JP2002521320A - 皮膚の脂質産生、バリア機能、過酸化水素中和、および保湿を促進するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 局所適用可能な組成物であって、分枝鎖アミノ酸、分枝鎖アミノ酸の誘導体、およびその混合物からなる群より選択され、表皮細胞で異化されて表皮脂質合成のための脂質前駆体を生成することができる、一つまたは複数の成分を含む組成物によって、皮膚脂質の産生増大、バリア機能の増強、過酸化水素中和、角質層からの天然保湿因子の損失防止、および皮膚の保湿が提供される。前記組成物は、一つまたは複数の成分の異化速度を増大させる、一つまたは複数の酵素活性化因子も含むことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は一般に局所用に許容される化粧用および薬学的組成物に関する。より
具体的には、本発明は、哺乳動物の皮膚における脂質産生を促進し、かつバリア
機能を改善するための、分枝鎖アミノ酸およびそれらの誘導体ならびに任意に中
鎖脂肪酸と、ビタミンおよびミネラルの混合物とを含む組成物に関する。

【０００２】発明の背景 皮膚は体の最も大きな器官であり、体を環境的損傷から保護する。この保護は
皮膚の角質層または角質細胞層によって提供される。この点に関して、角質層は
体と外部環境との間のバリア（「水分バリア」または「透過バリア」としても知
られている）としてはたらく。

【０００３】 現在では、角質層脂質が機能性バリアの重要な成分であることが広く認められ
ている。角質層脂質の主なクラスにはコレステロール、遊離脂肪酸、およびセラ
ミドが含まれる。これらの脂質は皮膚の表皮細胞内で合成され、次いでこれらの
細胞の間の空隙に分泌され、そこでラメラ二重層シートに組み立てられて透過バ
リアを提供する。角質層は感染、化学物質、および他の汚染物質の皮膚内への侵
入を防止するゲートとしてはたらく。加えて、角質層は皮膚からの水分の損失を
防ぎ、したがって正常な細胞機能のための適当な細胞内環境を維持するのを助け
る。透過バリアの提供に加えて、皮膚脂質は皮膚の形状、形態、および健康で若
々しい外観の維持にとって重要である。したがって、皮膚脂質、その完全性、量
、およびそれ自体を再生する能力は、しわや他の加齢の徴候を減らすなどの審美
的外観にとって非常に重要である。

【０００４】 青少年期には、血液循環により脂質合成に必要なすべての成分が皮膚に送達さ
れる。しかし、加齢と共に、皮膚への血流量は減少する。この結果、皮膚への脂
質構築栄養の送達が低下する。最終的結果として、老年人口の皮膚の脂質合成減
少と脂質含量低下が起こる（J. Clin. Invst. Vol. 95、2281〜2290ページ、199
5）。皮膚脂質が枯渇し、補充が不十分となることで、水分損失、乾燥、皮膚の
しわ、および外観の変化が引き起こされる。したがって、皮膚の脂質含量の回復
は、健康と審美的理由の両方にとって非常に重要である。

【０００５】 皮膚バリアを改善するために、天然または合成皮膚脂質を含む組成物が文献で
開示されている。例えば、米国特許第5643899号で、表皮の保湿およびバリア機
能修復のための脂質の使用が開示されている。しかし、これらの製品の脂質組成
がヒトの皮膚脂質の組成を模しているかどうかは不確定である。これらの製品は
1〜3種類の脂質しか含んでいないが、皮膚脂質は数百種類の脂質からなる。多く
の場合、皮膚ケア製品中の脂質はヒトおよび／または動物の組織由来のもので、
したがってウイルスおよび／または細菌などの微生物で汚染されている危険が伴
う。さらに、脂質は一般に不安定であるため、これらの製品中の脂質は過酸化さ
れる可能性があり、脂質の過酸化生成物は皮膚に害を及ぼすことがある。最後に
、科学的研究により、セラミドを含む外因性の脂質は、実際には皮膚のバリア機
能を改善するよりもむしろ妨害することが明らかにされている。これらの製品に
ついて、このような制約や懸念があることから、全範囲の生理的脂質の正しい混
合物が表皮細胞によって体内で産生されるのを促進しうる化粧用組成物が強く望
まれる。

【０００６】 本明細書において開示される化合物のいくつかを含む皮膚ケア組成物が知られ
ている。例えば、分枝鎖アミノ酸は、火傷、切り傷、擦過傷、虫刺、乾燥皮膚、
乾癬、皮膚炎、湿疹、および炎症の治療のための皮膚治療組成物において用いら
れている（米国特許第5425954号）。Sarpotdarの米国特許第4732892号では、分
枝鎖アミノ酸を含む経皮浸透促進物質のための組成物が開示されている。Ciavat
tの米国特許第4201235号では、分枝鎖アミノ酸を含むいくつかのアミノ酸を含有
する皮膚、毛髪、および頭皮調節物質のための組成物が開示されている。Morell
eの米国特許第4859653号では、ヒト皮膚のしわを治療する際に用いるための分枝
鎖アミノ酸（ブチリルバリンおよびブチリルロイシン）誘導体の使用が開示され
ている。

【０００７】 皮膚において脂肪酸を産生するための分枝鎖アシル補酵素A（CoA）の役割につ
いては、20年以上も前に仮説が立てられた（Nicolaides：Science、186：19〜26
、1974）。しかし、実験動物の皮膚脂質に分枝鎖アミノ酸の炭素骨格が取り込ま
れることが示されたのはごく最近である（Okuら：Biochim. Biophys. Acta 1214
：279〜287、1994）。

【０００８】 当技術分野において、皮膚ケアで個々に用いられる他の化合物も開示されてい
る。例えば、米国特許第5472698号では脂質構築成分（セリンまたはその誘導体
）を含む組成物が開示されている。しかし、これらの成分は単一の皮膚脂質群、
すなわちセラミドを産生することが可能で、全範囲の皮膚脂質、すなわちコレス
テロール、遊離脂肪酸、およびセラミドを産生する成分は含んでいない。

【０００９】 同様に、皮膚ケア組成物はカプリル酸（オクタン酸エステルまたはオクタン酸
としても知られている）を遊離酸として、より多くはカプリル酸／カプリン酸ト
リグリセリドとしてのエステル型で含むことが知られている。例えば、米国特許
第5175190号で、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む、皮膚損傷を治
療するための組成物が開示されている。米国特許第5569461号では、カプリル酸
のモノエステルを含む局所用抗菌組成物が開示されている。米国特許第4760096
号では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む皮膚保湿調製物が開示さ
れている。米国特許第4495079号では、脂肪アルコールとエステル形成したカプ
リル酸およびカプリン酸の混合物を含む、皮脂斑を軟化および除去することがで
きる顔面皮膚洗浄剤のための組成物が開示されている。米国特許第5472698号で
は、皮膚における脂質産生を促進する際のリポ酸の使用を含む、いくつかのチオ
ール化合物の使用が開示されている。

【００１０】 しかしまだ、特に皮膚の脂質産生を増大させる組成物および方法が必要とされ
ている。

【００１１】発明の概要 したがって、本発明の態様の目的は、哺乳動物の皮膚における脂質産生を増大
させるための皮膚治療組成物を提供することである。本発明の態様の別の目的は
、皮膚バリアの能力を改善することによって皮膚の状態を改善するための組成物
を提供することである。本発明の態様のさらに別の目的は、皮膚の水分含量を高
めることによって皮膚の状態を改善するための組成物を提供することである。本
発明の態様のさらに別の目的は、過酸化水素（H₂O₂）などの細胞内有毒生成物を
中和するための組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、皮膚
のすじまたはしわの外観を減少させるか、または根絶さえさせることである。本
発明の態様のさらに別の目的は、角質層の天然保湿因子（Natural Moisturizing
Factor）の損失を防止し、増大さえさせることである。

【００１２】 本発明の一つの局面により、表皮脂質の産生を促進するための組成物であって
、下記に定義される分枝鎖アミノ酸、分枝鎖ケト酸、分枝鎖アミノ酸およびケト
酸の誘導体、ならびにその混合物からなる群より選択され、表皮細胞で異化され
て表皮脂質合成のための脂質前駆体を生成することができる、一つまたは複数の
成分と、一つまたは複数の成分の異化速度を増大させる一つまたは複数の酵素活
性化因子とを含む混加物から得られる組成物が提供された。好ましい態様におい
て、一つまたは複数の分枝鎖アミノ酸は一つまたは複数のL-ロイシン、L-イソロ
イシン、およびL-バリンを含み、かつ一つまたは複数の酵素活性化因子はオクタ
ン酸、ヘキサン酸、アルファケトイソカプロン酸、チアミン二リン酸、およびア
ルファクロロイソカプロン酸、ならびにそれらの誘導体からなる群より選択され
る活性化因子を含む。

【００１３】 本発明の別の局面により、表皮脂質の産生を促進するための組成物であって、
ノルロイシン、ノルバリン、L-アロイソロイシン、L-トレオイソロイシン、D、L
、またはDL-ロイシン含有ジおよびトリペプチド、D、L、またはDL-バリン含有ジ
およびトリペプチド、D、L、またはDL-イソロイシン含有ジおよびトリペプチド
、分枝鎖アミノ酸の無窒素類似体、分枝鎖アルファケト酸、イソバレリル-CoA、
イソバレリルカルニチン、イソバレリルグリシン、イソ吉草酸、ベータメチルク
ロトニル-CoA、ベータメチルクロトニルカルニチン、ベータメチルクロトニルグ
リシン、ベータメチルクロトン酸、ベータメチルグルタコニル-CoA、ベータメチ
ルグルタコニルカルニチン、ベータメチルグルタコニルグリシン、ベータメチル
グルタコン酸、ベータヒドロキシベータメチルグルタリル-CoA、ベータヒドロキ
シベータメチルグルタリルカルニチン、ベータヒドロキシベータメチルグルタリ
ルグリシン、ベータヒドロキシベータメチルグルタル酸、アセチル-CoA、アセチ
ルカルニチン、アセチルグリシン、アセトアセチル-CoA、アセトアセチルカルニ
チン、アセトアセチルグリシン、イソブチリル-CoA、イソブチリルカルニチン、
イソブチリルグリシン、イソ酪酸、メチルアクリリル-CoA、メチルアクリリルカ
ルニチン、メチルアクリリルグリシン、メチルアクリル酸、ベータヒドロキシイ
ソブチリル-CoA、ベータヒドロキシイソブチリルカルニチン、ベータヒドロキシ
イソブチリルグリシン、ベータヒドロキシイソ酪酸、マロン酸メチルセミアルデ
ヒド、プロピオニル-CoA、プロピオニルカルニチン、プロピオニルグリシン、プ
ロピオン酸、D-メチルマロニル-CoA、L-メチルマロニル-CoA、DL-メチルマロニ
ル-CoA、D-メチルマロニルカルニチン、L-メチルマロニルカルニチン、DL-メチ
ルマロニルカルニチン、D-メチルマロニルグリシン、L-メチルマロニルグリシン
、DL-メチルマロニルグリシン、メチルマロン酸、スクシニル-CoA、スクシニル
カルニチン、スクシニルグリシン、コハク酸、アルファメチルブチリル-CoA、ア
ルファメチルブチリルカルニチン、アルファメチルブチリルグリシン、アルファ
メチル酪酸、チグリル-CoA、チグリルカルニチン、チグリルグリシン、チグリン
酸、アルファメチルベータヒドロキシブチリル-CoA、アルファメチルベータヒド
ロキシブチリルカルニチン、アルファメチルベータヒドロキシブチリルグリシン
、アルファメチルベータヒドロキシ酪酸、アルファメチルアセトアセチル-CoA、
アルファメチルアセトアセチルカルニチン、アルファメチルアセトアセチルグリ
シン、アルファメチルアセト酢酸、およびその混合物からなる群より選択される
、一つまたは複数の分枝鎖アミノ酸の誘導体または代謝物およびその混合物と、
薬学的または化粧用に許容される担体と、皮膚に適用する前に組成物を含むため
の容器とを含む混加物から得られる組成物が提供された。

【００１４】 本発明のさらに別の局面は、表皮脂質の産生を促進する方法であって、分枝鎖
アミノ酸、分枝鎖アミノ酸の誘導体、およびその混合物からなる群より選択され
、表皮細胞で異化されて表皮脂質合成のための脂質前駆体を生成し、したがって
皮膚バリアを改善することができる、一つまたは複数の成分を含む組成物の有効
な量を、哺乳動物の皮膚に局所適用する段階を含む方法を提供する。好ましい態
様において、この方法の組成物は一つまたは複数の酵素活性化因子を含む。

【００１５】 本発明のさらに別の局面は、表皮の分枝鎖アミノ酸の異化を増大させる方法で
あって、一つまたは複数の酵素活性化因子の有効な量を薬学的または化粧用に許
容される担体に混加することによって局所用に許容される組成物を提供する段階
と、該組成物を皮膚に局所適用する段階とを含む方法を提供する。

【００１６】 本発明のさらに別の局面は、角質層の天然保湿因子の損失を防止する方法であ
って、分枝鎖アミノ酸、分枝鎖アミノ酸の誘導体、およびその混合物からなる群
より選択され、表皮細胞で異化されて表皮脂質合成およびバリアの改善のための
脂質前駆体を生成することができる、一つまたは複数の成分を含む組成物の有効
な量を、哺乳動物の皮膚に局所適用する段階を含む方法を提供する。

【００１７】 本発明の別の局面は、角質層の過酸化水素（H₂O₂）を解毒する方法であって、
本発明の組成物の有効な量を皮膚に適用する段階を含む方法を提供する。本発明
のさらに別の局面は、ビタミンDの産生を増大させる方法であって、本発明の組
成物の有効な量を皮膚に適用する段階を含む方法を提供する。本発明のさらに別
の局面は、細かい皮膚のすじおよびしわの外観を視覚的に減少させる方法であっ
て、本発明の組成物の有効な量を皮膚に適用する段階を含む方法を提供する。本
発明のさらに別の局面は、加齢に関係する皮膚の変化を減少させ、好ましくは皮
膚をより若々しく見せる方法であって、本発明の組成物の有効な量を皮膚に適用
する段階を含む方法を提供する。すなわち、本発明は前述のその作用によって抗
加齢物質してはたらく。本発明のさらに別の局面は、乾燥皮膚を防止または根絶
させ、本発明の組成物の有効な量を皮膚に適用する段階を含む。本発明のさらに
別の局面は、本発明の組成物の有効な量を皮膚に適用することによって皮膚の水
分含量を高めるための方法を提供する。

【００１８】 本発明のさらなる目的、特徴、および利点は、下記の好ましい態様を考察する
ことにより、明らかになると思われる。

【００１９】好ましい態様の詳細な説明 本明細書において用いられるパーセンテージはすべて、別に示される場合を除
き、組成物の全重量に基づいた重量パーセンテージである。

【００２０】 本発明は、部分的に、特定の生体化合物が皮膚の脂質産生を助けるという知見
に基づいている。本発明の組成物の局所適用は、皮膚の脂質産生を促進すること
によって、脂質バリアを強化し、その回復速度を増強し、皮膚への長期的な治療
的保湿を提供することになる。したがって、皮膚は、より若く見える、すなわち
外観がより若々しくなり、細かい皮膚のすじおよびしわは視覚的に減少するか、
または根絶さえされると考えられる。したがって、加齢の徴候は減少、逆戻り、
減速するか、またはそうではなく減弱すると考えられる。すなわち、この組成物
は抗加齢効果を有する。乾燥皮膚の出現率も低下するか、または根絶されること
になる。

【００２１】 公知の技術とは対照的に、本発明の組成物は脂質を必要としないが、脂質の前
駆体を含む。これらの前駆体は、分枝鎖アミノ酸およびそれらの誘導体などの、
脂質生成性アミノ酸群を含む。加えて、この組成物は、これらのアミノ酸の代謝
を促進し、皮膚の脂質産生を増大させるために、酵素活性化因子およびビタミン
を任意に含むこともできる。この組成物の成分はすべて、比較的低分子量である
ため、皮膚内に容易に浸透し、皮膚細胞の生化学的機構を用いて脂質産生のため
に用いられる。

【００２２】 脂質生成性アミノ酸は好ましくは、脂肪酸およびコレステロールの合成に用い
られる小炭素断片に異化されることが可能な、いかなる分枝鎖アミノ酸（以下、
BCAA）も含む。

【００２３】 分枝鎖アミノ酸からの脂質の合成は、脳、脂肪組織、肝臓、および骨格筋など
の組織で知られている。しかし、哺乳動物の皮膚において脂質の産生を促進する
ための、局所適用分枝鎖アミノ酸の使用はこれまで考えられたことがなかった。
皮膚細胞は分枝鎖アミノ酸を輸送し、小断片に分解する能力を有する。これらの
炭素断片は、次いで、皮膚脂質合成のための前駆体（「プロ脂質」）としてはた
らく。分枝鎖アミノ酸由来のアシル-CoA中間体は、皮膚脂質中に見いだされる分
枝鎖脂肪酸の合成および鎖伸長のための「プライマー」または「スターター」と
してはたらくことができる。脂肪酸鎖は「スターター」であるCoA誘導体にいく
つかのC₂ユニットを加えることによって伸長される。これらのC₂ユニットは、図
2に示すとおり、マロニル-CoA由来で、Nicolaides：Science、186：19〜26、197
4に記載されている。本発明の重要な特徴は、皮膚脂質産生のための前駆体に代
謝されうるBCAAなどの生体化合物を用いた、皮膚ケア製品の開発である。アミノ
酸はその左旋性（L）、右旋性（D）、またはラセミ型（DL）のいずれでも用いる
ことができる。

【００２４】 好ましいBCAAは一つまたは複数のL-ロイシン、L-バリン、L-イソロイシン、お
よびその混合物を含む。

【００２５】 脂質生成性、特に分枝鎖アミノ酸の他に、アミノ酸の誘導体も用いることがで
きる。この誘導体はアミノ酸の類似体も含む。L-ロイシン、L-バリン、およびL-
イソロイシンの類似体の例は次のとおりである： 1. ノルロイシン。 2. ノルバリン。 3. L-アロイソロイシン。 4. D、L、またはDL-ロイシン含有ジおよびトリペプチド。 5. D、L、またはDL-バリン含有ジおよびトリペプチド。 6. D、L、またはDL-イソロイシン含有ジおよびトリペプチド。

【００２６】 アルファケト酸および／またはその混合物などの、脂質生成性アミノ酸、特に
BCAAの無窒素類似体などの他の誘導体も、本発明の組成物において用いることが
できる。以下に示すものは分枝鎖アミノ酸のアルファケト酸の代表例である： 1. アルファケトイソカプロン酸。 2. アルファケトイソ吉草酸。 3. アルファケトベータメチル吉草酸。

【００２７】 加えて、脂質生成性、特に分枝鎖アミノ酸由来の代謝物またはそれらの誘導体
などの他の誘導体も、本発明の組成物に組み込むことができる。以下に示すもの
は分枝鎖アミノ酸の代表的代謝物および誘導体である： 1. イソバレリル-CoA 2. イソバレリルカルニチン 3. イソバレリルグリシン 4. イソ吉草酸 5. ベータメチルクロトニル-CoA 6. ベータメチルクロトニルカルニチン 7. ベータメチルクロトニルグリシン 8. ベータメチルクロトン酸 9. ベータメチルグルタコニル-CoA 10. ベータメチルグルタコニルカルニチン 11. ベータメチルグルタコニルグリシン 12. ベータメチルグルタコン酸 13. ベータヒドロキシベータメチルグルタリル-CoA 14. ベータヒドロキシベータメチルグルタリルカルニチン 15. ベータヒドロキシベータメチルグルタリルグリシン 16. ベータヒドロキシベータメチルグルタル酸 17. アセチル-CoA 18. アセチルカルニチン 19. アセチルグリシン 20. 酢酸 21. アセト酢酸 22. アセトアセチル-CoA 23. アセトアセチルカルニチン 24. アセトアセチルグリシン 25. イソブチリル-CoA 26. イソブチリルカルニチン 27. イソブチリルグリシン 28. イソ酪酸 29. メチルアクリリル-CoA 30. メチルアクリリルカルニチン 31. メチルアクリリルグリシン 32. メチルアクリル酸 33. ベータヒドロキシイソブチリル-CoA 34. ベータヒドロキシイソブチリルカルニチン 35. ベータヒドロキシイソブチリルグリシン 36. ベータヒドロキシイソ酪酸 37. マロン酸メチルセミアルデヒド 38. プロピオニル-CoA 39. プロピオニルカルニチン 40. プロピオニルグリシン 41. プロピオン酸 42. D-メチルマロニル-CoA 43. L-メチルマロニル-CoA 44. DL-メチルマロニル-CoA 45. D-メチルマロニルカルニチン 46. L-メチルマロニルカルニチン 47. DL-メチルマロニルカルニチン 48. D-メチルマロニルグリシン 49. L-メチルマロニルグリシン 50. DL-メチルマロニルグリシン 51. メチルマロン酸 52. スクシニル-CoA 53. スクシニルカルニチン 54. スクシニルグリシン 55. コハク酸 56. アルファメチルブチリル-CoA 57. アルファメチルブチリルカルニチン 58. アルファメチルブチリルグリシン 59. アルファメチル酪酸 60. チグリル-CoA 61. チグリルカルニチン 62. チグリルグリシン 63. チグリン酸 64. アルファメチルベータヒドロキシブチリル-CoA 65. アルファメチルベータヒドロキシブチリルカルニチン 66. アルファメチルベータヒドロキシブチリルグリシン 67. アルファメチルベータヒドロキシ酪酸 68. アルファメチルアセトアセチル-CoA 69. アルファメチルアセトアセチルカルニチン 70. アルファメチルアセトアセチルグリシン 71. アルファメチルアセト酢酸

【００２８】 本明細書において用いられる「分枝鎖アミノ酸の誘導体」または「BCAAの誘導
体」という用語は、無窒素類似体などのBCAAの類似体すべて、BCAAの誘導体、代
謝産物、および代謝中間体すべて、BCAAの代謝産物の誘導体、ならびにジおよび
トリペプチドなどのBCAAのペプチドを含む。

【００２９】 三つの好ましい分枝鎖アミノ酸、L-ロイシン、L-バリン、およびL-イソロイシ
ンは、脂質合成の前駆体としてはたらく。これらの分枝鎖アミノ酸の異化によっ
て、脂肪酸およびコレステロールの合成に効率的に利用される小炭素断片が生じ
る。

【００３０】 これら三つの分枝鎖アミノ酸は、セラミドの合成においても間接的役割を担う
と考えられている。前述のとおり、皮膚は分枝鎖アミノ酸を用いて多様な分枝鎖
脂肪酸を合成することが可能である。これらの脂肪酸の中には、皮膚セラミドに
取り込まれる可能性を有するものもある。皮膚におけるセラミドの生合成は二段
階のプロセスである。まず、パルミトイル-CoAと非必須アミノ酸であるセリンと
の間の反応で始まる。この反応は酵素であるセリンパルミトイルトランスフェラ
ーゼによって触媒される。生成物は3-ケトスフィンゴシンで、これは次いで還元
されてジヒドロスフィンゴシン（スフィンガニンとしても知られている）を生成
する。次に、アミド結合脂肪酸の付加によりセラミドが生成する。皮膚における
スフィンゴシンの合成はあまりしっかり制御されていないようである。分枝鎖脂
肪酸アシル-CoAを含む、様々な長鎖脂肪酸アシル-CoAが、パルミトイル-CoAの代
わりとなりうる。したがって、分枝鎖アミノ酸がスフィンゴシンの生成に寄与す
る可能性がある。セラミド合成の第二の段階において、スフィンゴシンのアシル
化に様々な鎖長の脂肪酸が用いられる。このアシル化反応では、分枝鎖脂肪酸が
他の脂肪酸の代わりとなりうる。したがって、分枝鎖アミノ酸はセラミドのアミ
ド結合脂肪酸に寄与する可能性がある。要約すると、分枝鎖アミノ酸は皮膚にお
けるセラミド産生に寄与することができる。

【００３１】 これら三つの分枝鎖アミノ酸は、皮膚細胞内に容易に輸送される。いかなる説
にも拘束されることを意図しないが、図1に示すとおり、細胞において、これら
のアミノ酸はアミノ基転移反応を受け、それにより分枝鎖ケト酸を生成すると考
えられている。これらのケト酸は、それぞれロイシン、イソロイシン、およびバ
リンに由来するアルファケトイソカプロン酸、アルファケトベータメチル吉草酸
、およびアルファケトイソ吉草酸を含む。次の段階において、三つの分枝鎖ケト
酸はすべて、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼとして知られる、単一のミトコンド
リア多酵素複合体によって酸化的脱炭酸される。アルファケトイソカプロン酸、
アルファケトベータメチル吉草酸、およびアルファケトイソ吉草酸の反応生成物
はそれぞれ、イソバレリル-CoA、アルファメチルブチリル-CoA、およびイソブチ
リル-CoAである。これらの分枝鎖アシル-CoAはさらに一連の生化学反応を受け、
小炭素断片を精製する。ロイシン異化の最終生成物は2炭素のアセチル-CoAと4炭
素のアセト酢酸である。アセト酢酸はさらに代謝されて2分子のアセチル-CoAを
生ずる。イソロイシン異化の最終生成物はアセチル-CoAと3炭素のプロピオニル-
CoAである。プロピオニル-CoAのさらなる代謝により、4炭素のスクシニル-CoAが
生じるが、これはクレブズ回路の中間体である。スクシニル-CoAのさらなる代謝
によりクエン酸が生成される。バリン異化の最終生成物はプロピオニル-CoAで、
これは次いで代謝されてスクシニル-CoAとなる。

【００３２】 分枝鎖アミノ酸代謝の最終生成物はすべて、脂肪酸およびコレステロール合成
の優れた前駆体である。さらに、ロイシン異化経路の中間体の一つ、ベータヒド
ロキシベータメチルグルタリル-CoAは、効率的にコレステロールに変換される。

【００３３】 表皮における脂質合成にBCAAを利用するほかに、BCAAは皮脂腺における脂質合
成にも用いられる。皮脂腺はBCAAを用いて分枝鎖脂肪酸（BCFA）を合成し、BCFA
は次いで皮脂の一部となる。皮膚表面にBCFAを多く含む皮脂が分泌されることに
より、皮膚の脱水が防止されると考えられる。

【００３４】 BCAAの別の利点および使用は次のとおりである。天然保湿因子（Natural Mois
turizing Factor：NMF）として知られる天然の強力な保湿成分が角質層で見いだ
されている。NMFの成分である化学物質は非常に水溶性が高く、吸湿性で、非常
に有効な湿潤剤であるため、これは有効な保湿剤としてはたらく。今では、NMF
がアミノ酸とそれらの誘導体の混合物であることはよく知られている。したがっ
て、BCAAおよびそれらの多くの代謝物は、NMFの成分である化学物質の貯留を増
大させ、したがって皮膚の保湿を助けると考えられる。

【００３５】 BCAAの代謝は皮膚におけるアラニン、グルタミン酸およびグルタミンの生成に
つながっているため、これらのアミノ酸はさらにNMF成分のレベル増大に寄与す
ることができる。加えて、皮膚のグルタミンは非常に強力な湿潤剤であるピロリ
ドンカルボン酸に変換される。

【００３６】 BCAA、皮膚バリア、およびNMFの間のもう一つの関係は、より強いバリアはNMF
の皮膚からの損失を防止し、したがって皮膚を最大限に保湿することが可能とな
ることである。

【００３７】 本発明の組成物におけるBCAAのそれぞれの全量は一般に0.001〜40重量％の範
囲で、0.01〜20重量％が許容され、0.01〜10重量％も許容される。しかし、他の
濃度、例えば0.1〜5、0.5〜5、1〜3、3〜5、5〜7、10〜15、15〜20、および＞20
重量％も許容される。

【００３８】 分枝鎖アミノ酸は個々に、または2つ以上のアミノ酸の組み合わせで用いるこ
とができる。複数の分枝鎖アミノ酸を用いる場合、それらの割合または比率は、
それらの脂質前駆体としての代謝能力を最大にするために、本明細書を規準とし
て変更することができる。三つの好ましいアミノ酸を用いる場合、L-イソロイシ
ン、L-ロイシン、およびL-バリンの重量比の許容範囲はそれぞれ（0.5〜1.5）：
（1〜3）：（2〜6）で、より許容される範囲はそれぞれ1：2：4である。

【００３９】 小断片の他に、分枝鎖アミノ酸由来の多くの代謝物（例えば、アシル-CoA中間
体）が皮膚脂質中に認められる直鎖および分枝鎖脂肪酸の合成および鎖伸長のた
めのプライマーとしてはたらく。アシル-CoA中間体のいくつかは、それらの反応
においてマロニル-CoAをアセチル-CoAに代えることにより、伸長物質としてはた
らくと考えられる。

【００４０】 本組成物の重要な成分は酵素活性化因子である。酵素活性化因子は本明細書に
おいて、アロステリック改変によるなど、酵素を活性化することにより、BCAAの
異化速度を増大させる任意の成分として概括的に定義されている。いくつかのBC
AA、特にL-ロイシンは、酵素活性化作用を有することが判明している。しかし、
この作用は下記の活性化因子に比べると著しく小さい。したがって、本発明にお
いて酵素活性化因子はBCAAを含まない。有益な活性化因子は、オクタン酸、ヘキ
サン酸、アルファケトイソカプロン酸、アルファクロロイソカプロン酸、チアミ
ン二リン酸、およびそれらの誘導体、ならびにその混合物からなる群より選択さ
れる。この誘導体は有機酸塩（例えば、オルニチン塩）、無機酸塩（例えば、ナ
トリウムおよびカリウム塩）、アルコールまたはコレステロールとのエステル、
ならびにオクタン酸またはヘキサン酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドを含み
うる。

【００４１】 分枝鎖アミノ酸の異化は高度に制御されている。これらアミノ酸の異化の律速
段階は酵素である分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼである。この酵素の活性は、分
枝鎖アミノ酸からの脂質合成前駆体産生につながる経路の「ボトルネック」とし
て作用する。ほとんどの細胞において、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼは、活性
な脱リン酸化型と、不活性なリン酸化型の二つの型で存在する。分枝鎖ケト酸デ
ヒドロゲナーゼのリン酸化および不活化は、図3に示す特定のタンパク質キナー
ゼによって触媒される。活性な脱リン酸化型の分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼの
比率は、様々な組織の間で異なる。活性型でのみ、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナー
ゼは分枝鎖アミノ酸を異化することが可能である。

【００４２】 分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼが主に不活性なリン酸化型で存在する組織は、
これら組織における大量のキナーゼの存在による。例えば、分枝鎖ケト酸デヒド
ロゲナーゼが主に不活性型で存在する組織である骨格筋では、キナーゼ活性が高
い。一方、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼが主に活性型で存在する肝臓では、キ
ナーゼ活性はほとんど認められない。科学的研究により、分枝鎖ケト酸デヒドロ
ゲナーゼが不活性型または一部のみ活性型で存在する組織において、この酵素は
中鎖脂肪酸であるオクタン酸エステルなどのキナーゼ阻害物質によって完全に活
性な型に変換されうることが示されている（Paul：J. Biol. Chem. 267：11208
〜11214、1992）。キナーゼの阻害は分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼのリン酸化
を阻止し、したがってこの酵素を活性型に維持する。実際の効果は、分枝鎖ケト
酸デヒドロゲナーゼの完全に活性な型は、分枝鎖アミノ酸をはるかに速い速度で
異化することができるということである。

【００４３】 ヒト皮膚線維芽細胞において、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼの約35％は活性
な脱リン酸化型で存在する（Toshimaら：Clin. Chim. Acta 147：103〜108、198
5）。これは、通常の代謝条件下では、利用可能な分枝鎖アミノ酸の小さい割合
だけが脂質前駆体に変換されうることを意味する。分枝鎖アミノ酸からのこのよ
うな前駆体の生成を最大化するために、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼを完全に
活性な型に変換することが不可欠である。これは、オクタン酸エステルを本発明
の組成物に含めることによって達成される。オクタン酸エステルは皮膚内に容易
に浸透して、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼのリン酸化を阻害し、この酵素の活
性を高めることになる。これが次に分枝鎖アミノ酸の異化を刺激する。これらの
変化の実際の効果は、分枝鎖アミノ酸からの小炭素断片の産生増大で、この炭素
断片は次いで皮膚脂質合成に用いられる。

【００４４】 本発明において、好ましい酵素活性化因子オクタン酸エステルは他の役割も担
っていると考えられる。例えば、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼの活性化因子と
しての機能のほかに、この脂肪酸自体が皮膚脂質に取り込まれることができる（
Adv. Lip. Res. 24：57〜82、1991）。オクタン酸エステルは、まずオクタノイ
ル-CoAに変換され、続いてアセチル-CoAに代謝されることによって皮膚脂質に取
り込まれることができ、次いでコレステロールおよび脂肪酸合成に用いられるこ
とができる。本発明におけるオクタン酸エステルのもう一つの利点の可能性は、
皮膚の保湿を改善することである。

【００４５】 酵素活性化因子の量は、本発明の調合物中の分枝鎖アミノ酸の濃度に応じて変
動しうる。一般に、本発明の組成物における酵素活性化因子の全量は0.001〜20
重量％の範囲で、0.01〜10重量％が許容され、0.1〜5重量％も許容される。しか
し、他の濃度、例えば0.1〜5、0.5〜1.0、1〜3、3〜5、5〜7、10〜15、15〜20、
および＞20重量％も許容される。

【００４６】 分枝鎖アミノ酸のほかに、非必須アミノ酸のセリン（またはセリン含有ジペプ
チドなどのその誘導体）も本発明において用いることができる。セリンまたはそ
の誘導体の役割は、皮膚セラミド産生のための構築ブロックとしてはたらくこと
である。セリンはパルミトイル-CoAと反応することにより、3-ケトスフィンゴシ
ンに変換され、これは一連の反応を通じてセラミドに変換される。皮膚細胞はセ
リンをセラミドに変換することが可能である。セリンのもう一つの利点は、皮膚
においてピルビン酸に代謝され、次いで脂質合成のためのアセチル-CoAを生成す
ることである。

【００４７】 任意に、本組成物はアミノ酸のグリシン、アラニン、およびトレオニンを含む
こともできる。グリシンは皮膚でセリンに変換され、セリンは前述のとおり皮膚
セラミド産生のための構築ブロックとしてはたらく。アラニンは皮膚でピルビン
酸に変換され、ピルビン酸は前述のとおりアセチル-CoAの産生に用いられる。ト
レオニンは皮膚でアルファケト酪酸エステルに変換され、これは皮膚を酸性化し
、H₂O₂を中和する際に有用である。さらに、アルファケト酪酸エステルは代謝さ
れてプロピオニル-CoAとなり、脂質の産生に用いられる。

【００４８】 本発明において有益に用いられる他の任意の成分は、一つまたは複数のビタミ
ンの組み合わせである。最近の研究（Annals of New York Acad. Sci.、1993）
によれば、米国の大多数の人々は、ほとんどのビタミンについて推奨される1日
許容量に足りない食事を摂っている。このような欠乏食により、皮膚細胞もこれ
らのビタミンが不足し、その正常な代謝能が損なわれる。一般に、ビタミンは健
康にとって不可欠で、自然な体の作用（フリーラジカル産生）、生活様式（喫煙
）、および環境ストレス（化学汚染物質および紫外線）によって引き起こされる
損傷や、加齢および光損傷から皮膚細胞を保護する（Drug & Cosmetic Industry
、160：60〜62、1997；161：52〜56、1997）。

【００４９】 本発明で用いることができるビタミンは、一つまたは複数のパンテノール、ピ
リドキシン、ビオチン、ビタミンE、およびその混合物を含みうる。

【００５０】 本発明において、ビタミンの主な役割は分枝鎖アミノ酸代謝の多くの生化学反
応および脂質産生に不可欠な反応の補助因子としてはたらくことである。本発明
の組成物中のビタミンには、ビタミンB₅（パンテノール）、ビタミンB₆（ピリド
キシン）、ビタミンH（ビオチン）、およびビタミンEが含まれる。ビタミンは任
意の適当な形で調合物中に取り込まれる。

【００５１】 ビタミンB₅（パンテノール）は、B複合体群のビタミンで、皮膚および毛髪の
正常な成分であるパントテン酸の安定で生物学的に活性な類似体に含まれる。パ
ンテノールを局所適用すると、これは速やかに皮膚中に浸透し、容易にパントテ
ン酸に変換され、CoAに取り込まれる。

【００５２】 パントテン酸は創傷修復および治癒を改善する。これは、細胞内タンパク質合
成および細胞増殖に対するパントテン酸の効果によるものである。したがって、
パントテン酸は老化しつつある皮膚で役割を果たす可能性がある。パンテノール
は水溶性で、非刺激性、非感作保湿物質である。パンテノールには湿潤特性があ
るため、水分を保持するか、または環境から水分を引きつけて皮膚への保湿効果
を生じ、したがって乾燥皮膚を防止することができる。実験動物において、パン
トテン酸が欠乏すると皮膚炎を生じる。

【００５３】 本発明におけるパンテノールの役割はいくつかある。まず第一に、パンテノー
ル由来のCoAは分枝鎖ケト酸がそのそれぞれのアシル-CoA誘導体に変換されるの
を助ける。CoAは酢酸エステルおよびパルミチン酸エステルを活性化して、それ
ぞれアセチル-CoAおよびパルミトイル-CoAとするために不可欠である。アセチル
-CoAはコレステロールおよび脂肪酸合成の基質としてはたらき、一方、パルミト
イル-CoAはセリンと反応してセラミド合成の過程を開始することになる。前述の
機能のほかに、CoAは細胞の代謝においていくつかの他の役割を持つ。これは脂
肪酸代謝や、コレステロール、脂質、およびタンパク質の合成において役割を果
たす。様々な代謝反応において、70を超える酵素がCoAを用いる。加えて、パン
トテン酸は、細胞内脂質の合成にとって重要な酵素である、脂肪酸合成酵素ホス
ホパンテテインの成分である（Devlin：Textbook of Biochemistry、第3版、28
：1132、1992）。合わせ考えると、本発明の組成物にパンテノール（ビタミンB₅ ）を含めることについては、多くの有益な理由がある。

【００５４】 ビタミンB₆すなわちピリドキシンは細胞内で、このビタミンの補酵素型である
ピリドキサルリン酸に代謝される。この型で、ピリドキシンはいくつかの生化学
反応の補助因子として機能する。ピリドキシンは60を超える酵素により補助因子
として用いられている。ピリドキシンはアミノ酸代謝、特に分枝鎖アミノ酸のア
ミノ基転移を含む、アミノ酸のアミノ基転位酵素反応を助ける。加えて、ピリド
キシンはアミノ酸の合成、異化、および相互変換において役割を果たす。したが
って、これはほとんどすべてのアミノ酸の代謝に不可欠である。本発明において
、ピリドキシンの主な機能は分枝鎖アミノ酸の代謝の重要な第一段階である、分
枝鎖アミノ酸のアミノ基転移を促進することである。加えて、このビタミンは皮
膚におけるセラミド合成の律速酵素、セリン-パルミトイル-CoAトランスフェラ
ーゼの補酵素として機能する（Devlin：Textbook of Biochemistry、第3版、10
：449〜456、1992）。

【００５５】 ピリドキシンを含める他の利点は、このビタミンがアミノ酸であるトリプトフ
ァンからのナイアシンの産生に関与していることである。ナイアシンおよびその
補酵素であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADおよびNADH）および
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPおよびNADPH）は、アミノ
酸および脂肪酸両方の代謝にとって重要な補助因子である。

【００５６】 ビタミンのビオチンはカルボキシル化反応の補助因子として機能する。したが
って、このビタミンは脂肪酸およびアミノ酸代謝において重要な役割を果たす。
ビオチンを必要とする分枝鎖アミノ酸の異化には、いくつかのカルボキシル化段
階がある。事実、実験動物において、ビオチンの欠乏は分枝鎖アミノ酸の一つで
あるロイシンの代謝を妨害することが明らかにされている（J. Nutr. 122：1493
〜1499、1992）。本発明におけるビオチンの役割はいくつかある。これは本発明
に含まれて、ロイシン異化経路の3-メチルクロトニル-CoAカルボキシラーゼ、お
よび脂肪酸合成の律速酵素であるアセチル-CoAカルボキシラーゼなどのいくつか
のカルボキシラーゼの補助因子としてはたらく。加えて、ビオチンは酵素、ピル
ビン酸カルボキシラーゼの補助因子である。ビオチンは、ピルビン酸カルボキシ
ラーゼにおけるその役割を通じて、正常な細胞機能にとって不可欠なクエン酸回
路代謝物の再貯留にとって不可欠である。

【００５７】 ビタミンEは抗酸化性およびフリーラジカルを中和する能力があるため、本発
明の調合物に含まれる。本発明において用いられるビタミンEは酢酸アルファト
コフェロールの形で、皮膚において容易に生物変換されて遊離のビタミンEとな
る（Drug & Cosmetic Industry：161：52〜56、1997）。抗酸化剤であるため、
ビタミンEは脂質過酸化の阻止を助け、細胞膜の主要成分である脂肪酸および脂
質の酸化を防止する。したがって、ビタミンEは皮膚を過酸化ラジカルに対して
保護し、細胞膜を安定させ、正常な皮膚細胞機能を促進する。

【００５８】 ビタミンEの重要な性質は、紫外線損傷からの保護作用を持つことである。紫
外線が皮膚においてフリーラジカルの生成を誘導することはよく知られている。
紫外線への曝露は皮膚のビタミンEのレベルを急激に低下させる（Drug & Cosmet
ic Industry：161：52〜56、1997）。したがって、本発明の組成物にビタミンE
を加えることで、皮膚のビタミンEのレベルを回復し、紫外線（太陽曝露）の損
傷作用から保護する助けとなる。

【００５９】 ビタミンEの他の重要性は、高齢者において、皮膚のメラニン産生細胞である
、いくつかのメラノサイトが急激に減少し、それによってメラニンの産生が減少
するという事実である（Drug & Cosmetic Industry：161：52〜56、1997）。メ
ラニンの機能は紫外線の損傷作用から保護することであるため、ビタミンEの適
用はメラニン産生が低下した高齢者の皮膚に対し保護を提供すると考えられる。
加えて、ビタミンEはオゾンによるものなどの環境ストレスに対する皮膚の保護
を増強すると考えられる。さらに、ビタミンEは天然の保湿剤であるため、皮膚
の水分補給を増大させ、乾燥皮膚を軽減し、皮膚の滑らかさおよび柔らかさを改
善する。

【００６０】 ビタミンEはまた、酸化に敏感な免疫系の細胞成分であるプロスタグランジン
を抑制することにより、免疫系を促進する。

【００６１】 ビタミンEは天然の抗酸化剤であるため、皮膚脂質だけでなく、多くの皮膚ケ
ア製品に一般に含まれている脂肪酸および油ならびにそれらの誘導体の酸敗も防
止するか、または遅らせる。この作用を通じて、ビタミンEは本発明の組成物の
局所用調合物の品質保持期間を延長する助けとなると考えられる。

【００６２】 本発明の調合物は遊離アミノ酸を含むため、他の化粧用原料成分に混入してい
る可能性がある亜硝酸塩が存在すると、ニトロソアミンが生成されるが、これは
皮膚に対して有毒でありうる。本発明の調合物におけるビタミンEの存在は、最
終製品におけるニトロソアミン生成の阻止剤として、またはこれを防止する助け
となると思われる。

【００６３】 本発明はレチナールおよびレチノイン酸などのビタミンAまたはその誘導体を
任意に含むことができる。ビタミンAおよびその誘導体は、20,000 I.U.〜200,00
0 I.U.の範囲の量で存在することができる。しかし、他の量も企図される。ビタ
ミンAは表皮細胞の正常な成長および発生にとって不可欠であり、その分化にお
いて主要な役割を果たす。ビタミンAの欠乏は上皮細胞の萎縮、基底細胞の増殖
、および角質上皮内への新細胞の成長および分化増大を引き起こす。これにより
、皮膚の乾燥および鱗状症状や、過剰な角質化が生じる。したがって、ビタミン
Aは、乾燥し光損傷した皮膚を正常化させ、鱗状を軽減する。加えて、ビタミンA
は皮膚の弾力と厚みを改善すると考えられる。損傷を受けた上皮細胞は感染しや
すくなるため、ビタミンAは細胞を修復し、正常な細胞成長を刺激する能力によ
り、「抗感染」剤として作用する。加えて、ビタミンA類似体は皮膚の老化過程
を遅らせることが明らかにされている。複数の研究により、レチノイン酸の局所
使用によって、光損傷が回復することが示されている。

【００６４】 本発明の組成物は、B複合体群のビタミンであるビタミンB₁（チアミン）を任
意に含むことができる。チアミンは、このビタミンの補酵素型であるチアミンピ
ロリン酸（チアミン二リン酸としても知られている）に変換される。この形で、
チアミンは分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼを含む、いくつかの補酵素の補助因子
としてはたらく。したがって、本発明の調合物にチアミンを含めることで、分枝
鎖アミノ酸の代謝を加速させる助けとなり、したがって皮膚脂質産生を加速する
ことになる。本発明の組成物におけるチアミンのもう一つの利点は、その補酵素
であるチアミン二リン酸が前述の分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害
剤であるということである。この阻害を通じて、チアミンは分枝鎖ケト酸デヒド
ロゲナーゼの活性化を助け、この酵素は次いでBCAAの代謝を加速し、皮膚脂質産
生を加速することになる。

【００６５】 本発明の組成物はまた、ビタミンB₃をナイアシンまたはニコチンアミドの形で
任意に含むこともできる。このビタミンは、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼおよ
び脂肪酸代謝に関与する他の酵素の補助因子である、ニコチンアミドアデニンジ
ヌクレオチド（NAD）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NAD
P）の前駆体である。加えて、ナイアシンおよびその補酵素は、皮膚細胞におけ
るいくつかのエネルギー産生反応において役割を果たし、直接および間接的に脂
質産生を助ける。

【００６６】 本発明の組成物はまた、重要な抗酸化ビタミンである、ビタミンC（アスコル
ビン酸）を任意に含むこともできる。ビタミンCの皮膚レベルは加齢、喫煙、お
よび薬物服用により低下する。したがって、特定の有毒化学物質を解毒する皮膚
の能力が減弱して、損傷した不健康な皮膚となる。ビタミンCの存在により、そ
のような損傷作用から保護することができる。ビタミンCの格段に重要な機能は
、これが皮膚コラーゲンの合成にとって不可欠であるということである。

【００６７】 存在する場合、本発明の組成物におけるパンテノールの全量は、一般に、0.00
1〜20重量％の範囲、好ましくは0.01〜10重量％、最も好ましくは0.1〜5重量％
の範囲である。

【００６８】 存在する場合、本発明の組成物におけるピリドキシンの全量は、一般に、0.00
1〜10重量％の範囲、好ましくは0.01〜5重量％、最も好ましくは0.1〜2重量％の
範囲である。

【００６９】 存在する場合、本発明の組成物におけるビオチンの全量は、一般に、0.001〜3
重量％の範囲、好ましくは0.01〜1.5重量％、最も好ましくは0.05〜0.5重量％の
範囲である。

【００７０】 存在する場合、本発明の組成物におけるビタミンEの全量は、0.001〜25重量％
の範囲、好ましくは0.01〜15重量％、最も好ましくは0.1〜10重量％の範囲であ
る。

【００７１】 存在する場合、本発明の組成物における他のビタミンそれぞれの全量は、0.00
1〜10重量％の範囲、好ましくは0.01〜5重量％、最も好ましくは0.05〜2.0重量
％の範囲である。

【００７２】 本発明の組成物はまた、チオール化合物を任意に含むこともできる。好ましい
チオール化合物はDL-リポ酸（DL-6,8-チオクト酸としても知られている）である
と考えられる。リポ酸は分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼの補助因子である。した
がって、本発明におけるこのチオール化合物の存在は、分枝鎖アミノ酸の代謝お
よび脂質産生に必要な通常の分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ活性の助けとなる。
加えて、アルファリポ酸として知られるリポ酸の誘導体は、皮膚における強力な
抗酸化剤であることが明らかにされている。したがって、この化合物も本発明の
組成物に含めることができる。

【００７３】 本発明はL-カルニチンを任意に含むことができる。L-カルニチンは長鎖脂肪酸
の酸化において重要な役割を果たすことがよく知られている。ある研究により、
この化合物は分枝鎖アミノ酸の酸化も増大させることが明らかにされている（Pa
ul：Am. J. Physiol. 234：E494〜E499、1978）。したがって、本発明の調合物
にこの化合物が存在することで、分枝鎖アミノ酸の酸化を助け、したがって皮膚
脂質合成に用いられる小断片の供給が増大することになる。カルニチンはCoA化
合物、特に分枝鎖アミノ酸由来のものと容易にエステルを形成する。したがって
、カルニチンの存在は分枝鎖アミノ酸の代謝を、皮膚脂質産生に有利な様式で加
速すると考えられている。カルニチンはまた、アセチルカルニチン；プロピオニ
ルカルニチン；ヘキサノイルカルニチン；オクタノイルカルニチン；およびパル
ミトイルカルニチンなどのいくつかのカルニチン誘導体によっても提供されうる
。オクタノイルカルニチンの使用は、オクタン酸エステルも提供するという追加
の利点を有する。本発明の組成物におけるL-カルニチンの全量は、組成物の重量
の0.001〜20％の範囲、好ましくは0.1〜10％、最も好ましくは0.1〜5％の範囲で
あると考えられる。加えて、L-カルニチンは強力な吸湿性物質であるため、皮膚
保湿を改善すると考えられる。

【００７４】 本発明の組成物は、マグネシウムおよびマンガン、ならびにその混合物などの
ミネラルを任意に含むこともできる。マグネシウムおよびマンガンイオンはいず
れも、コレステロール合成の律速酵素である、ベータヒドロキシベータメチルグ
ルタリル-CoAレダクターゼの活性化因子である（Hoppe-Seyler Z. Physiol. Che
m. 363：1217〜1224、1982）。加えて、マグネシウムイオンは分枝鎖ケト酸デヒ
ドロゲナーゼを、その不活性型からその活性型へと変換する（Paul、J. Biol. C
hem. 267：11208〜11214、1992）。マグネシウムイオンは、ロイシン異化経路の
酵素である、ベータメチルクロトニル-CoAカルボキシラーゼの補助因子としても
はたらく。マンガンイオンは、脂肪酸合成の律速酵素である、アセチル-CoAカル
ボキシラーゼの活性化因子である（Thampｙ & Wakil、J. Biol. Chem. 260：631
8〜6323、1985）。したがって、マグネシウムおよび／またはマンガンイオンを
本発明の組成物に含めることにより、皮膚における脂質合成が増大されうる。

【００７５】 本発明のすべての成分は、小分子（例えば分子量500ダルトン未満）であるた
め、表皮内に容易に浸透するが、それらの経皮輸送は本発明の組成物に下記のも
のを含めることによって任意にさらに促進されると考えられる： 1. エタノールまたはイソプロパノールなどの短鎖アルコール（Biochim. Bioph
ys. Acta 1195：169〜179、1994）；および 2. 2％グリコール酸などのアルファヒドロキシ酸。

【００７６】 脂質合成のための前駆体としてはたらくことに加え、分枝鎖アミノ酸およびそ
れらの代謝物には他の有益な作用がある。いくつかの例を以下に示す：

【００７７】 1. クエン酸産生：アミノ酸L-バリンの一連の反応を通じての代謝により、ス
クシニル-CoAが生成する。この化合物は次いで、クレブズ回路に入り、クエン酸
に変換される。この体内で産生されたクエン酸は脂質産生に関係する三つの役割
を果たすことになる。第一に、クエン酸エステル切断酵素の基質としてはたらい
てアセチル-CoAを生成し、これは次いで脂質生成に用いられる。第二に、脂質合
成における律速酵素であるアセチル-CoAカルボキシラーゼの活性化因子としては
たらく（Triscari & Sullivan、Lipids、12：357〜363、1977；Beaty & Lane、J
. Biol. Chem. 258：13043〜13050、1983）。第三に、クエン酸エステルは細胞
内pHを酸性化する助けとなり、これは皮膚のバリア機能にとって有益である。

【００７８】 クエン酸を本発明の組成物に組み込むことができるが、輸送および他の成分と
の相互作用の問題があるため、体内で産生されたクエン酸が望ましく、前述の生
化学的機能を果たす可能性がある。

【００７９】 2. 分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼの活性型への変換： 分枝鎖アミノ酸のもう一つの有益な作用は、アミノ酸L-ロイシンおよびそのケ
ト類似体であるアルファケトイソカプロン酸が、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ
をその活性型へと変換することで（Paul：J. Biol. Chem. 267：11208〜11214、
1992）、この活性型は次いで分枝鎖アミノ酸の代謝を加速し、皮膚脂質合成の基
質を提供する。これに関して、ロイシンは分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼの基質
であるだけでなく、その活性化因子でもある。

【００８０】 3. 過酸化水素の解毒： 分枝鎖アミノ酸の細胞内代謝によって分枝鎖ケト酸が生成し、これは皮膚で生
じた過酸化水素を中和および解毒することができる。分枝鎖ケト酸は、過酸化水
素を1：1のモル比で直接中和する能力を有すると考えられている。この分枝鎖ケ
ト酸と皮膚細胞内過酸化水素との相互作用は自発的で、酵素触媒を必要としない
。これは分枝鎖ケト酸のカルボニル基（アルファケト基）と過酸化水素との間の
相互作用で、二酸化炭素と、アルファケトイソ吉草酸（バリン由来）からはイソ
酪酸、アルファケトベータメチル吉草酸（イソロイシン由来）からはアルファメ
チル酪酸、およびアルファケトイソカプロン酸（ロイシン由来）からはイソ吉草
酸を生じる。したがって、過酸化水素などの有害物質を除去することにより、分
枝鎖アミノ酸は皮膚の健康において決定的で、おそらくは重要な役割を果たすこ
とができる。この過酸化水素と分枝鎖ケト酸との間の非酵素反応は、表皮が、特
に皮膚が日光、化学物質、および他の環境汚染物質に曝露されたときに経験する
、酸化的および代謝的ストレスを緩和すると予想される。

【００８１】 放射線への曝露（日焼けサロンなどのレクリエーション的放射線や、癌患者に
対して行われるものなどの治療的放射線）は、皮膚でフリーラジカルを生成し、
過酸化水素の生成を伴う。したがって、分枝鎖アミノ酸および分枝鎖ケト酸を含
む皮膚ケア製品を局所適用することは、前述の個体の皮膚に対する放射線の有害
な作用に対し、有益であることが立証される。さらに、過酸化水素の解毒剤とし
て、分枝鎖アミノ酸およびケト酸は、皮膚における細胞障害性の酸素由来フリー
ラジカルの生成を低減するか、またはなくすることが予期される。

【００８２】 分枝鎖ケト酸と過酸化水素との反応の結果生じた遊離酸（イソ酪酸、アルファ
メチル酪酸、およびイソ吉草酸）は、その補酵素A誘導体に活性化され、さらに
代謝されて脂質合成のための小さいアシル-CoA断片を生じる可能性を有する。

【００８３】 4. 皮膚細胞の酸性化： 分枝鎖アミノ酸を含む組成物のその他の利点は、これらのアミノ酸自体、それ
らのケト酸、およびそれらに由来する遊離酸（イソ酪酸、アルファメチル酪酸、
およびイソ吉草酸）は強力な酸性化剤であり、細胞内pHを低下させると考えられ
ることである。複数の研究により、酸性pHはアルカリ性pHに比べて、皮膚の有能
な透過バリア生成を促進することが明らかにされている（Maibach：Cosmetic &
Toiletries Magazine、111：101〜102、1996）。酸性pH（4〜6の範囲）はバリア
機能を促進するだけでなく、感染とも闘う。

【００８４】 糖尿病患者の皮膚は、健常人に比べてpHが著しく高い（アルカリ性）ことが判
明している。したがって、糖尿病患者において、本発明の組成物のその他の利点
は、皮膚のpHを低下させ、糖尿病患者でより普及率の高い皮膚感染を予防するこ
とである。

【００８５】 5. タンパク質合成： 分枝鎖アミノ酸は皮膚によるタンパク質合成にも用いられうる。これらのアミ
ノ酸は必須栄養素であるため、ヒトの体では合成することができない。したがっ
て、それらは特に食餌療法中、またはそうではなく栄養不良の者にとって利用し
やすいことにより、皮膚によるタンパク質合成のための重要な構築ブロックを提
供する。

【００８６】 6. ビタミンD産生： 分枝鎖アミノ酸を主薬とする皮膚ケア製品のもう一つの利点は、それらの代謝
が皮膚の下でコレステロールおよび他のステロールの細胞内貯留を高めることで
ある。次いで、これらの化合物は、日光存在下、ビタミンDおよび他の誘導体に
変換されるが、これらはすべて正常な細胞機能にとって有用である。最近の研究
により、角化細胞の増殖および分化に対するビタミンD前駆体とセラミドとの間
の相乗作用が示されている。このことに関して、バリア機能の改善に加えて、セ
ラミドの産生増大は、ビタミンDと共にはたらくことにより、角化細胞の増殖お
よび分化を促進することにもなる。

【００８７】 様々な種類の他の活性成分も、本発明の化粧用調合組成物中に任意に存在する
ことができる。この意味での活性成分は、皮膚軟化剤以外で、かつ単に組成物の
物理的特性を改善する成分以外の、皮膚または毛髪に有益な物質であると定義さ
れる。この範疇に制限されることはないが、一般的な例には、日焼け止め、日焼
け剤、皮膚調節および保湿剤、ふけ抑制剤、毛髪調節剤ならびに養毛剤が含まれ
る。

【００８８】 日焼け止めには、紫外線を遮断するために一般に用いられる物質が含まれる。
例示的化合物は、PABAの誘導体、ケイ皮酸エステル、およびサリチル酸エステル
が含まれる。例えば、メトキシケイ皮酸オクチルおよび2-ヒドロキシ-4メトキシ
ベンゾフェノン（オキシベンゾンとしても知られている）を用いることができる
。メトキシケイ皮酸オクチルおよび2-ヒドロキシ-4メトキシベンゾフェノンはそ
れぞれ、Parsol MCXおよびBenzophenone-3の商標で市販されている。乳液中に用
いられている日焼け止めの正確な量は、日光の紫外線から望まれる保護の程度に
応じて異なる。

【００８９】 もう一つの好ましい任意成分には、必須脂肪酸（EFA）、すなわち、すべての
細胞の原形質膜形成にとって不可欠な脂肪酸が含まれる。角化細胞において、EF
Aの欠乏は細胞を過増殖させる。これはEFAの補給により正常化される。EFAは表
皮の脂質産生も促進し、表皮のバリア形成のための脂質を提供する。これら必須
脂肪酸は、好ましくは、リノール酸、ガンマリノール酸、ホモガンマリノール酸
、コロンビン酸、アラキドン酸、ガンマリノレン酸、チムノドン酸、ヘキサン酸
およびその混合物から選択される。

【００９０】 本発明の組成物は、好ましくは、ヒドロキシ酸も含むことができる。ヒドロキ
シ酸は、角化細胞において増殖を促進し、かつセラミド産生を増大させ、表皮の
厚さを増し、また正常な皮膚の落屑を増大させ、その結果より滑らかで、より若
々しく見える皮膚となる。加えて、これらの酸の落屑性により、活性化合物の皮
膚への浸入が促進され、バリアを改善することによって、ヒドロキシ酸の有害作
用が緩和されると考えられる。

【００９１】 ヒドロキシ酸は、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、他のヒドロキ
シカルボン酸（例えば、ジヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸、ヒ
ドロキシトリカルボン酸）およびその混合物またはそれらの立体異性体（D、L、
またはDL）の組み合わせから選択することができる。例えば、YuおよびVan Scot
tの米国特許第5561158号には、本発明において有用なアルファヒドロキシ酸が開
示されており、これを参照されたい。

【００９２】 好ましくは、ヒドロキシ酸はアルファヒドロキシ酸から選択される。さらに好
ましくは、ヒドロキシ酸は2-ヒドロキシオクタン酸、ヒドロキシラウリン酸、乳
酸、およびグリコール酸、ならびにその混合物から選択される。立体異性体が存
在する場合、L異性体が最も好ましい。

【００９３】 好ましくは、本発明の組成物中に存在するヒドロキシ酸成分の量は、0.01〜20
重量％、より好ましくは0.05〜10重量％、最も好ましくは0.1〜3重量％である。

【００９４】 界面活性剤は、時に乳化剤とも呼ばれるが、これも本発明の化粧用組成物中に
組み込むことができる。界面活性剤は、全組成物の約0.5〜約30重量％、好まし
くは約1〜約15重量％の間であればどれだけでも含まれることができる。界面活
性剤は性質上、陽イオン性、非イオン性、陰イオン性、または両性であってもよ
く、その組み合わせも用いることができる。

【００９５】 非イオン性界面活性剤の具体例は、脂肪アルコール、脂肪酸、およびソルビタ
ンによるアルコキシル化化合物である。これらの物質は、例えば、Shell Chemic
al Companyから「Neodol」の名称で入手することができる。Pluronicの商標でBA
SF Corporationから市販されている、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレ
ンの共重合体も有用である場合がある。Henkel Corporationから市販されている
アルキルポリグリコシドも同様に、本発明の目的のために用いることができる。

【００９６】 陰イオン型界面活性剤には、脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウ
リルエーテル硫酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸アルキル、リン酸モノおよび
／またはジアルキル、ならびに脂肪族アシルイソチオン酸ナトリウムが含まれう
る。

【００９７】 両性界面活性剤には、ジアルキルアミンオキシドおよび様々な型のベタイン（
ココアミドプロピルベタインなど）などの物質が含まれる。

【００９８】 皮膚軟化剤も、本発明の化粧用組成物に組み込むことができる。このような皮
膚軟化剤のレベルは、全組成物の約0.5〜約50重量％、好ましくは約5〜約30重量
％の範囲でありうる。皮膚軟化剤はエステル、脂肪酸およびアルコール、ポリオ
ール、ならびに炭化水素などの一般的化学物質の範疇に分類することができる。

【００９９】 エステルはモノまたはジエステルでありうる。脂肪酸ジエステルの許容される
例には、アジピン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、ジメリン酸ジイソプロピル
、およびコハク酸ジオクチルが含まれる。許容される分枝鎖脂肪酸エステルには
、ミリスチン酸2-エチルヘキシル、ステアリン酸イソプロピル、およびパルミチ
ン酸イソステアリルが含まれる。許容される三塩基酸エステルには、トリリノー
ル酸トリイソプロピルおよびクエン酸トリラウリルが含まれる。許容される直鎖
脂肪酸エステルには、パルミチン酸ラウリル、乳酸ミリスチル、ユーリシン酸オ
レイルおよびオレイン酸ステアリルが含まれる。好ましいエステルには、ココカ
プリル酸／カプロン酸エステル（ココカプリル酸エステルとココカプロン酸エス
テルの混合物）、酢酸プロピレングリコールミリスチルエーテル、アジピン酸ジ
イソプロピル、およびオクタン酸セチルが含まれる。適当な脂肪アルコールおよ
び脂肪酸には、10〜20個の炭素原子を有する化合物が含まれる。特に好ましいも
のは、セチル、ミリスチル、パルミテート、およびステアリルアルコールおよび
酸である。

【０１００】 ポリオールの中で皮膚軟化剤としてはたらく可能性があるものは、直鎖および
分枝鎖アルキルポリヒドロキシル化合物である。例えば、プロピレングリコール
、ソルビトールおよびグリセリンが好ましい。同様に有用であるのは、ポリプロ
ピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどの重合体ポリオールであり
うる。ブチレンおよびプロピレングリコールも透過促進剤として特に好ましい。

【０１０１】 皮膚軟化剤としてはたらく可能性がある炭化水素の具体例は、炭素原子12〜30
個の間の任意の炭化水素鎖を有するものである。特定の例には鉱油、ワセリン、
スクアレンおよびイソパラフィンが含まれる。

【０１０２】 本発明の化粧用組成物に含まれうる機能的成分のもう一つの範疇は、増粘剤で
ある。増粘剤は通常、組成物の0.1〜20重量％の間の任意の量、好ましくは約0.5
〜10重量％の量で存在する。具体例としての増粘剤は、B. F. Goodrich Company
からCarbopolの商標で市販されている架橋ポリアクリラート物質である。キサン
タン、カラギナン、ゼラチン、カラヤ、ペクチンおよびローカストビーンガムな
どのゴムも用いることができる。特定の状況下では、増粘機能はシリコーンまた
は皮膚軟化剤としてもはたらく物質によって達成されうる。例えば、10センチス
トークスを超えるシリコーンゴムおよびステアリン酸グリセロールなどのエステ
ルは二重の機能を有する。

【０１０３】 多くの化粧用組成物、特に水を含むものは、害を及ぼす可能性のある微生物の
増殖に対し保護しなければならない。したがって、保存料が望まれる。適当な保
存料には、p-ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、プ
ロピオン酸塩、および様々な4級アンモニウム化合物が含まれる。

【０１０４】 本発明の特に好ましい保存料はメチルパラベン、プロピルパラベン、イミダゾ
リジニル尿素、デヒドロキシ酢酸ナトリウム、およびベンジルアルコールが含ま
れる。保存料は通常、組成物の約0.05〜2重量％の範囲の量で用いられる。

【０１０５】 粉末も本発明の化粧用組成物に組み込むことができる。これらの粉末には、チ
ョーク、タルク、フーラー土、カオリン、デンプン、スメクタイト、粘土、化学
修飾されたケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機的修飾されたモンモリロナイ
ト粘土、含水ケイ酸アルミニウム、燻蒸シリカ、アルミニウムデンプンコハク酸
オクテニル、およびその混合物が含まれる。

【０１０６】 他の補助的少量成分も、本化粧用組成物に組み込むことができる。これらの成
分には、着色料、乳白剤、および香料が含まれる。これらの物質の量は、組成物
の0.001〜20重量％の間であればいかなる範囲でもよい。

【０１０７】 本発明の局所用組成物は、4,000〜10,000mPasの粘度を有するクリームもしく
はローション、10,000〜20,000mPasの粘度を有する流動クリーム、または100,00
0mPas以上の粘度を有するクリームとして調合することができる。本組成物はそ
の粘度および使用者によって意図された使用に適した適当な容器に包装すること
ができる。例えば、ローションまたは流動クリームはびんまたはロールボール塗
布具または噴射剤方式エアロゾル装置または指操作のためのポンプでファイルし
た容器に包装することができる。組成物がクリームであるとき、これは単に、チ
ューブまたは蓋付きびんなどの非変形性のびん、またはしぼり出し容器中に保存
することができる。包装された組成物は典型的に、その使用法を提供する取扱説
明書も含む。

【０１０８】 本発明の組成物は、本発明の利益を達成するために、保湿ローションなどの市
販の組成物と混合することもできる。

【０１０９】 本組成物は、定期的、例えば、毎日、1日2回、毎週、または1週間に数回適用
することができる。組成物は一般に1週間から無期限に適用され、1、2、3、4、5
、6ヶ月またはそれ以上適用されることが多い。適用期間は、望まれる場合には
無期限に適用することもできる。本明細書において論じられる結果は、適用の量
、頻度、および期間に応じて異なり、したがって最高量や、より高頻度の適用は
、より速い結果を提供する。

【０１１０】 本発明の組成物の適用 本発明の組成物は、皮膚バリアを改善する能力があるため、これは前述の状況
に加えて下記の状況において有益であると考えられる：

【０１１１】 a）枯渇群 この群には皮膚バリアの速度が他よりも速く枯渇する個体を含
む。例には次の者が含まれる：

【０１１２】 1. 皮膚脂質合成の速度が他よりも速く低下する個体；例には糖尿病患者、喫
煙者、慢性アルコール消費者、および閉経後の女性が含まれるが、これらに制限
されることはない。

【０１１３】 2. コレステロール低下薬の使用者で、薬物によるコレステロール合成阻害が
皮膚を含む特定の組織で起こる者。

【０１１４】 3. 癌患者などの、放射線療法を受けている個体。

【０１１５】 4. 特定の皮膚疾患患者などの、紫外線療法を受けている個体。

【０１１６】 5. 日焼けサロンまたは日焼け器具の使用者。

【０１１７】 6. 日光への曝露によって日焼けする個体。

【０１１８】 7. 長期の局所コルチコステロイド適用を受けている対象者で、皮膚バリア脂
質の枯渇が起こっている者。したがって、本発明の組成物はそのような人々に有
益である。

【０１１９】 b）美容群：この群には皮膚の審美的外観が最も重要な個体を含む。例には次
の者が含まれる：

【０１２０】 1. 本発明の組成物は脂質合成を増大させることによって、細かいすじおよび
しわを減少させうる。

【０１２１】 2. 本発明の組成物は有効な長期持続保湿剤であるため、細かいすじおよびし
わがある者にとって有益である。

【０１２２】 3. 本発明の組成物は有効な長期持続保湿剤であるため、頻繁に乾燥皮膚を生
じる者にとって有益である。

【０１２３】 c）職業群：この群には、職務によって皮膚への損傷をきたす個体を含む。例
には次の者が含まれる：

【０１２４】 1. バリア枯渇化学物質および汚染物質に頻繁に曝露される者などの、非常に
強いバリアを必要とする対象者；例は、化学工場の従業員、ガソリンスタンドの
係員、自動車修理作業員である。

【０１２５】 2. 医療従事者、獣医学従事者、サービス業従事者、美容師、および理髪師な
どの頻繁な手洗いを必要とする個体。

【０１２６】 3. 水作業に従事している人々に有用。

【０１２７】 4. 金属作業者に有用。

【０１２８】 5. 感染に曝露されやすい人々に有用。例には、ヒトまたは動物の剖検を行う
者、斎場従業員、肉屋および食肉を扱う者、ゴミを扱う者およびゴミ収集者が含
まれる。

【０１２９】 d） 皮膚損傷群： 1. 皮膚が化学物質、テープ、ひげ剃り、ワックス、クリーム、ローション、
またはレーザー治療による脱毛の損傷作用を受けている個体。

【０１３０】 2. 本発明の組成物は、このバリアを改善することにより、アルファヒドロキ
シ酸、ベータヒドロキシ酸；およびレチン-A-含有皮膚製品の刺激作用を減少ま
たは除去することができ、したがってそのような製品使用者にとって有益となる
。

【０１３１】 3. 乳児用ふき取り布などの個人用衛生ふき取り布使用者。

【０１３２】 e）治療群：この群は皮膚の改善が有益となる個体を含む。例には次の者が含
まれる：

【０１３３】 1. 本発明の組成物は、老化しつつある集団、特に皮膚が光損傷を受けている
者に特に適していると考えられる。

【０１３４】 2. 皮膚脂質およびバリア機能に異常を示すため、アトピー性皮膚炎の対象者
。

【０１３５】 3. バリアが不良であるため、皮膚が非常に敏感な個体。

【０１３６】 4. 本発明の組成物は、特定の薬剤の皮膚への送達を調節および制御し、した
がってそれらの臨床反応を促進すると考えられる。そのような治療薬の例には、
抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、および抗癌剤が含まれるが、
これらに制限されることはない。

【０１３７】 5. 皮膚の遺伝的疾患またはアミノ酸代謝障害のある対象者。

【０１３８】 6. 頻繁な包帯、人工肛門バッグおよび他の類似のテープまたは接着剤補助器
具ならびに包帯の使用者などの、皮膚外傷に曝されている対象者。

【０１３９】 7. 接着性器具の適用または除去からの皮膚外傷に曝されている個体。

【０１４０】 8. 表皮薬物送達のため。

【０１４１】 9. 本発明の組成物のもう一つの有用な適用は、ナーシングホームの集団に対
するものである。ナーシングホーム、病院、ホスピス、または在宅ケアの寝たき
りの個体、特に可動性が傷害されている者は、非常に褥瘡を生じやすい（圧迫潰
瘍または床ずれとしても知られている）。これらの褥瘡は、次いで、感染症を引
き起こし、高度の障害発生率、死亡率、および医療費支出を伴う。したがって、
本発明の組成物は、皮膚のバリア機能を改善する特性と共に、このような対象者
集団のこれらの合併症に対する予防的補助剤であると考えられる。

【０１４２】 10. 在胎齢33週未満で生まれた早産児。

【０１４３】 11. 局所麻酔の持続効果を増強するため。

【０１４４】 12. 皮膚バリアは皮膚の免疫応答において重要な役割を果たす。したがって
、本発明の組成物はバリアを改善することにより免疫反応を低減させると考えら
れる。

【０１４５】 13. 術前および術後の皮膚調節剤として。

【０１４６】 14. レーザー療法前および後の皮膚調節剤として、特に美容手術のために。

【０１４７】 15. 失禁による皮膚炎を有する個体。

【０１４８】 16. レイノー病および他の微小血管症を有する個体の皮膚バリアを改善する
ため。

【０１４９】 17. 足病学的な皮膚の問題を有する個体の皮膚の水分およびバリア機能を改
善するため。

【０１５０】 18. 整形外科ケース除去後の皮膚の乾燥を改善するため。

【０１５１】 （f） 獣医学： 1. 本発明の組成物はウシ、特に乳牛の乳房および乳頭に使用するために用い
ることもできる。本組成物は有効なウシ乳頭浸液である。その適用により、異物
に対する天然脂質バリアが改善され、刺激および感染に対する自然の防御メカニ
ズムの破壊が最小限にとどまると考えられる。本組成物は皮膚のバリア機能を改
善するため、乳房の感染症および乳腺炎などの関連疾患の発生率を低減させるこ
とになる。

【０１５２】 （g）その他： 1. 本発明の組成物は防虫剤の効果を引き延ばすと考えられる。

【０１５３】 2. 本発明の組成物はヘアシャンプー、頭皮、爪、キューティクル、および唇
のケア製品に適用することができる。

【０１５４】 3. 女性用および男性用の顔そり前および後の保湿剤において。

【０１５５】 4. 発毛促進剤と共に。

【０１５６】 5. 体毛および皮膚脱色剤の使用者。

【０１５７】 6. 「ツタウルシ」などの有害な植物からの保護。

【０１５８】 7. 手袋などのラテックス製品使用者で、バリアを改善し、それにより皮膚ア
レルゲンに対する反応を低減させるため。

【０１５９】 8. 水中スポーツに参加している個体。

【０１６０】 9. 冷涼気候に生活し、冷たい温度に曝露されている個体。

【０１６１】 一つの好ましい態様において、本発明の組成物はL-ロイシン、L-イソロイシン
、L-バリン、中鎖脂肪酸（オクタン酸エステルおよび／またはヘキサン酸エステ
ル）をビタミンとの混加物で含む。ビタミン組成物にはビタミンB₅（パンテノー
ル）、ビタミンB₆（ピリドキシン）、ビタミンH（ビオチン）、およびビタミンE
（酢酸アルファトコフェロール）が含まれるが、これらに制限されることはない
。

【０１６２】 もう一つの好ましい態様において、組成物はグリシン、セリン、アラニン、お
よびトレオニンなどの他のアミノ酸を含むこともできる。

【０１６３】 もう一つの好ましい態様において、組成物はビタミンA、ビタミンC、ビタミン
B₁（チアミン）、ビタミンB₃（ナイアシン）、リポ酸（DL-6,8-チオクト酸とし
ても知られている）、およびその混合物をさらに含むこともできる。もう一つの
態様において、組成物はマグネシウムおよび／もしくはマンガンまたはそれらの
塩などの、ミネラルおよび極微量元素を含むこともできる。もう一つの態様にお
いて、組成物はグリコール酸、乳酸、クエン酸および他の類似の酸などのアルフ
ァヒドロキシ酸、L-カルニチン、ならびにその混合物を含むこともできる。

【０１６４】 もう一つの局面において、本発明は前述の組成物を薬学的または化粧用に許容
される基剤との混加物で含み、かつ増粘剤、乳化剤、保存料を含むが、これらに
制限されることはない他の公知の物質を含む、化粧用および／または薬学的組成
物を提供する。本発明の組成物の好ましい態様において、色素、香料、界面活性
剤または透過剤を加えることも可能である。本発明の組成物は、クリーム、ロー
ション、シャンプー、ジェル、スプレー、および他の類似の調合物を含む異なる
態様で存在することができるが、これらに制限されることはない。

【０１６５】 本発明は一般に、例えばヒト、家庭内ペット、家畜、および他の農場動物を含
む哺乳動物の皮膚の治療に適用可能である。

【０１６６】 許容される調合物は下記のとおりである：

【表Ａ】

【０１６７】実施例 以下の実施例は例示のために提示するものである。これらは本発明をいかなる
様式でも規定および制限することを意図していない。

【０１６８】実施例1 . 皮膚脂質含量を高める本調合物の能力 この実施例は、本発明の調合物による治療後の皮膚脂質含量の測定について報
告する。皮膚脂質含量の増加は、本発明の組成物の皮膚脂質産生を刺激する能力
を示すと考えられる。

【０１６９】 試験調合物を、アミノ酸、オクタン酸エステル、ビタミン、保存料、ならびに
皮膚軟化剤および水などの他の成分を合わせることによって調製し、クリームを
作る。この製品は過去にヒト対象者に対する安全性が試験されており、その安全
性が確立されている。この調合物の組成は下記のとおりであり、表Ａに示してい
る。

【０１７０】 試験を下記のとおりに実施した：8名の若い非喫煙女性（32〜40歳）をこの試
験に登録した。これらの女性は医学的問題がなく、試験結果を妨害する可能性の
あるいかなる医薬品も使用していなかった。この女性達に、試験期間中はいかな
る他の皮膚ケア製品も使用を中止するよう指示した。

【０１７１】 試験製品の適用前に、両腕から皮膚脂質を抽出し、分析して基準値（第0日）
を確立した。次いで、試験製品を一方の腕に適用し（1日2回、朝夕）、もう一方
の腕は非治療対照とした。試験製品の適用は無作為化し、試験は3週間実施した
。3週間終了時に、両腕から皮膚脂質を再度抽出し、分析した（第21日）。

【０１７２】 皮膚脂質は、Bonteら（J. Chromatography B、664：311〜316、1995）の概説
のとおりに抽出した。皮膚脂質を前腕内側から抽出した。抽出前に前腕内側の表
面を、30％エタノールに浸漬した紙タオルで清浄した。脂質の抽出には、皮膚に
押しつけられるよう、端が研磨された直径3cmのガラスシリンダーを用いた。前
腕内側の3つの近接部位から抽出した。5mlのエタノール：シクロヘキサン＝4：1
（体積比）を抽出シリンダーにピペットで加えた。溶媒を皮膚に接触させ、緩や
かに撹拌を1分間行った後、溶媒を除去した。この抽出を3つの近接部位それぞれ
で3回繰り返した。3つの部位すべてからの抽出物を合わせ、窒素気流下で乾燥し
、分析までフリーザーで保存した。

【０１７３】 皮膚の表皮細胞によってのみ産生される2種類の皮膚脂質は、硫酸コレステロ
ールおよびセラミドである。したがって、分析はこれら2種類の皮膚脂質に焦点
を合わせて行った。皮膚脂質は、皮膚脂質の分析を専門とする独立の検査室で分
析した。

【０１７４】 皮膚脂質試料を薄層クロマトグラフィで分析した。0.25mm厚のシリカゲルGと
、プレートの下部にプレ吸着剤（Adsorbosil-plus-1；Alltech Associates；Dee
rfield IL）でコーティングされた20x20cmのガラスプレートを、クロロホルム：
メタノール＝2：1で洗浄し、110°オーブンで活性化し、かつ吸着剤を6mm幅のレ
ーンになるよう刻み目を入れた。

【０１７５】 乾燥した皮膚脂質試料を100μlのクロロホルム：メタノール＝2：1に溶解し、
20μlを分析に用いた。硫酸コレステロールおよびセラミドなどの極性脂質は、
クロロホルム：メタノール：水＝40：10：1で10cmまで、続いてクロロホルム：
メタノール：酢酸＝190：9：1で20cmまで展開し、その後ヘキサン：酢酸エチル
：酢酸＝70：30：1で上まで2回展開することにより、分離された。

【０１７６】 展開後、クロマトグラムを風乾し、50％硫酸を噴霧し、ホットプレート上のア
ルミニウムスラブ上でゆっくり220℃まで加熱した。2時間後、炭化が完了し、ク
ロマトグラムを冷却後、光デンシトメトリーにより定量した。脂質含量を試料ご
とのマイクログラムで表し、結果を表Iに示している。

【０１７７】

【表Ｉ】 皮膚脂質分析の結果 結果は7名の平均±SEM

【０１７８】 表Ｉから明らかであるとおり、単に3週間の治療の後、非治療の対照側の腕に
比べて、治療側の腕では硫酸コレステロール含量に有意な増加が認められた。同
様に、非治療の対照側の腕に比べて、治療側の腕ではセラミド含量の有意な増加
が認められた。

【０１７９】 これらの結果から、本発明の組成物はヒトにおいて皮膚脂質の産生を増大させ
ることが可能であると結論することができる。

【０１８０】実施例2 . 皮膚バリア機能を改善する本発明の能力 この実施例は、皮膚の表面からの水分損失速度の測定を例示する。この技法は
経皮水分損失（TEWL）としても知られている。バリア機能の改善が大きいほど、
水分損失速度は低くなる。

【０１８１】 試験調合物は実施例1と同じ調合物であった。

【０１８２】 試験を下記のとおりに実施した：喫煙習慣があるが、エストロゲン置換療法は
受けていない、8名の閉経後女性（50〜77歳）をこの試験に登録した。これらの
女性は医学的問題がなく、試験結果を妨害する可能性のあるいかなる医薬品も使
用していなかった。この女性達に、試験期間中はいかなる他の皮膚ケア製品も使
用を中止するよう指示した。試験は、皮膚ケア製品のヒトに対する効果の評価を
専門とする独立の検査室で実施した。

【０１８３】 試験製品の適用前に、水分損失速度を測定し、基準値を確立した。次いで、試
験製品を一方の脚に適用し（1日2回、朝夕）、もう一方の脚は非治療対照とした
。試験製品の適用は無作為化し、試験は3週間実施した。3週間終了時に、テープ
ストリッピングによりバリアを損傷する前に、両脚で水分損失速度を測定した（
ストリッピング前）。次に、治療側の脚と非治療の対照側の脚の両方で、同じ回
数のテープストリッピングにより皮膚バリアを損傷し、両脚で水分損失速度を再
度測定した（ストリッピング後）。通常の条件下では、水分損失速度は非常に低
く、それをさらに低下させるのは困難である。したがって、皮膚ケア製品のバリ
ア機能に対する効果を評価する際には、皮膚のバリアを損傷することによって、
水分損失速度を増大させるのが慣例である。

【０１８４】 皮膚バリアをテープストリッピングによって損傷したが、これは下記のとおり
に実施した：下脚それぞれの外側の2部位（1"x3"）をストリッピングした。部位
のストリッピングには、1"x3"の細片に切ったダクトテープを用いた。個体の両
方の部位を同じ回数だけストリッピングし、少なくとも一方の部位の水分損失速
度が20g/m²/hを超えるまでストリッピングを行った。

【０１８５】 水分損失速度はサーボ・メッド・コンピュータ化エバポリメーター（Servo Me
d Computerized Evaporimeter）を用いて測定した。この器具は、携帯用電子デ
ィスプレイ装置にケーブルで接続された手持ち式プローブを含む。プローブは長
さ15.5mm、平均直径12.5mmの開放シリンダーからなっている。プローブについた
2つのセンサーが、皮膚表面に垂直の軸に沿って約4mm離れた2つの固定点で温度
および相対湿度を測定する。この配置は、蒸発性水分損失に対応するg/m²/hで表
した値を装置が電子的に導き出すことができるような配置である。

【０１８６】 蒸発計からのデータをソフトウェアを用いたデータ収集システムで収集する。
アプリケーションプログラムが、接続された蒸発計から5入力/秒の収集速度で水
分損失データを捕捉する。これらの入力を実時間ディスプレイとしてコンピュー
ターモニタ上に表示する。いったん定常状態の条件が得られれば、抽出された値
は20秒間隔で収集された蒸発性水分損失速度に相当する。

【０１８７】 各セッションで、各試験部位から2回ずつ水分損失量を測定し、各試験部位の
平均値が計算されるよう電子的に記録した。このような測定により、角質層のバ
リア機能を測定するための非侵襲的方法が提供される。損傷は水分損失速度上昇
を伴うバリアの破壊につながる。水分損失の結果を表IIに示す。

【０１８８】

【表ＩＩ】 水分損失速度（g/m²/h）

【０１８９】 表IIの結果から、水分損失速度が増大した程度は、非治療の対照部位ではそれ
らの対応する治療部位に比べてより顕著である（22.35対12.11）ことが明らかで
ある。これらの結果は治療側の脚の皮膚バリアの改善に一致する。これらの結果
より、本発明の組成物は皮膚バリアを著しく改善すると結論することができる。
また、本発明の組成物を用いた治療により、角質層バリアが機械的に破壊される
、反復テープ損傷に対し、皮膚の易損性が低下するとの結論も出すことができる
。

【０１９０】 実施例3. 皮膚保湿のレベルを増大させ、維持する本調合物の能力 この実施例は本発明の調合物を用いた治療後の皮膚コンダクタンスの測定を例
示する。皮膚コンダクタンスは角質層の水分含量の尺度で、平均コンダクタンス
が高いほど皮膚の水分含量が高く、保湿剤はより強力となる。

【０１９１】 試験調合物は実施例1に従って調製したものと同じ組成物であった。

【０１９２】 試験を下記のとおりに実施した：喫煙習慣があるが、エストロゲン置換療法は
受けていない、8名の閉経後女性（50〜77歳）をこの試験に登録した。これらの
女性は医学的問題がなく、試験結果を妨害する可能性のあるいかなる医薬品も使
用していなかった。この女性達に、試験期間中はすべての保湿製品の使用を中止
するよう指示した。試験は、皮膚ケア製品のヒトに対する効果の評価を専門とす
る独立の検査室で実施した。

【０１９３】 試験製品の適用前に、皮膚コンダクタンスを測定し、基準値を確立した。次い
で、試験製品を一方の脚に適用し（1日2回、朝夕）、もう一方の脚は非治療対照
とした。試験製品の適用は無作為化し、試験は3週間実施した。3週間終了時に、
退行試験を実施して、対象者が本製品の適用を中止した後も保湿効果が維持され
ているかどうかを調べた。

【０１９４】 高感度測定テクノロジープローブ（Measurement Technologies Probe）を備え
たIBS Skicon-200コンダクタンス・メーター（Conductance Meter）を用いて皮
膚表面の水分補給レベルの変化を測定した。それぞれの脚で行った5回の一連の
連続測定に基づく値を平均し、各時点で単一の値を得た。皮膚コンダクタンスを
1週間に1回3週間測定（治療）し、調合物の適用中止後第1日、第3日、および第6
日に再度測定（退行）した。記録された値は、スプリングがついたプローブチッ
プをサンプル部位においた5秒後のACコンダクタンスで、8名の対象者の平均であ
る。結果を表IIIに示す。

【０１９５】

【表ＩＩＩ】

【０１９６】 表IIIに見ることができるように、治療期間3週間の間（第7日、第14日、およ
び第21日）に、皮膚の水分レベルは、非治療対照側の脚に比べて治療側の脚で有
意にかつ顕著に高かった。事実、この3週間の試験期間中に皮膚の水分含量は漸
進的に増加した。より重要なことに、皮膚の水分レベルは治療が中止された後も
6日までは高いまま推移した。これらの結果より、本発明の組成物は有効でかつ
長期持続性の保湿剤であると結論することができる。

【０１９７】 したがって、本発明の組成物は皮膚の水分レベルを1、2または3週間の時点で
測定した場合、非治療の皮膚に比べて10〜100％以上増大させ、許容可能には20
〜80％、同様に許容可能には20〜60％増大させることができる。

【０１９８】 類似の試験が他の3つの群（閉経後の非喫煙女性、51〜79歳；若い喫煙女性、3
0〜41歳；若い非喫煙女性、32〜40歳）でも実施され、それぞれの場合に前掲の
表IIIで報告したものと類似の結果が得られた。

【０１９９】 本発明の他の態様は、当業者であれば本明細書および本明細書において開示さ
れた発明の実施を考察することにより明らかになると考えられる。本明細書は例
示的なものにすぎず、本発明の真の範囲および精神は添付の特許請求の範囲によ
って示されると考えられることが意図される。

【０２００】 本明細書において引用されるすべての文書は、その全体が参照として特に本明
細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図1は、三つの好ましい分枝鎖アミノ酸の代謝経路を示す図であ
る。

【図２】 図2は、三つの好ましい分枝鎖アミノ酸の代謝物からの分枝鎖脂
肪酸合成を示す図である。

【図３】 図3は、分枝鎖ケト酸（BCKA）デヒドロゲナーゼの、それぞれリ
ン酸化および脱リン酸化による不活化および活性化を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ 【要約の続き】

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 表皮脂質の産生を促進するための組成物であって、 分枝鎖アミノ酸、分枝鎖アミノ酸の誘導体、およびその混合物からなる群より
   選択され、表皮細胞で異化されて表皮脂質合成のための脂質前駆体を生成するこ
   とができる、一つまたは複数の成分と、 一つまたは複数の成分の異化速度を増大させる、一つまたは複数の酵素活性化
   因子とを含む混加物から得られる組成物。
2. 【請求項２】 一つまたは複数の成分が組成物の重量を基準として0.001〜4
   0重量％の範囲の量で存在する、請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 一つまたは複数の酵素活性化因子が組成物の重量を基準とし
   て0.001〜20重量％の範囲の量で存在する、請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】 酵素活性化因子が分枝鎖ケト酸ヒドロゲナーゼをその不活性
   型から活性型へと変換することができる、請求項１記載の組成物。
5. 【請求項５】 一つまたは複数の分枝鎖アミノ酸が一つまたは複数のL-ロイ
   シン、L-イソロイシン、およびL-バリンを含む、請求項１記載の組成物。
6. 【請求項６】 一つまたは複数の酵素活性化因子が、オクタン酸およびその
   誘導体、ヘキサン酸およびその誘導体、アルファケトイソカプロン酸およびその
   誘導体、チアミン二リン酸およびその誘導体からなる群より選択される活性化因
   子を含む、請求項１記載の組成物。
7. 【請求項７】 一つまたは複数の分枝鎖アミノ酸が一つまたは複数のL-ロイ
   シン、L-イソロイシン、およびL-バリンを含み、かつ一つまたは複数の酵素活性
   化因子がオクタン酸およびその誘導体を含む、請求項１記載の組成物。
8. 【請求項８】 組成物が薬学的または化粧用に許容される担体をさらに含む
   、請求項１記載の組成物。
9. 【請求項９】 薬学的または化粧用に許容される担体が一つまたは複数の乳
   化剤、増粘剤、保存料、粉末および着色料を含む、請求項８記載の組成物。
10. 【請求項１０】 組成物が一つまたは複数のセリン、グリシン、アラニン、
    およびトレオニンをさらに含む、請求項１記載の組成物。
11. 【請求項１１】 組成物が一つまたは複数のビタミンをさらに含む、請求項
    １記載の組成物。
12. 【請求項１２】 一つまたは複数のビタミンがパンテノール、ピリドキシン
    、ビオチン、ビタミンE、ビタミンAおよびその誘導体、ビタミンB₁、ビタミンB₃ 、ならびにビタミンCを含む、請求項１１記載の組成物。
13. 【請求項１３】 組成物がチオールをさらに含む、請求項１記載の組成物。
14. 【請求項１４】 組成物がL-カルニチンをさらに含む、請求項１記載の組成
    物。
15. 【請求項１５】 組成物がヒドロキシ酸をさらに含む、請求項１記載の組成
    物。
16. 【請求項１６】 ヒドロキシ酸が0.01〜20重量％の量で存在する、請求項１
    ５記載の組成物。
17. 【請求項１７】 表皮脂質の産生を促進するための組成物であって、 ノルロイシン、ノルバリン、L-アロイソロイシン、L-トレオイソロイシン、D
    、L、またはDL-ロイシン含有ジおよびトリペプチド、D、L、またはDL-バリン含
    有ジおよびトリペプチド、D、L、またはDL-イソロイシン含有ジおよびトリペプ
    チド、分枝鎖アミノ酸の無窒素類似体、分枝鎖ケト酸、イソバレリル-CoA、イソ
    バレリルカルニチン、イソバレリルグリシン、イソ吉草酸、ベータメチルクロト
    ニル-CoA、ベータメチルクロトニルカルニチン、ベータメチルクロトニルグリシ
    ン、ベータメチルクロトン酸、ベータメチルグルタコニル-CoA、ベータメチルグ
    ルタコニルカルニチン、ベータメチルグルタコニルグリシン、ベータメチルグル
    タコン酸、ベータヒドロキシベータメチルグルタリル-CoA、ベータヒドロキシベ
    ータメチルグルタリルカルニチン、ベータヒドロキシベータメチルグルタリルグ
    リシン、ベータヒドロキシベータメチルグルタル酸、アセチル-CoA、アセチルカ
    ルニチン、アセチルグリシン、アセトアセチル-CoA、アセトアセチルカルニチン
    、アセトアセチルグリシン、イソブチリル-CoA、イソブチリルカルニチン、イソ
    ブチリルグリシン、イソ酪酸、メチルアクリリル-CoA、メチルアクリリルカルニ
    チン、メチルアクリリルグリシン、メチルアクリル酸、ベータヒドロキシイソブ
    チリル-CoA、ベータヒドロキシイソブチリルカルニチン、ベータヒドロキシイソ
    ブチリルグリシン、ベータヒドロキシイソ酪酸、マロン酸メチルセミアルデヒド
    、プロピオニル-CoA、プロピオニルカルニチン、プロピオニルグリシン、プロピ
    オン酸、D-メチルマロニル-CoA、L-メチルマロニル-CoA、DL-メチルマロニル-Co
    A、D-メチルマロニルカルニチン、L-メチルマロニルカルニチン、DL-メチルマロ
    ニルカルニチン、D-メチルマロニルグリシン、L-メチルマロニルグリシン、DL-
    メチルマロニルグリシン、メチルマロン酸、スクシニル-CoA、スクシニルカルニ
    チン、スクシニルグリシン、コハク酸、アルファメチルブチリル-CoA、アルファ
    メチルブチリルカルニチン、アルファメチルブチリルグリシン、アルファメチル
    酪酸、チグリル-CoA、チグリルカルニチン、チグリルグリシン、チグリン酸、ア
    ルファメチルベータヒドロキシブチリル-CoA、アルファメチルベータヒドロキシ
    ブチリルカルニチン、アルファメチルベータヒドロキシブチリルグリシン、アル
    ファメチルベータヒドロキシ酪酸、アルファメチルアセトアセチル-CoA、アルフ
    ァメチルアセトアセチルカルニチン、アルファメチルアセトアセチルグリシン、
    アルファメチルアセト酢酸、およびその混合物からなる群より選択される、分枝
    鎖アミノ酸の一つまたは複数の誘導体または代謝物およびその混合物と、 薬学的または化粧用に許容される担体と、 皮膚に適用する前に組成物を含むための容器とを含む混加物から得られる組成
    物。
18. 【請求項１８】 分枝鎖アミノ酸の無窒素類似体が、アルファケトイソカプ
    ロン酸、アルファケトイソ吉草酸、およびアルファケトベータメチル吉草酸から
    選択されるアルファケト酸およびその混合物である、請求項１７記載の組成物。
19. 【請求項１９】 表皮の分枝鎖アミノ酸の異化を増大させる方法であって、 一つまたは複数の酵素活性化因子の有効な量を薬学的または化粧用に許容され
    る担体に混加することによって局所用に許容される組成物を提供する段階と、 局所用に許容される組成物を表皮の分枝鎖アミノ酸の異化を増大させるのに十
    分な量と期間で皮膚に局所適用する段階とを含む方法。
20. 【請求項２０】 表皮脂質の産生を促進する方法であって、 分枝鎖アミノ酸、分枝鎖アミノ酸の誘導体、およびその混合物からなる群より
    選択され、表皮細胞で異化されて表皮脂質合成のためのプロ脂質を生成すること
    ができる、一つまたは複数の成分を含む組成物の有効な量を、表皮脂質の産生を
    促進するのに十分な量と期間で、哺乳動物の皮膚に局所適用する段階を含む方法
    。
21. 【請求項２１】 表皮脂質の産生を促進する方法であって、 請求項１記載の組成物の有効な量を、表皮脂質の産生を促進するのに十分な量
    と期間で、哺乳動物の皮膚に局所適用する段階を含む方法。
22. 【請求項２２】 前記組成物を、乾燥皮膚を減少させるか、または根絶さえ
    させるのに十分な期間適用する、請求項１記載の方法。
23. 【請求項２３】 皮膚が脂質枯渇物質に曝露されている個体の皮膚脂質合成
    を増大させる方法であって、 請求項１記載の組成物の有効な量を、皮膚脂質合成を増大させるのに十分な量
    と期間で、個体の皮膚に局所適用する段階を含む方法。
24. 【請求項２４】 コレステロール低下薬を服用している個体の皮膚脂質合成
    を増大させる方法であって、 請求項１記載の組成物の有効な量を、皮膚脂質合成を増大させるのに十分な量
    と期間で、個体の皮膚に局所適用する段階を含む方法。
25. 【請求項２５】 可動性が損傷されている個体の皮膚脂質合成を増大させる
    ことにより、褥瘡を軽減する方法であって、 請求項１記載の組成物の有効な量を、褥瘡を軽減するのに十分な量と期間で、
    個体の皮膚に局所適用する段階を含む方法。
26. 【請求項２６】 皮膚脂質合成を増大させることにより、紫外線への曝露に
    よる皮膚損傷を防止する方法であって、 請求項１記載の組成物の有効な量を、紫外線への曝露による皮膚損傷を防止す
    るのに十分な量と期間で、個体の皮膚に局所適用する段階を含む方法。
27. 【請求項２７】 細かい皮膚のすじおよびしわの目に見える外観を減少させ
    るか、または根絶させる方法であって、 請求項１記載の組成物の有効な量を、細かい皮膚のすじおよびしわの目に見え
    る外観を減少させるか、または根絶させるのに十分な量と期間で、個体の皮膚に
    局所適用する段階を含む方法。
28. 【請求項２８】 乳牛の乳腺炎を予防および／または治療する方法であって
    、 請求項１記載の組成物の治療上有効な量を、乳腺炎を予防および／または治療
    するのに十分な量と期間で、乳牛の乳頭に局所適用する段階を含む方法。
29. 【請求項２９】 角質層の天然保湿因子の損失を防止し、その細胞内レベル
    を高める方法であって、 分枝鎖アミノ酸、分枝鎖アミノ酸の誘導体、およびその混合物からなる群より
    選択され、表皮細胞で異化されて表皮脂質合成のための脂質前駆体を生成するこ
    とができる、一つまたは複数の成分を含む組成物の有効な量を、角質層の天然保
    湿因子の損失を防止するのに十分な量と期間で、哺乳動物の皮膚に局所適用する
    段階を含む方法。
30. 【請求項３０】 角質層のビタミンDの産生を増大させる方法であって、 皮膚のコレステロールおよび他のステロールの量を増やすために、分枝鎖アミ
    ノ酸、分枝鎖アミノ酸の誘導体、およびその混合物からなる群より選択され、表
    皮細胞で異化されて表皮脂質合成のための脂質前駆体を生成することができる、
    一つまたは複数の成分を含む組成物の有効な量を、皮膚のコレステロールおよび
    他のステロールの量を増やすのに十分な量と期間で、哺乳動物の皮膚に局所適用
    する段階と、 ビタミンDの産生を増大させるのに十分な期間、皮膚を日光に曝露する段階と
    を含む方法。