BR9912269B1 - Composição tópica para aumento da produção de lípidos epidérmicos e usos de compostos da mesma - Google Patents

Description

“Composição Tópica Para Aumento da Produção de Lípidos Epidérmicos e Usos de Compostos da Mesma” Relatório Descritivo Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se em geral com composições cosméticas e farmacêuticas topicamente aceitáveis. Mais especificamente, relaciona-se com composições contendo aminoácidos e seus derivados e, opcionalmente, ácidos graxos de cadeia média e uma mistura de vitaminas e minerais para intensificar a produção de lípidos e melhorar as funções de barreira da pele de mamíferos.

Antecedentes da Invenção A pele é o maior órgão do corpo e protege-o contra danos do ambiente. Esta proteção é proporcionada pelo stratum corneum ou camada córnea da pele. A este respeito, o stratum corneum atua como barreira (também conhecida como "barreira contra a água" ou "barreira contra a permeabilidade") entre o corpo e o ambiente externo. É geralmente aceito agora que os lípidos do stratum corneum são os constituintes chaves para uma função de barreira. As classes principais dos lípidos do stratum corneum incluem colesterol, ácidos graxos livres e ceramidas. Estes lípidos são sintetizados dentro das células epidérmicas da pele e são, então, segregados para o espaço entre estas células, onde se aglutinam em lâminas de camadas duplas lamelares para proporcionar a barreira contra a permeabilidade. O stratum corneum serve de guardião de entrada que impede a entrada de infecção, produtos químicos e outros poluentes na pele. Além disso, o stratum corneum impede a perda de umidade da pele e ajuda, assim, a manter um meio intercelular adequado para as funções celulares normais.

Além de proporcionar barreira contra a permeabilidade, os lípidos da pele são importantes para a manutenção da conformação, forma e aparência juvenil saudável da pele. Portanto, os lípidos da pele, a sua integridade, quantidade e a capacidade de renovação são cruciais para a aparência estética, tal como diminuir os vincos e outros sinais de envelhecimento.

Durante a juventude, a circulação sangüínea fornece à pele todos os ingredientes necessários à síntese lipídica. Contudo, à medida que envelhecemos, o fluxo sangüíneo para a pele diminui. Isto resulta em fornecimento diminuído dos nutrientes de construção dos lípidos para a pele. O resultado final é a síntese diminuída dos lípidos e conteúdo diminuído de lípidos da pele da população que envelhece (J. Clin. Invest. Vol. 95, pp. 2281-2290, 1995). O esgotamento e o ressuprimento inadequado dos lípidos da pele levam à perda de umidade, ressequidão, vincos na pele e aparência alterada. Portanto a restauração do conteúdo de lípidos da pele é crucial tanto para a saúde como por razões estéticas.

Para melhorar a barreira da pele, as publicações revelam composições contendo lípidos da pele naturais ou sintéticos. Por exemplo, a Patente americana 5.643.899 descreve o uso de lípidos para a hidratação epidérmica e reparação das funções de barreira.

Contudo, é incerto que a composição lipídica destes produtos imite a composição dos lípidos da pele humana. Estes produtos contêm apenas de um a três tipos de lípidos, enquanto os lípidos da pele são feitos de centenas de tipos de lípidos. Em muitos casos, os lípidos em produtos cosméticos podem ter sido derivados de tecidos humanos e/ou animais e, assim, têm o risco de serem contaminados com microorganismos tais como vírus e/ou bactérias.

Além disso, porque os lípidos em geral são instáveis, estes produtos podem sofrer peroxidação e os produtos da peroxidação dos lípidos podem causar danos à pele. Por fim, estudos científicos têm mostrado que lípidos exógenos, incluindo ceramidas, na realidade, impedem mais do que melhoram as funções de barreira da pele. Por causa destas limitações e preocupações acerca destes produtos, as composições cosméticas que podem melhorar a produção endógena de uma mistura correta de espectro completo de lípidos fisiológicos pelas células epidérmicas são altamente desejáveis. São conhecidas composições de cuidado da pele que incluem alguns dos compostos aqui revelados. Por exemplo, têm sido empregados aminoácidos de cadeia ramificada em composições de tratamento da pele para o tratamento de queimaduras, cortes, abrasões, mordidas de insetos, pele ressecada, psoríase, dermatite, eczema e inflamação (Patente americana 5.425.954). Sarpotdar, Patente US 4.732.892, descreve uma composição para intensificadores de penetração transdérmica contendo aminoácidos de cadeia ramificada.

Ciavatt, Patente US 4.201.235 descreve uma composição para a pele, cabelo e condicionadores do couro cabeludo contendo vários aminoácidos incluindo aminoácidos de cadeia ramificada. Morelle, Patente americana 4.859.653, descreve o uso de derivados de aminoácidos de cadeia ramificada (butirilvalina e butiril-leucina) para uso no tratamento de vincos da pele humana. O papel da coenzima A acila de cadeia ramificada (CoA) para produzir ácidos graxos na aminoácidos de cadeia ramificada ( butirilvalina e butiril-leucina) para uso no tratamento de vincos da pele humana. O papel da coenzima A acila de cadeia ramificada (CoA) para produzir ácidos graxos na pele foi postulado há mais de 20 anos (Nícolaides: Science, 186: 19-26, 1974).

Contudo, apenas recentemente foi demonstrada a incorporação dos esqueletos carbônicos de aminoácidos de cadeia ramificada nos lípidos da pele de animais de laboratório (Oku e colaboradores: Biochim. Biophys. Acta 1214: 279-287, 1994). A técnica também descreve outros compostos usados individualmente no cuidado da pele. Por exemplo, a Patente americana 5.472.698 descreve uma composição contendo ingredientes de construção de lípidos (serina ou seus derivados). Contudo, estes ingredientes são capazes de produzir uma classe única de lípidos da pele, nomeadamente ceramidas, e não incluem componentes de produção de espectro completo de lípidos da pele, principalmente colesterol, ácidos graxos livres e ceramidas.

Do mesmo modo, são também conhecidas composições de cuidado da pele que incluem ácido caprílico (também, conhecido como octanoato ou ácido octanoico), quer como ácido livre, mas, mais freqüentemente, numa forma esterificada como trigliceridos de ácido caprílico/cáprico. Por exemplo, a Patente americana 5.175.190 descreve uma composição para o tratamento de lesões da pele contendo trigliceridos de ácido caprílico/cáprico. A

Patente americana 5.569.461 revela uma composição microbicida tópica contendo um monoéster de ácido caprílico. A Patente americana 4.760.096 descreve uma preparação de hidratação da pele contendo trigliceridos de ácido caprílico/cáprico. A Patente americana 4.495.079 revela uma composição de limpeza da epiderme do rosto capaz de amaciar e remover a placa sebácea contendo uma mistura de ácido caprílico e ácido cáprico esterificado para álcool graxo. A Patente americana 5.472.698 descreve o uso de vários compostos tiol, incluindo o uso de ácido lipoico no aumento da produção lipídica na pele.

Permanece, contudo, a necessidade de composições e métodos que, entre outras coisas, aumentem a produção lipídica na pele.

Sumário da invenção Conseqüentemente, é um objetivo das modalidades da presente invenção proporcionar uma composição de tratamento epidérmico para aumento da produção lipídica na pele de mamíferos. Ê outro objetivo das modalidades da invenção proporcionar uma composição para melhoria da condição da pele melhorando o desempenho da barreira da pele. Ainda outro objetivo das modalidades da invenção é proporcionar uma composição para melhoria da condição da pele aumentando o teor de umidade da mesma. É ainda outro objetivo das modalidades da presente invenção proporcionar uma composição para neutralização dos produtos tóxicos intracelulares tais como peróxido de hidrogênio {H2O2). Ainda outro objetivo da invenção é diminuir ou mesmo erradicar a aparência de linhas ou vincos epidérmicos finos.

Ainda outro objetivo da invenção é diminuir ou mesmo reverter mudanças epidérmicas relacionadas com a idade. Ainda outro objetivo das modalidades da invenção é impedir a perda ou mesmo aumento do Fator Hidratante Natural no stratum corneum.

De acordo com um aspecto da presente invenção, tem sido proporcionada uma composição para aumentar a produção lipídica na pele, resultando de uma mistura que inclui: um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em aminoácidos de cadeia ramificada, cetoãcidos de cadeia ramificada, derivados de aminoácidos e cetoãcidos de cadeia ramificada e misturas dos mesmos conforme definido abaixo, cujos um ou mais componentes são capazes de serem catabolizados em células epidérmicas para formar precursores lipídicos para a síntese lipídica da epiderme; e um ou mais ativadores de enzima que aumentam a taxa de catabolismo do um ou mais componentes.

Numa modalidade preferida, esses um ou mais aminoácidos de cadeia ramificada incluem um ou mais dentre L-leucina, L-isoleucina e L-valina e um ou mais ativadores de enzima compreendem ativadores selecionados do grupo que consiste em ácido octanóico, ácido hexanóico, ácido alfa- ceto isocapróico, difosfato de tiamina e ácido alfa-cloroisocapróico e seus derivados.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, tem sido proporcionada uma composição para aumentar a produção lipídica na pele, resultando de uma mistura que inclui: um ou mais derivados ou metabolitos de aminoácidos de cadeia ramificada e suas misturas, cujos derivados ou metabolitos são selecionados do grupo que consiste em: nor- leucina, nor-valina, L-aloisoleucina, di ou tri- peptídeos contendo L -treo-isoleucina D, L ou DL-leucina, di ou tri-peptídeos contendo D, L ou DL-valina, di ou tri-peptídeos contendo D, L ou DL-isoleucina, análogos isentos de nitrogênio de aminoácidos de cadeia ramificada, alfa-ceto ácidos de cadeia ramificada, isovaleril-CoA, isovalerilcarnitina, isovalerilglicina, ácido isovalérico, beta-metilcrotonil-CoA, beta- metilcrotonilcarnitina, beta-metilcrotonilglicina, ácido beta-metilcrotônico, beta-metilglutaconil- CoA, beta-metilglutaconil-carnitina, beta- metilglutaconilglicina, ácido beta-metilgluta cônico, beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA, beta- hidroxi-beta-metilglutarilcarnitina, beta-hidroxi- beta-metil glutarilglicina, ácido beta- hidroxi- betametilglutárico, acetil-CoA, acetilcarnitina, acetilglicina, acetoacetil-CoA, acetoacetil carnitina, acetoacetil glicina, isobutiril-CoA, isobutíril carnitina, isobutiril glicina, ácido isobutírico, metilacrilil-CoA, metilacrilil carnitina, metilacrilil glicina, ácido metil acrílico, beta hidroxiisobutíril-CoA, beta hidroxi isobutirilcarnitina, beta hidroxiisobutiril glicina, ácido beta hidroxiisobutírico, semialdeído metil malonato, propionil-CoA, propionil carnitina, propionil glicina, ácido propiônico, D-metil malonil-CoA, L- metil malonil-CoA, DL- metil malonil-CoA, D-metil malonil carnitina, L-metil malonil carnitina, DL- metil malonil carnitina, D- metil malonil glicina, L- metil malonil glicina, DL- metil malonil glicina, ácido metilmalônico, succinil-CoA, succinil carnitina, succinil glicina, ácido succínico, alfa-metilbutiril-CoA, alfa- metilbutiril carnitina, alfa-metilbutirilglicina, ácido alfa- metilbutírico, tiglil-CoA, tiglil carnitina, tiglil glicina, ácido tíglíco, alfa-metil- beta-hidroxibutiril-CoA, alfa-metil-beta- hidroxibutiril carnitina, alfa-metil-beta- hidroxibutiril glicina, ácido alfa-metil-beta- hidroxibutírico, alfa-metilacetoacetil-CoA, alfa- metilacetoacetil carnitina, alfa-metilacetoacetil glicina, ácido alfa-metilacetoacético e suas misturas; um veículo farmacêutica ou cosmeticamente aceitável; e um contentor para conter a composição antes da aplicação à pele.

Ainda outro aspecto da invenção proporciona um método de intensificar a produção de lípidos epidérmicos , compreendendo a aplicação tópica de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em aminoácidos de cadeia ramificada, derivados de aminoãcidos de cadeia ramificada e suas misturas, em que um ou mais componentes são capazes de serem catabolizados em células epidérmicas para formar precursores lipídicos para a síntese de lípidos epidérmicos e, assim, melhorar a barreira epidérmica, na pele de mamíferos. Numa modalidade preferida, a composição do método inclui um ou mais ativadores de enzimas.

Ainda outro aspecto da invenção proporciona um método de aumento do catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada na epiderme, compreendendo; proporcionar uma composição topicamente aceitável misturando uma quantidade efetiva de um ou mais ativadores de enzimas num veículo farmacêutica ou cosmeticamente aceitável e aplicar topicamente a composição na pele.

Ainda outro aspecto da invenção proporciona um método de impedir a perda do fator hidratante natural no stratum corneum, compreendendo aplicar topicamente uma quantidade efetiva de uma composição que compreende um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em aminoácidos de cadeia ramificada, derivados de aminoácidos de cadeia ramificada e suas misturas, em que um ou mais componentes são capazes serem catabolizados em células epidérmicas para formar precursores de lípidos para a síntese lipídica epidérmica e melhoramento da barreira, em pele de mamífero.

Outro aspecto da invenção proporciona um método para desintoxicação de peróxido de hidrogênio (H2O2) no stratum corneum que inclui aplicar à pele uma quantidade efetiva da composição de acordo com a presente invenção.

Ainda outro aspecto da invenção proporciona método para aumentar a produção de vitamina D que inclui aplicar à pele uma quantidade efetiva da composição de acordo com a presente invenção. Ainda outro aspecto da invenção proporciona um método para reduzir visivelmente a aparência de linhas e vincos finos na pele, que inclui aplicar na mesma uma quantidade efetiva da composição de acordo com a presente invenção. Ainda outro aspecto da invenção proporciona um método para diminuir mudanças de pele relacionadas com o envelhecimento e, de preferência, fazer a pele ter aspecto mais juvenil, que inclui aplicar na mesma uma quantidade efetiva da composição de acordo com a presente invenção. Ou seja, a presente invenção atua como um agente anti-envelhecimento pela sua ação acima notada. Ainda outro aspecto da invenção impede ou erradica a ressequidão da pele, que inclui aplicar na pele uma quantidade efetiva da composição de acordo com a presente invenção. Ainda outro aspecto da presente invenção é proporcionar um método para aumentar o teor de umidade da pele aplicando na mesma uma quantidade efetiva da composição inventiva.

Outros objetivos, características e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da consideração das modalidades preferidas que se segue.

Breve descrição dos desenhos A Figura 1 representa o caminho metabólico de três aminoãcidos de cadeia ramificada preferidos. A Figura 2 representa a síntese de ácidos graxos de cadeia ramificada a partir dos metabolitos de três aminoãcidos de cadeia ramificada preferidos. A Figura 3 representa a inativação e ativação da dehidrogenase do ácido ceto de cadeia ramificada (BCKA) por fosforilação e desfosforilação, respectivamente.

Descrição detalhada das modalidades preferidas Conforme aqui usado, todas as percentagens são ponderais, baseadas no peso total da composição, a menos que de outro modo anotado. A presente invenção é baseada, em parte, na descoberta de que certos compostos biológicos ajudam na produção lipídica na pele. A aplicação tópica da presente composição, incrementando a produção lipídica na pele, fortalecerá a barreira lipídica, aumentará a sua taxa de recuperação e proporcionará hidratação prolongada e terapêutica da pele. A pele terá, assim, uma aparência mais jovem e linhas e vincos epidérmicos finos podem ser visivelmente diminuídos ou mesmo erradicados. Os sinais de envelhecimento podem, assim, ser reduzidos, revertidos, desacelerados ou de outra forma diminuídos. Ou seja, a composição tem efeitos anti-envelhecimento. A ocorrência de pele ressecada será também diminuída ou erradicada.

Em contraste com a técnica conhecida, as composições da presente invenção não exigem lípidos, mas, contém precursores de lípidos.

Estes precursores incluem um grupo de aminoácidos lipogênicos, tais como aminoácidos de cadeia ramificada e seus derivados. Além disso, a composição pode opcionalmente conter ativadores de enzimas e vitaminas para acelerar o metabolismo destes aminoácidos e aumentar a produção de lípidos epidérmicos. Todos os ingredientes desta composição, sendo de peso molecular relativamente baixo, penetram prontamente na pele e são utilizados para a produção de lípidos usando o maquinário bioquímico das células epidérmicas.

Os aminoácidos lipogênicos incluem preferivelmente quaisquer aminoácidos de cadeia ramificada (aqui adiante designados BCAAs) capazes de serem catabolizados em pequenos fragmentos carbônicos que são usados para a síntese de ácidos graxos e colesterol. A síntese de lípidos a partir de aminoácidos de cadeia ramificada tem sido conhecida para tecidos como cérebro, tecido adiposo, fígado e músculos do esqueleto.

Contudo, o uso de aminoácidos de cadeia ramificada aplicados topicamente para aumentar a produção de lípidos na pele de mamíferos não tem sido considerada anteriormente. As células epidérmicas têm a capacidade de transportar e degradar aminoácidos de cadeia ramificada em pequenos fragmentos. Estes fragmentos carbônicos servem, então, como precursores ("pro-lípidos") para a síntese de lípidos epidérmicos. Intermediários acil-CoA derivados de aminoácidos de cadeia ramificada podem servir como "primários" ou "iniciadores" para a síntese e alongamento da cadeia dos ácidos graxos de cadeia ramificada encontrados em lípidos epidérmicos. A cadeia de ácidos graxos é alongada adicionando ao derivado "iniciador" CoA um número de unidades C2. Estas unidades C2 são derivadas de malonil-CoA, conforme mostrado na Figura 2 e descrito em Nicolaides: Science, 186: 19-26, 1974. O desenvolvimento de um produto cosmético utilizando compostos biológicos tais como BCAAs capazes de serem metabolizados em precursores para a produção de lípidos epidérmicos é uma característica importante desta invenção. Os aminoácidos podem ser usados quer nas suas formas levógira (L), dextrógira (D) ou racêmica (DL).

De preferência, BCAAs podem incluir um ou mais dentre L-leucina, L-valina, L-isoleucina e suas misturas.

Além dos lipogênicos, particularmente, os aminoácidos de cadeia ramificada, podem ser também usados derivados de aminoácidos. Os derivados incluem análogos de aminoácidos.

Exemplos de análogos de L-leucina, L-valina, L- isoleucina são: 1. nor-leucina. 2. nor-valina 3. L-aloisoleucina. 4. di- e tri-péptidos contendo D, L ou DL- leucina. 5. di- e tri-péptidos contendo D, L ou DL- valina. 6. di- e tri-péptidos contendo D, L ou DL- isoleucina.

Outros derivados, tais como análogos isentos de nitrogênio de aminoácidos lipogênicos, particularmente BCAAs, tais como alfa ceto ácidos e/ou suas misturas podem também ser usados na presente composição. Os seguintes são representativos de alfa ceto ácidos de aminoácidos de cadeia ramificada: 1. ácido alfa cetoisocapróico. 2. ácido alfa cetoisovalérico 3.ácido alfa ceto beta metilvalérico.

Além disto, outros derivados tais como metabolitos ou seus derivados provenientes de lipogênicos, particularmente aminoácidos de cadeia ramificada podem ser incorporados na composição da presente invenção. Os seguintes são metabolitos e derivados de aminoácidos de cadeia ramificada representativos: 1. isovaleril-CoA 2. isovalerilcarnitina 3. isovalerilglicina 4. ácido isovalérico 5. beta-metilcrotonil-CoA 6. beta- metilcrotonilcarnitina 7. beta-metilcrotonilglicina 8. ácido beta-metilcrotônico 9. beta-metilglutaconil-CoA 10. beta-metilglutaconil-carnitina 11. beta-metilglutaconilglicina 12. ácido beta-metilglutacônico 13. beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA 14. beta-hidroxi-beta-metilglutarilcarnitina 15. beta-hidroxi-beta-metilglutarilglicina 16. ácido beta- hidroxi-betametilglutárico 17. acetil-CoA 18. acetilcarnitina 19. acetilglicina 20. ácido acético 21. ácido acetoacético 22. acetoacetil-CoA 23. acetoacetil carnitina 24. acetoacetil glicina 25. isobutiril-CoA 26. ísobutiril carnitina 27. ísobutiril glicina 28. ácido isobutírico 29. metilacrilil-CoA 30. metilacrililcarnitina 31. metílacrililglicina 32. ácido metilacrílico 33. beta hidroxiisobutiril-CoA 34. beta hidroxi isobutirilcarnitina 35. beta hidroxiisobutiril glicina 36. ácido betahidroxiisobutírico 37. semialdeído metil malonato 38. propionil-CoA 39. propionil carnitina 40. propionil glicina 41. ácido propiônico 42. D-metil malonil-CoA

43. L- metil malonil-CoA

44. DL- metil malonil-CoA 45. D-metil malonil carnitina 46. L-metil malonil carnitina 47. DL-metilmalonil carnitina 48. D- metilmalonil glicina 49. L- metilmalonil glicina 50. DL- metilmalonil glicina 51. ácido metilmalônico 52. succinil-CoA 53. succinil carnitina 54. succinil glicina 55. ácido succínico 56. alfa-metilbutiril-CoA 57. alfa-metilbutiril carnitina 58. alfa-metilbutirilglicina 59. ácido alfa-metilbutírico 60. tiglil-CoA 61. tiglíl carnitina 62. tiglil glicina 63. ácido tíglico 64. alfa-metil-beta-hidroxibutiril-CoA 65. alfa-metil-beta-hidroxibutiril carnitina 66. alfa-metil-beta-hidroxibutiril glicina 67. ácido alfa-metil-beta-hidroxibutírico 68. alfa-metilacetoacetil-CoA 69. alfa-metilacetoacetil carnitina 70. alfa-metilacetoacetil glicina 71. ácido alfa-metilacetoacético.

Conforme aqui usado, o termo "derivado de um aminoácido de cadeia ramificada" ou "derivados de BCAA" inclui todos os análogos de BCAAs, tais como análogos isentos de nitrogênio, todos os derivados, produtos metabólicos e intermediários metabólicos de BCAAs, derivados dos produtos metabólicos de BCAAs e péptidos de BCAAs tais como di- e tri-péptidos.

Os três aminoácidos de cadeia ramificada preferidos, L-leucina, L-valina e L-ísoleucina servem de precursores para a síntese lipídica. O catabolismo destes aminoácidos de cadeia ramificada resulta na produção de pequenos fragmentos carbônicos que são eficientemente utilizados para a síntese de ácidos graxos e colesterol.

Estes três aminoácidos de cadeia ramificada se acredita que tenham um papel indireto na síntese de ceramidas. Conforme acima descrito, a pele é capaz de sintetizar uma grande variedade de ácidos graxos de cadeia ramificada utilizando os aminoácidos de cadeia ramificada. Alguns destes ácidos graxos têm o potencial de ser incorporados em ceramidas da pele. A biosssíntese da ceramida na pele é um processo de duas etapas. Começa com uma reação entre palmitoil-CoA e o aminoácido não essencial, serina. Esta reação é catalizada pela enzima, serina palmitoil transferase. O produto resultante é 3-cetoesfingosina, que, então, é reduzida para formar dihidro esfingosina (também conhecida como esfinganina). A seguir, a adição de um ácido graxo ligado a amida resulta em ceramida. Parece que a síntese da esfingosina na pele pode não ser muito rigorosamente controlada. Uma variedade de acil-CoA graxos de cadeia longa, incluindo o acil- CoAs graxos de cadeia ramificada, podem ser substituídos por palmitoil-CoA. Assim, os aminoácidos de cadeia ramificada têm o potencial de contribuir para a formação de esfingosina. Na segunda etapa da síntese da ceramida, ácidos graxos de cadeias de comprimentos variados são utilizados para a acilação da esfingosina. Ácidos graxos de cadeias ramificadas podem ser substituídos por outros ácidos graxos para esta reação de acilação. Estes aminoácidos de cadeia ramificada têm a possibilidade de contribuir para o ácido graxo ligado a amida de ceramidas.

Sumarizando, aminoácidos de cadeia ramificada podem contribuir para a produção de ceramida na pele.

Estes três aminoácidos de cadeia ramificada são prontamente transportados para as células da pele. Embora não pretendendo ficar limitado por nenhuma teoria, acredita-se que na célula, estes aminoácidos sofrem uma reação de transaminação que resulta na formação de ceto ácidos de cadeia ramificada, conforme mostrado na Figura 1. Estes ceto ácidos compreendem ácido alfa cetoisocapróico, ácido alfa ceto beta metil valérico e ácido alfa ceto isovalérico derivados da leucina, isoleucina e valina, respectivamente. Na próxima etapa, todos os três ceto ácidos de cadeia ramificada são oxidativamente descarboxilados por um complexo multienzima da mitocôndria conhecido como dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada. Os produtos da reação do ácido alfacetoisocapróico, ácido alfaceto beta metilvalérico e ácido alfa-ceto isovalérico são isovaleril-CoA, alfa metil butiril-CoA e isobutiril- CoA, respectivamente. Estes acil-CoAs de cadeia ramificada sofrem ainda uma série de reações bioquímicas que resultam na produção de pequenos fragmentos carbônicos. Os produtos finais do catabolismo da leucina são um acetil- CoA de dois carbonos e um acído acetoacético de quatro carbonos. O ácido acetoacético é ainda metabolizado para produzir duas moléculas de acetil-CoA. Os produtos finais do catabolismo da isoleucina são acetil-CoA e um propionil-CoA de três carbonos. Metabolismo adicional de propionil-CoA resulta em succinil-CoA de quatro carbonos, que é um intermediário do ciclo de Krebs. Metabolismo adicional do succinil-CoA resulta na formação de ácido cítrico. O produto final do catabolismo da valina é propionil-CoA, que , então, é metabolizado a succinil-CoA.

Todos os produtos finais do metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada são excelentes precursores para a síntese de ácido graxo e colesterol. Além disso, um dos intermediários no caminho catabólico da leucina, beta-hidroxi-beta-metil glutaril-CoA, é eficientemente convertido em colesterol.

Além de utilizar BCAAs para a síntese de lípidos na epiderme, os BCAAs também são utilizados para a síntese de lípidos nas glândulas sebáceas. As glândulas sebáceas utilizam BCAAs para sintetizar ácidos graxos de cadeia ramificada (BCFA), que, então, se tornam parte do sebo. A secreção de sebo enriquecido por BCFA da superfície da pele pode impedir a desidratação da pele.

Outra vantagem e uso dos BCAA é a que se segue. Um componente hidratante potente que ocorre naturalmente, conhecido como Fator Hidratante Natural (NMF) é encontrado no stratum corneum. NMF serve de hidratante eficiente porque os seus constituintes químicos são altamente solúveis em água, higroscópicos e umectantes muito eficientes. É bem reconhecido agora que NMF é uma mistura de aminoácidos e seus derivados. Portanto, os BCAAs e seus numerosos metabolitos podem aumentar o conjunto de constituintes químicos do NMF e, assim, ajudar na hidratação da pele.

Visto que o metabolismo do BCAA está ligado à produção de alanina, ácido glutâmico e glutamina na pele, estes aminoácidos podem, assim, contribuir mais para aumentar os níveis de constituintes NMF. Além disso, a glutamina na pele é convertida em ácido pirrolidona carboxílico, um hidratante altamente potente.

Outra relação entre os BCAAs, a barreira da pele e NMF é que uma barreira mais forte impedirá a perda de NMF a partir da pele e permite, assim, a máxima hidratação da pele. A quantidade total de cada um dos BCAAs na composição inventiva situa-se geralmente desde 0,001% a 40% em peso, aceitavelmente desde 0,01% a 20% e também aceitavelmente desde 0,01% a 10%.

Contudo, são aceitáveis outras concentrações, por exemplo, 0,1 a 5, 0,5 a 5, 1 a 3, 3 a 5, 5 a 7, 10 a 15, 15 a 20 e >20 % em peso.

Os aminoácidos de cadeia ramificada podem ser usados individualmente ou em combinações de dois ou mais aminoácidos.

Quando mais de um aminoácido de cadeia ramificada são usados, a razão e proporções entre eles podem ser variadas usando o presente relatório descritivo como guia, a fim de maximizar o seu potencial metabólico como precursores de lípidos. Quando são usados os três aminoácidos preferidos, uma faixa aceitável de razões ponderais entre L- isoleucina, L-leucina e L-valina é (0,5-1,5): (1-3):(2-6), respectivamente, com uma razão mais aceitável de 1:2:4, respectivamente.

Além dos pequenos fragmentos, muitos metabolitos derivados de aminoácidos de cadeia ramificada (por exemplo, intermediários acil-CoA) servem de primários para a síntese e alongamento de cadeia dos ácidos graxos de cadeia linear e de cadeia ramificada, encontrados nos lípidos da pele. Vários dos intermediários acil-CoA servem de agentes de alongamento substituindo malonil-CoA na sua reação por acetil-CoA.

Ingredientes importantes da composição são os ativadores de enzima. Os ativadores de enzima são genericamente aqui definidos como qualquer componente que, por ativação de uma enzima, tal como por modificações alostéricas, aumenta a velocidade de catabolismo do BCAA. Alguns BCAAs, em particular, a L-leucina, verificou-se terem um efeito de ativação de enzima. Contudo, este efeito é significativamente menor em comparação com os ativadores listados abaixo. De acordo com isto, na presente invenção, os ativadores de enzima não incluem BCAAs. Ativadores vantajosos são selecionados do grupo que consiste em ácido octanóico, ácido hexanóico, ácido alfa-ceto isocapróico, ácido alfa cloroisocapróico, difosfato de tiamina e seus derivados e misturas. Os derivados podem incluir sais orgânicos (por exemplo, sais de ornitina, sais inorgânicos, sais sódicos e potássicos) ésteres com álcool ou colesterol, e mono- di- e trigliceridos do ácido octanóico ou hexanóico. O catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada é altamente regulado. A etapa limitadora de velocidade para o catabolismo destes aminoácidos é a enzima dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada. A atividade desta enzima atua como um "gargalo" no trajeto que leva à produção de precursores de síntese lipídica a partir de aminoácidos de cadeia ramificada. Na maioria das células, a dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada existe em duas formas, uma ativa, a forma defosforilada, e uma inativa, a forma fosforilada. A fosforilação e a inativação da dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada é catalisada por uma quinase protéica específica, conforme mostrado na Figura 3. A proporção de dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada na forma ativa defosforilada varia entre vários tecidos. Apenas na forma ativa, a dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada é capaz de catabolizar os aminoácidos de cadeia ramificada.

Naqueles tecidos nos quais a dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada existe largamente numa forma inativa, fosforilada, isso deve-se à presença de uma grande quantidade de quinase nesses tecidos.

Por exemplo, no músculo esquelético, um tecido em que a dehidrogenase do ceto ácido de cadeia \ ramificada existe grandemente numa forma inativa, há alta atividade da quinase. Por outro lado, no fígado, onde a dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada existe largamente numa forma ativa, há muito pouca atividade da quinase. Estudos científicos mostraram que naqueles tecidos onde a dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada existe numa forma inativa ou apenas parcialmente ativa, esta enzima pode ser convertida numa forma totalmente ativa por inibidores de quinase, tais como o octanoato de ácido graxo de cadeia média (Paul: J. Biol. Chem. 267:11208-11214, 1992). A inibição da quinase bloqueia a fosforilação da dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada, mantendo, assim, esta enzima na sua forma ativa. O efeito líquido é que uma forma completamente ativa da dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada pode, agora, catabolizar aminoácidos de cadeia ramificada a uma velocidade muito maior.

Nos fibroblastos da pele humana, aproximadamente 35% da dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada existe na forma ativa, defosforilada (Toshima e colaboradores: Clin.

Chim. Acta 147: 103-108, 1985). Isto significa que sob condições metabólicas normais, apenas uma pequena fração dos aminoácidos de cadeia ramificada pode ser convertida em precursores lipídicos. A fim de maximizar a produção desses precursores a partir de aminoácidos de cadeia ramificada, é essencial converter a dehidrogenase do ceto-ácido de cadeia ramificada numa forma completamente ativa. Isto pode ser conseguido incluindo octanoato na composição da presente invenção. O octanoato penetra rapidamente na pele e inibe a fosforilação da dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada, o que resulta em atividade aumentada desta enzima. Isto, por seu lado, estimula o catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada. O efeito final destas mudanças é produção aumentada de pequenos fragmentos de carbono a partir dos aminoácidos de cadeia ramificada, que, então, são utilizados para a síntese lipídica na pele.

Na presente invenção, o octanoato preferido ativador de enzima pode ter também outros papéis. Por exemplo, além de funcionar como ativador da dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada, este ácido graxo pode ser incorporado nos lípidos da pele (adv. Lip. Res. 24: 57-82, 1991). O octanato pode ser incorporado no lípido epidérmico primeiro sendo convertido a octanil-CoA e seu metabolismo subseqüente a acetil-CoA, que pode, então, ser usado para a síntese do colesterol e ácido graxo.

Outro benefício potencial do octanato na presente invenção é que ele melhora a hidratação da pele. A quantidade de ativador enzimãtico pode também ser variada dependendo da concentração dos aminoácidos de cadeia ramificada na formulação da presente invenção.

Em geral, a quantidade total de ativador enzimãtico na composição inventiva situa-se desde 0,001% a 20%, aceitavelmente desde 0,01% a 10% e também aceitavelmente desde 0,1% a 5%. Contudo, outras concentrações são aceitáveis, por exemplo, 0,1 a 5, 0,5 a 1,0, 1 a 3, 3 a 5, 5 a 7, 10 a 15, 15 a 20 e >20 % em peso.

Além de aminoácidos de cadeia ramificada, o aminoãcido não essencial serina (ou seus derivados tais como dipeptidos contendo serina) podem também ser incluídos na presente invenção. O papel da serina ou seus derivados é servir como bloco de construção para a produção de ceramidas da pele. A serina, reagindo com palmitoil-CoA, é convertida em 3-cetoesfingosina, que, através de uma série de reações, é convertida em ceramidas. As células da pele são capazes de converter serina em ceramidas.

Outra vantagem da serina é que na pele ela é metabolizada a piruvato que, então, produz acetil-CoA para a síntese lipídica.

Opcionalmente, a composição pode conter também os aminoácidos glicina, alanina e treonina. A glicina é convertida na pele a serina, que, conforme observado acima é um bloco de construção para a produção de ceramidas da pele. A alanina é convertida na pele a piruvato, que, conforme observado acima, é usada na produção de acetil-CoA. Treonina é convertida na pele a alfa-cetobutirato que é útil na acidificação da pele e neutralização do H2O2.

Além disso, o alfa-cetobutirato é metabolizado a propionil-CoA que é usado na produção de lípidos.

Outros ingredientes opcionais que podem ser empregados vantajosamente nesta invenção são combinações de uma ou mais vitaminas. De acordo com estudo recente (Annals of New York Acad, Sei., 1993), a maioria das pessoas nos Estados Unidos consomem dietas que ficam aquém das quantidades diárias recomendadas para a maioria das vitaminas. Essas dietas deficientes tornam as células de pele também deficientes nestas vitaminas e comprometem a sua capacidade de desempenhar o metabolismo normal. Em geral, as vitaminas são essenciais para a saúde e protegem as células da pele de danos causados por processos naturais do corpo (produção de radicais livres), estilo de vida (fumo) e stress ambiental (poluentes químicos e radiação UV) e envelhecimento e danos da luz (Drug & Cosmetic Industry, 160: 60-62, 1997; 161: 52-56, 1997).

As vitaminas usáveis com a presente invenção podem incluir um ou mais dentre pantenol, píridoxina, biotina, vitamina E e suas misturas.

Na presente invenção, um papel importante das vitaminas é servir de co-fatores para muitas reações bioquímicas do metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada e para reações necessárias ã produção de lípidos. As vitaminas na presente composição incluem Bs (pantenol), vitamina Be (píridoxina), vitamina H (biotina) e vitamina E. As vitaminas são incorporadas na formulação em qualquer forma adequada.

Vitamina Bs (pantenol) é incluída como análogo estável e biologicamente ativo do ácido pantotênico, uma vitamina do grupo do complexo B e um constituinte normal da pele e cabelo.

Quando se aplica pantenol topicamente, ele penetra rapidamente na pele, é prontamente convertido em ácido pantotênico e é incorporado em CoA. O ácido pantotênico melhora a cicatrização e cura de feridas. Isto é devido ao efeito do ácido pantotênico na síntese da proteína intracelular e proliferação celular.

Assim, ele pode desempenhar um papel na pele envelhecida. O pantenol é agente solúvel em água, não irritante e hidratante não sensibilizante. O caráter umectante do pantenol capacita-lhe manter água ou atrair água do ambiente para gerar efeitos hidratantes na pele e, assim, impedir a ressequidão da pele. A deficiência de ácido pantotênico em animais de laboratório causa dermatite. O papel do pantenol na presente invenção é múltiplo. Primeiro e acima de tudo, o derivado CoA do pantenol auxilia na conversão de ceto ácidos de cadeia ramificada nos seus derivados acil-CoA. CoA é necessário para ativar acetato e palmitato a acetil-CoA e palmitoil-CoA, respectivamente. Acetil-CoA servirá de substrato para a síntese do colesterol e ácido graxo, enquanto o palmitoil-CoA reagirá com a serina para iniciar o processo de síntese da ceramida.

Além das funções acima, CoA tem vários outros papéis no metabolismo celular. Desempenha um papel no metabolismo do ácido graxo e na síntese do colesterol, lípidos e proteínas. Mais de 70 enzimas utilizam CoA numa variedade de reações metabólicas. Adicionalmente, o ácido pantotênico é um componente da fosfopanteteína da sintetase de ácido graxo, uma enzima importante para a síntese dos lípidos intracelulares (Devlin: Textbook of Biochemistry, 3a edição, 28: 1132, 1992). Consideradas em conjunto, há muitas razões benéficas para incluir pantenol (vitamina Bs) na composição da presente invenção. A vitamina B6 ou piridoxina é metabolizada intracelularmente a fosfato piridoxal, a forma coenzimática desta vitamina.

Nesta forma, ela funciona como co-fator para várias reações bioquímicas. A piridoxina é utilizada como co-fator por mais de 60 enzimas. A piridoxina auxilia no metabolismo dos aminoácidos, particularmente na reação da transaminase dos aminoácidos, incluindo a transaminação dos aminoácidos de cadeia ramificada. Além disso, a piridoxina desempenha um papel na síntese, catabolismo e interconversão dos aminoácidos. Assim, é essencial para o metabolismo de quase todos os aminoácidos. Na presente invenção, a função principal da piridoxina é facilitar a transaminação dos aminoácidos de cadeia ramificada, uma primeira etapa importante para o seu metabolismo. Além disso, esta vitamina funciona como coenzima para a transferase serina-palmitoil-CoA, a enzima limitativa de velocidade para a síntese das ceramidas na pele (Devlin: Textbook of Biochemistry, 3a edição, 10: 449-456, 1992).

Uma vantagem adicional de incluir a piridoxina é que esta vitamina é envolvida na produção de niacina a partir do aminoácido triptofano. A niacina e os seus coenzimas nicotinamida adenina dinucleótido (NAD e NADH) e fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido (NADP e NADPH) são co-fatores importantes tanto para o metabolismo do aminoácido como do ácido graxo. A vitamina biotina funciona como co- fator para reações de carboxilação. Assim, esta vitamina desempenha um papel importante no metabolismo do ácido graxo e aminoácido. Há várias etapas de carboxilação no catabolismo dos aminoãcidos de cadeia ramificada que requerem biotina. De fato, a deficiência de biotina foi verificada perturbar o metabolismo da leucina, um dos aminoácidos de cadeia ramificada, em animais de laboratório (J. Nutr. 122: 1493-1499, 1992). O papel da biotina na presente invenção é múltiplo. Ela é incluída para servir de co-fator para um certo número de carboxilases, tais como carboxilase do 3-metilcrotonil-CoA no trajeto catabólico da leucina, carboxilase de propionil- CoA no trajeto catabólico da valina e carboxilase de acetil-CoA, a enzima limitativa da velocidade para a síntese de ácido graxo. Além disso, a biotina é um co-fator para a enzima da carboxilase de piruvato. Através do seu papel na carboxilase de piruvato, a biotina é essencial para a ressuprimento dos metabolitos do ciclo do ácido cítrico que são essenciais para as funções celulares normais. A vitamina E está incluída nesta formulação em razão das suas propriedades antioxidantes e a sua capacidade de neutralizar os radicais livres. A vitamina E usada nesta invenção está na forma de acetato de alfa tocoferol, que é rapidamente convertido a vitamina E livre na pele (Drug & Cosmetic Industry: 161: 52-56, 1997). Sendo um antioxidante, a vitamina E ajuda a bloquear a peroxidação lipídica e impede a oxidação de ácidos graxos e lípidos, componentes chave das membranas celulares. Assim, a vitamina E proporciona proteção para a pele contra radicais de peróxido, estabiliza as membranas celulares e promove as funções celulares epidérmicas normais.

Uma importante propriedade da vitamina E é que ela protege contra danos UV. Ê bem sabido que a luz UV induz a produção de radicias livres na pele. A exposição à luz UV reduz agudamente o nível de vitamina E na pele Drug &

Cosmetic Industry: 161: 52-56, 1997). Portanto, a adição de vitamina E na composição da presente invenção ajudará a restaurar os níveis de vitamina E na pele e protege do efeito prejudicial da radiação UV (exposição ao sol).

Uma importância adicional da vitamina E é o fato de que o número de melanócitos, as células produtoras de melanina na pele, nos mais idosos é agudamente reduzido resultando em produção reduzida de melanina (Drug &

Cosmetíc Industry: 161: 52-56, 1997). Visto que a função da melanina é proteger do efeito prejudicial da radiação UV, a aplicação de vitamina E acredita-se que proporcione proteção à pele dos mais idosos em quem a produção de melanina declinou. Além disso, acredita-se que a vitamina E proporcione proteção aumentada para a pele contra stress ambiental, tal como ozono.

Além disso, sendo a vitamina E um hidratante, aumentará a hidratação da pele, aliviará a ressequidão da pele e melhorará a lisura e maciez da pele, A vitamina E também melhora o sistema imunológico suprimindo prostaglandinas, componentes celulares do sistema imunológico que são sensíveis à oxidação.

Sendo a vitamina E um antioxidante natural, ela impedirá ou protelará a produção de ranço não apenas das células epidérmicas, mas também dos ácidos graxos e óleos e seus derivados comumente presentes em numerosos produtos cosméticos. Através desta ação, a vitamina E deve ajudar a prolongar a vida da formulação tópica da composição da presente invenção.

Visto que a presente formulação contém aminoácidos livres, a possível presença de nitrito como contaminante potencial em outros ingredientes de matéria-prima de cosméticos pode resultar na formação de nitrosaminas, que podem ser tóxicas para a pele. A presença de vitamina E nesta formulação ajudará como agente de bloqueio ou impedirá a formação de nitrosaminas no produto acabado. A presente invenção pode conter opcionalmente vitamina A ou seus derivados tais como retinal e ácido retinoico. A vitamina A e seus derivados pode estar presente numa quantidade dentro da faixa de 20.000 U.I. a 200.000 U.I. Contudo, também são contempladas outras quantidades. A vitamina A é necessária para o crescimento e desenvolvimento normais e desempenha um papel de destaque na diferenciação das células epidérmicas. A deficiência da vitamina A causa atrofia das células epiteliais, proliferação das células basais e crescimento aumentado e diferenciação de novas células em epitélio córneo. Isto resulta em sintomas de ressequidão e escamação da pele e excessiva queratinização.

Portanto, a vitamina A normaliza a pele seca e danificada pela luz e reduz a escamação. Além disso, a vitamina A pode melhorar a elasticidade da pele e a espessura da mesma. Porque as células epiteliais danificadas são suscetíveis a infecção aumentada, a vitamina A atua como agente "anti-infeccioso" devido à sua capacidade de reparar células e estimular o crescimento celular normal. Além disso, mostrou-se que os análogos da vitamina A retardam o processo de envelhecimento da pele. Estudos mostraram que o uso tópico do ácido retinoico reverte o envelhecimento provocado pela luz. A composição da presente invenção pode incluir opcionalmente vitamina Bi (tiamina), uma vitamina do grupo do complexo B. A tiamina é convertida em pirofosfato de tiamina (também conhecido como difosfato de tiamina), a forma coenzimática desta vitamina. Nesta forma, ela serve de co-fator para um certo número de enzimas, incluindo a dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada. Assim, a inclusão de tiamina na presente formulação ajudará a acelerar o metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada e, assim, acelerará a produção de lípidos da pele. Outra vantagem da tiamina na presente composição é que a sua coenzima, difosfato de tiamina, é um inibidor da quinase da dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada descrita acima. Através desta inibição, a tiamina auxiliará na ativação da dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada, que, então, acelerará o metabolismo de BCAAs e acelerará a produção lipídica da pele. A composição da presente invenção pode incluir também opcionalmente a vitamina B3 na forma de niacina ou niacinamida. Esta vitamina é o precursor do dinucleótido de adenina de nicotinamida (NAD) e fosfato de dinucleótido de adenina de nicotinamida (NADP), co-fatores para a dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada e outras enzimas envolvidas no metabolismo do ácido graxo. Adicionalmente, a niacina e suas coenzimas desempenham papéis em várias reações de produção de energia nas células da pele e direta e indiretamente auxiliam na produção lipídica. A composição da presente invenção pode incluir também opcionalmente a vitamina C (ácido ascórbico), uma importante vitamina antioxidante. Os níveis de vitamina C na pele declinam devido ao envelhecimento, fumo e administração de drogas. Conseqüentemente, a capacidade da pele de se desintoxicar de certos produtos tóxicos diminui, resultando em pele prejudicada e doentia. A presença de vitamina C

pode proteger desses efeitos prejudiciais. A função de longe mais importante da vitamina C é que ela é essencial para a síntese do colágeno da pele.

Se presente, a quantidade total de pantenol na composição inventiva situa-se geralmente desde 0,001% a 20% em peso, de preferência, desde 0,01% a 10% em peso e, preferentemente, desde 0,1% a 5% em peso.

Se presente, a quantidade total de piridoxina na presente composição situa-se geralmente desde 0,001% a 10% em peso, de preferência, desde 0,01% a 5% em peso e, preferentemente, desde 0,1% a 2,0% em peso.

Se presente, a quantidade total de biotína na composição inventiva situa-se geralmente desde 0,001% a 3% em peso, de preferência, desde 0,01% a 1,5% em peso e, preferentemente, desde 0,05% a 0,5% em peso.

Se presente, a quantidade total de vitamina E na presente composição situa-se desde 0,001% a 25% em peso, de preferência, desde 0,01% a 15% em peso e, preferentemente, desde 0,1% a 10% em peso.

Se presente, a quantidade total de cada uma das outras vitaminas está presente numa quantidade desde 0,001 a 10% em peso, de preferência, desde 0,01 a 5% em peso e, preferentemente, desde 0,05 a 2,0% em peso. A composição da presente invenção pode incluir opcionalmente um composto tiol. O composto tiol preferido será DL-ácido lipoico (também conhecido como ácido DL-6,8-tiótico) ou sais do mesmo. O ácido lipoico é um co-fator para a dehidrogenase do ácido ceto de cadeia ramificada. Assim, a presença deste composto ' tiol na presente invenção auxiliará na atividade normal da dehidrogenase do ácido ceto de cadeia ramificada necessária para o metabolismo do aminoácido de cadeia ramificada e produção de lípidos. Adicionalmente, mostrou-se que um derivado do ácido lipoico, conhecido como ácido alfa-lipóico, é um poderoso antioxidante na pele.

Conseqüentemente, este pode também ser incluído na composição da presente invenção. A presente invenção pode incluir opcionalmente L-carnitina. É bem conhecido que a L-carnitina desempenha um papel importante na oxidação dos ácidos graxos de cadeia longa. A pesquisa mostrou que este composto também aumenta a oxidação de aminoãcidos de cadeia ramificada (Paul: Am. J. Physiol. 234:E494- E499, 1978). Portanto, a presença deste composto na presente formulação ajudará na oxidação dos aminoãcidos de cadeia ramificada e aumentará, assim, o fornecimento de pequenos fragmentos a serem utilizados para a síntese lipídica da pele. A carnitina forma rapidamente ésteres com compostos CoA, especialmente aqueles derivados dos aminoãcidos de cadeia ramificada. Assim, acredita-se que a presença de carnitina acelera o metabolismo dos aminoãcidos de cadeia ramificada de uma maneira que é benéfica para a produção de lípidos da pele. A carnitina pode também ser fornecida por vários derivados de carnitina tais como acetilcarnitina; propionil carnitina; hexanoilcarnitina; octanoilcarnitina; e palmitoilcarnitina. O uso de octanoilcarnitina tem a vantagem adicional de proporcionar também octanoato. A quantidade total de L- carnitina na composição inventiva variará de 0,001% a 20%, de preferência, de 0,1% a 10% e, preferentemente, de 0,1% a 5% em peso da composição. Além disso, sendo a L- carnitina um poderoso agente higroscópico, pode melhorar a hidratação epidérmica. A composição da presente invenção pode incluir opcionalmente minerais tais como magnésio, manganês e suas misturas. Tanto os íons magnésio como manganês são ativadores da redutase beta-hidroxi beta metilglutaril-CoA, a enzima limitativa de velocidade para a síntese do colesterol (Hoppe-Seyler Z. Physiol.Chem., 363: 1217-1224, 1982). Além disso, os íons magnésio convertem a dehidrogenase do ácido ceto de cadeia ramificada da sua forma inativa para a sua forma ativa (Paul, J. Biol. Chem. 267:11208-11214, 1992). Os íons magnésio também servem de co-fator para a carboxilase beta-metil crotonil-CoA, que é uma enzima no trajeto catabólico da leucina. Os íons manganês são ativadores da carboxilase acetil-CoA, a enzima limitativa de velocidade para a síntese do ácido graxo (Thampy & Wakil, J. Biol. Chem. 260 :6318-6323, 1985). Portanto, incluindo íons magnésio e/ou manganês na composição da presente invenção, a síntese lípídica na pele pode ser aumentada.

Embora todos os ingredientes da presente invenção, sendo moléculas pequenas (por exemplo, menos de 500 Daltons em peso molecular), rapidamente penetram na epiderme, o seu transporte transdérmico poderia ser opcionalmente incrementado incluindo o seguinte na composição da presente invenção: 1. Álcoois de cadeia curta, tais como etanol ou isopropanol (Biochim. Biophys. Acta 1195: 169-179, 1994); e 2. Ácidos alfa hidroxi, tais como ácido glicólico a 2% Além de servirem de precursores para a síntese lipídica, há outros efeitos benéficos dos aminoácidos de cadeia ramificada e seus metabolitos. Alguns exemplos são fornecidos abaixo: 1.Produção de ácido cítrico: o metabolismo do aminoácido L-valina, através de uma série de reações, produz succinil-CoA. Este composto, então, entra no ciclo de Krebs e é convertido a ácido cítrico. Este ácido cítrico produzido endogenamente desempenhará três papéis relacionados à produção lipídica.

Primeiro, serviría de substrato para a produção da enzima de divagem do citrato acetil-CoA, que é, então, usada para a lipogênese. Segundo, serviria de ativador da carboxilase do acetil-CoA, a enzima limitativa de velocidade na síntese do ácido graxo (triscari & Sullivan, Lipíds, 12:357- 363, 1977; Beaty & Lane, J. Biol. Chem. 258: 13043-13050, 1983). Terceiro, o citrato ajuda a acidificar o pH intracelular, que é benéfico para as funções de barreira da pele.

Embora possa ser incorporado o ácido cítrico na composição da presente invenção, em razão dos problemas potenciais de transporte e interação com outros ingredientes, o ácido cítrico endogenamente produzido é desejável e é provável que desempenhe as funções bioquímicas acima. 2. Conversão da dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada na sua forma ativa: Outro efeito benéfico dos aminoácidos de cadeia ramificada é que o aminoácido L-leucina e o seu cetoanálogo, ácido alfa cetoisocapróico, ajuda a converter a dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada na sua forma ativa (Paul: J.

Biol. Chem. 267: 11208-11214, 1992), que, então, acelera o metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada e proporciona substratos para a síntese lipídica da pele. Neste contexto, a leucina não só é um substrato para a dehidrogenase do ceto ácido de cadeia ramificada, mas, também o seu ativador. 3. Desintoxicação do peróxido de hidrogênio O metabolismo intracelular dos aminoácidos de cadeia ramificada resulta na produção de ceto ácido de cadeia ramificada, que pode neutralizar e desintoxicar do peróxido de hidrogênio produzido na pele. Acredita-se que os ceto ácidos de cadeia ramificada têm a capacidade de neutralizar diretamente o peróxido de hidrogênio numa base molar de 1 para 1.

Esta interação entre os ceto ácidos de cadeia ramificada e o peróxido de hidrogênio dentro da célula da pele é espontânea e não exige catálise enzimática. É uma interação entre o grupo carbonila dos ceto ácidos de cadeia ramificada (grupo ceto alfa) e o peróxido de hidrogênio produzindo dióxido de carbono e ácido isobutírico a partir do ácido cetoísovalérico (derivado da valina), ácido alfametilbutírico a partir do ácido alfa-ceto-beta-metilvalérico (derivado da isoleucina) e ácido isovalérico a partir do ácido alfa-cetoisocapróico (derivado da leucina). Portanto, removendo um agente tóxico, tal como peróxido de hidrogênio, os amino ácidos de cadeia ramificada podem desempenhar um papel crucial e talvez importante na saúde da pele. Esta reação não enzimática entre o peróxido de hidrogênio e os ceto ácidos de cadeia ramificada podería presumivelmente mitigar o stress oxidativo e metabólico experimentado pela epiderme, particularmente quando a mesma é exposta à luz solar. Produtos químicos e outros poluentes ambientais. A exposição â radiação (radiação recreativa, tal como salões de bronzeamento e a radiação terapêutica, tal como pacientes de câncer) produz radicais livres na pele e está associada à geração de peróxido de hidrogênio.

Portanto, a plicação tópica de produtos cosméticos contendo amino e cetoácidos de cadeia ramificada pode comprovar-se benéfica para os efeitos prejudiciais da radiação na pele das pessoas acima descritas. Além disso, como antídoto para o peróxido de hidrogênio, espera-se que os amino e cetoãcidos de cadeia ramificada reduzam ou anulem a formação de radicais livres derivados do oxigênio citotóxico na pele.

Os ácidos livres (ácido isobutírico, ácido alfa metilbutírico e ácido isovalérico) produzido como resultado da reação entre ceto ácidos de cadeia ramificada e o peróxido de hidrogênio, têm o potencial de serem ativados aos seus derivados da coenzima A e ainda metabolizados para produzir pequenos fragmentos de acil-CoA para a síntese lipídica da epiderme. 4.Acidificação de células epidérmicas: Uma vantagem adicional de uma composição contendo aminoãcidos de cadeia ramificada é que estes aminoãcidos por si, seus ceto ácidos e ácidos livres derivados (ácido isobutírico, ácido alfa-metilbutírico e ácido isovalérico) são agentes acidificantes fortes e baixarão o pH intracelular. Estudos mostraram que um pH acídico promove a formação de uma barreira mais competente à permeabilidade da pele do que um pH alcalino (Maibach: Cosmetic & Toíletries Magazine, 111: 101-102, 1996). Um pH ácido (na faixa de 4-6) não apenas promove as funções de barreira, mas, também combate a infecção.

Mostrou-se que a pele de pessoas diabéticas tem pH significativamente mais alto (alcalino) do que pessoas normais. Portanto, em pessoas diabéticas, uma vantagem adicional da presente composição é baixar o pH da pele e prevenir infecções de pele que são mais prevalentes em pessoas diabéticas. 5. Síntese protéíca: Os aminoácidos de cadeia ramificada podem também ser usados para a síntese protéíca pela pele. Sendo estes aminoácidos nutrientes essenciais, não podem ser sintetizados pelo corpo humano. Portanto, a sua disponibilidade, particularmente para pessoas que estão de dieta ou mal nutridas por outra razão, proporciona importantes blocos de construção para a síntese protéíca pela pele. 6. Produção de vitamina D: Outro benefício de produto cosmético baseado em aminoácidos de cadeia ramificada é que o seu metabolismo aumentará o conjunto intracelular de colesterol e outros esteróis sob a pele. Estes compostos na presença de luz solar podem, então, ser convertidos em vitamina D e outros derivados, todos úteis para as funções celulares normais. Estudo recente mostrou sinergia entre os precursores da vitamina D e as ceramidas na proliferação e diferenciação queratinócita. Neste contexto, a produção aumentada de ceramida, além de melhorar as funções de barreira, promoverá também a proliferação e diferenciação queratinócita trabalhando em conjunto com a vitamina D. Vários tipos de outros ingredientes ativos podem também opcionalmente estar presentes em composições de formulação cosmética da presente invenção. Os ingredientes ativos neste sentido são definidos como agentes benéficos para a pele ou cabelo além de emolientes e outros ingredientes que apenas mehoram as características físicas da composição. Embora não limitados a esta categoria, exemplos gerais incluem cremes solares, bronzeadores, agentes de condicionamento e hidratação da pele, agentes anti-caspa condicionadores e estimulantes do crescimento capilar.

Os cremes solares incluem aqueles materiais comumente empregados para bloquear a luz ultravioleta. São compostos ilustrativos os derivados de PABA, cinamato e salicilato. Por exemplo, podem ser usados octil metoxicinamato e 2-hidroxi-4-metoxi benzofenona (também conhecido como oxibenzona). Octil metoxicinamato e 2-hidroxi-4-metil benzofenona são comercialmente disponíveis sob as marcas Parsol MCX e Benzophenone-3, respectivamente. A quantidade exata de creme solar empregada na emulsão pode variar dependendo do grau de proteção da radiação UV do sol desejado.

Outro ingrediente opcional preferido inclui ácidos graxos (EFAs), isto é, aqueles ácidos graxos que são essenciais para a formação de membrana plãsmica de todas as células. Em queratinócitos, a deficiência EFA torna as células hiperproliferativas. A suplementação de EFA corrige isto. As EFAs também aumentam a produção lipídica da epiderme e proporcionam lípidos para a formação de barreira da epiderme.

Estes ácidos graxos essenciais são preferivelmente escolhidos dentre ácido linoleico, ácido gama-linoleico, ácido homo-gama-linoleico, ácido columbínico, ácido araquidônico, ácido gama-linolênico, ácido timodônico, ácido hexanoico e suas misturas.

As composições inventivas podem também incluir preferivelmente hidróxiácidos.

Estes aumentam a proliferação e intensificam a produção de ceramida nos queratinócitos, aumentam a espessura da epiderme e aumentam a escamação da pele normal resultando em pele mais macia de aparência mais jovem. Além disso, as propriedades de esfoliação destes ácidos facilitarão a entrada dos compostos ativos na pele e, melhorando a barreira, mitigarão os efeitos deletérios dos hidroxiãcidos O hidroxiácido pode ser escolhido a partir de alfa- hidroxiácidos, beta-hidroxiácidos, outros ácidos hidroxicarboxílicos (por exemplo, ácido dihidroxicarboxílico, ácido hidroxidi- carboxílico, ácido hidroxitricarboxílico) e suas misturas ou combinação dos seu estereoisômero (D, L ou DL). Ver, por exemplo, a Patente americana 5.561.158, de Yu e Van Scott, que descreve alfa-hidroxiácidos úteis para esta invenção.

De preferência, o hidroxiácido é escolhido de alfa-hidroxiácidos. Ainda de modo mais preferido, o hidroxiácido é escolhido a partir do ácido 2-hidroxioctanóico, ácido hidroxiláurico, ácido láctico e ácido glicólico e suas misturas. Quando existe estéreoisômero, o L-isômero é preferido.

Preferentemente, a quantidade do componente de hidroxiácido presente na composição de acordo com a invenção é desde 0,01 a 20%, preferivelmente desde 0,05 a 10% e de modo preferencial, desde 0,1 a 3% em peso.

Agentes tensioativos, que também são algumas vezes designados de emulsificantes, podem também ser incorporados nas composições cosméticas da presente invenção.

Os agentes tensioativos podem compreender desde 0,5% a cerca de 30% de preferência desde cerca de 1% a cerca de 15% em peso da composição total. Os agentes tensioativos podem ser de natureza catiônica, não-iônica, aniônica ou anfotérica e podem ser empregadas suas combinações. São ilustrativos de agentes tensioativos não-iônicos compostos alcoxilados baseados em ãlcoois graxos, ácidos graxos e sorbitan. Estes materiais estão disponíveis, por exemplo, a partir da Shell Chemical Company sob a designação "Neodol". São algumas vezes úteis copolímeros de polioxipropileno-polioxietileno, disponíveis sob a marca Pluronic vendida pela Basf Corporation. Podem ser igualmente utilizados alquilpoliglicosidos disponíveis a partir da Henkel Corporation para as finalidades desta invenção.

Agentes tensioativos do tipo aniônico podem incluir sabonetes de ácido graxo, sulfato de lauril sódio, sulfato éter de lauril sódio, sulfonato de alquilbenzeno, mono e/ou dialquilfosfatos e isotionato de acila graxo sódio.

Agentes tensioativos anfotéricos incluem materiais como óxido de dialquilamina e vários tipos de betaínas (tais como betaína de propil cocoamido).

Podem também ser incorporados emolientes em composições cosméticas da presente invenção. Os níveis desses emolientes podem situar-se desde cerca de 0,5% a cerca de 50%, de preferência, entre cerca de 5% e 30% em peso da composição total. Os emolientes podem ser classificados sob as categorias químicas gerais como ésteres, ácidos graxos e ãlcoois, polióis e hidrocarbonetos.

Os ésteres podem ser mono- ou di- ésteres Exemplos aceitáveis de di- ésteres graxos incluem dibutil adipato, dietil sebacato, diisopropil dimerato e dioctilsuccinato. Ésteres graxos de cadeia ramificada aceitáveis incluem 2-etil-hexil miristato, isopropil estearato e isoestearil palmitato. Ésteres ácidos tri-básicos aceitáveis incluem triisopropil trilinoleato e trilauril citrato. Ésteres graxos de cadeia reta aceitáveis incluem palmitato de laurila, lactato de miristila, eurcato de oleíla e oleato de estearila. Esteres preferidos incluem caprilato/ caproato de coco (uma mistura de caprilato de coco e caproato de coco, acetato de propileno glicol miristil éter, adipato de diisopropila e octanoato de cetila. Álcoois e ácidos graxos adequados incluem aqueles compostos tendo de 10 a 20 átomos de carbono. Especialmente preferidos são os compostos como álcoois e ácidos de cetila, miristila, palmitato e estearila.

Entre os polióis que podem servir de emolientes estão compostos de cadeia lineares e de cadeia ramificada de alquil polihidroxila. Por exemplo, propileno glicol, sorbitol e glicerina são os preferidos . Também podem ser úteis polióis poliméricos tais como propilenoglicol e polietileno glicol. São especialmente preferidos como intensificadores da penetração o butileno e propileno glicol.

Hidrocarbonetos exemplificativos que podem servir de emolientes são aqueles que têm cadeias de hidrocarbonetos desde 12 a 30 átomos de carbono. Exemplos específicos incluem óleos minerais, geléia do petróleo, esqualeno e isoparafinas.

Outra categoria de ingredientes funcionais que podem ser incluídos nas composições cosméticas da presente invenção são os espessantes. Um espessante estará geralmente presente em quantidades desde 0,1% a 20% em peso, de preferência, desde cerca de 0,5% a 10% em peso da composição.

Espessantes exemplificativos são materiais de poliacrilato com ligações cruzadas disponíveis sob a marca Carbopol de B.F. Goodrich Company. Podem ser empregadas gomas como xantan, carragena, gelatina, karaya, pectina e goma de locust bean. Sob certas circunstâncias, na função de espessamento pode ser desempenhada por um material também servindo de silicone ou emoliente. Por exemplo, gomas de silicone além de 10 centistokes e ésteres tais como glicerol estearato têm funcionalidade dupla.

Muitas composições cosméticas, especialmente aquelas que contém água devem ser protegidas contra o crescimento de microorganismos potencialmente prejudiciais. São, portanto, desejáveis preservantes.

Preservantes adequados incluem o éster alquila do ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoina, sais de propionato e uma variedade de compostos de amônio quaternários.

Preservantes particularmente preferidos desta invenção são metil paraben, propil paraben, imidazolidina uréia, dehidroxiacetato de sódio e álcool benzílico. Os preservantes serão usualmente empregados em quantidades situando-se desde cerca de 0,05% a 2% em peso da composição.

Podem também ser incorporados pós à composição cosmética da invenção. Estes pós incluem greda, talco, terra de Fullers, caolin, amido, argilas de esmectite, silicato de alumínio magnésio quimicamente modificado, argila montmorilonita organicamente modificada, silicato de alumínio hidratado, sílica fumada, succinato de octenila amido alumínio e suas misturas.

Outros componentes adjuvantes menores podem também ser incorporados nas composições cosméticas. Estes ingredientes podem incluir agentes corantes, opacificantes e perfumes. As quantidades desse materiais podem situar-se desde 0, 001% até 20% em peso da composição. A composição tópica da invenção pode ser formulada como creme ou loção com viscosidade de 4.000 a 10.000 mPas, tendo um creme fluido uma viscosidade desde 10.000 a 20.000 mPas ou um creme com uma viscosidade desde 100.000 Mpas ou acima. A composição pode ser embalada num recipiente adequado à sua viscosidade e uso pretendido pelo usuário.

Por exemplo, uma loção ou creme fluido pode ser embalado num frasco ou aplicador de esfera ou um dispositivo de aerossol ou um recipiente enchido com bomba para operação com o dedo.

Quando a composição é um creme, ela pode ser simplesmente armazenada num frasco não deformável ou recipiente de pressão, tal como um tubo ou pote de tampa. A composição embalada incluiría tipicamente também instruções dando diretrizes para o seu uso. A composição da invenção pode igualmente ser misturada com composições comercialmente disponíveis, tais como loções hidratantes, para atingir o benefício da presente invenção. A composição pode ser aplicada periodicamente, por exemplo, diariamente, duas vezes por dia, semanalmente ou várias vezes na semana. A composição é geralmente aplicada por um período de uma semana até indefinidamente, mais freqüentemente será aplicada por um período de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais meses. O período de aplicação pode ser também indefinido, se desejado. Será notado que os resultados aqui discutidos dependerão da quantidade, freqüência e duração da aplicação, com maiores quantidades e aplicações mais freqüentes proporcionando conseqüentemente resultados mais rápidos.

Aplicações da composição da presente invenção Em razão da sua capacidade de melhorar a barreira da pele, a composição desta invenção será benéfica nas seguintes situações, além das indicadas acima: a)Grupo de exaustão. Isto inclui pessoas cuja velocidade de barreira de pele se exaure mais depressa do que outros. Os exemplos incluem: 1. Pessoas cuja velocidade de síntese lipídica da pele declina mais depressa do que outras; exemplos incluem mas não estão limitados a diabéticos, fumantes, consumidores crônicos de álcool e mulheres depois da menopausa. 2. Usuários de drogas de abaixamento de colesterol nas quais a inibição induzida por drogas da síntese do colesterol tem lugar em certos tecidos, incluindo a pele. 3. Pessoas que recebem terapia de radiação, tais como aquelas com câncer. 4. Pessoas recebendo terapia de luz ultravioleta, tais como aquelas com certas doenças de pele. 5. Usuários de salões ou equipamento de bronzeamento. 6. Pessoas que se bronzeiam por exposição ao sol. 7. Pessoas que têm tido aplicação de corticosteroides tópicos por longo prazo desenvolvem esgotamento dos lípidos de barreira da pele. Portanto, a composição da presente invenção pode ser benéfica para essas pessoas. b) Grupo de estética. Isto inclui pessoas para quem a aparência estética da pele é mais importante. Os exemplos incluem: A composição da presente invenção por aumentar a síntese lipídica pode reduzir linhas e vincos finos. 2. Sendo a composição da presente invenção um hidratante eficiente e de longa duração, deve beneficiar aqueles com linhas e vincos finos. 3.Sendo a composição da presente invenção um hidratante eficiente e de longa duração, deve beneficiar aqueles com pele seca freqüente. c) Grupo ocupacional: Isto inclui pessoas nas quais as suas tarefas ocupacionais resultam em danos à pele. Os exemplos incluem: 1. Pessoas que exigem uma barreira de pele excepcionalmente forte, tal como aquelas que estão freqüentemente expostas a produtos químicos e poluentes que esgotam a barreira; os exemplos são trabalhadores em fábricas químicas, atendentes de postos de gasolina, trabalhadores de reparação de automóveis. 2. Pessoas que exigem freqüentes lavagens das mãos, tais como agentes de saúde, veterinários, prestadores de serviços, esteticistas e barbeiros. 3. Útil para pessoas envolvidas em ocupações com contato com líquidos. 4. Útil para trabalhadores envolvidos com metais. 5. Útil para pessoas provavelmente expostas a infecção. Os exemplos incluem pessoas efetuando autópsias humanas ou de animais, agentes funerários, açougueiros e manuseadores de comida, manuseadores e coletores de lixo. d) Grupo de danos à pele: 1) Pessoas cuja pele é sujeita ao efeito de danos de depilação por produtos químicos, fitas, escanhoamento, ceras, cremes, loções ou tratamentos a laser. 2. A composição da presente invenção, melhorando esta barreira, pode reduzir ou eliminar os efeitos irritantes do ácido alfa hidroxi, beta hidroxiácido; e produtos epidérmicos contendo retin-A e será, assim, benéfica para os usuários desses produtos. 3. Usuários de produtos de limpeza pessoal, tais como para bebês. e) Grupo terapêutico: Isto inclui pessoas que se beneficiariam de uma pele melhorada. Os exemplos incluem: 1. A composição da presente invenção pode ser particularmente adequada para a população idosa, especialmente aqueles com a pele prejudicada pela luz. 2. Pessoas com dermatite atópica, porque elas exibem anormalidades de lípidos epidérmicos e função de barreira. 3. Pessoas com a pele altamente sensível devido a barreira pobre. 4. A composição da presente invenção pode modular e controlar a liberação pela pele de certos agentes terapêuticos e melhorar, assim, a sua resposta clínica. Os exemplos desses agentes terapêuticos incluem - mas não se limitam a eles - agentes anti-inflamatórios, antibióticos, antivirótícos, antifúngicos, anti- histamínicos e anti-neoplãsticos. 5. Pessoas com doenças genéticas da pele ou com desordens de metabolismo de aminoácido. 6. Pessoas expostas a traumas epidérmicos, tais como pessoas com freqüentes tratamentos epidérmicos, usuários de sacos de ostomia e outros dispositivos e revestimentos semelhantes auxiliados por fitas ou adesivos. 7. Pessoas expostas a traumas epidérmicos da aplicação e remoção de dispositivos adesivos. 8. Para suprimento transdérmico de drogas. 9. Outra aplicação útil da composição inventiva é para a população doméstica de enfermeiras. Pessoas limitadas ao leito em casas de saúde, hospitais, hospícios ou em casa, particularmente aqueles que têm a mobilidade prejudicada são muito suscetíveis a úlceras de leito (também conhecidas como úlceras de pressão ou úlceras de decúbito). Estas feridas, então, tendem a infeccionar e estão associadas a alto grau de morbidade, mortalidade e despesas econômicas de saúde. Portanto, a composição da presente invenção, com o atributo de melhorar a função de barreira da pele, será um adjuvante preventivo para aquelas complicações desta população referida. 10. Crianças prematuras nascidas antes de 33 semanas de gestação. 11. Para aumentar os efeitos duradouros de anestésicos tópicos. 12. A barreira da pele desempenha um papel importante na resposta imunológica da pele. Portanto, a composição da presente invenção, melhorando a barreira, diminuirá certamente as reações imunológicas. 13. Como condicionador epidérmico pré- e pós-operatório. 14. Como condicionador da pele para terapia pré- e pós-laser, particularmente para a cirurgia cosmética. 15. Pessoas com dermatite por incontinencia. 16. Para melhorar a barreira de pele em pessoas com a doença de Raynaud e outras microangiopatias. 17. Para melhorar a hidratação da pele e funções de barreira em pessoas com problemas de pele podiátrica. 18. Para melhorar a ressequidão da pele subseqüente à remoção de invólucros ortopédicos. f) Veterinária: 1. A composição presente pode também ser empregada em gado, particularmente os úberes e tetas de gado leiteiro. Este produto será um banho de teta bovina efetivo. A sua aplicação melhorará a barreira lípida natural à matéria estranha de forma a minimizar a rotura do mecanismo de defesa natural contra irritação e infecção. Porque a composição melhorará a função de barreira da pele, reduzirá a incidência de infecção e doenças associadas do úbere, tais como mastite. g) Miscelânea: 1. A composição da presente invenção provavelmente prolongará o efeito de repelentes de insetos. 2. A composição da presente invenção pode ter aplicação em champús capilares, produtos cosméticos para o couro cabeludo, unhas, cutícula e lábios. 3. Em hidratantes para homens e mulheres pré e pós barba. 4. Em conjunção com agentes de promoção do crescimento capilar. 5. Usuários de descolorantes para o corpo e pele. 6. Proteção contra plantas nocivas tais como a "pimenta venenosa". 7. Usuários de produtos de látex, tais como luvas para melhorar a barreira e, assim, reduzir reações a alergêneos da pele. 8. Pessoas envolvidas em esportes aquáticos. 9. Pessoas vivendo em climas frios e expostas a baixas temperaturas.

Numa modalidade preferida, uma composição da presente invenção compreende uma mistura de L-leucina, L-isoleucina, L-valina, ácidos graxos de cadeia média (octanoato e/ou hexanoato) numa mistura com vitaminas. A composição vitamínica inclui - mas, não se limita a - vitamina B5 (pantenol), vitamina B6 (piridoxina), vitamina H (biotina) e vitamina E (acetato de alfa-tocoferol).

Noutra modalidade preferida, a composição pode incluir outros aminoácidos, tais como glicina, serina, alanina e treonina.

Noutra modalidade preferida, a composição pode conter ainda outras vitaminas, tais como vitamina A, vitamina C, vitamina Bi (tiamina), vitamina B3 (niacina), ácido lipoico (também conhecido como DL-6,8 ácido tiõtico) e suas misturas. Noutra modalidade, a composição pode conter minerais e elementos traço, tais como magnésio e/ou manganês ou seus sais. Noutra modalidade, a composição pode conter ácidos alfa hidroxi, tais como ácido glicólico, lãctico, cítrico e outros ácidos similares, L-carnitina e suas misturas.

Noutro aspecto, a invenção proporciona uma composição cosmética e/ou farmacêutica contendo a composição descrita acima numa mistura com uma base farmacêutica ou cosmeticamente aceitável e contendo opcionalmente outros agentes conhecidos incluindo - mas, não limitado a - agentes de viscosidade, emulsificantes, preservantes. Ê possível adicionar agentes corantes, perfumes, detergentes ou penetrantes, numa modalidade preferida da composição da invenção. A composição, de acordo com esta invenção, pode estar presente em diferentes modalidades, incluindo - mas, não limitado a - cremes, loções, xampus, géis, aerossóis e outras formulações similares. A presente invenção é aplicável em geral ao tratamento da pele de mamíferos incluindo, por exemplo, pessoas, animais domésticos, gado e outros animais do campo.

Uma formulação aceitável ê como se segue: Tabela A

Ingrediente % em peso Aminoácidos de cadeia ramificada 0,24 Outros aminoácidos 0,07 Ácidos graxos de cadeia média 0,10 Vitaminas 1,55 Emolientes 18,00 Preservantes 0,70 Água desionizada 79,34 Total 100,00 Exemplos São oferecidos os seguintes exemplos para fins de ilustração. Eles não pretendem nem definir nem limitar esta invenção de modo nenhum.

Exemplo 1. A capacidade desta formulação de aumentar o teor de lípidos na pele.

Este exemplo reporta medidas do teor de lípidos na pele a seguir a tratamento com a formulação da presente invenção. Um aumento do teor de lípidos na pele indica a capacidade da composição da presente invenção estimular a produção de lípidos na pele. A formulação de teste foi preparada combinando os aminoãcidos, octanoato, vitaminas, preservantes e outros ingredientes tais como emolientes e água para fazer um creme. O produto tinha sido previamente testado quanto à segurança em pessoas humanas e a sua segurança foi confirmada. A composição da formulação foi conforme estabelecida na Tabela A. O teste foi conduzido como se segue: oito mulheres jovens, não fumantes (na idade de 32- 40 anos) foram recrutadas para este teste. Estas mulheres não tinham problemas médicos e não estavam usando nenhuma medicação que pudesse interferir com os resultados do estudo.

Os participantes foram instruídos a parar o uso de quaisquer outros produtos cosméticos durante o curso deste estudo.

Antes da aplicação do produto sob teste, os lípidos epidérmicos de ambos os braços foram extraídos e analisados para estabelecer o valor de base (dia 0). O produto sob teste foi, então, aplicado num braço (duas vezes diariamente, de manhã e à noite), enquanto o outro braço servia de controle não tratado. A aplicação do produto de teste foi tornada ao acaso e o estudo foi conduzido durante três semanas. No final das três semanas, os lípidos da pele de ambos os braços foram extraídos de novo e analisados (dia 21).

Os lípidos da pele foram extraídos conforme delineado por Bonte e colaboradores (J.

Chromatography B, 664:311-316, 1995). Os lípidos da pele foram extraídos do antebraço interno. Antes da extração, a superfície do antebraço interno foi limpa com toalha de papel molhada em etanol a 30%. A extração de lípidos empregou um cilindro de vidro de 3 cm de diâmetro com extremidades polidas de forma que pudesse ser pressionado contra a pele. Três pontos contíguos no antebraço interno foram extraídos. Pipetaram-se cinco ml de etanolrciclohexano, 4:1 em volume, para o cilindro de extração. Após 1 minuto de contato com a pele e agitação suave do solvente, este foi removido. Esta extração foi repetida 3 vezes em cada um dos três pontos adjacentes. Os extratos de todos os três pontos foram combinados, secos em corrente de nitrogênio e armazenados num refrigerador até serem analisados.

Duas classes de Hpidos da pele que eram produzidos exclusivamente pelas células epidérmicas da pele são o sulfato de colesterol e ceramidas. Portanto, a análise foi focada sobre estas duas classes de lípidos da pele. Estes foram analisados por laboratório independente especializado na análise de lípidos da pele.

As amostras de lípidos da pele foram analisadas por cromatografia de camada fina.

Placas de vidro de vinte x vinte cm cobertas de sílica gel G de 0,25 mm de espessura e um pré- adsorvente sobre a camada inferior da placa (Adsorbosil-plus-1; Alltech Associates; Deerfield, IL) foram lavadas com clorofórmio:metanol, 2:1, ativadas num forno a 110°C e o adsorvente foi classificado em faixas de 6 mm de largura.

Foram dissolvidas amostras secas de lípidos da pele em ΙΟΟμΙ de clorofórmio:metanol, 2:1, e usaram-se 20 μΐ para análise. Os lípidos polares, tais como sulfato de colesterol e ceramidas, foram re-dissolvidas por desenvolvimento em clorofórmio:metanol:água, 40:10:1 a 10 cm, seguido de clorofórmio :metanol:ácido acértico, 190:9:1, a 20 cm seguido de dois desenvolvimentos até acima com hexano:éter etílico:ãcido acético, 70:30:1.

Após desenvolvimento, os cromatogramas foram secos ao ar, pulverizados com ácido sulfúrico a 50% e ligeiramente aquecidos a 220°C numa tira de alumínio sobre uma placa quente. Após 2 horas, a carbonização estava completa e deixou-se arrefecer os cromatogramas antes de quantificação por fotodensitometria. Os teores em lípidos são expressos em micrograma por amostra e os resultados são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1 Resultados de Análises de Lípidos da Pele Os resultados são as médias ± SEM de 7 pessoas Conforme pode ser visto da Tabela 1, após apenas três semanas de tratamento, houve um aumento significativo no teor de sulfato de colesterol no braço tratado em relação ao braço de controle não tratado. Do mesmo modo, houve um aumento significativo no teor de ceramidas do braço tratado em relação ao braço de controle não tratado. A partir destes resultados pode ser concluído que a composição da presente invenção é capaz de aumentar a produção de lípidos da pele em pessoas humanas.

Exemplo 2. A capacidade da presente invenção de melhorar as funções de barreira da pele.

Este exemplo ilustra medições da velocidade de perda de água a partir da superfície da pele. Esta técnica é também conhecida como perda de água trans epidérmica (TEWL). Quanto maior o aperfeiçoamento na função de barreira, tanto menor a velocidade de perda de água. A formulação em teste foi a mesma formulação do Exemplo 1. O ensaio foi conduzido como se segue:oito mulheres na pós-menopausa (com idades de 50 a 77 anos), que eram fumantes, mas não em terapia de substituição do estrogeno, foram recrutadas para o estudo.

Estas mulheres não tinham problemas médicos e não estavam usando nenhuma medicação que pudessem interferir nos os resultados do estudo.

Os participantes foram instruídos a parar o uso de quaisquer produtos cosméticos no curso deste estudo. O estudo foi conduzido por um laboratório de ensaios independente, especializado na avaliação dos efeitos dos produtos cosméticos em pessoas.

Antes da aplicação do produto em teste, a velocidade de perda de água foi medida para estabelecer-se o valor de base. O produto em teste foi, então, aplicado a uma perna (duas vezes ao dia, de manhã e à noite), enquanto a outra perna servia de controle não tratado. A aplicação do produto em teste foi tornada ao acaso e o estudo foi conduzido durante três semanas. No final das três semanas, a velocidade de perda de água foi medida em ambas as pernas antes de danificar a barreira por retiradas de faixas (pré-retirada). A seguir, a barreira de pele foi danificada tanto na perna tratada como na de controle, não tratada, com um número igual de retiradas de faixas e a velocidade de perda de água em ambas as pernas foi medida novamente (pós-retirada). Sob condições normais, a velocidade de perda de água é muito baixa e é difícil de reduzi-la mais ainda. Portanto, ao verificar o efeito de um produto cosmético sobre a função de barreira, é costume aumentar a velocidade de perda de água danificando a barreira da pele. A barreira da pele foi danificada por retirada de faixas, que foi realizada como se segue: dois pontos (2,54 x 7,52 cm), localizados na parte externa inferior da perna foram cobertos de faixas. Fita dúctil, que foi cortada em 2,54 x 7,52 cm foi usada para cobrir os pontos. As faixas de ambos os pontos em cada pessoa foram retiradas o mesmo número de vezes e a retirada foi feita até que pelo menos um dos pontos atingisse um nível de perda de água maior do que 20 g/m2/h. A velocidade de perda de água foi medida com um Evaporímetro Servo Méd Computorizado.

Este instrumento inclui uma sonda manual que é ligada por um cabo a uma unidade de exibição eletrônica portátil. A sonda consiste num cilindro aberto , de 15,5 mm de comprimento, com diâmetro médio de 12,5 mm. Dois sensores na sonda medem a temperatura e a umidade relativa em dois pontos fixos, separados por aproximadamente 4 mm, ao longo do eixo normal à superfície da pele. Esta disposição é tal que o dispositivo pode derivar eletronicamente um valor que corresponde à perda de água evaporada expressa em g/m2/h.

Os dados do evaporímetro foram coletados por sistema de coleta de dados utilizando programa de computador. O programa de aplicação captura os dados de perda de água a partir do evaporímetro ligado a uma velocidade de amostragem de 5 entradas/segundo. Estas entradas são representadas graficamente em tempo real na tela do computador. O valor extraído refere-se à velocidade de perda de água evaporativa média coletada num intervalo de 20 segundos, uma vez atingidas as condições de estado estacionário.

Em cada sessão, foram tomadas leituras de perda de água em duplicado a partir de cada ponto de teste e registradas eletronicamente de tal modo que o valor médio para cada ponto de teste fosse computado. Essas medidas proporcionam um método não invasivo para determinar a função de barreira do stratum corneum. Os danos levam a uma rotura da barreira que é acompanhada de elevadas velocidades de perda de água. Os resultados da perda de água estão mostrados na Tabela II.

Tabela II

Velocidade de perda de água (g/m2/h) É muito claro a partir dos resultados da Tabela II que a extensão em que a velocidade de perda de água aumentou era mais pronunciada nos pontos de controle não tratados em comparação com os respectivos pontos tratados (22,35 versus 12,11). Estes resultados são consistentes com um melhoramento na barreira de pele na perna tratada. A partir destes resultados pode ser concluído que a composição da presente invenção melhora marcadamente a barreira de pele. Pode também ser concluído que o tratamento com a composição da presente invenção tornou a pele menos vulnerável a traumas repetidos das faixas em que a barreira do stratum corneum é mecanicamente rompida.

Exemplo 3. A capacidade desta formulação de aumentar e manter o nível da hidratação da pele.

Este exemplo ilustra medições da condutância da pele a seguir a tratamento com formulação de acordo com a invenção. A condutância da pele é uma medida do teor de água do stratum corneum e quanto maior a condutância média, maior o conteúdo em água da pele e mais potente o hidratante. A formulação em teste foi a mesma composição preparada de acordo com o Exemplo 1. O teste foi conduzido como se segue: oito mulheres na pós-menopausa (com idades de 50 a 77), que eram fumantes, mas não em terapia de substituição de estrogeno, foram recrutadas para o estudo. Estas mulheres não tinham problemas médicos e não estavam usando nenhuma medicação que pudessem interferir com os resultados do estudo. Os participantes foram instruídos a parar o uso de quaisquer produtos hidratantes no curso deste estudo. O estudo foi conduzido por um laboratório de ensaios independente, especializado na avaliação dos efeitos dos produtos cosméticos em pessoas.

Antes da aplicação do produto em teste, a condutância da pele foi medida para estabelecer-se o valor de base. O produto em teste foi, então, aplicado a uma perna (duas vezes ao dia, de manhã e à noite), enquanto a outra perna servia de controle não tratado. A aplicação do produto em teste foi tornada ao acaso e o estudo foi conduzido durante três semanas. No final das três semanas, foi realizado um estudo de regressão para determinar se o efeito de hidratação é mantido após as pessoas terem descontinuado a aplicação deste produto.

Foi usado um medidor de condutância IBS Skicon-200 Conductance Meter com sonda de alta sensibilidade Measurement Technologies para medir mudanças nos níveis de hidratação da superfície da pele. Achou-se a média de leituras baseadas numa série de cinco medições sucessivas a partir de cada perna para dar um valor único de cada vez. A condutância da pele foi medida cada semana durante três semanas (tratamento) e de novo nos dias 1, 3 e 6 após descontínuação da aplicação da formulação (regressão). O valor registrado representa a condutância AC 5 segundos após a colocação da ponta da sonda carregada no ponto de amostragem e é a média de 8 pessoas. Os resultados são mostrados na Tabela III.

Tabela III

Conforme pode ser visto da Tabela III, durante as três semanas, (dias 7, 14 e 21) do período de tratamento, os níveis de hidratação da pele foram significativa e marcadamente mais altos na perna tratada do que na perna de controle não tratada. De fato, houve aumento progressivo no teor de hidratação da pele no decurso deste estudo de três semanas. Mais significativamente, os níveis de hidratação da pele mantiveram-se altos por até 6 dias mesmo após o tratamento ter sido descontinuado. A partir destes resultados pode ser concluído que a composição da presente invenção é um hidratante tanto efetivo quanto duradouro.

Assim, a presente composição pode aumentar o nível de hidratação na pele por 10 a mais de 100% em comparação com a pele não tratada, aceitavelmente de 20%-80%, também aceitavelmente de 20%-60%, quando medido em uma, duas e três semanas.

Estudos semelhantes foram feitos também com outros três grupos (mulheres na pós-menopausa, não fumantes com idades de 51- 79 anos; mulheres jovens fumantes, com idades de 30-41 anos; mulheres jovens não fumantes, com idades de 32-40 anos) e, em cada caso, obtiveram-se resultados similares aos reportados na Tabela III.

Outras modalidades da invenção serão evidentes aos especialistas na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da invenção aqui descrita. Pretende-se que o relatório descritivo seja considerado apenas como exemplificativo, com o verdadeiro escopo e espírito da invenção sendo indicado pelas reivindicações seguintes.

Claims (14)

1 - Composição Tópica Para Aumento da Produção de Lípidos Epidérmicos, caracterizada por que com- preende: de 0,001 a 40% com base no peso da compo- sição de um ou mais componentes selecionados a par- tir do grupo que consiste em L-leucina, L-isoleucina, L- valina, nor-leucina, nor-valina, L-aloisoleu-cina, L-treo- isoleucina, di ou tri-peptídeos contendo D, L ou DL- leucina, di ou tri-peptídeos contendo D, L ou DL- valina, di ou tri-peptídeos contendo D, L ou DL- isoleucina, análogos isentos de nitrogênio de L-leucina,' L-isoleucina e L-valina, alfa-ceto ácidos de cadeia rami- ficada derivados da L-leucina, L-isoleucina e L-valina, isovaleril-CoA, isovalerilcarnitina, isovalerilglicina, áci- do isovalérico, beta-metilcrotonil-CoA, beta-metilcroto- nil-carnitina, beta-metilcrotonilglicina, ácido beta-metil crotônico, beta-metilglutaconil-CoA, beta-metil glutaco- nil-carnitina, beta-metilglutaconilglicina, ácido beta- metil-glutacônico, beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA, beta-hidroxi-beta-metilglutaril carnitina, beta-hidroxi- beta-metil glutarilglicina, ácido beta-hidroxi-betametil- glutárico, acetil-CoA, acetil carnitina, acetilglicina, acetoacetil-CoA, aceto acetil carnitina, acetoacetil glici- na, isobutiril-CoA, isobutiril carnitina, isobutiril glici- na, ácido isobutírico, metilacrilil-CoA, metilacrilil carni- tina, metilacrililglicina, ácido metacrílico, beta-hidroxi- isobutiril-CoA, beta hidroxi isobutiril carnitina, beta- hidroxiisobu-tiril glicina, ácido beta-hidroxiisobutírico, semialdeído metil malonato, propionil-CoA, propionil carnitina, propionil glicina, ácido propiônico, D-metil malonil-CoA, L-metil malonil-CoA, DL-metil malonil- CoA, D-metilmalo-nil carnitina, L-metil malonil carniti- na, DL-metil malonil carnitina, D-metil malonil glicina, L-metil malonil glicina, DL-metilmalonilglicina, ácido metilmalônico, succinil-CoA, succinil carnitina, succi- nil glicina, ácido succínico, alfa-metilbutiril-CoA, alfa- metil butiril carnitina, alfa-metilbutirilglicina, ácido alfa-metilbutírico, tiglil-CoA, tiglil carnitina, tiglil glici- na, ácido tíglico, alfa-metil-beta-hidroxibutiril-CoA, alfa -metil-beta-hidroxibu-tiril carnitina, alfa-metil-beta- hidroxibutiril glicina, ácido alfa-metil-beta-hidroxi-bu- tírico, alfa-metilacetoacetil-CoA, alfa-metilacetoacetil carnitina, alfa-metilacetoacetil glicina, ácido alfa-metil- acetoacético e suas misturas; de 0,001 a 20% em peso com base no peso da composição de um ou mais componentes selecionados a partir do ácido octanóico, ácido hexanóico, ácido alfa- ceto isocapróico, ácido alfa-cloroisocapróico, difosfato de tiamina, mono, di e tri-gliceridos do ácido octanoico e hexanoico; um veículo farmacêutica ou cosmeticamente aceitável.

2 - Composição Para Aumento da Produção de Lípi- dos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que compreende um ou mais de L- leucina, L-isoleucina e L-valina.

3 - Composição Para Aumento da Produção de Lípi- dos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a composição compreende L- leucina, L-isoleucina e L-valina.

4 - Composição Para Aumento da Produção de Lípí- dos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que um ou mais ativadores de enzi- ma é (são) o ácido octanóico.

5 - Composição Para Aumento de produção de Lípi- dos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o veículo farmacêutica ou cos- meticamente aceitável compreende um ou mais dentre emulsificantes, espessantes, preservantes, pós e agen- tes corantes.

6 - Composição Para Aumento da Produção de Lípi- dos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a composição compreende ainda um ou mais dentre serina, glicina, alanina e treonina.

7 - Composição Para Aumento da Produção de Lípi- dos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que compreende ainda uma ou mais vitaminas.

8 - Composição Para Aumento da Produção de Lípi- dos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação 7, caracterizada por que uma ou mais vitaminas com- preendem pantenol, piridoxina, biotina, vitamina E, vitamina A e seus derivados, vitamina Bi, vitamina B3 e vitamina C.

9 - Composição Para Aumento da Produção de Lípi- dos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que compreende ainda tiol.

10 - Composição Para Aumento da Produção de Lípidos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que compreende ainda L- carnitina.

11 - Composição Para Aumento da Produção de Lípidos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação I, caracterizada por que compreende ainda hidroxiá- cidos.

12 - Composição Para Aumento da Produção de Lípidos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação II, caracterizada por que os hidroxiãcidos estão pre- sentes numa quantidade de 0,01 a 20% em peso.

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14 - Composição Para Aumento da Produção de Lípidos Epidérmicos, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a composição é um creme, loção ou gel tópico.