JP6766036B2 - 発作および他の中枢神経系障害および状態の処置のための化合物 - Google Patents

Description

（関連出願の引用）
本出願は、同時係属中の米国仮特許出願第６２／００６，５１５号（２０１４年６月２日出願、その内容は、それら全体において本明細書に参考として援用される）の優先権の利益を主張する。

（分野）
本出願は、例えば、癲癇、発作、および／または他の中枢神経系障害もしくは状態の処置のための、ケトン強化抗癲癇薬物に結合されるケトンの代謝的生成をもたらす部分を含む新規化合物、これら化合物を含む組成物、ならびにそれらの使用に関する。

（背景）
癲癇は、人々に発作を起こしやすくする神経学的状態である。発作は、脳における短い電気的障害によってもたらされる知覚、意識（ａｗａｒｅｎｅｓｓ）、もしくは行動の変化である。発作は、瞬間的な感覚破壊（ｍｏｍｅｎｔａｒｙ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｎｓｅｓ）から、短期間の無意識もしくはひとしきり凝視することまで、痙攣まで変動する（非特許文献１：Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ４６： ４７０−４７２， ２００５）。ある人々は、発作の１タイプのみを有する。他の人々は、１より多くのタイプを有する。全ての発作は、同じこと：脳の細胞が電気シグナルをどのようにして互いに送るかにおける突然の変化、によって引き起こされる。

癲癇（高周波数の伝播）の間に、連続発火が開始される（発作といわれる）。この発作の重症度および症状は、最初の焦点の位置、発作の長さ、発射（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）の頻度および伝播が拡がる距離に依存する。本質的には、患者が発作の間に経験することは、脳のどこで癲癇活動（ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）が始まるか、およびどの程度広くおよび急激にそれが拡がるかに依存する。ニューロンは、癲癇発作の間に１秒間に５００回まで、１秒間に約８０回という正常速度の６倍を超えて発火し得る。癲癇の始まりは、再発性で誘因のない発作によって特徴付けられる状態として定義される。

他者に全く気づかれない発作から、筋収縮、制御不能な攣縮および意識消失を含む強直間代性発作までの範囲に及ぶ、４０を超える種々のタイプの発作が存在する。発作のどのタイプを個人が有しているかを知ることは、有用である。なぜならこれは、どの抗癲癇薬物（ＡＥＤ）が有益である可能性が最も高いかを決定するからである。しかし、上記ＡＥＤの選択はまた、患者の年齢および性別、コンプライアンスの要件、ならびに処置しがたい癲癇症候群の存在を含むいくつかの他の論点に依存する。癲癇の原因は、３つのカテゴリーに分けられ得る：

症候性癲癇は、既知の原因、例えば、脳の構造異常（頭部外傷、出産時外傷、脳血管障害、脳無酸素症および脳腫瘍が挙げられる）を有する。特発性癲癇は、上記発作の突然の開始に関して根底にある明らかな原因を有さないが、低い発作閾値を有することが、寄与因子であり得ると考えられている。潜因性癲癇は、症候性もしくは特発性であり得る。癲癇のうちのこの形態は、未知の原因論のうちの隠れた原因の徴候であると考えられるが、特発性癲癇とは異なり、低い発作閾値に起因して始まったとは考えられない。

癲癇は、最も一般的な神経学的障害のうちの１つであり、北米ではおよそ３３０万人の患者がおり、毎年ほぼ２００，０００件の新規症例がある（非特許文献２：Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ． ８５： ３１−４５， ２００９および非特許文献３：Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ， Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ （２０１１））。

第１の抗痙攣治療としてバルビツレートが導入されて以来、上記障害を処置するために多くの薬物が発見および開発されてきた。しかし、その多くの治療選択肢が利用可能であるにも関わらず、多数の患者が抗癲癇処置に不応性である：患者は、いかなる薬物処置にも応答しないかまたは連続する発作を伴って不十分な応答を有するかのいずれかである。

現在では、癲癇の処置は、症状に焦点が合わせられている、すなわち、発作応答を低減もしくは排除することに焦点が合わせられている。改善された発作制御および低減された副作用を伴う多くの新たなＡＥＤが過去１５年間で商品化されてきた一方で、癲癇の処置においては重要な未だ満たされていない医学的ニーズが残っているままである。癲癇の成功裡の管理は、ＡＥＤの種々の組み合わせを使用しているにも関わらず、癲癇患者のうちの２０〜２５％が現在利用可能な薬物療法に反応しないという事実によって示されるとおり、なお重大な問題を残している。従って、癲癇を処置するための有効な薬物もしくは薬物の相乗効果的な組み合わせを発見および開発するニーズが継続している。

絶食が、癲癇患者における発作の発生率を低減し得るという観察に引き続いて、これは代謝が炭水化物から脂質へと切り替わったことから、ケトンの生成に起因するという仮説が立てられた。グルコース代謝が主な脳のエネルギー供給源であるが、ケトン代謝は、代替経路を提供し、これは通常、飢餓条件下で起こる。ケトン体は、内因性の体脂肪の代謝から肝臓によって主に生成されかつ肝外組織（脳、心臓、腎臓、筋肉など）によって利用される天然の内因性エネルギー源である。

ケトン食療法は、血漿中のケトン体の高レベルを生じる高脂肪食療法として１９２０年代に導入された。（非特許文献４：Ｍａａｌｏｕｆ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ． ５９： ２９３−３１５， ２００９および非特許文献５：Ｈａｒｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｌ． ３６： ２８１−２９２， ２００７）。この食事療法は、従来の処置に応答しなかった多くの患者において有効であることが判明し、薬物耐性患者にとっての頼みの綱もしくは補助的な処置のままであった。調査によれば、上記食事療法は、ヒトと同様に動物において有効な抗発作処置であることが示された（非特許文献５：Ｈａｒｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｎｅｕｒｏｌ． ３６： ２８１−２９２， ２００７）。しかし、上記食事療法は口に合わず、上記食事療法が厳守できないと、発作の再発もしくは増大がもたらされる。さらに、寿命にとっての高脂肪食療法の健康への影響は、考慮すべきであり得る。

動物およびヒトにおいて生成されるいくつかのケトンが、動物モデルにおいて抗発作活性を有するという研究が示された（非特許文献６：Ｈａｒｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ４９： ３３４−３３９， ２００８および非特許文献７：Ｌｉｋｈｏｄｉｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ５４：２１９−２２６， ２００３）。ケトンの抗痙攣の可能性は、十分に確立されてきたが、この活性を治療へと変換する方法を見出すことは、困難であると判明した。代表的なケトン体（例えば、アセトン）は、非常に短命であり、身体から急激に除去され、このことから、治療としてのそれらの使用は非実用的である。この領域における研究の中には、カプリル酸（オクタン酸）のような特定の中鎖脂肪酸（これは、ケトンへと代謝され得る）が、抗痙攣特性を有することを示す研究がある（非特許文献８：Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６９： １−１０， ２０１３）。よって、カプリル酸（これは、中鎖遊離脂肪酸ケトン食療法において使用される）は、抗痙攣効果を有することが示された（非特許文献９：Ｗｌａｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６２： １８８２−１８８９， ２０１２）。

いくつかのケトンは、全てではないにしてもいくつかの抗癲癇薬物の抗痙攣活性を強化する能力を示した（非特許文献１０：Ｌｉｋｈｏｄｉｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ５４： ２１９−２２６， ２００３および非特許文献１１：Ｚａｒｎｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５０： １１３２−１１４０， ２００９）。類似の効果がカプリル酸について観察された（非特許文献１２：Ｗｌａｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６２： １８８２−１８８９， ２０１２）。

抗痙攣活性をもたらす同じ機構がまた、有益な認知効果を生じ得る。例えば、カプリル酸補充は、ビーグル犬において認知機能を有意に改善することを示した（非特許文献１３：Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １０３： １７４６−１７５４， ２０１０）。中鎖脂肪酸の結果として起こる認知における類似の改善は、糖尿病患者において報告された（非特許文献１４：Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５８： １２３７−１２４４， ２００９）。さらに、ピラセタム、アニラセタムおよび一般に使われている抗痙攣薬物レベチラセタムのような非定型の抗痙攣活性を有する化合物の認知増強効果は、公知である（非特許文献１５：Ｍａｌｙｋｈ ａｎｄ Ｓａｄａｉｅ Ｄｒｕｇｓ ７０： ２８７−３１２， ２０１０および非特許文献１６：Ｇｅｎｔｏｎ ａｎｄ Ｖｌｅｙｍａｎ Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２： ９９−１０５， ２０００）。

Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ４６： ４７０−４７２， ２００５ Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ． ８５： ３１−４５， ２００９ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ， Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ （２０１１） Ｍａａｌｏｕｆ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ． ５９： ２９３−３１５， ２００９ Ｈａｒｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｌ． ３６： ２８１−２９２， ２００７ Ｈａｒｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ４９： ３３４−３３９， ２００８ Ｌｉｋｈｏｄｉｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ５４：２１９−２２６， ２００３ Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６９： １−１０， ２０１３ Ｗｌａｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６２： １８８２−１８８９， ２０１２ Ｌｉｋｈｏｄｉｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ５４： ２１９−２２６， ２００３ Ｚａｒｎｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５０： １１３２−１１４０， ２００９ Ｗｌａｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６２： １８８２−１８８９， ２０１２ Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １０３： １７４６−１７５４， ２０１０ Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５８： １２３７−１２４４， ２００９ Ｍａｌｙｋｈ ａｎｄ Ｓａｄａｉｅ Ｄｒｕｇｓ ７０： ２８７−３１２， ２０１０ Ｇｅｎｔｏｎ ａｎｄ Ｖｌｅｙｍａｎ Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２： ９９−１０５， ２０００

（要旨）
ケトン強化抗癲癇薬物に結合されるケトンの代謝的生成をもたらす部分を含む化合物は、本出願の研究において調製および特徴付けされた。

本出願の化合物は、電気的刺激を受けて精神運動発作を誘起したＣＤ−１マウスにおいて、発作の発生率を低下させる。

よって、本出願は、式Ｉの化合物：

であって、
ここで
Ａは、ケトン強化抗癲癇薬物であり；そして
Ｒ^１は、Ｃ_４−１５アルキル、Ｃ_４−１５アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルキレンＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−１０シクロアルケニレンＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキレンＣ_２−１０アルケニルもしくはＣ_５−１０シクロアルケニレンＣ_２−１０アルケニルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグを含む。

一実施形態において、Ａは、ケトン強化抗癲癇γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）誘導体である。

さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）の化合物：

であって、
ここで
Ｒ^１は、式Ｉの化合物について定義されるとおりであり；そして
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１−８アルキルおよびＣ_２−８アルケニルから各々独立して選択されるか；または
Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−１０シクロアルカンもしくはＣ_５−１０シクロアルケンを形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｂ）の化合物：

であって、
ここで
ｎおよびｍは、各々独立して、０、１、２もしくは３であり；
Ｒ^１は、式Ｉの化合物について定義されるとおりであり；そして
Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、Ｃ_１−８アルキルおよびＣ_２−８アルケニルから各々独立して選択されるか；または
Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−１０シクロアルカンもしくはＣ_５−１０シクロアルケンを形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

本出願はまた、本出願の１種以上の化合物およびキャリアを含む組成物を包含する。一実施形態において、上記組成物は、本出願の１種以上の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。

別の実施形態において、本出願の化合物は、医薬として使用される。よって、本出願はまた、医薬として使用するための本出願の１種以上の化合物を包含する。

本出願は、本出願の１種以上の化合物を必要性のある被験体に投与する工程を包含する、癲癇、非癲癇発作、認知機能障害、認知機能、不安および慢性疼痛から選択される１種以上のＣＮＳ疾患、障害もしくは状態を処置するための方法を包含する。特に、本出願は、本出願の１種以上の化合物を必要性のある被験体に投与する工程を包含する、癲癇を処置するための方法を包含する。

本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、詳細な説明および具体例は、本出願の実施形態を示すと同時に、例証によって与えられるに過ぎず、特許請求の範囲は、これら実施形態によって限定されないものとするが、全体として上記説明と一致して最も広い解釈を与えられるものとすることは、理解されるものとする。

本出願の実施形態は、ここで、添付の図面を参照しながらより詳細に説明される。

図１は、本出願の例示的実施形態においてビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、ＣＤ−１マウスにおける精神運動発作の発生率に対する化合物４の増大する用量（１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、もしくは６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰ；または６００ｍｇ／ｋｇ 経口；１時間予備処置）の効果を示すプロットである。 図２は、本出願の例示的実施形態においてビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、ＣＤ−１マウスにおける精神運動発作の発生率に対する化合物１４の増大する用量（７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇもしくは６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰまたは経口；１時間予備処置）の効果を示すプロットである。 図３は、本出願の例示的実施形態においてビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、ＣＤ−１マウスにおける精神運動発作の発生率に対する化合物２１の増大する用量（７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇもしくは６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰまたは経口；１時間予備処置）の効果を示すプロットである。 図４は、本出願の例示的実施形態においてビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、ＣＤ−１マウスにおける精神運動発作の発生率に対する化合物２２の増大する用量（７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇもしくは６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰまたは経口；１時間予備処置）の効果を示すプロットである。 図５は、本出願の例示的実施形態においてビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、ＣＤ−１マウスにおける精神運動発作の発生率に対する化合物２５の増大する用量（３７．５ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇもしくは６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰまたは経口；１時間予備処置）の効果を示すプロットである。 図６は、本出願の例示的実施形態においてビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、ＣＤ−１マウスにおける精神運動発作の発生率に対する化合物２６の増大する用量（３７．５ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇもしくは６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰまたは経口；１時間予備処置）の効果を示すプロットである。 図７は、ＭＥＳ誘発性強直発作に対してビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、化合物２０（６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の効果を示すプロットである。ＭＥＳ誘発性強直発作の発生率は、本出願の例示的実施形態において試験した全サンプル集団のパーセンテージとして、垂直軸上に表される。 図８は、６Ｈｚ誘発性の精神測定上の（ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ）発作に対してビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、１時間の予備刺激を与えた７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇもしくは６００ｍｇ／ｋｇ、ならびに２時間および４時間の予備刺激において３００ｍｇ／ｋｇの用量での化合物２０の効果を示すプロットである。６Ｈｚ誘発性の精神測定上の発作の発生率は、本出願の例示的実施形態において試験した全サンプル集団のパーセンテージとして、垂直軸上に表される。化合物２０もしくはそのビヒクルを、経口もしくは腹腔内の投与経路のいずれかによって投与した。その結果は、各予備処置の後の精神運動発作に特有な少なくとも１つの行動的徴候を示すマウスの発生率として表される。 図９は、ｓｃＰＴＺ誘発性発作に対してビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、化合物２０（３００ｍｇ／ｋｇおよび６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の効果を示すプロットである。ｓｃＰＴＺ誘発性発作の発生率は、本出願の例示的実施形態において試験した全サンプル集団のパーセンテージとして垂直軸上に表される。 図１０は、本出願の例示的実施形態においてビヒクル「Ｖｅｈ」コントロールと比較して、角膜キンドリングによる（ｃｏｒｎｅａｌ ｋｉｎｄｌｅｄ）発作に対して化合物２０（７５ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇ）予備処置の効果を示すプロットである。垂直軸は、Ｒａｃｉｎｅ（１９７２）尺度に従ってキンドリングによる発作スコアを表す。従って、結果は、各処置の後の平均±ＳＥＭキンドリングスコアとして表される。化合物２０を、ＩＰ経路および経口経路の両方によって投与した。バルプロ酸ナトリウム（ＶＰＡ、６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）をまた、陽性コントロールとして含めた。 図１１は、ＭＥＳ誘発性強直発作に対してビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、化合物２５（１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇおよび６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰならびに６００ｍｇ／ｋｇ 経口）予備処置の効果を示すプロットである。ＭＥＳ誘発性強直発作の発生率は、本出願の例示的実施形態において試験した全サンプル集団のパーセンテージとして垂直軸上に表される。 図１２は、ｓｃＰＴＺ誘発性発作に対してビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、化合物２５（１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇおよび６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰならびに６００ｍｇ／ｋｇ 経口）予備処置の効果を示すプロットである。ｓｃＰＴＺ誘発性発作の発生率は、本出願の例示的実施形態において試験した全サンプル集団のパーセンテージとして垂直軸上に表される。 図１３は、本出願の例示的実施形態においてｓｃＰＴＺ誘発性発作に対してビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、化合物２５（１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇおよび６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰならびに６００ｍｇ／ｋｇ 経口）予備処置の効果を示すプロットである。垂直軸は、ＰＴＺ注射からの発作の開始潜時（ｏｎｓｅｔ ｌａｔｅｎｃｙ）（秒）を示す。 図１４は、ＭＥＳ誘発性強直発作に対してビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、化合物２６（３００ｍｇ／ｋｇおよび６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰならびに６００ｍｇ／ｋｇ 経口）予備処置の効果を示すプロットである。ＭＥＳ誘発性強直発作の発生率は、本出願の例示的実施形態において試験した全サンプル集団のパーセンテージとして垂直軸上に表される。 図１５は、ｓｃＰＴＺ誘発性発作に対してビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、化合物２６（１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇおよび６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰならびに６００ｍｇ／ｋｇ 経口）予備処置の効果を示すプロットである。ｓｃＰＴＺ誘発性発作の発生率は、本出願の例示的実施形態において試験した全サンプル集団のパーセンテージとして垂直軸上に表される。 図１６は、本出願の例示的実施形態においてｓｃＰＴＺ誘発性発作に対してビヒクル（「Ｖｅｈ」）コントロールと比較して、化合物２６（１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇおよび６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰならびに６００ｍｇ／ｋｇ 経口）予備処置の効果を示すプロットである。垂直軸は、ＰＴＺ注射からの発作の開始潜時（秒）を示す。

（詳細な説明）
Ｉ．定義
別段示されなければ、この節および他の節において記載される定義および実施形態は、ここで記載される本出願の全ての実施形態および局面に適用可能であると解釈され、これらに関して定義および実施形態は、当業者によって理解されるように適切である。

本出願の範囲を理解するにあたって、用語「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびその派生物は、本明細書で使用される場合、述べられた特徴、要素、成分、群、整数、および／もしくは工程の存在を特定するが、他の述べられていない特徴、要素、成分、群、整数、および／もしくは工程の存在を排除しない開放系の用語であると解釈される。前述はまた、類似の意味を有する文言（例えば、用語「含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」およびそれらの派生物に当てはまる。用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」およびその派生物は、本明細書で使用される場合、述べられた特徴、要素、成分、群、整数、および／もしくは工程の存在を特定するが、他の述べられていない特徴、要素、成分、群、整数、および／もしくは工程の存在を排除する閉鎖系の用語であると解釈される。用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」とは、本明細書で使用される場合、述べられた特徴、要素、成分、群、整数、および／もしくは工程、ならびに特徴、要素、成分、群、整数、および／もしくは工程の基本的かつ新規な特性に本質的に影響を及ぼさないものの存在を特定すると解釈される。

程度の用語（例えば、「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）、「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」とは、本明細書で使用される場合、最終結果が有意に変化しないように、その修飾された用語の偏差の妥当な量を意味する。これらの程度の用語は、これが修飾する文言の意味をこの偏差が否定しない場合に、その修飾された用語の少なくとも±５％の偏差を含むと解釈されるものとする。

本出願において使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、内容が明らかに別なふうに規定しなければ、複数形への言及を包含する。例えば、「１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）は、１つの化合物（ｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）もしくは２以上のさらなる化合物（ｔｗｏ ｏｒ ｍｏｒｅ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を伴うある種の局面を示すと理解されるものとする。

「さらなる（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ）」もしくは「第２の（ｓｅｃｏｎｄ）」成分（例えば、さらなるもしくは第２の化合物）を含む実施形態において、上記第２の成分は、本明細書で使用される場合、他の成分もしくは第１の成分とは化学的に異なる。「第３の（ｔｈｉｒｄ）」成分は、他の成分、第１の成分、および第２の成分とは異なり、さらに列挙されるもしくは「さらなる（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ）」成分は、同様に異なる。

用語「および／もしくは（ａｎｄ／ｏｒ）」とは、本明細書で使用される場合、その列挙される項目が、個々にもしくは組み合わせにおいて、存在するか、または使用されることを意味する。事実上、この用語は、上記列挙される項目「のうちの少なくとも１つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｏｆ）」もしくは「１以上（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」が使用されるかまたは存在することを意味する。例えば、表現「その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグ」は、特許請求される化合物のこれら種々の形態（例えば、式Ｉの化合物の塩の溶媒和物、または式Ｉの化合物のプロドラッグの塩の溶媒和物が挙げられる）の組み合わせを網羅することが意味される。

用語「適切な、適している（ｓｕｉｔａｂｌｅ）」とは、本明細書で使用される場合、その特定の化合物もしくは条件の選択が、行われるべき具体的な合成操作、および変換されるべき分子の正体に依存するが、上記選択が、当業者の技術範囲内に十分にあることを意味する。本明細書で記載される全てのプロセス／方法の工程は、示される生成物を提供するために十分な条件下で行われるべきである。当業者は、全ての反応条件（例えば、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧力、反応物比および上記反応が無水雰囲気もしくは不活性雰囲気の下で行われるべきか否かが挙げられる）が、所望の生成物の収量を最適化するために変化させられ得、そしてそれがそのように行う彼らの技術範囲内にあることを理解する。

用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」および類似物は、本明細書で使用される場合、分子の反応性部分を保護もしくはマスクして、上記分子のそれら反応性部分における副反応を防止すると同時に、上記分子の異なる部分を操作もしくは反応させる化学的部分をいう。上記操作もしくは反応が完了した後、上記保護基は、上記分子の残りの部分を減成も分解もしない条件下で除去される。適切な保護基の選択は、当業者によって行われ得る。多くの従来の保護基は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 ＭｃＯｍｉｅ， Ｊ．Ｆ．Ｗ． Ｅｄ．， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３， ｉｎ Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．， 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００３， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ （Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｓ）において記載されるように、当該分野で公知である。適切な保護基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ｔ−Ｂｏｃ、Ａｃ、Ｔｓ、Ｍｓ、シリルエーテル（例えば、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ）、Ｔｆ、Ｎｓ、Ｂｎ、Ｆｍｏｃ、ベンゾイル、ジメトキシトリチル、メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ピバロイル、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ｐ−ｍｅｔｈｙｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ｅｔｈｅｒ）、テトラヒドロピラニル、トリチル、エトキシエチルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンゾイルなど。

ｔ−Ｂｏｃは、本明細書で使用される場合、ｔ−ブチルオキシカルボニル基をいう。

Ａｃとは、本明細書で使用される場合、アセチル基をいう。

Ｔｓ（トシル）とは、本明細書で使用される場合、ｐ−トルエンスルホニル基をいう。

Ｍｓとは、本明細書で使用される場合、メタンスルホニル基をいう。

ＴＭＳとは、本明細書で使用される場合、トリメチルシリル基をいう。

ＴＢＤＭＳとは、本明細書で使用される場合、ｔ−ブチルジメチルシリル基をいう。

ＴＢＤＰＳとは、本明細書で使用される場合、ｔ−ブチルジフェニルシリル基をいう。

Ｔｆとは、本明細書で使用される場合、トリフルオロメタンスルホニル基をいう。

Ｎｓとは、本明細書で使用される場合、ナフタレンスルホニル基をいう。

Ｂｎとは、本明細書で使用される場合、ベンジル基をいう。

Ｆｍｏｃとは、本明細書で使用される場合、フルオレニルメトキシカルボニル基をいう。

用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、それが単独で使用されようと、別の基の一部として使用されようと、直鎖もしくは分枝鎖の、飽和アルキル基を意味する。言及されるアルキル基の中で可能である炭素原子の数は、数字による接頭辞「Ｃ_{ｎ１−ｎ２}」によって示される。例えば、用語Ｃ_１−８アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個もしくは８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

用語「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、それが単独で使用されようと、別の基の一部として使用されようと、直鎖もしくは分枝鎖の、不飽和アルケニル基を意味する。言及されるアルケニル基の中で可能である炭素原子の数は、数字による接頭辞「Ｃ_{ｎ１−ｎ２}」によって示される。例えば、用語Ｃ_４−１５アルケニルは、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個もしくは１５個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合（例えば、１〜３個、１〜２個もしくは１個の二重結合）を有するアルケニル基を意味する。

用語「シクロアルカン」とは、本明細書で使用される場合、それが単独で使用されようと、別の基の一部として使用されようと、単環式もしくは二環式の飽和アルカン基を意味する。言及されるシクロアルカン基の中で可能である炭素原子の数は、数字による接頭辞「Ｃ_{ｎ１−ｎ２}」によって示される。例えば、用語Ｃ_３−１０シクロアルカンは、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個の炭素原子を有するシクロアルカン基を意味する。シクロアルカン基が１個より多くの環式構造もしくは環を含む場合、上記環式構造は、縮合されているか、架橋されているか、スピロ接合されているか、または単結合によって連結されている。

用語「シクロアルキレン」とは、本明細書で使用される場合、それが単独で使用されようと、別の基の一部として使用されようと、二価のシクロアルカン基をいう。

用語「シクロアルケン」とは、本明細書で使用される場合、それが単独で使用されようと、別の基の一部として使用されようと、単環式もしくは二環式の不飽和アルケン基を意味する。言及されるシクロアルケン基の中で可能である炭素原子の数は、数字による接頭辞「Ｃ_{ｎ１−ｎ２}」によって示される。例えば、用語Ｃ_５−１０シクロアルケンは、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合（例えば、１〜３個、１〜２個もしくは１個の二重結合）を有するシクロアルケン基を意味する。シクロアルケン基が１個より多くの環式構造もしくは環を含む場合、上記環式構造は、縮合されているか、架橋されているか、スピロ接合されているか、または単結合によって連結されている。

用語「シクロアルケニレン」とは、本明細書で使用される場合、それが単独で使用されようと、別の基の一部として使用されようと、二価のシクロアルケン基をいう。

第２の環式構造と「縮合」されている第１の環式構造は、上記第１の環式構造および上記第２の環式構造が、その間にある少なくとも２個の隣接する原子を共有することを意味する。

第２の環式構造と「架橋」されている第１の環式構造は、上記第１の環式構造および上記第２の環式構造が、その間にある少なくとも２個の隣接していない原子を共有することを意味する。

第２の環式構造と「スピロ接続」されている第１の環式構造は、上記第１の環式構造および上記第２の環式構造が、その間にある１個の原子を共有することを意味する。

用語「ハロ」とは、本明細書で使用される場合、ハロゲン原子をいい、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。一実施形態において、ハロは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。

用語「本出願の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」もしくは「本出願の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」などは、本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグをいう。

用語「本出願の疾患、障害もしくは状態」とは、本明細書で使用される場合、本出願の化合物が処置するために有用である疾患、障害もしくは状態をいう。一実施形態において、上記疾患、障害もしくは状態は、癲癇、非癲癇性発作、認知機能障害、認知機能、不安および慢性疼痛のうちの１以上から選択されるＣＮＳ疾患、障害もしくは状態である。

用語「被験体」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物を含む動物界の全てのメンバーを包含し、そして適切には、ヒト、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、齧歯類、ウサギなど）および家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ科動物（例えば、ウマ、ラバおよびロバなど））をいう。

用語「薬学的に受容可能な」とは、ヒト、コンパニオンアニマルおよび家畜のような被験体の処置と適合性であることを意味する。

用語「薬学的に受容可能な塩」とは、被験体の処置に適しているかまたは被験体の処置と適合性である酸付加塩、あるいは被験体の処置に適しているかまたは被験体の処置と適合性である塩基付加塩を意味する。

被験体の処置に適しているかまたは被験体の処置と適合性である酸付加塩は、任意の塩基性化合物の任意の非毒性である有機性もしくは無機性の塩である。酸付加塩を形成する塩基性化合物としては、例えば、アミン基を含む化合物が挙げられる。適切な塩を形成する例示的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ ｏｒｔｈｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）および硫酸水素カリウムのような金属塩を含む。適切な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸（例えば、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸およびサリチル酸）、ならびにスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸）が挙げられる。モノ酸もしくは二酸の塩のいずれかが形成され得、そしてこのような塩は、水和物形態、溶媒和物形態もしくは実質的に無水物形態のいずれかで存在し得る。一般に、酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒の中でよりよく溶けやすく、一般には、それらの遊離塩基形態と比較して、より高い融解点を示す。適切な塩の選択は、当業者によって行われ得る。

被験体の処置に適切であるかまたは被験体の処置と適合性である塩基付加塩は、任意の酸性化合物の任意の非毒性である有機性もしくは無機性の塩基付加塩である。塩基付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば、カルボン酸基を含む化合物が挙げられる。適切な塩を形成する例示的な無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはバリウムの水酸化物が挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式もしくは芳香族の有機アミン（例えば、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリン）、アルキルアンモニアもしくはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は、当業者によって行われ得る。

所望の酸付加塩もしくは塩基付加塩の形成は、例えば、標準的な技術を使用して達成される。例えば、中性化合物は、適切な溶媒中で酸もしくは塩基でそれぞれ処理され、その形成される塩は、次いで、濾過、抽出および／もしくは任意の他の適切な方法によって単離される。

本出願の化合物のプロドラッグは、例えば、利用可能なアミノ基もしくはカルボキシル基と形成される従来のエステルである。例えば、利用可能なアミノ基は、塩基の存在下で、そして必要に応じて、不活性溶媒（例えば、ピリジン中の酸クロリド）の中で活性化された酸を使用してアシル化され得る。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ_１−Ｃ_２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメートおよびアミノ酸エステルである。

用語「溶媒和物」とは、本明細書で使用される場合、化合物と溶媒との間で形成される錯体であって、上記溶媒から上記化合物が沈殿されるかもしくは上記溶媒の中で上記化合物が作製されるものをいう。よって、用語「溶媒和物」とは、本明細書で使用される場合、化合物、または化合物の塩であって、その中に適切な溶媒の分子が結晶格子の中に組み込まれているものを意味する。適切な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が上記溶媒である場合、上記分子は、「水和物」といわれる。溶媒和物の形成は、上記化合物および上記溶媒和物に依存して変動する。一般に、溶媒和物は、上記化合物を適切な溶媒中に溶解し、冷却するかもしくは貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を使用することによりその溶媒和物を単離することによって、形成される。上記溶媒和物は、代表的には、周囲条件下で乾燥されるかもしくは共沸され（ａｚｅｏｔｒｏｐｅｄ）る。特定の溶媒和物を形成するために適した条件の選択は、当業者によって行われ得る。

本出願の実施形態において、本明細書で記載される化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有する。化合物が１個より多くの不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとして存在し得る。全てのこのような異性体および任意の割合にあるこれらの混合物は、本出願の範囲内に包含されることは理解されるべきである。上記化合物の立体化学が、本明細書で列挙される任意の所定の化合物において示されるとおりであり得る一方で、このような化合物はまた、代わりの立体化学を有する本出願の化合物のある種の量（例えば、２０％未満、適切には、１０％未満、より適切には、５％未満）を含み得ることは、さらに理解されるべきである。

用語「投与される」とは、本明細書で使用される場合、本出願の１種以上の化合物の有効量の、細胞培養物中のもしくは被験体中のいずれかにある細胞への投与を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「有効量」もしくは「治療上有効な量」などは、所望の結果を達成するために必要な、投与量においておよび期間にわたって有効な量を意味する。例えば、癲癇を処置する状況において、本出願の１種以上の化合物の有効量は、本出願の１種以上の化合物の投与なしでの癲癇と比較して、例えば、癲癇を低減する量である。「癲癇を低減する」とは、例えば、癲癇発作の量および／もしくは頻度を低減することを意味する。有効量は、疾患の様子（ｓｔａｔｅ）、上記被験体の年齢、性別、体重および／もしくは種のような因子に従って変動し得る。このような量に相当する所定の化合物の量は、上記所定の化合物、薬学的製剤、投与経路、処置されている状態、疾患もしくは障害のタイプ、処置されている上記被験体が何であるかなどのような種々の因子に依存して変動するが、にもかかわらず、当業者によって慣用的に決定され得る。

用語「処置する（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、本明細書で使用される場合、および当該分野で十分に理解されるとおり、臨床結果を含む、有益なもしくは所望の結果を得るためのアプローチを意味する。有益なもしくは所望の臨床結果としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：検出可能であろうと検出不能であろうと、本出願の疾患、障害もしくは状態の１以上の症状の軽減もしくは改善、本出願の疾患、障害もしくは状態の程度の縮小、本出願の疾患、障害もしくは状態の安定化した（すなわち、悪化していない）様子、本出願の疾患、障害もしくは状態の拡がりの防止、本出願の疾患、障害もしくは状態の進行の遅延もしくは緩徐化、本出願の疾患、障害もしくは状態の様子の改善もしくは一時的緩和、本出願の疾患、障害もしくは状態の再発の縮小、ならびに本出願の疾患、障害もしくは状態の寛解（部分的であろうと完全であろうと）。「処置する（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」はまた、処置を受けない場合に予測される生存と比較して、生存を長期化することを意味し得る。「処置すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とはまた、本明細書で使用される場合、予防的処置を含む。例えば、早期認知機能障害を有する被験体は、進行を防止するために処置され得るか、または代わりに寛解中の被験体は、再発を防止するために、本出願の１種以上の化合物で処置され得る。「処置すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とはまた、本明細書で使用される場合、疾患もしくは障害の非存在下で、認知機能のような状態を改善することを含む。

処置方法は、本出願の１種以上の化合物の治療上有効な量を被験体に投与する工程（必要に応じて、単一投与からなるか、または代わりに、一連の投与を含む）を包含する。例えば、本出願の化合物は、１週間に少なくとも１回投与される。しかし、別の実施形態において、上記化合物は、所定の処置の間に、３週間あたり約１回、もしくは１週間あたり約１回から、１日に約１回まで、上記被験体に投与される。別の実施形態において、上記化合物は、１日に２回、３回、４回、５回もしくは６回投与される。上記処置期間の長さは、本出願の疾患、障害もしくは状態の重症度、上記被験体の年齢、製剤中の上記１種以上の化合物の濃度、本出願の化合物の活性、および／またはこれらの組み合わせのような種々の因子に依存する。上記処置に使用される化合物の有効投与量は、特定の処置レジメンの過程にわたって増大してもよいし減少してもよいことはまた、認識される。投与量の変更は、当該分野で公知の標準的診断アッセイによって、生じ得、明らかになり得る。いくらかの場合には、長期的な投与が必要とされる。例えば、本出願の１種以上の化合物は、上記被験体を処置するために十分な量においておよび継続期間にわたって、投与される。

本出願の疾患、障害もしくは状態を「一時的に緩和すること（Ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」とは、本出願の疾患、障害もしくは状態を処置しないことと比較して、本出願の疾患、障害もしくは状態の様子の程度および／または望ましくない臨床的発現が少なくなるならびに／あるいは進行の時間経過が緩徐化もしくは長くなることを意味する。

用語「防止」もしくは「予防」、またはそれらの類義語は、本明細書で使用される場合、本出願の疾患、障害もしくは状態に罹患している被験体のリスクもしくは確率の低下をいう。

用語「ケトン強化抗癲癇薬物」とは、本明細書で使用される場合、上記薬物の抗痙攣活性がケトンによって強化されることを意味する。

用語「γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）誘導体」とは、本明細書で使用される場合、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の誘導体：

を意味し、環式のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）誘導体（すなわち、γ−ラクタム環を含む誘導体）および直線状γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）誘導体を含む。

ＩＩ．化合物およびその調製法
ケトン強化抗癲癇薬物に結合されるケトンの代謝的生成をもたらす部分を含む化合物は、本出願の研究において調製および特徴付けされた。

よって、本出願は、式Ｉの化合物：

であって、
ここで
Ａは、ケトン強化抗癲癇薬物であり；そして
Ｒ^１は、Ｃ_４−１５アルキル、Ｃ_４−１５アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルキレンＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−１０シクロアルケニレンＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキレンＣ_２−１０アルケニルもしくはＣ_５−１０シクロアルケニレンＣ_２−１０アルケニルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグを含む。

上記ケトン強化抗癲癇薬物は、適切には、ケトンの代謝的生成をもたらす部分に容易に結合される官能基を有する。例えば、アミノ官能基を有するケトン強化抗癲癇薬物（例えば、ガバペンチン、プレガバリンおよびレベチラセタムまたはこれらの保護された誘導体が挙げられるが、これらに限定されない）は、本出願の化合物を得る条件下で、ケトンの代謝的生成をもたらす部分に対して、前駆物質（Ｃ（Ｏ）Ｘ官能基を有し、ここでＸは、脱離基である）と反応させられる。適切なケトン強化抗癲癇薬物の選択は、当業者によって行われ得る。一実施形態において、上記ケトン強化抗癲癇薬物は、ガバペンチン、プレガバリン、レベチラセタム、ビガバトリン、バルプロエート、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、カルバマゼピン、プロガビド、チアガビン、ルフィナミド、エスリカルバゼピン、およびレチガビンから選択される。

一実施形態において、Ａは、ケトン強化抗癲癇γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）誘導体である。別の実施形態において、上記ケトン強化抗癲癇γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）誘導体は、ガバペンチン、プレガバリン、レベチラセタムおよびビガバトリンから選択される。さらなる実施形態において、上記ケトン強化抗癲癇γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）誘導体は、ガバペンチン、プレガバリン、レベチラセタムおよびビガバトリンから選択され、これらの各々は、アミノ基を介して、式Ｉの化合物のＲ^１Ｃ（Ｏ）基に共有結合される。上記ケトン強化抗癲癇γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）誘導体が、ガバペンチン、プレガバリンおよびレベチラセタムから選択され、これらの各々が、アミノ基を介して、式Ｉの化合物のＲ^１Ｃ（Ｏ）基に共有結合されることは、一実施形態である。

さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）の化合物：

であって、
ここで
Ｒ^１は、式Ｉの化合物について定義されるとおりであり；そして
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１−８アルキルおよびＣ_２−８アルケニルから各々独立して選択されるか；または
Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−１０シクロアルカンもしくはＣ_５−１０シクロアルケンを形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

一実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３のうちの少なくとも一方は、Ｃ_１−８アルキルもしくはＣ_２−８アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３のうちの少なくとも一方は、Ｃ_１−８アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３のうちの少なくとも一方は、Ｃ_１−６アルキルである。Ｒ^２およびＲ^３のうちの少なくとも一方が、Ｃ_１−４アルキルであることは、一実施形態である。本出願の別の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３のうちの少なくとも一方は、エチルである。

一実施形態において、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−８アルキルもしくはＣ_２−８アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−８アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキルである。Ｒ^２が、Ｈであり、Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキルであることは、一実施形態である。本出願の別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、エチルである。

別の実施形態において、Ａは、構造：

を有する。

一実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の両方は、Ｈである。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｂ）の化合物：

であって、
ここで
ｎおよびｍは、各々独立して、０、１、２もしくは３であり；
Ｒ^１は、式Ｉの化合物について定義されるとおりであり；そして
Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、Ｃ_１−８アルキルおよびＣ_２−８アルケニルから各々独立して選択されるか；または
Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−１０シクロアルカンもしくはＣ_５−１０シクロアルケンを形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

別の実施形態において、ｎ＋ｍ＝２である。さらなる実施形態において、ｎおよびｍの両方は、１である。ｎが、２であり、ｍが、０であることは、一実施形態である。本出願の別の実施形態において、ｎは、０であり、ｍは、２である。

一実施形態において、Ｒ^４およびＲ^５のうちの少なくとも一方は、Ｃ_１−８アルキルもしくはＣ_２−８アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ^４およびＲ^５のうちの少なくとも一方は、Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_２−６アルケニルである。さらなる実施形態において、Ｒ^４およびＲ^５のうちの少なくとも一方は、Ｃ_１−６アルキルである。Ｒ^４およびＲ^５のうちの少なくとも一方が、２−メチルプロピル（イソブチル）であることは、一実施形態である。本出願の別の実施形態において、Ｒ^４およびＲ^５のうちの少なくとも一方は、Ｃ_２−６アルケニルである。さらなる実施形態において、Ｒ^４およびＲ^５のうちの少なくとも一方は、ビニルである。

一実施形態において、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−８アルキルもしくはＣ_２−８アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_２−６アルケニルである。さらなる実施形態において、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキルである。Ｒ^４が、Ｈであり、Ｒ^５が、２−メチルプロピル（イソブチル）であることは、一実施形態である。本出願の別の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^５は、Ｃ_２−６アルケニルである。さらなる実施形態において、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^５は、ビニルである。

一実施形態において、Ａは、構造：

を有する。

別の実施形態において、Ａは、構造：

を有する。

一実施形態において、Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−１０シクロアルカンもしくはＣ_５−１０シクロアルケンを形成する。別の実施形態において、Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−１０シクロアルカンを形成する。さらなる実施形態において、Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ_５−８シクロアルカンを形成する。Ａが、構造：

を有することは、一実施形態である。

一実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_４−１５アルキル、Ｃ_４−１５アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルキレンＣ_１−１０アルキルもしくはＣ_３−１０シクロアルキレンＣ_２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_６−１２アルキル、Ｃ_６−１２アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキレンＣ_１−８アルキルもしくはＣ_３−８シクロアルキレンＣ_１−８アルケニルである。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_５−１１アルキルもしくはＣ_５−１１アルケニルである。一実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_４−１５アルキルである。Ｒ^１が、Ｃ_６−１２アルキルであることは、一実施形態である。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_５−１１アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３−８シクロアルキレンＣ_１−８アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、シクロヘキシレンＣ_１−８アルキルである。Ｒ^１が、

であることは、一実施形態である。

一実施形態において、Ｒ^１は、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、３−メチルヘプチル、１−プロピルブチル、３−エチルヘプチルおよび４−ブチルシクロヘキシルから選択される。別の実施形態において、Ｒ^１は、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、３−メチルヘプチルおよび１−プロピルブチルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、３−エチルヘプチルもしくは４−ブチルシクロヘキシルである。別の実施形態において、Ｒ^１は、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルもしくはｎ−ノニルである。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、ｎ−ヘプチルである。Ｒ^１がｎ−オクチルであることは、一実施形態である。別の実施形態において、Ｒ^１は、ｎ−ノニルである。Ｒ^１が３−エチルヘプチルであることは、一実施形態である。本出願の別の実施形態において、Ｒ^１は、４−ブチルシクロヘキシルである。

一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグから選択される。

一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグから選択される。

一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグから選択される。

一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグから選択される。

一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグから選択される。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグから選択される。

一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

式Ｉの化合物が以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグであることは、一実施形態である。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

本出願の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグから選択される。

一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

式Ｉの化合物が以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグであることは、一実施形態である。

本出願の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグから選択される。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグである。

本出願の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはプロドラッグから選択される。

本出願の化合物は、当該分野で確立されたものに類似のプロセスによって、例えば、一般合成スキーム１〜２に示される反応シーケンスによって、調製される。

本出願の一実施形態において、式Ｉ（ａ）の化合物は、式ＩＩ（ａ）の化合物を、スキーム１に示されるように、式Ｉ（ａ）の化合物を形成する条件下で、式ＩＶの化合物、または適切に保護されたその誘導体（ここでＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、本出願の化合物について本明細書で定義されるとおりであり、Ｘは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード基のような脱離基である）で処理することによって、適切な標準的アルキル化条件下で調製される。

式ＩＶの化合物で式ＩＩ（ａ）の化合物のアルキル化をもたらす条件は、塩基（例えば、ＤＭＡＰ、ＮａＨ、^ｔＢｕＯＫ、^ｔＢｕＯＮａ、ピリジン、もしくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない）の存在下で、室温で反応させる工程または溶媒とともにもしくは溶媒なしで、例えば、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、もしくはジエチルエーテル）とともに加熱する工程を包含する。式ＩＶの化合物が市販されていない場合、それは、式ＩＶの化合物の形成に適切な条件下で；すなわち、加熱ありもしくはなしで、溶媒なしもしくは適切な溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２もしくはＤＭＳＯ）の存在下でのいずれかで、塩化チオニルもしくは塩化オキサリルのような試薬の存在下で、式ＩＩＩの相当する酸から調製され得る（スキーム１）。

同様に、本出願の別の実施形態において、式Ｉ（ｂ）の化合物（ここでｎ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は、本出願の化合物について本明細書で定義されるとおりである）は、例えば、式ＩＩ（ｂ）の化合物から、スキーム２に示されるように、適切な塩基（例えば、ＮａＨ、^ｔＢｕＯＫ、^ｔＢｕＯＮａ、ピリジンもしくはＤＭＡＰが挙げられるが、これらに限定されない）の存在下で適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦもしくはジエチルエーテル）を使用することを包含する条件下で、調製される。

本出願のいくつかの実施形態において、上記で概説した化学現象は、例えば、副反応を防止するために式Ｉ（ｂ）の化合物におけるカルボン酸部分に適切な保護基を使用することによって、改変される。これは、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２０１２において記載されるとおりの、従来の保護基によって達成される。

本出願の化合物およびそれらの中間体は、それらの反応混合物から単利可能であり、従来の実験技術（例えば、溶媒抽出、シリカゲルおよびアルミナを使用するカラムクロマトグラフィー、蒸留、結晶化、再結晶化ならびに／もしくはキラル分離が挙げられる）を使用して精製可能である。

本出願の化合物の所望の塩の形成は、標準的技術を使用して達成される。例えば、塩基性付加塩は、中性の化合物を、適切な溶媒中で、塩基（例えば、ＮａＯＨもしくはＫＯＨ）で処理することによって調製され、上記塩は、濾過、抽出、および／もしくは溶媒の蒸留または任意の他の適切な方法によって単離される。

本出願の化合物の光学異性体の調製は、例えば、適切な光学的に活性な出発物質を、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で反応させることによって行われるか、または代わりに、その個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー（１つより多くのキラル中心を有する）は、標準的技術（例えば、分別結晶化、キラル塩形成および／もしくはキラルＨＰＬＣ分離）を使用するラセミ混合物の分離によって単離される。

ＩＩＩ．組成物
本出願はまた、本出願の１種以上の化合物およびキャリアを含む組成物を包含する。本出願の化合物は、インビボでの投与に適した生物学的に適合性の形態で、被験体への投与のための薬学的組成物へと適切に製剤化される。よって、本出願はさらに、本出願の１種以上の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を包含する。

本出願の化合物は、当業者によって理解されるとおり、選択された投与経路に依存して、種々の形態で被験体に投与され得る。一実施形態において、本出願の１種以上の化合物は、経口投与（舌下および口内が挙げられる）もしくは非経口投与（静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻、肺内、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、直腸、局所、パッチ、ポンプおよび経皮が挙げられる）によって、上記被験体に投与されるかもしくは使用され、上記化合物は、それに応じて製剤化される。例えば、本出願の化合物は、注射によって、スプレーで、錠剤／カプレット剤で、散剤で、局所に、ゲルで、滴剤で、パッチによって、移植物によって、徐放ポンプ（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｕｍｐ）によって、もしくは任意の他の適切な投与方法によって投与され、その選択は、当業者によって行われ得る。

一実施形態において、本出願の１種以上の化合物は、例えば、不活性希釈剤とともに、もしくは同化可能な食用キャリアとともに経口投与されるか、または硬質もしくは軟質シェルのゼラチンカプセルの中に閉じ込められるか、または錠剤へと圧縮されるか、あるいは上記食療法の食べ物と直接混ぜられる（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｆｏｏｄ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｅｔ）。一実施形態において、経口治療剤投与に関して、本出願の１種以上の化合物は、賦形剤と混ぜられ、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁物、シロップ剤、ウェハなどの形態で使用される。経口投与形態はまた、改変放出製剤、例えば、即時放出製剤および持続放出（ｔｉｍｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）製剤を含む。改変放出製剤の例としては、例えば、徐放性（ＳＲ）、長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＥＲ、ＸＲ、もしくはＸＬ）、持続放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｏｒ ｔｉｍｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）、制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＣＲ）、もしくは連続放出（ＣＲもしくはＣｏｎｔｉｎ）が挙げられ、例えば、被覆錠剤、浸透圧送達デバイス、被覆カプセル剤、微小被包マイクロスフェア、凝集された粒子（例えば、分子シービングタイプ粒子のように）、あるいは細い中空の透過性線維束、または線維の束中に塊になっているかもしくは保持されている切った（ｃｈｏｐｐｅｄ）中空の透過性線維の形態で使用される。持続放出組成物は、例えば、リポソームもしくは上記活性化合物が差次的に分解可能な被覆で、例えば、微小被包化、複数の被覆などによって保護されているもので製剤化され得る。リポソーム送達系は、例えば、小さなユニラメラ小胞、大きなユニラメラ小胞およびマルチラメラ小胞を含む。一実施形態において、リポソームは、種々のリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンおよび／もしくはホスファチジルコリン）から形成される。

本出願の別の実施形態において、本出願の１種以上の化合物は、凍結乾燥され、その得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用生成物の調製のために使用される。

別の実施形態において、本出願の１種以上の化合物は、非経口的に投与される。本出願の１種以上の化合物の溶液は、例えば、水の中で界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と適切に混合されて調製される。さらなる例では、分散物は、アルコールありもしくはなしで、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯおよびこれらの混合物中で、ならびに油中で調製される。貯蔵および使用の通常の条件下では、これら調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。当業者は、適切な製剤を調製する方法を知っている。

注射用の使用に適した薬学的形態としては、滅菌の水性溶液もしくは分散物、および滅菌の注射用溶液もしくは分散物の即座の調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合で、上記形態は、滅菌でなければならず、そして容易な注射針通過が存在する程度まで流動性でなければならない。

鼻投与のための組成物は、例えば、エアロゾル、滴剤、ゲルもしくは散剤として従来どおり製剤化される。エアロゾル製剤は、代表的には、生理学的に受容可能な水性もしくは非水性の溶媒中に、上記活性物質の溶液もしくは微細な懸濁物を含み、密閉容器（これは、例えば、霧状化デバイスとの使用のために、カートリッジもしくはリフィルの形態をとる）中に滅菌形態で単一用量もしくは複数用量の量で通常は呈示される。あるいは、上記密閉された容器は、一体の分与デバイス（例えば、使用後の廃棄が意図されている、計量バルブが取り付けられた単一用量鼻用吸入器もしくはエアロゾル分与器）である。上記投与形態が、エアロゾル分与器を含む場合、それは、例えば、圧縮ガス（例えば、圧縮空気もしくはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラント）であるプロペラントを含む。別の実施形態において、上記エアロゾル投与形態は、ポンプ−噴霧器の形態をとる。

口内投与もしくは舌下投与に適した組成物としては、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ剤が挙げられ、ここでその活性成分は、糖、アカシア、トラガカント、ゼラチンおよび／もしくはグリセリンのようなキャリアとともに製剤化される。直腸投与のための組成物は、例えば、従来どおり、従来の坐剤用基剤（例えば、カカオ脂）を含む坐剤の形態にある。

別の実施形態において、本出願の１種以上の化合物は、標的化可能な薬物キャリアとして可溶性のポリマーと一緒にされる。このようなポリマーとしては、例えば、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド（ｅｔｈｙｌａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）−フェノール、もしくはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。別の実施形態において、本出願の１種以上の化合物は、薬物の制御放出を達成するにあたって有用な生分解性ポリマーのクラス（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたもしくは両親媒性のブロックコポリマー）に一緒にされる。

ＩＶ．処置および使用の方法
本出願の化合物は新しく、従って、本出願は、単独であろうが、別の薬学的活性成分との組み合わせであろうが、治療法、診断アッセイにおける使用、および研究ツールとしての使用を含む本出願の化合物に関する全ての使用を包含する。

本出願の化合物は、精神運動発作を誘起するように電気刺激を受けたＣＤ−１マウスにおける発作の発生率を低減することが示された。本出願の化合物は、単独でもしくは一緒に（相加的にもしくは相乗的に）機能して、ＥＥＧもしくは他の標準的測定法によって測定される場合に脳の物理的症状および／もしくは電気活動によって現れるとおりの発作活性を抑制する既知のおよび非定型の抗痙攣部分を含む。関連する抗痙攣部分（すなわち、ケトンによって強化されるもの）と、ケトンおよび関連種（中鎖遊離脂肪酸が挙げられる）の代謝的生成をもたらす部分とを、１つの構造の中に併せ持つことは、二重作用抗痙攣薬物の特有のシリーズを開発する機構を提供する。一実施形態において、本出願の化合物は、その中で各抗痙攣要素に関するキャリアおよびプロドラッグとして作用する。

従って、一実施形態において、本出願の化合物は、医薬として有用である。よって、本出願は、医薬としての使用のための本出願の１種以上の化合物を包含する。さらなる実施形態において、本出願の化合物は、ＣＮＳ疾患、障害もしくは状態（例えば、ヒトおよび動物のような被験体における癲癇、非癲癇性発作、認知機能障害、認知機能、不安、および慢性疼痛のうちの１以上）を処置するために有用である。

よって、本出願は、必要性のある被験体に本出願の１種以上の化合物を投与する工程を包含する、癲癇を処置するための方法を包含する。本出願はまた、被験体における癲癇を処置するための本出願の１種以上の化合物の使用；被験体における癲癇を処置するための医薬の調製のための本出願の１種以上の化合物の使用；および被験体における癲癇を処置するために使用するための本出願の１種以上の化合物を包含する。

一実施形態において、本出願の化合物は、抗痙攣薬物およびケトン食（すなわち、高脂肪、低炭水化物）療法のような他の癲癇処置との補助療法として有用である。よって、本出願は、必要性のある被験体に、補助的癲癇処置と組み合わせて本出願の１種以上の化合物を投与する工程を包含する、癲癇を処置するための方法を包含する。本出願はまた、被験体における癲癇を処置するための補助的癲癇処置との組み合わせでの本出願の１種以上の化合物の使用；被験体における癲癇を処置するための医薬の調製のための、補助的癲癇処置との組み合わせでの本出願の１種以上の化合物の使用；および被験体における癲癇を処置するために使用するための、補助的癲癇処置との組み合わせでの、本出願の１種以上の化合物を包含する。一実施形態において、上記補助的癲癇処置は、ケトン食療法である。別の実施形態において、上記補助的癲癇処置は、抗痙攣薬物である。

一実施形態において、抗痙攣薬物との組み合わせでの本出願の化合物の投与もしくは使用は、癲癇の処置のために有効である上記抗痙攣薬物の用量を低減する。別の実施形態において、ケトン食療法との組み合わせでの本出願の化合物の投与もしくは使用は、癲癇の処置のために有効である脂肪：炭水化物比を低下させ、それによって、ケトン食療法を上記被験体にとってより許容可能にする。

一実施形態において、上記癲癇は、症候性癲癇である。別の実施形態において、上記癲癇は、特発性癲癇である。さらなる実施形態において、上記癲癇は、潜因性癲癇である。別の実施形態において、上記癲癇は、治療抵抗性癲癇；すなわち、癲癇の処置のための公知の方法（公知の抗癲癇薬物およびケトン食（すなわち、高脂肪、低炭水化物）療法の全ての変形が挙げられるが、これらに限定されない）に対して応答しないか、部分的に応答するか、不完全に応答するかもしくは不十分に応答する癲癇、である。

さらなる実施形態において、本出願の化合物は、被験体において、ＥＥＧもしくは他の標準的測定法によって測定される場合に脳の物理的症状および／もしくは電気活動によって現れるとおりの、発作の全てのタイプの処置において、および発作活性を抑制するために有用である。上記発作は、以下の理由から、癲癇もしくは別の発作障害の診断をもたらす公知のもしくは未知の原因論の複数の原因がある。例えば、外傷性損傷（例えば、事故、手術、戦争、もしくは故意に誘発されることに起因し、外傷が、起点が最近ものであっても遠いものであってもよく、発作および癲癇もしくは別の発作障害の診断をもたらす場合）、薬物誘発性（例えば、アレルギー反応、薬物反応もしくは中毒（過量摂取が挙げられる）、既知の原因論がない場合に自発的もしくは特発的であるもの、発生的問題または公知の遺伝的素因もしくは細菌もしくはウイルスの病気（例えば、髄膜炎）の結果である発作に起因するもの。

よって、本出願は、必要性のある被験体に本出願の１種以上の化合物を投与する工程を包含する、発作を処置するための方法を包含する。本出願はまた、被験体における発作を処置するための本出願の１種以上の化合物の使用；被験体における発作を処置するための医薬の調製のための本出願の１種以上の化合物の使用；および被験体における発作を処置するために使用するための本出願の１種以上の化合物を包含する。本出願の一実施形態において、上記発作は、癲癇もしくは別の発作障害の診断をもたらす公知のもしくは未知の原因論の任意の発作である。別の実施形態において、上記発作は、外傷性損傷（例えば、事故、手術、戦争もしくは故意に誘発されるものに起因する）、薬物（例えば、アレルギー反応、薬物反応もしくは過量摂取を含む中毒）、発生の問題もしくは公知の遺伝的素因、細菌もしくはウイルスの感染（例えば、髄膜炎）によって誘発されるか、または自発的もしくは特発性である。

一実施形態において、抗痙攣活性をもたらす同じ機構がまた、有益な認知効果を生じる。ケトンの代謝的生成をもたらす部分に結合された抗痙攣薬を併せ持つ化合物はまた、従ってヒトおよび動物のような被験体において認知機能を改善するおよび／または認知低下を和らげるために有用である。一実施形態において、本出願の化合物は、被験体における認知機能障害の処置において使用され、上記認知機能障害は、公知もしくは未知の原因論の複数の原因がある（例えば、加齢に伴うかあるいは外傷性損傷、薬物反応、遺伝的素因、細菌、ウイルスもしくは遺伝的な原因の病気に起因する認知低下、またはパーキンソン病、アルツハイマー病および他の認知症のような障害の結果としての認知低下、ならびにヒトおよび動物のような被験体において定義されるとおりの神経学的障害）。

よって、本出願は、必要性のある被験体に本出願の１種以上の化合物を投与する工程を包含する、認知機能障害を処置するための方法を包含する。本出願はまた、被験体における認知機能障害を処置するための本出願の１種以上の化合物の使用；被験体における認知機能障害を処置するための医薬の調製のための本出願の１種以上の化合物の使用；および被験体における認知機能障害を処置するために使用するための本出願の１種以上の化合物を包含する。

本出願の一実施形態において、上記認知機能障害は、公知のもしくは未知の原因論の任意の認知機能障害である。別の実施形態において、上記認知機能障害は、加齢に伴うか、あるいは外傷性損傷、薬物反応、遺伝的素因、細菌、ウイルスもしくは遺伝的な原因の病気に起因するか、またはパーキンソン病、アルツハイマー病および他の認知症ならびに神経学的障害のような障害の結果としての認知低下である。

本出願はまた、本出願の１種以上の化合物を被験体に投与する工程を包含する、認知機能を改善するための方法を包含する。本出願はまた、被験体における認知機能を改善するための本出願の１種以上の化合物の使用；被験体における認知機能を改善するための医薬の調製のための本出願の１種以上の化合物の使用；および被験体における認知機能を改善するために使用するための本出願の１種以上の化合物を包含する。一実施形態において、上記被験体は、認知機能障害を有しない；すなわち、本出願の化合物は、認知機能障害なしの被験体における認知機能を増強するために投与される。

本出願はまた、本出願の１種以上の化合物を必要性のある被験体に投与する工程を包含する、不安を処置するための方法を包含する。本出願はまた、被験体における不安を処置するための本出願の１種以上の化合物の使用；被験体における不安を処置するための医薬の調製のための本出願の１種以上の化合物の使用；および被験体における不安を処置するために使用するための本出願の１種以上の化合物を包含する。一実施形態において、上記不安は、認知低下に関連する。別の実施形態において、上記不安は、認知低下に関連しない。

本出願はまた、本出願の１種以上の化合物を必要性のある被験体に投与する工程を包含する、慢性疼痛を処置するための方法を包含する。本出願はまた、被験体における慢性疼痛を処置するための本出願の１種以上の化合物の使用；被験体における慢性疼痛を処置するための医薬の調製のための本出願の１種以上の化合物の使用；および被験体における慢性疼痛を処置するために使用するための本出願の１種以上の化合物を包含する。

一実施形態において、上記被験体は、哺乳動物である。別の実施形態において、上記被験体は、ヒト、コンパニオンアニマル、もしくは家畜である。さらなる実施形態において、上記被験体は、ヒトである。上記被験体がコンパニオンアニマルであることは、一実施形態である。別の実施形態において、上記コンパニオンアニマルは、イヌ、ネコ、齧歯類もしくはウサギである。さらなる実施形態において、上記被験体は、家畜である。上記家畜がウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギもしくはウマ科動物であることは、一実施形態である。

本出願の１種以上の化合物は、単独で、または上記で示されるように、本出願の疾患、障害もしくは状態を処置するために有用な他の公知の薬剤との組み合わせで使用される。例えば、一実施形態において、本出願の疾患、障害もしくは状態は、認知機能障害であり、本出願の１種以上の化合物は、認知機能障害を処置するために有用な１種以上の他の公知の薬剤と組み合わせて使用される。本出願の疾患、障害もしくは状態を処置するにあたって有用な他の公知の薬剤と組み合わせて使用される場合、本出願の１種以上の化合物がそれら薬剤と同時に投与されることは、一実施形態である。本明細書で使用される場合、被験体への２種の物質の「同時投与」とは、上記２種の物質の各々を、それらが両方とも個体において同時に生物学的に活性であるように提供することを意味する。投与の正確な詳細は、互いの存在下での上記２種の物質の薬物動態に依存し、薬物動態が適切であれば、例えば、上記２種の物質の同時の、互いに数時間以内の投与、もしくは一方の物質を他方の物質の投与の２４時間以内に投与することを包含する。適切な投与レジメンの設計は、当業者にとって慣用的である。特定の実施形態において、２種の物質は、実質的に同時に、すなわち、互いに数分以内に投与されるか、または両方の物質を含む単一の組成物において投与される。薬剤の組み合わせが、同時でない様式で被験体に投与されることは、本出願のさらなる実施形態である。

本出願の化合物の投与量は、上記化合物の薬力学的特性、投与様式、レシピエントの年齢、健康状態および体重、本出願の疾患、障害もしくは状態の症状の性質および程度、処置の頻度およびあるとすれば、同時の処置のタイプ、ならびに処置されるべき被験体における上記化合物のクリアランス速度のような多くの因子に依存して変動し得る。当業者は、上記の因子に基づいて適切な投与量を決定し得る。一実施形態において、本出願の化合物は、臨床的応答に依存して、必要とされる場合に、必要に応じて調節される適切な投与量で最初に投与される。代表例として、本出願の１種以上の化合物の経口投与量は、成人もしくは動物に関して、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の間の範囲に及ぶ。本出願の一実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与のために製剤化され、上記化合物は、例えば、錠剤１個あたり、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、３０．０ｍｇ、４０．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、６０．０ｍｇ、７０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、８０．０ｍｇ、９０．０ｍｇ、１００．０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇもしくは１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態にある。一実施形態において、上記本出願の化合物は、１日に１回の用量で投与されるか、または１日の全体の用量が、１日に２回、３回もしくは４回の用量へと分けられてもよい。

例えば、癲癇を処置するために本出願の化合物の活性を評価することは、公知のアッセイのうちのいずれか１種以上を使用して行われ得る。このようなアッセイの例としては、最大電気ショック発作（ＭＥＳ）試験、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）試験、扁桃体キンドリングアッセイ（ａｍｙｇｄａｌａ ｋｉｎｄｌｉｎｇ ａｓｓａｙ）、マウス角膜キンドリングアッセイ、遺伝性欠神性てんかん（ＧＡＥＲＳ）ラットアッセイおよび／もしくは６−Ｈｚ精神運動発作モデルが挙げられるが、これらに限定されない。改善された抗痙攣薬物を同定するためのこれらアッセイおよび他のストラテジーは、例えば、Ｌｏｅｓｃｈｅｒ， Ｗ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １２： ７５７−７７６ （２０１３）に記載されるとおり、もしくはＭＥＳ、ＰＴＺ、６−Ｈｚ精神運動発作およびマウス角膜キンドリング試験に関しては、実施例に記載されるとおり行われる。

以下の非限定的実施例は、本出願の例証である。

実施例１：化合物の合成および特徴付け
（ａ）２−（１−（ヘキサンアミドメチル）シクロヘキシル）酢酸（化合物１）の合成

無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸（２．０ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ； １．４３ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）の懸濁物を、塩化ヘキサノイル（１．３４ｍＬ， ９．７ｍｍｏｌ）を滴下しながら５分の期間にわたって室温で処理し、一晩（１８時間）撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、粗製物を、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）中にとって、ｐＨ約１へと６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。上記粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ中へと抽出した（２×１５０ｍＬ）。その合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、上記粗製生成物を得た。上記粗製物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン， １：１）によって精製して、標題化合物１（１．４ｇ， ５４％）を白色から灰白色の固体として得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.32 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26-2.24 (m, 4H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 7H), 1.32-1.25 (m, 7H), 0.88-0.85 (m, 3H)。ESI-MS (m/z, %): 268 (M-H, 100), 207 (50)。

（ｂ）２−（１−（ヘプタンアミドメチル）シクロヘキシル）酢酸（化合物２）の合成

標題化合物２を、２−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸（２．０ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４３ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）および塩化ヘプタノイル（１．５１ｍＬ， ９．７ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。白色から灰白色の固体（１．４ｇ， ５１％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.45 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26-2.24 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 7H), 1.31-1.26 (m, 9H), 0.855 (t, J = 6.6 Hz, 3 H)。ESI-MS (m/z, %): 282 (M-H, 100)。

（ｃ）２−（１−（オクタンアミドメチル）シクロヘキシル）酢酸（化合物３）の合成

標題化合物３を、２−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸（４．２７ｇ， ２４．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．０５ｇ， ２４．９ｍｍｏｌ）および塩化オクタノイル（ｏｃｔａｎｙｌ ｃｌｏｒｉｄｅ）（３．５８ｍＬ， ２０．８ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。淡黄色油状物（２．２ｇ， ３０％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.25 (s, 1H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 4H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 7H), 1.34-1.24 (m, 11H), 0.87-0.85 (m, 3H)。ESI-MS (m/z, %): 296 (M-H, 100)。

（ｄ）２−（１−（ノナンアミドメチル）シクロヘキシル）酢酸（化合物４）の合成

標題化合物４を、２−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸（２．０ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．７１ｇ， １４．０ｍｍｏｌ）および塩化ノナノイル（２．６３ｍＬ， １４．０ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。白色固体（２．１ｇ， ５８％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.40 (s, 1H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26-2.24 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 7H), 1.29-1.23 (m, 13H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 ESI-MS (m/z, %): 310 (M-H, 100)。

（ｅ）２−（１−（デカンアミドメチル）シクロヘキシル）酢酸（化合物５）の合成

標題化合物５を、２−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸（２．０ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．７１ｇ， １４．０ｍｍｏｌ）および塩化デカノイル（２．８９ｍＬ， １４．０ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。白色固体（１．７ｇ， ４５％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.33 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26-2.24 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 7H), 1.29-1.23 (m, 15H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 ESI-MS (m/z, %): 324 (M-H, 100)。

（ｆ）２−（１−（ウンデカンアミドメチル）シクロヘキシル）酢酸（化合物６）の合成

標題化合物６を、２−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸（２．０ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４３ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）および塩化ウンデカノイル（２．１４ｍＬ， ９．７ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。白色から灰白色の固体（１．５ｇ， ４５％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.31 (s, 1H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26-2.24 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 7H), 1.29-1.23 (m, 17H) 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 ESI-MS (m/z, %): 338 (M-H, 100)。

（ｇ）２−（１−（ドデカンアミドメチル）シクロヘキシル）酢酸（化合物７）の合成

標題化合物７を、２−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸（２．０ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４３ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）および塩化ドデカノイル（２．３１ｍＬ， ９．７ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。白色から灰白色の固体（１．８ｇ， ５３％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.43 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26-2.24 (m, 4H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 7H), 1.30-1.23 (m, 19H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 ESI-MS (m/z, %): 352 (M-H, 100)。

（ｈ）２−（１−（（４−メチルオクタンアミド）メチル）シクロヘキシル）酢酸（化合物８）の合成

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の４−メチルオクタン酸（１．５ｇ， ９．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＳＯＣｌ_２（２．０７ｍＬ， ２８．４ｍｍｏｌ）を滴下しながら、５分の期間にわたって、室温で処理した。次いで、上記反応を加熱して、３時間還流した。上記反応を室温へと冷却し、次いで、溶媒および過剰なＳＯＣｌ_２を減圧下で除去して、粗製塩化４−メチルオクタノイルを淡黄色油状物として得た。標題化合物８を、２−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸（２．６ｇ， １５．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．８ｇ， １５．１ｍｍｏｌ）および上記の粗製塩化４−メチルオクタノイルから、化合物１に関して記載されるように調製した。無色油状物（１．４ｇ， ３５％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.23 (brs, 1H), 3.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29-2.23 (m, 4H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.53-1.37 (m, 10H), 1.30-1.19 (m, 8H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.88-0.85 (m, 6H)。 ESI-MS (m/z, %): 310 (M-H, 100)。

（ｉ）２−（１−（（２−プロピルペンタンアミド）メチル）シクロヘキシル）酢酸（化合物９）の合成

標題化合物９を、２−プロピルペンタン酸（５ｇ， ３４．７ｍｍｏｌ； 化合物８の調製において使用される上記の塩化４−メチルオクタノイルに関して記載されるように調製）、２−（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸（７．１ｇ， ４１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．０８ｇ， ４１．６ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。白色から灰白色の固体（３ｇ， ２９％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) 6.35 (s, 1H), 3.26 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.62-1.23 (m, 18H), 0.91-0.89 (m, 6H)。 ESI-MS (m/z, %): 296 (M-H, 100)。

（ｊ）（Ｓ）−３−（ヘキサンアミドメチル）−５−メチルヘキサン酸（化合物１０）の合成

標題化合物１０を、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（２．０ｇ， １２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５０ｇ， １２．６ｍｍｏｌ）および塩化ヘキサノイル（１．４０ｍＬ， １０．５ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。無色油状物（１．０ｇ， ４０％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.08 (s, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 4.2, 15 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 7.8, 15Hz, 1H), 2.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 4H), 1.18-1.16 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 9H)。 ESI-MS (m/z, %): 256 (M-H, 100)。

（ｋ）（Ｓ）−３−（ヘプタンアミドメチル）−５−メチルヘキサン酸（化合物１１）の合成

標題化合物１１を、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（２．０ｇ， １２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５０ｇ， １２．６ｍｍｏｌ）および塩化ヘプタノイル（１．６０ｍＬ， １０．５ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。無色油状物（０．９ｇ， ３２％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.07 (s, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 4.8, 15 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 8.4, 15 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-0.04 (m, 1H), 1.70-1.59(m, 3H), 1.30-1.23 (m, 6H), 1.18-1.16 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 9H)。 ESI-MS (m/z, %): 270 (M-H, 100)。

（ｌ）（Ｓ）−５−メチル−３−（オクタンアミドメチル）ヘキサン酸（化合物１２）の合成

標題化合物１２を、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸 （２．６５ｇ， １６．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．０３ｇ， １６．６ｍｍｏｌ）および塩化オクタノイル（２．３９ｍＬ， １３．９ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。淡黄色油状物（０．９ｇ， ２２％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ5.95 (brs, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 4.2, 14.4 Hz, 1H), 2.28-2.20 (m, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 3H), 1.31-1.16 (m, 10H), 0.92-0.87 (m, 9H)。 ESI-MS (m/z, %): 284 (M-H, 100)。

（ｍ）（Ｓ）−５−メチル−３−（ノナンアミドメチル）ヘキサン酸（化合物１３）の合成

標題化合物１３を、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸 （２．０ｇ， １２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．８４ｇ， １５．１ｍｍｏｌ）および塩化ノナノイル（２．８３ｍＬ， １５．１ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。灰白色固体（１．６ｇ， ４２％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ5.95 (s, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 4.8, 15 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 7.8, 15 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.28-1.12 (m, 12H), 0.89-81 (m, 9H)。 ESI-MS (m/z, %): 298 (M-H, 100)。

（ｎ）（Ｓ）−３−（デカンアミドメチル）−５−メチルヘキサン酸（化合物１４）の合成

標題化合物１４を、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（２．０ｇ， １２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．８４ｇ， １５．１ｍｍｏｌ）および塩化デカノイル（１３．１０ｍＬ， １５．１ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。灰白色固体（２．０ｇ， ５０％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ5.96 (s, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 4.8, 15 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 7.8, 15 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 3H), 1.27-1.22 (m, 14H), 0.90-0.81 (m, 9H)。 ESI-MS (m/z, %): 312 (M-H, 100)。

（ｏ）（Ｓ）−５−メチル−３−（ウンデカンアミドメチル）ヘキサン酸（化合物１５）の合成

標題化合物１５を、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（２．０ｇ， １２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５ｇ， １２．６ｍｍｏｌ）および塩化ウンデカノイル（２．３ｍＬ， １０．５ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。無色油状物（１．２ｇ， ３５％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.02 (s, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 4.2, 14.4 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 7.8, 14.4 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 3H), 1.30-1.22 (m, 14H), 1.18-1.16 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 9H)。 ESI-MS (m/z, %): 326 (M-H, 100)。

（ｐ）（Ｓ）−３−（ドデカンアミドメチル）−５−メチルヘキサン酸（化合物１６）の合成

標題化合物１６を、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（２．０ｇ， １２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５０ｇ， １２．６ｍｍｏｌ）および塩化ドデカノイル（２．５０ｍＬ， １０．５ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。白色固体（０．７ｇ， １９％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.02 (s, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 10.2, 15 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 7.8, 15 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.27-1.23 (m, 16H), 1.18-1.16 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 9H)。 ESI-MS (m/z, %): 340 (M-H, 100)。

（ｑ）（Ｓ）−５−メチル−３−（（２−プロピルペンタンアミド）メチル）ヘキサン酸（化合物１７）の合成

標題化合物１７を、２−プロピルペンタン酸（２ｇ， １３．８ｍｍｏｌ； 化合物８の調製において使用される上記塩化４−メチルオクタノイルに関して記載されるように調製）、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（２．６ｇ， １６．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０ｇ， １６．６ｍｍｏｌ）から、化合物１に関して記載されるように調製した。淡黄色油状物（１．１ｇ， ２８％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) 6.07 (s, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.21-1.18 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 7.2, 15 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 8.4, 15 Hz, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 4H), 1.18-1.15 (m, 2H), 1.89-0.85 (m, 12H)。 ESI-MS (m/z, %): 284 (M-H, 100)。

（ｒ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル）ヘキサンアミド（化合物１８）の合成

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド（２ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）の懸濁物を、ＮａＨ（１．４１ｇ， ３５．２ｍｍｏｌ， ミネラルオイル中６０％）で少しずつ、０℃で処理した。上記反応を室温へと加温し、さらに３０分間撹拌した。上記反応を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化ヘキサノイル（１．９４ｍＬ， １４．１ｍｍｏｌ）を滴下しながら、５分の期間にわたって、０℃で処理した。上記反応を室温へと加温し、一晩（１６時間）撹拌した。次いで、上記反応を、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、その生成物を、ＥｔＯＡｃへと抽出した（２×１５０ｍＬ）。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下でエバポレートして、その粗製生成物を得た。次いで、上記粗製物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン， １：１）によって精製して、標題化合物１８（０．６５ｇ， ２１％）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.30-1.28 (m, 4H), 0.91-0.85 (m, 6H)。 ESI-MS (m/z, %): 269 (MH⁺, 100)。

（ｓ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル）ヘプタンアミド（化合物１９）の合成

標題化合物１９を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド（２ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１．４１ｇ， ３５．２ｍｍｏｌ， ミネラルオイル中６０％）および塩化ヘプタノイル（２．１８ｍＬ， １４．１ｍｍｏｌ）から、化合物１８に関して記載されるように調製した。淡黄色油状物（１．７ｇ， ５１％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 2.4, 6.6Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.33-1.23 (m, 6H), 0.92-0.85 (m, 6H)。 ESI-MS (m/z, %): 283 (MH⁺, 100)。

（ｔ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル）オクタンアミド（化合物２０）の合成

標題化合物２０を、（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド（２ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１．４１ｇ， ３５．２ｍｍｏｌ， ミネラルオイル中６０％）および塩化オクタノイル（２．４３ｍＬ， １４．１ｍｍｏｌ）から、化合物１８に関して記載されるように調製した。淡黄色油状物（０．３７５ｇ， ３７％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.71-1.56 (m, 3H), 1.30-1.22 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 ESI-MS (m/z, %): 297 (MH⁺, 100)。

（ｕ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル）ノナンアミド（化合物２１）の合成

標題化合物２１を、（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド（２ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１．４１ｇ， ３５．２ｍｍｏｌ， ミネラルオイル中６０％）および塩化ノナノイル（２．６５ｍＬ， １４．１ｍｍｏｌ）から、化合物１８に関して記載されるように調製した。淡黄色油状物（２．１６３ｇ， ６０％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (s, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.30-1.22 (m, 10H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 ESI-MS (m/z, %): 311 (MH⁺, 100)。

（ｖ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル）デカンアミド（化合物２２）の合成

標題化合物２２を、（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド（２ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１．４１ｇ， ３５．２ｍｍｏｌ， ミネラルオイル中６０％）および塩化ノナノイル（２．９ｍＬ， １４．１ｍｍｏｌ）から、化合物１８に関して記載されるように調製した。淡黄色油状物（１．９８ｇ， ５２％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (s, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 12H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS (m/z, %): 325 (MH⁺, 100)。

（ｗ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル）ウンデカンアミド（化合物２３）の合成

標題化合物２３を、（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド（２ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１．４１ｇ， ３５．２ｍｍｏｌ， ミネラルオイル中６０％）および塩化ウンデカノイル（３．３５ｍＬ， １４．１ｍｍｏｌ）から、化合物１８に関して記載されるように調製した。白色から灰白色の固体（１．６ｇ， ３９％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.72 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 14H), 0.92-0.89 (m, 3H), 0.88-0.85 (m, 3H)。 ESI-MS (m/z, %): 338 (MH⁺, 100)。

（ｘ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル）ドデカンアミド（化合物２４）の合成

標題化合物２４を、（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド（２ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１．４１ｇ， ３５．２ｍｍｏｌ， ミネラルオイル中６０％）および塩化ドデカノイル（３．１０ｍＬ， １４．１ｍｍｏｌ）から、化合物１８に関して記載されるように調製した。白色から灰白色の固体（１．６ｇ， ４０％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 2.4, 9 Hz, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 16H), 0.91 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 ESI-MS (m/z, %): 353 (MH⁺, 100)。

（ｙ）４−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル）オクタンアミド（化合物２５）の合成

標題化合物２５を、（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド（３．５６ｇ， ２０．８９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１．９５ｇ， ５１．０８ｍｍｏｌ， ミネラルオイル中６０％）および塩化４−エチルオクタノイル（４−エチルオクタン酸（４．４ｍＬ， ２３．２１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５．０ｍＬ， ６９．６５ｍｍｏｌ）から、化合物８に関して記載されるように調製）から、化合物１８に関して記載されるように調製した。淡黄色油状物（４．９ｇ， ７２％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 2.4, 6.6 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 9H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS (m/z, %): 325 (MH⁺, 100)。

（ｚ）（Ｓ）−４−ブチル−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２６）の合成

標題化合物２６を、（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド（３．１３ｇ， １８．３８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１．８５ｇ， ４８．４６ｍｍｏｌ， ミネラルオイル中６０％）および４−ブチルシクロヘキサン−１−カルボニルクロリド（４−ブチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（３．５ｇ， １８．９９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４．１ｍＬ， ５６．６９ｍｍｏｌ）から、化合物８に関して記載されるように調製）から、化合物１８に関して記載されるように調製した。白色固体（３．９５ｇ， ６４％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.05-1.77 (m, 8H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 7H), 0.92-0.75 (m, 8H); ESI-MS (m/z, %): 337 (MH⁺, 100)。

実施例２：治療抵抗性癲癇を推定する６−Ｈｚ精神運動発作モデルにおける効力
Ｉ．材料および方法
雄性の、実験上ナイーブなＣＤ−１マウスを、これら実験において使用した。薬物もしくはビヒクル予備処置後の規定された時間で、全てのマウスに、生理食塩水で湿らせた角膜電極（ＥＣＴ ｕｎｉｔ ５７８００； Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）を介して、電気刺激を与えた（６Ｈｚ、０．２ミリ秒パルス幅、３秒継続時間、３２ｍＡ）。予備実験から、これら刺激パラメーターは、以下の行動のうちの少なくとも１つの発現として定義される精神運動発作を誘起することが確立された：コントロール動物のうちの＞９５％において、失神／不動（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）、前肢のクローヌス、挙尾、左右の頭部動揺。保護を、刺激送達の２０秒以内に上記の行動全てが完全にないとして定義した。コントロールのうちの５０％に、精神運動発作に対して保護するために必要な化合物の有効用量（すなわち、ＥＤ_５０）を、曲線フィッティングプログラムによって決定した。

ＩＩ．結果および考察
図１で認められ得るように、化合物４の予備処置（１５０〜６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰ； １時間予備処置）は、発作の発生率において用量相関性減少（ｄｏｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅｃｒｅａｓｅ）を生じ、その結果、６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰにおいて化合物４で処置された全てのマウスは、保護された。比較すると、ビヒクル（Ｖｅｈ）で処置したマウスでは、全てのマウスは、６−Ｈｚ刺激後に発作があった。６００ｍｇ／ｋｇにおいて化合物４での経口予備処置後のマウスは、保護されなかった。

図２において認められ得るように、化合物１４の予備処置（７５〜６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰおよび経口経路； １時間予備処置）は、発作の発生率において用量相関性減少を生じ、その結果、３００〜６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰにおいて化合物１４で処置した全てのマウスは、保護された。比較すると、ビヒクル（Ｖｅｈ）で処置されたマウスでは、全てのマウスは、６−Ｈｚ刺激後に発作があった。

図３において認められ得るように、化合物２１の予備処置（７５〜６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰおよび経口経路； １時間予備処置）は、発作の発生率において用量相関性減少を生じ、その結果、３００〜６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰにおいて化合物２１で処置された全てのマウスは、保護された。比較すると、ビヒクル（Ｖｅｈ）で処置されたマウスでは、全てのマウスは、６−Ｈｚ刺激後に発作があった。

図４において認められ得るように、化合物２２の予備処置（７５〜６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰおよび経口経路； １時間予備処置）は、発作の発生率において用量相関性減少を生じ、その結果、６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰにおいて化合物２２で処置された全てのマウスは、保護された。比較すると、ビヒクル（Ｖｅｈ）で処置されたマウスでは、全てのマウスは、６−Ｈｚ刺激後に発作があった。

図５において認められ得るように、化合物２５の予備処置（３７．５〜６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰおよび経口経路； １時間予備処置）は、発作の発生率において用量相関性減少を生じ、その結果、３００ｍｇ／ｋｇ ＩＰおよび６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰにおいて化合物２５で処置された全てのマウスは、保護された。比較すると、ビヒクル（Ｖｅｈ）で処置されたマウスでは、全てのマウスは、６−Ｈｚ刺激後に発作があった。

図６において認められ得るように、化合物２６の予備処置（３７．５〜６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰおよび経口経路； １時間予備処置）は、発作の発生率において用量相関性減少を生じ、その結果、３００ｍｇ／ｋｇ ＩＰおよび６００ｍｇ／ｋｇ ＩＰにおいて化合物２６で処置された全てのマウスは、保護された。比較すると、ビヒクル（Ｖｅｈ）で処置されたマウスでは、全てのマウスは、６−Ｈｚ刺激後に発作があった。

（実施例３：マウス発作試験における化合物２０、２５および２６の効果）
Ｉ．方法
雄性マウス（体重２０〜４０ｇ）を、全ての研究に使用した。マウスを、以下の４つの発作試験のうちの１つで使用した：最大電気ショック発作（ＭＥＳ）試験、ペンチレンテトラゾール皮下注射（ｓｃＰＴＺ）試験、６Ｈｚ刺激によって誘発される発作（６Ｈｚ）、および角膜キンドリングによる発作。単一の試験が全ての公知の抗痙攣薬物（ＡＥＤ）を検出しないが、全ての現在公知のＡＥＤがこれら試験のうちの少なくとも１つにおいて活性（すなわち、発作を防止する）として検出されるので、これら試験を選択した。被験体を、試験薬物もしくはビヒクルコントロールのいずれかで処置した後の規定された時間に続いて、上記４つの発作試験のうちの１つにおいて試験した。経口経路、皮下経路もしくは腹腔内経路のいずれかによって試験薬物もしくはビヒクルを投与した後に、上記動物を、以下で概説する方法（１〜４）のうちの１つに従って試験した。代表的には、予備処置時間は６０分間であったが、いくつかの場合には、これは、３０分から４時間まで変動した。角膜キンドリングモデルを除いて、いったん上記動物が発作に入ったか、または発作からの保護を示す所定の時間を経たら、エンドポイントに達したことから上記動物を直ぐに安楽死させた。

１．最大電気ショック試験（ＭＥＳ試験）：
雄性ＣＤ−１マウスに、生理食塩水で湿らせた角膜電極（ｓｈｏｃｋ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｔｙｐｅ ２２１； Ｈａｒｖａｒｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ）を介して最大電気ショック（４５ｍＡ、０．２秒継続時間、６０Ｈｚ）を与えた。この刺激強度は、コントロール動物のうちの＞９５％において完全強直発作を誘起するはずである。保護は、刺激送達の１５秒以内に完全強直発作が存在しないとして定義される。薬物効力を確証するために、試験薬物もしくはビヒクルを、上記ＭＥＳ試験の前の規定された時点で、別個の実験群へと投与した。いったん上記エンドポイントを迎えたら、上記実験を直ぐに終了させた。

２．皮下ペンチレンテトラゾール発作試験（ＰＴＺ試験）：
雄性ＣＤ−１マウスに、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ：８５ｍｇ／ｋｇ）の１回の皮下注射を与えた。ＰＴＺのこの用量は、コントロール動物のうちの＞９５％において間代性発作を誘起するはずである。ＰＴＺ注射後に、上記動物を、１つの観察ケージに直ぐに移し、連続して３０分間観察した。薬物効力を確証するために、試験薬物もしくはビヒクルを、上記ＰＴＺ投与の前の規定された時点で、別個の実験群に投与した。その後の発作に対する処置の効果を示した。保護は、３０分の観察期間にわたって間代性発作（前肢のクローヌスが挙げられる）が完全に存在しないとして定義される。発作の事象において、ＰＴＺ注射からの開始潜時を記録した。いったん上記エンドポイントを迎えたら、または保護の場合には３０分間の試験期間の完了時に、上記実験を直ぐに終了させた。

３．６Ｈｚ精神運動発作試験：
雄性ＣＤ−１マウスに、生理食塩水で湿らせた角膜電極（ＥＣＴ ｕｎｉｔ ５７８００； Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）を介して、電気刺激（６Ｈｚ、０．２ミリ秒パルス幅、３秒継続時間、３２ｍＡ）を与えた。これら刺激パラメーターは、刺激送達の３０秒以内にコントロール動物のうちの＞９５％において、以下の行動：失神／不動、前肢のクローヌス、挙尾、洞毛の振戦、左右の頭部動揺、のうちの少なくとも１つの発現として定義される精神運動発作を誘起するはずである。薬物効力を確証するために、試験薬物もしくはビヒクルを、上記６Ｈｚ試験の前の規定された時点で、別個の実験群に投与した。その後の発作に対する処置の効果を示した。保護は、刺激送達の２０秒以内に上記の行動全てが完全に存在しないとして定義される。いったん上記エンドポイントを迎えたら、上記実験を直ぐに終了させた。

４．マウス角膜キンドリング：
雄性ＣＤ−１マウス（体重２０〜４０ｇ）を、これらの研究に使用した。以下の手順：（１）キンドリング発生相、（２）キンドリング安定／持続相、および（３）薬物試験相への３相がある。

１．キンドリング発生相：
雄性マウスに、生理食塩水で湿らせた角膜電極（ｓｈｏｃｋ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｔｙｐｅ ２２１； Ｈａｒｖａｒｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ）を介して、軽度の電気ショック（マウス：３ｍＡ、３秒継続時間、６０Ｈｚ）を与えた。この刺激強度は、発作を初期には誘起せず、むしろ軽度の行動応答（例えば、短い（＜５秒）不動、凝視）を誘起するはずである。マウスに、最少４時間の期間程度離して１日あたり２回（すなわち、午前の刺激および午後の刺激）、毎日、２５日間までにわたって、このような刺激を与えた。およそ１５日間の期間にわたって、上記動物は、刺激後およそ３０秒間にわたる短い運動発作によって典型的に表される一過性の行動変化を発生させた。これら進行性の行動変化を、Ｒａｃｉｎｅ（１９７２）によって確立された尺度、すなわち、
０＝反応なしもしくは不動
１＝顎のクローヌス
２＝前肢におけるミオクローヌス攣縮、ときおり、点頭発作（ｈｅａｄ ｎｏｄｄｉｎｇ）と関連
３＝前肢に限定された間代痙攣
４＝後肢での立ち上がりおよび転倒を伴う前肢における間代痙攣
５＝即座の平衡喪失と関連する全身性の間代痙攣
に従って評価した。

反復性の角膜刺激の間に、ステージ３、４もしくは５を示すマウスを、応答者と定義した。公開された検証研究（Ｍａｔａｇｎｅ ｅｔ ａｌ， １９９８； Ｒｏｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ， ２０１０）に基づくと、これらは、１０〜１５日間後に出現するはずである。いったん上記動物が少なくとも４連続のステージ３〜５の発作を示したら、それらは、キンドリングし、第２相へと進行したとみなした。２５連続日までにステージ３〜５の発作に達しなかった動物を、非応答者とみなし、上記研究から外し、安楽死させた。

２．キンドリング安定／持続相：
薬物試験の前に、キンドリングした状態の持続性および安定の評価を行った。これは、試験被験体に、記載されるとおりの上記１日２回の刺激プロトコルを再開する前に刺激なしを最低２日間（最大１０日間）与えることによって達成した。４連続のステージ３〜５の発作をこの時点で示したマウスを、持続性かつ安定なキンドリングした状態を有し、第３相における薬物試験の準備ができているとみなした。この第２相の１０回のセッションまでに４連続のステージ３〜５の発作を示さなかったマウスを、上記研究から除去し、安楽死させた。

３．薬物試験相：
薬物試験を、反復測定デザインを使用して行い、マウスには、釣り合いのとれた順序で、試験薬物およびコントロール処置の最大４用量を与えた。薬物試験日は、２〜３日間隔で行い、その間の日には刺激を与えなかった。薬物試験日に、午前の刺激の前にビヒクル注射を行い、午後の刺激の前に薬物注射を行った。各刺激に関しては、上記キンドリングスコアを、Ｒａｃｉｎｅ（１９７２）評価尺度に従って評価した。試験化合物もしくはビヒクルを、経口経路、皮下経路もしくは腹腔内経路のいずれかによって投与した。代表的には、上記予備処置時間は、１時間であった。

ＩＩ．結果および考察
図７〜１０は、上記の発作試験における試験化合物２０の結果を示す。図７〜１０において認められ得るように、化合物２０でのマウスの予備処置は、ビヒクルコントロールと比較して、発作を低減した。

図１１〜１３は、上記の発作試験における試験化合物２５の結果を示す。図１１〜１３において認められ得るように、化合物２５でのマウスの予備処置は、ビヒクルコントロールと比較して、発作を低減した。

図１４〜１６は、上記の発作試験における試験化合物２６の結果を示す。図１４〜１６において認められ得るように、化合物２６でのマウスの予備処置は、ビヒクルコントロールと比較して、発作を低減した。

表１は、上記の試験における化合物２０、２５および２６のＥＤ５０値を示す。

全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許もしくは特許出願が、その全体において本明細書に参考として援用されることが具体的にかつ個々に示されているのと同程度まで、それらの全体において本明細書に参考として援用される。本出願における用語が、本明細書に参考として援用される文書において異なって定義されていることが見出される場合には、本明細書で提供される定義が、上記用語に関する定義として機能するべきである。

Claims (23)

1. 式Ｉ（ａ）の化合物：
   

   

   であって、ここで
   Ｒ^１は、Ｃ_４−１５アルキルおよびＣ_３−１０シクロアルキレンＣ_１−１０アルキルから選択され、
   Ｒ^２およびＲ^３は、片方がＣ_１−８アルキルであり、もう一方がＨおよびＣ_１−８アルキルから選択される、
   化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物。
2. Ｒ^１は、Ｃ_６−１２アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキレンＣ_１−８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１は、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、３−メチルヘプチル、１−プロピルブチル、３−エチルヘプチルおよび４−ブチルシクロヘキシルから選択される、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^１は、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、３−エチルヘプチルおよび４−ブチルシクロヘキシルから選択される、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−８アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキルである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、エチルである、請求項６に記載の化合物。
8. 前記化合物は、以下：
   

   

   またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
9. 前記化合物は、以下：
   

   

   またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
10. 前記化合物は、以下：
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
11. 前記化合物は、以下：
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
12. 前記化合物は、以下：
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
13. 前記化合物は、以下：
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
14. 前記化合物は、以下：
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
16. 必要性のある被験体において癲癇を処置するための請求項１５に記載の薬学的組成物。
17. 必要性のある被験体において癲癇を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物の使用。
18. 必要性のある被験体において非癲癇性発作、認知機能障害、認知機能、不安および慢性疼痛から選択されるＣＮＳ疾患、障害もしくは状態を処置するための請求項１５に記載の薬学的組成物。
19. 必要性のある被験体において非癲癇性発作、認知機能障害、認知機能、不安および慢性疼痛から選択されるＣＮＳ疾患、障害もしくは状態を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物の使用。
20. 前記被験体は、哺乳動物である、請求項１６又は１８に記載の薬学的組成物。
21. 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
22. 前記哺乳動物は、コンパニオンアニマルである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
23. 前記哺乳動物は、家畜である、請求項２０に記載の薬学的組成物。

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