DE69927381T2

DE69927381T2 - Mittel zur erhöhung der hautlipiden produktion

Info

Publication number: DE69927381T2
Application number: DE69927381T
Authority: DE
Inventors: S. Harbhajan PAUL
Original assignee: Biomed Research and Technologies Inc
Current assignee: Biomed Research and Technologies Inc
Priority date: 1998-07-20
Filing date: 1999-07-19
Publication date: 2006-09-14
Anticipated expiration: 2019-07-20
Also published as: DE69927381D1; BR9912269A; EP1098630B1; ATE304839T1; CA2338252C; JP2002521320A; CA2338252A1; US6149924A; BRPI9912269B8; NZ509831A; AU772562B2; BR9912269B1; MXPA01000718A; WO2000004870A3; WO2000004870A2; AU4959399A; EP1098630A2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein topisch unbedenkliche kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen. Genauer gesagt betrifft sie Zusammensetzungen, die Verzweigtketten-Aminosäuren und ihre Derivate sowie gegebenenfalls Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge, sowie eine Mischung von Vitaminen und Mineralien enthalten, um die Lipidproduktion zu fördern und die Barrierefunktionen in der Säugetierhaut zu verbessern.
Allgemeiner Stand der Technik
Die Haut ist das größte Körperorgan und schützt den Körper vor Umweltschäden. Dieser Schutz wird durch das Stratum corneum, die Hornhautschicht der Haut, bereitgestellt. Diesbezüglich wirkt das Stratum corneum als Barriere (auch als „Wasserbarriere" bzw. „Permeabilitätsbarriere" bekannt) zwischen dem Körper und der äußeren Umwelt.
Es ist derzeit allgemein anerkannt, daß die Lipide des Stratum corneum die maßgeblichen Bestandteile für eine funktionsfähige Barriere darstellen. Zu den wichtigsten Lipidklassen des Stratum corneum zählen Cholesterol, freie Fettsäuren und Ceramide. Diese Lipide werden innerhalb der Epidermiszellen der Haut synthetisiert und anschließend in den Raum zwischen diese Zellen sezerniert, wo sie sich zu blättchenförmigen Doppelschichten zusammenfügen und so eine Permeabilitätsbarriere bilden. Das Stratum corneum dient als Wärter gegen das Eindringen von Infektionen, Chemikalien oder anderen Giften in die Haut. Außerdem verhindert das Stratum corneum den Feuchtigkeitsverlust der Haut und hilft so bei der Erhaltung einer ordentlichen intrazellulären Umwelt für die normalen Zellfunktionen. Hautlipide stellen nicht nur eine Permeabilitätsbarriere bereit, sondern sind auch für die Erhaltung der Form und des Aussehens der Haut und ein gesundes jugendhaftes Aussehen wichtig. Das Hautlipid, seine Integrität, Menge und Fähigkeit, sich selbst zu erneuern, sind daher für ein ästhetisches Aussehen wie Verringerung von Falten und anderen Alterungserscheinungen von überragender Wichtigkeit.
Während der Jugend führt der Blutkreislauf der Haut alle erforderlichen Bestandteile für die Lipidsynthese zu. Mit zunehmender Alterung wird jedoch die Blutzufuhr zur Haut weniger. Dies führt zu einer verringerten Abgabe der lipidaufbauenden Nährstoffe an die Haut. Als Reinergebnis ergeben sich eine reduzierte Lipidsynthese und ein verringerter Lipidgehalt der Haut bei der alternden Bevölkerung (J. Clin. Invest. Bd. 95, S. 2281–2290, 1995). Erschöpfung und unzureichende Neuzufuhr von Hautlipiden führen zu Feuchtigkeitsverlust, Trockenheit, Hautfalten und einem veränderten Erscheinungsbild. Die Wiederherstellung des Lipidgehalts der Haut ist derwohl aus Gesundheitsgründen als auch aus ästhetischen Gründen unumgänglich.
Zur Verbesserung der Hautbarriere werden in Veröffentlichungen Zusammensetzungen, die natürliche oder synthetische Hautlipide enthalten, beschrieben. So wird zum Beispiel in US-Patent Nr. 5,643,899 die Verwendung von Lipiden für das Spenden von Feuchtigkeit an die Epidermis und die Reparatur der Barrierefunktion beschrieben. Es ist jedoch nicht klar, ob die Lipidzusammensetzung dieser Produkte die Zusammensetzung der menschlichen Hautlipide reproduziert. Diese Produkte enthalten nur ein bis drei Lipidarten, während die Hautlipide aus Hunderten Lipidarten bestehen. In manchen Fällen können die Lipide in Hautpflegeprodukten von menschlichem und/oder tierischem Gewebe stammen und daher die Gefahr, mit Mikroorganismen wie Viren und/oder Bakterien kontaminiert zu sein, bergen. Da Lipide im allgemeinen unstabil sind, können die Lipide in diesen Produkten außerdem peroxidiert werden, und die Peroxidationsprodukte der Lipide können für die Haut schädlich sein. Schließlich wurde in wissenschaftlichen Untersuchungen gezeigt, daß exogene Lipide, darunter auch Ceramide, die Barrierefunktionen der Haut sogar behindern und nicht verbessern. Da diese Produkte ihre Grenzen haben und besorgniserregend sind, sind Kosmetikzusammensetzungen, die die endogene Produktion einer korrekten Mischung eines vollständigen Spektrums von physiologischen Lipiden durch die Epidermiszellen fördern können, äußerst wünschenswert. Es sind Hautpflegezusammensetzungen bekannt, in denen manche der im vorliegenden Text beschriebenen Verbindungen als Bestandteil vorliegen. So sind zum Beispiel Verzweigtketten-Aminosäuren in Hautbehandlungszusammensetzung für die Behandlung von Verbrennungen, Schnittwunden, Abschürfungen, Insektenstichen, trockener Haut, Schuppenflechte, Dermatitis, Ekzem und Entzündungen verwendet worden (US-Patent Nr. 5,425,954). In US-Patent Nr. 4,732,892 wird von Sarpotdar eine Zusammensetzung für transdermale Penetrationsförderer beschrieben, die Verzweigtketten-Aminosäuren enthält. In US-Patent Nr. 4,201,235 wird von Ciavatt eine Zusammensetzung für Haut-, Haar- und Kopfhautbalsame, die mehrere Aminosäuren, darunter auch die Verzweigtketten-Aminosäuren, enthalten, beschrieben. In US-Patent Nr, 4,859,653 wird von Morelle die Verwendung von Derivaten von Verzweigtketten-Aminosäuren (Butyrylvalin und Butyrylleucin) für die Behandlung von Faltenbildung bei der menschlichen Haut beschrieben.
Das Verzweigtketten-Acyl-Coenzym A (CoA), das bei der Produktion von Fettsäuren in der Haut eine Rolle spielt, wurde vor über 20 Jahren postuliert (Nicolaides: Science, 186 19–26, 1974). Es wurde jedoch erst in jüngster Zeit nachgewiesen, daß Kohlenstoffgerüste von Verzweigtketten-Aminosäuren in die Hautlipide von Labortieren eingebaut werden (Oku et al.: Biochem. Biophys. Acta 1214 279–287, 1994).
Andere Verbindungen, die einzeln in der Hautpflege verwendet werden. können, sind ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt. So wird zum Beispiel in US-Patent Nr. 5,472,698 eine Zusammensetzung, die lipidaufbauende Bestandteile (Serin oder -derivate) enthält, beschrieben. Diese Bestandteile können jedoch nur eine einzelne Klasse von Hauptlipiden, nämlich Ceramide, erzeugen und beinhalten keine Bestandteile, mit denen ein vollständiges Spektrum an Hautlipiden, nämlich Cholesterol, freie Fettsäuren und Ceramide, erzeugt werden.
Ähnlich ist auch bekannt, daß Hautpflegezusammensetzungen Caprylsäure (auch unter der Bezeichnung Octanoat oder Octansäure bekannt), entweder in Form der freien Säure, aber häufiger in veresterter Form als Capryl-/Caprinsäuretriglyceride, beinhalten. So wird zum Beispiel in US-Patent Nr., 5,175,190 eine Zusammensetzung für die Behandlung von Hautläsionen, die Capryl-/Caprinsäuretriglyceride enthält, beschrieben. In US-Patent Nr. 5,569,461 wird eine topische antimikrobielle Zusammensetzung, die einen Caprinsäuremonoester enthält, beschrieben. In US-Patent Nr. 4,760,096 wird ein feuchtigkeitsspendendes Hautpräparat, das Capryl-/Caprinsäuretriglyceride enthält, beschrieben. In US-Patent Nr. 4,495,079 wird eine Zusammensetzung für ein Reinigungsmittel für die Gesichtshaut, das Harttalg-Plaques erweichen und entfernen kann und das eine Mischung aus Caprylsäure und Caprinsäure in mit einem Fettalkohol veresterter Form enthält, beschrieben. In US-Patent Nr. 5,472,698 wird die Verwendung von mehreren Thiolverbindungen, darunter auch die Verwendung von Liponsäure, bei der Förderung der Lipidproduktion in der Haut beschrieben.
Es besteht jedoch nach wie vor ein Bedarf an Zusammensetzungen und Verfahren, die unter anderem die Lipidproduktion in der Haut verstärken.
Kurze Darstellung der Erfindung
Ziele von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung entsprechen den vorliegenden Ansprüchen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
In 1 ist der Stoffwechselweg von drei bevorzugten Verzweigtketten-Aminosäuren dargestellt.
In 2 ist die Synthese von Verzweigtketten-Fettsäuren aus den Stoffwechselprodukten von drei bevorzugten Verzweigtketten-Aminosäuren dargestellt.
In 3 ist die Inaktivierung und Aktivierung der Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase (branchedchain keto acid = BCKA) durch Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung dargestellt.
Detaillierte Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
Im vorliegenden Text handelt es sich, falls nicht anders erwähnt, bei allen Prozentangaben um Gewichtsprozente in Bezug auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die vorliegende Erfindung beruht teilweise auf der Entdeckung, daß gewisse biologische Verbindungen die Lipidproduktion der Haut unterstützen. Die topische Verabreichung der vorliegenden Zusammensetzung wird dadurch, daß sie die Produktion von Hautlipiden fördert, die Lipidbarriere stärken, ihre Regeneration fördern und eine langanhaltende und therapeutische feuchtigkeitsspendende Wirkung für die Haut bereitstellen. Die Haut wird daher ein jüngeres oder jugendlicheres Aussehen aufweisen, und Hautfältchen und -falten können merkbar gemildert oder sogar zum Verschwinden gebracht werden. Im Gegensatz zum Stand der Technik sind bei den bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen keine Lipide erforderlich, sie enthalten jedoch Lipidvorstufen. Zu diesen Vorstufen zählen die anspruchsgemäßen lipogenen Aminosäuren. Außerdem enthält die Zusammensetzung die anspruchsgemäßen Enzymaktivatoren und gegebenenfalls Vitamine, um den Metabolismus dieser Aminosäuren anzukurbeln und die Produktion von Hautlipiden zu verstärken Alle Bestandteile dieser Zusammensetzung, die ein relativ niedriges Molekulargewicht aufweisen, dringen leicht in die Haut ein und werden mittels der biochemischen Einrichtungen der Hautzellen für die Lipidproduktion verwendet.
Die anspruchsgemäßen lipogenen Aminosäuren sind Verzweigtketten-Aminosäuren (im folgenden BCAAs genannt), die zu kleinen Kohlenstofffragmenten, welche für die Synthese von Fettsäuren und Cholesterol verwendet werden, katabolisiert werden können.
Es ist bekannt, daß bei Geweben wie Gehirn, Fettgewebe, Leber und Skelettmuskeln Lipide aus Verzweigtketten-Aminosäuren synthetisiert werden. Die Verwendung von topisch verabreichten Verzweigtketten-Aminosäuren zur Förderung der Lipidproduktion in der Haut von Säugetieren ist jedoch noch nicht in Erwägung gezogen worden. Hautzellen sind zum Transport und Abbau von Verzweigtketten-Aminosäuren in kleine Fragmente fähig. Diese Kohlenstofffragmente dienen dann als Vorstufen („Prolipide") für die Hautlipidsynthese. Von Verzweigtketten-Aminosäuren abgeleitete Acyl-CoA-Zwischenprodukte können als „Primer" oder „Starter" für die Synthese und Kettenverlängerung von in Hautlipiden auftretenden Verzweigtketten-Fettsäuren dienen, Die Fettsäurekette wird dadurch verlängert, daß man an das „Starter"-CoA-Derivat eine gewisse Anzahl von C₂-Einheiten anfügt. Diese C₂-Einheiten leiten sich von Malonyl-CoA ab, wie dies in 2 dargestellt und bei Nicolaides: Science, 186: 19–26, 1974 beschrieben ist. Die Verwendung eines Hautpflegeprodukts, bei dem biologische Verbindungen, wie BCAAs, die zu Vorstufen für die Hautlipidproduktion metabolisiert werden können, verwendet werden, ist ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Die Aminosäuren können in ihren linksdrehenden (L-), rechtsdrehenden (D-) oder razemischen (DL-) Formen verwendet werden.
Bei den BCAAs handelt es sich um ein oder mehrere Substanzen aus der Reihe L-Leucin, L-Valin und L-Isoleucin und deren Mischungen.
Neben den Lipogenen, insbesondere Verzweigtketten-Aminosäuren, können auch Aminosäurederivate verwendet werden Die Derivate beinhalten auch Aminosäureanaloge. Beispiele für Analoge des L-Leucins, L-Valins und L-Isoleucins sind

1. Norleucin
2. Norvalin
3. L-Alloisoleucin
4. D-, L- oder DL-leucinhaltige Di- und Tripeptide
5. D-, L- oder DL-valinhaltige Di- und Tripeptide
6. D-, L- oder DL-isoleucinhaltige Di- und Tripeptide.

Andere Derivate wie stickstofffreie Analoge von lipogenen Aminosäuren, insbesondere BCAAs, wie alpha-Ketosäuren und/oder deren Mischungen, können ebenfalls in der vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden. Die folgenden Substanzen sind Beispiele für alpha-Ketosäuren von Verzweigtketten-Aminosäuren:

1. alpha-Ketoisocapronsäure
2. alpha-Ketoisovaleriansäure
3. alpha-Keto-beta-methylvaleriansäure

Im vorliegenden Text beinhaltet der Begriff „Derivat einer Verzweigtketten-Aminosäure" oder „BCAA-Derivate" alle Analoge von BCAAs wie stickstofffreie Analoge, alle Derivate, und Peptide von BCAAs, wie Di- und Tripeptide.
Die drei Verzweigtketten-Aminosäuren L-Leucin, L-Valin und L-Isoleucin dienen als Vorstufen für die Lipidsynthese. Der Katabolismus dieser Verzweigtketten-Aminosäuren führt zur Produktion von kleinen Kohlenstofffragmenten, die effizient für die Synthese von Fettsäuren und Cholesterol genutzt werden.
Von diesen drei Verzweigtketten-Aminosäuren wird auch angenommen, daß sie eine indirekte Rolle bei der Synthese von Ceramiden spielen. Wie oben beschrieben, kann die Haut unter Nutzung der Verzweigtketten-Aminosäuren verschiedenste Verzweigtketten-Fettsäuren synthetisieren. Manche dieser Fettsäuren können gegebenenfalls in Hautceramide eingebaut werden. Die Ceramidbiosynthese in der Haut ist ein Vorgang, der in zwei Stufen abläuft. Zu Beginn findet eine Reaktion zwischen Palmitoyl-CoA und der nichtessentiellen Aminosäure Serin statt. Diese Reaktion wird durch das Enzym Serinpalmitoyltransferase katalysiert. Als Produkt erhält man 3-Ketosphingosin, das dann zu Dihydrosphingosin (auch unter der Bezeichnung Sphinganin bekannt) reduziert wird. Als nächstes führt die Addition einer amidgebundenen Fettsäure zu Ceramid. Es scheint, daß die Synthese von Sphingosin in der Haut nicht sehr strikt kontrolliert werden dürfte. Palmitoyl-CoA kann durch verschiedene langkettige Fettacyl-CoAs, darunter auch den Verzweigtketten-Fettacyl-CoAs, ersetzt werden. So besteht die Möglichkeit, daß Verzweigtketten-Aminosäuren zur Sphingosinbildung beitragen. Im zweiten Schritt der Ceramidsynthese werden Fettsäuren mit unterschiedlicher Kettenlänge für die Acylierung von Sphingosin genutzt. Verzweigtketten-Fettsäuren können bei dieser Acylierungsreaktion andere Fettsäuren ersetzen. So besteht die Möglichkeit, daß Verzweigtketten- Aminosäuren zur amidgebundenen Fettsäure der Ceramide beitragen. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß Verzweigtketten-Aminofettsäuren zur Ceramidproduktion in der Haut beitragen können.
Diese drei Verzweigtketten-Aminosäuren werden leicht in die Hautzellen transportiert. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, daß diese Aminosäuren in der Zelle transaminiert werden, was zur Bildung von Verzweigtketten-Ketosäuren führt, wie dies in 1 dargestellt ist. Diese Ketosäuren umfassen alpha-Ketoisocapronsäure, alpha-Keto-beta-methylvaleriansäure und alpha-Ketoisovaleriansäure, die sich von Leucin, Isoleucin bzw. Valin ableiten. Im nächsten Schritt werden alle drei Verzweigtketten-Ketosäuren von einem einzigen mitochondrial lokalisierten Multienzymkomplex, der unter der Bezeichnung Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase bekannt ist, oxidativ decarboxyliert. Die Reaktionsprodukte der alpha-Ketoisocapronsäure, alpha-Keto-beta-methylvaleriansäure und alpha-Ketoisovaleriansäure sind Isovaleryl-CoA, alpha-Methylbutyryl-CoA, bzw. Isobutyryl-CoA. Diese Verzweigtketten-Acyl-CoAs machen mehrere biochemische Reaktionen durch, die zur Entstehung von kleinen Kohlenstofffragmenten führen. Die Endprodukte des Leucinkatabolismus sind ein Zwei-Kohlenstoff-Acetyl-CoA und eine Vier-Kohlenstoff-Acetoessigsäure. Die Acetoessigasäure wird weiter zu zwei Molekülen Acetyl-CoA metabolisiert. Die Endprodukte des Isoleucinkatabolismus sind Acetyl-CoA und ein Drei-Kohlenstoff-Propionyl-CoA. Der weitere Metabolismus von Propionyl-CoA führt zu Vier-Kohlenstoff-Succinyl-CoA, das ein Zwischenprodukt des Krebs-Zyklus ist. Der weitere Stoffwechsel von Succinyl-CoA führt zur Bildung von Citronensäure. Das Endprodukt des Valinkatabolismus ist Propionyl-CoA, das anschließend zu Succinyl-CoA metabolisiert wird.
Alle Endprodukte des Metabolismus der Verzweigtketten- Aminosäuren sind ausgezeichnete Vorstufen für die Fettsäure- und Cholesterolsynthese. Zusätzlich wird eines der Zwischenprodukte im Leucinkatabolismusweg, nämlich beta-Hydroxy-beta-methylglutaryl-CoA, effizient in Cholesterol umgewandelt.
Außer der Tatsache, daß BCAAs für die Synthese von Lipiden in der Epidermis genutzt werden, werden BCAAs auch für die Synthese von Lipiden in den Talgdrüsen genutzt. Die Talgdrüsen nutzen BCAAs für die Synthese von Verzweigtketten-Fettsäuren (BCFAs), die anschließend ein Bestandteil des Talgs werden, Die Ausscheidung von mit BCFAs angereichertem Talg auf der Hautoberfläche kann einen Wasserverlust der Haut verhindern.
Ein weitere Vorteil und eine weitere Verwendung von BCAAs ist folgendermaßen. Im Stratum corneum befindet sich ein natürlich vorkommender, wirksamer feuchtigkeitsspendender Bestandteil, der unter der Bezeichnung „natural moisturizing factor" (NMF) bekannt ist. Der NMF ist deshalb ein wirksames feuchtigkeitsspendendes Mittel, da die Chemikalien, aus denen er besteht, stark wasserlöslich, hygroskopisch und sehr wirksame Feuchthaltemittel sind. Es ist nun allgemein anerkannt, daß es sich beim NMF um eine Mischung aus Aminosäuren und ihren Derivaten handelt. BCAAs und ihre zahlreichen Metabolite können daher den chemischen Pool der Bestandteile des NMF vergrößern und so mithelfen, daß der Haut Feuchtigkeit gespendet wird.
Da der BCAA-Metabolismus mit der Produktion von Alanin, Glutaminsäure und Glutamin in der Haut gekoppelt ist, können diese Aminosäuren also weiter dazu beitragen, die NMF-Bestandteile mengenmäßig zu erhöhen. Weiterhin wird Glutamin in der Haut in Pyrrolidoncarbonsäure, ein äußerst wirksames Feuchthaltemittel, umgewandelt.
Eine weitere Beziehung zwischen den BCAAs der Hautbarriere und dem NMF ist, daß eine stärkere Barriere den NMF-Verlust von der Haut verhindern wird und es so ermöglicht, daß der Haut maximale Feuchtigkeit gespendet wird.
Die Gesamtmenge jeder der BCAAs in der Zusammensetzung reicht von 0,001 Gew.-% bis 40 Gew.-%, wobei 0,01 Gew.-% bis 20 Gew.-% und auch 0,01 Gew.-% bis 10 Gew.-% zulässig sind. Andere Konzentrationen, z. B. 0,1 bis 5, 0,5 bis 5, 1 bis 3, 3 bis 5, 5 bis 7, 10 bis 15, 15 bis 20 und >20 Gew.-% sind jedoch auch annehmbar.
Die Verzweigtketten-Aminosäuren können einzeln oder in Kombinationen von zwei oder mehr Aminosäuren verwendet werden. Wird mehr als eine Verzweigtketten-Aminosäure verwendet, so kann das Verhältnis zwischen ihnen bzw. können deren Anteile unter Verwendung der vorliegenden Angaben als Richtlinie variiert werden, um ihr metabolisches Potential als Lipidstufen zu maximieren. Wenn die drei Aminosäuren verwendet werden, so ist ein annehmbarer Gewichtsverhältnisbereich zwischen L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin (0,5–1,5):(1–3):(2–6), wobei ein stärker annehmbares Verhältnis 1:2:4 lautet.
Ein wichtiger Bestandteil in der Zusammensetzung sind Enzymaktivatoren, Enzymaktivatoren werden im vorliegenden Text breit als ein beliebiger Bestandteil definiert, der dadurch, daß er ein Enzym aktiviert, zum Beispiel durch allosterische Modifikationen, die Katabolismusgeschwindigkeit der BCAA erhöht Manche BCAAs, insbesondere L-Leucin, üben nachweislich eine enzymaktivierende Wirkung aus. Diese Wirkung ist jedoch im Vergleich zu den unten angeführten Aktivatoren wesentlich schwächer. Bei der vorliegenden Erfindung beinhalten Enzymaktivatoren daher nicht BCAAs. Aktivatoren stammen aus der Gruppe Octansäure, Hexansäure alpha-Ketoisocapronsäure, alpha-Chlorisocapronsäure, Thiamindiphosphat und deren Derivaten sowie Mischungen davon. Zu den Derivaten können organische Salze (z. B. Ornithinsalze), anorganische Salze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Ester mit Alkohol oder Cholesterol, sowie Mono-, Di- und Triglyceride der Octansäure oder Hexansäure zählen.
Der Katabolismus der Verzweigtketten-Aminosäuren ist stark reguliert Der Schritt, der die Umsatzrate des Katabolismus für diese Aminosäuren limitiert, ist das Enzym Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase. Die Aktivität dieses Enzyms wirkt als „Flaschenhals" in dem Stoffwechsel, der zur Produktion von lipidsynthetisierenden Vorstufen ausgehend von Verzweigtketten-Aminosäuren führt. In den meisten Zellen liegt die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase in zwei Formen, nämlich einer aktiven, dephosphorylierten Form und einer inaktiven, phosphorylierten Form, vor. Die Phosphorylierung und Inaktivierung der Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase wird, wie in 3 dargestellt, durch eine spezifische Proteinkinase katalysiert. Der Anteil an Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase in aktiver, dephosphorylierter Form hängt vom Gewebe ab. Die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase ist nur in ihrer aktiven Form dazu fähig, die Verzweigtketten-Aminosäuren zu katabolisieren.
Diejenigen Gewebe, in denen die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase hauptsächlich in inaktiver, phosphorylierter Form vorliegt, beruht darauf, daß die Kinase in diesen Geweben in großen Mengen vorliegt. So liegt zum Beispiel im Skelettmuskel, einem Gewebe, in dem die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase hauptsächlich in inaktiver Form vorliegt, eine hohe Kinaseaktivität vor. In der Leber wiederum, wo die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase hauptsächlich in aktiver Form vorliegt, existiert sehr wenig Kinaseaktivität. In wissenschaftlichen Untersuchungen wurde gezeigt, daß in denjenigen Geweben, in denen die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase in inaktiver oder nur teilweise aktiver Form existiert, dieses Enzym durch Kinasehemmer wie der Fettsäure Octanoat, die mittlere Kettenlänge aufweist, in eine voll aktive Form überführt werden kann (Paul: J. Biol. Chem. 267: 11208–11214, 1992). Hemmung der Kinase blockiert die Phosphorylierung der Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase und hält daher dieses Enzym in seiner aktiven Form aufrecht. Der Reineffekt besteht darin, daß eine voll aktive Form der Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase Verzweigtketten-Aminosäuren nun wesentlich rascher katabolisieren kann.
In den Fibroplasten der menschlichen Haut liegt ungefähr 35% der Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase in der aktiven dephosphorylierten Form vor (Toshima et al.,: Clin. Chim. Acta 147: 103–108, 1985). Dies bedeutet, daß unter normalen Stoffwechselbedingungen nur ein kleiner Teil der verfügbaren Verzweigtketten-Aminosäuren in Lipidvorstufen umgewandelt werden kann. Um die Produktion solcher Vorstufen ausgehend von Verzweigtketten-Aminosäuren zu maximieren, ist es kritisch, daß die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase in eine voll aktive Form umgewandelt wird. Dies kann dadurch erreicht werden, daß man Octanoat in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit verwendet. Octanoat dringt leicht in die Haut ein und hemmt die Phosphorylierung der Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase, was zu einer verstärkten Aktivität dieses Enzyms führt. Der Reineffekt dieser Veränderungen besteht darin, daß ausgehend von Verzweigtketten-Aminosäuren kleine Kohlenstofffragmente verstärkt produziert und anschließend für die Hautlipidsynthese genutzt werden.
Bei der vorliegenden Erfindung kann der bevorzugte Enzymaktivator Octanoat auch noch andere Rollen spielen. Neben seiner Funktion als Aktivator der Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase kann diese Fettsäure zum Beispiel selbst in Hautlipide eingebaut werden (Adv. Lip. Res. 24: 57–82, 1991). Octanoat kann in Hautlipid dadurch eingebaut werden, daß es erst in Octanoyl-CoA umgewandelt wird, worauf sich der Metabolismus zu Acetyl-CoA anschließt, welches dann für die Synthese von Cholesterol und Fettsäuren verwendet werden kann. Ein weiterer eventueller Nutzen von Octanoat in der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß es die feuchtigkeitsspendende Wirkung auf die Haut verbessert.
Auch die Menge des Enzymaktivators kann je nach der Konzentration der Verzweigtketten-Aminosäuren in der erfindungsgemäßen Formulierung verändert werden. Die Gesamtmenge an Enzymaktivator in der Zusammensetzung liegt im Bereich von 0,001 bis 20%, wobei 0,01 bis 10% annehmbar und 0,1% bis 5% ebenfalls annehmbar sind. Andere Konzentrationen, z. B. 0,1 bis 5, 0,5 bis 1,0, 1 bis 3, 3 bis 5, 5 bis 7, 10 bis 15, 15 bis 20 und >20 Gew.-% sind jedoch ebenfalls annehmbar.
Neben den Verzweigtketten-Aminosäuren kann auch die nichtessentielle Aminosäure Serin (oder seine Derivate wie serinhaltige Dipeptide) bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Rolle von Serin oder seinen Derivaten besteht darin, als Baustein für die Produktion von Hautceramiden zu dienen. Durch Reaktion mit Palmitoyl-CoA wird Serin in 3-Ketosphingosin umgewandelt, welches über eine Reihe von Reaktionen in Ceramide umgewandelt wird. Hautzellen können Serin in Ceramide umwandeln. Ein weiterer Vorteil von Serin besteht darin, daß es in der Haut zu Pyruvat metabolisiert wird, welches anschließend Acetyl-CoA für die Lipidsynthese liefert.
Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls auch die Aminosäuren Glycin, Alanin und Threonin enthalten. Glycin wird in der Haut in Serin umgewandelt, das wie oben erwähnt als Baustein für die Produktion von Hautceramiden dient. Alanin wird in der Haut in Pyruvat umgewandelt, das wie oben erwähnt bei der Produktion von Acetyl-CoA verwendet wird. Threonin wird in der Haut in alpha-Ketobutyrat umgewandelt, welches sich für die Sauerstellung der Haut und die Neutralisation von H₂O₂ eignet. Weiterhin wird alpha-Ketobutyrat zu Propionyl-CoA metabolisiert, das bei der Produktion von Lipiden verwendet wird.
Weitere gegebenenfalls vorhandene Bestandteile, die vorteilhaft bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Kombinationen von einem oder mehreren Vitaminen. Gemäß einer jüngeren Untersuchung (Annals of New York Acad. Sci., 1993) ernähren sich die meisten Menschen in den USA auf solche Art und Weise, daß die empfohlenen Tagesmengen der meisten Vitamine nicht erreicht werden. Eine Ernährung, die solche Mängel aufweist, bewirkt auch, daß es den Hautzellen an diesen Vitaminen mangelt, wodurch ihre Fähigkeit, einen normalen Stoffwechsel zu betreiben, beeinträchtigt wird. Vitamine sind allgemein für einen guten Gesundheitszustand unumgänglich und schützen die Hautzellen vor Schäden, die durch natürliche Körpervorgänge (Radikalbildung), durch den Lebensstil (Rauchen) und durch Umweltstreß (chemische Schadstoffe und UV-Strahlung) sowie Alterung und Schädigung durch Licht verursacht werden (Drug & Cosmetic Industry, 160: 60–62, 1997 161: 52–56, 1997)
Die Vitamine die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können ein oder mehrere Vitamine aus der Reihe Panthenol, Pyridoxin, Biotin, Vitamin E und deren Mischungen beinhalten.
Bei der vorliegenden Erfindung besteht eine Hauptrolle der Vitamine darin, als Cofaktoren für viele biochemische Reaktionen des Metabolismus der Verzweigtketten-Aminosäuren und für Reaktionen, die für die Lipidproduktion erforderlich sind, zu dienen. Zu den Vitaminen in der vorliegenden Zusammensetzung zählen Vitamin B₅ (Panthenol), Vitamin B₆ (Pyridoxin), Vitamin H (Biotin) sowie Vitamin E. Die Vitamine werden in die Formulierung in einer beliebigen geeigneten Form eingearbeitet.
Vitamin B₅ (Panthenol) liegt als stabiles und biologisch aktives Analog der Pantothensäure, einem Vitamin der B-Komplexgruppe und einem normalen Bestandteil von Haut und Haar vor. Wird Panthenol topisch verabreicht, dringt es rasch in die Haut ein, wird leicht in Pantothensäure umgewandelt und wird in CoA eingebaut.
Die Pantothensäure unterstützt die Wundreparatur und Wundheilung. Dies beruht auf der Auswirkung der Pantothensäure auf die intrazelluläre Proteinsynthese und die Zellproliferation. Sie kann also eine Rolle bei der Hautalterung spielen. Panthenol ist eine wasserlösliche, nichtreizende, nichtsensibilisierende, feuchtigkeitsspendende Substanz. Der Feuchthaltecharakter des Panthenols ermöglicht ihm, Wasser zu halten bzw. Wasser aus der Umgebung anzuziehen, wodurch man feuchtigkeitsspendende Wirkungen auf die Haut erzielt und so trockene Haut vermeidet. Bei Labortieren verursacht eine Pantothensäuredefizienz Dermatitis.
Panthenol übt in der vorliegenden Erfindung mehrere Funktionen aus. Zu allererst unterstützt das aus dem Panthenol entstandene CoA die Umwandlung der Verzweigtketten-Ketosäuren in ihre entsprechenden Acyl-CoA-Derivate. CoA ist für die Aktivierung von Acetat und Palmitat zu Acetyl-CoA bzw. Palmitoyl-CoA erforderlich Acetyl-CoA dient als Substrat für die Cholesterol- und Fettsäuresynthese, während Palmitoyl-CoA mit Serin reagiert und so den Vorgang der Ceramidsynthese in Schwung bringt. Neben den genannten Funktionen spielt CoA mehrere Rollen im Zellmetabolismus. Es spielt eine Rolle im Fettsäuremetabolismus sowie in der Synthese von Cholesterol, Lipiden und Proteinen. Mehr als 70 Enzyme nutzen CoA bei verschiedenen Stoffwechsel reaktionen. Weiterhin ist die Pantothensäure ein Bestandteil des Phosphorpantetheins der Fettsäuresynthetase, eines Enzyms, das für die Synthese von intrazellulären Lipiden wichtig ist (Devlin: Textbook of Biochemestry, 3. Ausgabe, 28: 1132, 1992). Insgesamt liegen viele gute Gründe dafür vor, Panthenol (Vitamin B₅) bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit zu verwenden.
Vitamin B₆, oder Pyridoxin, wird intrazellulär zu Pyridoxalphosphat, der Coenzymform dieses Vitamins, metabolisiert. In dieser Form dient es als Cofaktor für mehrere biochemische Reaktionen. Pyridoxin wird von mehr als 60 Enzymen als Cofaktor genutzt. Pyridoxin unterstützt den Aminosäuremetabolismus, insbesondere bei der Transaminasereaktion der Aminosäuren, darunter der Transaminierung von Verzweigtketten-Aminosäuren. Weiterhin spielt Pyridoxin bei der Synthese, beim Katabolismus und der gegenseitigen Umwandlung von Aminosäuren eine Rolle. Es ist daher für den Metabolismus von fast allen Aminosäuren essentiell. Bei der vorliegenden Erfindung besteht die Hauptfunktion des Pyridoxins darin, die Transaminierung von Verzweigtketten-Aminosäuren, einen wichtigen ersten Schritt bei ihrem Metabolismus, zu unterstützen. Weiterhin dient dieses Vitamin als Coenzym für die Serin-Palmitoyl-CoA-Transferase, dem Enzym, das die Geschwindigkeit der Ceramidsynthese in der Haut limitiert (Devlin: Textbook of Biochemistry, 3. Ausgabe, 10: 449–456, 1992).
Ein weiterer Vorteil bei der Mitverwendung von Pyridoxin besteht darin, daß dieses Vitamin an der Produktion von Niacin aus der Aminosäure Tryptophan beteiligt ist. Niacin und seine Coenzyme Nicotinamidadenindinukleotid (NAD und NADH) sowie Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADP und NADPH) sind sowohl beim Aminosäuremetabolismus als auch beim Fettsäuremetabolismus wichtige Cofaktoren.
Das Vitamin Biotin dient als Cofaktor für Carboxylierungsreaktionen. So spielt dieses Vitamin eine wichtige Rolle bei Fettsäure- und Aminosäuremetabolismus. Beim Katabolismus von Verzweigtketten-Aminosäuren liegen mehrere Carboxylierungsschritte vor, bei denen Biotin benötigt wird. Es wurde sogar gezeigt, daß ein Biotinmangel bei Labortieren den Metabolismus von Leucin, einer der Verzweigtketten-Aminosäuren, stört (J. Nutr. 122: 1493–1499, 1992). Bei der vorliegenden Erfindung spielt Biotin mehrere Rollen. Es wird mitverwendet, um als Cofaktor für verschiedene Carboxylasen, wie die 3-Methylcrotonol-CoA-carboxylase im Leucin-Abbaustoffwechselweg, Propionyl-CoA-carboxylase im Valin-Abbaustoffwechselweg und Acetyl-CoA-carboxylase, dem Enzym, das die Geschwindigkeit der Fettsäuresynthese limitiert, zu dienen. Weiterhin ist Biotin ein Cofaktor für das Enzym Pyruvatcarboxylase. Aufgrund seiner Rolle bei der Pyruvatcarboxylase ist Biotin für die Ergänzung der Citronensäurezyklus-Metaboliten, die für die normalen Zellfunktionen essentiell sind, essentiell.
Vitamin E wird in dieser Formulierung aufgrund seiner Eigenschaften als Antioxidans und seiner Fähigkeit, Radikale zu neutralisieren, mitverwendet. Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete Vitamin E liegt in Form von alpha-Tocopherolacetat vor, das in der Haut leicht biologisch in freies Vitamin E umgewandelt wird (Drug & Cosmetic Industry: 161: 52–56, 1997). Als Antioxidans unterstützt Vitamin E die Blockierung der Lipidperoxidation und verhindert die Oxidation von Fettsäuren und Lipiden, Schlüsselkomponenten der Zellmembranen. Vitamin E bietet also einen Schutz für die Haut gegen Peroxydradikale, stabilisiert die Zellmembran und fördert die normalen Funktionen der Hautzellen.
Eine wichtige Eigenschaft von Vitamin E besteht darin, daß es einen Schutz gegen UV-Schäden bietet. Es ist gut bekannt, daß UV-Licht die Produktion von Radikalen in der Haut verursacht. Wird die Haut UV-Licht ausgesetzt, so sinkt ihr Vitamin-E-Gehalt drastisch (Drug & Cosmetic Industry: 161: 52–56, 1997). Ein Hinzufügen von Vitamin E zu einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird daher die Wiederherstellung des Vitamin-E-Gehalts in der Haut unterstützen und sie gegen die schädigenden Auswirkungen von W-Strahlung (wenn sie der Sonne ausgesetzt ist) schützen.
Weiterhin wichtig bei Vitamin E ist die Tatsache, daß die Anzahl der Melanozyten, der melaninproduzierenden Zellen in der Haut, bei älteren Menschen stark erniedrigt ist, was zu einer reduzierten Melaninproduktion führt (Drug & Cosmetic Industry: 161: 52–56, 1997). Da die Funktion des Melanins darin besteht, einen Schutz gegen die schädigenden Auswirkungen der UV-Strahlung zu bieten, ist man der Meinung, daß eine Verabreichung von Vitamin E bei älteren Menschen, bei denen die Melaninproduktion nachgelassen hat, einen Schutz für die Haut bietet. Weiterhin ist man der Meinung, daß Vitamin E einen verbesserten Schutz der Haut gegen Umweltstreß wie Ozon bietet. Weiterhin wird Vitamin E als natürliche feuchtigkeitsspendende Substanz die Hydratisierung der Haut verstärken, trockene Haut beruhigen und die Glattheit und Zartheit der Haut verbessern.
Vitamin E fördert auch das Immunsystem, und zwar dadurch, daß es die Prostaglandine, Komponenten des Immunsystems in der Zelle, die oxidationsempfindlich sind, unterdrückt.
Als natürliches Antioxidans wird Vitamin E das Ranzigwerden der Hautlipide sowie der Fettsäuren und Öle und ihrer Derivate, die üblicherweise in zahlreichen Hautpflegeprodukten vorliegen, verhindern oder verzögern, Aufgrund dieser Wirkung müßte Vitamin E die Haltbarkeit der topischen Formulierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verlängern.
Da die vorliegende Formulierung freie Aminosäuren enthält, kann das eventuelle Vorhandensein von Nitrit als mögliche Verunreinigung in anderen kosmetischen Rohbestandteilen zur Bildung von Nitrosaminen, die für die Haut toxisch sein können, führen. Das Vorhandensein von Vitamin E in der vorliegenden Formulierung wird in Form eines Blockierungsmittels unterstützend sein bzw. die Bildung von Nitrosaminen in dem Endprodukt verhindern.
Die vorliegende Erfindung kann gegebenenfalls Vitamin A oder seine Derivate wie Retinal und Retinsäure beinhalten. Vitamin A und seine Derivate können in einer Menge im Bereich von 20.000 I.U. bis 200.000 I.U. vorliegen. Andere Mengen werden jedoch ebenfalls in Betracht gezogen. Vitamin A ist für ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung erforderlich und spielt eine wichtige Rolle bei der Differenzierung der Epidermiszellen. Vitamin-A-Mangel führt zu Atrophierung der Epithelzellen, Proliferation der Basalzellen und verstärktem Wachstum und Differenzierung von neuen Zellen zu Hornepithel. Dies führt zu Trockenheits- und Abschuppungssymptomen der Haut sowie übermäßiger Keratinisierung. Vitamin A normalisiert daher trockene lichtgeschädigte Haut und verringert ein Abschuppen. Vitamin A kann zusätzlich auch die Elastizität der Haut und die Hautdicke verbessern. Da geschädigte Epithelzellen stärker infektionsanfällig sind, wirkt Vitamin A aufgrund seiner Fähigkeit, Zellen zu reparieren und ein normales Zellwachstum zu stimulieren, als „Antiinfektionsmittel". Außerdem ist gezeigt worden, daß Vitamin-A-Analoge die Hautalterung verzögern. In Untersuchungen wurde gezeigt, daß die topische Verwendung von Retinsäure die Lichtalterung rückläufig macht.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann gegebenenfalls Vitamin B₁ (Thiamin), ein Vitamin der B-Komplex-Gruppe, beinhalten Thiamin wird in Thiaminpyrophosphat (auch unter der Bezeichnung Thiamindiphosphat bekannt), die Coenzymform dieses Vitamins, umgewandelt. In dieser Form dient es als Cofaktor für verschiedene Enzyme, darunter auch die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase. Die Mitverwendung von Thiamin in der vorliegenden Formulierung wird daher die Beschleunigung des Metabolismus der Verzweigtketten-Aminosäuren unterstützen und so die Hautlipidproduktion ankurbeln Ein weiterer Vorteil von Thiamin in der vorliegenden Zusammensetzung besteht darin, daß sein Coenzym, Thiamindiphosphat, ein Hemmer der oben beschriebenen Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase ist. Aufgrund dieser Hemmung wird das Thiamin die Aktivierung der Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase aktivieren, welche dann wiederum den Metabolismus der BCAAs beschleunigen und die Lipidproduktion der Haut ankurbeln wird.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch gegebenenfalls Vitamin B₃ in Form von Niacin oder Niacinamid beinhalten. Bei diesem Vitamin handelt es sich um die Vorstufe von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) und Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADP), Cofaktoren für die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase und andere Enzyme, die am Fettsäuremetabolismus teilnehmen. Weiterhin spielen Niacin und seine Coenzyme eine Rolle bei verschiedenen energieproduzierenden Reaktionen in den Hautzellen und unterstützen direkt und indirekt die Lipidproduktion.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann gegebenenfalls Vitamin C (Ascorbinsäure), ein wichtiges Vitamin mit Antioxidationswirkung, beinhalten. Der Vitamin-C-Gehalt der Haut nimmt aufgrund des Älterwerdens, aufgrund von Rauchen sowie Drogenkonsum ab. Die Fähigkeit der Haut, gewisse toxische Chemikalien zu entgiften, nimmt daher ab, was zu geschädigter, ungesunder Haut führt. Das Vorhandensein von Vitamin C kann eine Schutzwirkung gegen solche schädigenden Wirkungen ausüben. Die weitaus wichtigste Funktion von Vitamin C besteht darin, daß es für die Synthese von Hautcollagen essentiell ist.
Falls vorhanden, liegt die Gesamtmenge an Panthenol in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im allgemeinen im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01 Gew.-% bis 10 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%.
Falls vorhanden, liegt die Gesamtmenge an Pyridoxin in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im allgemeinen im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von 0,1 Gew.-% bis 2 Gew.-%.
Falls vorhanden, liegt die Gesamtmenge an Biotin in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im allgemeinen im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 3 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01 Gew.-% bis 1,5 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von 0,05 Gew.-% bis 0,5 Gew.-%.
Falls vorhanden, liegt die Gesamtmenge an Vitamin E in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im allgemeinen im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01 Gew.-% bis 15 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-%.
Falls vorhanden, liegt die Gesamtmenge an jedem der anderen Vitamine in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im allgemeinen in einer Menge von 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von 0,05 Gew.-% bis 2,0 Gew.-% vor.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann gegebenenfalls eine Thiolverbindung enthalten. Bei der bevorzugten Thiolverbindung handelt es sich um DL-Liponsäure (auch unter der Bezeichnung DL-6,8-Thioctinsäure bekannt) oder ihre Salze. Liponsäure ist ein Cofaktor für die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase. Das Vorhandensein dieser Thiolverbindung in der vorliegenden Erfindung wird daher die normale Aktivität der Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase, die für den Metabolismus der Verzweigtketten-Aminosäuren und für die Lipidproduktion erforderlich ist, unterstützen. Weiterhin ist gezeigt worden, daß ein unter der Bezeichnung alpha-Liponsäure bekanntes Derivat der Liponsäure ein wirksames Antioxidationsmittel in der Haut darstellt. Dieses kann daher ebenfalls bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden.
Bei der vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls L-Carnitin mitverwendet werden. Es ist gut bekannt, daß L-Carnitin eine wichtige Rolle bei der Oxidation der langkettigen Fettsäuren spielt. In Untersuchungen wurde gezeigt, daß diese Verbindung die Oxidation der Verzweigtketten-Aminosäuren verstärkt (Paul: Am. J. Physiol. 234: E494–E499, 1978).
Das Vorhandensein dieser Verbindung in der vorliegenden Formulierung wird daher die Oxidation der Verzweigtketten-Aminosäuren unterstützen und so den Vorrat an kleinen Fragmenten, die für die Hautlipidsynthese genutzt werden können, erhöhen. Carnitin bildet leicht Ester mit CoA-Verbindungen, insbesondere denjenigen, die sich von den Verzweigtketten-Aminosäuren ableiten. So wird angenommen, daß das Vorhandensein von Carnitin den Metabolismus der Verzweigtketten-Aminosäuren auf solche Art und Weise beschleunigt, daß eine positive Wirkung auf die Hautlipidproduktion eintritt. Das Carnitin kann auch durch verschiedene Derivate des Carnitins, wie Acetylcarnitin, Propionylcarnitin, Hexanoylcarnitin, Octanoylcarnitin und Palmitoylcarnitin, bereitgestellt werden. Die Verwendung von Octanoylcarnitin hat den zusätzlichen Vorteil, daß auch Octanoat bereitgestellt wird. Die Gesamtmenge an L-Carnitin in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%, der Zusammensetzung. Da L-Carnitin stark hygroskopisch wirkt, kann es zusätzlich die feuchtigkeitsspendende Wirkung auf die Haut verbessern.
Bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können gegebenenfalls Mineralien wie Magnesium und Mangan und deren Mischungen mitverwendet werden. Sowohl Magnesiumals auch Manganionen sind Aktivatoren der beta-Hydroxy-beta-methylglutaryl-CoA-Reduktase, dem Enzym, das die Umsatzrate der Cholesterolsynthese limitiert (Hoppe-Seyler Z. Physiol. Chem. 363: 1217–1224, 1982). Außerdem wandeln Magnesiumionen die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase von ihrer inaktiven Form in ihre aktive Form um (Paul, J. Biol Chem. 267: 11208–11214, 1992). Magnesiumionen dienen auch als Cofaktor für die beta-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase, bei der es sich um ein Enzym im Leucin-Abbaustoffwechselweg handelt Manganionen sind Aktivatoren der Acetyl-CoA-Carboxylase, dem Enzym, das die Umsatzrate für die Fettsäuresynthese limitiert (Thampy & Wakil, J. Biol. Chem. 260: 6318–6323, 1985). Dadurch, daß bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Magnesium und/oder Manganionen mitverwendet werden, kann die Lipidsynthese in der Haut verstärkt werden.
Obwohl alle Bestandteile der vorliegenden Erfindung, da es sich um kleine Moleküle handelt (z. B. mit einem Molekulargewicht von weniger als 500 Dalton), leicht in die Epidermis eindringen, könnte ihr transdermaler Transport gegebenenfalls weiter dadurch verbessert werden, daß man die folgenden Substanzen bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mitverwendet:

1. Kurzkettige Alkohole wie Ethanol oder Isopropanol (Biochim. Biophys. Acta 1195: 169–179, 1994) und
2. alpha-Hydroxysäuren wie 2% Glycolsäure

Die Verzweigtketten-Aminosäuren und ihre Metabolite dienen nicht nur als Vorstufen für die Lipidsynthese, sondern üben auch noch andere positive Wirkungen aus. Einige Beispiele sollen nun angeführt werden:
1. Citronensäureproduktions:
Der Metabolismus der Aminosäure L-Valin führt über verschiedene Reaktionen zu Succinyl-CoA. Diese Verbindung geht dann in den Krebs-Zyklus ein und wird in Citronensäure umgewandelt. Die endogen produzierte Citronensäure übt drei Funktionen aus, die mit der Lipidproduktion in Zusammenhang stehen. Erstens dient sie als Substrat für das citratspaltende Enzym, das Acetyl-CoA produziert, welches anschließend für die Lipogenese verwendet wird. Zweitens dient es als Aktivator der Acetyl-CoA-carboxylase, dem Enzym, das die Umsatzrate bei der Fettsäuresynthese limitiert (Triscari & Sullivan, Lipids, 12: 357–363, 1977; Beaty & Lane, J. Biol. Chem. 258: 13043-13050, 1983). Drittens wird mit Hilfe des Citrats der intrazelluläre pH-Wert angesäuert, was für die Barrierefunktionen der Haut von Nutzen ist.
Obwohl Citronensäure in die erfindungsgemäße Zusammensetzung eingearbeitet werden kann, ist aufgrund möglicher Transportprobleme bzw. Probleme der Wechselwirkung mit anderen Bestandteilen endogen produzierte Citronensäure wünschenswert, und es ist wahrscheinlich, daß sie die oben genannten biochemischen Funktionen ausübt.
2. Umwandlung der Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase in ihre aktive Form:
Eine weitere günstige Auswirkung der Verzweigtketten-Aminosäuren besteht darin, daß die Aminosäure L-Leucin und ihr Keto-Analog, die alpha-Ketoisocapronsäure, die Umwandlung der Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase in ihre aktive Form unterstützt (Paul: J. Biol. Chem. 267: 11208–11214, 1992), welche dann den Metabolismus der Verzweigtketten-Aminosäuren ankurbelt und Substrate für die Hautlipidsynthese bereitstellt. In diesem Zusammenhang ist Leucin nicht nur ein Substrat für die Verzweigtketten-Ketosäuredehydrogenase, sondern auch deren Aktivator.
3. Entgiftung von Wasserstoffperoxid:
Der intrazelluläre Metabolismus der Verzweigtketten-Aminosäuren führt zur Produktion von Verzweigtketten-Ketosäuren, die in der Haut produziertes Wasserstoffperoxid neutralisieren und entgiften können. Es wird angenommen, daß die Verzweigtketten-Ketosäuren die Fähigkeit aufweisen, Wasserstoffperoxid auf einer molaren Basis von 1 zu 1 direkt zu neutralisieren. Diese Wechselwirkung zwischen Verzweigtketten-Ketosäuren und Wasserstoffperoxid innerhalb der Hautzelle ist spontan und erfordert keine Katalyse durch Enzyme. Es handelt sich um eine Wechselwirkung zwischen der Carbonylgruppe der Verzweigtketten-Ketosäure (alpha-Ketogruppe) und dem Wasserstoffperoxid, die zu Kohlendioxid und Isobuttersäure aus alpha-Ketoisovaleriansäure (die von Valin abstammt), alpha-Methylbuttersäure aus alpha-Keto-beta-methylvaleriansäure (die von Isoleucin abstammt) und Isovaleriansäure aus alpha-Ketoisocapronsäure (die von Leucin abstammt) führt. Dadurch, daß ein toxisches Agens wie Wasserstoffperoxid entfernt wird, spielen die Verzweigtketten-Aminosäuren also eine wesentliche und vielleicht wichtige Rolle in Bezug auf die Hautgesund heit. Es ist denkbar, daß diese Nichtenzymreaktion zwischen Wasserstoffperoxid und Verzweigtketten-Ketosäuren den von der Epidermis erlittenen Oxidations- und Stoffwechselstreß lindern könnte, insbesondere dann, wenn die Haut dem Sonnenlicht, Chemikalien und sonstigen Umweltgiften ausgesetzt ist.
Wird die Haut Strahlung ausgesetzt (der Erholung dienende Strahlung, wie in Bräunungssalons, sowie therapeutische Strahlung, wie sie Krebspatienten verabreicht wird), so entstehen in ihr Radikale, was mit der Produktion von Wasserstoffperoxid assoziiert ist. Die topische Verabreichung von Hautpflegeprodukten, die Verzweigtketten-Amino- und Ketosäuren enthalten, kann sich daher als günstig in Bezug auf die schädigenden Auswirkungen der Strahlung auf die Haut bei den zuvor beschriebenen Personen auswirken, Als Gegenmittel gegen Wasserstoffperoxid wäre außerdem zu erwarten, daß Verzweigtketten-Amino- und Ketosäuren die Bildung von cytotoxischen, von Sauerstoff abgeleiteten Radikalen in der Haut reduzieren oder stoppen.
Die aufgrund der Reaktion zwischen Verzweigtketten-Ketosäure und Wasserstoffperoxid produzierten freien Säuren (Isobuttersäure, alpha-Methylbuttersäure und Isovaleriansäure) bieten die Möglichkeit, zu ihren Coenzym-A-Derivaten aktiviert und weiter metabolisiert zu werden, wodurch man zu kleinen Acyl-CoA-Fragmenten für die Hautlipidsynthese gelangt.
4. Sauerstellen der Hautzellen:
Ein weiterer Vorteil einer Zusammensetzung, die Verzweigtketten-Aminosäuren enthält, besteht darin, daß diese Aminosäuren selbst, ihre Ketosäuren und die abgeleiteten freien Säuren (Isobuttersäure, alpha-Methylbuttersäure und Isovaleriansäure) stark ansäuernde Agentien sind und den intrazellulären pH-Wert erniedrigen. In Untersuchungen wurde gezeigt, daß ein saurer pH-Wert die Bildung einer zuständigen Permeabilitätsbarriere der Haut besser als ein alkalischer pH-Wert fördert (Maibach: Cosmetic & Toiletries Magazine, 111: 101–102, 1996). Ein saurer pH-Wert (im Bereich von 4–6) fördert nicht nur die Barrierefunktionen, sondern ist auch infektionswidrig.
Es wurde gezeigt, daß die Haut von Diabetikern einen wesentlich höheren (alkalischen) pH-Wert aufweist, als dies bei Nichtdiabetikern der Fall ist. Bei Diabetikern besteht daher der zusätzliche Vorteil der vorliegenden Zusammensetzung darin, daß sie den Haut-pH-Wert erniedrigt und Hautinfektionen, die bei Diabetikern häufiger auftreten, vorbeugt.
5. Proteinsynthese:
Verzweigtketten-Aminosäuren können von der Haut auch für die Proteinsynthese genutzt werden. Da es sich bei diesen Aminosäuren ja um essentielle Nährstoffe handelt, können sie nicht vom menschlichen Körper synthetisiert werden. Ihre Verfügbarkeit, insbesondere für Personen, die Diät halten, oder auf andere Weise schlecht ernährt sind, stellt daher wichtige Bausteine für die Proteinsynthese durch die Haut bereit.
6. Vitamin-D-Produktion:
Ein weiterer Nutzen eines Hautpflegeprodukts, das auf Verzweigtketten-Aminosäuren beruht, besteht darin, daß ihr Metabolismus den intrazellulären Pool von Cholesterol und sonstigen Sterolen unterhalb der Haut vergrößert. In Gegenwart von Sonnenlicht können diese Verbindungen dann in Vitamin D und sonstige Derivate, die alle den normalen Zellfunktionen dienen, umgewandelt werden. In einer jüngeren Studie wurde ein Synergismus zwischen Vitamin-C-Vorstufen und Ceramiden auf die Proliferation und Differenzierung von Keratinocyten nachgewiesen. In diesem Zusammenhang wird eine verstärkte Ceramidproduktion nicht nur die Barrierefunktionen verbessern, sondern dadurch, daß ein Zusammenwirken mit Vitamin D vorliegt, auch die Proliferation und Differenzierung von Keratinocyten fördern.
In den erfindungsgemäßen Kosmetikformulierungszusammensetzungen können gegebenenfalls noch verschiedene Arten von sonstigen Wirkstoffen vorliegen. Wirkstoffe werden im vorliegenden Zusammenhang als Mittel, von denen Haut oder Haare Nutzen ziehen, definiert, mit Ausnahme von Emollientien sowie mit Ausnahme von Bestandteilen, die nur die physikalischen Eigenschaften der Zusammensetzung verbessern. Zu allgemeinen Beispielen, die jedoch nicht auf diese Kategorie beschränkt sind, zählen Lichtschutzmittel, Bräunungsmittel, Mittel mit hautpflegender und feuchtigkeitsspendender Wirkung, Mittel gegen Schuppen, Haarpflegebalsame und Mittel, die das Haarwachstum stimulieren.
Zu den Lichtschutzmitteln zählen diejenigen Substanzen, die üblicherweise zur Blockierung von ultraviolettem Licht verwendet werden. Beispielhafte Verbindungen sind die Derivate von PABA, Cinnamat und Salicyclat. So können zum Beispiel Octylmethoxycinnamat und 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (auch unter der Bezeichnung Oxybenzon bekannt) verwendet werden. Octylmethoxycinnamat und 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon sind im Handel unter den Warenzeichen Parsol MCX bzw. 3-Benzophenon erhältlich. Die genaue Menge an Lichtschutzmittel, die in der Emulsion verwendet wird, kann in Abhängigkeit von der Schutzwirkung, die gegen die UV-Strahlung der Sonne gewünscht wird, schwanken.
Ein weiterer bevorzugter gegebenenfalls vorhandener Bestandteil beinhaltet essentielle Fettsäuren (EFAs), also diejenigen Fettsäuren, die für die Plasmamembranbildung von allen Zellen essentiell sind. Bei den Keratinocyten führt ein EFA-Mangel zur Hyperprolifera tion der Zellen. Dies kann durch Zufuhr von EFA korrigiert werden. EFAs fördern auch die Lipidproduktion der Epidermis und stellen Lipide für die Barrierebildung der Epidermis bereit. Diese essentiellen Fettsäuren stammen vorzugsweise aus der Reihe Linolsäure, gamma-Linolsäure, Homo-gamma-Linolsäure, Culumbinsäure, Arachidonsäure, gamma-Linolensäure, Timnodonsäure, Hexaensäure und deren Mischungen.
Bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können vorzugsweise auch Hydroxysäuren mitverwendet werden. Hydroxysäuren fördern die Proliferation und erhöhen die Ceramidproduktion in Keratinocyten, verstärken die Dicke der Epidermis und verstärken die Abschuppung der normalen Haut, was zu glatterer, jünger aussehender Haut führt. Außerdem können die Exfoliatoreigenschaften dieser Säuren das Eintreten der Wirkstoffe in die Haut erleichtern und dadurch, daß sie die Barriere verbessern, die schädigenden Auswirkungen der Hydroxysäuren mildern.
Die Hydroxysäure kann aus der Reihe alpha-Hydroxysäuren, beta-Hydroxysäuren, sonstige Hydroxycarbonsäuren (z. B. Dihydroxycarbonsäure, Hydroxydicarbonsäure, Hydroxytricarbonsäure) und deren Mischungen oder Kombination ihrer Stereoisomere (D, L oder DL) stammen; siehe zum Beispiel das an Yu und Van Scott ausgegebene US-Patent Nr. 5,561,158, in dem alpha-Hydroxysäuren, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, beschrieben sind.
Die Hydroxysäure stammt vorzugsweise aus der Reihe der alpha-Hydroxysäuren. Noch stärker bevorzugt stammt die Hydroxysäure aus der Reihe 2-Hydroxyoctansäure, Hydroxylaurinsäure, Milchsäure und Glycolsäure sowie deren Mischungen. Falls Stereoisomere existieren, ist das L-Isomer am stärksten bevorzugt.
Die Menge an Hydroxysäurebestandteil, der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegt, liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 0,05 bis 10 Gew.-% und am stärksten bevorzugt von 0,1 bis 3 Gew.-%.
Tenside, die manchmal auch Emulgatoren genannt werden, können ebenfalls in erfindungsgemäße Kosmetikzusammensetzungen eingearbeitet werden. Tenside können jegliche Menge im Bereich von ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 15 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmachen. Tenside können kationisch, nichtionisch, anionisch oder amphoter sein, und es können Kombinationen davon verwendet werden.
Beispiele für die nichtionischen Tenside sind alkoxylierte Verbindungen auf der Grundlage von Fettalkoholen, Fettsäuren und Sorbitan. Diese Substanzen sind zum Beispiel von Shell Chemical Company unter der Bezeichnung „Neodol" erhältlich. Copolymere von Polyoxypropylen/Polyoxyethylen, die unter dem Warenzeichen Pluronic von der BASF Corporation vertrieben werden, sind manchmal ebenfalls geeignet. Ähnlich können Alkylpolyglycoside, die von der Henkel Corporation vertrieben werden, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Zu den Tensiden des anionischen Typs können Fettsäureseifen, Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurylethersulfat, Alkylbenzolsulfonat, Mono- und/oder Dialkylphosphate sowie Natriumfettacylisothionate zählen.
Zu den amphoteren Tensiden zählen Substanzen wie Dialkylaminoxid und verschiedene Arten von Betainen (wie Kokosaminpropylbetain).
Emollientien können ebenfalls in erfindungsgemäße Kosmetikzusammensetzungen eingearbeitet werden. Der Anteil solcher Emollientien kann im Bereich von ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen ungefähr 5 Gew.-% und 30 Gew.-%, der Gesamtzusammensetzung liegen. Emollientien werden all-gemein in chemische Kategorien wie Ester, Fettsäuren, Alkohole, Polyole und Kohlenwasserstoffe eingeteilt.
Ester können Mono- oder Diester sein. Zu annehmbaren Fettsäurediestern zählen Dibutyladipat, Diethylsebacat, Diisopropyldimerat und Dioctylsuccinat. Zu annehmbaren Verzweigtketten-Fettsäureestern zählen 2-Ethyl-hexylmyristat, Isopropylstearat und Isostearylpalmitat. Zu annehmbaren Estern von dreibasischen Säuren zählen Triisopropyltrilinoleat und Trilaurylcitrat. Zu annehmbaren Geradketten-Fettsäureestern zählen Laurylpalmitat, Myristyllactat, Oleyleurcat und Stearyl oleat. Zu den bevorzugten Estern zählen Kokoscaprylat/caproat (Mischung aus Kokoscaprylat und Kokoscaproat), Propylenglycolmyristyletheracetat, Diisopropyladipat und Cetyloctanoat. Zu geeigneten Fettalkoholen und Fettsäuren zählen diejenigen Verbindungen, die 10 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen wie Cetyl-, Myristyl-, Palmitat- und Stearylalkohol sowie Säuren.
Unter den Polyolen, die als Emollientien dienen können, finden sich Geradketten- und Verzweigtketten-Alkylpolyhydroxyverbindungen. So sind zum Beispiel Propylenglycol, Sorbit und Glycerin bevorzugt. Polymere Polyole wie Polypropylenglycol und Polyethylenglycol können ebenfalls geeignet sein. Butylenglycol und Propylenglycol sind als Penetrationsförderer ebenfalls besonders bevorzugt.
Beispiele für Kohlenwasserstoffe, die als Emollientien dienen können, sind solche mit Kohlenwasserstoffketten mit jeglicher Anzahl Kohlenstoffatome zwischen 12 und 30. Zu spezifischen Beispielen zählen Mineralöle, Petrolatum, Squalen und Isoparaffine.
Eine weitere Kategorie von funktionellen Bestandteilen, die bei den erfindungsgemäßen Kosmetikzusammensetzungen mitverwendet werden können, sind die Verdickungsmittel. Ein Verdickungsmittel ist üblicherweise in beliebigen Mengen von 0,1 Gew.-% bis 20 Gew.-% vorzugsweise ungefähr 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-%, der Zusammensetzung vorhanden. Beispiele für Verdickungsmittel sind vernetzte Polyacrylatsubstanzen, die unter dem Warenzeichen Carbopol von der B. F. Goodrich Company vertrieben werden. Gummen wie Xanthan, Carrageenan, Gelatine, Karaya, Pektin und Johannisbrotbaumgummi. Unter gewissen Umständen kann die Verdickungsfunktion auch durch eine Substanz, die als Silikon oder Emolliens dient, ausgeübt werden. So weisen zum Beispiel Silikonkautschuke über 10 Centistoke und Ester wie Glycerinstearat eine doppelte Funktion auf.
Viele Kosmetikzusammensetzungen, insbesondere solche, die Wasser enthalten, müssen gegen das Wachstum von gegebenenfalls schädlichen Mikroorganismen geschützt werden. Konservierungsmittel sind daher wünschenswert. Zu geeigneten Konservierungsmitteln zählen Alkylester der p-Hydroxybenzoesäure, Hydantoinderivate, Propionatsalze sowie verschiedene quartäre Ammoniumverbindungen.
Besonders bevorzugte Konservierungsmittel der vorliegenden Erfindung sind Methylparaben, Propylparaben, Imidazolidinylharnstoff, Natriumdeshydroxyacetat und Benzylalkohol. Konservierungsmittel werden üblicherweise in Mengen im Bereich von ungefähr 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% der Zusammensetzung verwendet.
Auch Pulver können in die erfindungsgemäße Kosmetikzusammensetzung eingearbeitet werden. Zu diesen Pulvern zählen Kalk, Talk, Fullererde, Kaolin, Stärke, Smektittone, chemisch modifiziertes Magnesiumaluminiumsilikat, organisch modifizierter Montmorillonitton, hydratisiertes Aluminiumsilikat, pyrogene Kieselsäure, Aluminiumstärkeoctenylsuccinat und deren Mischungen.
Weitere zusätzliche Nebenbestandteile können ebenfalls in die Kosmetikzusammensetzung eingearbeitet werden. Zu diesen Bestandteilen können Färbemittel, Opakisierungsmittel und Duftstoffe zählen. Diese Substanzen können mengenmäßig im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen.
Die erfindungsgemäße topische Zusammensetzung kann als Creme oder Lotion mit einer Viskosität von 4.000 bis 10.000 mPas, als Fluidcreme mit einer Viskosität von 10.000 bis 20.000 mPas oder eine Creme mit einer Viskosität von 100.000 mPas oder darüber formuliert werden. Die Zusammensetzung kann in einem geeigneten Behältnis, das sich für ihre Viskosität und entsprechend der Verwendung durch den Verbraucher eignet, abgefüllt werden. So kann zum Beispiel eine Lotion oder Fluidcreme in eine Flasche oder einen Rollon-Applikator oder ein treibgasgetriebenes Aerosolgerät oder ein Behältnis, das mit einer durch Fingerdruck betriebenen Pumpe gefüllt ist, abgefüllt werden. Handelt es sich bei der Zusammensetzung um eine Creme, so kann diese einfach in einer nichtdeformierbaren Flasche oder in einem deformierbaren Behältnis wie einer Tube oder einem mit Deckel versehenen Gefäß aufbewahrt werden. Die abgefüllte Zusammensetzung beinhaltet typischerweise auch Gebrauchsanwendungen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch mit handelsüblichen Zusammensetzungen, wie feuchtigkeitsspendenden Lotionen, vermischt werden, um aus der vorliegenden Erfindung Nutzen zu ziehen.
Die Zusammensetzung kann in gewissen Zeitabständen, z. B. täglich, zweimal pro Tag, wöchentlich oder mehrmals pro Woche angewandt werden. Die Zusammensetzung wird allgemein über einen Zeitraum von einer Woche bis unbestimmt lange angewandt, und wird als solche häufig über einen Zeitraum von 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder mehr Monaten angewandt. Die Anwendungsdauer kann auch, falls erwünscht, auf einen unbestimmt langen Zeitraum angewandt werden. Es ist klar, daß die im vorliegenden Text diskutierten Ergebnisse von der Mengen, Frequenz und Dauer der Anwendung abhängen, wobei die höchsten Mengen und häufigere Anwendungen dementsprechend schneller zu Ergebnissen führen.
Anwendungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Hautbarriere zu verbessern, wird sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung nicht nur in den oben beschriebenen Situationen, sondern auch in den folgenden eignen:

a) Depletionsgruppe. Zu dieser Gruppe zählen Patienten, bei denen die Hautbarriere rascher als bei anderen depletiert wird. Dazu zählen zum Beispiel: 1. Personen, bei denen die Hautlipidsynthese rascher als bei anderen abnimmt; als nicht einschränkende Beispiele zählen hierzu Diabetiker, Raucher, chronische Trinker sowie Frauen nach dem Klimakterium. 2. Personen, die cholesterolsenkende Arzneimittel nehmen, bei denen die arzneimittelinduzierte Hemmung der Cholesterolsynthese in gewissen Geweben, darunter auch der Haut, stattfindet. 3. Personen, bei denen eine Radiotherapie durchgeführt wird, wie Krebspatienten. 4. Personen, bei denen eine Therapie mit Ultraviolettlicht durchgeführt wird, wie Patienten mit gewissen Hautkrankheiten. 5. Personen, die Bräunungssalons frequentieren bzw. Bräunungsgeräte verwenden. 6. Personen, die sich dem Sonnenlicht aussetzen, um zu bräunen. 7. Bei Patienten, denen langfristig topisch Corticosteroide verabreicht wurden, kommt es zu einer Depletion der Hautbarrierelipide. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann daher für solche Menschen von Nutzen sein.
b) Ästhetische Gruppe: Zu dieser Gruppe zählen Personen, für die ein ästhetisches Erscheinungsbild der Haut am wichtigsten ist. Dazu zählen zum Beispiel: 1. Dadurch, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Lipidsynthese verstärkt, können Fältchen und Falten weniger werden. 2. Daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein wirksames feuchtigkeitsspendendes Mittel, auch mit Langzeitwirkung, darstellt, dürfte für Personen mit Fältchen und Falten nutzbringend sein. 3. Daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein wirksames feuchtigkeitsspendendes Mittel, auch mit Langzeitwirkung, darstellt, dürfte für Personen, die häufig unter trockener Haut leiden, nutzbringend sein.
c) Arbeitsbedingte Gruppe: Zu dieser Gruppe zählen Personen, bei denen die Arbeit zu Hautschäden führt. Dazu zählen zum Beispiel 1. Personen, bei denen eine ausnehmend starke Barriere erforderlich ist, wie Personen, die häufig mit barrieredepletierenden Chemikalien und Umweltgiften in Kontakt stehen; zum Beispiel Arbeiter in chemischen Fabriken, Tankwarte, Mechaniker. 2. Personen, bei denen ein häufiges Händewaschen erforderlich ist, wie Personal im Gesundheitswesen, tierärztliches Personal, Dienstleistungspersonal, Kosmetikerinnen und Friseure. 3. Nützlich für Personen, die mit Nässe zu tun haben. 4. Nützlich für Metallarbeiter. 5. Nützlich für Personen, bei denen ein Infektionsrisiko besteht Dazu zählen zum Beispiel Personen, die Autopsien an Leichen oder Tierkadavern durchführen, Mitarbeiter von Begräbnisinstituten, Fleischer und Fleischereiarbeiter, Müllarbeiter und Müllmänner
d) Hautschadengruppe: 1. Personen, deren Haut der bei der Enthaarung auftretenden Schadwirkung durch Chemikalien, Streifen, Rasieren, Wachse, Cremen, Lotionen oder Laserbehandlungen ausgesetzt ist. 2. Dadurch, daß sie diese Barriere verbessert, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Reizwirkung von alpha-Hydroxysäure, beta- Hydroxysäure und Retin A enthaltenden Hautprodukten verringern oder ausschalten und wird daher denjenigen, die solche Produkte verwenden, nutzbringend sein. 3. Personen, die Reinigungstüchlein, wie Baby-Reinigungstüchlein, verwenden.
e) Therapeutische Gruppe: Zu dieser Gruppe zählen Personen, bei denen eine verbesserte Haut nutzbringend wäre. Dazu zählen zum Beispiel: 1. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann besonders für die alternde Bevölkerungsschicht, insbesondere Menschen mit lichtgeschädigter Haut, geeignet sein. 2. Patienten mit atopischer Dermatitis, da bei diesen Abnormalitäten bezüglich der Hautlipide und Barrierefunktion auftreten. 3. Personen, bei denen die Haut aufgrund einer schlechten Barriere stark empfindlich ist. 4. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann die Abgabe von gewissen Therapeutika an die Haut modulieren und beeinflussen und auf diese Weise ihre klinische Reaktion fördern. Als nichteinschränkende Beispiele zählen hierzu reizhemmende Mittel, Antibiotika, antivirale Mittel, Antimykotika, Antihistamine und Antineoplastika. 5. Personen mit genetischen Hautkrankheiten oder Patienten, die an Störungen des Aminosäuremetabolismus leiden. 6. Patienten mit Hauttrauma, wie häufig angebrachten Hautverbänden, Personen, die Osto miebeutel und sonstige ähnliche Vorrichtungen und Materialien, bei denen Klebebänder oder Klebstoff verwendet werden, verwenden. 7. Personen mit durch Aufbringung und Entfernung dieser klebstoffunterstützten Einrichtungen hervorgerufenem Hauttrauma. 8. Für die transdermale Arzneistoffabgabe. 9. Eine weitere nutzbringende Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist für Bewohner von Altersheimen. Bei bettlägerigen Personen in Altersheimen, Krankenhäusern, Hospizen oder im eigenen Heim, insbesondere solche mit eingeschränkter Bewegungsfreiheit, tritt sehr leicht Wundliegen auf (auch unter der Bezeichnung Druckulkus bzw. Decubitalulkus bekannt). Wundliegen führt zu Infektion und steht mit hoher Morbidität und Mortalität bzw. hohen ökonomischen Kosten im Gesundheitswesen in Zusammenhang. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, mit ihrer Eigenschaft, die Barrierefunktion der Haut zu verbessern, wird daher für diese Patientenpopulation solchen Komplikationen vorbeugen. 10. Frühchen, die mit einem Gestationsalter von weniger als 33 Wochen geboren werden. 11. Zur Förderung der Langzeitwirkungen von topischen Anästhetika. 12. Die Hautbarriere spielt eine wichtige Rolle bei der Immunreaktion der Haut. Dadurch, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Barriere verbessert, besteht die Möglichkeit, daß sie Immunreaktionen reduziert. 13. Als prä- und postoperatives Hautpflegemittel. 14. Als Hautpflegemittel vor und nach der Lasertherapie, insbesondere für die Schönheitschirurgie. 15. Personen mit Inkontinenzdermatitis. 16. Zur Verbesserung der Hautbarriere bei Personen mit Raynaud-Krankheit und sonstigen Mikroangiopathien. 17. Zur Verbesserung der Feuchtigkeits- und Barrierefunktionen der Haut bei Personen mit Hautproblemen an den Füßen. 18. Zur Verbesserung von trockener Haut nach der Abnahme von orthopädischen Umhüllungen.
f) Tierärztlicher Bereich: 1. Die vorliegende Zusammensetzung kann auch bei Rindern, insbesondere bei den Eutern und Zitzen von Milchkühen verwendet werden. Das Produkt wird ein wirksames Zitzenbad für Kühe sein. Seine Anwendung wird die natürliche Lipidbarriere gegen Fremdsubstanzen verbessern und so die Störung der natürlichen Abwehrmechanismen gegen Reize und Infektionen auf ein Minimum reduzieren. Da die Zusammensetzung die Barrierefunktion verbessern wird, wird sie das Auftreten von Infektionen und damit assoziierten Euterkrankheiten wie Mastitis verringern.
g) Sonstige: 1. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vermutlich die Wirkung von Mitteln gegen Insekten verlängern. 2. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann eventuell in Haarshampoos sowie Produkten für die Pflege der Kopfhaut, der Nägel, der Nagelhaut und der Lippen angewandt werden. 3. In feuchtigkeitsspendenden Mitteln für Damen und Herren vor und nach dem Rasieren. 4. Zusammen mit Mitteln, die das Haarwachstum fördern. 5. Für Personen, die Körperhaare und Körperhaut bleichen. 6. Schutz gegen Giftpflanzen wie „Giftefeu". 7. Personen, die Latexprodukte wie Handschuhe verwenden, um die Barriere zu verbessern und so Reaktionen gegen Hautallergene reduziert. 8. Personen, die Wassersport betrieben. 9. Personen, die in kalten Klimazonen leben und niedrigen Temperaturen ausgesetzt sind.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt eine erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Mischung aus L-Leucin, L-Isoleucin, L-Valin, Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge (Octanoat und/oder Hexanoat), in Abmischung mit Vitaminen. Die Vitaminzusammensetzung beinhaltet Vitamin B₅ (Panthenol), Vitamin B₆ (Pyridoxin), Vitamin H (Biotin) und Vitamin E (alpha-Tocopherolacetat), ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Zusammensetzung sonstige Aminosäuren wie Glycin, Serin, Alanin und Threonin beinhalten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Zusammensetzung noch sonstige Vitamine, wie Vitamin A, Vitamin C, Vitamin B₁ (Thiamin), Vitamin B₃ (Niacin), Liponsäure (auch unter der Bezeichnung DL-6,8-Thioctinsäure bekannt) sowie deren Mischungen enthalten. In einer weiteren Ausführungsform kann die Zusammensetzung Mineralien und Spurenelemente wie Magnesium und/oder Mangan oder ihre Salze enthalten. In einer weiteren Ausführungsform kann die Zusammensetzung alpha-Hydroxysäuren wie Glycolsäure, Milchsäure, Citronensäure und sonstige ähnliche Säuren, L-Carnitin und deren Mischungen enthalten.
Die Kosmetikzusammensetzung bzw. pharmazeutische Zusammensetzung, die die oben beschriebene Zusammensetzung in Abmischung mit einer pharmazeutisch oder kosmetisch unbedenklichen Grundlage und gegebenenfalls andere bekannte Mittel, zu denen Verdickungsmittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel zählen, was jedoch keine Einschränkung darstellt, enthält, werden bei den beanspruchten Verfahren verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können Farbstoffe, Duftstoffe, Detergentien oder Penetrationsförderer zugegeben werden. Die Zusammensetzung kann in unterschiedlichen Ausführungsformen, darunter Cremen, Lotionen, Shampoos, Gelen, Sprays und sonstigen ähnlichen Formulierungen vorliegen, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
Die vorliegende Erfindung kann allgemein auf die Behandlung der Haut von Säugetieren, darunter zum Beispiel Menschen, Haustiere, Vieh und sonstige Nutztiere angewandt werden.

Eine annehmbare Formulierung lautet folgendermaßen: TABELLE A

BESTANDTEILE	GEWICHT IN %
Verzweigtketten-Aminosäuren	0,24
Sonstige Aminosäuren	0,07
Fettsäure mit Mittelpunktkettenlänge	0,10
Vitamine	1,55
Emollientien	18,00
Konservierungsmittel	0,70
Entionisiertes Wasser	79,34
INSGESAMT	100,00

Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung und sollen die vorliegende Erfindung in keinerlei Weise definieren oder einschränken.
Beispiel 1. Fähigkeit der vorliegenden Formulierung, dem Hautlipidgehalt zu erhöhen
In diesem Beispiel werden Bestimmungen des Lipidgehalts der Haut im Anschluß an die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Formulierung beschrieben. Eine Erhöhung des Lipidgehalts der Haut würde eine Fähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, die Lipidproduktion der Haut zu stimulieren, anzeigen,
Die Testformulierung wurde dadurch hergestellt, daß man die Aminosäuren, das Octanoat, die Vitamine, die Konservierungsmittel und sonstige Bestandteile wie Emollientien und Wasser zusammengab und so eine Creme herstellte. Dieses Produkt war zuvor auf seine Ungefährlichkeit an menschlichen Probanden geprüft worden, und hatte sich als ungefährlich erwiesen. Die Zusammensetzung der Formulierung lautete folgendermaßen, wie in Tabelle A ausgeführt.
Der Test wurde folgendermaßen durchgeführt: Acht junge weibliche Nichtraucher (im Alter von 32–40 Jahren) wurden für die Studie herangezogen. Diese Frauen wiesen keine medizinischen Beschwerden auf und nahmen keine Medikamente, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen könnten. Die Probanden wurden angewiesen, während der Studiendauer die Verwendung von jeglichen sonstigen Hautpflegeprodukten einzustellen.
Vor der Verabreichung des Testprodukts wurden Hautlipide von beiden Armen entnommen und analysiert, um den Baseline-Wert zu bestimmen (Tag 0). Das Testprodukt wurde anschließend auf einen Arm aufgetragen (zweimal pro Tag, am Morgen und am Abend), während der andere Arm als unbehandelte Kontrolle diente. Die Verabreichung des Testprodukts erfolgte randomisiert; die Studiendauer betrug drei Wochen. Am Ende der drei Wochen wurden wiederum Hautlipide von beiden Armen entnommen und analysiert (Tag 21).
Die Hautlipide wurden gemäß Bonte et al. (J. Chromatography B, 664: 311–316, 1995) entnommen. Die Hautlipide wurden von der Innenseite des Unterarms entnommen. Vor der Entnahme wurde die Oberfläche der Innenseite des Unterarms mit einem mit 30%igem Ethanol getränkten Papiertüchlein gereinigt. Bei der Lipidentnahme verwendete man einen Glaszylinder mit einem Durchmesser von 3 cm und polierten Kanten, sodaß er gegen die Haut gedrückt werden konnte. Die Entnahmen erfolgten an drei benachbarten Stellen der Innenseite des Unterarms. Fünf ml Ethanol:Cyclohexan im Volumenverhältnis 4:1 wurde in den Extraktionszylinder pipettiert. Nach einer Minute Kontakt mit der Haut und sanftem Schwenken des Lösungsmittels wurde das Lösungsmittel entfernt. Diese Extraktion wurde dreimal an jeder der drei benachbarten Stellen wiederholt. Die Extrakte von allen drei Stellen wurden vereinigt, im Stickstoffstrom getrocknet und im Gefrierschrank bis zur Analyse aufbewahrt.
Zwei Kategorien von Hautlipiden, die ausschließlich von den Epidermiszellen der Haut produziert werden, sind Cholesterolsulfat und Ceramide. Bei der Analyse konzentrierte man sich daher auf diese zwei Kategorien von Hautlipiden. Die Hautlipide wurden von einem unabhängigen Laboratorium, das auf die Analyse von Hautlipiden spezialisiert ist, analysiert.
Die Hautlipidproben wurden mittels Dünnschichtchromatographie analysiert. Glasplatten mit den Abmessungen 20 × 20 cm, die mit einer 0,25 mm dicken Silicagel-G-Schicht und einem Präabsorbens am unteren Teil der Platte beschichtet waren (Adsorbosil-plus-1; Alltech Associates; Deerfield IL), wurden mit Chloroform:Methanol 2:1 gewaschen, in einem 110°C heißen Ofen aktiviert, und das Absorbens wurde in 6 mm breite Bahnen geteilt.
Die getrockneten Hautlipidproben wurden in 100 μl Chloroform:Methanol 2:1 gelöst, und 20 μl wurden für die Analyse verwendet. Die polaren Lipide wie Cholesterolsulfat und Ceramide wurden durch Entwickeln mit Chloroform:Methanol:Wasser 40:10:1 auf 10 cm und anschließend Chloroform:Methanol:Essigsäure 190:9:1 auf 20 cm und anschließend zweimaliges Entwickeln bis oben mit Hexan:Ethylether:Essigsäure 70:30:1 getränkt.
Nach dem Entwickeln wurden die Chromatogramme an der Luft getrocknet, mit 50% Schwefelsäure besprüht und langsam auf einem Aluminiumblock auf einer Heizplatte auf 220°C erhitzt. Nach zwei Stunden war die Verkohlung vollständig und die Chromatogramme wurden erst abkühlen gelassen und anschließend mittels Photodensitometrie quantitativ ausgewertet. Die Lipidgehalte werden als Mikrogramm pro Probe ausgedrückt; die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt.
TABELLE I Ergebnisse der Hautlipidanalyse Die Ergebnisse sind das Mittel ± Standardfehler des Mittelwerts von 7 Probanden
Wie aus Tabelle I ersichtlich, war nach nur dreiwöchiger Behandlung ein signifikanter Anstieg des Cholesterolsulfatgehalts im behandelten Arm im Vergleich zu dem unbehandelten Kontrollarm festzustellen. Ähnlich war ein signifikanter Anstieg im Ceramidgehalt des behandelten Arms im Vergleich zu dem unbehandelten Kontrollarm festzustellen.
Aus diesen Ergebnissen, läßt sich schließen, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Erhöhung der Hautlipidproduktion beim Menschen fähig ist.
Beispiel 2. Fähigkeit der vorliegenden Erfindung, die Hautbarrierefunktionen zu verbessern
Dieses Beispiel veranschaulicht Bestimmungen der Wasserverlustmenge von der Oberfläche der Haut. Diese Technik ist auch unter der Bezeichnung transepidermaler Wasserverlust (trans epidermal water loss (TEWL)) bekannt. Je mehr die Barrierefunktion verbessert ist, desto niedriger ist die Wasserverlustrate.
Die Testformulierung war die gleiche Formulierung wie bei Beispiel 1.
Der Test wurde folgendermaßen durchgeführt: Acht weibliche Raucher nach dem Klimakterium (50–77 Jahre), die jedoch keine Östrogenersatztherapie machten, wurden für die Studie herangezogen. Diese Frauen wiesen keine medizinischen Beschwerden auf und nahmen keine Medikamente, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen könnten. Die Probanden wurden angewiesen, während der Studiendauer die Verwendung von jeglichen sonstigen Hautpflegeprodukten einzustellen. Die Untersuchung wurde von einem unabhängigen Testlabor durchgeführt, das auf die Auswertung der Auswirkungen von Hautpflegeprodukten auf den Menschen spezialisiert ist.
Vor der Verabreichung des Testprodukts wurde die Wasserverlustrate bestimmt, um den Baseline-Wert festzusetzen. Das Testprodukt wurde anschließend auf ein Bein aufgetragen (zweimal pro Tag, morgens und abends), während das andere Bein als unbehandelte Kontrolle diente. Das Testprodukt wurde randomisiert verabreicht, und die Studiendauer betrug drei Wochen. Nach dem Ende der drei Wochen wurde die Wasserverlustrate an beiden Beinen gemessen und anschließend wurde die Barriere durch rasches Abziehen eines Klebestreifens beschädigt („vor dem Abziehen"). Danach wurde die Hautbarriere sowohl am behandelten Bein als auch an dem unbehandelten Kontrollbein mit der gleichen Anzahl Abziehdurchgänge eines Klebestreifens beschädigt, und die Wasserverlustrate wurde wiederum an beiden Beinen gemessen („nach dem Abziehen"). Unter normalen Bedingungen ist die Wasserverlustrate ziemlich niedrig und schwierig weiter zu erniedrigen. Bei der Beurteilung der Auswirkung eines Hautpflegeprodukts auf die Barrierefunktion ist es daher üblich, die Wasserverlustrate durch Schädigung der Barriere der Haut zu erhöhen.
Die Hautbarriere wurde durch rasches Abziehen eines Klebestreifens beschädigt, was folgendermaßen durchge führt wurde: Die Abziehvorgänge erfolgten an zwei Stellen (1 Zoll × 3 Zoll), die sich an der Außenseite jedes Unterschenkels befanden. Zum Abziehen dieser Stellen wurde Hochleistungsklebeband, das in Streifen mit den Abmessungen 1 Zoll × 3 Zoll geschnitten worden war, verwendet. Pro Person wurden die gleichen Stellen gleich oft solch einem Abziehvorgang unterzogen, und dies wurde wiederholt, bis mindestens eine der Stellen ein Wasserverlustniveau von mehr als 20 g/m²/h erreichte.
Die Wasserverlustrate wurde mit einem computerisierten Evaporimeter von Servo Med bestimmt. Dieses Instrument umfaßt eine Handsonde, die mittels eines Kabels mit einer tragbaren elektronischen Anzeigeeinrichtung verbunden ist. Die Sonde besteht aus einem offenen Zylinder, der 15,5 mm lang ist und einen mittleren Durchmesser von 12,5 mm aufweist. Zwei Fühler mit der Sonde messen die Temperatur und relative Feuchtigkeit an zwei bestimmten Punkten, die ungefähr 4 mm auseinander liegen, entlang einer Achse im rechten Winkel zur Hautoberfläche. Die Anordnung ist derart, daß das Gerät elektronisch zu einem Wert kommt, der einem evaporationsbedingten Wasserverlust, der in g/m²/h ausgedrückt wird, entspricht,
Die Evaporimeterdaten werden mittels eines Datenvermeßsystems unter Verwendung von Software gesammelt. Das Anwendungsprogramm erfaßt die Wasserverlustdaten von dem damit verbundenen Evaporimeter bei einer Probenahmerate von 5 Inputs/Sekunde. Diese Inputs werden in Form eines Echtzeit-Displays am Computermonitor graphisch dargestellt. Der gewonnene Wert bezieht sich auf die durchschnittliche evaporationsbedingte Wasserverlustrate, die über einen Zeitraum von 20 Sekunden bestimmt wurde, sobald steady-state-Bedingungen erreicht sind.
Zu jedem Zeitpunkt wurden von jeder Prüfstelle Wasserverlustmeßwerte in Form von Doppelbestimmungen bestimmt und elektronisch aufgezeichnet, sodaß der Durchschnittswert für jede Teststelle berechnet werden kann. Auf diese Weise wird ein nichtinvasives Verfahren für die Bestimmung der Barrierefunktion des Stratum corneum bereitgestellt. Die Schädigung führt zu einer Störung der Barriere, die von erhöhten Wasserverlustraten begleitet wird. Die Wasserverlustergebnisse sind in Tabelle II dargestellt.
TABELLE II Wasserverlustrate (g/m²/h
Aus den Ergebnissen in Tabelle II geht ganz klar hervor, daß das Ausmaß der Erhöhung der Wasserverlustrate an den unbehandelten Kontrollstellen im Vergleich zu ihren entsprechenden behandelten Kontrollstellen stärker ausgeprägt war (22,35 im Vergleich zu 12,11). Diese Ergebnisse entsprechen einer Verbesserung der Hautbarriere bei dem behandelten Bein. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Hautbarriere deutlich verbessert. Es kann auch daraus geschlossen werden, daß die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die Haut weniger anfällig gegenüber wiederholten Verletzungen durch Abziehen mit einem Klebeband, wobei die Stratum-corneum-Barriere mechanisch verwundet wird, macht
Beispiel 3. Fähigkeit der vorliegenden Formulierung, den feuchtigkeitsspendenden Effekt auf die Haut zu verstärken und aufrechtzuerhalten
Dieses Beispiel veranschaulicht Bestimmungen der Leitfähigkeit der Haut im Anschluß an Behandlung mit erfindungsgemäßer Formulierung. Die Leitfähigkeit der Haut ist ein Maß für den Wassergehalt des Stratum corneum; je höher die mittlere Leitfähigkeit, desto höher der Wassergehalt der Haut und desto effizienter das feuchtigkeitsspendende Mittel.
Bei der Testformulierung handelt es sich um die gleiche Zusammensetzung, wie sie auch in Beispiel 1 hergestellt wurde.
Der Test wurde folgendermaßen durchgeführt: Acht weibliche Raucher nach dem Klimakterium (50–77 Jahre), die jedoch keine Östrogenersatztherapie machten, wurden für die Studie herangezogen. Diese Frauen wiesen keine medizinischen Beschwerden auf und nahmen keine Medikamente, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen könnten. Die Probanden wurden angewiesen, während der Studiendauer die Verwendung von jeglichen sonstigen Hautpflegeprodukten einzustellen. Die Untersuchung wurde von einem unabhängigen Testlabor durchgeführt, das auf die Auswertung der Auswirkungen von Hautpflegeprodukten auf den Menschen spezialisiert ist.
Vor der Verabreichung des Testprodukts wurde die Leitfähigkeit der Haut bestimmt, um den Baseline-Wert festzusetzen. Das Testprodukt wurde anschließend auf ein Bein aufgetragen (zweimal pro Tag, morgens und abends), während das andere Bein als unbehandelte Kontrolle diente. Das Testprodukt wurde randomisiert verabreicht, und die Studiendauer betrug drei Wochen.
Nach dem Ende der drei Wochen wurde eine Regressionsstudie durchgeführt, um zu bestimmen, ob die feuchtigkeitsspendende Wirkung aufrechterhalten bleibt, nachdem die Probanden mit der Anwendung dieses Produkts aufgehört hatten.
Zur Bestimmung der Veränderungen der Hydratisierungsniveaus der Hautoberfläche wurde ein Leitfähigkeitsmesser Typ IBS Skicon-200 mit einer hochempfindlichen Sonde von Measurement Technologies verwendet. Die Meßwerte, die auf einer Reihe von fünf aufeinanderfolgenden Messungen an jedem Bein beruhten, wurden gemittelt, wodurch man zu einem einzigen Wert pro Zeitpunkt gelangte Die Leitfähigkeit der Haut wurde drei Wochen lang jede Woche bestimmt (Behandlung) und dann wiederum am 1., 3., und 6. Tag nachdem mit der Anwendung der Formulierung aufgehört worden war (Regression). Der aufgezeichnete Wert entspricht der Wechselstromleitfähigkeit 5 Sekunden nachdem die federbelastete Sondenspitze auf die Probestelle aufgesetzt wurde und ist das Mittel von acht Probanden. Die Ergebnisse sind in Tabelle III dargestellt.
TABELLE III
Wie aus Tabelle III ersichtlich, waren die Hautfeuchtigkeitsgehalte während der dreiwöchigen Behandlungszeit (Tag 7, 14 und 21) im behandelten Bein signifikant und wesentlich höher als in dem unbehandelten Kontrollbein. Im Lauf dieser dreiwöchigen Studie erhöhte sich der Feuchtigkeitsgehalt der Haut progressiv. Stärker signifikant ist, daß die Hautfeuchtigkeitsgehalte auch dann noch bis zu sechs Tage lang hoch blieben, wenn die Behandlung abgebrochen wurde. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung nicht nur ein wirksames feuchtigkeitsspendendes Mittel, sondern auch ein feuchtigkeitsspendendes Mittel mit Langzeitwirkung ist.
Mit der vorliegenden Erfindung ist es daher möglich, den Feuchtigkeitsgehalt in der Haut um 10 bis über 100% im Vergleich zur unbehandelten Haut zu erhöhen, annehmbar von 20% bis 80%, ebenfalls annehmbar von 20% bis 60%, wenn die Messungen nach einer, zwei bzw. drei Wochen erfolgten.
Ähnliche Studien wurden auch mit drei anderen Gruppen durchgeführt (weibliche Nichtraucher nach dem Klimakterium mit einem Alter von 51 bis 79 Jahren; junge weibliche Raucher im Alter von 30–41 Jahren; junge weibliche Nichtraucher im Alter von 32–40 Jahren), und bei jeder Gruppe wurden ähnliche Ergebnisse wie oben in Tabelle III beschrieben, beobachtet.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung werden dem Fachmann durch das Studium der Beschreibung und der Durchführung der darin beschriebenen Erfindung klar werden. Die Beschreibung dient lediglich als Beispiel, und der wahre Umfang der Erfindung wird durch die nun folgenden Ansprüche bestimmt.

Claims

Kosmetische Verwendung einer topischen Zusammensetzung zur Förderung der Produktion von Epidermislipiden, wobei die topische Zusammensetzung das Ergebnis einer Mischung ist, die folgendes umfaßt: eine oder mehrere Komponenten aus der Gruppe L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin, Derivate des L-Leucins, L-Isoleucins und L-Valins und deren Mischungen, wobei diese eine oder mehrere Komponenten in Epidermiszellen unter Bildung von Lipidvorstufen für die Synthese von Epidermislipiden katabolisiert werden können; sowie einen oder mehrere Enzymaktivatoren aus der Gruppe Octansäure, Hexansäure, alpha-Ketoisocapronsäure, alpha-Chlorisocapronsäure, Thiamindiphosphat und deren Derivate, wobei der eine oder die mehreren Enzymaktivatoren die Geschwindigkeit, mit der die eine oder mehreren Komponenten katabolisiert werden, erhöht; und wobei die eine oder mehreren Komponenten in einer Menge von 0,001 bis 40 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung vorliegen und der/die eine oder mehreren Enzymaktivatoren in einer Menge von 0,001 bis 20 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung vorliegen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Enzymaktivatoren die Verzweigtketten-Ketosäurehydrogenase von ihrer inaktiven Form in ihre aktive Form umwandeln können.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der eine oder die mehreren Enzymaktivatoren Octansäure und ihre Derivate umfassen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin einen pharmazeutisch oder kosmetisch unbedenklichen Träger umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der pharmazeutisch oder kosmetisch unbedenkliche Träger eine oder mehrere Substanz(en) aus der Reihe Emulgatoren, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, Puder und Farbstoffe umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin eine oder mehrere Substanz(en) aus der Reihe Serin, Glycin, Alanin und Threonin umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin ein oder mehrere Vitamin(e) umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei das eine Vitamin oder die mehreren Vitamine Panthenol, Pyridoxin, Biotin, Vitamin E, Vitamin A und seine Derivate, Vitamin B₁, Vitamin B₃ und Vitamin C umfassen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin Thiol umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin L-Carnitin umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin Hydroxysäuren umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Hydroxysäuren in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.% vorliegen.
Kosmetisches Verfahren zur Verstärkung des Katabolismus von L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin in der Epidermis, das folgendes umfaßt: Bereitstellen einer topisch unbedenklichen Zusammensetzung durch Vermischen von 0,001 bis 20 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung an einem oder mehreren Enzymaktivatoren aus der Gruppe Octansäure und ihre Derivate, Hexansäure und ihre Derivate, alpha-Ketoisocapronsäure und ihre Derivate, sowie 0,001 bis 40 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung an einer oder mehreren Komponente(n) aus der Gruppe L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin, Derivate des L-Leucins, L-Isoleucins und L-Valins und deren Mischungen, wobei die eine oder die mehreren Komponenten in Epidermiszellen unter Bildung von Prolipiden für die Synthese von Epidermislipiden katabolisiert werden können, in einem pharmazeutisch oder kosmetisch unbedenklichen Träger; sowie topisches Verabreichen der topisch unbedenklichen topischen Zusammensetzung auf die Haut in solch einer Menge und über solch einen Zeitraum, daß es ausreicht, um den Katabolismus von L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin in der Epidermis zu verstärken.
Kosmetisches Verfahren zur Förderung der Produktion von Epidermislipiden, das folgendes umfaßt: topisches Verabreichen einer wirksamen Menge einer topischen Zusammensetzung, die folgendes umfaßt: 0,001 bis 40 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung an einer oder mehreren Komponente(n) aus der Gruppe L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin, Derivate des L-Leucins, L-Isoleucins und L-Valins und deren Mischungen, wobei die eine oder die mehreren Komponenten in Epidermiszellen unter Bildung von Prolipiden für die Synthese von Epidermislipiden katabolisiert werden können, und 0,001 bis 20 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung an einem oder mehreren Enzym aktivatoren aus der Gruppe Octansäure, Hexansäure, alpha-Ketoisocapronsäure, alpha-Chlorisocapronsäure, Thiamindiphosphat und deren Derivaten, wobei der eine bzw. die mehreren Enzymaktivator(en) die Geschwindigkeit, mit der die eine oder mehreren Komponente(n) katabolisiert werden, erhöhen; auf die Haut eines Säugetiers in solch einer Menge und über solch einen Zeitraum, daß es ausreicht, um die Produktion von Epidermislipiden zu fördern.
Kosmetisches Verfahren zur Förderung der Produktion von Epidermislipiden, das folgendes umfaßt: topisches Verabreichen einer wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 1 auf die Haut eines Säugetiers in solch einer Menge und über solch einen Zeitraum, daß es ausreicht, um die Produktion von Epidermislipiden zu fördern.
Kosmetisches Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Zusammensetzung über ein Zeitraum verabreicht wird, der ausreicht, um trockene Haut zu mildern oder sogar zum Verschwinden zu bringen.
Kosmetisches Verfahren zur Verstärkung der Hautlipidsynthese eines Patienten, dessen Haut lipidentziehenden Mitteln ausgesetzt ist, das folgendes umfaßt: topisches Verabreichen einer wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 1 auf die Haut des Patienten in solch einer Menge und über solch einen Zeitraum, daß es ausreicht, um die Hautlipidsynthese zu verstärken.
Kosmetisches Verfahren zur Verstärkung der Hautlipidsynthese eines Patienten, der cholesterolsenkende Arzneistoffe nimmt, das folgendes umfaßt: topisches Verabreichen einer wirksamen Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 1 auf die Haut des Patienten in solch einer Menge und über solch einen Zeitraum, daß es ausreicht, um die Hautlipidsynthese zu verstärken.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Milderung von Wundliegen durch Verstärken der Hautlipidsynthese eines Patienten mit beschränkter Bewegungsfähigkeit, wobei das Arzneimittel, das eine wirksame Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 1 enthält, in solch einer Menge und über solch eine Zeitraum, daß es ausreicht, um Wundliegen zu mildern, auf die Haut des Patienten topisch zu verabreichen ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung von Hautschäden, die durch UV-Strahlung verursacht werden, durch Verstärkung der Hautlipidsynthese, wobei das Arzneimittel, das eine wirksame Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 1 enthält, in solch einer Menge und über solch eine Zeitraum, daß es ausreicht, um Hautschäden, die durch UV- Strahlung verursacht wurden, zu vermeiden, auf die Haut des Patienten, der UV-Strahlung ausgesetzt ist, topisch zu verabreichen ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Vorbeugung und/oder Behandlung von Mastitis bei Milchvieh, wobei das Arzneimittel, das eine therapeutisch wirksame Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 1 enthält, in solch einer Menge und über solch eine Zeitraum, daß es ausreicht, Mastitis vorzubeugen und/oder zu behandeln, auf die Zitzen und Milchvieh aufgetragen wird.
Kosmetisches Verfahren zur Erhöhung der in der Zelle vorhandenen Menge an natürlichem feuchtigkeitsspendendem Faktor im Stratum corneum, das folgendes umfaßt: topisches Verabreichen einer wirksamen Menge einer topischen Zusammensetzung, die folgendes umfaßt: 0,001 bis 40 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung an einer oder mehreren Komponente(n) aus der Gruppe L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin, Derivate des L-Leucins, L-Isoleucins und L-Valins und deren Mischungen, wobei die eine oder die mehreren Komponenten in Epidermiszellen unter Bildung von Metaboliten und sonstigen Aminosäuren katabolisiert werden können, und 0,001 bis 20 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung an einem oder mehreren Enzymaktivatoren aus der Gruppe Octansäure, Hexansäure, alpha-Ketoisocapronsäure, alpha-Chlorisocapronsäure, Thiamindiphosphat und deren Derivaten, wobei der eine bzw. die mehreren Enzymaktivator(en) die Geschwindigkeit, mit der die eine oder mehreren Komponente(n) katabolisiert werden, erhöhen; auf die Haut eines Säugetiers in solch einer Menge und über solch einen Zeitraum, daß es ausreicht, die in der Zelle vorhandene Menge an natürlichem feuchtigkeitsspendendem Faktor im Stratum corneum zu erhöhen.
Kosmetisches Verfahren zur Verstärkung der Vitamin-D-Produktion in der Haut, das folgendes umfaßt: topisches Verabreichen einer wirksamen Menge einer topischen Zusammensetzung, die folgendes umfaßt: 0,001 bis 40 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung an einer oder mehreren Komponente(n) aus der Gruppe L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin, Derivate des L-Leucins, L-Isoleucins und L-Valins und deren Mischungen, wobei die eine oder die mehreren Komponenten in Epidermiszellen, und 0,001 bis 20 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung an einem oder mehreren Enzymaktivatoren aus der Gruppe Octansäure, Hexansäure, alpha-Ketoisocapronsäure, alpha-Chlorisocapronsäure, Thiamindiphosphat und deren Derivaten, wobei der eine bzw. die mehreren Enzymaktivator(en) die Geschwindigkeit, mit der die eine oder mehreren Komponente(n) katabolisiert werden, wodurch die Produktion von Cholesterol und anderen Sterolen in der Haut erhöht wird, und wobei die eine oder mehreren Komponente(n) aus der Gruppe L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin, Derivate des L-Leucins, L-Isoleucins und L-Valins und deren Mischungen, und die Enzymaktivatoren in solch einer Menge und über solch eine Zeitraum vorliegen, daß es ausreicht, die Produktion von Cholesterol und anderen Sterolen in der Haut zu verstärken; und Behandeln der Haut mit Sonnenlicht über einen Zeitraum, der ausreicht, um die Produktion von Vitamin D zu verstärken.
Kosmetisches Verfahren zur Neutralisierung und Entgiftung von Wasserstoffperoxid durch mengenmäßiges Erhöhen der Verzweigtketten-Ketosäuren, die sich von L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin ableiten, das folgendes umfaßt: topisches Verabreichen einer wirksamen Menge einer topischen Zusammensetzung, die folgendes umfaßt: 0,001 bis 40 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung an einer oder mehreren Komponente(n) aus der Gruppe L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin, Derivate des L-Leucins, L-Isoleucins und L-Valins und deren Mischungen, wobei die eine oder die mehreren Komponenten in Epidermiszellen unter Produktion von Verzweigtketten-Ketosäuren, die sich von L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin ableiten, um Wasserstoffperoxid zu neutralisieren und zu entgiften, katabolisiert werden können.
Verwendung einer topischen Zusammensetzung für die Herstellung eines Arzneimittels, das die Produktion von Epidermislipiden fördert, für die Behandlung von Hautschäden, atopischer Dermatitis, Hauterkrankungen, Hautverletzungen, Wundliegen, inkontinenzbedingter Dermatitis, Raynaud-Krankheit, Mikroangiopathien und/oder Mastitis, wobei die topische Zusammensetzung das Ergebnis einer Mischung ist, die folgendes umfaßt: eine oder mehrere Komponenten aus der Gruppe L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin, Derivate des L-Leucins, L-Isoleucins und L-Valins und deren Mischungen, wobei diese eine oder mehreren Komponenten in Epidermiszellen unter Bildung von Lipidvorstufen für die Synthese von Epidermislipiden katabolisiert werden können sowie einen oder mehrere Enzymaktivatoren aus der Gruppe Octansäure, Hexansäure, alpha-Ketoisocapronsäure, alpha-Chlorisocapronsäure, Thiamindiphosphat und deren Derivate, wobei der eine oder die mehreren Enzymaktivatoren die Geschwindigkeit, mit der die eine oder mehreren Komponenten katabolisiert werden, erhöht; und wobei die eine oder mehrere Komponenten in einer Menge von 0,001 bis 40 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung vorliegen und der/die eine oder mehreren Enzymaktivatoren in einer Menge von 0,001 bis 20 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung vorliegen.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Enzymaktivatoren die Verzweigtketten-Ketosäurehydrogenase von ihrer inaktiven Form in ihre aktive Form umwandeln können.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei der eine oder die mehreren Enzymaktivatoren Octansäure und ihre Derivate umfassen.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Zusammensetzung weiterhin einen pharmazeutisch oder kosmetisch unbedenklichen Träger umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 28, wobei der pharmazeutisch oder kosmetisch unbedenkliche Träger eine oder mehrere Substanz(en) aus der Reihe Emulgatoren, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, Puder und Farbstoffe umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Zusammen setzung weiterhin eine oder mehrere Substanz(en) aus der Reihe Serin, Glycin, Alanin und Threonin umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Zusammensetzung weiterhin ein oder mehrere Vitamin(e) umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 31, wobei das eine Vitamin oder die mehreren Vitamine Panthenol, Pyridoxin, Biotin, Vitamin E, Vitamin A und seine Derivate, Vitamin B₁, Vitamin B₃ und Vitamin C umfassen.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Zusammensetzung weiterhin Thiol umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Zusammensetzung weiterhin L-Carnitin umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Zusammensetzung weiterhin Hydroxysäuren umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 35, wobei die Hydroxysäuren in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.-% vorliegen.
Verwendung einer topischen Zusammensetzung für die Herstellung eines Arzneimittels, das die Hautlipidsynthese eines Patienten, der cholesterolsenkende Arzneistoffe nimmt, verstärkt, für die Behandlung von Hauterkrankungen, wobei das Arzneimittel, das eine wirksame Menge der Zusammensetzung nach Anspruch 1 enthält, in solch einer Menge und über solch eine Zeitraum, daß es ausreicht, die Hautlipidsynthese zu verstärken, auf die Haut eines Patienten topisch zu verabreichen ist.
Verwendung einer topischen Zusammensetzung für die Herstellung eins Arzneimittels, das die Produktion von Vitamin C in der Haut erhöht, für die Behandlung von Hauterkrankungen, wobei das Arzneimittel, das eine wirksamen Menge der Zusammensetzung enthält, die folgendes umfaßt: 0,001 bis 40 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung an einer oder mehreren Komponente(n) aus der Gruppe L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin, Derivate des L-Leucins, L-Isoleucins und L-Valins und deren Mischungen, wobei die eine oder die mehreren Komponenten in Epidermiszellen katabolisiert werden können, um die Produktion von Cholesterol und anderen Sterolen in der Haut zu verstärken, und 0,001 bis 20 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung an einem oder mehreren Enzymaktivatoren aus der Gruppe Octansäure, Hexansäure, alpha-Ketoisocapronsäure, alpha-Chlorisocapronsäure, Thiamindiphosphat und deren Derivaten, wobei der eine bzw. die mehreren Enzymaktivator(en) die Geschwindigkeit erhöht, mit der die eine oder mehreren Komponente(n) katabolisiert werden, wodurch die Produktion von Cholesterol und anderen Sterolen in der Haut erhöht wird, und wobei die eine oder mehreren Komponente(n) aus der Gruppe L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin, Derivate des L-Leucins, L-Isoleucins und L-Valins und deren Mischungen, und die Enzymaktivatoren vorliegen, in solch einer Menge und über solch eine Zeitraum, daß es ausreicht, die Produktion von Cholesterol und anderen Sterolen in der Haut zu verstärken, topisch auf die Haut zu verabreichen ist, und die Haut dem Sonnenlicht so lange auszusetzen ist, daß es ausreicht, um die Produktion von Vitamin D zu erhöhen.