KR20110071050A - 알츠하이머 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 조니사미드 및 아캄프로세이트의 조합 조성물 - Google Patents

알츠하이머 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 조니사미드 및 아캄프로세이트의 조합 조성물 Download PDF

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다니엘 코헨
일리야 추마코프
세르구이 나비로츠킨
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나탈리 숄레
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파넥스트
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Abstract

본 발명은 알츠하이머 질환(AD) 및 관련 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 본 발명은 상기 질환을 치료하기 위한 시냅스 기능을 조절하는 조합된 치료법에 관한 것이다.

Description

알츠하이머 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 조니사미드 및 아캄프로세이트의 조합 조성물{Combination compositions for treating Alzheimer disease and related disorders with Zonisamide and Acamprosate}
본 발명은 알츠하이머 질환(AD) 및 관련 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
알츠하이머 질환(AD)은 피질 연합 부위와의 관련성에 기여하는, 언어상실증(dysphasia) (언어능력 및 언어능력 이해력 상의 장애를 갖는 언어 장애), 통합운동장애(dyspraxia) (운동 신경계 또는 감각 신경계 부존재로 인한 특정한 목적성 동작 및 몸짓을 조화시키고 수행하는 것이 불가능함) 및 실인증(agnosia) (객체, 인간, 음향, 형태 또는 향기를 인지할 수 있는 능력) 증상들과 함께 건망증을 특징으로 하는 전향적인 외피성 치매 질환이다.
강직성 반신마비 (하지 말단에 미치는 허약증)와 같은 특이 증상도 관련될 수 있다 (1-4).
알츠하이머 질환의 발생은 연령과 비례하여 급격하게 증가한다. AD는 현재 치매의 가장 빈번한 원인이 된다. 이는 임상적으로 서서히 진행하여 침실 요양이 필요하고 대소변을 못 가리고 긴급성 보호에 의존하는 말기 환자를 초래하는 인지 기능상의 전체적인 쇠퇴증상으로 특징화되는 질환이다. 평균적으로 진단 후 9년에 사망에 이른다 (5).
AD 발병률은 연령에 따라 급증한다. 미국 통계청은 2050년까지 80세 이상 노인 수가 3억 7천만 명에 달할 것으로 예상하였다. 현재, 85세 이상 인구의 50%가 AD가 발병한 것으로 추정된다. 따라서, 1억명 이상의 전세계 인구가 50년 내에 치매로 고통받을 것이다. 지속적인 보호 및 기타 서비스가 요구되는 다수의 환자들이 의료적, 경제적 및 인간적 문제로 고통받을 것이다 (6).
기억력 장애는 상기 질병의 초기 특징이며 일화기억(episodic memory) 그날그날 사건에 대한 기억)과 관련된다. 의미기억(Semantic memory) (어휘적 및 시각적 의미에 대한 기억)은 상기 질병의 후기에 관련된다. 반대로, 작업 기억(working memory) (일시적 저장 및 구사력 정보에 사용되는 구조 및 공정에 관련되는 단기 기억) 및 절차기억(procedural memory) (숙련 및 절차의 장기 기억인 무의식적 기억)은 후기에까지 보존된다. 질병이 진행됨에 따라, 언어 장애, 시각적 지각 및 공간적 결핍증, 실인증 및 실행증의 추가적인 증상이 발현된다.
알츠하이머 질환의 전통적인 특성은 발병 케이스(case)의 약 80%에서 동정이 가능할 정도로 충분하게 특징적이다 (7). 그럼에도 불구하고, 임상적 이질성이 발생하고 임상적 관리에 중요할뿐만 아니라 기능적으로 상이한 형태 질환에 대한 구체적인 의학적 치료상의 추가적인 관련성을 제공한다 (8).
AD의 병리적인 전형적 특징은 베타-아밀로이드(beta-amyloid; Abeta)를 포함하는 아밀로이드 플라그(amyloid plaque), 타우(Tau)를 포함하는 신경원섬유엉킴증 (neurofibrillary tangles; NFT) 및 신경 및 시냅스성(synaptic) 부전증 및 손실증을 포함한다 (9-11). 최근 세기 동안, AD의 원인에 대한 2가지 주요 가설이 제시된 바있다: (1) “아밀로이드 케스케이드 가설(amyloid cascade hypothesis)”,: 이는 신경퇴행성 과정이 아밀로이드 전구체 단백질(Amyloid Precursor Protein; APP)의 비정상적 과정에 의하여 촉발되는 일련의 이벤트(event)라고 설명한 가설 (12), 및 (2) “신경성 세포골격 퇴행 가설(neuronal cytoskeletal degeneration hypothesis)” (13),:이는 세포골격성 변화가 이벤트를 촉발시킨다고 제시한 가설이다. AD 진행을 설명하는 가장 널리 수용되는 이론은 상기 아밀로이드 케스케이드 가설 (14-16) 이며, AD 연구자들은 주로 베타-아밀로이드 단백질(Abeta proteins)로 수반되는 독성에 기인하는 기전을 측정하는데 중점을 두고 있다. 반대로, 타우 단백질(Tau protein)은 기본적이고 실제적인 관심도 때문에 아밀로이드보다는 약학 산업계로부터 상대적으로 낮은 관심을 받았다. 게다가, 시냅스성 밀도 변화(synaptic density change)는 2가지 기타 것보다 인지 장애와 가장 밀접한 관련성을 갖는 병소이다. 연구결과, 아밀로이드 병리는 콜린선 말단부(cholinergic terminals)가 가장 침습당하기 쉬우며, 다음으로 글루타민성 말단부이며 최종적으로 GABA성 말단부(GABAergic terminals)가 침습되는, 신경전달물질-특이적인 (neurotransmitter-specific) 양상으로 진행되는 것으로 밝혀졌다 (11).
본 발명의 목적은 AD 및 관련 장애를 치료하기 위한 새로운 치료학적 접근법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 AD의 기원과 관련되고 AD 및 관련 장애를 완화시키기 위한 신규 치료법의 개발, 특히 기타 처방에 이전에 사용된 바가 있는 신규 또는 기존 분자들을 이용한 조합 치료법의 개발을 위한 새로운 목표를 제공하는 분자적 경로를 동정하였다. 특히, 본 발명자들은 단독 또는 조합하여 상기 경로에 효과적으로 영향을 미치고 AD 및 관련 장애의 치료를 위한 새롭고 효과적인 치료법을 대표하는 몇가지 약물들을 동정하였다.
따라서, 본 발명은 AD 및 관련 장애의 치료를 위한 신규 조성물 및 방법을 제공한다.
특히 상세하게는, 본 발명은 치료가 요구되는 객체에서 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기에 적합하고, 시냅스 기능(synapse function)을 개선시키는 약물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 치료가 요구되는 객체에서 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기에 적합하고, 조합하거나, 개별적이거나 연속적으로 투여하기 위한 시냅스 기능(synapse function)을 개선시키는 2개 이상의 약물들의 조합을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
보다 바람직하게는, 시냅스 기능을 개선시키는 상기 약물 또는 약물들은 ABAT, ABI1, ABL1, ADORA2A, ADORA2B, AKT, AMPK, ANKRA, APBA1, ARHGAP26, ATG5, BASSOON, BDNF, BECLIN1, BIN1, BK channels (KCNMA1, KCNMB1), CACNA1C, CACNA2D3, CACNA2D4, CADPS2, CALCINEURIN, CALMODULIN, CASK, CASR, CAST, CBL, CDC2, CDC42, CDC42BPB, CDC42EP3, CDH13, CDH2, CDK5, CITRON, CNGB3, CORTACTIN, CRAM, CREB, CRMP, CTNNB1, DAB1, DCC, DEPDC2, DHFR, DLG2, DYN1, DYN3, EDNRA, ENDOPHILIN, EPHA3, EPHBR, EPHEXIN, EPHRINA, EPHRINB, ERBB4, ERK1, ERK2, FES, FYN, GABBR1, GABBR2, GABRA2, GABRG2, GAT1, GLRA1, GEPHYRIN, GIPC1, GIPC2, GLUD1, GRANUPHILIN, GRIA2, GRIA3, GRID1, GRID2, GRIK1, GRIK2, GRIN2B, GRIN3A, GRIP, GRM3, GRM5, GRM6, GRM7, GRM8, HOMER, HTR1B, HTR1D, KALIRIN, KCNA2, KCHIP1, KCHIP2.2, KCND2, KCNJ3, KCNJ12, KTN1, KYNU, LYN, MAML3, MINT1, MUC1, MUNC13, MUNC18A, MYO6, MYOL, NAV1, NBEA, NCAM1, NCK1, NCK2, NETRIN1, NFKB1, NGEF, NGF, NGFR, NIL16, NLGN1, NOC2, NOS1, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NPC1, NPC2, NPIST, NRG3, NRP1, NRP2, NRX3, NTF3, NTF5, NWASP, OPCML, OPRK1, PAK6, PAK7, PAR1, PARK2, PDE11A, PDE3A/3B, PDE4A/4B/4D, PI3K, PIAS1, PICALM, PICK1, PIP5K, PKA, PKCΑ, PLD2, PLEXA1, PP1C, PPFIBP1, PRKG1, PSD95, PTN, PTPRF, PYK2, RAB3B, RABPHILIN, RAC1, RAP1, RAS, RASGRF2, RBPJ, REELIN, RGNEF, RHOA, RHOG, RIM2, RIMS1, RIMS2, ROBO2, ROCK2, RPH3AL, SACM1L, SAPAP, SCN1A, SCN1B, SEC24D, SEMA3A, SEMA3C, SEMA3E, SEMA4C, SIAH1A, SLC12A1, SLC12A2, SLC12A5, SLC1A2, SLC6A1, SLC6A18, SLC9A1, SLIT1, SNAP25, SORBS2, SRC, SRGAP3, STX2, STXBP6, SUM1, SV2C, SYNAPTOJANIN, SYNTAXIN1A, SYT12, TACE, TBR1, TRIO, TRKB, TROMBIN, TSPO, UBE2A, ULK4, UNC13C, UNC5C, VAMP2, VAMP5, VELI, VINCULIN, WASPIP, WAVE, WWOX, YAP 및 YES1로부터 선택된 유전자에 의하여 코드화된 단백질과 결합되거나 이의 활성을 조절하는 것이다.
상기 약물들의 구체적이고 바람직한 예로는 이에 제한되지는 않으나, 아캄프로세이트(acamprosate), 알렌드로네이트(alendronate), 알펜타닐(alfentanil), 아밀로리드(amiloride), 암로디핀 (amlodipine), 아가트로반(argatroban), 아즈트레오남(aztreonam), 바클로펜(baclofen), 부클리진(buclizine), 부메타니드 (bumetanide), 부프레노르핀(buprenorphine), 리도카인(lidocaine), 클로르족사존(chlorzoxazone), 실로스타졸(cilostazol), 시나칼세트(cinacalcet), 다사티니브 (dasatinib), 데시루딘(desirudin), 디필린(dyphylline), 일레트립탄(eletriptan), 에르고타민(ergotamine), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 포스페니토인(fosphenytoin), 이마티니브(imatinib), 케토티펜(ketotifen), 밀리논(milrinone), 니트로푸르시드(nitroprusside), 페가프타니브(pegaptanib), 펜타조신(pentazocine), 페노바비탈(phenobarbital), 펜포르민(phenformin) 프레가발린(pregabalin), 프로필티오우라실(propylthiouracil), 설피속사졸(sulfisoxazole), 타달라필(tadalafil), 테마제팜(temazepam), 테르비나핀(terbinafine), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 트리암테렌(triamterene), 비가바트린(vigabatrin) 및 조니사미드(zonisamide)로부터 선택된 화합물 또는 이의 조합을 포함하는 것이다.
본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명의 상기 조성물은 조합하거나, 개별적이거나 연속적으로 사용하기 위한, 신생혈관형성증(angiogenesis)을 조절하는 하나 이상의 약물을 추가적으로 포함하는 것이다.
선택적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 조성물은 조합하거나, 개별적이거나 연속적으로 사용하기 위한, 세포 스트레스 반응(cell stress response)을 조절하는 하나 이상의 약물을 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 목적은 시냅스 기능(synapse function) 활성에 대한 후보 약물을 시험하는 단계; 시냅스 기능을 개선하는 후보 약물을 선별하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기 위한 약물을 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 시냅스 기능을 조절하는 약물 및 신생혈관 형성증 또는 세포 스트레스 반응을 조절하는 약물 조합을 준비하는 단계; 치료가 요구되는 객체에 동시적, 개별적 또는 연속적으로 투여하기 위한 상기 약물 조합을 제형화시키는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기 위한 조성물을 생산하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 시냅스 기능을 개선시키는 약물 또는 약물 조합을 치료가 요구되는 객체에 동시적, 개별적 또는 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약물 시냅스 기능을 조절하는 약물 및 약물신생혈관 형성증 및/또는 세포 스트레스 반응을 조절하는 약물을 치료가 요구되는 객체에 동시적, 개별적 또는 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기 위한 약제 제조를 위한 약물 시냅스 기능을 개선시키는 약물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 동시적, 개별적 또는 일련적으로 투여되고 약물 시냅스 기능을 개선시키는 2개 이상의 약물 조합의 용도에 관한 것이다.
본원에서 상술한 바와 같이, 상기 치료법 및 조합 치료법은 인간 객체에서 AD 치료를 위한 신규하고 효과적인 접근법을 제공한다.
본 발명은 AD 또는 관련 장애를 치료하기 위한 새로운 치료학적 접근법을 제공한다. 본 발명은 상기 질환의 효과적인 교정을 허용하고 환자 치료에 사용될 수 있는 약물들 또는 약물 조합의 신규 용도를 개시한다.
본원에서 정의되는, 용어 “AD 관련 장애(AD related disorder)”는 알츠하이머 질환(Alzheimer’s disease; AD), AD 형태의 노인성 치매(senile dementia of AD type; SDAT), 파킨슨 증후군(Parkinson’s disease), 루이스 바디형 치매(Lewis body dementia, vascular dementia), 경도인지 장애(mild cognitive impairment; MCI), 연령-연관 기억 손상(age-associated memory impairment; AAMI) 및 노화, 뇌염 후 파킨슨 증후군(post-encephalitic Parkinsonism), ALS 및 다운 증후군(Down syndrome)에 수반되는 장애를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 장애의 “치료법(treatment)”은 상기 장애에 의하여 야기되는 증상의 치료(therapy), 예방(prevention), 예방조치(prophylaxis), 지연(retardation) 또는 경감(reduction)을 포함한다. 용어 “치료법(treatment)”은 특히 질환 진행 및 수반된 증상의 조절을 포함한다. 특히 본원에서 정의되는 “치료(treatment)”는 질병 진행 및 수반되는 증상의 조절을 포함한다.
본원에서 시냅스 기능이라고도 지칭되는, 용어 “개선(ameliorate)”은 객체에서 기존 기능과 비교하여 시냅스 기능상의 임의의 증가를 포함한다. 이러한 개선은 회복, 즉, 정상 수준 또는 보다 낮은 증가율로의 회복을 포함하며, 이는 환자 상태를 개선시키기에 충분한 것이다. 이러한 개선은 본원 실험예에서 개시되는 바와 같은 공지의 생물학적 시험법들을 이용하여 평가되거나 또는 입증될 수 있다.
또한 본 발명의 문맥내에서, 특이적 화합물(specific compounds)들의 정의는 본원에서 구체적으로 명명된 화학적 화합물뿐만 아니라 이의 허용가능한 염(salt), 수화물(hydrate), 에스테르(ester), 에테르(ether), 이성체(isomers), 라세믹체(racemate), 접합체(conjugates), 전구체(pro-drugs)를 갖는 임의의 약학적 조성물을 의미한다.
또한 상기 용어 “조합(combination)”은 생물학적 효과가 유발하게 하기 위해 2개 이상 약물을 객체에 공동투여되는 치료를 의미한다. 본 발명의 조합치료법으로서, 상기 2개 이상 약물들은 동시에 또는 연속적으로 같이 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 또한 상기 2개 이상 약물들은 서로 상이한 투여경로 및 프로토콜을 통하여 투여가능하다. 결론적으로, 이들은 같이 제형화될 수 있음에도 불구하고 조합된 약물들은 또한 개별적으로 제형화될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 시냅스 기능을 개선하는 약물 또는 약물들의 조합을 이용하여, 치료가 요구되는 객체에서 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
알츠하이머 질환의 서로 상이한 측면 및 세포 신호 전달경로 및 기능적 경로에 존재하는 연계성을 개시하는, 생물학적 연구, 발현 양상 실험 및 유전학적 수반 연구들의 결과를 포괄하는 실험 데이터의 설득력있는 통합적 해석에 의하여, 본 발명자들은 시냅스 기능이 AD 환자에서 변화된 중요한 기전을 대표함을 밝혀냈다. 상기 기능적 네트워크에 존재하고 알츠하이머 질환과 연관되는 유전자들을 하기 기준으로 선별하였다:
(1) - 알츠하이머 질환의 가족력 환자들에 원인적으로 담당하는 유전자와의 직접적 상호 반응(APP, ApoE, 프레세닐린(presenilins), 타우 단백질(tau protein),
(2) - 상기 기준 (1)에 의하여 선별된 유전자의 기능적 파트너(functional partners),
(3) - 상기 기준 (2)에 의하여 선별된 유전자의 가장 근접한 기능적 파트너(partners).
상기 과정을 통하여, 본 발명자들은 시냅스 부전증을 담당하는 네트워크가 알츠하이머 질환에 영향을 미치는 주요한 기능적 네트워크임을 확립할 수 있었다.
본 발명자들은 보다 구체적으로, 시냅스 소실이 알츠하이머 질환의 기능적-관련성있는 특징이며, 이는 결국, 진행성 인지력 쇠퇴, 기억력 감소 및 치매로 종결됨을 확인하였다. 중요하게는, 시냅스 소실은 신경원섬유엉킴증(neurofibrillary tangles) 진행 또는 아밀로이드 플라크(amyloid plaques) 침착증에서 밝혀진 기타 AD-특이적 세포 영역 마커(marker)들과 비교하여, 알츠하이머 병리상에서 특징화되는 인지력 결핍증과 보다 밀접하게 관련된다. 결론적으로, 시냅스 조직 및 시냅스 소성은 알츠하이머 질환의 문맥상에서 치료학적 간섭을 위한 중요한 목표(target)로 대변된다.
APP 단백질은 시냅스전 말단에서 축상으로 수송되고 진행되어, 시냅스상에서 아밀로이드 단백질(Abeta)의 고농도 축적으로 초래한다. 아밀로이드 플라크 자체뿐만 아니라 Abeta42 올리고머(oligomer)들은 기억력 장기 강화(long-term potentiation)을 저해하는데 중요하며 AD 환자에서의 기억력 장애를 주로 담당한다.
본 발명자들의 연구 데이터 분석 결과에서 AD에서 시냅스 왜곡과 관련되고 3개의 주요 기능기들, 즉 (1) 시냅스 후부 밀도(post-synaptic density; “PSD”)의 조직에 관여하고 시냅스후 막에서 신경 신호 전달계를 교정하는 단백질: (2) 신경전달물질 분비를 담당하는 단백질: (3) 액손(axon) 성장 및 시냅스 머시너리(machinery)의 진행성 성숙과 관련된 단백질로 분리가능한 일군의 유전자들을 밝혀냈다.
본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명은 시냅스 후부 밀도(post-synaptic density; “PSD”)와 관련된 단백질 활성을 개선시키는 약물을 이용한 조성물 및 방법을 제공한다.
흥분성 시냅스(excitatory synapses)의 구심성 부분 - 시냅스 후부 밀도(Post Synaptic Density) -은 기억력 향성 및 학습력을 포함하는 광범위한 인지 기능을 제공하는 스캐폴드 단백질(scaffold protein) 및 신경전달물질 수용체의 매우 치밀하게 통합된 네트워크(network)로 구성되어 있다.
본 연구진의 분석에 의하여 동정된 유전자 중에서, DLG2 유전자는 다발기둥화된 막-결합 수용체(clustered membrane-bound receptors), 세포-부착 분자(cell-adhesion molecules) 및 액틴-기반 세포골격(actin-based cytoskeleton) 사이의 간격을 창제하는 MAGUK 패밀리 단백질(family protein)을 코드화한다. 또한 본 발명자들은 다수 군의 글루타메이트(glutamate) 및 성장인자(growth factor) 수용체들을 동정하였고, 이들은 흥분성 시냅스상에서 DLG2 단백질 또는 DLG2/PSD95 단백질 복합체, 즉, 프레세닐린(presenilin)에 의하여 진행되고 기능적으로 조절되는 ErbB4 및 TrkB 수용체 (17-18), 카이네이트의 이온향성 글루타메이트 수용체(ionotrophic glutamate receptors of kainate; GRIK2) 및 NMDA 형태 수용체(GRIN3A, GRIN2B), 델타 형태(delta type; GRID1, GRID2) 글루타메이트 수용체(glutamate receptors) 및 G-단백질-결합형 대사성 글루타메이트 수용체(G-protein-coupled metabotropic glutamate receptors; GRM3, GRM7 and GRM8)들과 직접적으로 상호 반응을 한다.
또한, 본 발명자들은 상기 시냅스성 수용체(synaptic receptors)의 하위 신호전달 경로와 관련된 몇 개의 작용제(effector)/조절제(modulator) 단백질들, 즉, 시트론(citron), Rho/Rac 작용제 단백질(effector protein), AMPA 수용체의 RAS/ERK 키나제(kinases)활성화와 연계된 RASGRF2, PARK2 및 YES1 카나제(kinase)를 밝혀 냈다.
본 연구진의 분석결과 밝혀진 기타 AD-관련하여 기능적으로 중요한 유전자들로는 흥분성 시냅스에서 시냅스 전(pre)- 및 후(post)-막의 동력학적 공통적-조절기능과 관련된 기능적 복합체를 형성하는 시냅스전(presynaptic) γ-Neurexin (NXR3) 및 시냅스후(postsynaptic) neuroligin1 (NLGN1) 단백질을 포함한다.
일반적으로, 알츠하이머 질환과 잠재적으로 관련된 PSD 단백질 분포는 흥분성 글루타민성 시냅스(excitatory glutamatergic synapses)의 구성에 참여하는 수용체들에 의하여 밀집되고, GABA(A) 및 GABA(B)와 같은 매우 적은 저해성 신경 수용체들만이 본 연구진의 데이터 마이닝 검색(data mining screen)에 의하여 탐지되었다.
본 발명의 또 다른 특정한 구현예로서, 본 발명은 신경전달물질 분비, 바람직하게는, 시냅스-전 막(pre-synaptic membrane)에서의 조절과 관련된 단백질 활성을 개선시키는 약물을 이용한 조성물 및 방법을 제공한다.
시냅스전 형질막(presynaptic plasma membrane)의 제한되고 매우 특정화된 활성화 영역에서의 신경전달물질들의 분비는 활동 전위에 의하여 촉발되고 전압 의존성(voltage-dependent), 칼슘-선택적(calcium-selective) Cav 채널(channels) (신경전달물질 분비의 양성적 조절자) 및 MaxiK 채널, 큰 전도도(large conductance), 전압 및 칼슘-민감성(calcium-sensitive) 칼륨이온 채널(potassium channels) (신경전달물질 분비의 음성적 조절자)의 조합 및 역작용에 의하여 조절된다. 2개 형태의 채널들은 알츠하이머 질환 치료를 위한 적절한 치료학적 목표로서 본 연구진의 분석으로 선별되었다. 추가적으로, 시냅스전 막에서의 신경전달물질 분비는 PRKG1 키나제(kinase) 및/또는 시냅스전(presynaptic) GABA(B) 수용체의 활성에 영향을 미치는 약물들의 동시다발적 적용에 의하여 조절가능하다.
본 연구진의 분석은 또한 활성 영역에서 구성되는 단백질들과의 시냅스 소포(synaptic vesicle)의 성숙, 도킹(docking) 및 융합(fusion)을 담당하는 신경전달물질 분비 머시너리(machinery)의 구조적 조직과 관련된 일군의 단백질들, (1) 시냅스 소포 융합(synaptic vesicle fusion)에 참여하는 STX2 및 STXBP6 단백질: (2) 시냅스 소포의 성숙(maturation) 및 점화(priming) 과정에 필수적인 BIN1, RAB3B, UNC13C 단백질: 및 (3) RIMS1/2 스캐폴딩 단백질(scaffolding proteins)을 동정하였다. 본 연구진에 의하여 동정된 상기 단백질들은 외포작용/내포작용 및 시냅스 소포의 재순환과정에 직접적으로 관련된 2개의 구조 단백질들 및 이들의 기능적 활성-의존적 조절자(functional activity-dependent modulators)들로 대표된다.
본 발명의 또 다른 특정한 구현예로서, 본 발명은 액손(axon) 성장 및 유도(guidance) 조절과 관련된 단백질 활성을 개선시키는 약물을 이용한 조성물 및 방법을 제공한다.
액손 성장 및 유도의 조절에 참여하는 단백질들은 신경 전구 세포 및 액손들이 올바른 장소 및 연계성이 확보되도록 적절한 목표 장소로 이주하도록 허용하고; 또한 이들은 액손 퇴화 및 AD 질환에서의 시놉시스(synopsis) 뿐만 아니라 새로이 확립된 시냅스들의 발달성 성숙과 관련된다. 이러한 공정들은 인지 기능의 수행에 근원적인 역할을 제공하며 Abeta 침착 독성에 매우 침습되기 쉬운 것으로 보인다.
액손 성장 및 유도의 연속적인 단계들은 세포외 또는 막-연결(membrane-tethered) 네트린(Netrins), 세마포린(Semaphorins), 에프린(Ephrins), DLL 및 슬리트(Slits) 분자 및 이들의 개개 수용체들의 조합된 작용에 의하여 밀접하게 조절되고, 이들의 대부분은 본 연구진들의 데이터 마이닝 접근법으로 동정되었다. 액손 성장 수용체들의 대부분의 기능적 작용의 결과는 신경돌기 위축(neurite retraction) 및 성장 콘 붕괴(growth cone collapse)를 주로 담당하는 RhoA GTPase와 함께 소분자 GTPases RhoA, Rac1 및 Cdc42의 활성을 분별적으로 조절하는 이들의 능력과 밀접하게 연계된다 (19).
이러한 선별된 유전자 중에, UNC5C 네트린(netrin) 수용체가 뉴론 반발 활성을 보유하고, 세마포린(semaphorins) 및 에프린(ephrins)이 발달과정 중에 신경계에서의 성장 콘 붕괴(growth cones collapse) 및 반발(repulsion)를 매개하고, 성인 CNS의 시냅스 소성에서 중요한 역할을 나타내고 (21-25), 슬리트(Slits) 단백질은 동시다발적으로 액손 반발(axons repulsion) 및 분지화(branching), 2개의 밀접하게 연계된 과정과 관련되고, 네트린(netrin) 수용체의 활성을 조절하고 (26), 노치(Notch) 수용체는 액틴 세포골격(actin cytoskeleton) 조직을 조절하는 RBPJ-의존성 및 RBPJ-의존성 ABL1/DAB1/TRIO 경로를 통하여 액손 유도에 영향을 미치는 것으로 보이는 데 반하여 (27), DCC 액손 유도(axon guidance) Netrin 수용체는 뉴론(neuron) 유인(attraction) 및 반발(repulsion)과 관련된다 (20).
본원에서, 본 발명자들은 알츠하이머 질환 및 기타 신경퇴행성 장애에서 변경된 시냅스 기능을 개선하는데 사용가능한, 신규 조성물을 제시한다. 본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명의 상기 조성물 및 방법은 상술한 1개의 유전자 또는 단백질과의 상호반응 또는 조절을 통하여 시냅스 기능을 개선시키는 약물을 사용하는 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 ABAT, ABI1, ABL1, ADORA2A, ADORA2B, AKT, AMPK, ANKRA, APBA1, ARHGAP26, ATG5, BASSOON, BDNF, BECLIN1, BIN1, BK 채널(channels) (KCNMA1, KCNMB1), CACNA1C, CACNA2D3, CACNA2D4, CADPS2, CALCINEURIN, CALMODULIN, CASK, CASR, CAST, CBL, CDC2, CDC42, CDC42BPB, CDC42EP3, CDH13, CDH2, CDK5, CITRON, CNGB3, CORTACTIN, CRAM, CREB, CRMP, CTNNB1, DAB1, DCC, DEPDC2, DHFR, DLG2, DYN1, DYN3, EDNRA, ENDOPHILIN, EPHA3, EPHBR, EPHEXIN, EPHRINA, EPHRINB, ERBB4, ERK1, ERK2, FES, FYN, GABBR1, GABBR2, GABRA2, GABRG2, GAT1, GLRA1, GEPHYRIN, GIPC1, GIPC2, GLUD1, GRANUPHILIN, GRIA2, GRIA3, GRID1, GRID2, GRIK1, GRIK2, GRIN2B, GRIN3A, GRIP, GRM3, GRM5, GRM6, GRM7, GRM8, HOMER, HTR1B, HTR1D, KALIRIN, KCNA2, KCHIP1, KCHIP2.2, KCND2, KCNJ3, KCNJ12, KTN1, KYNU, LYN, MAML3, MINT1, MUC1, MUNC13, MUNC18A, MYO6, MYOL, NAV1, NBEA, NCAM1, NCK1, NCK2, NETRIN1, NFKB1, NGEF, NGF, NGFR, NIL16, NLGN1, NOC2, NOS1, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NPC1, NPC2, NPIST, NRG3, NRP1, NRP2, NRX3, NTF3, NTF5, NWASP, OPCML, OPRK1, PAK6, PAK7, PAR1, PARK2, PDE11A, PDE3A/3B, PDE4A/4B/4D, PI3K, PIAS1, PICALM, PICK1, PIP5K, PKA, PKCΑ, PLD2, PLEXA1, PP1C, PPFIBP1, PRKG1, PSD95, PTN, PTPRF, PYK2, RAB3B, RABPHILIN, RAC1, RAP1, RAS, RASGRF2, RBPJ, REELIN, RGNEF, RHOA, RHOG, RIM2, RIMS1, RIMS2, ROBO2, ROCK2, RPH3AL, SACM1L, SAPAP, SCN1A, SCN1B, SEC24D, SEMA3A, SEMA3C, SEMA3E, SEMA4C, SIAH1A, SLC12A1, SLC12A2, SLC12A5, SLC1A2, SLC6A1, SLC6A18, SLC9A1, SLIT1, SNAP25, SORBS2, SRC, SRGAP3, STX2, STXBP6, SUM1, SV2C, SYNAPTOJANIN, SYNTAXIN1A, SYT12, TACE, TBR1, TRIO, TRKB, TROMBIN, TSPO, UBE2A, ULK4, UNC13C, UNC5C, VAMP2, VAMP5, VELI, VINCULIN, WASPIP, WAVE, WWOX, YAP, 및 YES1로부터 선택된 유전자에 의하여 코드화되는 단백질의 활성과 결합하거나 조절함으로서 시냅스 기능을 개선시키는 약물 또는 약물들을 포함하는 것이다.
상술한 모든 유전자 및 단백질 서열은 유전자 라이브러리(library)로부터 입수가능하고 당업계에 공지된 기법으로 분리가능하다.
게다가, 이러한 유전자 및 단백질의 활성은 본원 실험예 부분에서 설명되는 바와 같이, 당업계에 특히 그 자체의 공지된 기법으로 측정가능하다.
또한 본 발명은 이러한 목표 유전자 및 단백질을 조절하는데 사용가능한 약물들을 개시한다. 본 발명은 상기한 경로를 단독 또는 바람직하게는 조합하여 조절하고 상기 질환들을 치료하는데 사용가능한 특정 약물의 동정 및 활성을 개시한다. 특히, 본 발명자들은 인간 객체에서 특정한 질환치료에 사용되어 오지 않은 문헌에 이미 공지된 소분자들을 동정하였다.
본 발명의 이러한 측면에서, 본 발명의 바람직한 구현예로서, 본 발명의 조성물은 적어도 ABAT 저해제(바람직하게는, 비가바트린(vigabatrin)) 및/또는 ABL1 저해제(바람직하게는, 이마티니브(imatinib)); 및/또는 ADORA2B 조절제(바람직하게는 디필린(dyphylline)) 및/또는 AMPK 조절제(바람직하게는 펜포르민(phenformin)) 및/또는 CACNA1C 저해제(바람직하게는, 암로디핀(amlodipine)) 및/또는 CACNA2D3 저해제(바람직하게는, 프레가발린(pregabalin)) 및/또는 CASR 조절제(바람직하게는, 시나칼세트(cinacalcet)); 및/또는 CNGB3 조절제(바람직하게는, 아밀로리드(amiloride)), 및/또는 DHFR 저해제(바람직하게는, 트리암테렌(triamterene)), 및/또는 EPHA3 저해제(바람직하게는, 다사티니브(dasatinib)), 및/또는 EDNRA 엔도텔린 수용체(endothelin receptor) 길항제(바람직하게는, 실피속사졸(sulfisoxazole)), 및/또는 GABBR2 및 글루타민성 수용체(glutamatergic receptors) 조절제(바람직하게는, 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate)로부터 선택된), 및/또는 GABRA2 조절제(바람직하게는, 페노바비탈(phenobarbital) 및 아즈트레오남(aztreonam)으로부터 선택된), 및/또는 GRIK1 길항제(바람직하게는, 토피라메이트(topiramate)), 및/또는 GRIN2B 및 GRIN3A 조절제(바람직하게는, 아캄프로세이트(acamprosate)), 및/또는 HTR1B 및 HTR1D 조절제 (바람직하게는, 에르고타민(ergotamine) 및 엘레트립탄(eletriptan)으로부터 선택된), 및/또는 KCND2 길항제(바람직하게는, 리도카인(lidocaine)), 및/또는 KCNMA1 조절제(바람직하게는, 클로르족사존(chlorzoxazone)), 및/또는 NOS1 조절제 (바람직하게는, 케토티펜(ketotifen) 및 프로필티오우라실(propylthiouracil)로부터 선택된), 및/또는 NRP2 저해제(바람직하게는, 페갑타니브(pegaptanib)), 및/또는 OPCML 조절제(바람직하게는, 알펜타닐(alfentanil)), 및/또는 OPRK1 조절제(바람직하게는, 부프레노르핀(buprenorphine) 및 펜타조신(pentazocine)으로부터 선택된), 및/또는 트롬빈 수용체(trombin receptor) PAR1 저해제(바람직하게는, 아르가트로반(argatroban)), 및/또는 PDE11A 저해제 및 PDE4A, PDE5A 포스포디에스테라제(phosphodiesterases) 저해제(바람직하게는, 타달라필(tadalafil)), 및/또는 PDE3A/3B 및 PDE4A/4B 포스포디에스테라제(phosphodiesterases) 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제(바람직하게는, 실로스타졸(cilostazol)), 및/또는 PDE4D 저해제(바람직하게는, 밀리논(milrinone)), 및/또는 PRKG1 활성화제(바람직하게는, 니트로푸르시드(nitroprusside), 타달라필(tadalafil) 및 실로스타졸(cilostazol)로부터 선택된), 및/또는 RHOA 조절제(바람직하게는, 알렌드로네이트(alendronate) 및 테르비나핀(terbinafine)으로부터 선택된), 및/또는 나트륨 채널(sodium channel) SCN1A 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제(바람직하게는, 조니사미드(zonisamide)), 및/또는 SCN1A/B 저해제(바람직하게는, 포스페니토인(fosphenytoin)), 및/또는 SLC6A1 저해제(바람직하게는, 티아가빈(tiagabine)), 및/또는 SLC9A1 조절제(바람직하게는, 부클리진(buclizine)), 및/또는 SLC12A1 저해제(바람직하게는, 부메타니드(bumetanide)), 및/또는 TROMBIN 저해제(바람직하게는, 데시루딘(desirudin)), 및/또는 TSPO 조절제(바람직하게는, 플루니트라제팜(flunitrazepam) 및 테마제팜(temazepam)으로부터 선택된), 및/또는 YES1 저해제(바람직하게는, 다사티니브(dasatinib))을 포함하는 것이다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 특히, AD 및 관련 장애 기전에 작용시키기 위한 조합 치료법에 대한 설계를 제시한다. 이러한 측면에서, 가장 바람직한 목표 및 약물 조합의 실시예를 하기에 상술한다.
보다 바람직하게는 본 발명의 조성물은 조합, 분리 또는 연속적 투여를 위한 1개 이상의 하기 약물 조합을 포함한다:
(1) AMPK 조절제 (바람직하게는, 펜포르민(phenformin)) 및 나트륨 채널(sodium channel) SCN1A 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제 (바람직하게는, 조니사미드(zonisamide)),
(2) AMPK 조절제 (바람직하게는, 펜포르민(phenformin)) 및 GABA성(GABAergic) 및 글루타민성(glutamatergic) 수용체 조절제 (바람직하게는, 아캄프로세이트(acamprosate)),
(3) AMPK 조절제 (바람직하게는, 펜포르민(phenformin)) 및 EDNRA 엔도텔린(endothelin) 수용체 길항제 (바람직하게는, 설피속사졸(sulfisoxazole)),
(4) GABA성(GABAergic) 및 글루타민성(glutamatergic) 수용체 조절제 (바람직하게는, 아캄프로세이트(acamprosate)) 및 EDNRA 엔도텔린(endothelin) 수용체 길항제 (바람직하게는, 설피속사졸(sulfisoxazole)),
(5) 나트륨 채널(sodium channel) SCN1A 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제 (바람직하게는, 조니사미드(zonisamide)), 및 EDNRA 엔도텔린(endothelin) 수용체 길항제 (바람직하게는, 설피속사졸(sulfisoxazole)),
(6) GABA성(GABAergic) 및 글루타민성(glutamatergic) 수용체 조절제 (바람직하게는, 아캄프로세이트(acamprosate)) 및 PDE3A/3B 및 PDE4A/4B 포스포디에스테라제(phosphodiesterases) 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제 (바람직하게는, 실로스타졸(cilostazol)),
(7) 나트륨 채널(sodium channel) SCN1A 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제 (바람직하게는, 조니사미드(zonisamide)), 및 아데노신 수용체(adenosine receptor) ADORA2B 조절제 (바람직하게는, 디필린(dyphylline)),
(8) 나트륨 채널(sodium channel) SCN1A 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제 (바람직하게는, 조니사미드(zonisamide)), 및 트롬빈 수용체(trombin receptor) PAR1 저해제 (바람직하게는, 아르가트로반(argatroban)),
(9) AMPK 조절제 (바람직하게는, 펜포르민(phenformin)) 및 아데노신 수용체(adenosine receptor) ADORA2B 조절제 (바람직하게는, 디필린(dyphylline)),
(10) AMPK 조절제 (바람직하게는, 펜포르민(phenformin)) 및 PDE3A/3B 및 PDE4A/4B 포스포디에스테라제(phosphodiesterases) 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제 (바람직하게는, 실로스타졸(cilostazol)),
(11) PDE11A 저해제 및 PDE4A, PDE5A 포스포디에스테라제(phosphodiesterases) 저해제 (바람직하게는, 타달라필(tadalafil)) 및 PDE3A/3B 및 PDE4A/4B 포스포디에스테라제(phosphodiesterases) 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제 (바람직하게는, 실로스타졸(cilostazol)), 또는
(12) 나트륨 채널(sodium channel) SCN1A 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제 (바람직하게는, 조니사미드(zonisamide)), 및 PDE3A/3B 및 PDE4A/4B 포스포디에스테라제(phosphodiesterases) 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제 (바람직하게는, 실로스타졸(cilostazol)).
본 발명의 가장 바람직한 조성물의 예로는 아캄프로세이트(acamprosate), 알렌드로네이트(alendronate), 알펜타닐(alfentanil), 아밀로리드(amiloride), 암로디핀(amlodipine), 아가트로반(argatroban), 아즈트레오남(aztreonam), 바클로펜(baclofen), 부클리진(buclizine), 부메타니드(bumetanide), 부프레노르핀(buprenorphine), 리도카인(lidocaine), 클로르족사존(chlorzoxazone), 실로스타졸(cilostazol), 시나칼세트(cinacalcet), 다사티니브(dasatinib), 데시루딘(desirudin), 디필린(dyphylline), 일레트립탄(eletriptan), 에르고타민(ergotamine), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 포스페니토인(fosphenytoin), 이마티니브(imatinib), 케토티펜(ketotifen), 밀리논(milrinone), 니트로푸르시드(nitroprusside), 페가프타니브(pegaptanib), 펜타조신(pentazocine), 페노바비탈(phenobarbital), 프레가발린(pregabalin), 프로필티오우라실(propylthiouracil), 설피속사졸(sulfisoxazole), 타달라필(tadalafil), 테마제팜(temazepam), 테르비나핀(terbinafine), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 트리암테렌(triamterene), 비가바트린(vigabatrin) 및 조니사미드(zonisamide)로부터 선택된 화합물 및 이의 조합을 포함하는 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 조합 치료법의 예로는 1개 이상의 하기 화합물의 조합된 사용을 포함한다:
(1) 펜포르민(phenformin) 및 조니사미드(zonisamide),
(2) 펜포르민(phenformin) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
(3) 펜포르민(phenformin) 및 설피속사졸(sulfisoxazole),
(4) 아캄프로세이트(acamprosate) 및 설피속사졸(sulfisoxazole),
(5) 조니사미드(zonisamide) 및 설피속사졸(sulfisoxazole),
(6) 아캄프로세이트(acamprosate) 및 실로스타졸(cilostazol),
(7) 아캄프로세이트(acamprosate) 및 조니사미드(zonisamide),
(8) 아캄프로세이트(acamprosate) 및 실로스타졸(cilostazol),
(9) 조니사미드(zonisamide) 및 디필린(dyphylline),
(10) 조니사미드(zonisamide) 및 아르가트로반(argatroban),
(11) 펜포르민(phenformin) 및 디필린(dyphylline),
(12) 펜포르민(phenformin) 및 실로스타졸(cilostazol),
(13) 타달라필(tadalafil) 및 실로스타졸(cilostazol), 또는
(14) 조니사미드(zonisamide) 및 실로스타졸(cilostazol),
본 발명의 가장 바람직한 조성물은 동시적, 개별적, 또는 연속적 투여를 위한 조니사미드(zonisamide), 디필린(dyphylline), 타달라필(tadalafil), 아르가트로반(argatroban), 아캄프로세이트(acamprosate), 시나칼세트(cinacalcet), 테르비나핀(terbinafine), 실로스타졸(cilostazol), 바클로펜(baclofen), 펜포르민(phenformin), 암로디핀(amlodipine) 및 설피속사졸(sulfisoxazole)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 또는 전구약물, 또는 유도체 또는 서방형 제제를 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예로서, 본 발명의 조성물은 동시적, 개별적, 또는 연속적 투여를 위한 조니사미드(zonisamide), 디필린(dyphylline), 타달라필(tadalafil), 아르가트로반(argatroban), 아캄프로세이트(acamprosate), 시나칼세트(cinacalcet), 테르비나핀(terbinafine), 실로스타졸(cilostazol), 바클로펜(baclofen), 펜포르민(phenformin), 암로디핀(amlodipine) 및 설피속사졸(sulfisoxazole)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이상의 화합물 조합 또는 이의 염, 또는 전구약물, 또는 유도체 또는 서방형 제제를 포함하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 본 발명에 따른 조성물은 조니사미드(zonisamide), 디필린(dyphylline), 타달라필(tadalafil), 아르가트로반(argatroban), 아캄프로세이트(acamprosate), 시나칼세트(cinacalcet), 테르비나핀(terbinafine), 실로스타졸(cilostazol), 바클로펜(baclofen), 펜포르민(phenformin), 암로디핀(amlodipine) 및 설피속사졸(sulfisoxazole)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이상의 화합물 조합 또는 이의 염, 또는 전구약물, 또는 유도체 또는 서방형 제제를 포함하며, 여기에서 상기 조성물은 알츠하이머 질환(Alzheimer’s disease; AD), 파킨슨 증후군(Parkinson’s disease; PD), 근육위축성 측삭경화증(Amyotrophic lateral sclerosis; ALS) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis; MS)으로 구성된 군으로부터 선택된 신경퇴행성 장애에서 변화된 시냅스 기능을 개선시킨다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 본 발명에 따른 조성물은 알츠하이머 질환(AD) 치료를 위한 조니사미드(zonisamide), 디필린(dyphylline), 타달라필(tadalafil), 아르가트로반(argatroban), 아캄프로세이트(acamprosate), 시나칼세트(cinacalcet), 테르비나핀(terbinafine), 실로스타졸(cilostazol), 바클로펜(baclofen), 펜포르민(phenformin), 암로디핀(amlodipine) 및 설피속사졸(sulfisoxazole)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이상의 화합물 조합 또는 이의 염, 또는 전구약물, 또는 유도체 또는 서방형 제제를 포함하는 것이다.
바람직하게는, 치료가 필요한 객체에서의 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기 위한 조성물은 조합, 분리 또는 일련 투여를 위한, 하나 이상의 하기 약물 조합을 포함하는 것이다:
(1) 펜포르민(phenformin) 및 조니사미드(zonisamide),
(2) 펜포르민(phenformin) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
(3) 펜포르민(phenformin) 및 설피속사졸(sulfisoxazole),
(4) 아캄프로세이트(acamprosate) 및 설피속사졸(sulfisoxazole),
(5) 조니사미드(zonisamide) 및 설피속사졸(sulfisoxazole),
(6) 아캄프로세이트(acamprosate) 및 실로스타졸(cilostazol),
(7) 아캄프로세이트(acamprosate) 및 조니사미드(zonisamide),
(8) 아캄프로세이트(acamprosate) 및 실로스타졸(cilostazol),
(9) 조니사미드(zonisamide) 및 디필린(dyphylline),
(10) 조니사미드(zonisamide) 및 아르가트로반(argatroban),
(11) 펜포르민(phenformin) 및 디필린(dyphylline),
(12) 펜포르민(phenformin) 및 실로스타졸(cilostazol),
(13) 타달라필(tadalafil) 및 실로스타졸(cilostazol), 또는
(14) 조니사미드(zonisamide) 및 실로스타졸(cilostazol).
본 발명의 가장 바람직한 구현예로서, 본 발명에 따른 조성물은 동시적, 개별적, 또는 연속적 투여를 위한, 하나 이상의 조니사미드(zonisamide) 및 아캄프로세이트(acamprosate) 또는 이의 염, 또는 전구약물, 또는 유도체 또는 서방형 제제를 포함하는 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예로서, 본 발명에 따른 조성물은 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기 위한, 하나 이상의 조니사미드(zonisamide) 및/또는 아캄프로세이트(acamprosate) 또는 이의 염, 또는 전구약물, 또는 유도체 또는 서방형 제제를 포함하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 조합, 분리 또는 일련의 사용을 위하여 시냅스 기능을 조절하기 위한, 하나 이상의 약물을 추가로 포함하는 것이다.
바람직하게는 상기 시냅스 기능을 조절하기 위한, 추가적인 약물은 ABAT 저해제 (바람직하게는, 비가바트린(vigabatrin)) 및/또는 ABL1 저해제 (바람직하게는, 이마티니브(imatinib)) ; 및/또는 ADORA2B 조절제 (바람직하게는, 디필린(dyphylline)) 및/또는 AMPK 조절제 (바람직하게는, 펜포르민(phenformin)) 및/또는 CACNA1C 저해제 (바람직하게는, 암로디핀(amlodipine)) 및/또는 CACNA2D3 저해제 (바람직하게는, 프레가발린(pregabalin)) 및/또는 CASR 조절제 (바람직하게는, 시나칼세트(cinacalcet)) ; 및/또는 CNGB3 조절제 (바람직하게는, 아밀로리드(amiloride)), 및/또는 DHFR 저해제 (바람직하게는, 트리암테렌(triamterene)), 및/또는 EPHA3 저해제 (바람직하게는, 다사티니브(dasatinib)), 및/또는 EDNRA 엔도텔린 수용체(endothelin receptor) 길항제 (바람직하게는, 설피속사졸(sulfisoxazole)), 및/또는 GABBR2 및 글루타민성 수용체(glutamatergic receptors) 조절제 (바람직하게는, 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate)로부터 선택된), 및/또는 GABRA2 조절제 (바람직하게는, 페노바비탈(phenobarbital) 및 아즈트레오남(aztreonam)으로부터 선택된), 및/또는 GRIK1 길항제 (바람직하게는, 토피라메이트(topiramate)), 및/또는 GRIN2B 및 GRIN3A 조절제 (바람직하게는, 아캄프로세이트(acamprosate)), 및/또는 HTR1B 및 HTR1D 조절제 (바람직하게는, 에르고타민(ergotamine) 및 일레트립탄(eletriptan)으로부터 선택된), 및/또는 KCND2 길항제 (바람직하게는, 리도카인(lidocaine)), 및/또는 KCNMA1 조절제 (바람직하게는, 클로르족사존(chlorzoxazone)), 및/또는 NOS1 조절제 (바람직하게는, 케토티펜(ketotifen) 및 프로필티오우라실(propylthiouracil)로부터 선택된), 및/또는 NRP2 저해제 (바람직하게는, 페갑타니브(pegaptanib)), 및/또는 OPCML 조절제 (바람직하게는, 알펜타닐(alfentanil)), 및/또는 OPRK1 조절제 (바람직하게는, 부프레노르핀(buprenorphine) 및 펜타조신(pentazocine)으로부터 선택된), 및/또는 트롬빈 수용체(trombin receptor) PAR1 저해제 (바람직하게는, 아르가트로반(argatroban)), 및/또는 PDE11A 저해제 및 PDE4A, PDE5A 포스포디에스테라제(phosphodiesterases) 저해제 (바람직하게는, 타달라필(tadalafil)), 및/또는 PDE3A/3B 및 PDE4A/4B 포스포디에스테라제(phosphodiesterases) 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제 (바람직하게는, 실로스타졸(cilostazol)), 및/또는 PDE4D 저해제 (바람직하게는, 밀리논(milrinone)), 및/또는 PRKG1 활성화제 (바람직하게는, 니트로푸르시드(nitroprusside), 타달라필(tadalafil) 및 실로스타졸(cilostazol)로부터 선택된), 및/또는 RHOA 조절제 (바람직하게는, 알렌드로네이트(alendronate) 및 테르비나핀(terbinafine)으로부터 선택된), 및/또는 나트륨 채널(sodium channel) SCN1A 저해제 및 BK 채널(channels) 활성화제 (바람직하게는, 조니사미드(zonisamide)), 및/또는 SCN1A/B 저해제 (바람직하게는, 포스페니토인(fosphenytoin)), 및/또는 SLC6A1 저해제 (바람직하게는, 티아가빈(tiagabine)), 및/또는 SLC9A1 조절제 (바람직하게는, 부클리진(buclizine)), 및/또는 SLC12A1 저해제 (바람직하게는, 부메타니드(bumetanide)), 및/또는 TROMBIN 저해제 (바람직하게는, 데시루딘(desirudin)), 및/또는 TSPO 조절제 (바람직하게는, 플루니트라제팜(flunitrazepam) 및 테마제팜(temazepam)으로부터 선택된), 및/또는 YES1 저해제 (바람직하게는, 다사티니브(dasatinib))로부터 선택된 것이다.
본 발명의 다른 구현예로서, 시냅스 기능을 조절하는 상기 추가적인 약물은:
ABAT, ABI1, ABL1, ADORA2A, ADORA2B, AKT, AMPK, ANKRA, APBA1, ARHGAP26, ATG5, BASSOON, BDNF, BECLIN1, BIN1, BK 채널(channels) (KCNMA1, KCNMB1), CACNA1C, CACNA2D3, CACNA2D4, CADPS2, CALCINEURIN, CALMODULIN, CASK, CASR, CAST, CBL, CDC2, CDC42, CDC42BPB, CDC42EP3, CDH13, CDH2, CDK5, CITRON, CNGB3, CORTACTIN, CRAM, CREB, CRMP, CTNNB1, DAB1, DCC, DEPDC2, DHFR, DLG2, DYN1, DYN3, EDNRA, ENDOPHILIN, EPHA3, EPHBR, EPHEXIN, EPHRINA, EPHRINB, ERBB4, ERK1, ERK2, FES, FYN, GABBR1, GABBR2, GABRA2, GABRG2, GAT1, GLRA1, GEPHYRIN, GIPC1, GIPC2, GLUD1, GRANUPHILIN, GRIA2, GRIA3, GRID1, GRID2, GRIK1, GRIK2, GRIN2B, GRIN3A, GRIP, GRM3, GRM5, GRM6, GRM7, GRM8, HOMER, HTR1B, HTR1D, KALIRIN, KCNA2, KCHIP1, KCHIP2.2, KCND2, KCNJ3, KCNJ12, KTN1, KYNU, LYN, MAML3, MINT1, MUC1, MUNC13, MUNC18A, MYO6, MYOL, NAV1, NBEA, NCAM1, NCK1, NCK2, NETRIN1, NFKB1, NGEF, NGF, NGFR, NIL16, NLGN1, NOC2, NOS1, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NPC1, NPC2, NPIST, NRG3, NRP1, NRP2, NRX3, NTF3, NTF5, NWASP, OPCML, OPRK1, PAK6, PAK7, PAR1, PARK2, PDE11A, PDE3A/3B, PDE4A/4B/4D, PI3K, PIAS1, PICALM, PICK1, PIP5K, PKA, PKCΑ, PLD2, PLEXA1, PP1C, PPFIBP1, PRKG1, PSD95, PTN, PTPRF, PYK2, RAB3B, RABPHILIN, RAC1, RAP1, RAS, RASGRF2, RBPJ, REELIN, RGNEF, RHOA, RHOG, RIM2, RIMS1, RIMS2, ROBO2, ROCK2, RPH3AL, SACM1L, SAPAP, SCN1A, SCN1B, SEC24D, SEMA3A, SEMA3C, SEMA3E, SEMA4C, SIAH1A, SLC12A1, SLC12A2, SLC12A5, SLC1A2, SLC6A1, SLC6A18, SLC9A1, SLIT1, SNAP25, SORBS2, SRC, SRGAP3, STX2, STXBP6, SUM1, SV2C, SYNAPTOJANIN, SYNTAXIN1A, SYT12, TACE, TBR1, TRIO, TRKB, TROMBIN, TSPO, UBE2A, ULK4, UNC13C, UNC5C, VAMP2, VAMP5, VELI, VINCULIN, WASPIP, WAVE, WWOX, YAP, 및 YES1로부터 선택된 유전자에 의하여 코드화된 단백질과 결합 또는 단백질의 활성을 조절하는 약물 또는 약물들로부터 선택되는 것이다.
본 발명자들은 상기 약물들 및 약물 조합들이 AD 및 관련 장애를 초래하는 기능적 조절이상의 효과적인 교정 또는 정상화를 이끄는 개선되고 상승적인 생물학적 효과를 제공함을 밝혀냈다.
상기 화합물 및 이의 CAS 번호를 하기 표 1에 나열한다. 상술한 바와 같이, 본 발명은 상술한 화합물뿐만 아니라 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 에테르, 이성체, 라세미체, 접합체 또는 전구약물의 사용도 포함되는 것으로 이해되어야 할 것이다. 전구약물은 치료의 약물동력학적 매개변수를 넘어 보다 우수한 대조군을 제공하기 위하여 제조가능하다(예를 들어, 적절한 담체를 상기 약물에 결합시켜).
DRUG NAME CAS NUMBER
Acamprosate 77337-76-9
Alendronate 66376-36-1
Alfentanil 71195-58-9
Amiloride 2016-88-8
Amlodipine 88150-42-9
Argatroban 74863-84-6
Aztreonam 78110-38-0
Baclofen 1134-47-0
Balsalazide 80573-04-2
Buclizine 82-95-1
Bumetanide 28395-03-1
Buprenorphine 52485-79-7
Lidocaine 137-58-6
Chlorzoxazone 95-25-0
Cilostazol 73963-72-1
Cinacalcet 226256-56-0
Dasatinib 302962-49-8
Desirudin 120993-53-5
Dyphylline 479-18-5
Eletriptan 143322-58-1
Ergotamine 113-15-5
Flunitrazepam 1622-62-4
Fosphenytoin 93390-81-9
Imatinib 152459-95-5
Ketotifen 34580-14-8
Milrinone 78415-72-2
Nitroprusside 15078-28-1
Pegaptanib 222716-86-1
Pentazocine 359-83-1
Phenobarbital 50-06-6
Phenformin 114-86-3
Pregabalin 148553-50-8
Propylthiouracil 51-52-5
Sulfisoxazole 127-69-5
Tadalafil 171596-29-5
Temazepam 846-50-4
Terbinafine 91161-71-6
Tiagabine 115103-54-3
Topiramate 97240-79-4
Triamterene 396-01-0
Vigabatrin 60643-86-9
Zonisamide 68291-97-4
약학적으로 허용가능한 염의 예로는 약학적으로 허용가능한 산부가염, 약학적으로 허용가능한 염기 부가염, 약학적으로 허용가능한 금속염, 암모늄(ammonium) 및 알킬화 암모늄(alkylated ammonium)염을 포함한다. 산부가염은 유기산뿐만 아니라 무기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예로는 염산(hydrochloric), 브롬산(hydrobromic), 요오드화수소산(hydroiodic), 인산(phosphoric), 황산(sulfuric), 질산(nitric acids) 및 그 유사물을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예로는 포름산(formic), 초산(acetic), 트리클로로아세트산(trichloroacetic), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic), 프로피온산(propionic), 벤조산(benzoic), 신남산(cinnamic), 시트르산(citric), 푸마르산(fumaric), 글리콜산(glycolic), 젖산(lactic), 말레인산(maleic), 말릭산(malic), 말론산(malonic), 만델릭산(mandelic), 옥살산(oxalic), 피크르산(picric), 피루브산(pyruvic), 살리실산(salicylic), 숙신산(succinic), 메탄설폰산(methanesulfonic), 에탄설폰산(ethanesulfonic), 타타르산(tartaric), 아스코르빈산(ascorbic), 파모익산(pamoic), 비스메틸렌 살리실산(bismethylene salicylic), 에탄디설폰산(ethanedisulfonic), 글루콘산(gluconic), 시트라콘산(citraconic), 아스파르트산(aspartic), 스테아르산(stearic), 팔미트산(palmitic), EDTA, 글리콜산(glycolic), p-아미노벤조산(aminobenzoic), 글루탐산(glutamic), 벤젠설폰산(benzenesulfonic), p-톨루엔설폰산(toluenesulfonic acids), 설페이트산(sulphates), 니트레이트산(nitrates), 포스페이트산(phosphates), 퍼클로레이트산(perchlorates), 붕산(borates), 아세트산(acetates), 벤조에이트산(benzoates), 히드록시나프토에이트산(hydroxynaphthoates), 글리세로포스페이트산(glycerophosphates), 케토글루타레이트산(ketoglutarates) 및 그 유사물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가염의 추가적인 예는 예를 들어 본원에서 참고로만 인용되는, 문헌( J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, )에 나열된 것이다.
금속염의 예로는 리튬(lithium), 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 마그네슘(magnesium) 염 및 그 유사체를 포함한다. 암모늄 및 알킬화 암모늄 염의 예는 암모늄(ammonium), 메틸암모늄(methylammonium), 디메틸암모늄(dimethylammonium), 트리메틸암모늄(trimethylammonium), 에틸암모늄(ethylammonium), 히드록시에틸암모늄(hydroxyethylammonium), 디에틸암모늄(diethylammonium), 부틸암모늄(butylammonium), 테트라메틸암모늄(tetramethylammonium) 염 및 그 유사체를 포함한다. 유기 염기의 예는 리신(lysine), 아르기닌(arginine), 구아니딘(guanidine), 디에탄올아민(diethanolamine), 콜린(choline) 및 그 유사체를 포함한다.
본 발명에 따른 치료법은 단독 또는 약물 조합 또는 동일한 경로를 목표화하거나 또는 별개의 기전을 갖는 임의의 다른 치료법과 연계하여 수행가능하다. 이는 의사가 가깝게 치료 효과를 관찰하고 필요한 어떠한 추가 처치도 가능하도록 가정, 병원, 임상병원, 병원외 환자 병동 또는 병원에서 수행가능하다.
본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명의 조성물은 조합, 분리 또는 일련의 사용을 위하여 신생혈관형성증을 조절하는, 바람직하게는 신생혈관형성증을 증가시키는 하나 이상의 약물을 추가로 포함한다. 보다 바람직하게는, 신생혈관형성증을 조절하는 하나 이상의 상기 약물은 알부테롤(albuterol), 알렌드로네이트(alendronate), 암부리센탄(ambrisentan), 아미노카프론산(aminocaproic acid), 발살라지드(balsalazide), 베카플레르민(becaplermin), 카베르골린(cabergoline), 클로피도그렐(clopidogrel), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 에플레논(eplerenone), 페놀도팜(fenoldopam), 플루드로코티존 아세테이트(fludrocortisone acetate), 젬피브로질(gemfibrozil), 헤스페레틴(hesperetin), 레플루노미드(leflunomide), L-히스티딘(histidine), 리오티로닌(liothyronine), 마리마스타트(marimastat), 멜록시캄(meloxicam), 메파크린(mepacrine), 메타졸아미드(methazolamide), 메티마졸(methimazole), 몬테루카스트(montelukast), 네틸미신(netilmicin), 니트로글리세린(nitroglycerin), 페닐부티레이트(phenylbutyrate), 피리메타민(pyrimethamine), 수니티니브(sunitinib), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티로피반(tirofiban), 토포테칸(topotecan), 비다라빈(vidarabine) 및 와파린(warfarin)으로부터 선택된 것이다 (하기 표 2 참조).
DRUG NAME CAS NUMBER
Albuterol 18559-94-9
Alendronate 66376-36-1
Ambrisentan 177036-94-1
Aminocaproic acid 60-32-2
Balsalazide 80573-04-2
Becaplermin 165101-51-9
Cabergoline 81409-90-7
Clopidogrel 113665-84-2
Dihydroergotamine 6190-39-2
Eplerenone 107724-20-9
Fenoldopam 67227-57-0
Fludrocortisone 127-31-1
Gemfibrozil 25812-30-0
Hesperetin 520-33-2
Leflunomide 75706-12-6
L- histidine 71-00-1
Liothyronine 6893-02-3
Marimastat 154039-60-8
Meloxicam 71125-38-7
Mepacrine 83-89-6
Methazolamide 554-57-4
Methimazole 60-56-0
Montelukast 158966-92-8
Netilmicin 56391-56-1
Nitroglycerin 55-63-0
Pyrimethamine 58-14-0
Sodium phenylbutyrate 1716-12-7
Sunitinib 557795-19-4
Thiethylperazine 1420-55-9
Tirofiban 144494-65-5
Topotecan 119413-54-6
Vidarabine 24356-66-9
Warfarin 81-81-2
호환적으로, 또는 선행하는 구현예에 부가하여, 본 발명의 조성물은 조합, 분리 또는 일련의 사용을 위하여 세포 스트레스 반응을 조절, 바람직하게는 세포 스트레스 반응을 저해하는 하나 이상의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 세포 스트레스 반응을 조절하는 가장 바람직한 약물들은 아라비톨(arabitol), 만니톨(mannitol), 메타라미놀(metaraminol), 오메프라졸(omeprazole), 프릴로카인(prilocaine), 라파마이신(rapamycin), 리파부틴(rifabutin), 티오구아닌(thioguanine) 및 트레할로스(trehalose)로부터 선택된 것이다 (하기 표 3 참조).
DRUG NAME CAS NUMBER
Arabitol 488-82-4, 7643-75-6, 6018-27-5
Mannitol 69-65-8
Metaraminol 54-49-9
Omeprazole 73590-58-6
Prilocaine 721-50-6
Rapamycin 53123-88-9
Rifabutin 72559-06-9
Thioguanine 154-42-7
Trehalose 99-20-7
본 발명의 특정한 구현예로서, 본 발명은 동시적, 개별적 또는 일련의 투여를 위하여, 시냅스 기능을 개선하는 약물, 신생혈관형성증을 증가시키는 약물 및 세포 스트레스 반응을 저해하는 약물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 것이다. 본 치료법의 기간은 치료할 병의 위중 정도, 사용된 조합, 환자의 나이 및 상태, 치료에 대한 환자의 반응정도에 의존한다.
상기 조합의 개개 구성요소의 투여용량, 빈도 및 투여경로는 각각 독립적으로 조절가능하다. 예를 들어, 제 2차 약물이 근육내로 투여되는 반면에 제 1차 약물은 경구 투여될 수도 있다. 상기 조합 치료법은 환자 신체가 예기치 못한 부작용으로부터 회복될 기회를 주기 위하여 휴식 기간을 포함시키는 것과 같은 단속적 주기가 부여될 수도 있다. 상기 약물은 또한 한 번의 약물 투여가 모두의 약물을 전달하도록 같이 포함시켜 제형화될 수 있다.
상기 조합 치료법에서 개개 약물의 투여는 기타 구성요소와 조합하여 AD와 연관된 경로 기능을 교정할 수 있는 정도의 약물 농도가 될 수 있는, 어떠한 적합한 수단으로도 가능하다.
상기 조합의 활성 성분이 순수 화학물질 형태로서 투여되도록 함도 가능하지만, 본원에서 약학 제형(pharmaceutical formulation)으로도 지칭되는 약학조성물(pharmaceutical composition) 형태로서 투여됨이 바람직하다.
가능한 조성물로는 경구투여(oral), 직장투여(rectal), 국소투여(topical) (경피투여, 구강투여 및 설하투여 포함), 또는 비경구투여(parenteral) (피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여 및 피내투여) 에 적합한 조성물을 포함하는 것이다.
보다 통상적으로, 이러한 제형들은 단일 패키지(single package), 대개, 블리스터 팩(blister pack)으로 떨어진 치료 기간동안 사용하기 위한 계량 투여단위 용량으로 투여하기 위한 몇몇 투여 단위 또는 기타 수단을 포함하는 “환자용 팩(patient packs)” 형태로 환자에게 처방된다. 환자용 팩은 통상적으로 종래처방법으로는 분실할 수 있는 처방을 환자용 팩에 포함된 패키지 삽입물(package insert)로의 접근이 쉽도록 한 점에서 약사가 환자에게 대용량을 소분하는 기존 종래 처방법보다 우수한 장점을 갖는다. 패키지 삽입물의 내포물은 의사 지시에 따른 환자의 순응도를 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 본원에서 전술한 바대로, 상기 제형에 적합한 포장 재료와 조합한 약학제형을 추가로 포함한다. 이러한 환자용 팩에서, 조합 치료법을 위한 의도된 사용은 치료에 가장 적합한 제형을 이용하여 도움을 주기 위한 지시내용, 사용법, 규정, 적용법 및/또는 기타 수단에 의하여 추론될 수 있을 것이다. 이러한 척도들은 환자용 팩을 본 발명의 조합에 의한 치료 용도에 구체적으로 적합하고 적용되도록 할 수 있게 한다.
본 약물은 임의의 적당한 양의 임의의 적합한 단체 물질을 포함할 수 있으며, 상기 조성물 총 중량의 1-99% 함량으로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 경구투여(oral), 비경구투여(parenteral) (예를 들어 정맥내 투여(intravenously), 근육내 투여(intramuscularly)), 직장투여(rectal), 경피투여(cutaneous), 비강투여(nasal), 질내투여(vaginal), 흡입투여(inhalant), 피부투여(skin; 패취형(patch)), 또는 안구내 투여(ocular administration) 경로 투여용으로 적합한 투여 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 예를 들어, 정제(tablets), 캡슐제(capsules), 환제(pills), 산제(powders), 과립제(granulates), 현탁제(suspensions), 에멀젼제(emulsions), 액제(solutions), 히드로겔(hydrogels) 포함 겔제(gels), 반죽형(pastes), 연고(ointments), 크림(creams), 반창고(plasters), 드렌치형(drenches), 삼투성 전달 기구(osmotic delivery devices), 좌제(suppositories), 관장제(enemas), 주사제(injectables), 임플란트제(implants), 스프레이제(sprays), 또는 에어로졸제(aerosols)의 형태일 수 있다.
상기 약학 조성물은 고전적인 약학 기법에 따른 제형화가 가능하다 (예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참고).
본 발명에 따른 약학 조성물은 실질적으로 투여 즉시 또는 투여후 임의의 예정된 시간 또는 투여후 방출 계획 시점에서 방출되도록 제형화가 가능하다.
본 발명의 서방형 제형으로는 (i) 신체 내에서 초과 기간 또는 연장된 기간 동안 실질적으로 고정된 약물 농도를 창제하는 제형; (ii) 예정된 지체된 시간 이후에, 신체 내에서 초과 기간 또는 연장된 기간 동안 실질적으로 고정된 약물 농도를 창제하는 제형; (iii) 약물 활성 물질의 혈장 농도상의 변동에 수반되는 바람직하지 않은 부작용의 수반되는 최소화 목적으로 신체 내에서 상대적으로 고정되고 유효한 약물 농도를 유지함으로서 예정된 기간 동안 약물 작용을 유지시키는 제형; (iv) 예를 들어, 병든 조직 또는 기관 내 또는 이들에 인접한 장소로의 서방성 조성물을 공간상 위치시키는 것과 같이 약물 작용을 국소화시키는 제형; 및 (V) 약물의 특정 목표 세포 유형으로 전달하기 위하여 담체 또는 화학적 유도체를 이용함으로서 약물 작용을 목표화하는 제형을 포함하는 것이다.
서방형 형태의 약물 투여는 특히 바람직하게는 약물이 단독 또는 조합하여 (i) 좁은 치료 지수(therapeutic index) (즉, 위해한 부작용 또는 독 작용을 초래하는 형장 농도 및 치료학적 효과를 초래하는 혈장 농도간의 차이가 작은 것으로; 대개, 치료 지수(therapeutic index, TI)는 중간 유효량(median effective dose, ED50)에 대한 중간 치사량(median lethal dose, LD50)의 비율로 정의된다; (ii) 위장관에서의 좁은 흡수 창(absorption window); 또는 (iii) 일일 동안 투여 빈도가 치료학적 수준으로 혈장 농도가 유지되게 하기 위하여 요구되도록 매우 단기간의 생물학적 반감기를 갖는 것이다.
방출 속도가 문제의 약물의 농도 대사율을 초과한 서방성 방출을 위하여 수많은 방법이 모색가능하다. 서방형 방출은 예를 들어, 다양한 형태의 서방성 조성물 및 코팅법을 포함하는, 다양한 제형 매개변수 및 성분을 적절하게 선택함으로서 수득가능하다. 따라서, 본 약물은 투여시 약물을 조절가능하게 (단일 또는 복수 단위 정제 또는 캡슐제(capsule) 조성물, 오일 액제(oil solutions), 현탁제(suspensions), 에멀젼(emulsions), 미세캡슐제(microcapsules), 미세구(microspheres), 나노입자(nanoparticles), 패취(patches), 및 리포좀(liposomes)) 방출할 수 있도록 적절한 부형제로 약학 조성물로 제형화가 가능하다.
경구 투여용 고체상 투여 형태
경구용 제형은 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합된 활성 성분(들)을 포함하는 정제를 포함한다. 이러한 부형제(excipients)로는 예를 들어, 무활성 희석제(diluents) 또는 충진제(fillers) (예를 들어, 수크로스(sucrose), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 감자 전분을 포함하는 전분(starches), 탄산 칼슘(calcium carbonate), 염화 나트륨(sodium chloride), 인산 칼슘(calcium phosphate), 황산 칼슘(calcium sulfate), 또는 인산 나트륨(sodium phosphate)); 과립화제(granulating) 및 붕해제(disintegrating agents) (예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스를 포함한 셀룰로오스 유도체(cellulose derivatives), 감자 전분을 포함한 전분(starches), 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 알지네이트(alginates), 또는 알긴산(alginic acid)); 결합제(binding agents) (예를 들어, 아카시아(acacia), 알긴산(alginic acid), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 젤라틴(gelatin), 전분(starch), 전호화분 녹말(pregelatinized starch), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)); 및 윤활제(lubricating agents), 활택제(glidants), 및 항점착제(antiadhesives) (예를 들어, 스테아린산(stearic acid), 실리카(silicas), 또는 탈크(talc))일 수 있다. 기타 약학적으로 허용가능한 부형제로는 착색제(colorants), 착향제(flavoring agents), 가소제(plasticizers), 가습제(humectants), 완충제(buffering agents), 및 유사체가 있다.
상기 정제는 코팅되지 않을 수도 있으며 또한 임의적으로, 위장관에서의 붕해 작용 및 흡수작용을 지연시켜 보다 장기간 지연된 작용을 발휘할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 기술로 코팅될 수 있다. 상기 코팅은 예정된 양상(예를 들어, 서방성 제형을 달성하기 위하여)으로 약물 활성 성분을 방출하도록 적용가능하고 또는 위장관 통과 후까지(장용성 코팅) 약물 활성 성분이 방출되지 않도록 적용가능하다. 상기 코팅은 당 코팅(sugar coating), 필름 코팅(film coating) (예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 메틸히드록시에틸셀룰로오스(methyl hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 아크릴레이트 공중합체(acrylate copolymers), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols) 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone) 소재의) 장용성 코팅(enteric coating) (예를 들어, 메타크릴 산 공중합체(methacrylic acid copolymer), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulosephthalate), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(polyvinyl acetate phthalate), 쉘락(shellac) 및/또는 에틸셀룰로오스(ethylcellulose) 소재의)일 수가 있다. 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate)와 같은 시간 지연용 소재가 적용가능하다.
고체상 정제 조성물은 조성물이 원치 않는 화학적 변화 (예를 들어, 약물 활성 성분의 방출 전에 화학적 분해)가 발생하지 않도록 보호하도록 적용된 코팅을 포함할 수 있다. 상기 코팅은 저서(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)에 개시된 바와 유사하게 고체상 투여 형태로 적용될 수 있다.
2개 약물은 정제 내에서 상호 혼합되거나 분배될 수도 있다. 예를 들어, 제 1차 약물은 정제 내면에 포함되고, 제 2차 약물은 제 1차 약물이 방출되기 전에 제 2차 약물의 실질적 부분이 방출되도록 정제 외부에 포함시킬 수도 있다.
또한 경구용 제형은 활성 성분이 비활성 고체상 희석제 (예를 들어, 감자전분, 미세결정성 셀룰로오스, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린(kaolin)과 혼합된 저작성 정제(chewable tablets), 또는 경질 젤라틴 캡슐(hard gelatin capsules); 또는 활성 성분이 물 또는 오일상 매체, 예를 들어, 액상 파라핀(liquid paraffin), 또는 올리브 오일(olive oil)과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐(soft gelatin capsules)의 형태로 제공될 수 있다. 산제 및 과립제는 고전적 방법으로 상술한 성분을 정제 및 캡슐제 하부에 이용하여 제조가능하다.
경구용 서방성 조성물은 예를 들어, 약물 활성 물질의 용해 및/또는 확산을 조절함으로서 활성 약물을 방출하도록 설계할 수도 있다.
용해 또는 확산 조절용 방출은 약물의 정제, 캡슐제, 펠렛(pellet) 또는 과립화 제형을 적절하게 코팅시키거나 약물을 적절한 매트릭스(matrix)에 혼입시켜 달성가능하다. 서방성 코팅제는 상술한 하나 이상의 코팅용 물질 및/또는 예를 들어, 쉘락(shellac), 밀납(beeswax), 글리코왁스(glycowax), 케스터왁스(castor wax), 카나우바 왁스(carnauba wax), 스테아릴 알콜(stearyl alcohol), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate), 글리세롤 팔미토스테아레이트(glycerol palmitostearate), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 아크릴성 수지(acrylic resins), dl-폴리락트 산(polylactic acid), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(cellulose acetate butyrate), 폴리비닐 클로리드(polyvinyl chloride), 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 비닐 피롤리돈(vinyl pyrrolidone), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate), 메틸메타크릴레이트(methylmethacrylate), 2-히드록시메타크릴레이트(hydroxymethacrylate), 메타크릴레이트 히드로겔(methacrylate hydrogels), 1,3-부틸렌 글리콜(butylene glycol), 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트(ethylene glycol methacrylate), 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols)을 포함할 수 있다. 서방성 방출 매트릭스 제형(controlled release matrix formulation)에서, 상기 메트릭스 소재로는 예를 들어, 함수 메틸셀룰로오스(hydrated metylcellulose), 카나우바 왁스(carnauba wax) 및 스테아릴 알콜(stearyl alcohol), 카보폴(carbopol) 934, 실리콘(silicone), 글리세릴 트리스테아레이트(glyceryl tristearate), 메틸 아크렐레이트(methyl acrylate)-메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate), 폴리비닐 클로리드(polyvinyl chloride), 폴리에틸렌(polyethylene), 및/또는 할로겐화 플로오로카본(halogenated fluorocarbon)을 포함할 수 있다.
청구된 조합의 하나 이상의 약물을 함유한 서방성 조성물은 또한 부유성 정제(buoyant tablet) 또는 캡슐제(capsule) (즉, 경구 투여시, 특정한 기간 동안 위 내용물 상단에 부유하는 정제 또는 캡슐제)의 형태일 수 있다. 상기 약물의 부유성 정제 제형은 약물 혼합물을 부형제 및 20-75% w/w 함량의 ; 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)와 같은 히드로콜로이드(hydrocolloids)로 과립화하여 제조가능하다. 상기 수득된 과립을 정제로 압축가능하다. 위액과 접촉시에, 상기 정제는 그 표면 주위에 실질적으로 수-불투과성 겔 방어벽(water-impermeable gel barrier)을 형성한다. 이러한 겔 방어벽은 정제가 위액에서 부유성을 유지하도록, 1 이하의 밀도를 유지시키는 작용을 갖는다.
경구투여용 액제
수첨가에 의한 액상 현탁액의 제조에 적당한 산제(Powders), 분산성 산제(dispersible powders), 또는 과립제(granules)가 경구 투여용으로 간편한 투여 형태이다. 현탁제로서의 제형은 활성 성분에 분산제(dispersing) 또는 습윤제(wetting agent), 현탁화제(suspending agent), 및 하나 이상의 방부제(preservatives)와 혼합하여 제조한다. 적당한 현탁화제로는 예를 들어, 소듐 카복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 소듐 알지네이트 (sodium alginate) 등을 들 수 있다.
비경구용 조성물
또한 약학 조성물은 통상적인, 비독성 약학적으로 허용가능한 담체(carriers) 및 보체(adjuvants)를 함유하는 투여 형태, 제형 또는 적절한 전달 기구 또는 임플란트(implants)를 통하여 주사제(injection), 정맥내 주사(infusion) 또는 피하주입(implantation) (정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 피하주사(subcutaneous) 등)에 의해 비경구적으로 투여 가능하다. 상기 조성물의 제형 및 제제는 약학 제형의 당업계에 종사하는 자에게 잘 알려져 있다.
비경구용 조성물이 몇 가지 용량을 함유하고 적절한 방부제가 첨가 가능한 단위 투여 용량 형태 (예를 들어 단일-용량 앰플(single-dose ampules)), 또는 바이알(vials) 형태로 제공가능하다(하기 참조). 상기 조성물은 액제(solution), 현탁제(suspension), 에멀젼(emulsion), 피하주입용 정맥내 주사 기구 또는 전달 기구의 형태일 수 있거나 사용 전 수분 또는 기타 적당한 운반체(vehicle)로 재조립될 건조 산제 형태로 제공될 수 있다. 활성 약물(들)과 별개로, 상기 조성물은 적당한 비경구적으로 수용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 활성 약물(들)은 방출 조절을 위하여 미세구(microspheres), 미세캡슐(microcapsules), 나노입자(nanoparticles), 리포좀(liposomes) 등에 혼입 가능하다. 상기 조성물은 현탁화제(suspending), 가용화제(solubilizing), 안정화제(stabilizing), pH-조절제(adjusting agents), 및/또는 분산제(dispersing agents)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 멸균 주사용에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위하여, 적당한 활성 약물(active drug(s))을 비경구용으로 수용 가능한 운반체로 용해 또는 현탁가능하다. 수분을 적용가능한 수용가능한 운반체 및 용매 중에서, 수분은 적당량의 염산, 수산화 나트륨 또는 적당한 완충액, 1,3-부탄디올(butanediol), 링거액(Ringer's solution), 및 등장용 염화 나트륨 용액을 첨가함으로서 적당한 pH로 적정한다. 상기 수성 제형은 하나 이상의 방부제 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트)를 함유할 수도 있다. 상기 약물 중 하나가 물에 매우 적게 또는 약간만 용해되는 경우에, 용해 증진제 또는 가용화제를 첨가가능하고 상기 용매는 10-60% w/w의 폴리에틸렌 글리콜 등을 함유할 수 있다.
서방성 비경구적 조성물은 수성 현탁액(aqueous suspensions), 미세구(microspheres), 미세캡슐(microcapsules), 자기적 미세구(magnetic microspheres), 오일 용액(oil solutions), 오일 현탁액(oil suspensions), 또는 현탁액(emulsions)의 형태일 수 있다. 호환적으로, 상기 활성 약물은 생분해성 담체(biocompatible carriers), 리포좀(liposomes), 나노입자(nanoparticles), 임플란트(implants), 또는 정맥 주사 기구(infusion devices)로 혼입가능하다. 미세구 및/또는 미세캡슐 제조에 사용하기 위한 소재로는 예를 들어, 폴리갈락탄(polygalactin), 폴리(poly)-(이소부틸 시아노아크릴레이트(isobutyl cyanoacrylate)), 폴리(poly)(2-히드록시에틸(hydroxyethyl)-L-글루타민(glutamnine))와 같은 생분해성(biodegradable)/생체흡수성(bioerodible) 중합체를 사용가능하다. 서방성 비경구적 제형을 제형화시 사용가능한 생분해성 담체로는 탄수화물(carbohydrates) (예를 들어, 덱스트란(dextrans)), 단백질(proteins) (예를 들어, 알부민(albumin)), 지질단백질(lipoproteins), 또는 항체(antibodies)를 들 수 있다. 임플란트에 사용하기 위한 소재로는 비-생분해성(non-biodegradable) (예를 들어, 폴리디메틸 실록산(polydimethyl siloxane)) 또는 생분해성 (biodegradable) (예를 들어, 폴리(카프로락톤)(poly(caprolactone)), 폴리(글리콜산)(poly(glycolic acid)) 또는 폴리(오르쏘 에스테르)(poly(ortho esters))일 수 있다.
직장투여용 조성물
직장투여를 위하여, 조성물을 위한 적당한 투여 형태로는 좌제(에멀젼 또는 현탁제 형태), 및 직장용 젤라틴 캡슐(rectal gelatin capsules) (액제 또는 현탁제)을 포함한다. 전형적인 좌제 제형으로서, 활성 약물(들)은 코코아 버터(cocoa butter), 에스테르화 지방산(esterified fatty acids), 글리세린화 젤라틴(glycerinated gelatin)과 같은 적절한 약학적으로 수용가능한 좌제 기제 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다양한 수용성 또는 분산용 기제와 조합된다. 다양한 첨가제, 개선제 또는 계면활성제가 혼입될 수 있다.
경피 및 국소용 조성물
또한 약학 조성물은 미세구 및 리포좀을 포함하는 통상적인 비-독성 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 함유하는 투여 형태 또는 제형으로 경피투여 흡수를 위하여 피부에 국소적으로 투여가능하다. 상기 제형은 크림제(creams), 연고제(ointments), 로션제(lotions), 리니멘트제(liniments), 겔제(gels), 히드로겔제(hydrogels), 액제(solutions), 현탁제(suspensions), 스틱제(sticks), 스프레이제(sprays), 페이스트제(pastes), 플라스터제(plasters) 및 기타 경피 약물 전달 시스템(transdermal drug delivery systems)을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로는 유화제(emulsifying agents), 항산화제(antioxidants), 완충화제(buffering agents), 방부제(preservatives), 습윤제(humectants), 투과 증진제(penetration enhancers), 킬레이트화제(chelating agents), 겔-형성화제(gel-forming agents), 연고 기제(ointment bases), 방향제(perfumes), 및 피부보호제(skin protective agents)를 포함가능하다.
유화제는 자연 발생적 검(예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검)일 수 있다 .
방부제, 습윤제, 투과 증진제로는 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트(hydroxybenzoate)와 같은 파라벤류(parabens), 및 벤잘코니움 클로리드(benzalkonium chloride), 글리세린(glycerin), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 요소(urea) 등일 수 있다.
피부상의 국소 투여를 위한 상기한 약학 조성물은 또한 치료할 신체 또는 신체일부와 근접한 곳에 국소 투여하는 데 사용가능하다. 상기 조성물은 직접 적용하거나 또는 드레싱제(dressings)와 같은 특수 약물 전달 기구 또는 호환적으로, 플라스터제(plasters), 패드(pads), 스폰지(sponges), 스트립(strips) 또는 기타 적당한 탄성 물질로의 적용을 위해 적용가능하다.
치료용량 및 치료 기간
상기 조합의 약물들은 동일 또는 상이한 약학 제형으로 동시에 또는 연속적으로 투여가능함도 인지되어야 할 것이다. 만일 연속적 투여라면, 제 2차 (또는 추가적) 활성 성분의 투여 지연은 상기 활성 성분의 조합상의 이로운 효과를 소실하지 않아야 한다. 본 발명에 따른 최소한의 요건은 상기 조합이 상기 활성 성분의 조합상의 이로운 효과를 갖는 조합된 용도를 위해 의도되어야 하는 것이다.
본 발명의 조합의 의도된 용도는 본 발명의 따른 조합을 이용하는 것에 도움을 주는 설비, 규정, 적용 및/또는 기타 수단에 의하여 추론 가능하다.
본 발명의 활성 약물을 예를 들어, 1일 2회 또는 3회의 분할된 용량으로 투여가능함에도 불구하고, 조합된 개개 약물을 1일 1회 투여함이 바람직하고, 단일 약학 조성물(단위 투여 형태)의 1일 1회 투여하는 것이 가장 바람직하다.
본원에서 용어 “단일 투여 형태 (unit dosage form)”는 인간 객체를 위한 단일 투여량에 적합가능한 물리적으로 구분된 단위(예를 들어, 캡슐제, 정제 또는 적재된 주사 실린더 형태)를 의미하고, 개개 단위는 요구되는 약학 담체와 함께, 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위하여 활성 물질 또는 계산된 활성 물질의 예정된 양을 포함하는 것이다.
투여 기간은 수일 동안 1회 또는 수회 투여가능하고, 심지어 환자가 일생동안 투여가능하다. 만성 또는 적어도 주기적으로 반복적인 장기간 투여가 대부분 고지될 것이다.
추가적으로, 특정 환자에 대한 약제유전체학(치료의 약물동력학, 약력학적 또는 유효성 양태의 유전자형 효과)은 사용된 투여 용량에 영향을 미칠 수 있다.
보다 고용량의 투여가 요구되는 특히 손상된 AD 질환 상황에 반응하는 경우를 제외하고, 상기 조합의 개개 약물의 바람직한 투여용량은 장기간 치료요법 또는 임상 3상 시험에서 입증된 당업계에 통상적으로 처방되는 용량을 초과하지 않는 범위 이내이어야 할 것이다.
가장 바람직한 투여용량은 장기간 유지 치료에 통상적으로 처방되는 용량의 1% 내지 10%에 상응하는 양이다.
예를 들어,
(1) 다사티니브(dasatinib) 약 1 내지 10mg/일(경구투여) 및 아캄프로세이트(acamprosate) 약 7 내지 70mg (경구투여, 1일 3회),
(2) 아즈트레오남(aztreonam) 약 20 내지 1400mg/일 (4회 분할 투여) 및 티아가빈(tiagabine) 약 0.3 내지 3mg/일 (경구투여),
(3) 클로르족사존(chlorzoxazone) 약 5 내지 50mg (경구투여, 1일 3-4회) 및 타달라필(tadalafil) 약 0.05 내지 0.5mg/일(경구투여),
(4) 클로르족사존(chlorzoxazone) 약 5 내지 50mg (경구투여, 1일 3-4회) 및 실로스타졸(cilostazol) 약 1 내지 10mg/일 (경구투여),
(5) 클로르족사존(chlorzoxazone) 약 5 내지 50mg (경구투여, 1일 3-4회) 및 테르비나핀(terbinafine) 약 2.5 내지 25mg (경구투여, 1일 1-2회),
(6) 클로르족사존(chlorzoxazone) 약 5 내지 50mg (경구투여, 1일 3-4회) 및 다사티니브(dasatinib) 약 1 내지 10mg/일 (경구투여),
(7) 다사티니브(dasatinib) 약 1 내지 10mg/일 (경구투여) 및 테르비나핀(terbinafine) 약 2.5 내지 25mg (경구투여, 1일 1-2회),
(8) 시나칼세트(cinacalcet) 약 0.3 내지 3mg/일 (경구투여) 및 아캄프로세이트(acamprosate) 약 7 내지 70mg (경구투여, 1일 3회),
(9) 아즈트레오남(aztreonam) 약 20 내지 1400mg/일 (경구투여, 1일 4회) 및 비가바트린(vigabatrin) 약 20 내지 200mg (경구투여, 1일 1-2회),
(10) 토피라메이트(topiramate) 약 2 내지 60mg/일 (경구투여) 및 디필린(dyphylline) 약 6 내지 60mg (경구투여, 2 또는 3회 분할투여).
실제 투여되는 약물의 양은 병적 상태를 포함한 관련 상황 또는 치료할 대상의 상태, 투여될 정확한 조성물, 개개 환자의 연령, 체중 및 반응도, 환자 증상의 심각도, 및 투여 선택경로를 감안하여 의사에 의하여 결정되는 것으로 이해되어야 할 것이다. 결국, 상기 투여 용량 범위는 본원에서의 전반적인 지침 및 교시하고 있는 근거를 제공하도록 의도된 것이나, 본 발명의 범위는 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 알츠하이머 질환(AD) 및 관련 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것으로, 본 발명은 알츠하이머 질환 또는 관련 장애의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 상기한 목적들 및 장점들은 하기한 발명의 상세한 설명뿐만 아니라, 명세서 전반에 걸친 설시되는 일부들을 의미하는 참고 기호 및 이에 제한되지 않은 첨부되는 하기 도에 대한 설명란을 고려한다면 보다 명확히 설명될 것이다.
도 1은 베타-아밀로이드 독성화 래트 1차 피질 뉴론 배양물에서의 신경돌기 성장에 미치는 선택약물의 효과를 나타낸 도이며(**p<0.01; **** p<0.00001: 담체와 유의적으로 상이. *:p<0.05; ****:p<0.0001: Abeta25 -35와 유의적으로 상이. 양측성 스튜던트 시험법(Bilateral Student’s t test)).
도 2은 베타-아밀로이드 독성화 래트 1차 피질 뉴론 배양물에서의 신경돌기 성장에 미치는 페노포르민(phenoformin) 약물의 효과를 나타낸 도이다(**p<0.01; 담체와 유의적으로 상이. *:p<0.05; **:p<0.001: Abeta25 -35와 유의적으로 상이. 양측성 스튜던트 시험법(Bilateral Student’s t test); Abeta25 -35 20μM은 담체-처치 뉴론 군보다 25% 이상 유의적인 무독화를 나타냈고(도 1-A 및 B 및 도 2, 적색), 이 독성화(intoxication)는 신경보호를 위한 양성대조군으로 사용된 10ng/ml BDNF에 의하여 효과적으로 저해되며 이 독성화는 아캄프로세이트(Acamprosate; 도 1A) 또는 조니사미드(Zonisamide, 도 1B) 및 페노포르민(Phenformin, 도 2) 약물에 의하여 유의적으로 저해됨).
하기의 예에 있어서, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이 실시예는 결코 본 발명의 범위를 한정하고자 함이 아닌 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1. 시험관내 시험법을 이용한 약물 평가
시험관내 시험법(In vitro assays)은 AD와 관련된 경로에 작용하는 약물 및 이의 조합들의 개선효과를 확인하는 강력한 도구이다. 본 발명의 약물들 및 이의 조합물을 본 발명에서 확인한 AD 네트워크에 따라 적용된 특이적 시험관내 시험법상에 적정화시켰다. 연속적으로, 이러한 분자 및 이 조합들을 AD 시험관내 시험법 모델에서 시험하였다.
이러한 시험관내 시험법은 APP 유전자 발현상의 수준 측정시험으로 시작하여 Abeta 단백질의 독성 효과에 노출된 세포상에서의 약물의 신경보호적 효과를 시험하는 시험법을 수행하였다. 관련된 경로에서 약물은 개별적으로 시험하고 조합 작용에 대한 효과도 시험하였다. 연속적인 단계에서, 개별적 경로상의 목표에 작용하는 가장 효과적인 조합을 조합하여 신경보호효과 시험을 수행하였다.
AD에서, 상기 단백질은 섬유성 단백질(fibrillar Abeta protein; amyloid)의 불용성 β-주름화 시트(pleated sheets) 응집물을 형성한다. 수용성에서 섬유성 형태로의 형태적 변화는 고농도 Abeta 증가의 일시적 사건을 유발시켜, 정상치(또는 Abeta의 보다 크고 덜 수용성 형태의 생산)보다 많은 대량의 Abeta 모든 생산은 플라크(plaque) 형성을 증가시키는 경향을 나타내는 것 같다. 플라크가 한번 형성되기 시작하면, 기타 분자물질들이 발생기 플라크들과 상호작용이 가능하게 되어 결국 신경 세포 사멸을 수반하는 영역에서의 성숙된 플라크들을 생산하게 된다. 이를 감안하여, 본 연구진들은 아밀로이드 β 단백질에 노출된 세포의 생존율에 대한 약물의 효과를 시험하는데 우선권을 두었다.
세포 배양
1차 래트 피질 뉴론(Primary rat cortical neurons)을 문헌(Singer et al., 1999)에 기재된 바대로 배양하였다. 요약하면, 15일된 임신 웅성 래트를 경추탈골로 치사시키고(Rats Wistar; Janvier), 자궁에서 태아를 적출시켰다. 피질을 제거하고 1% 페니실린-스트렙토마이신(Penicillin-Streptomycin, PS; Invitrogen) 및 1% 우 혈청알부민(bovine serum albumin, BSA; Sigma)을 함유한 빙-냉 배양액(Leibovitz, L15; Invitrogen)에 위치시켰다. 피질을 칼슘 및 마그네슘을 제거한 PBS 용액으로 희석한 용액(Trypsin EDTA 1X; Invitrogen)에서 20분간 37℃에서 트립신화(trypsinisation)로 분해시켰다. 반응을 DNAase I 급(grade) II (0.1mg/ml; Roche Diagnostic) 및 10% 우태아혈청(FCS Invitrogen)을 함유한 배지(Dulbecco’s modified Eagle’s medium; DMEM; Invitrogen) 를 첨가하여 중지시켰다. 세포를 10ml 피펫(pipette)을 통하여 3회 통과시켜 기계적으로 분해시켰다. 세포를 10℃에서 10분간 180 ｘ g로 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 펠렛(pellet)의 세포를 B27(2%; Invitrogen) 보충 뉴로바살(Neurobasal; Invitrogen), L-글루타민(glutamine, 0.2mM; Invitrogen), 1% PS 용액 및 10ng/ml 뇌-유래 신경친화성 인자(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF, Pan Biotech)으로 구성된 한정된 배양 배지에서 재현탁시켰다. 생존 세포를 트리판 블루 배제 시험법(trypan blue exclusion test)를 이용하여 계수기(Neubauer cytometer)에서 판독하였다. 세포를 96 웰-플레이트(well-plates, 웰들을 폴리(poly)-L-리신(lysine)(10μg/ml; Sigma)으로 미리-피복시킴)에서 30,000 세포/웰 밀도로 첨가하고 습기찬(95%)/CO2(5%) 대기하 37℃에서 배양하였다.
배양 6일후, 세포를 약물(5개 농도들)로 배양하였다. 1시간 후, 세포를 약물을 첨가하고 BDNF는 없는 제한된 배지에서 20μM 베타-아밀로이드(25-35; Sigma)로 독성화시켰다. 피질성 뉴론을 2일간 독성화시켰다. BDNF(10ng/ml)을 양성대조군(신경보호성)으로 사용하였다. 2개의 독립적 배양을 매 조건마다 조건당 6웰(well)로 수행하였다.
신경돌기 길이 정량
세포를 10분간 에탄올(95%) 및 초산(5%)의 냉각 용액으로 고정시켰다. 0.1%사포닌(saponin)으로 투과화시킨 후, 세포를 10% 염소 혈청(goat serum)을 포함하는 PBS로 2시간 동안 차단(block)시켰다. 그리고 세포를 미세튜뷸 수반 단백질(microtubule associated protein 2, MAP-2; Sigma)에 대한 단일클론 항체와 배양시켰다. 이 항체는 특이적으로 세포체 및 신경돌기를 나타낸다. 사용된 2차 항체는 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 염소 항-마우스(goat anti-mouse) IgG(Molecular probe)를 사용하였다. 뉴론의 핵은 형광 염색약(fluorescent dye, Hoechst solution, SIGMA)으로 측정하였다. 웰당 20개 사진을 20배 확대하여 기기(InCell AnalyzerTM 1000, GE Healthcare)를 이용하여 찍었다. 모든 이미지는 동일조건에서 수행하였다. 신경돌기 길이는 소프트웨어(Developer software, GE Healthcare)로 정량화하였다.
결과
도 1에 2번의 독립적인 배양 및 6웰/조건으로 수행한 결과를 나타냈다. 모든 수치는 평균(mean±s.e. mean)으로 표시하였다. 양측 스튜던트 시험분석법(bilateral Student’s t test analysis)으로 조 데이타를 수행하였다. 결과를 대조군(담체;vehicle)에 비교하여 신경돌기 길이 백분율로 표시하였다.
약물을 래트 1차 피질 뉴론으로 2일간 유지되는 Abeta25 -35 20μM 독성화 1시간 전에 배양하였다 (40).
배양 2일 후에 액손 세포성장(axonal cell growth)을 반영하는, 신경돌기 네트워크를 정량하였다. 본 발명자들은 3 약물들이 Abeta25 -35 독성화에 대한 신경보호효과를 명백하게 나타냄을 확인하였다 (도 1 및 도 2).
생체내 시험법
시험관내시험(in vitro test)에서 활성을 갖는 것으로 나타난 화합물 및 이의 조합을 알츠하이머의 생체내 시험(in vivo) 모델로 시험하였다. 변이성 인간 아밀로이드 베타 단백질 전구체(mutant human amyloid beta protein precursor, APP) 전이유전자(transgenes)와 연계된 알츠하이머의 과발현은 다수 시험에서 AD 질환 모델로서 제공된 유전자변형 마우스 뇌에서의 Abeta 침착을 촉진시키는 가장 신뢰되는 수단으로 알려졌다. 노화가 진행되면, 이 변이성 APP 마우스는 감소된 시냅스 밀도, 반응성 신경교증, 및 기타 인지 결핍증을 포함하는 확실한 아밀로이드 병리 및 기타 AD-유사 특징을 나타낸다. 다수의 변이성 APP 마우스 모델은 명시적인 신경세포 손실 및 신경원섬유엉킴증(NFT) 병리 현상이 조금 나타났다. 이 BRI-Abeta42 전이유전자(transgene)에 대한 마우스 반접체가 정상 수명을 갖는 생존성 및 가임체가 된다. 유전자변형 BRI-Abeta42 mRNA는 마우스 프리온 단백질 프로모터(mouse prion protein promoter)의 형태적 특정으로 발현되고; 가장 높은 전이유전자 발현 수준이 소뇌 과립 세포(cerebellar granule cells) 및 해마에서 탐지되고 추후 피질(cortex), 뇌교(pons), 시상(thalamus), 및 중뇌(midbrain)에서 탐지된다. 유전자 변이 융합 단백질(transgenic fusion protein)에서, Abeta1-42는 절단이 내강(lumen) 또는 세포외 공간으로의 효과적인 Abeta1-42 분비를 초래하도록 푸린-유사(furin-like) 절단 부위에서 BRI 단백질의 C 말단과 융합된다. 따라서, 이러한 마우스들은 특이적으로 Abeta1-42 이형(isoform)을 발현한다. 반접형(Hemizygous) BRI-Abeta42 마우스는 시간이 지나면 세척제-불용성(detergent-insoluble) 아밀로이드-베타를 축적시키고 3개월에 소뇌에서 응집형 플라크(cored plaque)로 발전된다. 전뇌 병리 진행이 나중에 나타나면, 세포외 Abeta 플라크는 12개월까지 해마 및 내피 피질/이상피질에서 지속적으로 발견되지 않았다. 아밀로이드 베타 침착(응집형 플라크)이 유전자변이 마우스의 소뇌의 분자층에서 3개월 먼저 관찰되고 시간에 따라 보다 뚜렷하게 나타날 수 있었고; 일시적인 세포외 플라크가 6개월째에 내피 피질/이상피질 및 해마에서 발견되었으나 12개월까지는 지속적으로 발견되지 않았다. 가장 고령의 마우스는 소외, 피질, 해마 및 후각신경구에서 응집되고 분산된 플라크가 나타나는 광범위한 병리를 나타냈다. 세포외 아밀로이드 플라크는 사방으로 퍼지는 원섬유를 나타내는 밀집된 아밀로이드 핵(cores)을 나타냈고; 이러한 플라크 경계부에서 변성된 축삭돌기 다발이 관찰되었다. 반응성 신경교종이 플라크와 같이 수반되었다.
약물 치료법
유전자변형 Tg(Prnp-ITM2B/APP695*42) A12E mc 마우스 (31)를 회사(Jackson Laboratory, http://jaxmice.jax.org/strain/007002.html)에서 구입하였다. 가장 높은 Abeta42 혈장 수준을 갖는 마우스 추적체인, 라인(line) BRI-Abeta42A(12e)은 혼합된 B6C3 배경(backgroud)상에서 유지되었다. 성인 암컷 유전자 변형 마우스들에게 사료 및 음료수를 자유롭게 접근하게 하였다. 승인된 기준(the Institutional Animal Care 및 Use Committee protocol)에 따라, 마우스 체중을 측정하고 상이한 용량으로 준비된 대조용액(플라세보; placebo) 또는 PXT 약물로 연속적인 10 내지 20주간 1일 1회 복강주사(i.p.) 또는 강제급여를 하였다.
생존율 분석
생존율은 분석법(Kaplan-Meier methods)을 이용하여 분석하였다. 방법(Holm-Sidak methods, post hoc)을 쌍체 다중 비교분석법(pairwise multiple comparison tests)에 사용되었다. 가외 치사(extraneous deaths)치는 제외하였다. 모든 비교는 배경 주 차이(background strain differences)로부터 어떠한 잠재적인 교락 효과를 한정하기 위하여 한 배 새끼 간에 수행되었다.
행동력 시험법
행동력 시험을 몇몇 저자에 의하여 발표된 방법에 따라 계획되고 수행되었다 (32-35).
모리스 수미로 시험( Morris Water Maze , MWM )에서의 공간 학습 및 기억 시험
본 실험은 백색 플라스틱으로 우유색 물로 채운 직경 90cm 원형 풀(pool)에서 수행되었다. 밝은 플라스틱의 직경 8cm의 탈출 플랫홈(escape platform)을 수면 0.5cm 아래로 침수시켰다. 시각적 실마리를 서로 다른 형태로 A4-크기 레터(letter)에 인쇄하고 4면 벽에 위치시켰다(풀로부터의 거리는 50 내지 70cm). 개개 마우스를 4일간 매일 4회 시도를 수행시켰다(총 16회 시도 중 시도 간 5- 내지 7-분 간격). 개개 시도(trial)는 4개 상이한 출발 지점 중 한 지점에서 수행되었다. 마우스의 움직임은 소프트웨어(Videotrack Software, View Point)를 이용하여 측정되었다. 탈출 플랫홈(탈출기간; 60 초까지)에 위치하는데 걸린 시간을 측정하였다. 플랫홈에 위치시킨 후, 마우스를 15초간 세워놓았다. 60초 내에 플랫홈을 찾는데 실패한 마우스를 안내시킨 후에 15초간 머물도록 하였다. 60초의 잠복 시간 후에 행동 발생시에 기록을 시작하였다. 1일 총 4회 시도를 1일째 최초 시도 동안을 제외시키고 통계학적 분석 동안 평균화하였다. 9일째(최종 훈련 5일후) 마우스를 플랫홈이 제거된 상태로 60초간 프로브(probe) 시도를 수행하고 마우스들이 이를 찾게 하였다. 개개 동물의 개개 사분 구역(quadrant)에서 소비된 시간을 기록하였다(사분 구역 검색 시간: quadrant search time). 몇몇 군의 수컷 마우스를 3, 7, 10 및 12개월째에 사용하였다.
몇몇 적은 마우스들은 얼어붙은 행동(예를 들어, 물속에서 동작 없이 있거나 수영을 거부하는 상태)을 나타내, 이는 시험을 강력하게 방해하므로 이러한 동물들은 데이터 분석에서 제외하였다.
모든 행동 시험법은 조용하고 빛을 낮춘 환경에서 수행되었다.
방사형 암( radial arm ) 수미로 시험에서의 작업 기억력 측정 시험
작업 기억력의 인지-기반 민감적 측정법은 알루미늄 삽입물(aluminium insert)로 맞추어 6개의 방사형-분배된 수영 암(swim arm)을 구성하는 100cm-직경의 물로 채운 풀(모리스 수미로 시험 및 플랫홈 인지 작업력 시험법에서도 사용)로 구성되는 기기의 도움으로 수행되었다. 시험법은 9-12 연속 일 동안 매일 세션(session) 당 5회 1분 시도로 수행하였다. 개개 세션 초반에, 깨끗한 침수된 플랫홈을 6개의 수영 암(swim arms) (무작위로 선택되고 매일 변동시킴) 중 1개 끝에 위치시켰다. 개개 최초 4번의 획득 시도에 있어서, 상기 동물은 비-플랫홈(non-platform) 포함 암에(무작위 순서) 위치시키고 플랫홈을 찾도록 허용하였다. 60초 시도 동안에, 동물들은 또 다른 비-플랫홈 포함 암에 진입할 때마다, 마우스들은 출발 장소로 복귀시키고 실수를 기록했다. 4번째 시도 후에, 동물들을 30분간 휴식을 시킨 후에, 마지막 비-플랫홈 포함 수영 암에서 출발한 5번째(지연; retention) 시도를 수행하였다. 실수 횟수(부정확한 암 선택) 및 탈출 잠복 기간(플랫홈에 도달시간, 최대 60초)을 개개 시도 동안 기록하였다.
원형 플랫홈 시험법에서의 공간 참고 학습(Spatial reference learning) 및 기억력( memory ) 측정 시험
이러한 인지-기반 작업 시험법(cognitive-based task test)을 원주 둘레로 일정간격으로 떨어진 16개 “탈출(escape)” 구멍을 갖는 69cm-직경 원형 플랫홈으로 구성된 기기를 이용하여 수행되었다. 개개 탈출 도피처(escape refuge)를 구멍 중 하나 하면에 설치하고 다양한 시각적 암시를 갖는 흑색 커튼(curten)이 플랫홈을 둘러싸고 있다. 동물을 1회의 5분간 시도 초기에 플랫홈 중앙에 위치시키고 회피적 자극(밝은 빛, 선풍기 바람)을 공급하였다. 실수 총 횟수(비-탈출성(non-escape) 구멍으로의 머리-찌르기(head-poke)) 및 탈출 잠복 기간(탈출구멍에 도달하는 기간)을 기록하였다.
플랫홈 인지 시험에서의 인지력 측정시험
본 인지-기반 탐색 작업법(cognitive-based search task)은 객체 동정 및 지각능력을 평가한다. 목표 객체는 100cm-직경 원형 풀중의 수면 0.8cm 상단에 위치하고 10cm×40cm 흑색 깃발을 장착한 9cm-직경 원형 플랫홈으로 구성된다. 시험법은 연속 4일간 시험 중 매 시험에 1일 4번의 60초간 시도로 구성된다. 개개 시험일에, 목표 객체를 개개 시도에 대한 풀의 서로 상이한 사분 구역상에 위치하고 동물들을 모든 4회 시도 중에 풀의 둘레에 따라 동일한 장소에서 풀어 주었다. 총 잠복 기간(total latency; 최대 60초)를 개개 시도에 기록되었다.
변형된 어윈 검사법( Modified Irwin Examination )
어윈법(Irwin)을 변형한 설득력있는 검사법이 어느 마우스가 이들의 유전자형과 관련된 생리학적, 행동학적 또는 감각운동성 장애를 나타내는지 여부를 측정하기 위하여 사용된다. 동작 기술, 조정력, 및 근육 강도를 탐색하기 위하여, 마우스를 2개의 30-cm-높이 컬럼 사이에 튼튼하게 매단 철사 위에 올려놓고 철사에서의 평형 능력을 측정하였다. 추가로, 사지로 적어도 5초 이상 쥐고 매달리는 능력 및 철사 상에서 올라가는 능력을 측정하였다.
혈관성 아밀로이드 침착의 정량실험( Quantification of vascular amyloid deposition )
뇌 아밀로이드 혈관병증(cerebral amyloid angiopathy, CAA)의 정량을 위하여, 측막 또는 소뇌 피질 연막을 통한 30μm 간격의 5μm 파라핀 함침 단편들을 4℃(동일 연령군에 대하여 n = 5-7 마우스/유전자형, 마우스 당 n = 6 단편)에서 하룻밤 동안 비오틴화(biotinylated)-Ab9 항체(anti-Aß1-16, 1:500)로 면역염색법을 수행하였다. 양성 염색된 혈관을 변형된 판독기기(Vonsattel's scoringsystem, 36)를 이용하여 시각적으로 평가하였다. CAA 심각도 점수(severity score)는 CAA 혈관 수에 CAA 심각도 등급을 곱하여 측정하였다.
조직학: 면역조직화학법 및 면역형광도 시험
3 내지 12개월 사이의 Tg 및 WT 마우스를 마취하고 0.1mol/L 염수용액(phosphatebuffered saline, PBS) (pH 7.4) 중 0.9% NaCl 및 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde) 또는 0.1mol/L PBS (pH 7.4) 중 10% 포르말린(formalin) 및 4% 파라포름알데히드 용액으로 일련하여 심장 관류를 수행하였다. 뇌 및 척수를 제거하고 4% 파라포름알데히드에 보관하였다. 몇 개의 시료들을 파라핀으로 함침시키고 10μm 두께로 슬라이딩 박편제조기로 절단하였다. 동결절편(14μm)을 동결절편기로 절단하고 크롬 알루미늄-피복 슬라이드(chrome alum-coated slides) 상에 고정화시켰다. 내생적 퍼옥시다제(peroxidase)를 30분간 0.3% H2O2를 함유한 메탄올로 상기 단편에 처리하여 그 작용을 중지시켰다. 단편들을 10% 말 혈청으로 봉쇄하였다. 1차 항체를 사용하고 1% 말 혈청 존재하에 4℃에서 하룻밤동안 배양시켰다. 퍼옥시다제활성을 위한 색소원으로서 모든 2차 비오틴화(biotinylated) 또는 플루오레신(fluorescein)-, 텍사스 레드(Texas Red)-, 및 AMCA-결합 항체, 플루오로크롬(fluorochromes), ABC-키트(kit), 및 3,3’-디아미노벤지딘(diaminobenzidine)은 회사(Vector Laboratories)에서 구입하였다. 제 2차 항체와의 배양을 1시간 동안 상온에서 유지하였다. 모든 세척 단계들(3-10분) 및 항체 희석은 인산-완충 염수(phosphate-buffered saline, 0.1mol/L PBS, pH 7.4) 또는 트리스-완충 염수(Tris-buffered saline, 0.01mol/L Tris, 0.15mol/L NaCl, pH 7.4)를 이용하여 수행하였다. ABC 복합체와의 배양 및 3,3’-디아미노벤지딘(diaminobenzidine)과의 검출은 제조업자의 매뉴얼에 따라 수행되었다. 헤마톡실린(Hematoxylin) 역염색법(counterstaining)을 표준 과정에 따라 수행되었다. 최소한 유전자형, 연령, 및 성별 당 3마리 마우스들을 개개 측정법에서 사용되었다 (37).
뇌추출액의 제조
뇌를 최종 주사 90분 및 120분 사이에 과량의 얼음에서 재빨리 수확하고 -80℃로 냉동시켰다. 개개 마우스로부터 얻은 우측 대뇌반구를 냉동 후 중량을 측정했다. 중간 절대 편차에 의한 반구 중량 분석은 상기 집합(set)의 나머지로부터 얻은 중간 절대 편차 4이상을 나타내는 시료를 제외시킨다. 대뇌반구를 균질화하고 효소 어세이 키트(R&D Systems, Inc.)에 대한 설명서에 따라 총 단백질을 함유한 세포 용해물을 준비하였다. 요약하면, 뇌피질을 1x 추출 완충액(R&D kit) 함유 800㎕ 저염에서 균질화시키고 10분간 빙냉하에 배양했다. 그리고 상기 균질물들을 4℃에서 5분간 13,000g 속도로 원심분리하였다. 개개 시료 중 단백질 농도를 뷰렛-유래 어세이법(biuret-derived assay, Pierce)에 따라 측정하였다. APP, Aβ40, 및 Aβ42 수준을 문헌(28)에 개시된 바대로 각각 웨스턴 면역블롯법(Western immunoblotting) 및 샌드위치(Sandwich) ELISA 기법으로 측정하였다. 추가로, α-, β-, 및 γ-시크레타제(secretases)의 활성을 동일한 추출물로부터 측정가능하다.
마우스 대뇌 피질 추출물에서 총 APP 수준 어세이법
동일-단백질 용량의 뇌 추출물을 개개 겔에 30㎍/레인(lane)/시료의 양으로 탑재하였다. 개개 겔은 몇몇 용량의 8개 처치군(treatments): 대조군(control); 약물(drug)1 7.5mg/kg 용량(dose); 및 약물(drug) 2 군들을 포함하였다. 겔 간의 편차를 최소화하기 위하여, 개개 겔은 3개 세트(set)의 모든 치료군들을 포함시켰다. 개개 블롯(blot)을 22C11 항체로 프로브(probe) 시켰다. 개개 블롯도 효율성을 전달시키기 위하여 정상화를 위한 β-액틴(actin) 항체로 프로브(probe)시켰다. APP 밴드(band) 신호 강도는 β-액틴의 강도와 같이 정상화하였다. 2개의 시료 (sample) “대조군(controls)”을 블롯(blot) 대 블롯 편차를 시험하기 위하여 개개 겔(gel)/블롯(blot)으로 적재하였다. 블롯들에 대한 분석은 2개 방법으로 수행하였다: 문헌(38-39)에 개시된, (1) 블롯 와이즈 분석법(blot wise) (n = 3), 겔(gel) 대 겔(gel) 편차를 시험하기 위함; 및 (2) 조합 블롯 분석법(combined blots) (n = 9 또는 10). 블롯 와이즈 분석법 (n = 3)은 최종분석(n= 9 또는 10)과 같이 동일한 경향을 나타냈다. 조합 분석법 결과를 제시하였다.
Aß 샌드위치( sandwich ) ELISA 분석법
뇌 Aß ELISAs, 전뇌 및 후뇌를 대상으로, Aß 수준을 독립적으로 측정하고 후각신경구를 분석에서 제외하였다. 혈장 Aß 분석을 위해, 혈액을 심장 천공 후에 EDTA-피복 튜브에 회수하였다. 혈액 시료를 4℃에서 10분간 3000rpm 속도로 원심분리하였고 혈장을 표본화하고 사용 전까지 -80℃에서 보관하였다. Aß40에 대한 포획용(capture) Ab로서 Ab9 (anti-Aß1-16 Ab)을, Aß40에 대한 탐지용(detection) Ab로서 13.1.1-HRP(anti-Aß35-40 Ab)을, Aß42에 대한 포획용(capture) Ab로서 2.1.3(anti-Aß35-42 Ab)을, Aß42에 대한 탐지용(detection) Ab로서 Ab9-HRP을 (n = 5-7 마우스/개개 연령 군에서의 유전자형) 각각 이용하여 Aß 수준을 말단-특이적(end-specific) 샌드위치(sandwich) ELISAs 분석법으로 측정하였다. Aß 수준을 문헌(28)에 개시된 바대로, 잠재적 ELISA 가변성을 최소화하기 위하여 내부 대조군(internal controls)으로서, 동일한 마우스들의 세트(set)들을 이용하여 선행 결과로 정상화하였다.
웨스턴 블롯법 ( Western blotting )
고속-냉동(Snap-frozen) 전뇌 시료들을 1% 프로테아제(protease) 저해제 혼합물(Roche)을 가한 방사성 면역침전법(radioimmunoprecipitation assay, RIPA) 완충액(Boston BioProducts, Worcester, MA)에서 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 1시간 동안 100,000 x g 속도로 원심분리하였다. 상등액 중 단백질 농도를 BCA 단백질 어세이법(Pierce)을 이용하여 측정하였다. 단백질 시료(20㎍)를 비스(Bis)-트리스(Tris) 12% XT 겔 또는 비스(Bis)-트리스(Tris) 4-12% XT 겔(gels) (Bio-Rad, Hercules, CA) 상에 적재하고 0.2μm 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 블롯들을 0.1M PBS에서 2회 2분간 극초단파 처리하고 문헌(28)에 개시된 바대로, Ab 82E1(anti-Aß1-16, 1:1000; IBL, Gunma, Japan) 및 항-APP C-말단 20 아미노산 (1:1000)으로 프로브(probe) 시켰다. 블롯들을 스트립(stripped)하고 적재용 대조군(loading control)으로서 항(anti) ß-액틴(1:1000; Sigma)으로 재프로브(reprobed)시켰다. 상대적 밴드 강도(Relative band intensity)는 소프트웨어(ImageJ software)을 이용하여 측정하였다.
조직질실성 아밀로이드 침착의 정량
뇌반구를 10% 포르말린으로 고정하여 침수시키고 파라핀 함침으로 가공하였다. 뇌 조직 단편 (5μm)을 항(anti)-총(total) Aß 항체(Ab)로 면역 염색하였다. 단편을 헤마톡실린(hematoxylin)으로 역염색하였다. 해마, 이상피질(정수리점, -1.70 내지 -2.80mm), 또는 소뇌(부편엽, 상판월소엽, 및 단순소엽; 정수리점, -5.40 내지 -6.36mm)에서 얻은 뇌당 6개 단편들을 정량에 사용하였다(n = 5-7 마우스/개개 연령군에서의 유전자형당). Aß 경화반 비중(plaque burden)을 소프트웨어(MetaMorph software, Molecular Devices, Palo Alto, CA)을 이용하여 측정하였다. 응집형(cored) 플라크 정량을 위하여, Aß 비중(burden)에 대하여 분석된 일련의 단편들을 티오플라빈(thioflavine) S (ThioS)로 염색하고, 해마, 후각뇌 피질/이상피질, 또는 소뇌에서의 ThioS-양성 플라크 수를 계수하였다. 상기 한 모든 분석은 맹검 방법(blinded manner)으로 수행되었다.
생체내 시험의 통계학적 분석법
모든 실험으로부터 얻은 결과를 소프트웨어(STATISTICA 8.0, Statsoft)으로 분석하였다.
Aß 수준, 아밀로이드 경화반 비중, 및 CAA 심각도는 사후검정 다중비교 검증법(post hoc HolmSidak multiple comparison test) 또는 양측꼬리 검정스튜던트 검증법(two-tailed Student's t test)과 함께 ANOVA를 이용하여 분석되었다. 만일 데이터 세트(data set)가 종속 모수 시험 가설(parametric test assumptions)에 부합되지 않는다면, 시험법(Kruskal-Wallis test)에 따른 사후검정 다중비교 검증법 (post hoc Dunn's multiple comparison) 또는 맨-휘트니 순위 합 검증법(Mann-Whitney rank sum test)을 수행한다. 유전자변이성(bitransgenic) 마우스에서의 Aß 수준이 단일 유전자 변이성 한 배 새끼에서의 Aß 수준의 추가 합산치와 일관되는지 여부를 시험하기 위하여, 절편 검증 없는 다중 선형 회귀법(multiple linear regression)을 사용하였다. 모든 비교는 한 배 새끼 간에서 수행되었다.
약물 반응 모델링(Drug response modelling)은 대조군(0mg/kg) 시료를 제외하고 수행되었다. ED50은 실험에서 최대 약물-유도 반응의 50%를 유도하는 데 요구되는 용량(mg/kg)과 상응한다. 이는 ED50의 로그(log)에 대한 힐 방정식 모델(Hill equation model)을 이용하여 계산되었다.
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Claims (20)

  1. 동시적, 개별적, 또는 연속적 투여를 위한 조니사미드, 디필린, 타달라필, 아르가트로반, 아캄프로세이트, 시나칼세트, 테르비나핀, 실로스타졸, 바클로펜, 펜포르민, 암로디핀 및 설피속사졸로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이상의 화합물 조합 또는 이의 염, 또는 전구약물, 또는 유도체 또는 서방형 제제를 함유하는 조성물.
  2. 알츠하이머 질환, 파킨슨 증후군, 근육위축성 측삭경화증 및 다발성 경화증으로 구성된 군으로부터 선택된 신경퇴행성 장애에서 변화된 시냅스 기능을 개선시키는, 조니사미드, 디필린, 타달라필, 아르가트로반, 아캄프로세이트, 시나칼세트, 테르비나핀, 실로스타졸, 바클로펜, 펜포르민, 암로디핀 및 설피속사졸로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이상의 화합물 조합 또는 이의 염, 또는 전구약물, 또는 유도체 또는 서방형 제제를 함유하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    알츠하이머 질환(AD) 치료를 위한 조니사미드, 디필린, 타달라필, 아르가트로반, 아캄프로세이트, 시나칼세트, 테르비나핀, 실로스타졸, 바클로펜, 펜포르민, 암로디핀 및 설피속사졸로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이상의 화합물 조합 또는 이의 염, 또는 전구약물, 또는 유도체 또는 서방형 제제를 함유하는 조성물.
  4. 조합, 분리 또는 연속적 투여를 위한, 1개 이상의 하기 약물 조합을 함유하는 조성물;
    (1) AMPK 조절제 (바람직하게는, 펜포르민) 및 나트륨 채널 SCN1A 저해제 및 BK 채널 활성화제 (바람직하게는, 조니사미드),
    (2) AMPK 조절제 (바람직하게는, 펜포르민) 및 GABA성 및 글루타민성 수용체 조절제 (바람직하게는, 아캄프로세이트),
    (3) AMPK 조절제 (바람직하게는, 펜포르민) 및 EDNRA 엔도텔린 수용체 길항제 (바람직하게는, 설피속사졸),
    (4) GABA성 및 글루타민성 수용체 조절제 (바람직하게는, 아캄프로세이트) 및 EDNRA 엔도텔린 수용체 길항제 (바람직하게는, 설피속사졸),
    (5) 나트륨 채널 SCN1A 저해제 및 BK 채널 활성화제 (바람직하게는, 조니사미드), 및 EDNRA 엔도텔린 수용체 길항제 (바람직하게는, 설피속사졸),
    (6) GABA성 및 글루타민성 수용체 조절제 (바람직하게는, 아캄프로세이트) 및 PDE3A/3B 및 PDE4A/4B 포스포디에스테라제 저해제 및 BK 채널 활성화제 (바람직하게는, 실로스타졸),
    (7) 나트륨 채널 SCN1A 저해제 및 BK 채널 활성화제 (바람직하게는, 조니사미드), 및 아데노신 수용체 ADORA2B 조절제 (바람직하게는, 디필린),
    (8) 나트륨 채널 SCN1A 저해제 및 BK 채널 활성화제 (바람직하게는, 조니사미드), 및 트롬빈 수용체 PAR1 저해제 (바람직하게는, 아르가트로반),
    (9) AMPK 조절제 (바람직하게는, 펜포르민) 및 아데노신 수용체 ADORA2B 조절제 (바람직하게는, 디필린),
    (10) AMPK 조절제 (바람직하게는, 펜포르민) 및 PDE3A/3B 및 PDE4A/4B 포스포디에스테라제 저해제 및 BK 채널 활성화제 (바람직하게는, 실로스타졸),
    (11) PDE11A 저해제 및 PDE4A, PDE5A 포스포디에스테라제 저해제 (바람직하게는, 타달라필) 및 PDE3A/3B 및 PDE4A/4B 포스포디에스테라제 저해제 및 BK 채널 활성화제 (바람직하게는, 실로스타졸), 또는
    (12) 나트륨 채널 SCN1A 저해제 및 BK 채널 활성화제 (바람직하게는, 조니사미드), 및 PDE3A/3B 및 PDE4A/4B 포스포디에스테라제 저해제 및 BK 채널 활성화제 (바람직하게는, 실로스타졸).
  5. 제 1항에 있어서,
    치료가 필요한 객체에서의 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기 위한 상기 조성물은 조합, 분리 또는 일련 투여를 위한, 하나 이상의 하기 약물 조합을 포함하는 조성물:
    (1) 펜포르민 및 조니사미드,
    (2) 펜포르민 및 아캄프로세이트,
    (3) 펜포르민 및 설피속사졸,
    (4) 아캄프로세이트 및 설피속사졸,
    (5) 조니사미드 및 설피속사졸,
    (6) 아캄프로세이트 및 실로스타졸,
    (7) 아캄프로세이트 및 조니사미드,
    (8) 아캄프로세이트 및 실로스타졸,
    (9) 조니사미드 및 디필린,
    (10) 조니사미드 및 아르가트로반,
    (11) 펜포르민 및 디필린,
    (12) 펜포르민 및 실로스타졸,
    (13) 타달라필 및 실로스타졸, 또는
    (14) 조니사미드 및 실로스타졸.
  6. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 조합, 분리 또는 일련의 사용을 위하여 시냅스 기능을 조절하기 위한, 하나 이상의 약물을 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 시냅스 기능을 조절하기 위한, 추가적인 하나 이상의 약물은 ABAT 저해제 (바람직하게는, 비가바트린) 및/또는 ABL1 저해제 (바람직하게는, 이마티니브) ; 및/또는 CACNA2D3 저해제 (바람직하게는, 프레가발린) 및/또는 CASR 조절제 (바람직하게는, 시나칼세트) ; 및/또는 CNGB3 조절제 (바람직하게는, 아밀로리드), 및/또는 DHFR 저해제 (바람직하게는, 트리암테렌), 및/또는 EPHA3 저해제 (바람직하게는, 다사티니브), 및/또는 GABRA2 조절제 (바람직하게는, 페노바비탈 및 아즈트레오남으로부터 선택된), 및/또는 GRIK1 길항제 (바람직하게는, 토피라메이트), 및/또는 HTR1B 및 HTR1D 조절제 (바람직하게는, 에르고타민 및 일레트립탄으로부터 선택된), 및/또는 KCND2 길항제 (바람직하게는, 리도카인), 및/또는 KCNMA1 조절제 (바람직하게는, 클로르족사존), 및/또는 NOS1 조절제 (바람직하게는, 케토티펜 및 프로필티오우라실로부터 선택된), 및/또는 NRP2 저해제 (바람직하게는, 페갑타니브), 및/또는 OPCML 조절제 (바람직하게는, 알펜타닐), 및/또는 OPRK1 조절제 (바람직하게는, 부프레노르핀 및 펜타조신으로부터 선택된), 및/또는 PDE4D 저해제 (바람직하게는, 밀리논), 및/또는 PRKG1 활성화제 (바람직하게는, 니트로푸르시드, 타달라필 및 실로스타졸로부터 선택된), 및/또는 RHOA 조절제 (바람직하게는, 알렌드로네이트 및 테르비나핀으로부터 선택된), 및/또는 SCN1A/B 저해제 (바람직하게는, 포스페니토인), 및/또는 SLC6A1 저해제 (바람직하게는, 티아가빈), 및/또는 SLC9A1 조절제 (바람직하게는, 부클리진), 및/또는 SLC12A1 저해제 (바람직하게는, 부메타니드), 및/또는 TROMBIN 저해제 (바람직하게는, 데시루딘), 및/또는 TSPO 조절제 (바람직하게는, 플루니트라제팜 및 테마제팜으로부터 선택된), 및/또는 YES1 저해제 (바람직하게는, 다사티니브)로부터 선택된 약물인 조성물.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 시냅스 기능을 조절하기 위한, 추가적인 하나 이상의 약물은 ABAT, ABI1, ABL1, ADORA2A, ADORA2B, AKT, AMPK, ANKRA, APBA1, ARHGAP26, ATG5, BASSOON, BDNF, BECLIN1, BIN1, BK 채널(channels) (KCNMA1, KCNMB1), CACNA1C, CACNA2D3, CACNA2D4, CADPS2, CALCINEURIN, CALMODULIN, CASK, CASR, CAST, CBL, CDC2, CDC42, CDC42BPB, CDC42EP3, CDH13, CDH2, CDK5, CITRON, CNGB3, CORTACTIN, CRAM, CREB, CRMP, CTNNB1, DAB1, DCC, DEPDC2, DHFR, DLG2, DYN1, DYN3, EDNRA, ENDOPHILIN, EPHA3, EPHBR, EPHEXIN, EPHRINA, EPHRINB, ERBB4, ERK1, ERK2, FES, FYN, GABBR1, GABBR2, GABRA2, GABRG2, GAT1, GLRA1, GEPHYRIN, GIPC1, GIPC2, GLUD1, GRANUPHILIN, GRIA2, GRIA3, GRID1, GRID2, GRIK1, GRIK2, GRIN2B, GRIN3A, GRIP, GRM3, GRM5, GRM6, GRM7, GRM8, HOMER, HTR1B, HTR1D, KALIRIN, KCNA2, KCHIP1, KCHIP2.2, KCND2, KCNJ3, KCNJ12, KTN1, KYNU, LYN, MAML3, MINT1, MUC1, MUNC13, MUNC18A, MYO6, MYOL, NAV1, NBEA, NCAM1, NCK1, NCK2, NETRIN1, NFKB1, NGEF, NGF, NGFR, NIL16, NLGN1, NOC2, NOS1, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NPC1, NPC2, NPIST, NRG3, NRP1, NRP2, NRX3, NTF3, NTF5, NWASP, OPCML, OPRK1, PAK6, PAK7, PAR1, PARK2, PDE11A, PDE3A/3B, PDE4A/4B/4D, PI3K, PIAS1, PICALM, PICK1, PIP5K, PKA, PKCΑ, PLD2, PLEXA1, PP1C, PPFIBP1, PRKG1, PSD95, PTN, PTPRF, PYK2, RAB3B, RABPHILIN, RAC1, RAP1, RAS, RASGRF2, RBPJ, REELIN, RGNEF, RHOA, RHOG, RIM2, RIMS1, RIMS2, ROBO2, ROCK2, RPH3AL, SACM1L, SAPAP, SCN1A, SCN1B, SEC24D, SEMA3A, SEMA3C, SEMA3E, SEMA4C, SIAH1A, SLC12A1, SLC12A2, SLC12A5, SLC1A2, SLC6A1, SLC6A18, SLC9A1, SLIT1, SNAP25, SORBS2, SRC, SRGAP3, STX2, STXBP6, SUM1, SV2C, SYNAPTOJANIN, SYNTAXIN1A, SYT12, TACE, TBR1, TRIO, TRKB, TROMBIN, TSPO, UBE2A, ULK4, UNC13C, UNC5C, VAMP2, VAMP5, VELI, VINCULIN, WASPIP, WAVE, WWOX, YAP, 및 YES1로부터 선택된 유전자에 의하여 코드화된 단백질과 결합 또는 단백질의 활성을 조절하는 약물 또는 약물들로부터 선택되는 조성물.
  9. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 조합, 분리 또는 일련의 사용을 위하여 신생혈관형성증을 조절하는, 하나 이상의 약물을 추가로 포함하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 신생혈관형성증을 조절하는 상기 하나 이상의 약물은 알부테롤, 알렌드로네이트, 암부리센탄, 아미노카프론산, 발살라지드, 베카플레르민, 카베르골린, 클로피도그렐, 디히드로에르고타민, 에플레논, 페놀도팜, 플루드로코티존 아세테이트, 젬피브로질, 헤스페레틴, 레플루노미드, L-히스티딘, 리오티로닌, 마리마스타트, 멜록시캄, 메파크린, 메타졸아미드, 메티마졸, 몬테루카스트, 네틸미신, 니트로글리세린, 페닐부티레이트, 피리메타민, 수니티니브, 티에틸페라진, 티로피반, 토포테칸, 비다라빈 및 와파린으로부터 선택된 약물인 조성물.
  11. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 조합, 분리 또는 일련의 사용을 위하여 세포 스트레스 반응을 조절하는 하나 이상의 약물을 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 세포 스트레스 반응을 조절하는 하나 이상의 약물은 아라비톨, 만니톨, 메타라미놀, 오메프라졸, 프릴로카인, 라파마이신, 리파부틴, 티오구아닌 및 트레할로스로부터 선택된 약물인 조성물.
  13. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  14. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 객체에게 반복적으로 투여하는 조성물.
  15. 시냅스 기능 활성에 대한 후보 약물을 시험하는 단계; 시냅스 기능을 개선하는 후보 약물을 선별하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기 위한 약물을 생산하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 방법은 상기 후보 약물이 제 8항에 정의된 유전자 또는 단백질과 결합 또는 이의 활성을 조절하는지 여부를 측정하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 시냅스 기능을 조절하는 약물 및 신생혈관 형성증 또는 세포 스트레스 반응을 조절하는 약물 조합을 준비하는 단계; 치료가 요구되는 객체에 동시적, 개별적 또는 연속적으로 투여하기 위한 상기 약물 조합을 제형화시키는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기 위한 조성물을 생산하는 방법.
  18. 약물 시냅스 기능을 조절하는 약물 및 약물신생혈관 형성증 또는 세포 스트레스 반응을 조절하는 약물을 치료가 요구되는 객체에 동시적, 개별적 또는 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하는 방법.
  19. 동시적, 개별적, 또는 연속적 투여를 위한, 적어도 조니사미드 및 아캄프로세이트, 또는 이의 염, 또는 전구약물, 또는 유도체 또는 서방형 제제를 포함하는 조성물.
  20. 알츠하이머 질환 또는 관련 장애를 치료하기 위한, 적어도 조니사미드 및/또는 아캄프로세이트, 또는 이의 염, 또는 전구약물, 또는 유도체 또는 서방형 제제를 포함하는 조성물.
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