JP2021518355A - 高い薬物充填量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを有する医薬組成物およびそれに関連する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年3月15日に出願された「高い薬物充填量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを有する医薬組成物およびそれに関連する方法(PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS HAVING HIGH DRUG LOADINGS OF MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES AND METHODS RELATED THERETO)」と題する米国仮特許出願第62/643,479号の米国特許法第119条(e)に基づく利益を主張する。
[0012]さらに他の側面において、医薬組成物がUSP−II酸曝露後シンク溶解方法論(USP−II Sink dissolution post acid exposure 方法ology)を使用した溶解試験に供される場合、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも40%かつ60%以下が最初の60分内に組成物から放出され、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも60%かつ80%以下が120分内に組成物から放出され、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも80%が最初の240分内に組成物から放出される。他の態様において、医薬組成物がUSP−II酸曝露後シンク溶解方法論を使用した溶解試験に供される場合、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも90%が最初の360分内に組成物から放出される。
[0058]特定の側面において、本開示の医薬組成物は、流動性粉末を形成する分散粒子を提供する。特定の態様において、流動性粉末は、約20%未満、15%未満、10%未満等のCarr指数を示す。
[0061]本開示の特定の側面において、MCTは、それぞれの脂肪酸分子が5〜12個の炭素の炭素鎖を有する、3個の脂肪酸分子にエステル結合された任意のグリセロール分子を指す。特定の態様において、医薬組成物は、以下の一般式:
[0062]本開示のMCTは、直接エステル化、転位、分画、エステル交換反応等の当技術分野で公知の任意のプロセスにより調製することができる。MCTの供給源には、半合成、合成または天然の任意の適切な供給源が挙げられる。MCTの天然の供給源の例には、ココナッツおよびココナッツ油、パーム核およびパーム核油などの植物供給源、ならびに様々な種(例えば、ヤギ)のいずれかからの乳汁などの動物供給源が挙げられる。例えば、脂質は、ココナッツ油などの植物油の転位により調製することができる。鎖長の長さおよび分布は、供給源油に応じて異なり得る。例えば、1〜10%のC6、30〜60%のC8、30〜60%のC10、1〜10%のC10を含有するMCTは、通常、パーム油およびココナッツ油から得られる。
[0069]限定されることを意図するものではないが、溶解促進剤は一般に、組成物への透水速度を高めることによって高い薬物充填量のMCTの溶解を促進することができる。所望の粒子形成および溶解特性をもたらす当技術分野で公知の任意の適切な溶解促進剤が使用され得る。例として、溶解促進剤は、ポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)共重合体、ポリエチレングリコール共重合体、デンプン、米デンプン、レシチン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体(PVP−VA)、ポリオキシルグリセリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの組み合わせから選択されてもよい。特定の態様において、溶解促進剤は、ポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)共重合体である。例示的な溶解促進剤には、POLOXAMER(登録商標)407、GELUCIRE(登録商標)50/13等が挙げられる。任意の適切な量の溶解促進剤が、MCTの所望の溶解を達成するのに使用され得る。特定の態様において、溶解促進剤は、組成物全体の約1重量%〜約20重量%、約1重量%〜約15重量%、約1重量%〜約10重量%、約2重量%〜約20重量%、約2重量%〜約15重量%等の量で存在する。
実施例1−医薬製剤−LMP−1、LMP−2、LMP−3、LMP−4
[0096]例示的なおよび比較上の医薬製剤は、本明細書に記載され、以下の表1−Aに反映されているように調製した。
[00101]表1−Aに記載された製剤を、粒径および形態、密度および流量、融解および凝固特性、融点、ならびに力価および純度について特徴付けた。
[00114]視覚的溶解試験を、LMP製剤1から3で20mlシンチレーションバイアルを用いて小規模に行った。テストは、0.25%ラウリル硫酸ナトリウム(Sodium Laurel Sulfate)(SLS)水溶液を用いて37℃、25℃および5℃で行った。加熱アルミニウムブロックおよび加熱撹拌プレートを試験に使用した。500mg(250mgA、25mgA/mL)の各LMP製剤を、10mL予熱0.25%SLS溶液に添加した。テフロン(登録商標)撹拌子を用いて試料を加熱撹拌プレートで撹拌して20分間温度を維持した。20分後、LMP懸濁液を沈降するままにし、視覚的に評価した。
[00124]2つの流動助剤を、表1−1Aに上記したLMP−1でスクリーニングして流量の改善を評価した。微粉化タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素を、LMP−1の50グラムサブロットと2wt%レベルでそれぞれドライブレンドした。これは、流動助剤を添加し、Turbulaでブレンドし、600μmスクリーンを通して混合物をスクリーニングし、最終Turbulaブレンドで終了して行われた。視覚的に、流量および取り扱い性はコロイド状二酸化ケイ素では変わらなかったが、微粉化タルクでは有意に改善した。その後、残りのロット(表1−Aに上記したLMP−2、LMP−3、LMP−4)の各々を、2wt%タルクとブレンドした。このプロセス中、LMP−4からの材料は、ブレンドステップ中に自己凝集した。これは、柔らかさのレベルが復元不可能でことを示唆している。残りの3つのLMPロットを、流動助剤ありとなしでさらに特徴付けた。
[00126]選択したLMP製剤でかさおよびタップ密度を測定して、2%タルクを流動助剤として添加する前後の流動性を定量化した。かさおよびタップ容量は、粉末の流動性を説明するCarr指数を計算するときに使用した。Carr指数が25より大きい粉末は、典型的には流動性が悪いが、15より下の値は流動性が良い。BSV/TSVテストを、タルク添加(talced)および非添加(untalced)LMP−1およびLMP−2、ならびにタルク添加LMP−3で行った。LMP−4は凝集するためテストしなかった。結果を表3−Aに示す。2%タルクの添加は、LMP−1およびLMP−2の流動性を有意に改善した。Carr指数は、タルクの添加によりLMPランの1および2に関して、それぞれ31から10および18から6に減少した。Carr指数の数を、流動性の視覚的評価により裏付けた。タルク非添加材料は流れが悪かったが、タルクLMPは流れが良かった。BSV/TSVはまたLMP−3タルク添加粒子でも行い、Carr指数値21が得られ、LMP−1またはLMP−2だけでなくLMP−3も流れなかったことを示した。
[00127]硬化剤は、製剤の硬さおよび融解温度を高めて、取り扱い性および物理的安定性を改善することを目的とする。硬化剤は、高度な硬さおよび高い融解温度を有する。硬化剤カルナウバおよびカンデリラロウを調べた。カルナウバロウは約82℃の融解温度を有し、極めて高度な硬さを有する。カンデリラロウは約68℃の融解温度を有し、他のロウを硬化することで知られている。カルナウバおよびカンデリラロウは微結晶ワックスと類似した構造を有するが、鎖長がより短いため、これらを硬化剤として選択した。類似した構造は、LMPの取り扱い性を改善し、しかしLMP−1の不良な溶解性能の悪さを避けることを目的としている。スクリーニングした製剤を表5−Aにリストする。
[00134]追加の医薬製剤を、本明細書に記載され、以下の表6−Aに反映されているように調製した。
[00136]表6−Aに記載されている製剤を、物理的特性、粒径および形態、密度および流量、融点、ならびに力価および純度について特徴付けた。
[00150]LMP−5およびLMP−11の安定性を1、3、および6カ月にわたって調べた。LMP約8グラムをLDPEバッグに充填し、ビニタイで閉じた。密閉または乾燥剤の添加なしで、状態を受け入れる適当なチャンバーに試料を充填した。時点および条件を表8−Aに示す。試料を取り出し、試料採取の前に周囲実験室条件に平衡化するままにした。試料を、分析中および分析後に周囲条件で保存した。
[00159]LMP−5およびLMP−11は取り扱い性および物理的特性が良好であったが、溶解速度は最適でなかった。LMP−5およびLMP−11は、それぞれ3時間内および>24時間でAPIの80%を放出した。溶解速度促進剤を添加して、溶解速度を上げる一方で取り扱い性を維持または改善した。溶解促進剤は、LMPへの透水速度を高めること、および/またはLMP製剤からのAPIの輸送を増加させることによって溶解を加速する、水溶性または親水性の賦形剤である。製造プロセスは、以前に記載されたのと同じアプローチに従った。
[00171]BREC1690−156および162の安定性を、2週間および1カ月時点で調べた。BREC1690−156および162をLDPEバッグに添加し、ビニタイで閉じた。以下の保存条件:25℃/60%RH、30℃/65%RH、および40℃/75%RHについては、1パッケージあたり約9グラムを添加し、5℃および−20℃コンティンジェンシー(contingency)保存条件については、1パッケージあたり6.5グラムを添加した。密閉または乾燥剤の添加なしで、状態を受け入れる適当な安定性チャンバーに試料を入れた。試料を取り出し、試験のための試料採取の前に周囲条件に平衡化するままにした。コンティンジェンシー試料を5℃および−20℃で保存し、各時点で評価し、見た目の観察を行った。
[00176]追加の医薬製剤を、上記の例に記載された回転ディスク手順に従って調製し、初期融解スクリーニングにより評価した。テスト製剤の実行可能性を50/40/10 MCT/コンプリトール/PVP−17(BREC1690−162)のベースライン試料と比較した。マトリックスおよび賦形剤比が異なる約20種類の固有の製剤を評価した。テスト製剤を柔らかさについて手でテストし、BREC1690−162の物理的特性と比較して測定した。テスト製剤が、BREC1690−162に匹敵する迅速な凝固挙動および物理的堅牢性を有するならば、正の結果が生成される。中間の結果は、MCTの放出が不完全な可能性がある、許容可能な物理的堅牢性を有する製剤であり、負の結果は、手にして柔らかすぎる製剤である。
[00185]LMPからのMCT油の放出を調査し、改善するために、溶解促進剤のレベルの増加および代替の親水性溶解促進剤GELUCIRE(登録商標)50/13を評価した。GELUCIRE(登録商標)50/13は、例示的なポリオキシルグリセリドとして選択した。これはポロキサマーより疎水性であるが、水性媒体への溶解を可能にする十分な親水性を維持している。
[00188]本明細書に記載された選択製剤を、さらなる調査および融解−噴霧−凝固(Melt−Spray−Congeal)(MSC)プロセスによる製造のために選択した。例示的な製剤を以下の表13−Aに示す。
Claims (31)
- 組成物全体の少なくとも約30重量%のカプリル酸トリグリセリド、ならびにグリセリド、天然ワックス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1種類のマトリックス形成剤を含む医薬製剤。
- グリセリドが、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル(glyceral dibehenate)、トリミリスチン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、および三酢酸グリセリルからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 天然ワックスが、水添ヒマシ油(HCO)、カルナウバロウ、および米ぬかワックスからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- マトリックス形成剤が、ジベヘン酸グリセリル、水添ヒマシ油(HCO)、カルナウバロウ、米ぬかワックス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- カプリル酸トリグリセリドが、組成物全体の約30重量%〜約60重量%の量で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- マトリックス形成剤が、組成物全体の約20重量%〜約70重量%の量で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- カプリル酸トリグリセリドが、組成物全体の約30重量%〜約60重量%の量で存在し、マトリックス形成剤が、組成物全体の約40重量%〜約70重量%の量で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- カプリル酸トリグリセリドが、組成物全体の約40重量%〜約50重量%の量で存在し、マトリックス形成剤が、組成物全体の約50重量%〜約60重量%の量で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 溶解促進剤をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 溶解促進剤が、ポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)共重合体、ポリエチレングリコール共重合体、デンプン、米デンプン、レシチン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリオキシルグリセリド、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体(PVP−VA)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 溶解促進剤が、組成物全体の約1重量%〜約20重量%の量で存在する、請求項9または10に記載の組成物。
- 溶解促進剤が、ポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)共重合体である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 流動助剤をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 流動助剤が、アモルファスシリカゲル、シリカエーロゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、規則性メソポーラスシリカ、微粉化タルク、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 流動助剤が、組成物全体の0.1%重量〜5重量%の量で存在する、請求項13または14に記載の医薬組成物。
- 流動助剤が微粉化タルクである、請求項13〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 硬化剤をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 硬化剤が、カルナウバロウ、カンデリラロウ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 硬化剤が、組成物全体の1重量%〜60重量%の量で存在する、請求項17または18に記載の医薬組成物。
- 硬化剤がカルナウバロウである、請求項17〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- カプリル酸トリグリセリドおよびグリセリドを含む分散粒子からなる、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粒子が、約50μm〜約350μmの平均直径を有する、請求項21に記載の医薬組成物。
- 粒子が、約100μm〜約300μmの平均直径を有する、請求項21または22に記載の医薬組成物。
- 粒子が、10%未満の流動性のCarr指数を示す、請求項21〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物がUSP−II酸曝露後シンク溶解方法論を使用した溶解試験に供される場合、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも40%かつ60%以下が最初の60分内に組成物から放出され、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも60%かつ80%以下が120分内に組成物から放出され、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも80%が最初の240分内に組成物から放出される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物がUSP−II酸曝露後シンク溶解方法論を使用した溶解試験に供される場合、カプリル酸トリグリセリドの少なくとも90%が最初の360分内に組成物から放出される、請求項25に記載の医薬組成物。
- カプリル酸トリグリセリドの純度が少なくとも95%である、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 認知機能低下を伴う疾患または障害の治療を必要とする対象における認知機能低下を伴う疾患または障害を治療する方法であって、前記対象のケトン体濃度を上昇させるのに有効な量で先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与して、これにより前記疾患または障害を治療するステップを含む方法。
- 認知機能低下を伴う疾患または障害が、アルツハイマー病および加齢に伴う記憶障害から選択される、請求項28に記載の方法。
- 患者が、ApoE4遺伝子型を欠くかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項28または29に記載の方法。
- 組成物が、約0.05g/kg/日〜約10g/kg/日の用量で投与される、請求28〜30のいずれか一項に記載の方法。
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