. WO 93/03720 descreve um método para o tratamento de quimaduras solares em pele humana ou animal, compreendendo a aplicação da área queimada uma aplicação tópica compreendendo como ingrediente activo um éster de tocoferol, ex. acetato de tocoferol. EP-A-0 467 218 descreve uma combinação de lípidos para aplicação cosmética, contendo até 95% de ácidos gordos não saturados de ésteres de tocoferol juntos com pelo menos um componente adicional seleccionado de n-alkane, esqualeno, colestrol, triglicéridos ou ésteres de cera. EP-A-0 231 777 descreve um agente cosmético para aplicação tópica, incluindo um quantidade eficiente de substância de humidificação e substâncias de carreira aceitáveis cosmeticamente, onde a substância de humidificação é uma mistura de ácido linoleico éster de alfa-tocoferol e outros ésteres de outros ácidos gordos livres ou alfa-tocoferol. EP-A-0 579 079 descreve um agente cosmético contendo vitamina E ou derivados destes juntos com 2- (dihidroxietílico)2-hidroxi-6,10,1-4-trimetilo-pentadecano, carreiras convencionais e coadjuvantes e opcionalmente substâncias de filtros UV. 2/14 EP-A-0 539 215 descreve um método para melhorar a penetração de uma composição aplicada topicamente compreendendo um agente activo terapeuticamente que compreende a inclusão na composição de um auxiliar de penetração da quantidade da vitamina E. US-A-5 153 230 descreve uma composição tópica de um creme para pele compreendendo um ácido orgânico, tais como ex. ácido glicólico, palmitato de vitamina A, até 5% de acetato de vitamina E e diluente ou carreira. A presente invenção foi atingida em primeiro lugar por investigação de propriedades cosméticas de ésteres de vitamina E quando aplicados topicamente na isenção de outros ingrediente activos ou excipientes, particularmente os de acetato de vitamina E, que é um líquido claro, amarelo, viscoso, que é insolúvel na água, resistente à oxidação pelo ar, pela luz e raios UV, termicamente estável. A pele humana comporta-se como um barreira dupla, prevenindo a entrada de substâncias da atmosfera exterior e regulando a passagem de água e electrólitos na direcção do exterior. A função de barreira é realizada principalmente por uma camada cornificada da epiderme através de um componente corniócito que é rico em proteína fibrosa (queratina, filagrina, loricrina) e o componente lípido interconiócito (colestrol, ácidos gordos livres, e ceramidas) sintetizados pelas células da camada granular. 3/14

Ao nível da camada cornifiçada, as cermidas, juntamente com o colestrol e os seus ésteres e os ácidos gordos livres, preenchem o espaço intercelular e forma uma película gordurosa contínua, definindo uma barreira à entrada de substâncias hidrofílicas estranhas. A danificação da função de barreira epidérmica abre caminho através da epiderme para electrólitos e substâncias químicas.

Tal danificação pode ocorrer tanto como resultado do uso de substâncias agressivas ou, mais simplesmente, devido a lavagens demasiado frequentes devidas a hábitos incorrectos ou actividades recreativas ou desportivas frequentes.

As consequências destes danos na pele podem consistir em dermatites irritantes ou mesmo infecções na pele.

Existe portanto a necessidade de se providenciar um produto barreira que ofereça à pele boa protecção de ataque contra produtos irritantes e que seja bem tolerado e facilmente aplicado, dado que pode ser repetidamente usado durante o dia.

Um produto barreira eficiente é importante em medicina do trabalho para a prevenção de dermatites relacionadas com trabalho, no campo dermatológico para prevenção de condições causadas por danificação à função de barreira (particularmente devidas a causas irritantes ou alérgicas), e no campo pediátrico, no qual a protecção da pele é basicamente necessária devido à estrutura da função de 4/14 barreira ser incompleta e a pele ser mais facilmente danificada.

Para satisfazer o requisito anterior, o estado da técnica providenciou formulações para aplicação tópica que podem formar um tipo de barreira na pele contra o ataque de agentes externos e possam manter a pele húmida.

Estas formulações tópicas são essencialmente de dois tipos básicos: unguentos hidrofobos e cremes barreira.

Um unguento hidrofóbico é um sistema de única fase constituído por uma matriz semi-sólida (Vaselina, parafina, silicones com alto peso molecular) , por um líquido regulador de consistência (óleo de Vaselina, óleos vegetais, silicones líquidos, ésteres sintéticos) e por um estabilizador (cera de abelha ou seus substitutos sintéticos).

Tais unguentos são utilizados devido às suas propriedades de bloqueamento ou inibição de evaporação normal de água da pele, causando um aumento de humidificação na pele.

No entanto, os unguentos referidos anteriormente têem a desvantagem séria de deixar a pele oleosa e de gerar a sensação ao utilizador da necessidade de uma substância estranha gerada para limpeza.

Além disso, os óleos contidos nos unguentos hidrofóbicos são hidrocarbonetos derivados do petróleo e, ainda que sujeitos a processos de purificação, ainda contêm contaminantes, particularmente hidrocarbonentos aromáticos 5/14 policíclicos que são considerados responsáveis por alguma dermatite de contacto e têem efeitos carcinogénicos.

Finalmente, os unguentos hidrofóbicos têem fraca estabilidade térmica.

Um creme de barreira é uma emulsão compreendendo uma fase lipofilica, geralmente constituído por 20-30% de Vaselina ou parafina e 60-70% de uma fase aquosa, com a adição de estabilizadores (tensioactivos, conservantes) e humidificadores.

Tais cremes são geralmente de aplicação mais agradável que os unguentos hidrófobos dado que são caracterizados por uma menor oleosidade, mas são também menos eficazes.

Os efeitos de barreira e de humidificação são de facto devidos essencialmente à fase lipofilica que contêm, dado que a fase aquosa se evapora da pele quase imediatamente e os efeitos de humidificação que contêm não provam ser eficazes.

Os componentes anteriores podem ser substâncias higroscópicas tais como a glicerina, sorbitol, glicois de polietileno e glicois de polipropileno, mas a eficiência de tais substâncias é dúbia dado que não modificam a capacidade de retenção de água da camada cornificada uma vez que são moléculas estranhas à proteína e as moléculas de lípidos desta camada que têem uma função fisiológica de absorção de água. 6/14

Outros componentes de humidificação são constituídos por substâncias que interagem quimicamente com a queratina da camada cornificada, tal como a ureia e os ácidos alfa-hidroxi; no entanto, tais substâncias, particularmente se usadas em altas concentrações, podem revelar efeitos ceratolíticos, induzindo possivelmente eritemas e/ou sensações desagradáveis de dor.

Finalmente, substâncias como o colagénio, os glicosaminoglicanos a elastina foram propostos como agentes de humidificação e realizam eficientemente a função de retenção da água na pele humana, mas, na pele, podem no máximo realizar uma função humidificante. Algumas destas substâncias, particularmente se forem de origem animal, como o colagénio, podem conter contaminantes e são potencialmente alergénicos.

Em conclusão, não existe actualmente uma formulação com efeito de barreira e humidificação que seja simultaneamente eficaz, de aplicação agradável e livre de pontos de vista toxicológico e alérgico. 0 problema no qual a presente invenção é baseada é o de se providenciar uma nova preparação para aplicação tópica com um efeito de barreira e com actividade de humidificação que não tenha as desvantagens reveladas pelas preparações do estado da técnica.

Este problema é resolvido, de acordo com a presente invenção, por um método para aumentar o teor de humidade da pele humana, consistindo numa aplicação tópica, de um éster de vitamina E com ácido carboxílico de fórmula R-COOH, no 7/14 qual o R é um radical alquil, alquenil ou alquinil tendo de 1 a 19 átomos de carbono, livres de qualquer outra substância. O éster é preferivelmente de acetato de vitamina E. O termo vitamina E é susposto significar tanto o alfa-tocoferol na forma racémica (d, 1) como enantiômeros e misturas destes.

Foi mostrado empiricamente que o acetato de vitamina E aplicado à pele sem a adição de estabilizadores, reguladores de consistência, conservantes, etc, (tal produto irá ser referido doravante como "acetato de vitamina E pura") atinge um melhor efeito de barreira e efeito de humidificação igual se não melhor do que aquele atingido por unguentos hidrófobos, sem ter as desvantagens dos anteriores. 0 acetato puro de vitamina E é de facto particularmente fácil de espalhar, sendo absorvido de um modo surpreendemente rápido, sem produzir sensações térmicas desagradáveis, deixando a pele brilhante por apenas alguns minutos ficando depois suave, elástica e não aderente, e resistindo à limpeza com água ou detergentes.

Por virtude destas propriedades, é também possivel aumentar o teor de humidade da pele humana através do uso de acetato de vitamina E pura como um produto pós-solar e como um produto tópico após actividades recreativas ou desportivas que possam compremeter a integridade da camada cornificada da epiderme. 8/14

Além disso, dado que o acetato de vitamina E não é uma molécula estranha ao organismo humano, pode ser facilmente integrada com os lipidos contidos na camada cornifiçada.

Para avaliar a absorção do acetato de vitamina E pura, foram realizados testes subjectivos em 20 indivíduos com as idades compreendidas entre os 25 e os 60 anos. O acetato de vitamina E pura é de aplicação agradável devido à isenção de odor, uma sensação suave na pele, isenção de oleosidade, isenção de um sensação que uma substância estranha foi aplicada e consequentemente isenção de uma necessidade de limpeza, ausência de efeitos colaterais durante a absorção (ausência de queimaduras na pele, ausência de sensação de dor, e mesmo de irritação na pele). A aplicação do acetato de vitamina E, que é de fácil utilização per se, pode ser adicionalmente facilitada e administrada tão uniformemente quanto possível por distribuidores de pulverização.

Neste caso, o acetato de vitamina E é dissolvido em diluentes voltáteis que se evaporam instantaneamente ou dentro de poucos segundos após a aplicação do pulverizador, deixando somente uma película de acetato de vitamina E na pele.

Preferivelmente, os sistemas distribuidores de pulverização que não usam compostos gasosos ou orgânico-voláteis como geradores de movimento são usados, tais como, por exemplo 9/14 EP SPRAY SYSTEM® da empresa suiça EP SPRAY SYSTEM S.A., que usa ar comprimido.

Dois minutos após a aplicação do acetato de vitamina E pura, a pele não continha oleosidade residual. O efeito de humidificação do acetato de vitamina E pura foi avaliado empiricamente por corneometria. 0 acetato de vitamina E pura foi aplicado topicamente duas vezes por dia a 10 indivíduos saudáveis com idades entre os 25 e os 45 anos em duas diferentes regiões da pele, das quais uma foi exposta (a parte de trás da mão esquerda) e uma não foi exposta (o antebraço direito).

Foram realizadas quatro medições em cada região a cada 12 horas, durante cinco dias consecutivos. A partir dos dados obtidos foi possível estabelecer uma melhoria clara na humidificação da pele e, em particular, persistência da humidificação de pelo menos 12 horas. A tolerância ao acetato de vitamina E pura foi também testada através de ensaios epicutâneos realizados em 20 indivíduos saudáveis com idades compreendidas entre os 25 e os 45 anos, dos quais 2 tinham anamnese positiva devido a atopia.

Nenhum dos indivíduos examinados revelou reacção positiva a ensaios epicutâneos. 10/14

Um teste comparativo foi então realizado para avaliar o efeito de humidificação do acetato puro de vitamina E em comparação com o óleo de vaselina e com um creme comercial base, ou seja, idibase®. 0 efeito de humificação foi avalido por corneometria à pele. Cinco indivíduos do género feminino foram testados sendo-lhes pedido que aplicassem o acetato de vitamina E à parte de trás e lado esquerdo da superfície central do antebraço esquerdo a cada 12 horas com uma ligeira massagem.

Foi aplicado óleo de vaselina nas regiões correspondentes na mão direita e do mesmo modo. 0 creme base IDIBASE® foi aplicado a um antebraço numa região diferente.

Os indivíduos foram testados por um período de três dias; lavaram as suas mãos frequentemente com sabões agressivos, de acordo com a sua ocupação, enquanto que os antebraços foram apenas lavados a cada 24 horas.

As determinações foram realizadas através de corneometria, ou seja através de um contador de capacidade especial que mede variações na capacidade da pele induzida por um maior ou menor conteúdo de água de camadas mais superficiais da epiderme, através de uma sonda de pele.

Cada dia uma medição basal (To) foi feita seguida de medições de 3 minutos, 4 horas e 10 horas após a aplicação. A média das medições deu origem aos resultados resumidos na Tabela 2. 11/14 TABELA 1 (média dos valores sebométricos) Acetato de Vitamina E Óleo de Vaselina IDIBASE® Mão Antebraço Mão Antebraço Antebraço esquerda esquerdo direita direito esquerdo To 55 To 55 To 56 To 55 To 66 3m 49 3m 39 3m 47 3m 58 3m 69 5h 59 5h 58 5h 57 5h 40 5h 56 lOh 61 10 60 lOh 56 lOh 57 lOh 65

Pode ser inferido da análise dos valores dados na Tabela 1 que o acetato de vitamina E pura deu origem a um considerável aumento na humidificação da pele, enquanto que os produtos usados para comparação não a modificaram substancialmente.

Essencialmente resultados semelhantes foram obtidos através da aplicação tópica de linoleato de vitamina E.

Finalmente a persistência do acetato de vitamina E pura na pele foi medido de modo a ter uma indicação do seu efeito protector.

Os mesmos indivíduos que foram sujeitos a corneometria foram também sujeitos a um teste sebométrico realizado através de um sebometro, ou seja, um aparelho que pode determinar através de um método fotométrico a quantidade de gordura cutânea depositada numa fita semitransparente a qual é providenciada com aparelho. 12/14 A fita é aplicada a região predeterminada por um intervalo fixo de tempo (30 segundos) com pressão constante.

Quanto mais gordura cutânea é depositada na fita mais transparente esta se torna e mais elevados serão os valores detectados pelo sebometro.

Este tipo de teste é normalmente utilizado para avaliar a quantidade de sebo presente na pele; no caso da presente invenção é utilizado para avaliar a persistência de substâncias oleosas aplicadas à pele, mesmo após a pele ter sido lavada várias vezes.

Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 2. TABELA 2 (média dos valores sebométricos) Acetato de Vitamina E Acetato de Vitamina E Acetato de Vitamina E Mão Mão Mão Mão Mão esquerda esquerda esquerda esquerda esquerda To To To To To To To To To To 3m 3m 3m 3m 3m 3m 3m 3m 3m 3m 5h 5h 5h 5h 5h 5h 5h 5h 5h 5h lOh lOh lOh lOh lOh lOh lOh lOh lOh lOh

Os dados na Tabela 2 mostram uma persistência prolongada na pele de acetato de vitamina E pura após sucessivas lavangens às mãos. É percepcionado pelo sebometro uma alta presença de oleosidade não sendo esta oleosidade percepcionada pelo indivíduo como uma condição 13/14 desagradável, ainda que represente uma camada de protecção valiosa.

Resultados substancialmente semelhantes são obtidos através de aplicação tópica de linoleato de vitamina E.

Lisboa, 14/14

Claims (4)

1. Reivindicações 1. Um método não terapêutico para aumento do teor de humidade da pele humana consistindo na aplicação tópica de um éster de vitamina E com ácido carboxílico da fórmula R-COOH, em que R é um radical aquil, alquenil ou alqunil tendo de 1 a 19 átomos de carbono, livres de qualquer outra substância.
2. 2. Um método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido éster de vitamina E ser acetato de vitamina E.
3. 3. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- e 2, caracterizado por a aplicação ser realizada por pelo menos duas vezes ao dia.
4. 4. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a aplicação tópica ser realizada por distribuidores de pulverização. Lisboa, 1/1