JP6619744B2 - 神経障害の処置のためのバクロフェン、アカンプロセート、及び中鎖トリグリセライドの併用 - Google Patents

Description

本発明は、神経疾患及び障害の処置のための新規の併用と方法とに関する。より具体的には、本発明は、バクロフェンと、アカンプロセートと、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、若しくは中鎖トリグリセライドとの併用に基づいた、神経障害の新規の併用療法に関する。

アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）は記憶障害に特徴づけられる原型的皮質性認知症であり、皮質連合野の関与を原因とし得る、不全失語症（発話及び発話理解における機能障害がある言語障害）、協調運動障害（運動又は知覚機能の欠失により、特定の目的を持った動作と身ぶりとを調和させおこなう能力の欠如）、並びに失認（もの、ひと、音、かたち、又は匂いを認識する能力の欠如）を伴う。痙性対麻痺（下肢におこる衰弱）などの特別な症状も関与し得る（参考文献１〜４）。

アルツハイマー病（ＡＤ）の発症率は年齢とともに急増する。ＡＤは、現在、認知症の最も一般的な原因となっている。臨床的には徐々に進行する認知機能の全体的な低下によって特徴づけられており、末期患者は寝たきりになったり失禁するようになり、療護が必要になる。診断後、平均して９年で死に至る（参考文献５）。国際連合の人口予測では、８０歳以上の人口は２０５０年までに３.７億人近くになると推定されている。現在は、８５歳以上の人口の５０％がＡＤに苦しめられていると推定される。つまり、５０年以内に、全世界で１億人を超える人々が認知症に罹患すると考えられる。継続的な療護や他のサービスを必要とする非常に多数の人々が、医療的、経済的、及び人的資源に深刻な影響を与えることが考慮される（参考文献６）。

記憶障害は疾患の初期の特徴であり、エピソード記憶（日々の出来事の記憶）に関連する。意味記憶（言語や視覚的意味についての記憶）は疾患の後期に関わる。一方で、作業記憶（情報を一時的に保存し利用するために用いられる構造やプロセスに関わる短期記憶）と手続記憶（技術や手段の長期記憶である無意識記憶）は後まで保存される。疾患が進行すると、言語障害、視覚や空間知覚障害、失認や失行のさらなる特徴が現れる。

ＡＤの標準的な概念は十分に特徴的なものであり、約８０％の症例において特定が可能である（参考文献７）。しかしながら臨床的不均質性は起こり、これは臨床的管理のために重要であり、また機能的に異なる形態に対する特定の薬剤処置のさらなる関わりも示す（参考文献８）。

ＡＤの病理学的特徴は、ベータアミロイド（Ａベータ）を含むアミロイド斑、タウを含む神経原線維変化、並びにニューロンやシナプスの機能障害や欠失を包含する（参考文献９〜１１）。この１０年間で、ＡＤの病因についての２つの主要な仮説が示されており、これは、神経変性プロセスがアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の異常プロセスにより引き起される一連のイベントであることを示す「アミロイド・カスケード説」（参考文献１２）と、細胞骨格の変化をきっかけとするイベントであることを示す「ニューロン細胞骨格変性説」（参考文献１３）とである。ＡＤ進行の解釈として最も広く受け入れられている説は、依然として「アミロイド・カスケード説」であり（参考文献１４〜１６）、ＡＤ研究者らは、Ａベータタンパク質に関連した毒性をもたらすメカニズムを特定することに主に注力している。アミロイド・カスケードにおけるＡＰＰ毒性の原因となる主要なイベントとして、微小血管透過性及びリモデリング、血管新生異常、並びに血液脳関門の機能停止が特定された（参考文献１７）。一方で、タウタンパク質は、基礎的及び実用的関心の両面から医薬産業ではアミロイドほど重要視されていない。そして、シナプス密度の変化は他の２つより認知障害に関係の深い病理学的病変である。また研究においてアミロイド病変は、コリン作動性末端が最も脆弱であり、続いてグルタミン酸作動性末端、最後はＧＡＢＡ作動性末端であるという神経伝達物質特異的方法において進行するようであるということが明らかになった（参考文献１１）。グルタミン酸は哺乳動物の神経系において最も豊富な興奮性神経伝達物質である。病的状態のもとでは、シナプス間隙のグルタミン酸異常蓄積がグルタミン酸受容体の過剰活性を引き起し（参考文献１８）、病的プロセスそして最終的にニューロン細胞死という結果を招く。このプロセスは興奮毒性と名付けられ、急性及び慢性的神経障害時のニューロン組織に通常見受けられる。

ＡＤの他の主要な機能的特徴は、ミトコンドリア機能不全とインスリン抵抗状態の進行とに特徴づけられるエネルギー代謝の顕著な全体的低下であり、グルコース摂取の低下、最後にはシナプスの崩壊を引き起こす。脳代謝の低下は、年齢に関与した認知症における認知低下の主要な病因学的原因として多く示唆され（参考文献２８、２９）、ＡＤの場合には、悪循環のメカニズムでさらにグルコース摂取を阻害し得るＡベータ斑蓄積に先行するか、それを伴うか、或いは誘発すらし得る（参考文献３０）。

現在のところ、ほとんどの国で認可された５つの薬剤のみからなる２種の薬物がＡＤの症状を改善又は遅延するために用いられ、これらはいくつかのアセチルコリンエステラーゼ調節因子とＮＭＤＡグルタミン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）阻害物とを含む（参考文献１９〜２１）。

ドネぺジル、リバスチグミン、タクリン、及びガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、現在市販で入手可能であり、認知的、機能的、及び挙動的症状に有効な作用で症状緩和に効果的である（Ａｌｉａｂａｄｉ、参考文献２２）。

受容体の種々の部位を標的にするＮＭＤＡＲアンタゴニストは、興奮毒性を弱めるためにテストされている。不競合ＮＭＤＡＲアンタゴニストはイオンチャネル孔を標的とし、シナプス後ニューロンへのカルシウム侵入を減少させる。そのうちの１つのみ、つまりメマンチンは中程度から重度のＡＤにおいて承認ステータスを取得した。しかしながらこの分子は、適度な対症的作用しか有さず、さらに軽度のアルツハイマー病には顕著な作用を示さないため、大部分のＡＤ患者にとって有効性は限定的である（参考文献２３、２４）。さらに、他の多くのＮＭＤＡＲアンタゴニストは、いくつかの神経変性障害について後期の臨床試験に通らなかった（参考文献２０、２５、２６）。興奮毒性を抑える他の手法はグルタミン酸のシナプス前放出の阻害を含む。

国際公開第２００９／１３３１２８号、国際公開第２００９／１３３１４１号、国際公開第２００９／１３３１４２号、国際公開第２０１１／０５４７５９号、及び国際公開第２０１２／１１７０７６号は、ＡＤ処置における使用に適した薬剤併用を公開している。特に、国際公開第２０１２／１１７０７６号は、グルタミン酸毒性及び／又はＡベータ毒性からの防御を含む、ＡＤにおけるバクロフェンとアカンプロセートとの併用の治療的有効性を開示する。

この分野の活発な研究にもかかわらず、神経疾患に対する効果的な治療の代替又は改善が依然として必要とされており、その神経疾患は特に、ニューロン細胞におけるグルタミン酸毒性及び／又はＡベータ毒性、及び／又は障害性グルコース代謝に関連する。

本発明は、特にニューロン細胞死と認知低下とに関連する神経障害の処置に適した新しい治療方法と組成物とを提示する。より具体的には、本発明は、バクロフェンと、アカンプロセートと、少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、若しくは中鎖トリグリセライドとを含む組成物と、そして、グルタミン酸興奮毒性及び／又はアミロイドベータ（Ａベータ）毒性及び／又は脳のグルコース代謝障害に関連する神経障害を処置するためのその使用とに関する。

本発明は、バクロフェンと、アカンプロセートと、少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、若しくは中鎖トリグリセライドとの併用がアルツハイマー病（ＡＤ）の患者に実質的で予想外の有効性をもたらすという、発明者等による予期せぬ発見に特に起因する。特に、発明者等は、そのような併用がインビボのＡＤモデルにおいてニューロン細胞の強力な保護による認知機能の実質的且つ予想外の改善をもたらすということを驚くべきことに見出した。

このように、バクロフェンと、アカンプロセートと、少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、若しくは中鎖トリグリセライドとの併用は、神経疾患に罹患するか、罹患しやすいか、又は罹患すると考えられる患者に有効な処置をもたらす。

従って、本発明の目的は、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、若しくは中鎖トリグリセライド（との併用）、又はそれらの混合物、好ましくは、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つの中鎖トリグリセライド（ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、ＭＣＴ）と、を含む組成物に関する。

特定の実施形態では、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、若しくは中鎖トリグリセライドは、
である化学式を有し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立的に中鎖脂肪酸（Ｃ６−Ｃ１２）又はヒドロキシル基であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは中鎖脂肪酸（Ｃ６−Ｃ１２）である。

さらなる特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は中鎖脂肪酸（トリグリセライド）であり、さらにより好ましくはＲ１、Ｒ２、及びＲ３は同一の中鎖脂肪酸である。

中鎖脂肪酸は、より好ましくはカプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、及び／又はラウリン酸（Ｃ１２）などの６〜１２の炭素原子を有する任意の脂肪酸から選ばれるとよい。これについて、本発明に用いられる好ましいＭＣＴは、カプロン酸トリグリセライド、カプリル酸トリグリセライド、カプリン酸トリグリセライド、及びラウリン酸トリグリセライドである。

本願にさらに開示されるように、本発明の組成物又は併用における化合物は個別又は共に製剤化されるとよい。また、これらは、共に、個別に、連続して、及び／又は反復して、対象に投与されるとよい。

本発明の組成物は、通常、１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体をさらに含む。また、本発明に用いられるような化合物は、塩、水和物、エステル、エーテル、酸、アミド、ラセミ体、異性体、鏡像異性的に純粋な組成物、又はコンジュゲートの形態であってよい。これらはまた徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）製剤の形態であってもよい。化合物のプロドラッグ又は誘導体が用いられてもよい。

好ましい実施形態において、化合物は、それ自体、又はその塩、水和物、エステル、エーテルの形態、又はその徐放性形態において用いられる。本発明に用いられる特に好ましい塩はアカンプロセートカルシウム塩である。

他の好ましい実施形態において、プロドラッグ又は誘導体が用いられる。

本発明のさらなる目的は医薬組成物を調製する方法であって、該方法は、薬学的に許容される賦形剤又は担体において、バクロフェンと、アカンプロセートと、少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、若しくは中鎖トリグリセライドとを混合するステップを含む。

好ましくは、該方法は、薬学的に許容される賦形剤又は担体において、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つのＭＣＴとを混合するステップを含む。

本発明のさらなる目的は、特にアルツハイマー病（ＡＤ）及びＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ、ＦＴＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、脊髄損傷（ＳＣＩ）、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントである神経障害の処置に使用するための、上述で定義されたような組成物又は併用に関する。

本発明の他の目的は、神経障害の処置を必要とする、好ましくはヒト対象である哺乳動物対象における神経障害を処置するための方法に関し、該方法は、前記対象に、上述で定義されたような組成物又は併用の有効量を投与するステップを含む。

本発明のさらなる目的は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする、好ましくはヒト対象である哺乳動物対象におけるＡＤ又はＡＤ関連障害を処置するための方法に関し、該方法は、前記対象に、上述で定義されたような組成物又は併用の有効量を投与するステップを含む。

本発明の好ましい目的は、神経障害の処置を必要とする、好ましくはヒト対象である哺乳動物対象における神経障害を処置するための方法に関し、該方法は、前記対象に、バクロフェンと、アカンプロセートと、少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、若しくは中鎖トリグリセライドとの有効量を、共に、個別に、又は連続的に投与するステップを含む。

さらに好ましくは、この方法は、前記対象に、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つのＭＣＴとの有効量を、共に、個別に、又は連続的に投与するステップを含む。

本発明のさらなる好ましい目的は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする、好ましくはヒト対象である哺乳動物対象におけるＡＤ又はＡＤ関連障害を処置するための方法に関し、該方法は、前記対象に、バクロフェンと、アカンプロセートと、少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、若しくは中鎖トリグリセライドとの有効量を、共に、個別に、又は連続的に投与するステップを含む。

好ましくは、この方法は、前記対象に、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つのＭＣＴとの有効量を、共に、個別に、又は連続的に投与するステップを含む。

さらに好ましくは、この方法は、前記対象に、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つのＭＣＴ化合物との有効量を、共に、個別に、又は連続的に投与するステップを含み、前記少なくとも１つのＭＣＴ化合物は、カプリル酸トリグリセライド、カプロン酸トリグリセライド、カプリン酸トリグリセライド、及びラウリン酸トリグリセライド、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる。

本発明は、疾患の任意の段階にある任意の哺乳動物対象における、好ましくは任意のヒト対象における神経障害の処置のために用いられるとよい。実施例に開示されるように、本発明の組成物は対象の病的状態を改善可能である。

図１は、Ｙ迷路自発的交替テストで規定された、Ａベータ中毒化マウスの挙動と認知との能力におけるアカンプロセートとバクロフェンと中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）との併用療法の作用を示す。アミロイドペプチドＡベータ２５−３５（黒色バー）は、交替率によって測定されるように、対照（ｓｃｒＡβ：スクランブルＡベータ２５−３５、白色バー）と比較して作業記憶の有意な低下をもたらす。図１Ａにおいて、Ａベータ２５−３５中毒化動物と比較したときに、Ｃ８ＭＣＴの投与は使用用量に関わらず作業記憶を向上させない（Ｃ８ＭＣＴ０．５５５：０．５５５ｇ／ｋｇ／ｄ、薄い灰色バー；Ｃ８ＭＣＴ１．６６：１．６６ｇ／ｋｇ／ｄ、濃い灰色バー；Ｃ８ＭＣＴ５：５ｇ／ｋｇ／ｄ、ドット入りバー）。図１Ｂにおいて、バクロフェン（ＢＣＬ４８０：４８０μｇ／ｋｇ／ｂｉｄ、縦縞バー）又はアカンプロセート（ＡＣＰ３２：３２μｇ／ｋｇ／ｂｉｄ、横縞バー）単独では、Ａベータ２５−３５中毒動物と比較して作業記憶が向上しない。図１Ｃにおいて、作業記憶は、本発明の組成物の使用により、Ａベータ２５−３５中毒動物と比較して有意に向上する。ＢＣＬ４８０とＡＣＰ３２とＣ８ＭＣＴ０．５５５との併用（薄い灰色の格子柄バー）により、Ａベータ２５−３５中毒動物において統計的に有意な４０％の認知向上が得られる。中程度の濃度のＣ８ＭＣＴ（Ｃ８ＭＣＴ１．６６、単独で投与された場合に作用しない用量）と組み合わせられたバクロフェン（ＢＣＬ１９２：１９２μｇ／ｋｇ／ｂｉｄ）とアカンプロセート（ＡＣＰ１２．８：１２．８μｇ／ｋｇ／ｂｉｄ）とのさらに低い濃度の使用によっても、Ａベータ２５−３５中毒動物において統計的に有意な４７％の保護が得られる（濃い灰色の大きい格子柄バー）。併用におけるこれらの化合物の間の相乗性は統計的に示される（Ｐ＜０．００５）。＊：Ｐ＜０．０５、Ａベータ２５−３５中毒と有意に異なる（タイプ３スチューデント両側検定）、ｎｓ：有意な差はない。 図２は、受動的回避テスト（ステップスルー待ち時間）によって規定される、マウスにおいてＡベータにより引き起こされる記憶異常におけるバクロフェンとアカンプロセートとＭＣＴとの併用療法の作用を示す。ステップスルー待ち時間によって測定されるように、対照（白色バー）と比較して、アミロイドペプチドＡベータ２５−３５（黒色バー）により記憶能力が有意に低下される。図２Ａでは、Ｃ８ＭＣＴ投与は、Ａベータ２５−３５中毒動物と比較して、いずれの使用用量においても、Ａベータにより引き起こされる記憶異常にいずれの統計的に有意な作用も有しない（Ｃ８ＭＣＴ０．５５５、Ｃ８ＭＣＴ１．６６、及びＣ８ＭＣＴ５）。図２Ｂにおいて、ＢＣＬ４８０又はＡＣＰ３２の単独療法は、Ａベータ２５−３５中毒動物と比較していずれの向上も示さない。図２Ｃでは、本発明の薬剤併用を用いて（ＢＣＬ４８０、ＡＣＰ３２、及びＣ８ＭＣＴ０．５５５、又はＢＣＬ１９２、ＡＣＰ１２．８、及びＣ８ＭＣＴ１．６６）、Ａベータにより引き起こされる記憶異常は有意に回復される。これらの化合物の間の相乗性は統計的に示される（Ｐ＜０．００１）。＊：Ｐ＜０．０５、Ａベータ２５−３５中毒と有意に異なる（タイプ３スチューデント両側検定）、ｎｓ：有意な差はない、図１の説明と比較されたい。

本発明は、神経障害を処置するための新規の方法と組成物とを提供する。本発明は、そうした疾患を効果的に改善することを可能にし且つ任意の哺乳動物対象に用いられ得る、新規の活性化合物併用を開示する。

より詳しくは、本発明は、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つの中鎖グリセライドとを含む新規の組成物を提供する。実施例に記載されるように、中鎖グリセライドの存在により、インビボにおけるバクロフェンとアカンプロセートとの併用の能力が驚くほど向上する。故に、本発明は、神経変性疾患など、特に神経及び／若しくはニューロン損傷、ベータアミロイド、グルタミン酸興奮毒性、並びに／又は障害性グルコース代謝に関わる障害である任意の神経障害の処置に適する。

故に、本発明の目的は、
バクロフェン、又は任意の化学的純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグと、
アカンプロセート、又は任意の化学的純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグと、
中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドと、を含む組成物にある。

本発明の文脈において、特定の薬剤又は化合物の指定は、具体的に名前を挙げた分子だけでなく、任意の化学的純度の、任意の薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な組成物、コンジュゲート、若しくはプロドラッグも含むことが意図される。

本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は本発明の化合物の任意の機能性誘導体（又は前駆体）に関し、生体系へ投与されると、例えば自然化学反応（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、酵素触媒化学反応、及び／又は、代謝化学反応などのため前述の化合物が生成される。プロドラッグは典型的に構造Ｘ薬剤を有し、Ｘは不活性担体部分であり且つ薬剤は活性化合物である。通常、プロドラッグは活性を欠失しているか又は薬剤よりも低活性であり、薬剤はインビボにおいて担体から放出される。
プロドラッグは、通常、不活性であるか又は生じる薬剤より低活性であり、例えば、薬剤の物理化学的特性の改善、特定組織への薬剤の標的化、薬剤の薬剤動態及び薬力学的特性の改善、並びに／又は、望ましくない副作用の低減などに使用可能である。プロドラッグの設計に適し、よく使用される官能基の一部として、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミン基、リン酸／ホスホン基およびカルボニル基が含まれるが、これらに限定されない。これらの基の修飾によって通常製造されるプロドラッグは、エステル類、炭酸塩類、カルバメート類、アミド類及びリン酸塩類を含むが、これらに限定されない。適切なプロドラッグを選択するための詳細な技術ガイダンスは技術常識である（参考文献３３〜３７）。加えて、プロドラッグの調製は当業者には既知の従来の方法によっておこなわれることが可能である。その他のプロドラッグを合成するために使用可能な方法は、本主題の数多くの先行文献に記載されている（参考文献３３〜４０）。例として、アルバクロフェン・プラカルビルは、ＣｈｅｍＩＤ ｐｌｕｓアドバンスデータベース（ウェブサイトｃｈｅｍ．ｓｉｓ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｈｅｍｉｄｐｌｕｓ／）に掲載されており、アルバクロフェン・プラカルビルはバクロフェンの既知のプロドラッグである（参考文献４１及び４２）。

化合物の「誘導体」という用語は、その化合物に機能上及び／又は構造上関連する任意の分子を含み、そのような化合物の酸、アミド、エステル、エーテル、アセチル化変異体、ヒドロキシル化変異体、又はアルキル化（Ｃ１−Ｃ６）変異体などのことである。また誘導体という用語は、先に挙げたような１つ以上の置換基を失った状態の構造上関連した化合物も含む。例として、ホモタウリンはアカンプロセートの脱アセチル化誘導体である。化合物の好ましい誘導体は、既知の方法で定められるような、前記化合物に実質的な程度の類似性を有する分子である。類似化合物や、親分子とのその類似性指標は、ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｅａｒｃｈ／）又はＤｒｕｇＢａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／）など、数多くのデータベースに見受けられる（参考文献４３）。より好ましい実施形態では、誘導体は、親薬剤に対して、０．４を超える、好ましくは０．５を超える、より好ましくは０．６を超える、さらにより好ましくは０．７を超える谷本類似性指標（Ｔａｎｉｍｏｔｏ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）を有する必要がある。谷本類似性指標は、２分子間の構造的類似の程度を測定するために広く用いられている。また谷本類似性指標は、インターネット上で使用可能なｔｈｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｓｕｂｇｒａｐｈ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｔｈｏｒｎｔｏｎ−ｓｒｖ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ＳＭＳＤ／）（参考文献４４、４５）などのソフトウェアにより解析可能である。好適な誘導体は構造上及び機能上の両面において親化合物に関連する必要がある、言い換えると、誘導体は親薬剤の活性の少なくとも一部を保持し、より好ましくは、誘導体はＡベータ毒性に対する保護活性を示す必要がある。

「誘導体」という用語は、例えば、組織への投与後に通常は特別な酵素系を通過する薬剤における（生化学的）変化又は作用の結果であり、またその薬剤の生物活性を示すか又は保持する分子などの、薬剤の代謝物も含む。代謝物は親薬剤の治療的作用の多くを担っていることが開示されている。特定の実施形態では、本明細書で使用される「代謝物」は、親薬剤の活性の少なくとも一部を保持し、好ましくはＡベータ毒性対する保護活性を示す、改変又は作用後の薬剤を指す。

用語「塩」は、薬学的に許容され且つ比較的非毒性である、本発明における化合物の無機又は有機酸付加塩に関する。医薬塩の形成では、酸性、塩基性、又は双性イオン性の薬剤分子を対イオンとペアリングさせて薬剤の塩型を生成する。幅広い種類の化学種が中和反応に使用されることができる。このように本発明の薬学的に許容される塩は、塩基として機能する主化合物を無機又は有機酸と反応させて塩を形成することにより得られる塩を含み、例として、酢酸、硝酸、酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、又はクエン酸の塩が挙げられる。また、本発明の薬学的に許容される塩は、主化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応させて、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩又はコリン塩などを形成する塩も含む。所定の活性原理の塩の大部分は生物学的に同等であるが、とりわけ、一部の塩では溶解性又は生物学的利用能が増加し得る。現在、塩の選択は、ＳｔａｈｌとＷｅｒｍｕｔｈとのハンドブックによる教示のように、薬剤開発過程において一般的な標準作業になっている（参考文献４６）。

好ましい実施形態において、化合物の指定は、化合物自体と、任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な組成物、エステル、又はエーテルとを指定することを意味する。

さらに好ましい実施形態において、化合物の指定は、それ自体が特に指定される化合物と、任意の薬学的に許容されるその塩とを指定することを意味する。

特定の実施形態において、化合物の徐放性製剤が用いられる。

バクロフェンとアカンプロセートと特定のＭＣＴとの例示的ＣＡＳ番号を以下の表１に提示する。表１は、本発明の化合物の一般的な塩、ラセミ体、異性体、鏡像異性的に純粋な組成物、プロドラッグ、代謝物、又は誘導体も非限定的に示す。

バクロフェンのプロドラッグの具体例は、Ｈａｎａｆｉによる文献（参考文献４７）に掲載されており、特に、中枢神経系（ＣＮＳ）標的に特定の指向性を持つバクロフェンエステル及びバクロフェンエステルカルバメートである。つまり、そうしたプロドラッグは本発明の組成物に特に適している。前述されたアルバクロフェン・プラカルビルも既知のプロドラッグであり、本発明の組成物においてバクロフェンの代替に使用されてもよい。バクロフェンのその他のプロドラッグは、国際公開第２０１０／１０２０７１号、米国特許出願公開第２００９／０１９７９５８号、国際公開第２００９／０９６９８５号、国際公開第２００９／０６１９３４号、国際公開第２００８／０８６４９２号、米国特許出願公開第２００９／０２１６０３７号、国際公開第２００５／０６６１２２号、米国特許出願公開第２０１１／００２１５７１号、国際公開第２００３／０７７９０２号、国際公開第２０１０／１２０３７０号の特許出願に見受けられ、これらは本発明の組成物においてバクロフェンの代替に用いられ得る。

アカンプロセートの有用なプロドラッグである、アカンプロセートのパントイン酸エステルネオペンチルスルホニルエステル、ネオペンチルスルホニルエステルプロドラッグ、又は潜在性カルボキシレートネオペンチルスルホニルエステルプロドラッグなどは、特に、国際公開第２００９／０３３０６９号、国際公開第２００９／０３３０６１号、国際公開第２００９／０３３０５４号、国際公開第２００９／０５２１９１号、国際公開第２００９／０３３０７９号、米国特許出願公開第２００９／００９９２５３号、米国特許出願公開第２００９／００６９４１９号、米国特許出願公開第２００９／００８２４６４号、米国特許出願公開第２００９／００８２４４０号、及び米国特許出願公開第２００９／００７６１４７号に挙げられ、これらは本発明の組成物においてアカンプロセートの代替に用いられ得る。

中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドという用語は、
の化学式Ｉの任意の化合物を包含することが意図され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立的に中鎖脂肪酸（Ｃ６−Ｃ１２）又はヒドロキシル基であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは中鎖脂肪酸（Ｃ６−Ｃ１２）である。

特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つは、同一であるか又は異なり得る中鎖脂肪酸である（ジグリセライド）。

好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はすべて中鎖脂肪酸を表し（トリグリセライド）、それらは同一であるか又は異なり得、より好ましくは同じ中鎖脂肪酸であり得る。

中鎖脂肪酸は、６〜１２の炭素原子を含む炭素鎖長を有する任意の脂肪酸であるとよい。そうした脂肪酸の好ましい例は、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、及びラウリン酸（Ｃ１２）を含む。

好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、及びラウリン酸（Ｃ１２）から選択される同じ中鎖脂肪酸に相当する。

さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はカプリル酸（Ｃ８）である。

中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドは、上述のような１分子種、又は複数の中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、若しくは中鎖トリグリセライドの混合を含むとよい。特に、本発明の組成物は、上述のような１つのＭＣＴ又は複数のＭＣＴの混合物を含むとよい。

中鎖グリセライドは、合成、準合成であるか、及び／又は、天然源に含まれる若しくは天然源から精製されるとよい。

ＭＣＴは、化学合成など当該技術においてそれ自体既知の方法によって産生されるとよい。加えて、中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドは、ココナッツやパーム核油に天然に存在する。これらの油を従来法を用いて加水分解して、その脂肪酸をグリセロールから遊離させ、脂肪酸を分留によって精製するとよい。精製ＭＣＴ調製物は、グリセロールにおける精製中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）の再エステル化によって調製可能である。エステル化前に、異なるＭＣＦＡが種々の比率で混合されることもできる。

また、ＭＣＴは、ココナッツやパーム核油ほど使用されないものの広範な種々の他の野菜にも存在する。例として、クフェア（Ｃｕｐｈｅａ）属の種子はＭＣＦＡの種類からなる油を産生することが示されている。さらに、所定の種によって産生された油は、１つのＭＣＴから大部分は構成される。Ｃ．プルケリマ（Ｃ．ｐｕｌｃｈｅｒｒｉｍａ）では、種子油組成全体の９４％がカプリル酸トリグリセライドであり、Ｃ．ｓｃｈｕｍａｎｎｉｉでは９４％がカプリン酸である。

故に、好ましい実施形態では、本発明の組成物と方法において精製又は準合成ＭＣＴが使用される。代替的に、本発明は、不純なトリグリセライド組成物、特にココナッツ、パーム核、若しくはクフェアなどの植物生産物、さらに具体的はＣ．プルケリマ抽出油、又はそれらの抽出物、又はそれらの混合物の使用も含む。

本発明の好適な組成物は、組合せ、個別、又は連続の投与のための、
バクロフェンとアカンプロセートとカプリル酸トリグリセライド（Ｃ８）、
バクロフェンとアカンプロセートとカプロン酸トリグリセライド（Ｃ６）、
バクロフェンとアカンプロセートとカプリン酸トリグリセライド（Ｃ１０）、
バクロフェンとアカンプロセートとラウリン酸トリグリセライド（Ｃ１２）、
である薬剤併用のうちの１つを含む。

上述されたように、本発明の薬剤併用は、神経障害に関与するいくつかの生物学的プロセスにおいて強力且つ予想外の作用を有する。これらの新規の組成物は共に、相乗的に、Ａベータ毒性を軽減し、阻害されたグルタミン酸シグナリング再構成し、病的ニューロンの代謝機能不全を改善することが可能である。

特に、本願は、本発明の併用療法が神経障害に罹患する患者の状態を実質的に改善可能であることを実験の項において示す。特に、本発明者らは、バクロフェンとアカンプロセートとＭＣＴとの併用がベータアミロイド中毒動物に観察される認知障害の改善において意外な強力な作用を有し、ＡＤに対する新規の治療的手法を提示するということを驚くことに発見した。また、実施例は、本発明の併用療法においてバクロフェンとアカンプロセートとＭＣＴとが低用量及び／又は用法で用いられてもＡベータ中毒による認知障害を効果的に改善し、起こり得る副作用が回避されることを示す。

故に、これらの薬剤併用は、ＡＤ及びＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＡＬＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置するための新規の手法を示す。

つまり本発明は、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドとの組成物に基づいた、神経障害の新しい療法を提示する。より具体的には、本発明は、バクロフェンとアカンプロセートと中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドとの併用に基づいた、ＡＤ及びＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＡＬＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの新しい療法を提示する。

これについて、特定の実施形態では、本発明は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの処置に使用するための、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドとを含む組成物に関する。

さらなる実施形態において、本発明は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの処置用の薬剤を製造するための、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つのＭＣＴとの使用に関する。

特定の実施形態において、本発明は、ＡＤ又はＡＤ関連障害の処置を必要とする対象におけるＡＤ又はＡＤ関連障害の処置のための該併用の使用に関する。

特定の実施形態において、本発明は、その処置を必要とする対象における前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＰＤ、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの処置のための該併用の使用に関する。

実施例に開示されるように、少なくともバクロフェンとアカンプロセートとＭＣＴとを含む本発明の組成物治療は、ＡＤモデルにおける神経疾患の記憶及び認知症状を改善する極めて有効な能力をインビボにおいて示す。より具体的には、これらの組成物は、Ａベータペプチドによって引き起こされるいくつかの認知症状をインビボにおいて効果的に改善する。故に、これらの併用は、ＡＤ及びＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＡＬＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害に関連する認知症状を処置するための、そうした神経障害を処置する新規の手法を示す。

実験の項において、本発明の組成物が神経疾患におけるニューロン死に関連した認知障害から動物を相乗的に保護することにおいても有効であることがさらに示される。

相乗性は、例えば、それぞれの化合物単独とそれらの併用との用量作用曲線から併用指標を算出する（参考文献４８〜５０）ことで、及び／又は処置を要因として要因分散分析テストを用いて要因間のインターアクションが有意であるかどうかを示す（参考文献５１）ことで、種々の方法で明らかにされ得る。相乗性は当業者には既知の方法によって評価され得る。

実験の項で開示されるように、本発明の併用療法には、ヒト対象におけるＡＤ及びＡＤ関連疾患を改善するための実質的な治療的及び生物学的作用がある。該併用療法により、ＡＤのインビボモデルにおける挙動能力において示されるような神経疾患の記憶及び認知症状の顕著な改善がもたらされる。この用途は、ＡＤ及びＡＤ関連障害に罹患する対象において、より具体的にはヒト対象において、特に注目されるものである。

さらに、示される結果は、上述の併用療法がＡベータ毒性に関連する認知障害に対して著しい相乗作用を有することも示す。

これらの組成物は、インビボモデルにおいて、Ａベータタンパク質又はペプチドの毒性作用を効果的に防ぎ、ＡＤ、ＡＤ関連障害、及びＡＤの一部の生理学的特徴を有するその他の障害を処置するための新規且つ有効な方法を提示する。

このように、本発明の目的は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置するための、上述で規定されたような組成物でもある。

より具体的には、実施例において、本発明の組成物がインビボにおいて短期記憶だけでなく長期記憶も保護することに特に有効であることが示される。

故に、本発明の目的は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＨＤ、ＡＬＳ、ＭＳ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントに罹患する患者における短期記憶及び／又は長期記憶を向上させるための、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドとの使用である。

前述において言及されたように、本発明の併用療法において、化合物又は薬剤は、共に又は個別に製剤化され、共に、個別に、又は連続的に投与されるとよい。

本発明のさらなる目的は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害の処置用の薬剤を製造するための、上述で規定されたような組成物の使用にある。

本発明は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置するための方法を提示し、該方法は処置を必要とする対象に上述に開示されたような組成物の有効量を投与することを含む。

本発明のさらなる目的は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置する方法であって、該方法は、処置を必要とする対象に上述で開示されたような組成物の有効量を共に、個別に、又は連続的に投与することを含む。

好ましい実施形態において、本発明は、処置を必要とする対象における、ＡＤ、ＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置する方法に関し、該方法は、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドとの有効量を共に、個別に、又は連続的に対象に投与することを含む。

さらに好ましい実施形態において、本発明は、処置を必要とする対象において、ＡＤ、ＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントなどの神経障害を処置する方法に関し、該方法は、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つのＭＣＴとの有効量を共に、個別に、又は連続的に対象に投与することを含む。

神経変性障害は、進行性の機能欠失とニューロン死とを含む、アルツハイマー病（ＡＤ）及びＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、脳虚血イベント、又はてんかんなどの疾患に関する。

本発明は、ＡＤ及びＡＤ関連障害の処置に特に適する。本発明の文脈において、「ＡＤ関連障害」という用語は、アルツハイマー型老年性認知症（ＳＤＡＴ）、血管性認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、及び加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）を含む。

本明細書で用いられるように、「処置」という用語は、上述の疾患若しくは障害によって引き起された症状又は疾患若しくは障害の原因の、治療、抑止、予防、遅延、又は低減を含む。処置という用語は、病気の進行及び関連症状の管理を特に含む。処置という用語は、処置される対象における、ｉ）ベータアミロイド（Ａベータ）を原因とする毒性に対する防御、又は該毒性の低減若しくは遅延、及び／又は、ｉｉ）グルタミン酸興奮毒性に対する防御、又は該毒性の低減若しくは遅延、及び／又は、ｉｉｉ）ニューロンのエネルギー代謝の向上を特に含む。また処置という用語は、認知症状の改善又はニューロン細胞の保護も表す。

「併用」又は「併用処置・療法」という用語は、少なくともバクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドとが対象に共に投与されて生物学的作用を引き起こすという処置を指す。本発明の併用療法では、少なくとも３つの化合物が一緒に若しくは個別に、共にもしくは連続して投与されるとよい。また、少なくともバクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドとは、異なる経路及びプロトコルで投与されてもよい。

本発明の組成物は、１又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を通常含む。また、本発明における使用のために、薬剤又は化合物は薬学的に許容される担体又は賦形剤と通常混合される。

これについて、本発明のさらなる目的は医薬組成物を調製する方法であって、該方法は、適切な賦形剤又は担体において上述の化合物を混合することを含む。

特定の実施形態において、該方法は、適切な賦形剤又は担体において、バクロフェンとアカンプロセートと少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドとを混合することを含む。好ましくは、少なくとも１つの中鎖モノグリセライド、中鎖ジグリセライド、又は中鎖トリグリセライドとは少なくとも１つのＭＣＴである。

本発明の好ましい実施形態では、上述されたように、化合物はそれ自体で、又は薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、誘導体、若しくは徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）・放出制御性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤の形態で用いられる。

本発明の併用療法はインビボにおいて非常に効果的であるが、対象又は特定の条件次第で、対象において処置される神経状態に有効な追加の薬剤又は処置と、併用して、関連して、或いは組み合わせてさらに用いられるとよい。

本発明の薬剤又は薬剤併用と併せて用いられる他の療法は、ＡＤ、ＡＤ関連障害、前頭側頭型認知症、ＭＳ、ＰＤ、レビー小体型認知症、ＡＬＳ、ＨＤ、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、薬物乱用の神経症状若しくは薬物乱用離脱症、ＳＣＩ、てんかん、外傷性脳損傷、又は脳虚血イベントの症状を改善する１つ以上の薬剤、或いはこれらの障害の対症的処置に用いられ得る薬剤を含むとよい。故に、本発明の併用と共に用いられ得る例示的療法として、ＡＤ及びＡＤ関連障害のためのタクリン（ＣＡＳ：３２１−６４−２）、ドネぺジル（ＣＡＳ：１２００１４−０６−４）、ガランタミン（ＣＡＳ：３５７−７０−０；１９５３−０４−４）、リバスチグミン（ＣＡＳ：１２３４４１−０３−２）、若しくはメマンチン（ＣＡＳ：１９９８２−０８−２）、又はＰＤのためのリスリド（ＣＡＳ：１４０３８７−８９−９、１１８９７３１−５０−７、１４６１１−５２−０、１４６１１−５１−９）、ラサギリン（ＣＡＳ：１３６２３６−５１−６）、トルカポン（ＣＡＳ：１３４３０８−１３−７）、エンタカポン（ＣＡＳ：１３０９２９−５７−６）、クロザピン（ＣＡＳ：５７８６−２１−０）、デシプラミン（ＣＡＳ：５０−４７−５）、シタロプラム（ＣＡＳ：５９７２９−３３−８）、ノルトリプチリン（ＣＡＳ：７２−６９−５）、パロキセチン（ＣＡＳ：６１８６９−０８−７）、アトモキセチン（ＣＡＳ：８２２４８−５９−７）、ベンラファキシン（ＣＡＳ：９３４１３−６９−５）、アマンタジン（ＣＡＳ：７６８−９４−５）、ドネぺジル（ＣＡＳ：１２００１４−０６−４）、リバスチグミン（ＣＡＳ：１２３４４１−０３−２）、メマンチン（ＣＡＳ：１９９８２−０８−２）、レボドパ（ＣＡＳ：５９−９２−７）、ブロモクリプチン（ＣＡＳ：２５６１４−０３−３）、カベルゴリン（ＣＡＳ：８１４０９−９０−７）、ペルゴリド（ＣＡＳ：６６１０４−２２−１）、プラミペキソール（ＣＡＳ：１０４６３２−２６−０）、ロピニロール（ＣＡＳ：９１３７４−２１−９）、ロチゴチン（ＣＡＳ：９９７５５−５９−６、９２２０６−５４−７）、アポモルヒネ（ＣＡＳ：５８−００−４）、カルビドパ（ＣＡＳ：２８８６０−９５−９）、ベンセラジド（ＣＡＳ：３２２−３５−０）、セレギリン（ＣＡＳ：１４６１１−５１−９）、オミガピル（ＣＡＳ：１８１２９６−８４−４）、ＣＥＰ−１３４７（ＣＡＳ：１５６１７７−６５−０）、イスラジピン（ＣＡＳ：７５６９５−９３−１）若しくはＤＯＰＡ（ＣＡＳ：５９−９２−７）、又はＡＬＳのためのリチウム若しくはリルゾール（ＣＡＳ：１７４４−２２−５）、又はてんかんのためのレベチラセタム（ＣＡＳ：１０２７６７−２８−２）、エゾガビン（ＣＡＳ：１５０８１２−１２−７）、プレガバリン（ＣＡＳ：１４８５５３−５０−８）、ルフィナマイド（ＣＡＳ：１０６３０８−４４−５）、フェルバメート（ＣＡＳ：２５４５１−１５−４）、カルバマゼピン（ＣＡＳ：２９８−４６−４）、バルプロエート（ＣＡＳ：９９−６６−１）、バルプロ酸ナトリウム（ＣＡＳ：１０６９−６６−５）、ラモトリギン（ＣＡＳ：８４０５７−８４−１）、フェニトイン（ＣＡＳ：５７−４１−０）、オクスカルバゼピン（ＣＡＳ：２８７２１−０７−５）、エトスクシミド（ＣＡＳ：７７−６７−８、３９１２２−１９−５、３９１２２−２０−８）、ガバペンチン（ＣＡＳ：６０１４２−９６−３）、チアガビン（ＣＡＳ：１１５１０３−５４−３）、トピラマート（ＣＡＳ：９７２４０−７９−４）、ビガバトリン（ＣＡＳ：６０６４３−８６−９）、フェノバルビタール（ＣＡＳ：５０−０６−６）、プリミドン（ＣＡＳ：１２５−３３−７）、及びクロナゼパム（ＣＡＳ：１６２２−６１−３）、又はＭＳのためのインターフェロンベータ−１ａ（ＣＡＳ：１４５２５８−６１−３）、インターフェロンベータ−１ｂ（ＣＡＳ：１４５１５５−２３−３）、ミトキサントロン（ＣＡＳ：６５２７１−８０−９）、ナタリズマブ（ＣＡＳ：１８９２６１−１０−７）、フィンゴリモド（ＣＡＳ：１６２３５９−５５−９）、テリフルノミド（ＣＡＳ：１０８６０５−６２−５）、ジメチルフマレート（ＣＡＳ：６２４−４９−７、２３０５７−９８−９）若しくはグラチラマー（ＣＡＳ：２８７０４−２７−０；１４７２４５−９２−９）が挙げられる。

本発明による治療は、自宅、医師のオフィス、クリニック、病院の外来部門、又は病院でおこなわれ、医師は治療の効果を綿密に観察でき、必要な任意の調整がおこなえるとよい。

本治療の継続期間は、処置される疾患の段階、患者の年齢及び状態、並びに患者の処置に対する反応の様子に依拠する。併用される各成分の投与用量、投与頻度及び投与方式は独立して管理されることができる。例として、１つの薬剤が経口で投与され、一方で第２の薬剤が筋肉内に投与されてもよい。併用療法は、患者の身体が任意の予期せぬ副作用から回復する時間がとれるように休止期間をはさんだ断続的周期でおこなわれてもよい。また、薬剤は、１回の投与ですべての薬剤を送達するように一緒に製剤化されてもよい。

併用される各化合物の投与は、他の成分と併用して、患者の状態を改善することができるか及び／又は疾患若しくは障害を効果的に処置できる薬剤の濃度をもたらす任意の適切な手段でおこなわれるとよい。

併用される化合物が純粋な化学物質として投与されることは可能であるが、それらを医薬組成物（この文脈では医薬製剤としても言及される）として提供することが好ましい。可能な組成物としては、経口投与、経直腸投与、（経皮、経口腔及び舌下投与を含む）局所投与、又は（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内投与を含む）非経口投与に適切なものが含まれる。

更に一般的には、これらの医薬製剤は、いくつかの単位用量を含む「患者用パック」にして、又は個別の処置期間に単一包装（通常はブリスターパック）において使用される計量単位用量を投与するための他の手段で、患者に処方される。患者用パックは、患者が常に患者用パックに含まれる添付文書を利用できる（従来処方では普通は紛失している）という点で、薬剤師が医薬の患者供給分をバルク供給分から分ける従来の処方よりも利点がある。この添付文書の封入により、医師の指示に対する患者コンプライアンスが改善されることが示されている。従って、本発明は、製剤に適切な包装材料を組み合わせた、本明細書に前述されたような医薬製剤を更に含む。このような患者用パックにおいて、併用療法の製剤の意図される使用は、その処置に最も適切に製剤を使用することを補助するための指示、使いやすさ、提供性、適合性及び／又は他の手段によって推察されることができる。患者用パックは、このような評価基準により、本発明の併用を用いる処置への使用に特に適切であり且つ適応する。

化合物は、任意の適切な担体物質において任意の適量で含有されるとよい。化合物は、組成物の総重量の９９重量％までの量であってよい。組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、経直腸、経皮、経鼻、経膣、吸入、皮膚（パッチ）、又は経眼の投与経路に適する投与剤形として提供されるとよい。つまり、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ヒドロゲルを含むゲル剤、泥膏剤、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、飲薬、浸透圧送達装置、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、噴霧剤、又はエアゾール剤の剤形を取るとよい。

本医薬組成物は、従来の製薬の実施法に従い製剤化されることができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（参考文献５２）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（参考文献５３）を参照）。

本発明にかかる医薬組成物は、投与後に実質的に直ちに、又は投与後の任意の所定の時間若しくは期間に、活性化合物を放出するように製剤化されるとよい。

徐放性・放出制御製剤は、（ｉ）長時間にわたり体内で実質的に一定濃度の化合物をもたらす製剤、（ｉｉ）所定の遅延時間後に長時間にわたり体内で実質的に一定濃度の化合物をもたらす製剤、（ｉｉｉ）活性薬剤物質の血漿レベルの変動に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えて、体内で比較的一定の有効薬剤レベルを維持することにより、所定の期間、化合物作用を持続させる製剤、（ｉｖ）例えば、患部組織若しくは臓器の近く、又はその中に放出制御組成物を空間配置することにより、化合物作用を局在化させる製剤、及び（ｖ）薬剤を特定の標的細胞型に送達するために担体又は化学的誘導体を使用することにより、化合物作用を標的化させる製剤、を含む。

徐放性・放出制御製剤の形態における薬剤の投与は、その薬剤が、（ｉ）低い治療指数（即ち、有害な副作用又は毒性反応をもたらす血漿濃度と治療効果をもたらす血漿濃度との間の差が小さい。一般には、治療指数（ＴＩ）は、５０％有効量（ＥＤ５０）に対する５０％致死量（ＬＤ５０）の比として定義される）、（ｉｉ）狭い消化管吸収域、又は（ｉｉｉ）非常に短い生物学的半減期（これにより、血漿レベルを治療レベルに維持するために１日に頻回の投与が必要となる）を有する場合に特に好ましい。

対象の化合物の放出速度が代謝速度を上回る徐放性・放出制御を得るために、多数の方策のいずれも追求されることができる。放出制御は、例えば様々なタイプの放出制御組成物やコーティングを含む、種々の製剤パラメータ及び成分を適切に選択することにより得られる。即ち、化合物は、適切な賦形剤で、投与により薬剤を制御放出する医薬組成物に製剤化される（単独又は複数単位の錠剤又はカプセル剤組成物、油性液剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、及びリポソーム）。

＜経口使用のための固体投与剤形＞
経口使用のための製剤は、薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物中に本発明の組成物を含む錠剤を包含する。これらの賦形剤は、例として、不活性希釈剤又は充填剤（例えばショ糖、微結晶性セルロース、バレイショデンプンを包むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）、顆粒剤及び崩壊剤（例えば微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、バレイショデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート、又はアルギン酸）、結合剤（例えばアカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）、並びに潤滑剤、滑剤、及び粘着防止剤（例えばステアリン酸、シリカ、又はタルク）であるとよい。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香料、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。

錠剤は、素錠であるか、又は消化管での崩壊や吸収を遅延させることにより長時間にわたる持続作用を任意的に得るために、既知の手法によりコーティングされるとよい。コーティングは、化合物活性物質を既定のパターン（例えば、放出制御製剤を得るため）で放出するようにつくるか、又は胃の通過後まで化合物活性物質を放出しないようにつくる（腸溶性コーティング）ことができる。コーティングは、糖衣、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコール及び／若しくはポリビニルピロリドンに基づく）、又は腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、及び／若しくはエチルセルロースに基づく）であってよい。また、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を利用することができる。

固体の錠剤組成物は、不要な化学変化（例えば活性薬剤物質の放出前の化学分解）から組成物を保護するように適合させたコーティングを含んでもよい。コーティングは、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（参考文献５３）に記載されるものと同様の方法で固体投与剤形に適用されるとよい。

薬剤・化合物が、錠剤中に混合されていても、又は仕切られていてもよい。例として、第１の化合物の放出前に第２の化合物の大部分が放出されるように、第１の化合物は錠剤の内側に、そして第２の化合物は外側に包含される。

また、経口使用のための製剤は、チュアブル錠として、或いは活性成分が不活性固体希釈剤（例えばバレイショデンプン、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセル剤として、或いは活性成分が水性又は流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油性媒体と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供されることもできる。散剤及び顆粒剤は、錠剤及びカプセル剤について上記で述べた成分を用いて、従来法で調製されるとよい。

経口使用のための放出制御組成物は、例えば、活性薬剤物質の溶解及び／又は拡散を制御することにより活性薬剤を放出するように構成されるとよい。

溶解制御放出又は拡散制御放出は、薬剤に錠剤製剤、カプセル剤製剤、ペレット製剤、若しくは顆粒製剤に適切なコーティングを施すことにより、又は薬剤を適切なマトリックスに組み込むことにより得ることができる。放出制御コーティングは、上記のコーティング物質のうちの１種以上、並びに／又は、例えば、セラック、ミツロウ、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、硬化ヒマシ油（ｃａｓｔｏｒ ｗａｘ）、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／若しくは、ポリエチレングリコールを含むとよい。また放出制御マトリックス製剤において、マトリックス物質は、例えば水和メチルセルロース、カルナウバロウ及びステアリルアルコール、カーボポール９３４（ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４）、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又は、ハロゲン化フルオロカーボンを含むとよい。

また、本願に記載の併用における１種以上の薬剤を含む放出制御組成物は、浮揚性錠剤又はカプセル剤（即ち、経口投与されると、所定の時間、胃の内容物上に浮いている錠剤又はカプセル剤）の剤形であってもよい。薬剤の浮揚性錠剤の製剤は、賦形剤及び２０〜７５％（ｗ／ｗ）の親水コロイド（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）と薬剤との混合物を顆粒化することにより調製されることができる。そして、得られた顆粒は次に錠剤へと圧縮されることができる。この錠剤は、胃液と接触すると、その表面周囲に実質上水不透過性のゲルバリアを形成する。このゲルバリアは１未満の密度を維持することに関与し、それによって錠剤が胃液中で浮揚性を保持できる。

＜経口投与用液剤＞
水の添加による水性懸濁液の調製に適する散剤、分散性散剤、又は顆粒剤は、経口投与に適した投与剤形である。懸濁液としての製剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種以上の保存剤との混合物中において活性成分を提供する。適切な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。

＜非経口投与用組成物＞
本医薬組成物はまた、薬学的に許容される従来の非毒性の担体及びアジュバントを含む、投与剤形、製剤で、又は適切な送達装置若しくはインプラントを介して、注射、点滴、又はインプラント（静脈内、筋肉内、皮下など）によって非経口投与されてもよい。このような組成物の製剤及び調製は医薬品製剤における当業者には周知である。

非経口使用の組成物は、適切な保存剤が添加され得る（以下を参照のこと）単位投与剤形として（例えば、単回投与用アンプルとして）、又は数回の用量を含むバイアルとして提供されることができる。組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、点滴装置、若しくはインプラント用の送達装置の剤形をとることが可能であり、又は使用前に水若しくは別の適切なビヒクルで再構成されるドライパウダーとして提供されてもよい。本組成物は、活性化合物の他に、非経口投与に許容される適切な担体及び／又は賦形剤を含むとよい。活性化合物は、放出制御のためにマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどに組み込まれることができる。本組成物は、懸濁化剤、可溶化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、及び／又は分散化剤を含むとよい。

本発明の医薬組成物は無菌注射に適した剤形であり得る。このような組成物を調製するために、適切な活性化合物は非経口投与に許容される液体ビヒクルに溶解又は懸濁される。利用され得る許容可能なビヒクルと溶媒とには、水、適切なｐＨに調整するために適量の塩酸、水酸化ナトリウム若しくは適切な緩衝剤を添加した水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。また、水性製剤は１種以上の保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）を含んでもよい。化合物の１つが水にあまり溶けないか又はわずかに溶ける場合に、溶解増強剤もしくは可溶化剤を添加することができ、或いはこの溶媒は１０〜６０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールなどを含むとよい。

放出制御非経口組成物は、水性懸濁剤、マイクロスフェア、マイクロカプセル、磁性マイクロスフェア、油性液剤、油性懸濁剤、又は乳剤の剤形であるとよい。代替的に、活性化合物は、生体適合性担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラント、又は点滴装置に組み込まれるとよい。マイクロスフェア及び／又はマイクロカプセルの調製に使用される物質は、例えば、ポリグラクチン、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）などの、生分解性・生浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーである。放出制御非経口製剤を製剤化するときに使用され得る生体適合性担体は、炭水化物（例えばデキストラン）、タンパク質（例えばアルブミン）、リポタンパク質、又は抗体である。インプラントに使用される物質は、非生分解性（例えばポリジメチルシロキサン）、又は生分解性（例えばポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）若しくはポリ（オルトエステル））であり得る。

＜その他の経路＞
好ましさや便利さには欠けるが、他の投与経路やそのための他の製剤が考慮され得る。これに関して、直腸内適用では、組成物に適する投与剤形は、坐剤（乳剤又は懸濁剤型）、及び直腸用ゼラチンカプセル剤（液剤又は懸濁剤）を含む。通常の坐剤製剤では、活性化合物は、薬学的に許容される適切な坐剤基剤（カカオバター、エステル化脂肪酸、グリセリンゼラチンなど）及びポリエチレングリコールなどの種々の水溶性又は分散性基剤と組み合わせられる。種々の添加剤、増強剤、又は界面活性剤が組み込まれるとよい。

また、本医薬組成物は、マイクロスフェアやリポソームを含む薬学的に許容される従来の非毒性の担体及び賦形剤を含有する投与剤形又は製剤として、経皮吸収用に皮膚に局所投与されてもよい。製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、液剤、懸濁剤、スティック剤、噴霧剤、泥膏剤、硬膏剤、及び他の種類の経皮薬物送達システムを含む。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、乳化剤、酸化防止剤、緩衝化剤、保存剤、保湿剤、浸透促進剤、キレート化剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、香料、及び皮膚保護剤を含むとよい。

保存剤、保湿剤、浸透促進剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどのパラベン、及び塩化ベンザルコニウム、グリセリン、プロピレングリコール、尿素などであってよい。

また、皮膚への局所投与ついて前述された医薬組成物は、処置される身体の箇所又はその近傍への局所投与に関連して使用されることができる。組成物は、直接的な適用か、或いは、包帯、若しくは代替的に硬膏、パッド、スポンジ、ストリップ、又は他の形態の可撓性の適切な材料などの特別な薬物送達手段による適用に、適合されることができる。

＜緩効性（Ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤＞
本発明の併用療法のいずれの化合物も、緩効性製剤として用いられるか、及び／又は、組織分布若しくは生物学的利用能を改変する薬剤と共に製剤化され得る。より具体的には、本発明の療法の１つ以上の化合物は、適用可能な場合に、経口又は非経口又は髄腔内投与用に、薬剤溶出ポリマー又は生体分子又はミセル又はリポソーム形成脂質又は水中油型エマルジョン、又はＰＥＧ化若しくは固体ナノ粒子若しくはマイクロ粒子で製剤化されて組織分布若しくは生物学的利用能を改変する。そのような製剤化薬剤の具体的な例は、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、シクロデキストリン、アルブミン若しくはタンパク質担体、ナノ若しくはマイクロ粒子、リポソーム、乳剤、及びＰＥＧを含む。

＜コンジュゲート＞
本発明の併用療法では、化合物は医薬組成物において種々の方法で会合されるとよい。化合物は、個別の物質として共に混合され得り、また個別に製剤化され得る。また化合物は、リンカーあり又はなしで、共有的又は非共有的に結合されるとよい。特定の実施形態において、少なくとも２つの化合物が、好ましくは切断可能又は不可能なリンカーを介して結合される。

＜用量及び処置の期間＞
併用薬剤・化合物は、同一若しくは異なる医薬品製剤のいずれかで共に、又は連続して投与されるとよいということが理解される。連続投与であるならば、第２の（又は追加の）活性成分の投与における遅延時間は、活性成分の併用の有効な作用の恩恵を失わないようにすべきである。本記載の併用にとって最小限の要件は、活性成分の併用における有効作用の恩恵を有する併用の使用が、併用の目的とされる必要があるということである。併用の意図される使用は、本発明の併用の使用を補助する使いやすさ、提供性、適合性及び／又は他の手段により推察されることができる。

本発明の併用における化合物の治療有効量は、例えば、ＡＤ症状を軽減するか、臨床的に疾患の進行が明らかになるとそれを停止若しくは遅延させるか、又は疾患発症のリスクを回避若しくは低減するために有効である量を含む。

本発明の活性薬剤は、分割用量で、例えば１日２回又は３回投与されることができるが、併用される各化合物の１日１回服用が好ましく、単一医薬組成物（単位投与剤形）にした全ての薬剤の１日１回服用が最も好ましい。

投与は、数日から数年間にわたって、１日１回から数回であることが可能であり、患者の生涯にわたることすらあり得る。長期投与又は少なくとも定期的に反復される長期投与が多くの症例において提示される。

「単位投与剤形」という用語は、ヒト対象のための単位用量に適した物理的に個別のユニット（カプセル剤、錠剤、充填済み注射シリンジ、シェイカーカップ、アンプルなど）に関し、各ユニットは、必要とされる製剤担体に関連して、所望の治療的作用を生み出すように算出された所定量の活性物質を含む。

好ましい単位投与組成物における各薬剤の量は、投与方法、及び患者の年齢や体重、疾患の段階、処置される個人の一般的健康状態を考慮した潜在的な副作用のリスクを含む複数の要因によって判断される。さらに、特定の患者についての薬理ゲノミクス（治療薬の薬物動態、薬力学又は有効性プロファイルにおける遺伝子型の影響）情報が、使用用量に影響し得る。

高用量が必要とされ得る特に障害性の症例の対応時を除いて、併用される各薬剤の好ましい用量は、通例、長期維持的処置に通常処方されるか又は第３相臨床試験において安全が証明された用量を超えない用量の範囲内である。

本発明の格別に顕著な一利点は、併用療法において、併用で実質的な臨床的有効性を患者にもたらしながら、各化合物を低用量で使用できることである。併用療法は、化合物が個々には低作用であるか作用のない用量で実際に有効であり得る。したがって、本発明の特定の利点は、各化合物の準最適用量、すなわち、通常処方される治療用量より低い用量、好ましくは治療用量の１／２、より好ましくは治療用量の１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、１／８、１／９又は更により好ましくは治療用量の１／１０で使用可能なことにある。特定の実施例において、治療用量の１／２０、１／３０、１／５０、１／１００の低用量が、又はさらに低い用量が用いられる。

このような準治療用量では、化合物は副作用を示さない一方で、本発明の併用はＡＤの処置に十分に有効である。

好ましい用量は、長期維持的処置に通常処方される量の１％〜５０％の量に相当する。

最も好ましい用量は、長期維持的処置に通常処方される量の１％〜１０％の量に相当するとよい。

本発明に使用される化合物用量の具体例は、
‐１日当たり０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１日当たり４００ｍｇ未満、好ましくは１日当たり２００ｍｇ未満、さらに好ましくは１日当たり１００ｍｇ未満、さらにより好ましくは１日当たり５０ｍｇ未満の、アカンプロセート（このような用量は経口投与に特に適する）、
‐１日当たり０．０１〜１５０ｍｇ、好ましくは１日当たり１００ｍｇ未満、さらに好ましくは１日当たり５０ｍｇ未満、さらにより好ましくは１日当たり２５ｍｇ未満の、バクロフェン（このような用量は経口投与に特に適する）、
‐１日当たり０．１〜１５ｍｇ、好ましくは１日当たり１０ｍｇ未満の、経口投与による、カプリル酸トリグリセライド、
である。

本発明の組成物において、バクロフェンとアカンプロセートとは、例えば、アカンプロセート／バクロフェン重量比率が０．０５〜１０００（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５〜１００（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは０．０５〜５０（ｗ／ｗ）の間に含まれる、種々の比率で使用されるとよい。

実際に投与される化合物の量は、処置される疾患、投与される的確な組成物、患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度、並びに選択される投与経路を含む関連する状況に照らして、医師により決定されるということが理解される。したがって、上記用量範囲は、本明細書における教示のための一般的なガイダンス及びサポートを提供するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

以下の実施例は、例示を目的として述べるもので、限定する目的ではない。

動物の管理と維持、並びに実験は、Ｉ．Ａ．Ｓ．Ｐ．の研究・倫理問題委員会のガイドライン（１９８３年）に準じておこなわれた。

［バクロフェンとアカンプロセートとＭＣＴとの併用療法はインビボにおけるヒトＡベータ２５−３５毒性を抑制する］
＜動物＞
オスのスイスマウスを当該研究全体で用いる。動物を、行動実験時を除き実験室の飼料と水とに自由に行き来できるプラスチックのケージで飼育し、１２時間ごとの明暗周期のもと管理環境で飼育した（午前８時に点灯)。実験は防音及び空調制御された実験室でおこなわれ、マウスは各実験の少なくとも３０分前にこの実験室に慣らされている。

＜併用処置＞
薬剤を、連日、強制的に投与する（経口）。Ａベータ２５−３５ペプチドとスクランブルＡベータ２５−３５ペプチド（対照）とを殺菌２重蒸留水に溶解し、使用するまで−２０℃で保管した（参考文献５４）。そしてＡベータペプチドを脳室内（ｉｃｖ）投与する。短時間で、各マウスにエーテルで軽く麻酔をかけ、規格のステンレス鋼針を、両眼球及び両耳から等距離のところで、頭蓋骨面に垂直に、各眼球から等距離の正中線の右片側１ｍｍに挿入する。ペプチド又はビヒクルは約３秒以内で徐々に送達される。マウスは注射後１分以内では通常行動を示す。予備実験において、投与箇所をインディアンインクを注入して確認した。針の挿入もビヒクルの注入も、生存、行動反応若しくは認知機能に有意な影響を与えない。

＜薬剤処置＞
前日、つまりＡベータ２５−３５ペプチド注射の２４時間前に、薬剤、候補の併用、バクロフェンアカンプロセート混合物、又はビヒクル溶液を、１日に２回、強制経口投与し（午前８時と午後６時)、カプリル酸トリグリセライドを１日に１回、強制経口投与する（午前８時)。

当日（午前１０時）に、マウスはＡベータ２５−３５ペプチド又はスクランブルＡベータ２５−３５ペプチド（対照）を３μＬの最終量（３ｍＭ）で脳室内（ｉｃｖ）に注射される。

当日から７日目まで、薬剤、併用薬剤、又はビヒクル溶液を１日に１回若しくは２回（カプリル酸トリグリセライドは午前８時、又はバクロフェンとアカンプロセートは午前８時と午後６時）、強制経口投与する。１つの動物群は、正の対照としてドネペジル（参照化合物 １ｍｇ／ｋｇ／日）を単回の注入で強制経口投与される（午前８時）。薬剤は、各強制投与直前に水に溶解され、新しく調製される。

７日目に、空間作業記憶（短期記憶）の指標であるＹ迷路テストでの自発的交替能力について、すべての動物をテストする。

８日目と９日目とに、動物における前後関係性長期記憶を、ステップスルー型受動的回避法を用いて評価する。

９日目に動物は犠牲となる。さらなる解析のために血液試料（血漿）を収集する。

テストした化合物用量を以下の表２に示す。

カプリル酸トリグリセライドの用量１と用量２とは、それぞれ通常処方される用量の１／６未満と１／２未満とである。

［併用はＡベータ２５−３５中毒動物の挙動及び認知能力を向上させる］
＜自発的交替能力‐Ｙ迷路テスト＞
７日目に、空間作業記憶の指標であるＹ迷路における自発的交替能力について、すべての動物をテストする。Ｙ迷路は灰色のポリ塩化ビニル製である。各アームは、長さ４０ｃｍ、高さ１３ｃｍ、底部で幅３ｃｍ、上部で幅１０ｃｍであり、等しい角度で連結する。各マウスは１つのアームの端部に配置され、８分間のテスト中は、迷路を自由に動き回ることができる。同一のアームに戻得ることを含む一連のアーム進入を視覚的に確認する。交替は３つのアームすべてに連続的に進入する場合と定める。従って、最大の交替回数はアームへの総進入回数引く２であり、交替率は（実際の交替数／最大の交替数）×１００で算出される。パラメータは交替率（記憶指標）及びアームへの総進入回数（探査指標）を含む。極端な挙動を示す動物（交替率＜２５％、若しくは＞８５％、又はアームへの進入回数＜１０）は除かれる。これは通常、動物のうち０〜５％を占める。このテストは、Ａベータ２５‐３５注入によりマウスに引き起こされる影響及び記憶喪失作用の行動レベルの分析に付随的に役立つ。

＜受動的回避テスト＞
装置は２つの区画に仕切られた（１５ｃｍ×２０ｃｍ×高さ１５ｃｍ）箱であり、１区画は白色ポリ塩化ビニルの壁で明るく、もう１区画は黒色ポリ塩化ビニルの壁で暗くなっており、格子状の床を有する。各区画はギロチン戸で隔てられる。装置の４０ｃｍ上に配置された６０Ｗの照明が実験時に白色の区画を照らす。格子状床には、ショック発生スクランブラ（ｓｈｏｃｋ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ｓｃｒａｍｂｌｅｒ）（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、米国、ラファイエット）を用いて、無作為のフットショック（０．３ｍＡで３秒間）がおこなわれる。ギロチン戸は、訓練セッション時には最初に閉じられている。各マウスを白色の区画に配置し、５秒後に戸が上がる。マウスが暗い区画に入り四肢が格子床に着いたとき、戸は閉まり、３秒間のフットショックがおこなわれる。ステップスルー待ち時間、つまり暗い区画に入るのにかかる待ち時間、及び発声回数を記録する。訓練の２４時間後におこなわれる記憶テストは長期記憶の指標をなす。各マウスは再び白色の区画に配置される。５秒後に戸が上がり、ステップスルー待ち時間、及び脱出待ち時間、即ち白色の区画に戻るのにかかる時間を、３００秒上限で記録する。

本発明の併用を服用した動物について、２つのテストの挙動及び認知能力において有益な結果を得た。

本発明の組成物は、図１と図２とに示されるように、Ａベータ２５−３５中毒動物の挙動及び認知能力における有意な保護作用を導く。

図１では、Ａベータ２５−３５中毒マウス（黒色バー）が、対照（白色バー）と比較して大きく低下した空間作業記憶を示す。カプリル酸トリグリセライドが単独で用いられる場合には、使用用量に関係なく、有意な作用は観察されない（図１Ａ：Ｃ８ＭＣＴ０．５５５：０．５５５ｇ／ｋｇ／ｄ、Ｃ８ＭＣＴ１．６６：１．６６ｇ／ｋｇ／ｄ、Ｃ８ＭＣＴ５：５ｇ／ｋｇ／ｄ）。用量３（５ｇ／ｋｇ／ｄ）（ヒト相当の用量に変換）が現在の市場における医療食品の処方用量の範囲であることが留意される必要がある。

単独療法としてのバクロフェン（ＢＣＬ４８０：４８０μｇ／ｋｇ／ｂｉｄ）又はアカンプロセート（ＡＣＰ３２：３２μｇ／ｋｇ／ｂｉｄ）の使用でも、有意な作用は得られない（図１Ｂ）。しかしながら、種々の用量の本発明の組成物（ＢＣＬ４８０、ＡＣＰ３２、及びＣ８ＭＣＴ０．５５５；ＢＣＬ１９２、ＡＣＰ１２．８、及びＣ８ＭＣＴ１．６６）は、Ａベータ２５−３５中毒マウスと比較してその４０％を超える交替反応の向上から、統計的に有意に低下を抑制し（図１Ｃ）、本発明の組成物の意外な作用を示す。

バクロフェン（ＢＣＬ１２００：１２００μｇ／ｋｇ／ｂｉｄ）とアカンプロセート（ＡＣＰ８０：８０μｇ／ｋｇ／ｂｉｄ）とのより高用量の併用では、疾患動物の認知能力の改善におけるこの薬剤併用の作用が確認される（図１Ｃ、斜線縞バー）。ＢＣＬ４８０及びＡＣＰ３２及びＣ８ＭＣＴ０．５５５混合物とＢＣＬ１９２及びＡＣＰ１２．８及びＣ８ＭＣＴ１．６６混合物との使用で得られる改善は、ＢＣＬ１２００とＡＣＰ８０との混合で観察されるものと比較して、同程度である（つまり、交替率同士の間に統計的に有意な違いはない。タイプ３スチューデント両側検定、Ｐ＞０．０５）が、バクロフェンとアカンプロセートとの用量は、２．５倍や、６倍を超えて少ないものである。統計的に有意な相乗作用は、ＢＣＬ４８０及びＡＣＰ３２及びＣ８ＭＣＴ０．５５５混合物（Ｆ＝３．５３、Ｐ＜０．００１）とＢＣＬ１９２及びＡＣＰ１２．８及びＣ８ＭＣＴ１．６６混合物（Ｆ＝３．１１、Ｐ＜０．００５）との化合物同士の分散分析によって算出された。

本発明の組成物の作用を長期記憶においてさらに確認した（図２；Ａ：３用量のカプリル酸トリグリセライド、Ｂ：バクロフェン又はアカンプロセート、Ｃ：カプリル酸トリグリセライド有り又はなしのバクロフェンとアカンプロセートとの併用、組合せの用量）。取得結果は、ステップスルー待ち時間テストのスコアから中毒動物が挙動及び認知能力の低下を示すことと、本発明の組成物（ＢＣＬ４８０とＡＣＰ３２とＣ８ＭＣＴ０．５５５、ＢＣＬ１９２とＡＣＰ１２．８とＣ８ＭＣＴ１．６６）がそうした低下の回復において意外な相乗作用を導くことを示す（Ｆ＝３．５１、Ｐ＜０．００１）。

記憶低下はアルツハイマー病の早期の特徴であり、ニューロン及びシナプス損傷の徴候となる。これらの結果は、本発明の組成物が、（記憶を含む）挙動及び認知能力におけるアミロイドペプチドの毒性作用を有意に抑えたことを明らかに示す。

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Claims (19)

1. バクロフェン及びアカンプロセート、又は薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、若しくはラセミ体と、
   
   上記化学式で示され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、及び／又はラウリン酸（Ｃ１２）から選ばれるそれぞれ同一の中鎖脂肪酸である、少なくとも１つの中鎖トリグリセライドと、を含む、神経障害の処置を必要とする対象における神経障害の処置に使用するための組成物。
2. 前記少なくとも１つの中鎖トリグリセライドは、カプリル酸トリグリセライド（Ｃ８）である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記少なくとも１つの中鎖トリグリセライドは、ココナッツ油、パーム核油、及び／若しくはクフェア（Ｃｕｐｈｅａ）属の種子油、又はそれらの抽出物に由来する、請求項１に記載の組成物。
4. 前記少なくとも１つの中鎖トリグリセライドは、クフェア・プルケリマ（Ｃｕｐｈｅａ ｐｕｌｃｈｅｒｒｉｍａ）種子油又はその抽出物に由来する、請求項１に記載の組成物。
5. 前記組成物は、
   バクロフェンとアカンプロセートとカプリル酸トリグリセライド、
   バクロフェンとアカンプロセートとカプロン酸トリグリセライド、
   バクロフェンとアカンプロセートとカプリン酸トリグリセライド、若しくは、
   バクロフェンとアカンプロセートとラウリン酸トリグリセライド、である併用化合物、
   又は、上記組合せを構成する化合物のいずれかが薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、若しくはラセミ体である併用化合物、
   のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の組成物。
6. 活性剤として、バクロフェン、アカンプロセート、及びカプリル酸トリグリセライド、又は薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、若しくはラセミ体のみを含む、請求項１に記載の組成物。
7. 薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
8. 前記神経障害は、アルツハイマー病、アルツハイマー病関連障害、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、てんかん、脊髄損傷、末梢性ニューロパチー、脳虚血イベント、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、薬物乱用の神経症状、及び薬物乱用離脱症、から選ばれる請求項１に記載の使用のための組成物。
9. 前記神経障害は、アルツハイマー型老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、及び加齢性記憶障害から選ばれるアルツハイマー病関連障害である、請求項１に記載の使用のための組成物。
10. 前記神経障害はアルツハイマー病である、請求項１に記載の使用のための組成物。
11. 前記組成物に含まれる化合物は、混合された状態で共に製剤化される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
12. 前記組成物に含まれる化合物は個別に製剤化される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
13. 前記組成物に含まれる化合物は、共に、個別に、又は連続して投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
14. 前記組成物は前記対象に反復して投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
15. アカンプロセート／バクロフェン（ｗ／ｗ）比率は０．０５〜１０００の間に含まれる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
16. バクロフェンの用量は１日当たり１００ｍｇ未満である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
17. アカンプロセートの用量は１日当たり１００ｍｇ未満である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
18. 前記組成物はアカンプロセートのカルシウム塩を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
19. バクロフェン及びアカンプロセート、又は薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、若しくはラセミ体と、
    
    上記化学式で示され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、及び／又はラウリン酸（Ｃ１２）から選ばれるそれぞれ同一の中鎖脂肪酸である、少なくとも１つの中鎖トリグリセライドと、を含む組成物の使用であって、
    アルツハイマー病、アルツハイマー病関連障害、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、てんかん、脊髄損傷、末梢性ニューロパチー、アルコール依存症若しくはアルコール離脱症、外傷性脳損傷若しくは脳虚血イベント、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、薬物乱用の神経症状、及び薬物乱用離脱症から選ばれる神経障害の処置のための薬剤の製造における組成物の使用。