JPH02121929A - シクロスポリン含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、有効成分としてシクロスポリンを含有する
新規製剤に関するものである。

［従来の技術］ シクロスポリン類は、通常薬理活性、特に免疫抑制、抗
炎症および／または抗寄生虫活性を有する、構造上明確
な環状ポリ−Ｎ−メチル化エンデカペプチドの種類を包
含する。最初に単離されたシクロスポリン類は、シクロ
スポリンＡとしても知られ、商標名サンディムン（ＳＡ
ＮＤＩＭＭＵＮまたはＳＡＮＤＩＭＭｔｌＮＥ、商標）
で市販されている、天然菌類中間代謝物「シクロスポリ
ンＪ（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎまたはｃｙｃｌｏｓｐｏ
ｒｉｎｅ）であった。「シクロスポリン」は、式（Ａ）
で示されろシクロスポリンである。

［式中、−ＭｅＢｍｔ−は、式ＣＢ） Ｌ；■１ （式中、−Ｘ−ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−（）ランス）であ
る） で示されるＮ−メチル−（４Ｒ）−４−ブタ−２Ｅ−エ
ン−１−イル−４−メチル−（Ｌ）トレオニル残基を表
す］ この種類の母体として、「シクロスポリン」はこれまで
最も注目されてきた。「シクロスポリン」に関する臨床
研究の主領域は、免疫抑制剤として、特に臓器移植、例
えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、すい臓、骨髄、
皮膚および角膜移植および特に異型臓器移植の受容者へ
のその適用に関するものであった。この分野で、「シク
ロスポリン」は著しい成果をおさめ、評判を得た。

同時に、様々な自己免疫疾患および炎症状態、特に自己
免疫要素を含む病因を有する炎症状態、例えば関節炎（
例えばリウマチ様関節炎、慢性進行性関節炎および変形
性関節炎）およびリウマチ性疾患への「シクロスポリン
」の適用性は高く、インビトロ、動物モデルおよび臨床
試験における報告および結果は、文献に広く記載されて
いる。「シクロスポリン」療法が提案または適用されて
いる具体的な自己免疫疾患には、自己免疫血液疾患（例
えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、先天性形成不良性
貧血および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテ
マトーデス、多発性硬化症、硬皮症、ウェゲネル肉芽腫
症、皮膚筋炎、慢性急性肝炎、重症筋無力症、乾せん、
スチーブンージョンソン症候群、特発性スプルー、自己
免疫炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクロー
ン病を含む）、内分泌性眼病、グレージス病、サルコイ
ド−シス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年型
糖尿病（Ｉ型具性糖尿病）、ブドウ膜炎（前部および後
部）、乾燥性用結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線
維症、乾せん性関節炎および糸球体腎炎（腎炎症候群を
伴う場合および伴わない場合がある、例、特発性腎炎症
候群または微細病変ネフロパシーを含む）がある。

研究の別の領域は、抗寄生虫、特に抗原生動物剤として
の有望な適用性であり、可能な用途としては、マラリア
、コクシジオイデス症および住血吸虫症の処置および、
さらに最近では腫ようなどにおける抗新生物薬剤耐性の
解除または撤廃用薬剤としての使用が堤案されている。

シクロスポリンの最初の発見以来、広範な種類の天然シ
クロスポリン類が単離および同定され、全もしくは半合
成手段または修飾培養技術の適用により、さらに多くの
非天然シクロスポリン類が製造されている。すなわち、
現在シクロスポリン類が包含する種類は多く、例えば、
天然シクロスポリンＡないしＺ［参考、トラパー等、１
、「ヘルベティカ・シミ力・アクタＪ（Ｈｅｌｖ、　Ｃ
ｈｉｎ、　Ａｃｔａ、）、６０、＋２４７−１２５５頁
（１９７７年）、トラパー等、２、［ヘルベティカ・シ
ミ力・アクタＪ（＋１ｅｌｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ
、）、６５、ナンバー１６２．１６５５−１６６７頁（
１９８２年）、コーベル等、「ヨーロピアン・ジャーナ
ル・イン・アプライド・マイクロバイオロジー・アンド
・バイオテクノロジーＪ（Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ａｐｐ
ｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏ
ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１４．２７３−２４０頁（１
９８２年）、およびフォノ・バルトブルク等、「プログ
レス・イン・アラ−ジーＪ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　
Ａｌｌｅｒｇｙ）、３８．２８−４５頁（１９８６年）
］、並びに様々な非天然シクロスポリン誘導体および人
工または合成シクロスポリン類、例えばいわゆるジヒド
ロシクロスポリン類［−ＭｅＢ＋＋を一残基の−ｘ−ｙ
部分（上記式Ｂ）の飽和により−Ｘ−ｙ−一−ＣＨ。

ＣＨ，−を形成コ、誘導体化シクロスポリン類（例、シ
クロスポリン分子の３位のサルコシル残基のα−炭素原
子に別の置換基が導入されている）、ＭｅＢａｔ−残基
が異性体形態で存在しているシクロスポリン類（例、−
ＭｅＢｍｔ−残基の６゛および７゛位を横切る立体配置
はトランスではなくシスである）並びに変異型アミノ酸
がペプチド配列内の特定位置に組み込まれているシクロ
スポリン類が含まれる。これらは、例えばベンガーによ
り開発されたシクロスポリンの完全合成製造方法の使用
によるものである。例えば、トラパー１、トラパー２お
よびコーベル（前出）、アメリカ合衆国特許出願第４１
０８９８５号、同第４２１０５８１号および同第４２２
０６４１号、ヨーロッパ特許公開第００３４５６７号お
よび同第００５６７８２号、国際特許公開第ＷＯ３６１
０２０８０号、ベンガー　１１「トランスプランテーシ
ョン・プロシーデインゲスＪ（Ｔｒａｎｓｐ、　Ｐｒｏ
ｃ、）、１５、補遺、１：２２３０（１９８３年）、ベ
ンガー　２、「アンゲバンテ・ヘミ−、インターナシジ
ナル・エデイジョンＪ（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉ
ｎｔ、　Ｅｄ、）、２４．７７（１９８５年）およびベ
ンガー　３、「プログレス・イン・ザ・ケミストリー・
イン・オーガニック・ナチュラル・プロダクツＪ（Ｐｒ
ｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅａｉｓｔｒｙ　ｏ
ｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ）、５０．１２３（１９８６年）参照。

すなわち、現在シクロスポリン類が包含する種類は実際
非常に太き（、例えば、［Ｔｈｒ］”−１［Ｖａｌ］”
−１［Ｎｖａ］”−および［Ｎ　ｖａ］″−［Ｎｖａコ
５−「シクロスポリン」（各々シクロスポリンＣ，Ｄ、
ＧおよびＭとしても知られている）、［３−０−アシル
ＭｅＢ＋ｉｔ］’−ｒシクロスポリン」（シクロスポリ
ンＡ酢酸塩としても知られている）、［ジヒドロ−Ｍｅ
Ｂ　＠ｔ］’　−［Ｖ　ａｌｌ　”　−ｒシクロスポリ
ン」（ジヒドロシクロスポリンＤとしても知られている
）、［（Ｄ）フルオロメチル−９ａｒ］３−４シクロス
ポリンｊ、［（Ｄ）Ｓｅｒコロ−「シクロスポリン」、
［Ｍｅｌ　ｌｅ］”−ｒシクロスポリン」、［（Ｄ　）
ＭｅＶ　ａｌｌ　”　−ｒシクロスポリン］（シクロス
ポリンＢとしても知られている）、［ＭｅＡｌａ］’−
ｒシクロスポリン玉［（Ｄ）Ｐｒｏ］３−「シクロスポ
リン」などが含まれる。

［シクロスポリン類に関する現行慣用的命名法に従い、
これらを、「シクロスポリン」（すなわちシクロスポリ
ンＡ）の構造を引用して定義する。これは、まず、「シ
クロスポリン」に存在するものとは異なって存在するア
ミノ酸残基を示しく例、「［（Ｄ）Ｐｒｏ］’Ｊは、問
題のシクロスポリンが３位に一５ａｒ−残基ではなく　
　（Ｄ）Ｐｒｏ−を有することを示す）、次いで「シク
ロスポリン」の語を適用して、「シクロスポリン」に存
在するものと同一であるという残りの残基の特徴を示す
ことにより行なわれる。

個々の残基については、１位の残基−ＭｅＢｍｔまたは
−ジヒドロＭｅＢｎｔ−から始めて番号を付す］ これらのさらに別のシクロスポリン類の非常に多くは、
「シクロスポリン」に匹敵する医薬的有用性またはさら
に特異的な有用性、例えば特に細胞増殖抑制療法に対す
る腫よう耐性の解除活性を呈し、治療剤としてのそれら
の適用性に関する提案は文献に多く記載されている。

「シクロスポリン」は、特に臓器移植領域および自己免
疫疾患の治療に非常に多大な貢献をしたにも拘わらず、
さらに有効で好都合な投与手段の提供で直面する困難お
よび報告されている望ましくない副作用の発生、特に腎
臓毒性反応は、そのさらに広い使用または適用に対する
明白で深刻な障害となっている。ツクロスボリン類は高
い疎水性を特徴とする。従来、例えばシクロスポリンの
経口投与用に提案された液体製剤は、主として担体媒質
としてのエタノールおよび油または類似賦形剤の使用に
基づくものであった。すなわち、市販されている「シク
ロスポリン」飲用液は、界面活性剤としてのラブラフイ
ルと組み合わせて担体媒質としてエタノールおよびオリ
ーブ油を用いている。

例えばアメリカ合衆国特許第４３８８３０７号参照。し
かしながら、当業界において提案された飲用液および類
似組成物の使用は、多様な困難を伴う。

まず、特に長期治療を目的とする場合、油または油に基
づく担体を使用する必要性から、製剤は不快な味になる
か、さもなくば風味が低下したものになり得る。これら
の作用は、ゼラチンカプセル形態で製剤化することによ
り遮蔽され得る。しかしながら、溶液中にシクロスポリ
ンを維持するためには、エタノール含有量を高く保たな
ければならない。例えば開いた時、例えばカプセルまた
は他の形態からエタノールが蒸発した結果、シクロスポ
リン沈澱が現れる。それらの組成物を例えばゼラチン軟
カプセル封入形態に製剤化する場合、この特定の難点に
より、気密性区画、例えば気密性ブリスターまたはアル
ミニウムホイル・ブリスター−パッケージに封入製品を
パッケージすることが必要になる。一方、この方法によ
ると製品は大きく、かつ製造コストは高くなる。前述の
製剤の貯蔵特性は理想とはかけ離れている。

また、現行の経ロシクロスボリン投与システムを用いて
達成される生物学的利用能レベルは低く、個体間、個々
の叡者のタイプ間および単一個体では治療経過中の様々
な時点において広範な変動を呈する。すなわち、文献で
の報告は、市販の「シクロスポリン」飲用液を用いる現
在利用可能な療法が、約３０％の平均絶対生物学的利用
能しか提供せず、個々の群、例えば肝臓（比較的低い生
物学的利用能）および骨髄（比較的高い生物学的利用能
）移植受容者間に著しい変動が見られることを示してい
る。対象間の生物学的利用能における報告された変動は
、患者によっては１または数パーセントの範囲らあれば
、９０％またはそれ以上にもなる範囲で見られる。そし
て既に述べた通り、個体における生物学的利用能の著し
い経時的変化は頻繁に観察されろ。

有効な免疫抑制療法を達成するためには、シクロスポリ
ン血液または血清レベルを特定範囲内に維持しなければ
ならない。一方、要求される範囲は、処置される特定状
態、例えば治療が移植拒絶阻止を目的とするのか、自己
免疫疾患の制御を目的とするのか、および別の免疫抑制
療法をシクロスポリン療法と同時に用いるか否かにより
異なり得る。常用用量形態により達成される生物学的利
用能レベルは広く変動するため、要求される血清レベル
の達成に必要な一日用屋はまた、個体間、さらに単一個
体においてもかなり変化する。この理由により、定期的
で頻繁な間隔でのシクロスポリン療法を受けている患者
の血液／血清レベルをモニターすることが必要である。

一般にＲ［Ａ（うジオイムノアッセイ）または均等内容
の免疫検定技術、例えばモノクローナル抗体に基づく技
術を用いて行なわれる、血液／血清レベルのモニターを
定期的に実施しなければならない。これは必然的に時間
の浪費および不都合な結果になり、実質的に治療の全体
費用に加えられる。

何よりも、これらの非常に明白な実践上の問題点は、利
用可能な経口用量形態を用いて観察される、既に軽くふ
れた望ましくない副作用の発生に存する。

当業界では、固体および液体経口用量形態の両方を含め
、これらの様々な問題点を解決する幾つかの提案が為さ
れている。しかしながら、まだ残っている最優先問題は
、水性媒質におけるシクロスポリン類、例えば「ツクロ
スボリン」の固有の不溶性であり、従って、好都合な使
用を可能にし、さらに例えば胃または腸管腔からの有効
な吸収および一貫した適当に高い血液／血清レベルの達
成を可能にするといった、生物学的利用能に関して要求
される基準を満たすのに充分な高濃度でシクロスポリン
を含み得る用量形態の供給である。

シクロスポリンによる経口投与に関して遭遇する特定の
問題点によりζ比較的軽症または危険の少ない疾患状態
の処置におけるシクロスポリン療法の使用が必然的に制
限される。この点に関する問題の特定領域は、自己免疫
疾患および皮膚に影響する他の状態の処置、例えばアト
ピー性皮膚炎および乾せんの処置、並びにまた当業界で
は広く提案されている、毛髪成長促進、例えば老齢また
は病気による脱毛症の処置におけるシクロスポリン療法
の採用である。

すなわち、経口「シクロスポリン」療法は、この薬剤が
例えば乾せんにがかった患者にとって、かなり有望な恩
恵を与えるものであることを示すが、経口治療後の副作
用の危険性により一般的使用は妨げられている。当業界
では、局所形態でのシクロスポリン類、例えば「シクロ
スポリン」の適用に関する様々な提案が為されており、
幾つかの局所送達システムが報告されている。しかしな
がら、局所適用での試みは、明らかに有効な治療法を全
く提供できなかった。例えば乾せんの処置において、有
用で有効な皮膚デリバリ−を提供する局所適用手段があ
れば、シクロスポリン療法は、必要に迫られている大き
な患者集団にとって効果的に利用可能なものになる。

［発明の構成コ この発明により、ミクロエマルジョン前濃縮物形態を呈
し、および／または前述の特定溶媒媒質の使用に基づく
新規シクロスポリン製剤であって、これまで当業界が直
面してきたシクロスポリン、例えば「シクロスポリン」
療法における問題点を解決または実質的に低減化する製
剤が提供される。

特に、この発明の組成物は、例えば生物学的利用能特性
に関して、改善された効力を達成すると同時に、例えば
慣用的経口投与を行える程度に充分高い濃度でシクロス
ポリンを含有する固体、半固体および液体組成物の製造
を可能にすることが判った。

さらに詳しく述べると、この発明による組成物は、シク
ロスポリン療法を受けている個々の患者について、また
個体間での両方において達成される吸収／生物学的利用
能レベルの向上および吸収／生物学的利用能レベルにお
ける変動低減化を合わせもつ有効なシクロスポリン投与
を可能にすることが判った。この発明の教理を適用する
ことにより、個々の患者に関する用量間並びに個体７個
々の患者群間において得られたツクロスボリン血液／血
清レベルの変動が低減化されたンクロスボリン用量形態
を得ることができる。すなわち、この発明は、有効な治
療の達成に必要とされるシクロスポリン用量レベルの低
減化を可能にする。さらにこの発明は、シクロスポリン
療法を受けている個々の患者および同等の治療が行なわ
れている患者群に関して継続している一日用量必要条件
のより精密な標準化および最適化を可能にする。

個々の患者の投与割合および血液／血清レベル応答並び
に患者群に関する服用および応答パラメーターをより精
密に標準化することにより、モニターの必要性を減少さ
せることができ、すなわち実質的に治療費を減らす結果
になる。

必要とされるシクロスポリン用量の減少／達成された生
物学的利用能特性の標準化により、この発明はまた、シ
クロスポリン療法を受けている患者における、望ましく
ない副作用、特に腎臓毒性反応の発生を低減化させ得る
手段を提供する。

さらに、この発明は、非アルカノール基剤による、例え
ばエタノール不含有または実質的に不含有であり得る組
成物の製造を可能にする。それらの組成物は、既知アル
カノール組成物に固有の、前述した安定性および関連し
た処理上の問題点を回避する。すなわち、この発明は、
特に例えばカプセル、例えばゼラチン硬または軟カプセ
ル形態を呈する場合に優れた適用性を示し、および／ま
たは例えばゼラチン軟カプセル封入形態に関して、例え
ば先に述べた、パッケージに伴う困難を排除または実質
的に低減化する組成物を提供する。

局所適用については、さらにこの発明は、有効成分とし
てシクロスポリン、例えば「シクロスポリン」を含有し
、皮膚に影響する自己免疫疾患、特に表皮の病的増殖お
よび／または角質化、特に乾せんおよびアトピー性皮膚
炎を含む皮膚疾患の処置を改善させ得ろ新規製剤の製造
を可能にする。

この発明による局所適用可能な組成物はまた、脱毛症の
処置、例えば毛髪成長促進での使用に有用である。

第一態様において、特にこの発明は、有効成分としてシ
クロスポリンを含有する医薬組成物であって、「ミクロ
エマルジョン前濃縮物」形態である組成物を提供する。

この明細書で使用されている「ミクロエマルジョン前濃
縮物」という語は、水と接触、例えば水に添加した場合
にミクロエマルジョンを提供し得るシステムを包含する
。この明細書で使用されている「ミクロエマルジョン」
という語は、水および疎水性（親油性）有機成分を含め
た有機成分を含有する非オペーク（透明）または実質的
に非オペークのコロイド状分散液として慣用的に許容さ
れている意味で用いられる。ミクロエマルジョンは、次
の特徴のうちの１つまたはそれ以上を有するものとして
同定可能である。それらは、それらの成分を接触させた
時点で自然発生的または実質的に自然発生的に形成され
、すなわち、実質的なエネルギー供給は受けず、例えば
加熱または高度せん断装置または他の実質的撹はん手段
の使用の非存在下で形成される。それらは熱力学的安定
性を呈する。

それらは単相性である。それらは実質的に非オペークで
あり、すなわち、光学顕微鏡手段により観察した場合透
明またはオパールのような光彩を放っている。例えばＸ
−線技術を用いると、非等方性構造が観察され得るが、
平静状態ではそれらは光学的に等方性である。

ミクロエマルジョンは分散または粒状（小滴）相を含み
、それらの粒子は２０００オングストロ一ム未満のサイ
ズを有するため、それらは光学的に透明である。ミクロ
エマルジョンの粒子は球形であり得るが、他の構造、例
えばラメラ状、六方晶系または等方性対称を有する液状
結晶の場合もあり得る。一般的に、ミクロエマルジョン
は、最大寸法（例、直径）が１５００オングストロ一ム
未満、例えば一般的には１００〜１０００オングストロ
ームである小滴または粒子を含む。

［ミクロエマルジョンの特徴についてさらに詳しくは、
例えば、ロゾフ、「プログレス・イン・サーフイス・ア
ンド・メンプラン・サイエンスＪ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　
ｉｎ　５ｕｒｆａｃｅ　ａｎｄ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　５
ｃｉｅｎｃｅ）、１２．４０５および次頁、アカデミツ
ク・プレス（１９７５年）、フリバーブ、「ディスバー
ジョン・サイエンス・アンド・テクノロジーＪ（Ｄｉｓ
ｐｅｒｓｉｏｎ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ）、６（３）、３１７および次頁（１９８５
年）およびミュラー等、「ファーム。

インド、Ｊ（Ｐｈａｒａ＋、　Ｉｎｄ、）（３）３７０
および次頁（１９８８年）を参照コ。

前述したことから、この発明の「ミクロエマルジョン前
濃縮物」は、水単独と接触させたときに自然発生的また
は実質的に自然発生的にミクロエマルジョンを形成し得
る有効成分としてシクロスボリンを含有する製剤系であ
ることが判る。

有効成分としてシクロスポリンを含有する医薬用「ミク
ロエマルジョン前濃縮物」組成物は新規である。従って
、−ｉ様において、この発明は、Ａ）有効成分としてシ
クロスポリンを含有する医薬組成物であって、「ミクロ
エマルジョン前濃縮物」である組成物 を提供する。

（特許請求の範囲を含むこの明細書で使用されている「
医薬組成物」という語は、個々の構成材料または成分自
体が医薬的に許容し得るものである、例えば経口投与が
予想される場合、経口用途に許容され得、また局所投与
が予想される場合、局所的に許容され得る組成物を定義
するものとして理解すべきである。） シクロスポリン有効成分に加えて、この発明の「ミクロ
エマルジョン前濃縮物」組成物は、適宜１）親水相、 ２）親油相、および ３）界面活性剤 を含有する。

シクロスポリンは親水相に含まれる。好適には、親水相
および親油相の両方が担体媒質として用いられる。

この発明の「ミクロエマルジョン前濃縮物」は、０７ｗ
（水中油）ミクロエマルジョンを提供するタイプに属す
る。しかしながら、明らかに、（Ａ）による組成物は少
量の水を含有し得るか、または別法として、例えば０７
ｗまたはｖｌｏ（油中水）タイプのミクロエマルジョン
の微細構造特性を呈し得る。

従って、この明細書で使用されている「ミクロエマルジ
ョン前濃縮物」という語は、それらの可能性を包含する
ものとして理解されるべきである。

この発明の１ミクロエマルジヨン前濃縮物」組成物を水
または他の水性媒質と接触させたときに得られるミクロ
エマルジョンは、熱力学的安定性を呈し、すなわち、そ
れらは、長期間にわたって、例えば混濁または一定のエ
マルジョン・サイズの小滴形成または沈澱を生じること
無く、周囲温度で安定している。［勿論、ミクロエマル
ジョンを得るために、適当な水分が要求されるのは当然
である。希釈率の上限は厳密ではないが、−船釣に１；
１１例えばｌ　：　５　ｐｐｍ（ｒミクロエマルジョン
前濃縮物Ｊ　：　Ｈｘ　Ｏ）またはそれ以上の希釈率が
適当である。］好ましくは、水との接触時に、この発明
の「ミクロエマルジョン前濃縮物」組成物は、少なくと
も２時間、さらに好ましくは少なくとも４時間、最も好
ましくは少なくとも１２〜２４時間の間にわたって、光
学的に観察可能な混濁または沈澱が一切存在しないこと
により立証されるように、周囲温度で安定しているミク
ロエマルジョンを提供することができる。例えば上記希
釈率で、この発明の「ミクロエマルジョン前濃縮物」か
ら得られるミクロエマルジョンは、好ましくは約１５０
０オングストローム未満、さらに好ましくは約１０００
またはｔ　ｔｏｏオングストローム未満、例えば約１５
０〜２００オングストローム以下の平均粒子サイズを有
する。

この発明によると、親水相が、 １．１．低分子量モノ−またはポリ−オキシ−アルカン
ジオールの医薬的に許容し得るＣｌ−６アルキルまたは
テトラヒドロフルフリル・ジ−または部分エーテル、ま
たは １．２．　１．２−プロピレングリコールを含む（Ａ）
項記載の組成物が特に好ましい。

適当な成分（１，１，）は、例えば２〜１２個、特に４
Ｉｌの炭素原子を含むモノ−またはポリ−１特にモノ−
またはジ−オキシ−アルカンジオールのジまたは部分−
１特に部分エーテルである。好ましくはモノ−またはポ
リ−オキシ−アルカンジオール部分は直鎖状である。こ
の発明による使用に特に適したものは、式（１）で示さ
れるジーまたは部分エーテル類である。

Ｒｌ　　［０（ＣＨｔ）ｔコｘ　　　ＯＲｔ　　　　　
　　（１）（式中、 Ｒ３はＣｌ−Ｓアルキルまたはテトラヒドロフルフリル
であり、 Ｒ８は、水素、Ｃ自アルキルまたはテトラヒドロフルフ
リルであり、 Ｘは、１〜６、特に１〜４、さらに限定すれば２前後の
整数である） この発明による使用に特に好ましいものは、上記部分エ
ーテル、例えば式（１）（ただし、Ｒ１は水素である）
で示される生成物である。

上記エーテルにおけるＣ＋−ｓアルキル部分は分枝鎖状
または直鎖状であり得、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル基
が含まれる。

それらのエーテル類は公知製品で市販されているか、ま
たは公知製品と同様に製造され得る。この発明による使
用に特に好ましい式（＋）の生成物は、トランスクトー
ルおよびグリコフロールの商標名で市販されている公知
製品である。

トランスクトールは、式（Ｉ）（ただし、Ｒ，＝ＣｔＨ
６、Ｒｔ　＝Ｈおよびｘ−２）で示される化合物ジエチ
レングリコール・モノエチルエーテルである。

テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコ
ールエーテルまたはα−（テトラヒドロフラニル）−ω
−ヒドロキシポリ（オキシ−１，２エタンジイル）とし
ても知られているブリコツＲ！　＝　ＨおよびＸは１〜
２の平均値を有する）を有する。それは、約１９０の平
均分子量、約８０−１００’Ｃ（４０Ｎ／ｍ’で）の沸
点、約１．０７０−１．０９０９／Ｇｘ’（２０℃で）
の密度、約３００＝４００のヒドロキシ値、約１．４５
４５の屈折率（ナトリウムＤ線、５８９ｉｍ）（４０℃
で）および約８−１８ｍＮｇ／鴎！（２０℃で）の粘度
を有する。［参考、［ハンドブック・オン・ファーマシ
ューティカル・イクシピアンツＪ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　
ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅ
ｎｔｓ）、アメリカン・ファーマシューティカル・アソ
ーシエイション／ザ・ファーマシューティカル・ソサエ
ティー・オン・グレート・プリテン発行（１９８６年）
、１２７頁およびフィードラ−１「レキシコン・デル・
ヒルフストッフェ」（Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌ
ｆｊｔｏｆｆｅ）、第３版（１９８９年）、５７７頁］ グリコフロールの正確な特性は、相対純度により変化す
る。すなわち、低品質の場合は、かなりの量のテトラヒ
ドロフルフリルアルコールおよび他の不純物を含有する
。この発明の目的を達成するためには、上記物理データ
に適う製品として、上記式（Ｉ）（ただし、ｘ＝１−２
）を有するフラクションが最小限９５％に達するグリコ
フロール７５が好ましい。

特に親水相がシクロスポリン担体媒質として充分に適し
たものである、例えば、親水相が組成物のシクロスポリ
ン負荷を慣用的治療投与法、例えば経口投与法に適した
形にし得る、（Ａ）による組成物を製造する場合には、
特に上記（１，１，）および（１，２，）項記載の成分
が使用されている。

勿論、親水相として（１，１，）および／または（１，
２゜）項記載の成分を含有する（Ａ）による組成物は、
さらに親水相成分として１種またはそれ以上の別の成分
を含有し得る。しかしながら、追加成分がある場合、好
ましくは、シクロスポリン担体媒質としての親水相の効
力があまり損なわれない状態で、それらはシクロスポリ
ン有効成分が充分に溶は得る材料を含む。可能な追加親
水相成分の例は、低級（例、Ｃ＋−ｓ）アルカノール類
、特にエタノールである。

しかしながら、親水相成分としてのアルカノール類、例
えばエタノールの使用は、前述の理由から、この発明に
より考慮されることであるが、これは−船釣にはあまり
好ましくない。好ましくは、（Ａ）項記載の組成物は非
アルカノールに基づく、すなわち、主要親水相成分とし
てアルカノールを含有しない。好適には、親水相が含む
アルカノール成分の割合は、重量にして５０％未満、さ
らに好ましくは２５％未満、最も好ましくは１０％未満
である。最も好適には、親水相はアルカノール成分を全
く含まないか、または実質的に含まず、すなわち、アル
カノール成分の含有割合は５％未満、好ましくは２％未
満、例えば０〜１％である。

「アルカノール」とは、特にＣ１−、アルカノール類、
特にエタノールを意味する。

特に好ましい具体例では、（Ａ）項記載の組成物の親水
相は、上記（１，１，）または（１，２，）記載の成分
、特にトランスクトール、グリコフロールおよび／また
は１．２−プロピレングリコールにより構成または本質
的に構成される。最も好適には、それらは成分（１，１
，）または成分（１，２，）により構成または本質的に
構成される。

成分（１，１，）、特にグリコフロールを含有する（Ａ
）による組成物は、それらがゼラチン軟カプセル形態と
しての製剤化に充分適しているという点で、特に興味深
い。この発明によると、それらの組成物はまた、例えば
常温および高温での長期安定性試験で立証されたところ
では、予想外に有益な安定性を呈することが見出された
。すなわち、それらの組成物は、例えば病院、診療所お
よび同様の施設で、使用者側での長期貯蔵を含む薬剤製
品の輸送および貯蔵において一般に直面する障害を克服
するのに特に充分適したものである。

（Ａ）項記載の組成物は、さらに親油相（２）を含む。

親油相としての使用に適した成分としては、選択された
親水相、例えば（１，１，）または（１，２，）記載の
成分と非混和性である医薬的に許容し得る溶媒が全て含
まれる。それらの溶媒には、好適には界面活性機能が全
く無いか、または実質的に無い。

親油相成分（２）としての使用に特に適した成分は、例
えば下記の成分である。

脂肪酸トリグリセリド類、好ましくは中位鎖脂肪酸トリ
グリセリド類。特に適当なのは、中性油、例えば中性植
物油、特に分別化ココヤシ油、例えばミグリオール（Ｍ
ｉｇｌｙｏ１）（参考、フィードラ−前出、８０Ｂ−８
０９頁）の商標名で知られ、市販されている製品であり
、例えば下記製品がある。

ミグリオール８１０：カプリルーカブロン酸トリグリセ
リドを含み、約５２０の分子量を有する分別化ココヤシ
油。脂肪酸組成−Ｃ６最大２％、Ｃ６約６５−７５％、
ＣＩＯ約２５−３５％、ＣＩ！最大２％、酸価−約０．
１、鹸化敗＝約３４０−３６０、ヨウ素価＝最大１１ ミグジオール８１２：カプリルーカプロン酸トリグリセ
リドを含み、約５２０の分子量を有する分別化ココヤシ
油。脂肪酸組成−Ｃ６最大３％、Ｃ，約５０−６５％、
Ｃ８゜約３０−４５％、ＣＩ！最大５％、酸価−約０．
１、鹸化敗−約３３０−３４５、ヨウ素価＝最大１１ ミグジオール８１８：約５１０の分子量を有するカブリ
ルーカプロン−リノール酸トリグリセリド。脂肪酸組成
＝Ｃｍ最大３％、Ｃ８約４５〜６０％、ＣＩＯ約２５−
４０％、Ｃ１ｔ約２−５％、Ｃ＋ａ：、約４−６、酸価
＝最大０，２、鹸化数−約３１５３３５、ヨウ素価＝最
大１０、および キャブテックス３５５　（’）カブリルーカプロン酸ト
リグリセリド。脂肪酸含有率−カプロン酸約２％、カプ
リル酸約５５％、カプリン酸約４２％、酸価＝最大０．
１、鹸化散−約３２５−３４０、ヨウ素価＝最大０．５
゜ また適当なのは、カプリル−カプリン酸トリグリセリド
類、例えばミリトール（Ｍｙｒｉｔｏ１）（参考、フィ
ードラ−１前出、８３４頁）の商標名で知られ、市販さ
れている製品、例えば酸価−最大１１鹸化数−約３４０
−３５０およびヨウ素価＝約０゜５を有するミリトール
８１３である。

この種類に属するさらに別の適当な製品は、キャプムル
（Ｃａｐｓｕ１）ＭＣＴ（す、キャブテックス３００　
（’）およびキャブテックス８００　（’）、ネオビー
（Ｎ　ｅｏｂｅｅ）　Ｍ　５　（りおよびマゾール（Ｍ
ａｚｏ１）　ｌ　４００　Ｃ）である。

［（１）＝キャピタル・シティ−・プロダクツ、私書箱
５６９、コロンブス、オハイオ、アメリカ合衆国。（２
）＝ステパン、ビー・ブイ・オー・デパートメント、ウ
ェスト・ハンター・アベニュー１００、メイララド、ニ
ューシャーシー０７６０７、アメリカ合衆国。（３）−
メイザー・ケミカルズ、ボレット・ドライブ３９３８、
ガーニー、イリノイ、アメリカ合衆国。］ 親油相成分として特に好ましいのは、ミグジオール８１
２製品である。

さらに、（Ａ）項記載の本発明組成物は、医薬的に許容
し得る界面活性剤（３）を含有する。界面活性剤成分は
、（３，１，）親水性または（３，２）ｆｉ油性界面活
性剤またはそれらの混合物を含み得る。特に好ましいの
は、非イオン性親水性および非イオン性親油性界面活性
剤である。界面活性剤成分としての使用に適した親水性
界面活性剤の例としては、次の生成物がある。

３．１．１．天然または硬化植物油およびエチレングリ
コールの反応生成物、すなわち、ポリオキシエチレング
リコール化天然または硬化植物油、例えばポリオキシエ
チレングリコール化天然または硬化ひまし油。それらの
生成物は、公知方法、例えば西ドイツ国公告公報第１１
８２３８８号お上び同第１５１８８１９号に開示された
方法に従い、例えば天然または硬化ひまし油またはその
フラクシヨンをエチレンオキシドと例えば約ｌ：３５〜
約１：６０のモル比で反応させ、所望により生成物から
遊離ポリエチレングリコール成分を除去すること？こよ
り製造され得る。特に適当なのは、クレモフォ−（Ｃｒ
ｅｍｏｐｈｏｒ）の商標名で市販されている様々な界面
活性剤である。特に適しているのは、鹸化価約５０−６
０、酸価＝く１１ヨウ素価＝く１１水分含有率（フィッ
シャー）＝く２％、ｎ１０＝約１４５３−１４５７およ
びＨＬ　Ｂ　＝約１４−１６を有するクレモフオ−ＲＨ
４０、鹸化価約４０＝５０、酸価−く１、ヨウ素価＝〈
１１水分含有率（フィッシャー）＝約＜４．５−５．５
％、ｎＤｔ　！ｉ　＝約１４５３−１４５７およびＨＬ
Ｂ−約１５−１７を有するクレモフォーＲＨ６０並びに
分子量（水蒸気浸透圧法による）＝約１６３０、鹸化価
＝約６５−７０、酸価−約２、ヨウ素価＝約２８−３２
、およびｎも６＝約１．４７１を有するタレモフオ−Ｅ
Ｌの製品である（参考、フィードラ−１前出、３２６−
３２７頁）。また、この範ちゅうでの使用に適当なのは
、ニラコール（Ｎ　１ｋｋｏ１）の商標名で市販されて
いる様々な界面活性剤、例えばニラコールＨＣＯ−６０
である。前記製品ニラコールＨＣＯ−６０は、硬化ひま
し油およびエチレンオキシドの反応生成物であり、酸価
＝約０．３、鹸化数＝約４７．４、ヒドロキシ価＝約４
２．５、ｐＨ（５％）−約４．６、カラーＡＰＨＡ＝約
４０、融点＝約３６．０℃、凍結点＝約３２．４℃、Ｈ
ｔ０含有率（％、ＫＦ）＝約０．０３といった特徴を呈
する。

３．１．２．ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸
エステル類、例えばトウィーン（Ｔ　ｗｅｅｎ）の商標
名（参考、フィードラ−１前出、１３００−１３０４頁
）で市販されている公知タイプに属する、例えばモノ−
およびトリーラウリル、パルミチルステアリルおよびオ
レイルエステル類。トゥイーンには次の製品がある。

２ｇ［ポリオキシエチレン（２ｏ）ソルビタンモノラウ
レート］、 ４０［ポリオキシエチレン（２ｏ）ソルビタンモノオレ
エ−トコ、 ６０［ポリオキシエチレン（２ｏ）ソルビタンモノステ
アレート］、 ８０［ポリオキシエチレン（２ｏ）ソルビタンモノオレ
エート］、 ６５［ポリオキシエチレン（２ｏ）ソルビタントリステ
アレート］、 ８５［ポリオキシエチレン（２ｏ）ソルビタントリオレ
エート］、 ２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレ
ート］、 ６１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステア
レート］、および ８１［ポリオキシエチレン（５）ツルビタンモノオレエ
ートコ。

この発明の組成物で使用されるこの種類に属する特に好
ましい製品は、上記製品トウイーン４０およびトウィー
ン８０である。

３．１．３．ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、例
えば、公知タイプに属する、ミルジ（ＭｙｒＤ（参考、
フィードラ−１前出、８３４頁）の商標名で市販されて
いるポリオキシエチレンステアリン酸エステル類および
セチオール（Ｇｅｔｉｏ１）ＨＥ（参考、フィードラ−
１前出、２８４頁）の商標名で市販されている公知ポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル類。この発明の組成物で
使用されるこの種類のうち特に好ましい製品は、Ｄｔ５
−約１．１．融点的４０−４４℃、ＨＬＢ−約１６．９
、酸価−約０−１および鹸化数−約２５−３５を有する
ミルジ５２製品である。

３．１．４．例えば公知タイプに属する、プルロニック
（Ｐ　１ｕｒｏｎｉｃ）およびエンカリクス（Ｅ　ｍｋ
ａｌｙｘＸ参考、フィードラ−１前出、９５６−９５８
頁）の商標名で市販されているポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン・コポリマー。この発明の組成物で
使用されるこの種類のうち特に好ましい製品は、プルロ
ニックＦ６８製品である。

３．１．５．例えば、公知タイプに属する、ポロキサマ
ー（Ｐ　ｏｌｏｘａｍｅｒ）　（参考、フィードラ−１
前出、９５９頁）の商標名で市販されているポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレン・ブロック・コポリマ
ー。この発明の組成物で使用されるこの種類のうち特に
好ましい製品は、ボロキサマー１８８製品である。

３．１．６．ジオクチルスクシネート、スルホこはく酸
ジオクチルナトリウム、ジー［２−エチルへキシルコー
スクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウム。

３．１．７、燐脂質、特にレシチン類（参考、フィード
ラ−１前出、７３１−７３３頁）。この発明の組成物で
の使用に適したレノチンには、特に大豆レシチンがある
。

ａ、ｉ、ｇ、プロピレングリコールモノ−およびジ脂肪
酸エステル類、例えばプロピレングリコールシカプリレ
ート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレン
グリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコ
ールイソステアレート、プロピレングリコールラウレー
ト、プロピレングリコールリシルエート、プロピレング
リコールステアレートなど（参考、フィードラ−１前出
、１０１３頁および次頁）。特に好ましいのは、商標名
ミグリオール８４０（参考、フィードラ−前出、８０９
頁）として知られ、市販されているプロピレングリコー
ルカブリルーカブリン酸ジエステルである。ミグリオー
ル８４０は、脂肪酸含有率＝Ｃ１最大約３％、Ｃ８約６
５−８０％、Ｃ１゜約１５−３０％、Ｃ１ｌ最大３％、
酸価＝最大００１１ヨウ素価＝約３２０−３４０、ヨウ
素価＝最大ｌを有する。

３．１．９゜胆汁酸塩類、例えばアルカリ金属塩類、例
えばタウロコール酸ナトリウム。

界面活性成分としての使用に適した親油性界面活性剤の
例としては、次のものがある。

３．２．１．天然植物油トリグリセリドおよびポリアル
キレンポリオールのエステル交換生成物。それらのエス
テル交換生成物は当業界では公知であり、例えばアメリ
カ合衆国特許第３２８８８２４号に記載された一般的方
法に従い製造され得る。

それらは、様々な天然（例、非硬化）植物油、例えばと
うもろこし油、仁（ｋｅｒｎｅ１）浦、へん撓曲、アメ
リカホトイモ（ｇｒｏｕｎｄ　ｎｕｔ）油、オリーブ油
およびパーム油およびそれらの混合物とポリエチレング
リコール、特に２００〜８００の平均分子量を有するポ
リエチレングリコール類とのエステル交換生成物を含む
。２モル部の天然植物油トリグリセリドと１モル部のポ
リエチレングリコール（例、２００〜８００の平均分子
量を有する）とのエステル交換により得られる生成物が
好ましい。前記種類のエステル交換生成物の様々な形感
は公知であり、ラブラフイル（Ｌａｂｒａｆｉ１）（フ
ィードラ−前出、７０７頁参照）の商標名で市販されて
いる。

この発明の組成物の成分として特に有用なのは、ラブラ
フイルＭ１９４４Ｃ８製品、すなわち０油と酸価−約２
、鹸化数的１４５−％７５およびヨウ素価＝約６０−９
０を有するポリエチレングリコールとのエステル交換生
成物、並びにラブラフイルＭ２１３０Ｃ８，すなわちＣ
＋ｔ−〜Ｃ１，−グリセリドと融点＝約３５−４０℃、
酸価−く２、鹸化数−約１８５−２００およびヨウ素価
＝く３を有するポリエチレングリコールとのエステル交
換生成物である。

３．２．２．モノ−、ジーおよびモノ／ジ−グリセリド
類、特にカプリルまたはカプリン酸とグリセリンとのエ
ステル生成物。この種類のうち好ましい製品は、例えば
カプリル／カプリン酸モノ−およびジ−グリセリドを主
にまたは本質的に含むかまたは成分とする製品、例えば
インライター（ｌａｗｉｔｏｒＸ参考、前出、６４５頁
）の商標名で市販されている製品である。この発明の組
成物で使用されるこの種類のうち特に適当な製品は、イ
ンライターフ４２製品、すなわち約６０ｐｐｗカプリル
酸および約４０ｐｐｗカプリン酸の混合物とグリセリン
とのエステル化生成物である。インライター７４２は、
一般的に帯黄色結晶性塊であり、約２６°Ｃで液状、酸
価−最大２、ヨウ素価−最大１、鹸化数＝約２３５−２
７５、モノグリセリド％＝約４０−５０％、遊離グリセ
リン＝最大２％、融点−約２４−２６℃、不鹸化率＝最
大３％、過酸化物＝最大１゜ ３．２．３．例えば公知タイプに属し、スパン（Ｓｐａ
ｎ）の商標名で市販されているソルビタン脂肪酸エステ
ル類、例えばソルビタン−モノラウリル、−モノパルミ
チル、−モノステアリル、−トリステアリル、−モノオ
レイルおよび一トリオレイルエステル類−（参考、フィ
ードラ−１前出、１１３９−１１４０頁）。

３．２．４．ペンタエリスリトール脂肪酸エステル類お
よびポリアルキレングリコールエーテル類、例えばペン
タエリスライド−−ジオレエート、−ジステアレート、
−モノラウレート、−ポリグリコールエーテルおよび一
モノステアレート並びにペンタエリスライド−脂肪酸エ
ステル類（参考、フィードラ−１前出、９２３−９２４
頁）。

３．２．５．モノグリセリド類、例えばグリセリンモノ
オレエート、グリセリンモノパルミテートおよびグリセ
リンモノステアレート、例えばミバテックス（Ｍｙｖａ
ｔｅｘ）、ミバブレックス（Ｍｙｖａｐｌｅｘ）および
ミベロール（Ｍｙｖｅｒｏ１）（参考、フィードラ−前
出、８３６頁）の商標名で知られ、市販されている生成
物、およびアセチル化、例えばモノ−およびジ−アセチ
ル化モノグリセリド類、例えばミバセット（Ｍｙｖａｃ
ｅｔ）（参考、フィードラ−１前出、８３５頁）の商標
名で知られ、市販されている製品。

３．２．６．グリセリントリアセテートまたは（！。

２．３）−トリアセチン（参考、フィードラ−１前出、
９５２頁）、および ３．２．７．ステロール類およびその誘導体、例えばコ
レステロール類およびその誘導体、特にフィトステロー
ル類、例えばシトステロール、カンペステロールまたは
スチグマステロールおよびそのエチレンオキシド付加体
を含む生成物、例えば大豆ステロール類およびその誘導
体、例えばジェネロール（Ｇ　ｅｎｅｒｏｌＸ参考、フ
ィードラ−１前出、５５４および５５５頁）の商標名で
知られている生成物、特にジエネロール１２２．１２２
Ｅ５．１２２ＥＩＯおよび１２２Ｅ２５製品。

上記（Ａ）項記載の組成物は、単一界面活性剤または界
面活性剤混合物を含有する系、例えば第一界面活性剤お
よび１種またはそれ以上の共界面活性剤（ｃｏ　−５ｕ
ｒｆａｃｔａｎｔ）を含有する系を含む。界面活性剤お
よび共界面活性剤の組み合わせは、例えば上記（３，１
，１，）〜（３，２，７，）項で示された界面活性剤タ
イプのうちのいずれかから選択され得る。

親水相が、上記（１，１）項記載のジーまたは部分エー
テル、特にトランスクトールまたはグリコフロールを含
む場合、所望により共界面活性剤を加えることにより、
例えば安定特性が改善され得るが、一般的には単一界面
活性剤の使用で充分である。単独または主親水相成分と
して１．２−プロピレングリコールを使用する場合、一
般的には少なくとも２種の界面活性剤、すなわち界面活
性剤および共界面活性剤の使用が必要である。すなわち
、親水相として１．２−プロピレングリコールを含む上
記（Ａ）項記載の組成物は、好適には界面活性剤および
共界面活性剤の両方を含有する。

上記（３，１，１，）、（３，１，３，）、（３，１，
７，）、（３，２，２，）および（３，２，５，）項記
載の界面活性剤は、（Ａ）項に記載された組成物での使
用に関して特に興味深い。

特に適した界面活性剤／共界面活性剤の組み合わせは、
親水性／親油性界面活性剤の組み合わせ、例えば（３，
１，１，）による界面活性剤と（３，２，５，）による
界面活性剤の組み合わせである。

例えば上記（３，１，１，）〜（３，２，７，）に記載
された界面活性剤または界面活性剤の混合物の場合のよ
うに、界面活性剤がシクロスポリン有効成分に有効な溶
媒を含む場合、それは、界面活性剤としてだけでなく、
追加担体または共溶媒相として過剰に、すなわち親水性
または親油性相の一部として、（Ａ）項記載の組成物に
混入され得る。

また、上記（Ａ）による組成物は、 ４、増粘剤 を含有し得る。

適当な増粘剤は、当業界で使用されている公知種類に属
するものであり得、例えば医薬的に許容し得るポリマー
材料および無機増粘剤が含まれ、例えば次のタイプの製
品がある。

４．１、ポリアクリレートおよびポリアクリレート・コ
ポリマー樹脂、例えばポリアクリル酸およびポリアクリ
ル酸／メタクリル酸樹脂、例えばカルボボール（Ｃａｒ
ｂｏｐｏ１）の商標名（参考、フィードラ−１前出、２
５４−２５６頁）で知られ、市販されている生成物、特
にカルボボール９３４．９４０および９４１製品、並び
に商標名ニードラジット（Ｅ　ｕｄｒａｇｉｔＸ参考、
フィードラ−１前出、４８６−４８７頁）、特にニード
ラジットＥ、ＬＸＳ、ＲＬおよびＲ９製品、および最ら
限定すれば、ニードラジットＥ１ＬおよびＳ製品。

４．２．セルロースおよびセルロース誘導体、例えばア
ルキルセルロース類、例えばメチル−、エチル−および
プロピル−セルロース、ヒドロキシアルキル−セルロー
ス、例えばヒドロキシプロピル−セルロースおよびヒド
ロキシプロピルアルキル−セルロース、例えばヒドロキ
シプロピル−メチル−セルロース、アシル化セルロース
類、例えばセルロース−アセテート、セルロース−アセ
テートフタレート、セルロース−アセテートスクシネー
トおよびヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレ
ート、並びにそれらの塩類、例えばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム。この発明による使用に適したそれ
らの生成物の例としては、例えばクルセール（Ｋ　１ｕ
ｃｅ１）およびメトセール（Ｍｅｔｈｏｃｅ１）の商標
名（参考、フィードラ−１前出、６８８および７９０頁
）で知られ、市販されている製品、特にクルセールＬＰ
、ＭＰ、ＣＦおよびＨＦ製品並びにメトセールＫ１００
、Ｋ１５Ｍ。

ＫＩ　ＯＯＭ、Ｅ５Ｍ、Ｅ１５、Ｅ１５ＭおよびＥ１０
０Ｍ製品がある。

４．３．ポリビニルピロリドン類、例えばポリＮ−ビニ
ルピロリドンおよびビニルピロリドンコポリマー、例え
ばビニルピロリドン−ビニルアセテート・コポリマー。

この発明による使用に適したそれらの化合物の例として
は、例えばコリトン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＸまたは、アメ
リカ合衆国ではポビドン（Ｐ　ｏｖ　１ｄｏｎｅ））の
商標名（参考、フィードラ−前出、６９４−６９６頁）
として知られ、市販されている生成物、特にコリトン３
０および９ｏ製品がある。

４．４．ポリビニル樹脂、例えばポリビニルアセテート
およびアルコール、並びに他のポリマー材料、例えばト
ラガヵントゴム、アラビアゴム、アルギネート、例えば
アルギン酸およびその塩類、例えばアルギン酸ナトリウ
ム。

４．５．無機増粘剤、例えばアタパルツヤイト、ベント
ナイトおよびシリケート、例えば親水性二酸化珪素生成
物、例えばアルキル化（例えばメチル化）シリカゲル、
特に、エーロジル（Ａｅｒｏｓｉ１）の商標名［参考、
「ハンドブック・オン・ファーマンニーティカル・イク
シピアンッ」、前出、２５３−２５６頁］で知られ、市
販されているコロイド状二酸化珪素生成物、特にエーロ
ジル１３０．２００．３００．３８０．０％０Ｘ５０．
ＴＴ６００、ＭＯＸ８０、ＭＯＸ　１７０．ＬＫ８４製
品およびメチル化エーロジルＲ９７２゜ 経口投与を意図する（Ａ）による組成物の場合、それら
の増粘剤を添加することにより、例えば持続放出作用を
得ることができる。しｈ化ながら、経口投与を意図する
場合、一般に前述の増粘剤の使用は必要とされず、一般
にあまり好ましくない。

他方、例えば局所適用を意図する場合、増粘剤の使用が
指示される。

上記（Ａ）による組成物はまた、ＩＩまたはそれ以上の
別の成分、特に希釈剤、酸化防止剤［アスコルビルパル
ミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブ
チルヒドロキシトルエン（ＢＩＴ）およびトコフェロー
ル、例えばα−トコフェロール（ビタミンＥ）］、調味
剤などを含有し得る。

酸化防止剤、特にトコフェロールの使用は特に有益であ
る。

特に経口投与について考える場合、（Ａ）項に記載され
たこの発明の組成物が投与それ自体の最終用量形態を含
むべきであることは予測されることだが、この発明はま
た、有効成分としてシクロスポリンを含有し、ミクロエ
マルジョンそれ自体である医薬組成物を提供する。すな
わち、経口投与を実践する場合、例えば（Ａ）項記載の
「ミクロエマルジョン前濃縮物」を水また１よ他の水性
媒質で希釈することにより得られたミクロエマルジョン
は、飲用製剤として使用され得る。同様に、局所適用を
考える場合、ヒドロコロイド増粘剤、例えば上記（４，
２，）または（４，４゜）項記載のものを含有する組成
物はまた、好適には水を含有し、すなわちゲル、ペース
ト、クリームなどの形態での水性ミクロエマルジョンを
提供する。それらの組成物はまた新規である。従って、
さらに別の態様において、この発明は、 （Ｂ）ミクロエマルジョンであり、有効成分としてシク
ロスポリンを含有する医薬組成物 を提供する。

（Ｂ）項記載の組成物は、（Ａ）項記載の組成物に関し
て上述した成分（１）〜（３）のいずれかおよび水を含
有し得る。組成物（Ｂ）はｏ／ｗミクロエマルジョンで
ある。好ましくは、それらは（Ａ）項記載の組成物から
得られるミクロエマルジョンに関して上述した安定性を
呈する。

この発明により、さらに、担体媒質としての（１１、）
項記載のジーまたは部分−エーテルの使用が、前述の「
ミクロエマルジョン前濃縮物」およびミクロエマルジョ
ン製剤の製剤に関してだけでなく、シクロスポリン含有
医薬組成物の製造に全く総体的に有利であることが見出
された。すなわち、他の経口および特に局所デリバリ−
システムの成分としてのそれらエーテルの使用は、驚く
べきことに、それ自体前述の当技術分野でこれまで直面
してきた問題点を克服することが見出された。それらの
組成物はまた新規である。従って、さらに別の態様にお
いて、この発明はまた、 （Ｃ）低分子量モノ−またはポリ−オキシ−アルカンジ
オールの医薬的に許容し得るｃｌ−、アルキルまたはテ
トラヒドロフルフリルジーまたは部分−エーテルと一緒
に、有効成分としてシクロスポリンを含有する医薬組成
物 を提供する。

上記（Ｃ）項記載の組成物での使用に好ましいエーテル
成分は、（１，１，）に関連して前述した通りであり、
トランスクトールおよびグリコフロール製品が特に好ま
しい。好適には、（Ｃ）による組成物は、ｆｉｌまたは
それ以上の別の成分、例えば界面活性剤、共溶媒または
増粘剤を含有する。

特に、（Ｃ）項記載の組成物はまた、好適には医薬的に
許容し得る親水性界面活性剤、特に非イオン性親水性界
面活性剤を含有する。適当な親水性界面活性剤成分は、
（３，１，１，）〜（３，１，９，）項で前述された成
分のいずれかである。

また（Ｃ）項記載の組成物は、好適には界面活性剤もし
くは共溶媒として医薬的に許容し得る親油性界面活性剤
、または医薬的に許容し得る共溶媒を含有する。適当な
共溶媒／親油性界面活性剤成分は、（２）および（３，
２，１，）〜（３，２，７，）項で前述した成分のいず
れかである。

（Ｃ）による組成物は、（Ａ）および（Ｂ）項記載のも
の以外の形態、例えば溶液、懸濁液、分散液、正則（レ
ギュラー）エマルジョンなどを含む。特に、追加的に界
面活性剤または界面活性剤および共溶媒の両方を含有す
る（Ｃ）による組成物は、例えばエマルジョン前濃縮物
（すなわち、水との接触時に、０／＊またはＷ１０タイ
プの正則エマルジョン−ミクロエマルジョンに対して−
を提供する組成物）、並びに親水性／ＩＩ油性および親
油性／Ｉｌｌ水性の両タイプに属する正則エマルジョン
を含む。例えば飲用または局所適用を目的とする製剤の
場合、それらはまた、特にＯ／ＷまたはＷ１０タイプの
水性エマルジョンを含む。一般に、Ｏ／Ｗエマルジョン
を与えるエマルジョン濃縮物および（ｉ）ｏ／ｖエマル
ジョンそのものが、特に経口投与を考える場合には好ま
しい。

さらに（Ｃ）項記載の組成物は、医薬的に許容し得る増
粘剤を含有し得、適当な増粘剤は、（４，１，）〜（４
，５，）項で前述した成分のいずれかである。

さらにまた、（Ｃ）による組成物は、添加剤、例えば組
成物（Ａ）に関連して前述した保存および調味剤等を含
み得る。特に、それらはまた、好ましくは酸化防止剤、
例えば組成物（Ａ）に関連して前述した具体的な酸化防
止剤のいずれかを含む。

この発明による特に興味深いものは、 （Ｄ）追加的に（５）ｌｌＩ肪酸サツカリドモノエステ
ルを含有する（Ｃ）項記載の組成物 である。

一般的に（Ｄ）項記載の組成物は、成分（１，１，）、
例えばグリコフロールまたはトランスクトールを含む担
体媒質中にシクロスポリンおよび成分（５）を含有する
。普通、シクロスポリンおよび成分（５）は、各々適宜
固溶体を含む分子分散液または溶液中（Ｄ）による組成
物に存在する。成分（５）は、−船釣に（Ｄ）による組
成物においてシクロスポリンの可溶化剤として作用する
。（Ｄ）による組成物は、安定性および別に成分（５）
に伴うそれら固有の強い吸湿特性により生じる関連した
問題点を満たすという特別の利点を有する。

（Ｄ）による組成物での使用に好ましい成分（５）は、
水溶性脂肪酸サツカリドモノエステル、例えば周囲温度
、例えば約２０℃で少なくと６３，３％の水に対する溶
解度を有する、すなわち水３０ＩＩＩＱ当たり少な（と
も！９のモノエステルの量割合で周囲温度において水に
溶は得るサツカリドの脂肪酸モノエステルである。

成分（５）の脂肪酸部分は、飽和または不飽和脂肪酸ま
たはそれらの混合物を含有し得る。特に適した成分（５
）は、ＣＯ−＋Ｓ−脂肪酸サツカリドモノエステル、特
に水溶性Ｃｍ−Ｉ＠−脂肪酸サツカリドモノエステルで
ある。特に適当な成分（５）は、カプロン（Ｃ０）、カ
プリル（Ｃ６）、カプリン（Ｃ＋。）、ラウリン（ＣＩ
り、ミリスチン（Ｃ．）、バルミチン（Ｃ＋ａ）、オレ
イン（Ｃ１，）、リシノール（ｃｐｓ）および１２−ヒ
ドロキシステアリン（Ｃ、、）酸サツカリドモノエステ
ル、特にラウリン酸サツカリドモノエステルである。

成分（５）のサツカリド部分は、任意の適当な糖残基、
例えばモノ−、ジーまたはトリーサツカリド残基を含み
得る。好適には、サツカリド部分はジーまたはトリーサ
ツカリド残基を含む。好ましい成分（５）には、Ｃｌ−
１４−脂肪酸ジサツカリドモノエステルおよびＣ８−１
゜−脂肪酸トリサツカリドモノエステルが含まれる。特
に適当なサツカリド部分は、サッカロースおよびラフィ
ノース残基である。

すなわち特に適当な成分（５）は、サッカロースモノカ
プロエート、サッカロースモノラウレート、サッカロー
スモノミリステート、サッカロースモノオレエート、サ
ッカロースモノリシルエート、ラフィノースモノカプロ
エート、ラフィノースモノラウレート、ラフィノースモ
ノミリステート、ラフィノースモノパルミテートおよび
ラフィノースモノオレエートである。最も好ましい成分
（５）は、ラフィノースモノラウレートおよび特にサッ
カロースモノラウレートである。

成分（５）は、好適には少なくとも１０の親水性−ａｔ
油性バランス（ＨＬＢ）を有する。

好適には成分（５）は、少なくとも８０％、さらに好ま
しくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９
５％のエステル残基純度を有する。

成分（５）は、好適には約り５℃〜約６０℃、さらに好
ましくは約り５℃〜約５０℃の融点を有する。

また（Ｄ）による組成物は、さらに別の成分、例えば組
成物（Ｃ）に関して前述された成分を含有し得る。

特に、それらは、シクロスポリンに関して組成物の放出
特性を修飾し得る成分、例えば増粘剤、例えば（４，１
，）〜（４，５，）項で前述された成分を含み得る。

特にまた、（Ｄ）による組成物は、好適には１種または
それ以上の酸化防止剤、例えば組成物（Ａ）に関して具
体的に前述された成分を含有する。

また（Ｄ）による組成物は、特に製剤処理中または貯蔵
時における成分（５）の加水分解を防ぐため、好適には
１種またはそれ以上の安定剤または緩衝剤を含む。それ
らの安定剤は、酸性安定剤、例えばくえん酸、酢酸、酒
石酸またはフマール酸並びに塩基性安定剤、例えば燐酸
水素カリウムを含み得る。

それらの安定剤または緩衝剤は、好適には約３〜８、さ
らに好ましくは約５〜６の範囲内のｐＨを達成または維
持するのに充分な量で加えられ、上記範囲内のｐＨを有
する（Ｄ）による組成物が一般に好ましい。

特に（Ｄ）による組成物はまた、好ましくはポリオキシ
アルキレン−不含有親水性界面活性剤、例えば上記（３
，１，６，）または（３，１，７，）項記載の成分を含
有する。

この発明による組成物は、適当な方法での投与、例えば
単位用量形態、例えばゼラチン硬または軟カプセル封入
形態で例えば経口的に、例えばクリーム、ペースト、ロ
ーション、ゲル、軟膏、湿布、パップ、プラスター、皮
膚バッチなどの形態で、例えば皮膚適用に、または例え
ば点眼−液、−ローションまたは一ゲル製剤形態で眼科
適用として非経口的または局所的に使用され得る。また
容易に水分散し得る濃厚懸濁剤形態、例えば溶液および
ミクロエマルジョンは、例えば乾せんの処置における病
変部内注射用に使用され得るか、または例えば炎症性腸
疾患またはクローン病の処置におけるかん腸剤として直
腸内投与され得る。しかしながら、この発明による組成
物は、主として経口または局所適用、特に皮膚適用を意
図したものである。

勿論、この発明の組成物における成分の相対比率は、問
題の組成物の特定タイプ、例えばそれが「ミクロエマル
ジョン前濃縮物」、ミクロエマルジョン、正則エマルジ
ョン、溶液などのどれであるかによりかなり異なる。相
対比率はまた、組成物中の成分の特定機能、例えば「ミ
クロエマルジョン前濃縮物」の界面活性成分の場合、こ
れが界面活性剤としてのみ使用されるのか、界面活性剤
および共溶媒の両方として使用されるのかにより異なる
。また相対比率は、使用される特定成分および生成物組
成の望ましい物理特性により変化し、例えば局所使用組
成物の場合、これが自由に流動する液体またはペースト
のいずれになるかにより異なる。任意の特定例における
実行可能比率の測定は、一般に当技術分野の熟練者の能
力の範囲内に含まれる。従って、後記の指示比率および
相対重量範囲は全て、好ましいかまたは個々の発明の教
理を示すものであって、発明をその最も広い態様におい
て限定するものではないことを理解すべきである。

勿論、この発明の組成物におけるシクロスポリンの量は
、例えば意図された投与経路および他の成分、特に前記
成分（２）〜（５）がどの程度に存在するかにより異な
る。しかしながら、一般にシクロスポリンは、組成物の
全重量に対して０．０５、特に約０９１〜約３５重量％
の範囲内の量で存在する。

好適には、成分（１）は、組成物の全重量に基づき約０
．５〜約９０重量％の量でこの発明の組成物中に存在す
る。成分（１，１，）（例、グリコフロールまたはトラ
ンスクトール）を含むこの発明による組成物の場合、（
１，１，）は、組成物の全重量に基づき、一般的には約
１〜約９０重量％、さらに−般的には約５または１０〜
約７０重量％の量で存在する。成分（１，２，）を含む
上記（Ａ）または（Ｂ）による組成物の場合、（１，２
，）は、組成物の全重量に基づき、一般的には約２〜約
５０重量％の量で存在する。成分（２）または（３）を
含むこの発明による組成物の場合、これらは各々、組成
物の全重量に基づき、約０，５〜約９０重量％の量で存
在する。特に好ましい聾様では、この発明は、（Ｅ）例
えば経口投与に適当または好都合な形態の、上記（Ａ）
または（Ｃ）項記載の経口投与用組成物を提供する。

非局所投与を意図した（Ａ）〜（Ｃ）項記載の組成物お
よび特に経口用量形態（Ｅ）の場合：ａ）シクロスポリ
ンは、組成物の全重量に基づき、一般的に約１または２
〜約３０重量％、好適には約４〜約２５重量％の量で存
在するさらに好適には、シクロスポリンは、組成物の全
重量に基づき、約５〜約２５、特に〜約２０重量％、例
えば約５〜１５重量％の量で存在する。

ｂ）成分（１，１，）が存在する場合、それは、一般的
に組成物の全重量に基づき、約１５〜約８５、好適には
約２０〜約８０、さらに好適には約２５〜約７０、例え
ば約３０〜約５０または６０重量％の量で存在する。

Ｃ）シクロスポリンおよび成分（１，１，）が存在する
場合、それらは、一般的に約１　＋０．７５〜２０、好
適には約１：１−１５、さらに好適には約１：ｌ〜５、
例えば約ｌ−１またはｌ：１．５〜４ｐｐｍ［シクロス
ポリン：（１，１，）］の割合で存在する。

ｄ）成分（１，２，）が存在する場合、それは、一般的
に組成物の全重量に基づき、約３〜約４５、好適には約
５〜約３０重量％の量で存在する。

ｅ）シクロスポリンおよび成分（１，２，）が存在する
場合、それらは、一般的に約１：ｏ、Ｉ〜２０、好適に
は１：０．２〜ｌＯｐｐｗの割合で存在する。さらに好
適には、それらは、約監・０３〜６、例えば約１：０．
５〜３ｐｐｗ［シクロスポリン：（１，１，月の割合で
存在する。

ｆ）成分（２）が存在する場合、それは、一般的に組成
物の全重量に基づき、約４５重潰％以下、好適には約４
０重量％以下の量で存在する。さらに好適には、成分（
２）は、組成物の全重量に基づき、約２〜約４５、さら
に好適には約３〜約３５、最も好適には約５または１０
〜約３０重１％の壜で存在する。

ｇ）成分（２）および（１，１，）が存在する場合、そ
れらは、一般的に約１：０．５〜４０．好適には約ｌ：
０，５〜２０、さらに好適には約１　：０．７５〜ｌＯ
１例えば約１　：０．７５〜４ｐｐｍ［（２）：（１）
］の割合で存在する。

ｈ）成分（２）および（１，２，）が存在する場合、そ
れらは、好適には約１：０．０７５〜２２、好適には約
１：０．１−１５、最も好適には約１：ｏ、１５〜６　
ｐｐｍ、例えば約ｌ　：０．５〜３ｐｐｗ［（２）：（
１，２，）］の割合で存在する。

ｉ）成分（３）が存在する場合［（３，１，）および（
３，２，）タイプの両成分を含むコ、それは、一般的に
組成物の全重量に基づき、約９０以下、例えば約２０〜
約９０重量％の量で存在する。さらに好適には、成分（
３）は、組成物の全重量に基づき、約２０または２５〜
約８０または９０重量％の量で存在し、例えば、成分（
１，１，）が使用される場合約２５〜約５５％、または
成分（１，２゜）が使用される場合約４０〜７５重量％
である。

ｊ）シクロスポリンおよび成分（３）［（３，１，）お
よび（３，２，）タイプの両成分を含む］が存在する場
合、それらは、一般的に約１　：０．５〜２０．さらに
好適には〜１２ｐｐｗの割合で存在する。好適には、そ
れらは、成分（１，１，）が存在する場合約ｌ：ｌ〜１
０ｐｐｖ、例えば約１：１〜５ｐｐｖ、または成分（１
゜２、）が存在する場合約ｌ；３〜８　ｐｐｍの割合［
シクロスポリン：（３）］で存在する。

（Ａ）および（Ｂ）項記載の組成物［「ミクロエマルジ
ョン前濃縮物」およびミクロエマルジョンコの場合、（
１）Ｉｌｌ水相、（２）親油相および（３）界面活性剤
を含む成分の相対比率は、存在するシクロスポリンの濃
度により変化する。それらはまた、互いに対する相対比
率において変化する。

すなわち、（Ａ）による組成物は、シクロスポリンを、
（１）親水相［例、上記（１，１，）または（１，２，
）項記載の成分］、（２）親油相［例、上記（２，１，
）または（２，２，）項記載の成分］および界面活性剤
［例、上記（３，１，）または（３，２，）項記載の成
分］と一緒に含有するものとして定義され得、シクロス
ポリン：（１）：（２）：（３）の相対比率は、水との
接触時に、例えば前述した通り１　：　ｌ　ｐｐｗ［シ
クロスポリン＋（１）＋（２）＋（３）：Ｈ，０］また
はそれ以上の相対比率でミクロエマルジョン［例、Ｏ／
Ｗタイプに属する］が得られる比率である。

同様に、（Ｂ）による組成物は、シクロスポリンを、ミ
クロエマルシロン［例、０／ｗタイプに属する］の生成
に必要とされる、例えば前に示した相対比率で、前述の
成分（１）、（２）および（３）および水と一緒に含有
するものとして定義され得る。

（Ａ）および（Ｂ）による組成物は、シクロスポリン＋
（１）＋（２）＋（３）の合計重量に基づき、好ましく
は約２〜約３０、さらに好ましくは約５〜約２０、最も
好ましくは約１０〜約１５重量％のシクロスポリンを含
有する。

成分（Ａ）または（Ｂ）の（１）が上記（１，１，）項
記載の成分である、例えばトランスクトールまたはグリ
コフロールを含む場合、成分（１，１，）、（２）およ
び（３）は、好ましくは約１５〜約８５％、さらに好ま
しくは約２５〜約６５％の（１，１，）、約２〜約４０
、さらに好ましくは約３〜約３５、最も好ましくは約３
〜約３０％の（２）および約１５〜約８５、さらに好ま
しくは約２５〜約５５または６０％の（３）といった量
で存在する。パーセンテージは全て（１，１，）＋（２
）＋（３）の合計重量に基づいている。グリコフロール
の使用は特に興味深い。

組成物（Ａ）まｔこは（Ｂ）の（１）が！、２−プロピ
レングリコール［上記（１，２，）］である場合、成分
（１゜２、）、（２）および（３）は、好適には約３〜
約３５％、さらに好ましくは約３〜約２５％の（１，２
，）、約２〜約３５％、さらに好ましくは約３〜約３０
％の（２）および約４５〜約９０％、さらに好ましくは
約５０〜約９０％、例えば約５５〜約８０％の（３）と
いった量で存在する。パーセンテージは全て、（１，２
，）＋（２）＋（３）の合計に基づいた重重によるもの
である。前に示した通り、（１）が１゜２−プロピレン
グリコールである場合、成分（３）は、一般に界面活性
剤および共界面活性剤の両方を含有する。共界面活性剤
を使用する場合、界面活性剤および共界面活性剤は、好
適には約５０：ｌ以下、好ましくは２０：１以下、さら
に好ましくは＋　５：１以下、例えば２〜１５：Ｉｐｐ
ｗ（界面活性剤：共界面活性剤）の割合で存在する。

添付の第１図は、約１０重量％のシクロスポリン（例、
「シクロスポリン」）を含む（Ａ）による組成物におけ
る成分（１，１，Ｘ例、グリコフロール）、（２）（例
、ミグリオール８１２）および（３）（例、クレモフォ
ーＲＨ４０）の相対濃度に関する三方向プロットを表す
。成分（１，１，）の相対濃度は、矢印［１゜１、Ｊが
示す通り、プロットの左手マージンに沿った０％から下
方右隅の１００％に増加する。成分（２）の濃度は、矢
印「２］が示す通り、プロットの右端の０％から下方左
隅の１００％に増加する。

すなわち、５０％の（１，１，）および５０％の（２）
のみを含む組成物は、プロットの基線の中点において示
される。成分（３）の相対濃度は、矢印「３」が示す通
り、プロットの基線の０％から頂点の１００％に増加す
る。プロット内の線は、各端の０％から反対側頂点の１
００％へ１０％ずつの増分を示す。

（Ａ）および（Ｂ）項記載の組成物の場合、成分（１゜
１、）、（２）および（３）の相対比率は、好適には第
１図の線ａにより画定された領域Ａ内に存する。

さらに好適には、成分（１，１，）、（２）および（３
）の相対比率は、第１図の線すにより画定された領域Ｂ
内に位置し、これらの比率に基づくミクロエマルジョン
は、例えば〉２４時間の非常に大きな安定性／１０００
オングストローム未満の平均粒子サイズを有することが
判る。従って、第１図を弓用して前述した相対比率で成
分（１，１，）、（２）および（３）を含むこの発明に
よる組成物は、特に好ましい実施態様を表す。

添付の第２図は、約１０重量％のシクロスポリン（例、
「シクロスポリン」）を含む（Ａ）による組成物におけ
名成分（１，２，）、（２）、例えばミグリオール８１
２および（３）の相対濃度に関する三方向プロットを表
す。この場合、（３）は、適当な界面活性剤／共界面活
性剤混合物を、例えばＩＩ：１ｐｐｗの割合で含み、例
えばｌｌｐｐｗのクレモフォーＲ）（４０およびｌ　ｐ
ｐｗのグリセリンモノオレエートを含む。成分（１，２
，）、（２）および（３）の相対量は、第１図の場合、
各々矢印ｒ１．２．Ｊ、「２」および「３」により示さ
れている。

（Ａ）および（Ｂ）項記載の組成物の場合、成分（１゜
２、）、（２）および（３）の相対比率は、好適には第
２図の線Ｘにより画定された領域Ｘ内に存する。

さらに好適には、成分（１，２，）、（２）および（３
）の相対比率は、第２図の線ｙにより画定された領域Ｙ
内に存する。最も好適には、成分（１，２，）、（２）
および（３）の相対比率は、線２により画定された第１
図の領域Ｚ内に存し、領域ＹおよびＺ内の比率ニ基づく
ミクロエマルジョンは、各々ｔ　ｔｏ。

オングストロームおよびく２００オングストロ一ム程度
の平均粒子サイズ並びに例えば〉２４時間の安定性を有
する。

さらに（Ｅ）による組成物は、既に述べた通り、−船釣
にはあまり好まれないが、増粘剤を含み得る。適当な増
粘剤には、上記（４）項記載の成分のいずれかが含まれ
る。存在する増粘剤の量は、例えば最終生成物の要求さ
れる粘ちゆう性、例えば、例えばカプセルなどへの充填
用として、増粘流動性形態とすべきか、または例えば錠
剤などの製造用として、鋳造または成型可能な程度に充
分弾力性のあるものとすべきか否かにより変化し得る。

勿論、この量はまた、選ばれた増粘剤の性質により異な
る。一般に、成分（４）が存在する場合、それは組成物
の全重量に基づき、約２５重量％以下の櫃、さらに好適
には約１５または２０重量％以下の量、例えば組成物の
全重量に基づき０．５または５ないし１５または２０重
量％の量で存在針る。

また（Ｅ）による組成物は、さらに別の添加剤または成
分、例えば組成物（Ａ）および（Ｃ）に関連して前述さ
れた成分を含有し得る。特に、それらは、例えば組成物
の全重量に基づき約０．５または１重量％以下の量で酸
化防止剤を、また組成物の全重量に基づき約２．５また
は５重量％以下の量で甘味料または風味剤を含有し得る
。

定！ｌ（Ａ　）による組成物（Ｅ）は、経口投与された
場合に、例えば粘ちゅう性および達成された高レベルの
生物学的利用能の両方に関して、特に有利な特性を呈す
ることが見出された。特に、また例えば当業界で公知の
他の製剤システムとは対照的に、それらの組成物は、胃
腸管に存在する界面活性材料、例えば胆汁酸塩類と和合
性であることが見出された。従って、それらは、これら
の天然界面活性剤を含む水性システム中では充分に分散
可能であり、すなわち沈澱または微細粒子構造の他の分
裂を呈しない安定したミクロエマルジョン・システムを
その場で提供することができる。経口投与時におけるそ
れらのシステムの機能は、どの特定時点または与えられ
た個体であっても胆汁酸塩類の存在または非存在とは無
関係であり、モして／またはそれにより損なわれること
はない。従−て、それらの組成物は、この発明の特に好
ましい実施態様を表す。

上記（Ｅ）による組成物は、好ましくは、例えば経口投
与可能なカプセル・シェル、例えばゼラチン軟または硬
カプセル・シェル中に充填することにより、または錠剤
化もしくは他の成型方法により単位用量形態に製剤化さ
れる。組成物（Ｅ）が単位用量形態である場合、各単位
用量は、好適には約５またはＩＯないし約２００ｔｙの
シクロスポリン、さらに好適には約１５または２５ない
し約１５０Ｉ９、例えば２５．５０または１００所のシ
クロスポリンを含有する。すなわち、１日１回、２回ま
たは３回ないし５回投与に適したこの発明による単位用
量形態は、１単位用虫当たり例えば約５０ｕまたは約１
００３１９のシクロスポリンを含有するのが適当である
。

好日投与用の上記（Ｂ）による組成物は、上記（Ａ）ま
たは（Ｅ）に関して記載された組成物を水または他の水
性システムに、例えば甘味または風味を加えた飲用製剤
に関して、例えば前述された相対比率（組成物：Ｈ！Ｏ
）で加えることにより製造され得る。すなわち、それら
の組成物は、組成物（Ａ）または（Ｅ）に関して前に定
義または記載された任意のシステムおよびミクロエマル
ジョン形成に充分な水を含有し得る。

特に、上記（Ｄ）項記載の組成物は経口投与を意図した
ものであるが、例えば皮膚および点眼、非経口または直
腸投与を含む局所投与並びに病変部内注射に適した形態
での使゛用も含まれる。

（Ｄ）項記載の組成物の場合、シクロスポリンおよび必
要成分（１，１，）は、約１＋０．５〜２００、好まし
くは約１：０．５〜１００、さらに好ましくは約１：０
．５〜５０ｐｐｗの割合で存在し得る。さらに好適には
、それらは、約１：１−ｔｏ、さらに好ましくはｌ−１
〜５、最も好ましくは約ｌ：１゜５〜２．５、例えば約
１：１．６またはＩ　：　２　ｐｐｗ［シクロスポリン
：（１，１，）］の割合で存在する。シクロスポリンお
よび必要成分（５）は、好適には約１：３〜２００、好
ましくは約ｌ：３〜１００、さらに好ましくは約ｌ；３
〜５０ｐｐｗの割合で存在する。

さらに好適には、それらは、約１：５〜２０、好ましく
は約ｌ；５〜１０．最も好ましくは約に６゜０〜６，５
、例えば約１：６．２５ｐｐｗ［シクロスポリン：（５
）］の割合で存在する。

好適には（Ｄ）による組成物は、経口投与または他の方
法であろうと、単位用量形態で製造される。

勿論、それらの単位用量形態に存在するシクロスポリン
の量は、例えば処置される状態、意図された投与方法お
よび所望の効果により変化する。

しかしながら、一般に（Ｄ）による単位用量形態は、好
適には１単位用最当たり約２〜約２００ｍ９のシクロス
ポリンを含有する。

経口投与に適した用量形態には、例えば液体、か粒剤な
どがある。しかしながら、好ましい用量形態は、単位用
量形態、例えば錠剤化またはカプセル封入形態、特にゼ
ラチン硬または軟カプセル形態である。

（Ｄ）による経口投与用単位用量形態は、！単位用量光
たり好適には約５または１０〜約２００Ｂ、さらに好適
には約１５または２０〜約１００ｙｙ、例えば２５．５
０または１００ｏのシクロスポリンを含有する。

組成物（Ｄ）は、それらが、修飾された放出特性、例え
ば経口投与後の、例えばシクロスポリンの遅延放出また
は長い期間にわたるシクロスポリンの放出を呈する組成
物用の基剤を提供し得るという、さらに別の利点を有す
る。それらの組成物は、さらにシクロスポリンに関する
組成物の放出特性を修飾し得る成分を含有する。それら
の成分には、例えば（４）、例えば上記（４，１，）〜
（４，５，）のいずれかによる増結剤が含まれる。

組成物（Ｄ）が成分（４）を含む場合、これは、好適に
はシクロスポリン＋（＋、、１．）＋　（４）＋　（５
）の全重量に基づき、重量にして約０．５〜５０％、さ
らに好ましくは約１〜２０％、最ら好ましくは約２〜ｌ
Ｏ％の量で存在する。

既に示した通り、（Ｄ）による組成物は、１種またはそ
れ以上の安定剤または緩衝剤またはポリオキシアルキレ
ン不含有界面活性剤を含むのが有利である。それらの安
定剤および／または緩衝剤は、シクロスポリン＋（１，
１，）＋（５）の重量に基づくと、好適には５重量％以
下の量で存在するか、またはくえん酸もしくは酢酸を用
いる場合には、１０重量％以下の量で存在する。前述の
界面活性剤が存在する場合、これは、好適には成分（５
）の重量に基づき約５〜約５０、さらに好ましくは約１
０〜約２５重量％の量で存在する。

また（Ｄ）による組成物は、好適には別の添加剤、特に
風味剤または特に酸化防止剤を含有する。適当な酸化防
止剤および使用量は、組成物（Ｅ）に関して前述した通
りである。

また（Ｄ）による組成物は、好ましくは低級アルカノー
ル類、特にエタノールを含まないかまたは実質的に含ま
ず、例えば低級アルカノール成分の含有割合は、組成物
の合計重量に基づくと、５％未満、さらに好ましくは２
％未満、例えば０〜１％である。

また（Ａ）〜（Ｃ）項記載の組成物は、局所投与用とし
て特に興味深い。従って、さらに別の態様において、こ
の発明は、 （Ｆ）局所用、特に皮膚適用、すなわち局所適用に好適
または好都合な形態である、上記（Ａ）〜（Ｃ）項のい
ずれか１項記載の組成物 を提供する。

局所投与を考える場合、シクロスポリンは、組成物の全
重量に基づくと、好適には約０．０５〜さらに好ましく
は約０．１〜約１５重量％の量で存在する。さらに好ま
しくは、シクロスポリンは約Ｏ０１〜約ＩＯ重量％の量
で存在する。

（Ａ）または（Ｂ）による組成物である組成物（Ｆ）の
場合、成分（１）、（２）および（３）の相対割合は、
例えば第１図および第２図を引用して、それらの組成物
に関して前述した通りである。

他方、（Ｃ）による組成物（Ｆ）は、任意の適当な形態
をとり、例えば溶液、懸濁液、分散液および正則エマル
ジョンを含み得る。成分（１，１，）は、組成物の全重
量に基づくと、好適には約１〜約７０重量％、好ましく
は約５〜約５０重量％、さらに好ましくは約７〜約２５
重量％の量でそれらの組成物中に存在し得る。

組成物（Ｆ）は、好適には１種またはそれ以上の担体ま
たは希釈剤および／または担体システムを提供する他の
成分、例えば増粘剤、乳化剤、保存剤、湿潤剤、着色剤
などを含有する。

組成物（Ｐ）は、局所適用、例えば皮膚表面への適用に
適した任意の形態、例えば水分散性濃厚懸濁形態、例え
ば液体または半液体形態、粉末形態または局所適用可能
なスプレー形態であり得る。

適当な水分散性濃厚懸濁形態の例には、例えば水中油お
よび油中水エマルジョンまたはミクロエマルジョンを含
む、ゲル、クリーム、ペーストおよび軟膏など、並びに
ローシジンおよびチンキ等が含まれる。またそれらの組
成物は、例えば湿布およびパップ並びに経皮パッチシス
テムを含む。

勿論、それらの製剤の製造用賦形剤の選択は、所望の製
剤のタイプ並びに処置される特定の病状、病状の程度、
処置される領域、皮膚状態および所望の効果により決定
される。すなわち、慢性乾せんプラークは、さらに好適
には、疎水性、例えば脂肪基剤組成物、例えば担体媒質
としてペトロラタム基剤の軟膏またはクリームを含むこ
の発明による組成物により処置される。反対に、急性相
の炎症性プロセスを含む疾患状態は、さらに好適には、
親水性の高い組成物、例えば水中油エマルジョンまたは
ゲル形態であるこの発明による組成物を用いて処置され
る。組成物（Ｆ）は、例えば希釈剤または希釈成分とし
て例えば低級アルカノール類、例えばエタノールを含み
得るが、乾せんの場合のように、例えば傷付いた皮膚を
処置する場合、これらの使用は避けるのが好ましい。す
なわち、好ましい組成物（Ｆ）は、アルカノールを含ま
ないか、実質的に含まず、例えばアルカノール成分、特
にエタノールの含有割合は、重量にして５％未満、さら
に好ましくは２％未満、例えば約θ〜１％である。

特に好ましい組成物（Ｐ）は、さらに（６）成分（１１
、）とは非混和性である（別の）医薬的に許容し得ろ希
釈剤または担体を含有する（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）
による組成物である。前記組成物は、好ましくは水不含
有または実質的水不含有エマルジョン形態をとり、すな
わち１０５未満、好ましくは５％未満、最も好ましくは
１５未満の水を含む。それらのエマルジョンは、（６）
中に成分（１，１，）を含むエマルジョンおよび（１，
１，）中に（６）を含むエマルジョンの両方を包含する
。好ましくは、それらは（６）中（１，１，）のエマル
ジョンを含む。

適当な成分（６）は、例えば、 ６．１．固体炭化水素、例えばペトロラタム、例えば白
色ワセリンまたはバセリン（商標）、セレシンおよび固
体パラフィン、並びに動物性、植物性および合成蝋を含
む蝋類、例えば鯨蝋、カルナウバおよび蜜蝋、 ６．２．液体炭化水素、例えば液体パラフィンおよび脂
肪酸エステル類、例えばイソプロピルミリステートおよ
びセチルパルミテート、 ６．３．シリコーン油およびペーストを含む非揮発性シ
リコーン、およびシリコーン−ポリアルキレンオキシド
・コポリマー［参考、フィードラ−前出、１１０９およ
び１１１０頁］、例えばピロエチコン（Ｐｉｒｏｅｔｈ
ｉｃｏｎ）の商標名で知られ、市販されている製品 を含む。

成分（６）は、組成物の全重量に基づき、重量にして好
適には約８０％以下、例えば約５〜約７゜％、好ましく
は約２５〜約６０％の量で組成物（Ｆ）中に存在する。

個々の成分（６）またはそれらの混合物の使用により、
エマルジョンは、例えば局所適用に望まれる必要条件次
第で液体または半固体形態で製造され得る。

また組成物（Ｆ）は、好適には界面活性剤を含有する。

適当な界面活性剤には、特（こ、上記（：（，２，Ｌ。

）〜（３，２，７，）項で列挙された成分のいずれかを
含む、親油性界面活性剤、特に約５−７のＨＬＢを有す
る界面活性剤が含まれる。組成物（Ｆ）に関して特に有
用性のある界面活性剤の例には、例えば上記（３，１，
２，）および（３，２，３，）項記載の界面活性剤並び
にグリセリンモノステアレート、プロピレングリコール
モノステアレート、ジエチレングリコールモノステアレ
ートおよびグリセリンリシルエートがある。

前記界面活性剤は、組成物の全重量に基づき、重量にし
て好適には約６０％以下、例えば約２〜約５０％、好ま
しくは約１０〜約４０％の量で組成物（Ｆ）中に存在す
る。

さらに組成物（Ｆ）は、１種またはそれ以上の粘ちゅう
性促進剤、例えば微晶性蝋、植物油、例えばオリーブ油
、とうもろこし油および０油、並びに硬化植物油および
植物油部分グリセリドを含む植物油誘導体を、組成物の
全重量に基づき例えば約Ｏ１ｌ〜約１０重蛍％、好まし
くは約１〜約５重量％の量で含有し得る。

組成物（Ｆ）はまた、好適には 一組酸物の全重量に基づき、例えば約０．Ｏ１〜約０．
５重量％の量で、酸化防止剤、例えば組成物（Ａ）に関
して前述した酸化防止剤のいずれか、 組成物の全重量に基づき、例えば約０，０５〜約２重量
％の量で、抗菌剤、例えばベンジルアルコール、メチル
−またはプロピル−パラベン、塩化ベンザルコニウム、
安息香酸、ソルビン酸またはクロロブタノール 一組酸物の全重量に基づき、例えば約０．１〜約ｌＯ重
量％の量で、安定剤、例えば微品性澱粉、ナトリウムＥ
ＤＴＡまたは硫酸マグネシウム、および／または、 一組酸物の全重量に基づき、例えば約１〜約２０、好適
には約３〜約１５重量％の量で、皮膚浸透促進剤、例え
ばＣ１ｆｆｉ−ｘｉモノ−またはポリ−不飽和脂肪酸ま
たはアルコール（例、バクセン酸、シスバクセン酸、リ
ノール酸、リルン酸、エライジン酸、オレイン酸、ペト
ロセリン酸、エルカ酸もしくはネルボン酸またはそれら
の対応するアルコールのいずれか、特にオレイン酸また
はオレイルアルコール）、またはアゾン（Ａｚ。

ｎｅ）　（参考、フィードラ−１前出、１９０頁）とし
て知られているｌ−ドデシルアザシクロへブタン−２−
オン を含有する。

前記に加えて、この発明はまた、前述の医薬組成物、例
えば上記（Ａ）〜（Ｆ）のいずれか１項で前述した組成
物の製造方法であって、その個々の成分を緊密に混合し
、必要ならば、得られた組成物を単位用量形態に製剤化
する、例えば前記組成物をゼラチン、例えばゼラチン軟
または硬カプセル中に充填することを含む方法を提供す
る。

さらに特定の実施態様において、この発明は、上記（Ａ
）〜（Ｄ）のいずれか１項記載の組成物の製造方法であ
って、シクロスポリン、例えば「シクロスポリン」を、
前記成分（１，１，）と緊密に混合することにより（Ｃ
）項記載の組成物を得、さらに所望により、前記成分（
５）とも緊密混合することにより（Ｄ）項記載の組成物
を得、または前記成分（１゜２、）と緊密混合し、ただ
し、所望により成分（１，１，）を用いる場合または必
然的に成分（１，２，）を用いる場合には、前述の成分
をさらに前述の成分（２）および成分（３）と合わせ、
このとき成分（１，１，）または（１，２，）、（２）
および（３）の相対比率を、（Ａ）項記載の組成物が得
られるように選び、さらに必要ならば、得られた組成物
（Ａ）を水と接触させて（Ｂ）項記載の組成物を得、そ
して必要ならば、得られた組成物（Ａ）、（Ｃ）または
（Ｄ）を単位用量形態、例えばゼラチン軟または硬カプ
セル形態に製剤化することを含む方法を提供する。

一実施態様において、この発明は、上記（Ａ）項記載の
組成物の製造方法であって、シクロスポリン、例えば「
シクロスポリン」を前記成分（１，１，）または（１，
２゜）および前記成分（２）および成分（３）と緊密混
合し、ただし、（１，１，）または（１，２，）、（２
）および（３）の相対比率を、使用されるシクロスポリ
ンの量に応じて、「ミクロエマルジョン前濃縮物］、例
えば、水に加える時点で［例えば少なくとも１　：　１
　ｐｐｖ（組成物：ＨｔＯ）の割合て］、個々の粒子が
２０００オングストロ一ム未満、好ましくは約１００〜
約１０００オングストロームのサイズを有する分散また
は粒子相を含むシステムを提供し得る組成物が得られる
ように選択することを含む方法を提供する。

この発明の組成物に関して好ましいシクロスポリンは、
「シクロスポリン」である。この発明の教理が適用され
得るさらに好ましいシクロスポリンは、シクロスポリン
Ｇとしても知られている［Ｎｖａ］”−ｒシクロスポリ
ン」である。

以下、実施例によりこの発明による組成物の説明を行う
。実施例１．２．４．５および７は、１〜５単位用量／
日の投与割合で、例えば移植拒絶の阻止または自己免疫
疾患、例えば前述の自己免疫疾Φまたは状聾のいずれか
の処置における使用に適した経口単位用量形態の組成物
の製法を説明する。実施例３および６は、一定間隔、例
えば１日１回、２回または３回、治療が望まれる部位、
例えば皮膚炎反応もしくは乾せん病変部または頭皮に適
用される、例えばアトピー性または接触皮膚炎、乾せん
または脱毛の処置に適した、局所適用組成物の製法を示
す。

これらの実施例は、特に「シクロスポリン」に関して記
載されている。しかしながら、任意の他の適当なシクロ
スポリンを用いてし均等内容組成物が製造され得る。特
に均等内容組成物は、全ての場合において「シクロスポ
リン」に関して示した量と同量で「シクロスポリン」を
［Ｎｖａ］”−ｒシクロスポリン」と置き換えることに
より得られる。

［実施例］ 実施例！ 経口用量形態：「ミクロエマルジョン前濃縮物」タイプ
の製造。

１．１．成分　　　　　　　　　　量（３＋９／カプセ
ル）シクロスポリン （例、「シクロスポリンＪ）　　　　　５０．０（１，
１）　　グＩＪ　：１７（７−４７５１８０，０（２，
１）　　、ニゲ１Ｊｔ−ル８１２　　　　　９０．０（
３，１，１）クレモフｔ−ＲＨ４０１８０，０合計５０
０．０ シクロスポリンを室温で撹はんしながら（１，１）に溶
カル、得られた溶液に（２゜１．）および（３，１，１
，）を再び撹はんしながら加える。得られた混合物をサ
イズｉのゼラチン硬カプセルに充填し、クオリシール技
術を用いて密閉する。

下記組成物は、サイズ１または２のゼラチン硬カプセル
に充填することにより同様に製造され得る。

１．２．成分　　　　　　　　　　量（Ｒ９／カプセル
）シクロスポリン （例、「シクロスポリンＪ）　　　　　５０．０（１，
１）　　グリコフロール７５ （２，１）　　ミグリオール８１２ （３，１，１）タレモフォーＲＨ４０ ｔ　ａ　ｏ、。

１９２．０ 合計５００．０ 量（ＪＩ９７カプセル） ■、３．成分 シクロスポリン （例、［シクロスポリンＪ）　　　　　５０．０（１，
１）　　グリコフロール７５　　　　　２００．０（２
゜１）ミグリオール８１２　　　　　６０．０（３，１
，１）ニラコールＨＣＯ−４０１２０，０エタノール＊
　　　　　　　　　　　１９．０アスコルビルパルミテ
ート＊＊１．０ 合計４５００ ＊　共溶媒（親水相） ＊＊酸化防止剤 １．４．成分　　　　　　　　　　量（ＩＦｇ／カプセ
ル）シクロスポリン （例、「シクロスポリンＪ）　　　　　５０．０（１，
０グリコフロール７５　　　　　１００．０（２，１）
　　ミグリオール８１２　　　　　７５．０（３，１，
１）レシチン ７５．０ 合計３００．０ 量（Ｊ！９／カプセル） １．５．成分 シクロスポリン （例、「シクロスポリン」） （１，１）　　グリコフロール７５ （１，２）　　プロピレングリコール （２，１）　　ミリトール３１８ （３，１，１）クレモフｔ−ＲＨ４０ ＢＨＡ＊ 水酸化防止剤 １００．０ ２６０．０ ｔ　ｏ　ｏ、。

３４０．０ ５．０ 合計８５５．０ １．６．成分　　　　　　　　　　量（幻／カプセル）
シクロスポリン （例、［シクロスポリンＪ）　　　　　５０．０（１，
２）　　１．２−プロピレングリコール　　６８．０（
２，１）　　ミグリオール８１２　　　　　６８．０（
３，１，１）クレモフォーＲＨ４０２５０，０（３，２
，５）グリセリンモノオレエート＊　　　２４．０合計
４６０．０ ■、７．成分　　　　　　　　　　量（ｍ９／カプセル
）シクロスポリン （例、「シクロスポリンｊ）　　　　　５０．０（１，
２）　　１．２−プロピレングリコール　　６８．０（
２，１）　　ミグリオール８１２　　　　　２４．０（
３，１，１）クレモフォーＲ）１４０　　　　２５０．
０（３，２，５）グリセリンモノオレエート＊　　　６
８．０合計４６０．Ｏ １，８，成分　　　　　　　　　　爪（１９／カプセル
）シクロスポリン （例、「シクロスポリンＪ）　　　　ＩＯｏ、０（１，
２）　　１．２−プロピレングリコール　　７５．０（
２，１）　　ミグリオール８１２　　　　　２５．０（
３，１，１）クレモフォーＲＨ４０１５０，０（３，２
，５）グリセリンモノオレエート＊１５０．０合計５０
０゜Ｏ １，９，成分　　　　　　　　　　量（２９／カプセル
）シクロスポリン （例、「シクロスポリンＪ）　　　　　５０．０（１，
２）　　１．２−プロピレングリコール　２００．０（
２，１）　　ミグリオール８１２ （３，１，１）タレモフォーＲＨ４０ （３，２，７）ジェネロール１２２Ｅ　１６＊ｉ、ｉｏ
、成分 ５０．０ ５０．０ 合計５００．０ 量（λｇ／カプセル シクロスポリン （例、「シクロスポリンＪ）　　　　　５０．０（１，
２）　　１．２−プロピレングリコール　　７５．０（
２，１）　　ミグリオール８１２　　　　　７５．０（
３，１，１）クレモフォーＲＨ４０２５００（３，２，
７）ジェネロール１２２Ｅ１６＊　　　　　５０．０合
計５００．０ ＊共界面活性剤 組成物１．１．１．２．１．６および１．７は特に好ま
しい。１．１−１．５と同等な組成物は、全ての場合に
おいて、グリコフロールを同一または同等量のトランス
クトールと置き換えることにより製造され得る。

組成物１．１−１．５と同等な組成物は、５０ｘ９のシ
クロスポリンを１５．２０または１１０Ｏｘのシクロス
ポリン（例、「シクロスポリンＪ）と置き換え、各組成
物における残りの成分を示された通りの量で用いること
により製造され得る。

実施例２ 経口用量形態：「ミクロエマルジョン前ａｍ物」タイプ
の製造。

２主成分　　　　　　　　　　　量（Ｒ９／カプセル）
シクロスポリン （例、「シクロスポリンＪ）　　　　　５０．０（１，
１）　　グリコフロール７５　　　　　１８０．０（２
，１）　　ミグリオール８１２　　　　　９０．０（３
，１，１）クレモフォーＲＨ４０１８０，０（４，２）
　　メトセルＫ１００　　　　　　１００．０合計６０
０．０ シクロスポリンおよび（１，１）〜（３，１，１）を実
施例１と同様に合わせ、得られた混合物を（４，２）と
均一に混合する。生成物をサイズ２のゼラチン硬カプセ
ルに充填する。

下記組成物は同様の方法で製造され得る。

２．２．成分　　　　　　　　　　　量（ｍ９／カプセ
ル）シクロスポリン （例、「シクロスポリン」） （１，１）　　グリコフロール７５ （２，１）　　ミグリオール８１２ （３，１，１）タレモフォーＲＨ４０ （４、６）　　エーロジル２００ （４，２）　　メトセルに１００ １８０．０ １８０．０ １００．０ 合計６０９．Ｏ Ｒ（Ｒ９／カプセル） ２．３．成分 シクロスポリン （例、「シクロスボリ （１，１）　　グリコフロール （２，１）　　ミリトール３１８ ンＪ）　　　　１００．０ ２１０．０ （３，１，１）ニラコールＨＣＯ−６０１７０，０（４
，２）　　クルセルＥＦ　　　　　　　　　　３０．０
合計６００．０ ２．１〜２．３と同等な組成物は、グリコフロール成分
を同一または同等量のトランスクトールと置き換えて製
造され得る。

実施例３ 局所適用可能形態：「ミクロエマルジョン前濃縮物」タ
イプの製造。

成分　　　　　　　　　　　　　　　重量％シクロスポ
リン （例、「シクロスポリンＪ）　　　　　　０．１（１，
１）　　グリコフロール　　　　　　　　５０．０（２
，１）　　ミグリオール８１２　　　　　　１６．６（
３，１，１）タレモフォーＲＨ４０３３，３上記組成物
は実施例１と同様にして製造される。

グリコフロール成分をトランスクトールと置き換えると
、同等な組成物が得られる。この組成物は、別の添加剤
、例えば前述のヒドロコロイド増結剤、パラフィン等と
組み合わせることにより、クリーム、ゲルなどの基剤に
され得る。

実施例４ 経口用量形態；正則エマルジョン前濃縮物タイプの製造
。

４．１．成分　　　　　　　　　　　量（１９／カプセ
ル）シクロスポリン （例、［シクロスポリンＪ）　　　　１００．０（１，
１）　　トランスクトール　　　　　　１５４．０（３
，１，１）タレモフォーＲＨ４０１４６，０（３，２，
１）ラブラフイルＭ１９４４Ｃ９５０，０合計４５０．
０ シクロスポリンを室温で撹はんしながら（１，１）に溶
かし、（３，１，１）および（３，２，１）を再び撹は
んしながら得られた溶液に加える。得られた混合物をサ
イズｌのゼラチン硬カプセルに充填し、クオリシール技
術を用いて密封する。

下記組成物ら同様に製造され得、サイズ１または２のゼ
ラチン硬カプセルに適宜充填される。

４．２　　成分　　　　　　　　　　　！！　（ｍ９／
カプセル）シクロスポリン （例、「シクロスポリン」） （１，１）　　）ランスフトール （３，１，Ｉ）タレモフオーＲＨ４０ （３，２，１）ラブラフイルＭ２１３０Ｃ９４，３，成
分 シクロスポリン （例、「シクロスポリン」） （１，１）　　グリコフロール７５ （３，１，１）ニラコールＨＣＯ−４０５０，０ ８０，０ ７５，０ ２５，０ 合計２３０．０ 量（１９／カプセル） １００．０ １５０．０ ２００．０ 合計４５０．０ ！（所／カプセル） ４４、成分 シクロスポリン （例、「シクロスポリンＪ）　　　　　５０．０（１，
１）　　トランスクトール　　　　　　ｌ　ＯＯ，０（
３，１，１）クレモフオーＲＨ４０９４，０（３，２，
１）ラブラフイルＭ１９４４　　　　　　３１．０合計
２７５．０ ４．１，４．２または４．４のトランスクトールを同一
または同等量のグリコフロールと、または４．３のグリ
コフロールを同一または同等量のトランスクトールと置
き換えることにより、同等な組成物が製造され得る。

実施例５ 経口用量形態：増粘化エマルジョン前濃縮物タイプの製
造。

５．１、成分　　　　　　　　　　量（１９／カプセル
）シクロスポリン （例、［シクロスポリンＪ）　　　　　５０．０（１，
１）　　トランスクトール　　　　　　　８０．０（３
，１，１）クレモフォーＲＨ４０７５，０（３，２，１
）ラブラフイルＭ１９４４ＣＳ　　　　　２５．０（４
，１）　　ニードラジットＥ　　　　　　　　５０．０
合計２８０．０ （３，１，１）、（３，２，１）および（４，１）を合
わせ、撹はんし、軽く温めながら（１，１）に溶かす。

次いで、シクロスポリンを軽（温め、さらに撹はんしな
がら加え、生成物をサイズ２のゼラチン硬カプセルに充
填し、密封する。

下記組成物も同様の方法で製造され得、サイズｌまたは
２のゼラチン硬カプセルに適宜充填される。

５．２．成分 量（巧／カプセル） シクロスポリン （例、「シクロスポリン」） （１，１）　　）ランスフトール （３，１，４）プルロニックＦ６８ （３，１，６）ラウリル硫酸ナトリウム（４，２）　　
カルボキシメチル セルロースナトリウム ｔｏｏ、。

ｔ　ｓ　ｏ、。

１４０．０ ５．０ 合計３５０．０ 量（Ｒ９／カプセル） ５．３．成分 シクロスポリン （例、「シクロスポリン」） （１，１）　　）ランスフトール （３，１，１）クレモフォーＲ１（４０（３，２，１）
ラブラフイルＭ１９４４ＣＳ（４，３）　　コリトン３
０ ５０．０ １６３．０ ＋００．０ ７２．０ 合計４２０゜０ トランスクトール成分を同一または同等量のグリコフロ
ールを置き換えることにより、同等な組成物が製造され
得る。

実施例６ 局所用量形態；エマルジョンタイプの製造。

上記実施例２および５と同様の方法で、示された成分を
緊密に混合することにより下記組成物を調製すると、局
所適用に適した軟膏製剤が得られる。

６．１９成分　　　　　　　　　　　　　重量％シクロ
スポリン （例、「シクロスポリンＪ）　　　　　　’０．１（１
，１）　　）ランスフトール　　　　　　　１５．０（
３，１，１）クレモフォーＲＨ４０５，０（３，２，１
）ラブラフイルＭ２１３０　　　　　　１５．０（３，
２，５）グリセリンモノステアレート　　１０．０（６
，２）　　白色ワセリン　　　　　　　　　５４．９６
．２．成分　　　　　　　　　　　　　重量％シクロス
ポリン （例、「シクロスポリンＪ）　　　　　　０　、１（１
，１）　　グリコフロール （３，２，５）グリセリンモノステアレート（６，１）
　　鉱油 （６，２）　　白色ワセリン ！　５．０ ８．０ ３９．０ ３７．９ 実施例７ 経口用量形態ニ ア、１．成分 シクロスポリン （例、「シクロスポリン」） （１，１）グリコフロール （５）サッカロースモノ ラウレートＬ−［６９５＊ 糖エステルタイプの製造。

量（ｎ／カプセル） ７．２．成分 シクロスポリン （例、「シクロスポリン」） （１，１）Ｉ−ランスフトール （５）サッカロースモノ ラウレートＬ−１６９５＊ ５０．０ ｔｏｏ、。

３１２．５ 合計４６２．５ 量（ＪＩ９７カプセル） ８０．０ ３１２．５ 合計４４２．５ ７．３．成分　　　　　　　　　　　量（Ｒ９／カプセ
ル）シクロスポリン （例、［シクロスポリンＪ）　　　　　　５０．０（１
，１）グリコフロール　　　　　　　　ｉ　ｏ　ｏ、。

（５）サッカロースモノ ラウレートＬ−１６９５＊　　　　３１２．５（４，２
）クルセルＬＦ　　　　　　　　　　　５０．０合計５
１２．５ （＊三菱化成食品会社（東京１０４、日本）から市販さ
れている製品：　ＨＬＢ＝少なくとも１２．３、ラウリ
ルエステル残基純度＝少なくとも９５％、融点＝約３５
℃、約２３５℃で分解、０．１重量％水溶液の表面張力
＝　７２　、　（ｌｄｙｎ／ａｍ、　２５℃）実施例７
．１の組成物は、シクロスポリンおよび（５）を撹はん
し、１００℃の油浴において温めながら成分（１，１）
に溶かすことにより製造される。

実施例７．２および７．３の組成物も同様の方法で製造
される。

得られた組成物を温めながらゼラチン硬カプセル・サイ
ズ！（組成物７．１および７．２）または０（組成物７
．３）に充填する。

この発明による組成物の有用性は、例えば下記要領で実
施された動物または臨床試験において示され得る。

イヌにおけるこの発明による組成物に関する生物学的利
用能試験 ａ）試験組成物 組成物Ｉ　　　　　　　実施例１．１による組成物■　
　　　　　　　　　　１．２組成物■　　　　　　　　
　　　１．６組成物■　　　　　　　　　　２．１ 組成物■　　　　　　　　　　２．２ 組成物■　　　　　　　　　　４．４ 組成物■　　　　　　　　　　５，３ ｂ）試験方法 ８匹のピーグル犬（雄、約１１−１３に９）から成る群
を使用する。試験組成物投与の１８時間以内には動物１
こ一切食物を与えないか、投与時まで水には自由に近付
けさせる。胃管栄養法により試験組成物、次いで２０ｚ
（ｌのＮａＣＩ−０、９％ｒｅ、ｆＬを投与する。試験
組成物投与の３時間後には動物を食物および水に自由に
近付けさせる。

投与後−１５分（ブランク）、３０分、および１、ｌ　
５．２．３．４、・６．８．１２および２４時間の時点
で２ｘＱの血液試料（またはブランクとして５　ｘＱ）
を伏在静脈から採取し、ＥＤＴＡ含有５Ｒｅプラスチッ
ク管に集める。血液試料を検定実施まで一１８℃で貯蔵
する。

血液試料をＲＩ　Ａ（ラジオイムノアッセイ））により
分析する。血中薬剤濃度対時間曲線下領域を台形規則に
より算出する。ＡｔＪＣ（曲線下領域）、Ｃｍａｘ（最
大農度）およびＴ　ｍａｘ（最大の時間）に関して変動
分析を行う。

Ｃ）結果 定型的試験進行状況から算出された平均ＡＵＧ（ｎｇ時
／Ｒ（１−’で）およびＣａａｘ（ｎｇ／ｆｆ１２−’
で）値を、同じ組成物を投与された試験動物間において
算出された応答変化（ＣＶ）と−緒に下表に示す。

上表から明らかな通り、この発明による１組成物は、Ａ
ＵＣおよびＣｗａｘの両方に関する対象応答の比較的低
い可変性と結び付いた高い生物学的利用能（ＡＵＣおよ
びＣｗａｘ）を呈する。

この明細書における実施例！、２．４．５および７によ
る他の組成物、特に実施例１の組成物を用いてもこれに
匹敵し得る有利な結果が得られる。

経口投与に関するこの発明の組成物の有利な特性はまた
、例えば下記要領で実施される臨床試験において立証さ
れ得る。

試験対象は成人ボランティア、例えば専門教育光層多り
４争−Ｑ　　（’１−　Ｃ−Ｃ，蜘小田枡？−本ス、　
　）？　ｕ　ｉ咋を十好適には１２対象で構成される。

下記の算入／除外基準が適用される。

算入：正常スクリーニングＥＣＧ、正常血圧および心は
く数、体重＝５０−９５に９゜ 除外：薬剤吸収、分配、代謝、排出または安全性を妨げ
得る臨床的に重大な介入性医学的状態：２週間の試験前
期間における重大な臨床的疾患の徴候：臨床的に意味の
ある異常な実験値または心電図；試験の全過程中におけ
る同時医療の必要性；試験前３箇月以内における主要臓
器系に対して充分定義された毒性を有し得ることが知ら
れている薬剤の投与；試験開始面６週間以内における研
究中薬剤の投与；薬物またはアルコール依存症の病歴；
過去３箇月間以内における５００＋ｄまたはそれ以上の
血液喪失；薬剤副作用または過敏症；薬剤療法を必要と
するアレルギー；Ｂ型肝炎／ＨＩ■陽性。

完全な物理試験およびＥＣＧを試験の前および後に実施
する。試験前および後の１箇月間以内に下記パラメータ
ーを評価する。

血液ニー赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤
血球沈降、スミア−１白面球数、血小板数および空腹時
グルコース、 血清／血しょう一総蛋白質および電気泳動、コレステロ
ール、トリグリセリド、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｆｅ＋＋、Ｃａ
＋＋、Ｃ１−クレアチニン、尿素、尿酸、５ＧＯＴ、５
ＧＰＴ、−ＧＴ、アルカリ性ボスファターゼ、総ビリル
ビン、α−アミラーゼ、尿−ＰＩ（、ミクロアルブミン
、グルコース、赤血球、ケトン体、沈澱物。

また、クレアチニン・クリアランスは試験開始のｌＩ２
１Ｉ月前に測定する。

対象には各々無作為順序で試験組成物を投与する。組成
物を経口投与しく１回、合計用ｆｆ１１５０ｘ９のシク
ロスポリン、例「シクロスポリン」）、各投与の間、少
なくとも１４日おく。

１０時間の一夜絶食後（ただし、水のみ許可する）の朝
に投与を行う。カフェイン不含有飲料のみ投与後２４時
間以内に許可する。対象は、投与後１２時間以内に喫煙
を許されない。投与４時間後、対象に標準的昼食を与え
る。

試験の１時間前並びに試験後０，２５．０，５．１．１
．５．２．２．５．３．３．５．４．４，５．５．６．
９．１２．１４．２４．２８および３２時間の時点で血
液試料（２ｘＱ）を採取する。クリアランス測定のため
、投与直前および投与の１２．２４および４８時間後に
２１の血液試料を採取する。シクロスポリン測定用試料
を、各時点で２本のＥＤＴＡ被覆ポリスチレン管（各々
ｌｘσ）に集め、穏やかＩこ撹はん後、−２０℃で急速
冷凍する。特異的および／または非特異的ＭＡＲアッセ
イ（両場合とも検出限界−約１０　ｎｇ／ｘＱ）にょる
ＲＩＡを用いて全血中におけるシクロスポリンを測定す
る。

前記の一試験では、この発明による上記組成物■（ゼラ
チン硬カプセル封入形態）を組成物Ｘと比較する。

組成物Ｘ［比較（作為的）組成物コ 下記成分を含む単位用量形態（ゼラチン軟カプセル）ニ シクロスポリン　　　　５０ｘｇ ラブラフイル　　　　＋５０巧 エタノール　　　　　　　５０１ｇ とうもろこし油　　　２１３肩９ 合計４６３屓９／用量 （最新のサンディムン経口飲用液） この方法で行なわれた試験では、組成物×（達成された
生物学的利用能を１００％とする）の場合と比べると、
組成物ｆの場合には１４９．０％（±４８）の生物学的
利用能レベルが記録される。組成物Ｉに関して確立され
たＡＵＣ値（０−３２時間ｎｇ”時／ａＱ）およびＣｍ
ａｘ値（ｎｇ／ｘｃ）は、組成物Ｘにおける２１３７（
＋６０６）および５１５（＋１８０）と比べ、各々２９
９２（±６２７）および８８２（±１８）である。

添付の第・３図および第４図は、特異的モノクローナル
ＲＩＡ測定による、各々１５０１１＋９のシクロスポリ
ン用量を与える量での組成物ｒ（第３図）および組成物
Ｘ（第４図）の単一経口投与後に、１２名の被験者全員
に関して報告された全血シクロスポリン濃度に関する前
記試験結果を重ね合わせてグラフ化したものを提供する
。血液濃度（ｎｇ／　ｘＱ）を垂直に、時間（時間）を
水平に記録する。

第３図および第４図を比較すると、組成物Ｘの場合と比
べて、組成物Ｉを投与した場合に記録された生物学的利
用能パラメーターに関する対象量応答の可変性における
著しい減少が明らかに立証される。組成物ＸにおけるＣ
　ｗａｘに関して測定された変動係数［（標準偏差／平
均値）Ｘ　Ｉ　００ｍは３５％であるが、これに比べて
組成物Ｉの場合の値は２０％に過ぎない。

この発明による他の組成物、例えば前記実施例に記載さ
れた組成物、特に実施例１の組成物の経口投与後にも類
似または同等結果が得られる。

局所形態に関するインビボ試験 モルモットにおけるアレルギー性接触皮膚炎毛を剃った
左右脇腹の印を付けた領域ヘア上トン／オリーブ油（４
：１）中５０μＣ，０，５％ＤＮＦＢを適用することに
より、モルモット（ハートレイ、雄、４００−５００９
）を感作する。この第２の攻撃的暴露は、アレルギー性
炎症を誘発するため、皮膚は赤くなり細胞浸潤（肥厚）
が生じる。

２００−２５０１９の量で試験組成物（例、上記実施例
３．６．１または３．６．２による）をスパチュラによ
り右脇腹のＤＮＦＢ処置領域に適用する。

対照として左脇腹を同様にプラセボにより処置する。試
験組成物／ブラセボの適用を攻撃後２０分、８時間、２
４時間、３２時間および４８時間の間をあけて５回行う
。皮膚を折り重ね、この厚さを測定することにより、各
適用前および最終適用の８時間後に再び適用部位の皮膚
の厚さを測定する。

また、発赤または炎症の程度を０〜４の尺度で視覚的に
評価する。プラセボ処置した脇腹に関して報告された結
果と比べることにより、炎症応答阻止における試験製剤
の効果を測定する。

上記試験方法において、例えば実施例３．６．１または
３．６．２による試験組成物の適用後にはブラセボの場
合と比べて皮膚の厚さのかなりの減少が達成され、実験
完了まで処置全体を通して継続する。

以下、実施例３の組成物に関して報告された結果を示す
。

攻撃後の経過　　　８　　２４　　３２　　４８　　５
６時間（時間）

【図面の簡単な説明】

第１図は、約１０重量％のシクロスポリンを含む（Ａ）
による組成物における成分（１，１）、（２）および（
３）の相対濃度に関する３方向プロツトを示す。 第２図は、約１０！ｍ１％のシクロスポリンを含む（Ａ
）による組成物における成分（１，２）、（２）および
（３）の相対濃度に関する３方向プロツトを示す。 第３図および第４図は、それぞれ、組成物Ｉ（第３図）
および組成物×（第４図）の単一経口投与後に、！２名
の被験者全員に関して記録された全血シクロスポリン濃
度を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）有効成分としてシクロスポリンを含有する医薬組
   成物であって、「ミクロエマルジョン前濃縮物」である
   組成物。 （２）１）親水相 ２）親油相、および ３）界面活性剤 を含有する、請求項１記載の組成物。 （３）１．１）低分子量モノもしくはポリ−オキシ−ア
   ルカンジオールの医薬的に許容し得るＣ＿１＿−＿５ア
   ルキルまたはテトラヒドロフルフリル・ジ−もしくは部
   分エーテル、または １．２）１，２−プロピレングリコール を親水性成分として含有する、請求項２記載の組成物。 （４）親水性成分としてトランスクトールまたはグリコ
   フロールを含有する、請求項２記載の組成物。 （５）親油性成分として中位鎖脂肪酸トリグリセリドを
   含有する、請求項２記載の組成物。 （６）ミクロエマルジョンである、有効成分としてシク
   ロスポリンを含有する医薬組成物。 （７）請求項１記載の組成物および水を含有する請求項
   ６記載の組成物。 （８）（１．１）低分子量モノもしくはポリ−オキシ−
   アルカンジオールの医薬的に許容し得るＣ＿１＿−＿５
   アルキルまたはテトラヒドロフルフリル・ジ−もしくは
   部分エーテルと一緒に、有効成分としてシクロスポリン
   を含有する医薬組成物。 （９）さらに５）脂肪酸サッカリド・モノエステルを含
   有する、請求項８記載の組成物。 （１０）各々（１．１）＋（２）＋（３）の合計に基づ
   き、重量にして約１５〜約８５％の（１．１）、約２〜
   約４０％の（２）および約１５〜約８５％の（３）を含
   有する、請求項３記載の組成物。 （１１）各々（１．２）＋（２）＋（３）の合計に基づ
   き、重量にして約３〜約３５％の（１．２）、約２〜約
   ３５％の（２）および約４５〜約９０％の（３）を含有
   す　る、請求項３記載の組成物。 （１２）［シクロスポリン］＋［（１．１）または（１
   ．２）］＋（２）＋（３）の合計に基づき、シクロスポ
   リンが、重量にして約２〜約３０％の量で存在する、請
   求項１０または１１記載の組成物。 （１３）シクロスポリンおよび（１．１）が約１：０．
   ５〜２００ｐｐｗ［シクロスポリン：（１．１）］の割
   合で存在し、シクロスポリンおよび（５）が約１：３〜
   ２００ｐｐｗ［シクロスポリン：（５）］の割合で存在
   する、請求項９記載の組成物。 （１４）単位用量形態であり、約５〜約２００ｍｇのシ
   クロスポリン／単位用量を含有する、請求項１または８
   記載の組成物。 （１５）シクロスポリンが「シクロスポリン」（Ｃｉｃ
   ｌｏｓｐｏｒｉｎ）である、請求項１または８記載の組
   成物。