JPH0725690B2 - シクロスポリン含有医薬組成物 - Google Patents
シクロスポリン含有医薬組成物Info
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- JPH0725690B2 JPH0725690B2 JP1239795A JP23979589A JPH0725690B2 JP H0725690 B2 JPH0725690 B2 JP H0725690B2 JP 1239795 A JP1239795 A JP 1239795A JP 23979589 A JP23979589 A JP 23979589A JP H0725690 B2 JPH0725690 B2 JP H0725690B2
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Description
新規製剤に関するものである。
炎症および/または抗寄生虫活性を有する、構造上明確
な環状ポリ−N−メチル化エンデカペプチドの種類を包
含する。最初に単離されたシクロスポリン類は、シクロ
スポリンAとしても知られ、商標名サンディムン(SAND
IMMUNまたはSANDIMMUNE、商標)で市販されている、天
然菌類中間代謝物「シクロスポリン」(Ciclosporinま
たはCyclosporine)であった。「シクロスポリン」は、
式(A)で示されるシクロスポリンである。
−イル−4−メチル−(L)トレオニル残基を表す] この種類の母体として、「シクロスポリン」はこれまで
最も注目されてきた。「シクロスポリン」に関する臨床
研究の主領域は、免疫抑制剤として、特に臓器移植、例
えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、すい臓、骨髄、
皮膚および角膜移植および特に異型臓器移植の受容者へ
のその適用に関するものであった。この分野で、「シク
ロスポリン」は著しい成果をおさめ、評判を得た。
免疫要素を含む病因を有する炎症状態、例えば関節炎
(例えばリウマチ様関節炎、慢性進行性関節炎および変
形性関節炎)およびリウマチ性疾患への「シクロスポリ
ン」の適用性は高く、インビトロ、動物モデルおよび臨
床試験における報告および結果は、文献に広く記載され
ている。「シクロスポリン」療法が提案または適用され
ている具体的な自己免疫疾患には、自己免疫血液疾患
(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、先天性形成不
良性貧血および特発性血小板減少症を含む)、全身性エ
リテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲネル肉
眼腫症、皮膚筋炎、慢性急性肝炎、重症筋無力症、乾せ
ん、スチーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、
自己免疫炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびク
ローン病を含む)、内分泌性眼病、グレーブス病、サル
コイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若
年型糖尿病(I型真性糖尿病)、ブドウ膜炎(前部およ
び後部)、乾燥性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性
肺線維症、乾せん性関節炎および糸球体腎炎(腎炎症候
群を伴う場合および伴わない場合がある、例、特発性腎
炎症候群または微細病変ネフロパシーを含む)がある。
の有望な適用性であり、可能な用途としては、マラリ
ア、コクシジオイデス症および住血吸虫症の処置およ
び、さらに最近では腫ようなどにおける抗新生物薬剤耐
性の解除または撤廃用薬剤としての使用が提案されてい
る。
クロスポリン類が単離および同定され、全もしくは半合
成手段または修飾培養技術の適用により、さらに多くの
非天然シクロスポリン類が製造されている。すなわち、
現在シクロスポリン類が包含する種類は多く、例えば、
天然シクロスポリンAないしZ[参考、トラバー等、
1、「ヘルベティカ・シミカ・アクタ」(Helv.Chim.Ac
ta.)、60、1247−1255頁(1977年)、トラバー等、
2、「ヘルベティガ・シミカ・アクタ」(Helv.Chim.Ac
ta.)、65、ナンバー162、1655−1667頁(1982年)、コ
ーベル等、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・アプラ
イド・マイクロバイオロジー・アンド・バイオテクノロ
ジー」(Europ.J.Applied Microbiology and Biotechno
logy)、14、273−240頁(1982年、およびフォン・バル
トブルク等、「プログレス・イン・アラージー」(Prog
ress in Alleygy)、38、28−45頁(1986年)]、並び
に様々な非天然シクロスポリン誘導体および人工または
合成シクロスポリン類、例えばいわゆるジヒドロ−シク
ロスポリン類[−MeBmt−残基の−x−y−部分(上記
式B)の飽和により−x−y−=−CH2−CH2−を形
成]、誘導体化シクロスポリン類(例、シクロスポリン
分子の3位のサルコシル残基のα−炭素原子に別の置換
基が導入されている)、−MeBmt−残基が異性体形態で
存在しているシクロスポリン類(例、−MeBmt−残基の
6′および7′位を横切る立体配置はトランスではなく
シスである)並びに変異型アミノ酸がペプチド配列内の
特定位置に組み込まれているシクロスポリン類が含ま
れ。これらは、例えばベンガーにより開発されたシクロ
スポリンの完全合成製造方法の使用によるものである。
例えば、トラバー1、トラバー2およびコーベル(前
出)、アメリカ合衆国特許出願第4108985号、同第42105
81号および同第4220641号、ヨーロッパ特許公開第00345
67号および同第0056782号、国際特許公開第WO86/02080
号、ベンガー 1、「トランスプランテーション・プロシ
ーディングス」(Transp.Proc.)、15、補遺、1:2230
(1983年)、ベンガー 2、「アンゲバンテ・ヘミー、イ
ンターナショナル・エディション」(Angew.Chem.Int.E
d)、24、77(1985年)およびベンガー 3、「プログレ
ス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナ
チュラル・プロダクツ」(Progress in the Chemistry
of Organic Natural Products)、50、123(1986年)参
照。
非常に大きく、例えば、[Thr]2−、[Val]2−、
[Nva]2−および[Nva]2−[Nva]5−「シクロス
ポリン」(各々シクロスポリンC、D、GおよびMとし
ても知られている)、[3−O−アシル−MeBmt]1−
「シクロスポリン」(シクロスポリンA酢酸塩としても
知られている)、[ジヒドロ−MeBmt]1−[Val]2−
「シクロスポリン」(ジヒドロシクロスポリンDとして
も知られている)、[(D)フルオロメチル−Sar]3
−「シクロスポリン」、[(D)Ser]8−「シクロス
ポリン」、[MeIle]11−「シクロスポリン」、
[(D)MeVal]11−「シクロスポリン」(シクロスポ
リンBとしても知られている)、[MeAla]6−「シク
ロスポリン」、[(D)Pro]3−「シクロスポリン」
などが含まれる。
これらを、「シクロスポリン」(すなわちシクロスポリ
ンA)の構造を引用して定義する。これは、まず、「シ
クロスポリン」に存在するものとは異なって存在するア
ミノ酸残基を示し(例、「[(D)Pro]3」は、問題
のシクロスポリンが3位に−Sar−残基ではなく−
(D)Pro−を有することを示す)、次いで「シクロス
ポリン」の語を適用して、「シクロスポリン」に存在す
るものと同一であるという残りの残基の特徴を示すこと
により行なわれる。個々の残基については、1位の残基
−MeBmt−または−ジヒドロMeBmt−から始めて番号を付
す] これらのさらに別のシクロスポリン類の非常に多くは、
「シクロスポリン」に匹敵する医薬的有用性またはさら
に特異的な有用性、例えば特に細胞増殖抑制療法に対す
る腫よう耐性の解除活性を呈し、治療剤としてのそれら
の適用性に関する提案は文献に多く記載されている。
疫疾患の治療に非常に多大な貢献をしたにも拘わらず、
さらに有効で好都合な投与手段の提供で直面する困難お
よび報告されている望ましくない副作用の発生、特に腎
臓毒性反応は、そのさらに広い使用または適用に対する
明白で深刻な障害となっている。シクロスポリン類は高
い疎水性を特徴とする。従来、例えばシクロスポリンの
経口投与用に提案された液体製剤は、主として担体楳質
としてのエタノールおよび油または類似賦形剤の使用に
基づくものであった。すなわち、市販されている「シク
ロスポリン」飲用液は、界面活性剤としてのラブラフィ
ルと組み合わせて担体楳質としてエタノールおよびオリ
ーブ油を用いている。例えばアメリカ合衆国特許第4388
307号参照。しかしながら、当業界において提案された
飲用液および類似組成物の使用は、多様な困難を伴う。
づく担体を使用する必要性から、製剤は不快な味になる
か、さもなくば風味が低下したものになり得る。これら
の作用は、ゼラチンカプセル形態で製剤化することによ
り遮蔽され得る。しかしながら、溶液中にシクロスポリ
ンを維持するためには、エタノール含有量を高く保たな
ければならない。例えば開いた時、例えばカプセルまた
は他の形態からエタノールが蒸発した結果、シクロスポ
リン沈澱が現れる。それらの組成物を例えばゼラチン軟
カプセル封入形態に製剤化する場合、この特定の難点に
より、気密性区画、例えば気密性ブリスターまたはアル
ミニウムホイル・ブリスター−パッケージに封入製品を
パッケージすることが必要になる。一方、この方法によ
ると製品は大きく、かつ製造コストは高くなる。前述の
製剤の貯蔵特性は理想とはかけ離れている。
達成される生物学的利用能レベルは低く、固体間、個々
の患者のタイプ間および単一固体では治療経過中の様々
な時点において広範な変動を呈する。すなわち、文献で
の報告は、市販の「シクロスポリン」飲用液を用いる現
在利用可能な療法が、約30%の平均絶対生物学的利用能
しか提供せず、個々の群、例えば肝臓(比較的低い生物
学的利用能)および骨髄(比較的高い生物学的利用能)
移植受容者間に著しい変動が見られることを示してい
る。対象間の生物学的利用能における報告された変動
は、患者によっては1または数パーセントの範囲もあれ
ば、90%またはそれ以上にもなる範囲で見られる。そし
て既に述べた通り、固体における生物学的利用能の著し
い経時的変化は頻繁に観察される。
ン血液または血清レベルを特定範囲内に維持しなければ
ならない。一方、要求される範囲は、処置される特定状
態、例えば治療が移植拒絶阻止を目的とするのか、自己
免疫疾患の制御を目的とするのか、および別の免疫抑制
療法をシクロスポリン療法と同時に用いるか否かにより
異なり得る。常用用量形態により達成される生物学的利
用能レベルは広く変動するため、要求される血清レベル
の達成に必要な一日用量はまた、固体間、さらに単一固
体においてもかなり変化する。この理由により、定期的
で頻繁な間隔でのシクロスポリン療法を受けている患者
の血液/血清レベルをモニターすることが必要である。
一般にRIA(ラジオイムノアッセイ)または均等内容の
免疫検定技術、例えばモノクローナル抗体に基づく技術
を用いて行なわれる、血液/血清レベルのモニターを定
期的に実施しなければならない。これは必然的に時間の
浪費および不都合な結果により、実質的に治療の全体費
用に加えられる。
用可能な経口用量形態を用いて観察される、既に軽くふ
れた望ましくない副作用の発生に存する。
め、これらの様々な問題点を解決する幾つかの提案が為
されている。しかしながら、まだ残っている最優先問題
は、水性楳質におけるシクロスポリン類、例えば「シク
ロスポリン」の固有の不溶性であり、従って、好都合な
使用を可能にし、さらに例えば胃または腸管腔からの有
効な吸収および一貫した適当に高い血液/血清レベルの
達成を可能にするといった、生物学的利用能に関して要
求される基準を満たすのに充分な高濃度でシクロスポリ
ンを含み得る用量形態の供給である。
問題点により、比較的軽症または危険の少ない疾患状態
の処置におけるシクロスポリン療法の使用が必然的に制
限される。この点に関する問題の特定領域は、自己免疫
疾患および皮膚に影響する他の状態の処置、例えばアト
ピー性皮膚炎および乾せんの処置、並びにまた当業界で
は広く提案されている、毛髪成長促進、例えば老齢また
は病気による脱毛症の処置におけるシクロスポリン療法
の採用である。
例えば乾せんにかかった患者にとって、かなり有望な恩
恵を与えるものであることを示すが、経口治療後の副作
用の危険性により一般的使用は妨げられている。当業界
では、局所形態でのシクロスポリン類、例えば「シクロ
スポリン」の適用に関する様々な提案が為されており、
幾つかの局所送達システムが報告されている。しかしな
がら、局所適用での試みは、明らかに有効な治療法を全
く提供できなかった。例えば乾せんの処置において、有
用で有効な皮膚デリバリーを提供する局所適用手段があ
れば、シクロスポリン療法は、必要に迫られている大き
な患者集団にとって効果的に利用可能なものになる。
し、および/または前述の特定溶媒媒質の使用に基づく
新規シクロスポリン製剤であって、これまで当業界が直
面してきたシクロスポリン、例えば「シクロスポリン」
療法における問題点を解決または実質的に低減化する製
剤が提供される。特に、この発明の組成物は、例えば生
物学的利用能特性に関して、改善された効力を達成する
と同時に、例えば慣用的経口投与を行える程度に充分高
い濃度でシクロスポリンを含有する固体、半固体および
液体組成物の製造を可能にすることが判った。
ロスポリン療法を受けている個々の患者について、また
固体間での両方において達成される吸収/生物学的利用
能レベルの向上および吸収/生物学的利用能レベルにお
ける変動低減化を合わせもつ有効なシクロスポリン投与
を可能にすることが判った。この発明の教理を適用する
ことにより、個々の患者に関する用量間並びに固体/個
々の患者群間において得られたシクロスポリン血液/血
清レベルの変動が低減化されたシクロスポリン用量形態
を得ることができる。すなわち、この発明は、有効な治
療の達成に必要とされるシクロスポリン用量レベルの低
減化を可能にする。さらにこの発明は、シクロスポリン
療法を受けている個々の患者および同等の治療が行なわ
れている患者群に関して継続している一日用量必要条件
のより精密な標準化および最適化を可能にする。
に患者群に関する服用および応答パラメーターをより精
密に標準化することにより、モニターの必要性を減少さ
せることができ、すなわち実質的に治療費を減らす結果
になる。
物学的利用能特性の標準化により、この発明はまた、シ
クロスポリン療法を受けている患者における、望ましく
ない副作用、特に腎臓毒性反応の発生を低減化させ得る
手段を提供する。
ばエタノール不含有または実質的に不含有であり得る組
成物の製造を可能にする。それらの組成物は、既知アル
カノール組成物に固有の、前述した安定性および関連し
た処理上の問題点を回避する。すなわち、この発明は、
特に例えばカプセル、例えばゼラチン硬または軟カプセ
ル形態を呈する場合に優れた適用性を示し、および/ま
たは例えばゼラチン軟カプセル封入形態に関して、例え
ば先に述べた、パッケージに伴う困難を排除または実質
的に低減化する組成物を提供する。
てシクロスポリン、例えば「シクロスポリン」を含有
し、皮膚に影響する自己免疫疾患、特に表皮の病的増殖
および/または角質化、特に乾せんおよびアトピー性皮
膚炎を含む皮膚疾患の処置を改善させ得る新規製剤の製
造を可能にする。この発明による局所適用可能な組成物
はまた、脱毛症の処置、例えば毛髪成長促進での使用に
有用である。
クロスポリンを含有する医薬組成物であって、「ミクロ
エマルジョン前濃縮物」形態である組成物を提供する。
縮物」という語は、水と接触、例えば水に添加した場合
にミクロエマルジョンを提供し得るシステムを包含す
る。この明細書で使用されている「ミクロエマルジョ
ン」という語は、水および疎水性(親油性)有機成分を
含めた有機成分を含有する非オペーク(透明)または実
質的に非オペークのコロイド状分散液として慣用的に許
容されている意味で用いられる。ミクロエマルジョン
は、次の特徴のうちの1つまたはそれ以上を有するもの
として同定可能である。それらは、それらの成分を接触
させた時点で自然発生的または実質的に自然発生的に形
成され、すなわち、実質的なエネルギー供給は受けず、
例えば加熱または高度せん断装置または他の実質的攪は
ん手段の使用の非存在下で形成される。それらは熱力学
的安定性を呈する。それらは単相性である。それらは実
質的に非オペレークであり、すなわち、光学顕微鏡手段
により観察した場合透明またはオパールのような光採を
放っている。例えばx−線技術を用いると、非等方性構
造が観察され得るが、平静状態ではそれらは光学的に等
方性である。
み、それらの粒子は2000オングストローム未満のサイズ
を有するため、それらは光学的に透明である。ミクロエ
マルジョンの粒子は球形であり得るが、他の構造、例え
ばラメラ状、六方晶系または等方性対称を有する液状結
晶の場合もあり得る。一般的に、ミクロエマルジョン
は、最大寸法(例、直径)が1500オングストローム未
満、例えば一般的には100〜1000オングストロームであ
る小滴または粒子を含む。
例えば、ロゾフ、「プログレス・イン・サーフィス・ア
ンド・メンブラン・サイエンス」(Progress in Surfac
e and Membrane Science)、12、405および次頁、アカ
デミック・プレス(1975年)、フリバーゲ、「ディスパ
ージョン・サイエンス・アンド・テクノロジー」(Disp
ersion Science and Technology)、6(3)、317およ
び次頁(1985年)およびミュラー等、「ファーム.イン
ド.」(Pharm.Ind.)(3)370および次頁(1988年)
を参照]。
濃縮物」は、水単独と接触させたときに自然発生的また
は実質的に自然発生的にミクロエマルジョンを形成し得
る有効成分としてシクロスポリンを含有する製剤系であ
ることが判る。
ロエマルジョン前濃縮物」組成物は新規である。従っ
て、一態様において、この発明は、A)有効成分として
シクロスポリンを含有する医薬組成物であって、「ミク
ロエマルジョン前濃縮物」である組成物 を提供する。
「医薬組成物」という語は、個々の構成材料または成分
自体が医薬的に許容し得るものである、例えば経口投与
が予想される場合、経口用途に許容され得、また局所投
与が予想される場合、局所的に許容され得る組成物を定
義するものとして理解すべきである。) シクロスポリン有効成分に加えて、この発明の「ミクロ
エマルジョン前濃縮物」組成物は、適宜1)親水相、 2)親油相、および 3)界面活性剤 を含有する。
および親油相の両方が担体媒質として用いられる。
(水中油)ミクロエマルジョンを提供するタイプに属す
る。しかしながら、明らかに、(A)による組成物は少
量の水を含有し得るか、または別法として、例えばo/w
またはw/o(油中水)タイプのミクロエマルジョンの微
細構造特性を呈し得る。従って、この明細書で使用され
ている「ミクロエマルジョン前濃縮物」という語は、そ
れらの可能性を包含するものとして理解されるべきであ
る。
または他の水性媒質と接触させたときに得られるミクロ
エマルジョンは、熱力学的安定性を呈し、すなわち、そ
れらは、長期間にわたって、例えば混濁または一定のエ
マルジョン・サイズの小滴形成または沈澱を生じること
無く、周囲温度で安定している。[勿論、ミクロエマル
ジョンを得るために、適当に水分が要求されるのは当然
である。希釈率の上限は厳密ではないが、一般的に1:
1、例えば1:5ppw(「ミクロエマルジョン前濃縮物」:H2
O)またはそれ以上の希釈率が適当である。]好ましく
は、水との接触時に、この発明の「ミクロエマルジョン
前濃縮物」組成物は、少なくとも2時間、さらに好まし
くは少なくとも4時間、最も好ましくは少なくとも12〜
24時間の間にわたって、光学的に観察可能な混濁または
沈澱が一切存在しないことにより立証されるように、周
囲温度で安定しているミクロエマルジョンを提供するこ
とができる。例えば上記希釈率で、この発明の「ミクロ
エマルジョン前濃縮物」から得られるミクロエマルジョ
ンは、好ましくは約1500オングストローム未満、さらに
好ましくは約1000または1100オングストローム未満、例
えば約150〜200オングストローム以下の平均粒子サイズ
を有する。
ールの医薬的に許容し得るC1-5アルキルまたはテトラヒ
ドロフルフリル・ジ−または部分エーテル、または 1.2.1,2−プロピレングリコール を含む(A)項記載の組成物が特に好ましい。
素原子を含むモノーまたはポリ−、特にモノ−またはジ
−オキシ−アルカンジオールのジ−または部分−、特に
部分エーテルである。好ましくはモノ−またはポリ−オ
キシ−アルカンジオール部分は直鎖状である。この発明
による使用に特に適したものは、式(I)で示されるジ
−または部分エーテル類である。
り、 R2は、水素、C1-5アルキルまたはテトラヒドロフルフリ
ルであり、 xは、1〜6、特に1〜4、さらに限定すれば2前後の
整数である) この発明による使用に特に好ましいものは、上記部分エ
ーテル、例えば式(I)(ただし、R2は水素である)で
示される生成物である。
は直鎖状であり得、例えばメチル、エチル、n−プロピ
ル、i−プロピル、n−ブチルおよびt−ブチル基が含
まれる。
たは公知製品と同様に製造され得る。この発明による使
用に特に好ましい式(I)の生成物は、トランスクトー
ルおよびグリコフロールの商標名で市販されている公知
製品である。
=Hおよびx=2)で示される化合物ジエチレングリコ
ール・モノエチルエーテルである。
ールエーテルまたはα−(テトラヒドロフラニル)−ω
−ヒドロキシポリ(オキシ−1,2−エタンジイル)とし
ても知られているグリコフロールは、式(I)(ただ
し、 R2=Hおよびxは1〜2の平均値を有する)を有する。
それは、約190の平均分子量、約80−100℃(40N/m2で)
の沸点、約1.070−1.090g/cm3(20℃で)の密度、約300
−400のヒドロキシ値、約1.4545の屈折率(ナトリウム
D線、589mm)(40℃で)および約8−18mNs/m2(20℃
で)の粘度を有する。[参考、「ハンドブック・オブ・
ファーマシューティカル・イクシピアンツ」(Handbook
of Pharmaceutical Excipients)、アメリカン・ファ
ーマシューティカル・アソーシエイション/ザ・ファー
マシューティカル・ソサエティー・オブ・グレート・ブ
リテン発行(1986年)、127頁およびフィードラー、
「レキシコン・デル・ヒルフストッフェ」(Lexikon de
r Hilfstoffe)、第3版(1989年)、577頁] グリコフロールの正確な特性は、相対純度により変化す
る。すなわち、低品質の場合は、かなりの量のテトラヒ
ドロフルフリルアルコールおよび他の不純物を含有す
る。この発明の目的を達成するためには、上記物理デー
タに適う製品として、上記式(I)(ただし、x=1−
2)を有するフラクションが最小限95%に達するグリコ
フロール75が好ましい。
たものである。例えば、親水相が組成物のシクロスポリ
ン負荷を慣用的治療投与法、例えば経口投与法に適した
形にし得る、(A)による組成物を製造する場合には、
特に上記(1.1.)および(1.2.)項記載の成分が使用さ
れている。
記載の成分を含有する(A)による組成物は、さらに親
水相成分として1種またはそれ以上の別の成分を含有し
得る。しかしながら、追加成分がある場合、好ましく
は、シクロスポリン担体媒質としての親水相の効力があ
まり損なわれない状態で、それらはシクロスポリン有効
成分が充分に溶け得る材料を含む。可能な追加親水相成
分の例は、低級(例、C1-5)アルカノール類、特にエタ
ノールである。
えばエタノールの使用は、前述の理由から、この発明に
より考慮されることであるが、これは一般的にはあまり
好ましくない。好ましくは、(A)項記載の組成物は非
アルカノールに基づく、すなわち、主要親水相成分とし
てアルカノールを含有しない。好適には、親水相が含む
アルカノール成分の割合は、重量にして50%未満、さら
に好ましくは25%未満、最も好ましくは10%未満であ
る。最も好適には、親水相はアルカノール成分を全く含
まないか、または実質的に含まず、すなわち、アルカノ
ール成分の含有割合は5%未満、好ましくは2%未満、
例えば0〜1%である。「アルカノール」とは、特にC
1-5アルカノール類、特にエタノールを意味する。
相は、上記(1.1.)または(1.2.)記載の成分、特にト
ランスクトール、グリコフロールおよび/または1,2−
プロピレングリコールにより構成または本質的に構成さ
れる。最も好適には、それらは成分(1.1.)または成分
(1.2.)により構成または本質的に構成される。
よる組成物は、それらがゼラチン軟カプセル形態として
の製剤化に充分適しているという点で、特に興味深い。
この発明によると、それらの組成物はまた、例えば常温
および高温での長期安定性試験で立証されたところで
は、予想外に有益な安定性を呈することが見出された。
すなわち、それらの組成物は、例えば病院、診療所およ
び同様の施設で、使用者側での長期貯蔵を含む薬剤製品
の輸送および貯蔵において一般に直面する障害を克服す
るのに特に充分適したものである。
親水相、例えば(1.1.)または(1.2.)記載の成分と非
混和性である医薬的に許容し得る溶媒が全て含まれる。
それらの溶媒には、好適には界面活性機能が全く無い
か、または実質的に無い。親油相成分(2)としての使
用に特に適した成分は、例えば下記の成分である。
グリセリド類。特に適当なのは、中性油、例えば中性植
物油、特に分別化ココヤシ油、例えばミグリオール(Mi
glyol)(参考、フィードラー、前出、808−809頁)の
商標名で知られ、市販されている製品であり、例えば下
記製品がある。
を含み、約520の分子量を有する分別化ココヤシ油。脂
肪酸組成=C6最大2%、C8約65−75%、C10約25−35
%、C12最大2%、酸価=約0.1、鹸化数=約340−360、
ヨウ素価=最大1、 ミグリオール812:カプリル−カプロン酸トリグリセリド
を含み、約520の分子量を有する分別化ココヤシ油。脂
肪酸組成=C6最大3%、C8約50−65%、C10約30−45
%、C12最大5%、酸価=約0.1、鹸化数=約330−345、
ヨウ素価=最大1、 ミグリオール818:約510の分子量を有するカプリル−カ
プロン−リノール酸トリグリセリド。脂肪酸組成=C6最
大3%、C8約45−60%、C10約25−40%、C12約2−5
%、C18:2約4−6、酸価=最大0.2、鹸化数=約315−3
35、ヨウ素価=最大10、および キャプテックス355(1)カプリル−カプロン酸トリグ
リセリド。脂肪酸含有率=カプロン酸約2%、カプリル
酸約55%、カプリン酸約42%、酸価=最大0.1、鹸化数
=約325−340、ヨウ素価=最大0.5。
類、例えばミリトール(Myritol)(参考、フィードラ
ー、前出、834頁)の商標名で知られ、市販されている
製品、例えば酸価=最大1、鹸化数=340−350およびヨ
ウ素価=約0.5を有するミリトール813である。
(Capmul)MCT(1)、キャプテックス300(1)および
キャプテックス800(1)、ネオビー(Neobee)M
5(2)およびマゾール(Mazol)1400(3)である。
569、コロンブス、オハイオ、アメリカ合衆国。(2)
=ステパン、ピー・ブイ・オー・デパートメント、ウエ
スト・ハンター・アベニュー100、メイウッド、ニュー
ジャージー07607、アメリカ合衆国。(3)=メイザー
・ケミカルズ、ポレット・ドライブ3938、ガーニー、イ
リノイ、アメリカ合衆国。] 親油相成分として特に好ましいのは、ミグリオール812
製品である。
し得る界面活性剤(3)を含有する。界面活性剤成分
は、(3.1.)親水性または(3.2)親油性界面活性剤ま
たはそれらの混合物を含み得る。特に好ましいのは、非
イオン性親水性および非イオン性親油性界面活性剤であ
る。界面活性剤成分としての使用に適した親水性界面活
性剤の例としては、次の生成物がある。
の反応生成物、すなわち、ポリオキシエチレングリコー
ル化天然または硬化植物油、例えばポリオキシエチレン
グリコール化天然または硬化ひまし油。それらの生成物
は、公知方法、例えば西ドイツ国公告公報第1182388号
および同第1518819号に開示された方法に従い、例えば
天然または硬化ひまし油またはそのフラクションをエチ
レンオキシドと例えば約1:35〜約1:60のモル比で反応さ
せ、所望により生成物から遊離ポリエチレングリコール
成分を除去することにより製造され得る。特に適当なの
は、クレモフォー(Cremophor)の商標名で市販されて
いる様々な界面活性剤である。特に適しているのは、鹸
化価約50−60、酸価=<1、ヨウ素価=<1、水分含有
率(フィッシャー)=<2%、▲n60 D▼=約1453−145
7およびHLB=約14−16を有するクレモフォーRH40、鹸化
価約40−50、酸価=<1、ヨウ素価=<1、水分含有率
(フィッシャー)=約<4.5−5.5%、▲n25 D▼=約145
3−1457およびHLB=約15−17を有するクレモフォーRH60
並びに分子量(水蒸気浸透圧法による)=約1630、鹸化
価=約65−70、酸価=約2、ヨウ素価=約28−32、およ
び▲n25 D▼=約1.471を有するクレモフォーELの製品で
ある(参考、フィードラー、前出、326−327頁)。ま
た、この範ちゅうでの使用に適当なのは、ニッコール
(Nikkol)の商標名で市販されている様々な界面活性
剤、例えばニッコールHCO−60である。前記製品ニッコ
ールHCO−60は、硬化ひまし油およびエチレンオキシド
の反応生成物であり、酸価=約0.3、鹸化数=約47.4、
ヒドロキシ価=約42.5、pH(5%)=約4.6、カラーAPH
A=約40、融点=約36.0℃、凍結点=約32.4℃、H2O含有
率(%、KF)=約0.03といった特徴を呈する。
ル類、例えばトゥイーン(Tween)の商標名(参考、フ
ィードラー、前出、1300−1304頁)で市販されている公
知タイプに属する、例えばモノ−およびトリ−ラウリ
ル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル
類。トゥイーンには次の製品がある。20 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレー
ト]、40 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテ
ート]、60 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレ
ート]、80 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエー
ト]、65 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレ
ート]、85 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレー
ト]、21 [ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレー
ト]、61 [ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレ
ート]、および81 [ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエー
ト]。
ましい製品は、上記製品トゥイーン40およびトゥイーン
80である。
公知タイプに属する、ミルジ(Myrj)(参考、フィード
ラー、前出、834頁)の商標名で市販されているポリオ
キシエチレンステアリン酸エステル類およびセチオール
(Cetiol)HE(参考、フィードラー、前出、284頁)の
商標名で市販されている公知ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル類。この発明の組成物で使用されるこの種類の
うち特に好ましい製品は、D25=約1.1、融点=約40−44
℃、HLB=約16.9、酸価=約0−1および鹸化数=約25
−35を有するミルジ52製品である。
onic)およびエンカリクス(Emkalyx)(参考、フィー
ドラー、前出、956−958頁)の商標名で市販されている
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマ
ー。この発明の組成物で使用されるこの種類のうち特に
好ましい製品は、プルロニックF68製品である。
loxamer)(参考、フィードラー、前出、959頁)の商標
名で市販されているポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレン・ブロック・コポリマー。この発明の組成物で
使用されるこの種類のうち特に好ましい製品は、ポロキ
サマー188製品である。
チルナトリウム、ジ−[2−エチルヘキシル]−スクシ
ネートまたはラウリル硫酸ナトリウム。
前出、731−733頁)。この発明の組成物での使用に適し
たレシチンには、特に大豆レシチンがある。
ステル類、例えばプロピレングリコールジカプリレー
ト、プロピレングリコールジラウレート、プロピレング
リコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコー
ルイソステアレート、プロピレングリコールラウレー
ト、プロピレングリコールリシノレエート、プロピレン
グリコールステアレートなど(参考、フィードラー、前
出、1013頁および次頁)。特に好ましいのは、商標名ミ
グリオール840(参考、フィードラー、前出、809頁)と
して知られ、市販されているプロピレングリコールカプ
リル−カプリン酸ジエステルである。ミグリオール840
は、脂肪酸含有率=C6最大約3%、C8約65−80%、C10
約15−30、C12最大3%、酸価−最大0.1、ヨウ素価=約
320−340、ヨウ素価=最大1を有する。
ウロコール酸ナトリウム。
例としては、次のものがある。
ポリオールのエステル交換生成物。それらのエステル交
換生成物は当業界では公知であり、例えばアメリカ合衆
国特許第3288824号に記載された一般的方法に従い製造
され得る。それらは、様々な天然(例、非硬化)植物
油、例えばとうもろこし油、仁(kernel)油、へん桃
油、アメリカホドイモ(ground nut)油、オリーブ油お
よびパーム油およびそれらの混合物とポリエチレングリ
コール、特に200〜800の平均分子量を有するポリエチレ
ングリコール類とのエステル交換生成物を含む。2モル
部の天然植物油トリグリセリドと1モル部のポリエチレ
ングリコール(例、200〜800の平均分子量を有する)と
のエステル交換により得られる生成物が好ましい。前記
種類のエステル交換生成物の様々な形態は公知であり、
ラブラフィル(Labrafil)(フィードラー、前出、707
頁参照)の商標名で市販されている。この発明の組成物
の成分として特に有用なのは、ラブラフィルM1944CS製
品、すなわち仁油と酸価=約2、鹸化数約145−175およ
びヨウ素価=約60−90を有するポリエチレングリコール
とのエステル交換生成物、並びにラブラフィルM2130C
S、すなわちC12−〜C18−グリセリドと融点=約35−40
℃、酸価=<2、鹸化数=約185−200およびヨウ素価=
<3を有するポリエチレングリコールとのエステル交換
生成物である。
にカプリルまたはカプリル酸とグリセリンとのエステル
生成物。この種類のうち好ましい製品は、例えばカプリ
ル/カプリル酸モノ−およびジ−グリセリドを主にまた
は本質的に含むかまたは成分とする製品、例えばインウ
ィター(lmwitor)(参考、前出、645頁)の商標名で市
販されている製品である。この発明の組成物で使用され
るこの種類のうち特に適当な製品は、インウィター742
製品、すなわち約60ppwカプリル酸および約40ppwカプリ
ン酸の混合物とグリセリンとのエステル化生成物であ
る。インウィター742は、一般的に帯黄色結晶性塊であ
り、約26℃で液状、酸価=最大2、ヨウ素価=最大1、
鹸化液=235−275、モノグリセリド%=約40−50%、遊
離グリセリン=最大2%、融点=約24−26℃、不鹸化率
=最大3%、過酸化物=最大1。
名で市販されているソルビタン脂肪酸エステル類、例え
ばソルビタン−モノラウリル、−モノパルミチル、−モ
ノステアリル、−トリステアリル、−モノオレイルおよ
び−トリオレイルエステル類−(参考、フィードラー、
前出、1139−1140頁)。
ポリアルキレングリコールエーテル類、例えばペンタエ
リスライト− −ジオレエート、−ジステアレート、−
モノラウレート、−ポリグリコールエーテルおよび−モ
ノステアレート並びにペンタエリスライト−脂肪酸エス
テル類(参考、フィードラー、前出、923−924頁)。
ート、グリセリンモノパルミテートおよびグリセリンモ
ノステアレート、例えばミバテックス(Myvatex)、ミ
バプレックス(Myvaplex)およびミベロール(Myvero
l)(参考、フィードラー、前出、836頁)の商標名で知
られ、市販されている生成物、およびアセチル化、例え
ばモノ−およびジ−アセチル化モノグリセリド類、例え
ばミバセット(Myvacet)(参考、フィードラー、前
出、835頁)の商標名で知られ、市販されている製品。
リアセチン(参考、フィードラー、前出、952頁)、お
よび 3.2.7.ステロール類およびその誘導体、例えばコレステ
ロール類およびその誘導体、特にフィトステロール類、
例えばシトステロール、カンペステロールまたはスチグ
マステロールおよびそのエチレンオキシド付加体を含む
生成物、例えば大豆ステロール類およびその誘導体、例
えばジェネロール(Generol)(参考、フィードラー、
前出、554および555頁)の商標名で知られている生成
物、特にジェネロール122、122E5、122E10および122E25
製品。
面活性剤混合物を含有する系、例えば第一界面活性剤お
よび1種またはそれ以上の共界面活性剤(co−surfacta
nt)を含有する系を含む。界面活性剤および共界面活性
剤の組み合わせは、例えば上記(3.1.1.)〜(3.2.7.)
項で示された界面活性剤タイプのうちのいずれかから選
択され得る。
ル、特にトランスクトールまたはグリコフロールを含む
場合、所望により共界面活性剤を加えることにより、例
えば安定特性が改善され得るが、一般的には単一界面活
性剤の使用で充分である。単独または主親水相成分とし
て1,2−プロピレングリコールを使用する場合、一般的
には少なくとも2種の界面活性剤、すなわち界面活性剤
および共界面活性剤の使用が必要である。すなわち、親
水相として1,2−プロピレングリコールを含む上記
(A)項記載の組成物は、好適には界面活性剤および共
界面活性剤の両方を含有する。
および(3.2.5.)項記載の界面活性剤は、(A)項に記
載された組成物での使用に関して特に興味深い。特に適
した界面活性剤/共界面活性剤の組み合わせは、親水性
/親油性界面活性剤の組み合わせ、例えば(3.1.1.)に
よる界面活性剤と(3.2.5.)による界面活性剤の組み合
わせである。
性剤または界面活性剤の混合物の場合のように、界面活
性剤がシクロスポリン有効成分に有効な溶媒を含む場
合、それは、界面活性剤としてだけでなく、追加担体ま
たは共溶媒相として過剰に、すなわち親水性または親油
性相の一部として、(A)項記載の組成物に混入され得
る。
するものであり得、例えば医薬的に許容し得るポリマー
材料および無機増粘剤が含まれ、例えば次のタイプの製
品がある。
ー樹脂、例えばポリアクリル酸およびポリアクリル酸/
メタクリル酸樹脂、例えばカルボポール(Carbopol)の
商標名(参考、フィードラー、前出、254−256頁)で知
られ、市販されている生成物、特にカルボポール934、9
40および941製品、並びに商標名ユードラジット(Eudra
git)(参考、フィードラー、前出、486−487頁)、特
にユードラジットE、L、S、RLおよびRS製品、および
最も限定すれば、ユードラジットE、LおよびS製品。
ルセルロース類、例えばメチル−、エチル−およびプロ
ピル−セルロース、ヒドロキシアルキル−セルロース、
例えばヒドロキシプロピル−セルロースおよびヒドロキ
シプロピルアルキル−セルロース、例えばヒドロキシプ
ロピル−メチル−セルロース、アシル化セルロース類、
例えばセルロース−アセテート、セルロース−アセテー
トフタレート、セルロース−アセテートスクシネートお
よびヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレー
ト、並びにそれらの塩類、例えばカルボキシメチルセル
ロースナトリウム。この発明による使用に適したそれら
の生成物の例としては、例えばクルセール(Klucel)お
よびメトセール(Methocel)商標名(参考、フィードラ
ー、前出、688および790頁)で知られ、市販されている
製品、特にクルセールLF、MF、GFおよびHF製品並びにメ
トセールK100、K15M、K100M、E5M、E15、E15MおよびE10
0M製品がある。
ピロリドンおよびビニルピロリドンコポリマー、例えば
ビニルピロリドン−ビニルアセテート・コポリマー。こ
の発明による使用に適したそれらの化合物の例として
は、例えばコリドン(Kollidon)(または、アメリカ合
衆国ではポビドン(Povidone))の商標名(参考、フィ
ードラー、前出、694−696頁)として知られ、市販され
ている生成物、特にコリドン30および90製品がある。
びアルコール、並びに他のポリマー材料、例えばトラガ
カントゴム、アラビアゴム、アルギネート、例えばアル
ギン酸およびその塩類、例えばアルギン酸ナトリウム。
トおよびシリケート、例えば親水性二酸化珪素生成物、
例えばアルキル化(例えばメチル化)シリカゲル、特
に、エーロジル(Aerosil)の商標名[参考、「ハンド
ブック・オブ・ファーマシューティカル・イクシピアン
ツ」、前出、253−256頁]で知られ、市販されているコ
ロイド状二酸化珪素生成物、特にエーロジル130、200、
300、380、O、OX50、TT600、MOX80、MOX170、LK84製品
およびメチル化エーロジルR972。
の増粘剤を添加することにより、例えば持続放出作用を
得ることができる。しかしながら、経口投与を意図する
場合、一般に前述の増粘剤の使用は必要とされず、一般
にあまり好ましくない。他方、例えば局所適用を意図す
る場合、増粘剤の使用が指示される。
別の成分、特に希釈剤、酸化防止剤[アスコルビルパル
ミテート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチ
ルヒドロキシトルエン(BHT)およびトコフェロール、
例えばα−トコフェロール(ビタミンE)]、調味剤な
どを含有し得る。酸化防止剤、特にトコフェロールの使
用は特に有益である。
たこの発明の組成物が投与され自体の最終用量形態を含
むべきであることは予測されることだが、この発明はま
た、有効成分としてシクロスポリン含有し、ミクロエマ
ルジョンそれ自体である医薬組成物を提供する。すなわ
ち、経口投与を実践する場合、例えば(A)項記載の
「ミクロエマルジョン前濃縮物」を水または他の水性媒
質で希釈することにより得られたミクロエマルジョン
は、飲用製剤として使用され得る。同様に、局所適用を
考える場合、ヒドロコロイド増粘剤、例えば上記(4.
2.)または(4.4.)項記載のものを含有する組成物はま
た、好適には水を含有し、すなわちゲル、ペースト、ク
リームなどの形態での水性ミクロエマルジョン提供す
る。それらの組成物はまた新規である。従って、さらに
別の態様において、この発明は、 (B)ミクロエマルジョンであり、有効成分としてシク
ロスポリンを含有する医薬組成物 を提供する。
て上述した成分(1)〜(3)のいずれかおよび水を含
有し得る。組成物(B)はo/wミクロエマルジョンであ
る。好ましくは、それらは(A)項記載の組成物から得
られるミクロエマルジョンに関して上述した安定性を呈
する。
記載のジ−または部分−エーテルの使用が、前述の「ミ
クロエマルジョン前濃縮物」およびミクロエマルジョン
製剤の製剤に関してだけでなく、シクロスポリン含有医
薬組成物の製造に全く総体的に有利であることが見出さ
れた。すなわち、他の経口および特に局所デリバリーシ
ステムの成分としてのそれらエーテルの使用は、驚くべ
きことに、それ自体前述の当技術分野でこれまで直面し
てきた問題点を克服することが見出された。それらの組
成物はまた新規である。従って、さらに別の態様におい
て、この発明はまた、 (C)低分子量モノーまたはポリ−オキシ−アルカンジ
オールの医薬的に許容し得るC1-5アルキルまたはテトラ
ヒドロフルフリルジ−または部分−エーテルと一緒に、
有効成分としてシクロスポリンを含有する医薬組成物 を提供する。
成分は、(1.1.)に関連して前述した通りであり、トラ
ンスクトールおよびグリコフロール製品が特に好まし
い。好適には、(C)による組成物は、1種またはそれ
以上の別の成分、例えば界面活性剤、共溶媒または増粘
剤を含有する。
許容し得る親水性界面活性剤、特に非イオン性親水性界
面活性剤を含有する。適当な親水性界面活性剤成分は、
(3.1.1.)〜(3.1.9.)項で前述された成分のいずれか
である。
くは共溶媒として医薬的に許容し得る親油性界面活性
剤、または医薬的に許容し得る共溶媒を含有する。適当
な共溶媒/親油性界面活性剤成分は、(2)および(3.
2.1.)〜(3.2.7.)項で前述した成分のいずれかであ
る。
の以外の形態、例えば溶液、懸濁液、分散液、正則(レ
ギュラー)エマルジョンなどを含む。特に、追加的に界
面活性剤または界面活性剤および共溶媒の両方を含有す
る(C)による組成物は、例えばエマルジョン前濃縮物
(すなわち、水との接触時に、o/wまたはw/oタイプの正
則エマルジョン−ミクロエマルジョンに対して−を提供
する組成物)、並びに親水性/親油性および親油性/親
水性の両タイプに属する正則エマルジョンを含む。例え
ば飲用または局所適用を目的とする製剤の場合、それら
はまた、特にo/wまたはw/oタイプの水性エマルジョンを
含む。一般に、o/wエマルジョンを与えるエマルジョン
濃縮物(ii)o/wエマルジョンそのものが、特に経口投
与を考える場合には好ましい。
粘剤を含有し得、適当な増粘剤は、(4.1.)〜(4.5.)
項で前述した成分のいずれかである。
成物(A)に関連して前述した保存および調味等を含み
得る。特に、それらはまた、好ましくは酸化防止剤、例
えば組成物(A)に関連して前述した具体的な酸化防止
剤のいずれかを含む。
含有する(C)項記載の組成物 である。
ばグリコフロールまたはトランスクトールを含む担体媒
質中にシクロスポリンおよび成分(5)を含有する。普
通、シクロスポリンおよび成分(5)は、各々適宜固溶
体を含む分子分散液または溶液中(D)による組成物に
存在する。成分(5)は、一般的に(D)による組成物
においてシクロスポリンの可溶化剤として作用する。
(D)による組成物は、安定性および別に成分(5)に
伴うそれら固有の強い吸湿特性により生じる関連した問
題点を満たすという特別の利点を有する。
水溶性脂肪酸サッカリドモノエステル、例えば周囲温
度、例えば約20℃で少なくとも3.3%の水に対する溶解
度を有する、すなわち水30ml当たり少なくとも1gのモノ
エステルの量割合で周囲温度において水に溶け得るサッ
カリドの脂肪酸モノエステルである。
たはそれらの混合物を含有し得る。特に適した成分
(5)は、C6-18−脂肪酸サッカリドモノエステル、特
に水溶性C6-18−脂肪酸サッカリドモノエステルであ
る。特に適当な成分(5)は、カプロン(C6)、カプリ
ル(C8)、カプリン(C10)、ラウリン(C12)、ミリス
チン(C14)、パルミチン(C16)、オレイン(C18)、
リシノール(C18)および12−ヒドロキシステアリン(C
18)酸サッカリドモノエステル、特にラウリン酸サッカ
キドモノエステルである。
例えばモノ−、ジ−またはトリ−サッカリド残基を含み
得る。好適には、サッカリド部分はジ−またはトリ−サ
ッカリド残基を含む。好ましい成分(5)には、C6-14
−脂肪酸ジサッカリドモノエステルおよびC8-18−脂肪
酸トリサッカリドモノエステルが含まれる。特に適当な
サッカリド部分は、サッカロースおよびラフィノース残
基である。
プロエート、サッカロースモノラウレート、サッカロー
スモノミリステート、サッカロースモノオレエート、サ
ッカロースモノリシノレエート、ラフィノースモノカプ
ロエート、ラフィノースモノラウレート、ラフィノース
モノミリステート、ラフィノースモノパルミテートおよ
びラフィノースモノオレエートである。最も好ましい成
分(5)は、ラフィノースモノラウレートおよび特にサ
ッカロースモノラウレートである。
バランス(HLB)を有する。
くは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%の
エステル残基純度を有する。成分(5)は、好適には約
15℃〜約60℃、さらに好ましくは約25℃〜約50℃の融点
を有する。
成物(C)に関して前述された成分を含有し得る。
特性を修飾し得る成分、例えば増粘剤、例えば(4.1.)
〜(4.5.)項で前述された成分を含み得る。
それ以上の酸化防止剤、例えば組成物(A)に関して具
体的に前述された成分を含有する。
時における成分(5)の加水分解を防ぐため、好適には
1種またはそれ以上の安定剤または緩衝剤を含む。それ
らの安定剤は、酸性安定剤、例えばくえん酸、酢酸、酒
石酸またはフマール酸並びに塩基性安定剤、例えば燐酸
水素カリウムを含み得る。
らに好ましくは約5〜6の範囲内のpHを達成または維持
するのに充分な量で加えられ、上記範囲内のpHを有する
(D)による組成物が一般に好ましい。
アルキレン−不含有親水性界面活性剤、例えば上記(3.
1.6.)または(3.1.7.)項記載の成分を含有する。
単位用量形態、例えばゼラチン硬または軟カプセル封入
形態で例えば経口的に、例えばクリーム、ペースト、ロ
ーション、ゲル、軟膏、湿布、パップ、プラスター、皮
膚パッチなどの形態で、例えば皮膚適用に、または例え
ば点眼−液、−ローションまたは−ゲル製剤形態で眼科
適用として非経口的または局所的に使用され得る。また
容易に水分散し得る濃厚懸濁剤形態、例えば溶液および
ミクロエマルジョンは、例えば乾せんの処置における病
変部内注射用に使用され得るか、または例えば炎症性腸
疾患またはクローン病の処置におけるかん腸剤として直
腸内投与され得る。しかしながら、この発明による組成
物は、主として経口または局所適用、特に皮膚適用を意
図したものである。
題の組成物の特定タイプ、例えばそれが「ミクロエマル
ジョン前濃縮物」、ミクロエマルジョン、正則エマルジ
ョン、溶液などのどれであるかによりかなり異なる。相
対比率はまた、組成物中の成分の特定機能、例えば「ミ
クロエマルジョン前濃縮物」の界面活性成分の場合、こ
れが界面活性剤としてのみ使用されるのか、界面活性剤
および共溶媒の両方として使用されるのかにより異な
る。また相対比率は、使用される特定成分および生成物
組成の望ましい物理特性により変化し、例えば局所使用
組成物の場合、これが自由に流動する液体またはスペー
ストのいずれになるかにより異なる。任意の特定例にお
ける実行可能比率の測定は、一般に当技術分野の熟練者
の能力の範囲内に含まれる。従って、前記の指示比率お
よび相対重合範囲は全て、好ましいかまたは個々の発明
の教理を示すものであって、発明をその最も広い態様に
おいて限定するものではないことを理解すべきである。
は、例えば意図された投与経路および他の成分、特に前
記成分(2)〜(5)がどの程度に存在するかにより異
なる。しかしながら、一般にシクロスポリンは、組成物
の全重量に対して0.05、特に約0.1〜約35重量%の範囲
内の量で存在する。
5〜約90重量%の量でこの発明の組成物中に存在する。
成分(1.1.)(例、グリコフロールまたはトランスクト
ール)を含むこの発明による組成物の場合、(1.1.)
は、組成物の全重量に基づき、一般的には約1〜約90重
量%、さらに一般的には約5または10〜約70重量%の量
で存在する。成分(1.2.)を含む上記(A)または
(B)による組成物の場合、(1.2.)は、組成物の全重
量に基づき、一般的には約2〜約50重量%の量で存在す
る。成分(2)または(3)を含むこの発明による組成
物の場合、これらは各々、組成物の全重量に基づき、約
0.5〜約90重量%の量で存在する。特に好ましい態様で
は、この発明は、 (E)例えば経口投与に適当または好都合な形態の、上
記(A)または(C)項記載の経口投与用組成物を提供
する。
よび特に経口用量形態(E)の場合: a)シクロスポリンは、組成物の全重量に基づき、一般
的に約1または2〜約30重量%、好適には約4〜約25重
量%の量で存在するさらに好適には、シクロスポリン
は、組成物の全重量に基づき、約5〜約25、特に〜約20
重量%、例えば約5〜15重量%の量で存在する。
成物の全重量に基づき、約15〜約85、好適には約20〜約
80、さらに好適には約25〜約70、例えば約30〜約50また
は60重量%の量で存在する。
合、それらは、一般的に約1:0.75〜20、好適には約1:1
〜15、さらに好適には約1:1〜5、例えば約1:1または1:
1.5〜4ppw[シクロスポリン:(1.1.)]の割合で存在
する。
成物の全重量に基づき、約3〜約45、好適には約5〜約
30重量%の量で存在する。
合、それらは、一般的に約1:0.1〜20、好適には1:0.2〜
10ppwの割合で存在する。さらに好適には、それらは、
約1:0.3〜6、例えば約1:0.5〜3ppw[シクロスポリン:
(1.1.)]の割合で存在する。
物の全重量に基づき、約45重量%以下、好適には約40重
量%以下の量で存在する。さらに好適には、成分(2)
は、組成物の全重量に基づき、約2〜約45、さらに好適
には約3〜約35、最も好適には約5または10〜約30重量
%の量で存在する。
は、一般的に約1:0.5〜40、好適には約1:0.5〜20、さら
に好適には約1:0.75〜10、例えば約1:0.75〜4ppw
[(2):(1)]の割合で存在する。
は、好適には約1:0.075〜22、好適には約1:0.1〜15、最
も好適には約1:0.15〜6ppw、例えば約1:0.5〜3ppw
[(2):(1.2.)]の割合で存在する。
2.)タイプの両成分を含む]、それは、一般的に組成物
の全重量に基づき、約90以下、例えば約20〜約90重量%
の量で存在する。さらに好適には、成分(3)は、組成
物の全重量に基づき、約20または25〜約80または90重量
%の量で存在し、例えば、成分(1.1.)が使用される場
合約25〜約55%、または成分(1.2.)が使用される場合
約40〜75重量%である。
(3.2.)タイプの両成分を含む]が存在する場合、それ
らは、一般的に約1:0.5〜20、さらに好適には〜12ppwの
割合で存在する。好適には、それらは、成分(1.1.)が
存在する場合約1:1〜10ppw、例えば約1:1〜5ppw、また
は成分(1.2.)が存在する場合約1:3〜8ppwの割合[シ
クロスポリン:(3)]で存在する。
ョン前濃縮物」およびミクロエマルジョン]の場合、
(1)親水相、(2)親油相および(3)界面活性剤を
含む成分の相対比率は、存在するシクロスポリンの濃度
により変化する。それらはまた、互いに対する相対比率
において変化する。
(1)親水相[例、上記(1.1.)または(1.2.)項記載
の成分、(2)親油相[例、上記(2.1.)または(2.
2.)項記載の成分]および界面活性剤[例、上記(3.
1.)または(3.2.)項記載の成分]と一緒に含有するも
のとして定義され得、シクロスポリン:(1):
(2):(3)の相対比率は、水との接触時に、例えば
前述した通り1:1ppw[シクロスポリン+(1)+(2)
+(3):H2O]またはそれ以上の相対比率でミクロエマ
ルジョン[例、o/wタイプに属する]が得られる比率で
ある。
クロエマルジョン[例、o/wタイプに属する]の生成に
必要とされる、例えば前に示した相対比率で、前述の成
分(1)、(2)および(3)および水と一緒に含有す
るものとして定義され得る。
(1)+(2)+(3)の合計重量に基づき、好ましく
は約2〜約30、さらに好ましくは約5〜約20、最も好ま
しくは約10〜約15重量%のシクロスポリンを含有する。
の成分である、例えばトランスクトールまたはグリコフ
ロールを含む場合、成分(1.1.)、(2)および(3)
は、好ましくは約15〜約85%、さらに好ましくは約25〜
約65%の(1.1.)、約2〜約40、さらに好ましくは約3
〜約35、最も好ましくは約3〜約30%の(2)および約
15〜約85、さらに好ましくは約25〜約55または60%の
(3)といった量で存在する。パーセンテージは全て
(1.1.)+(2)+(3)の合計重量に基づいている。
グリコフロールの使用は特に興味深い。
グリコール[上記(1.2.)]である場合、成分(1.
2.)、(2)および(3)は、好適には約3〜約35%、
さらに好ましくは約3〜約25%の(1.2.)、約2〜約35
%、さらに好ましくは約3〜約30%の(2)および約45
〜約49%、さらに好ましくは約50〜約90%、例えば約55
〜約80%の(3)といった量で存在する。パーセンテー
ジは全て、(1.2.)+(2)+(3)の合計に基づいた
重量によるものである。前に示した通り、(1)が1,2
−プロピレングリコールである場合、成分(3)は、一
般に界面活性剤および共界面活性剤の両方を含有する。
共界面活性剤を使用する場合、界面活性剤および共界面
活性剤は、好適には約50:1以下、好ましくは20:1以下、
さらに好ましくは15:1以下、例えば2〜15:1ppw(界面
活性剤:共界面活性剤)の割合で存在する。
「シクロスポリン」)を含む(A)による組成物におけ
る成分(1.1.)(例、グリコフロール)、(2)(例、
ミグリオール812)および(3)(例、クレモフォーRH4
0)の相対濃度に関する三方向プロットを表す。成分
(1.1.)の相対濃度は、矢印「1.1.」が示す通り、プロ
ットの左手マージンに沿った0%から下方右隅の100%
に増加する。成分(2)の濃度は、矢印「2」が示す通
り、プロットの右端の0%から下方左隅の100%に増加
する。すなわち、50%の(1.1.)および50%の(2)の
みを含む組成物は、プロットの基線の中点において示さ
れる。成分(3)の相対濃度は、矢印「3」が示す通
り、プロットの基線の0%から頂点の100%に増加す
る。プロット内の線は、各端の0%から反対側頂点の10
0%へ10%ずつの増分を示す。
1.)、(2)および(3)の相対比率は、好適には第1
図の線aにより画定された領域A内に在する。さらに好
適には、成分(1.1.)、(2)および(3)の相対比率
は、第1図の線bにより画定された領域B内に位置し、
これらの比率に基づくミクロエマルジョンは、例えば>
24時間の非常に大きな安定性/1000オングストローム未
満の平均粒子サイズを有することが判る。従って、第1
図を引用して前述した相対比率で成分(1.1.)、(2)
および(3)を含むこの発明による組成物は、特に好ま
しい実施態様を表す。
「シクロスポリン」)を含む(A)による組成物におけ
る成分(1.2.)、(2)、例えばミグリオール812およ
び(3)の相対濃度に関する三方向プロットを表す。こ
の場合、(3)は、適当な界面活性剤/共界面活性剤混
合物を、例えば11:1ppwの割合で含み、例えば11ppwのク
レモフォーRH40および1ppwのグリセリンモノオレエート
を含む。成分(1.2.)、(2)および(3)の相対量
は、第1図の場合、各々矢印「1.2.」、「2」および
「3」により示されている。
2.)、(2)および(3)の相対比率は、好適には第2
図の線xにより画定された領域X内に存する。さらに好
適には、成分(1.2.)、(2)および(3)の相対比率
は、第2図の線yにより画定された領域Y内に存する。
最も好適には、成分(1.2.)、(2)および(3)の相
対比率は、線zにより画定された第1図の領域Z内に存
し、領域YおよびZ内の比率に基づくミクロエマルジョ
ンは、各々1100オングストロームおよび<200オングス
トローム程度の平均粒子サイズ並びに例えば<24時間の
安定性を有する。
にはあまり好まれないが、増粘剤を含み得る。適当な増
粘剤には、上記(4)項記載の成分のいずれかが含まれ
る。存在する増粘剤の量は、例えば最終生成物の要求さ
れる粘ちゅう性、例えば、例えばカプセルなどへの充填
用として、増粘流動性形態とすべきか、または例えば錠
剤などの製造用として、鋳造または成型可能な程度に充
分弾力性のあるものとすべきか否かにより変化し得る。
勿論、この量はまた、選ばれた増粘剤の性質により異な
る。一般に、成分(4)が存在する場合、それは組成物
の全重量に基づき、約25重量%以下の量、さらに好適に
は約15または20重量%以下の量、例えば組成物の全重量
に基づき0.5または5ないし15または20重量%の量で存
在する。
分、例えば組成物(A)および(C)に関連して前述さ
れた成分を含有し得る。特に、それらは、例えば組成物
の全重量に基づき約0.5または1重量%以下の量で酸化
防止剤を、また組成物の全重量に基づき約2.5または5
重量%以下の量で甘味料または風味剤を含有し得る。
に、例えば粘ちゅう性および達成された高レベルの生物
学的利用能の両方に関して、特に有利な特性を呈するこ
とが見出された。特に、また例えば当業界で公知の他の
製剤システムとは対照的に、それらの組成物は、胃腸管
に存在する界面活性材料、例えば胆汁酸塩類と和合性で
あることが見出された。従って、それらは、これらの天
然界面活性剤を含む水性システム中では充分に分散可能
であり、すなわち沈澱または微細粒子構造の他の分裂を
呈しない安定したミクロエマルジョン・システムをその
場で提供することができる。経口投与時におけるそれら
のシステムの機能は、どの特定時点または与えられた固
体であっても胆汁酸塩類の存在または非存在とは無関係
であり、そして/またはそれにより損なわれることはな
い。従って、それらの組成物は、この発明の特に好まし
い実施態様を表す。
与可能なカプセル・シェル、例えばゼラチン軟または硬
カプセル・シェル中に充填することにより、または錠剤
化もしくは他の成型方法により単位用量形態に製剤化さ
れる。組成物(E)が単位用量形態である場合、各単位
用量は、好適には約5または10ないし約200mgのシクロ
スポリン、さらに好適には約15または25ないし約150m
g、例えば25、50または100mgのシクロスポリンを含有す
る。すなわち、1日1回、2回または3回ないし5回投
与に適したこの発明による単位用量形態は、1単位用量
当たり例えば約50mgまたは約100mgのシクロスポリンを
含有するのが適当である。
たは(E)に関して記載された組成物を水または他の水
性システムに、例えば甘味または風味を加えた飲用製剤
に関して、例えば前述された相対比率(組成物:H2O)で
加えることにより製造され得る。すなわち、それらの組
成物は、組成物(A)または(E)に関して前に定義ま
たは記載されな任意のシステムおよびミクロエマルジョ
ン形成に充分な水を含有し得る。
ものであるが、例えば皮膚および点眼、非経口または直
腸投与を含む局所投与並びに病変部内注射に適した形態
での使用も含まれる。
要成分(1.1.)は、約1:0.5〜200、好ましくは約1:0.5
〜100、さらに好ましくは約1:0.5〜50ppwの割合で存在
し得る。さらに好適には、それらは、約1:1〜10、さら
に好ましくは1:1〜5、最も好ましくは約1:1.5〜2.5、
例えば約1:1.6または1:2ppw[シクロスポリン:(1.
1.)]の割合で存在する。シクロスポリンおよび必要成
分(5)は、好適には約1:3〜200、好ましくは約1:3〜1
00、さらに好ましくは約1:3〜50ppwの割合で存在する。
さらに好適には、それらは、約1:5〜20、好ましくは約
1:5〜10、最も好ましくは約1:6.0〜6.5、例えば約1:6.2
5ppw[シクロスポリン:(5)]の割合で存在する。
法であろうと、単位用量形態で製造される。
の量は、例えば処置される状態、意図された投与方法お
よび所望の効果により変化する。しかしながら、一般に
(D)による単位用量形態は、好適には1単位用量当た
り約2〜約200mgのシクロスポリンを含有する。
どがある。しかしながら、好ましい用量形態は、単位用
量形態、例えば錠剤化またはカプセル封入形態、特にゼ
ラチン硬または軟カプセル形態である。
り好適には約5または10〜約200mg、さらに好適には約1
5または20〜約100mg、例えば25、50または100mgのシク
ロスポリンを含有する。
ば経口投与後の、例えばシクロスポリンの遅延放出また
は長い期間にわたるシクロスポリンの放出を呈する組成
物用の基剤を提供し得るという、さらに別の利点を有す
る。それらの組成物は、さらにシクスポリンに関する組
成物の放出特性を修飾し得る成分を含有する。それらの
成分には、例えば(4)、例えば上記(4.1.)〜(4.
5.)のいずれかによる増粘剤が含まれる。
はシクロスポリン+(1.1.)+(4)+(5)の全重量
に基づき、重量にして約0.5〜50%、さらに好ましくは
約1〜20%、最も好ましくは約2〜10%の量で存在す
る。
れ以上の安定剤または緩衝剤またはポリオキシアルキレ
ン不含有界面活性剤を含むのが有利である。それらの安
定剤および/または緩衝剤は、シクロスポリン+(1.
1.)+(5)の重量に基づくと、好適には5重量%以下
の量で存在するか、またはくえん酸もしくは酢酸を用い
る場合には、10重量%以下の量で存在する。前述の界面
活性剤が存在する場合、これは、好適には成分(5)の
重量に基づき約5〜約50、さらに好ましくは約10〜約25
重量%の量で存在する。
風味剤または特に酸化防止剤を含有する。適当な酸化防
止剤および使用量は、組成物(E)に関して前述した通
りである。
ル類、特にエタノールを含まないかまたは実質的に含ま
ず、例えば低級アルカノール成分の含有割合は、組成物
の合計重量に基づくと、5%未満、さらに好ましくは2
%未満、例えば0〜1%である。
て特に興味深い。従って、さらに別の態様において、こ
の発明は、 (F)局所用、特に皮膚適用、すなわち局所適用に好適
または好都合な形態である、上記(A)〜(C)項のい
ずれか1項記載の組成物 を提供する。
重量に基づくと、好適には約0.05〜、さらに好ましくは
約0.1〜約15重量%の量で存在する。さらに好ましく
は、シクロスポリンは約0.1〜約10重量%の量で存在す
る。
場合、成分(1)、(2)および(3)の相対割合は、
例えば第1図および第2図を引用して、それらの組成物
に関して前述した通りである。
をとり、例えば溶液、懸濁液、分散液および正則エマル
ジョンを含み得る。成分(1.1.)は、組成物の全重量に
基づくと、好適には約1〜約70重量%、好ましくは約5
〜約50重量%、さらに好ましくは約7〜約25重量%の量
でそれらの組成物中に存在し得る。
たは希釈剤および/または担体システムを提供する他の
成分、例えば増粘剤、乳化剤、保存剤、湿潤剤、着色剤
などを含有する。
適した任意の形態、例えば水分散性濃厚懸濁形態、例え
ば液体または半液体形態、粉末形態または局所適用可能
なスプレー形態であり得る。適当な水分散性濃厚懸濁形
態の例には、例えば水中油および油中水エマルジョンま
たはミクロエマルジョンを含む、ゲル、クリーム、ペー
ストおよび軟膏など、並びにローションおよびチンキ等
が含まれる。またそれらの組成物は、例えば湿布および
パップ並びに経皮パッチシステムを含む。
剤のタイプ並びに処置される特定の病状、病状の程度、
処置される領域、皮膚状態および所望の効果により決定
される。すなわち、慢性乾せんプラークは、さらに好適
には、疎水性、例えば脂肪基剤組成物、例えば担体媒質
としてペトロラタム基剤の軟膏またはクリームを含むこ
の発明による組成物により処置される。反対に、急性相
の炎症性プロセスを含む疾患状態は、さらに好適には、
親水性の高い組成物、例えば水中油エマルジョンまたは
ゲル形態であるこの発明による組成物を用いて処置され
る。組成物(F)は、例えば希釈剤または希釈成分とし
て例えば低級アルカノール類、例えばエタノールを含み
得るが、乾せんの場合のように、例えば傷付いた皮膚を
処置する場合、これらの使用は避けるのが好ましい。す
なわち、好ましい組成物(F)は、アルカノールを含ま
ないか、実質的に含まず、例えばアルカノール成分、特
にエタノールの含有割合は、重量にして5%未満、さら
に好ましくは2%未満、例えば約0〜1%である。
1.)とは非混和性である(別の)医薬的に許容し得る希
釈剤または担体を含有する(A)、(B)または(C)
による組成物である。前記組成物は、好ましくは水不含
有または実質的水不含有エマルジョン形態をとり、すな
わち10%未満、好ましくは5%未満、最も好ましくは1
%未満の水を含む。それらのエマルジョンは、(6)中
に成分(1.1.)を含むエマルジョンおよび(1.1.)中に
(6)を含むエマルジョンの両方を包含する。好ましく
は、それらは(6)中(1.1.)のエマルジョンを含む。
セリンまたはバセリン(商標)、セレシンおよび固体パ
ラフィン、並びに動物性、植物性および合成蝋を含む蝋
類、例えば鯨蝋、カルナウバおよび蜜蝋、 6.2.液体炭化水素、例えば液体パラフィンおよび脂肪酸
エステル類、例えばイソプロピルミリステートおよびセ
チルパルミテート、 6.3.シリコーン油およびペーストを含む非揮発性シリコ
ーン、およびシリコーン−ポリアルキレンオキシド・コ
ポリマー[参考、フィードラー、前出、1109および1110
頁]、例えばピロエチコン(Piroethicon)の商標名で
知られ、市販されている製品 を含む。
適には約80%以下、例えば約5〜約70%、好ましくは約
25〜約60%の量で組成物(F)中に存在する。
エマルジョンは、例えば局所適用に望まれる必要条件次
第で液体または半固体形態で製造され得る。
適当な界面活性剤には、特に、上記(3.2.1.)〜(3.2.
7.)項で列挙された成分のいずれかを含む、親油性界面
活性剤、特に約5−7のHLBを有する界面活性剤が含ま
れる。組成物(F)に関して特に有用性のある界面活性
剤の例には、例えば上記(3.1.2.)および(3.2.3.)項
記載の界面活性剤並びにグリセリンモノステアレート、
プロピレングリコールモノステアレート、ジエチレング
リコールモノステアレートおよびグリセリンリシノレエ
ートがある。
て好適には約60%以下、例えば約2〜約50%、好ましく
は約10〜約40%の量で組成物(F)中に存在する。
性促進剤、例えば微晶性蝋、植物油、例えばオリーブ
油、とうもろこし油および仁油、並びに硬化植物油およ
び植物油部分グリセリドを含む植物油誘導体を、組成物
の全重量に基づき例えば約0.1〜約10重量%、好ましく
は約1〜約5重量%の量で含有し得る。
%の量で、酸化防止剤、例えば組成物(A)に関して前
述した酸化防止剤のいずれか、 −組成物の全重量に基づき、例えば約0.05〜約2重量%
の量で、抗菌剤、例えばベンジルアルコール、メチル−
またはプロピル−パラベン、塩化ベンザルコニウム、安
息香酸、ソルビン酸またはクロロブタノール −組成物の全重量に基づき、例えば約0.1〜約10重量%
の量で、安定剤、例えば微晶性澱粉、ナトリウムEDTAま
たは硫酸マグネシウム、 および/または、 −組成物の全重量に基づき、例えば約1〜約20、好適に
は約3〜約15重量%の量で、皮膚浸透促進剤、例えばC
12-24モノ−またはポリ−不飽和脂肪酸またはアルコー
ル(例、バクセン酸、シスバクセン酸、リノール酸、リ
ノレン酸、エライジン酸、オレイン酸、ペトロセリン
酸、エルカ酸もしくはネルボン酸またはそれらの対応す
るアルコールのいずれか、特にオレイン酸またはオレイ
ルアルコール)、またはアゾン(Azone)(参考、フィ
ードラー、前出、190頁)として知られている1−ドデ
シルアザシクロヘプタン−2−オン を含有する。
えば上記(A)〜(F)のいずれか1項で前述した組成
物の製造方法であって、その個々の成分を緊密に混合
し、必要ならば、得られた組成物を単位用量形態に製剤
化する、例えば前記組成物をゼラチン、例えばゼラチン
軟または硬カプセル中に充填することを含む方法を提供
する。
(A)〜(D)のいずれか1項記載の組成物の製造方法
であって、シクロスポリン、例えば「シクロスポリン」
を、前記成分(1.1.)と緊密に混合することによ(C)
項記載の組成物を得、さらに所望により、前記成分
(5)とも緊密混合することにより(D)項記載の組成
物を得、または前記成分(1.2.)と緊密混合し、ただ
し、所望により成分(1.1.)を用いる場合または必然的
に成分(1.2.)を用いる場合には、前述の成分をさらに
前述の成分(2)および成分(3)と合わせ、このとき
成分(1.1.)または(1.2.)、(2)および(3)の相
対比率を、(A)項記載の組成物が得られるように選
び、さらに必要ならば、得られた組成物(A)を水と接
触させて(B)項記載の組成物を得、そして必要なら
ば、得られた組成物(A)、(C)または(D)を単位
用量形態、例えばゼラチン軟または硬カプセル形態に製
剤化することを含む方法を提供する。
組成物の製造方法であって、シクロスポリン、例えば
「シクロスポリン」を前記成分(1.1.)または(1.2.)
および前記成分(2)および成分(3)と緊密混合し、
ただし、(1.1.)または(1.2.)、(2)および(3)
の相対比率を、使用されるシクロスポリンの量に応じ
て、「ミクロエマルジョン前濃縮物」、例えば、水に加
える時点で[例えば少なくとも1:1ppw(組成物:H2O)の
割合で]、個々の粒子が2000オングストローム未満、好
ましくは約100〜約1000オングストロームのサイズを有
する分散または粒子相を含むシステムを提供し得る組成
物が得られるように選択することを含む方法を提供す
る。
「シクロスポリン」である。この発明の教理が適用され
得るさらに好ましいシクロスポリンは、シクロスポリン
Gとしても知られている[Nva]2−「シクロスポリ
ン」である。
う。実施例1、2、4、5および7は、1〜5単位用量
/日の投与割合で、例えば移植拒絶の阻止または自己免
疫疾患、例えば前述の自己免疫疾患または状態のいずれ
かの処置における使用に適した経口単位用量形態の組成
物の製法を説明する。実施例3および6は、一定間隔、
例えば1日1回、2回または3回、治療が望まれる部
位、例えば皮膚炎反応もしくは乾せん病変部または頭皮
に適用される、例えばアトピー性または接触皮膚炎、乾
せんまたは脱毛の処置に適した、局所適用組成物の製法
を示す。
載されている。しかしながら任意の他の適当なシクロス
ポリンを用いても均等内容組成物が製造され得る。特に
均等内容組成物は、全ての場合において「シクロスポリ
ン」に関して示した量と同量で「シクロスポリン」を
[Nva]2−「シクロスポリン」と置き換えることによ
り得られる。
の製造。
し、得られた溶液に(2.1.)および(3.1.1.)を再び攪
はんしながら加える。得られた混合物をサイズ1のゼラ
チン硬カプセルに充填し、クオリ−シール技術を用いて
密閉する。
に充填することにより同様に製造され得る。
1.5と同等な組成物は、全ての場合において、グリコフ
ロールを同一または同等量のトランスクトールと置き換
えることにより製造され得る。
ンを15、20または100mgのシクロスポリン(例、「シク
ロスポリン」)と置き換え、各組成物における残りの成
分を示された通りの量で用いることにより製造され得
る。
の製造。
同様に合わせ、得られた混合物を(4.2)と均一に混合
する。生成物をサイズ2のゼラチン硬カプセルに充填す
る。
または同等量のトランスクトールと置き換えて製造され
得る。
イプの製造。
フロール成分をトランスクトールと置き換えると、同等
な組成物を得られる。この組成物は、別の添加剤、例え
ば前述のヒドロコロイド増粘剤、パラフィン等と組み合
わせることにより、クリーム、ゲルなどの基剤にされ得
る。
造。
し、(3.1.1)および(3.2.1)を再び攪はんしながら得
られた溶液に加える。得られた混合物をサイズ1のゼラ
チン硬カプセルに充填し、クオリ−シール技術を用いて
密封する。
ラチン硬カプセルに適宜充填される。
等量のグリコフロールと、または4.3のグリコフロール
を同一または同等量のトランスクトールと置き換えるこ
とにより、同等な組成物が製造され得る。
造。
し、軽く温めながら(1.1)に溶かす。次いで、シクロ
スポリンを軽く温め、さらに攪はんしながら加え、生成
物をサイズ2のゼラチン硬カプセルに充填し、密封す
る。
2のゼラチン硬カプセルに適宜充填される。
ールを置き換えることにより、同等な組成物が製造され
得る。
緊密に混合することにより下記組成物を調製すると、局
所適用に適した軟膏製剤が得られる。
ている製品:HLB=少なくとも12.3、ラウリルエステル残
基純度=少なくとも95%、融点=約35℃、約235で分
解、0.1重量%水溶液の表面張力=72.0dyn/cm、25℃) 実施例7.1の組成物は、シクロスポリンおよび(5)を
攪はんし、100℃の油浴において温めながら成分(1.1)
に溶かすことにより製造される。実施例7.2および7.3の
組成物も同様の方法で製造される。
ズ1(組成物7.1および7.2)または0(組成物7.3)に
充填する。
施された動物または臨床試験において示され得る。
用能試験 a)試験組成物 組成物I 実施例1.1による 組成物II 1.2 組成物III 1.6 組成物IV 2.1 組成物V 2.2 組成物VI 4.4 組成物VII 5.3 b)試験方法 8匹のビーグル犬(雄、約11−13kg)から成る群を使用
する。試験組成物投与の18時間以内には動物に一切食物
を与えないが、投与時まで水には自由に近付けさせる。
胃管栄養法により試験組成物、次いで20mlのNaCl−0.9
%溶液を投与する。試験組成物投与の3時間後には動物
を食物および水に自由に近付けさせる。
2、3、4、6、8、12および24時間の時点で2mlの血
液試料(またはブランクとして5ml)を伏在静脈から採
取し、EDTA含有5mlプラスチック管に集める。血液試料
を検定実施まで−18℃で貯蔵する。
する。血中薬剤濃度対時間曲線下領域を台形規則により
算出する。AUC(曲線下領域)、Cmax(最大濃度)およ
びTmax(最大の時間)に関して変動分析を行う。
で)およびCmax(ng/ml-1で)値を、同じ組成物を投与
させた試験動物間において算出された応答変化(CV)と
一緒に下表に示す。
およびCmaxの両方に関する対象応答の比較的低い可変性
と結び付いた高い生物学的利用能(AUCおよびCmax)を
呈する。
る他の組成物、特に実施例1の組成物を用いてもこれに
匹敵し得る有利な結果が得られる。
た、例えば下記要領で実施される臨床試験において立証
され得る。
30〜55歳の男性である。試験群は、好適には12対象で構
成される。
数、体重=50−95kg。
得る臨床的に重大な介入性医学的状態;2週間の試験前期
間における重大な臨床的疾患の微候;臨床的に意味のあ
る異常な実験値または心電図;試験の全過程中における
同時医療の必要性;試験前3箇月以内における主要臓器
系に対して充分定義された毒性を有し得ることが知られ
ている薬剤の投与;試験開始前6週間以内における研究
中薬剤の投与;薬物またはアルコール依存症の病歴;過
去3箇月間以内における500mlまたはそれ以上の血液喪
失;薬剤副作用または過敏症;薬剤療法を必要とするア
レルギー;B型肝炎/HIV陽性。
る。試験前および後の1箇月間以内に下記パラメーター
を評価する。
血球沈降、スミアー、白血球数、血小板数および空腔時
グルコース、 血清/血しょう−総蛋白質および電気泳動、コレステロ
ール、トリグリセリド、Na+、K+、Fe++、Ca++、
Cl−クレアチニン、尿素、尿酸、SGOT、SGPT、−GT、ア
ルカリ性ホスファターゼ、総ビリルビン、α−アミラー
ゼ、 尿−pH、ミクロアルブミン、グルコース、赤血球、ケト
ン体、沈澱物。
前に測定する。
物を経口投与し(1回、合計用量150mgのシクロスポリ
ン、例「シクロスポリン」)、各投与の間、少なくとも
14日おく。
投与を行う。カフェイン不含有飲料のみ投与後24時間以
内に許可する。対象は、投与後12時間以内に喫煙を許さ
れない。投与4時間後、対象に標準的昼食を与える。
2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、9、12、14、24、28
および32時間の時点で血液試料(2ml)を採取する。ク
リアランス測定のため、投与直前および投与の12、24お
よび48時間後に2mlの血液試料を採取する。シクロスポ
リン測定用試料を、各時点で2本のEDTA被覆ポリスチレ
ン管(各々1ml)に集め、穏やかに攪はん後、−20℃で
急速冷凍する。特異的および/または非特異的MABアッ
セイ(両場合とも検出限界=約10ng/ml)によるRIAを用
いて全血中におけるシクロスポリンを測定する。
チン硬カプセル封入形態)を組成物Xと比較する。
生物学的利用能を100%とする)の場合と比べると、組
成物Iの場合には149.0%(±48)の生物学的利用能レ
ベルが記録される。組成物Iに関して確立されたAUC値
(0−32時間ng・時/ml)およびCmax値(ng/ml)は、組
成物Xにおける2137(±606)および515(±180)と比
べ、各々2992(±627)および882(±18)である。
A測定による、各々150mgのシクロスポリン用量を与える
量での組成物I(第3図)および組成物X(第4図)の
単一経口投与後に、12名の被験者全員に関して報告され
た全血シクロスポリン濃度に関する前記試験結果を重ね
合わせてグラフ化したものを提供する。血液濃度(ng/m
l)を垂直に、時間(時間)を水平に記録する。
べて、組成物Iを投与した場合に記録された生物学的利
用能パラメーターに関する対象間応答の可変性における
著しい減少が明らかに立証される。組成物XにおけるCm
axに関して測定された変動係数[(標準偏差/平均値)
×100]は35%であるが、これに比べて組成物Iの場合
の値は20%に過ぎない。
れた組成物、特に実施例1の組成物の経口投与後にも類
似または同等結果が得られる。
ーブ油(4:1)中の50μl、0.5%DNFBを適用することよ
り、モルモット(ハートレイ、雄、400−500g)を感作
する。この第2の攻撃的暴露は、アレルギー性炎症を誘
発するため、皮膚は赤くなり細胞浸潤(肥厚)が生じ
る。200−250mgの量で試験組成物(例、上記実施例3.6.
1または3.6.2による)をスパチュラにより右脇腹のDNFB
処置領域に適用する。対照として左脇腹を同様にプラセ
ボにより処置する。試験組成物/プラセボの適用を攻撃
後20分、8時間、24時間、32時間および48時間の間をあ
けて5回行う。皮膚を折り重ね、この厚さを測定するこ
とにより、各適用前および最終適用の8時間後に再び適
用部位の皮膚の厚さを測定する。また、発赤または炎症
の程度を0〜4の尺度で視覚的に評価する。プラセボ処
置した脇腹に関して報告された結果と比べることによ
り、炎症応答阻止における試験製剤の効果を測定する 上記試験方法において、例えば実施例3.6.1または3.6.2
による試験組成物の適用後にはプラセボの場合と比べて
皮膚の厚さのかなりの減少が達成され、実験完了まで処
置全体を通して継続する。
す。
成物であって、「ミクロエマルジョン前濃縮物」である
組成物。
カンジオールの医薬的に許容し得るC1-5アルキルまたは
テトラヒドロフルフリル・ジ−もしくは部分エーテル、
または 1.2)1,2−プロピレングリコール を親水性成分として含有する、2記載の組成物。
フロールを含有する、2記載の組成物。
含有する、2記載の組成物。
ロスポリンを含有する医薬組成物。
物。
ルカンジオールの医薬的に許容し得るC1-5アルキルまた
はテトラヒドロフルフリル・ジ−もしくは部分エーテル
と一緒に、有効成分としてシクロスポリンを含有する医
薬組成物。
有する、8記載の組成物。
重量にして約15〜約85%の(1.1)、約2〜約40%の
(2)および約15〜約85%の(3)を含有する、3記載
の組成物。
重量にして約3〜約35%の(1.2)、約2〜約35%の
(2)および約45〜約90%の(3)を含有する、3記載
の組成物。
+(2)+(3)の合計に基づき、シクロスポリンが、
重量にして約2〜約30%の量で存在する、10または11記
載の組成物。
[シクロスポリン:(1.1)]の割合で存在し、シクロ
スポリンおよび(5)が約1:3〜200ppw[シクロスポリ
ン:(5)]の割合で存在する、9記載の組成物。
ポリン/単位用量を含有する、1または8記載の組成
物。
rin)である、1または8記載の組成物。
よる組成物における成分(1.1)、(2)および(3)
の相対濃度に関する3方向プロットを示す。 第2図は、約10重量%のシクロスポリンを含む(A)に
よる組成物における成分(1.2)、(2)および(3)
の相対濃度に関する3方向プロットを示す。 第3図および第4図は、それぞれ、組成物I(第3図)
および組成物X(第4図)の単一経口投与後に、12名に
被験者全員に関して記録された全血シクロスポリン濃度
を示すグラフである。
Claims (57)
- 【請求項1】有効成分としてシクロスポリンを含有する
水中油(oil−in−water)型のミクロエマルジョン前濃
縮物である、医薬組成物。 - 【請求項2】親水相成分として1,2−プロピレングリコ
ールを含有する、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項3】更に、(1)医薬的に許容されるC1−5ア
ルキルジ−または部分エーテルを含む親水相成分、
(2)親油相成分、および(3)界面活性剤を含有す
る、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項4】親水相成分が更にC1−5アルカノールを含
む、請求項2または3に記載の組成物。 - 【請求項5】C1−5アルカノールがエタノールである、
請求項4に記載の組成物。 - 【請求項6】親油相成分が脂肪酸トリグリセリドを含有
する、請求項3に記載の組成物。 - 【請求項7】界面活性剤がポリオキシエチレングリコー
ル化された天然または水素化植物油を含有する、請求項
3に記載の組成物。 - 【請求項8】界面活性剤が共界面活性剤を含む、請求項
7に記載の組成物。 - 【請求項9】界面活性剤としてポリオキシエチレングリ
コール化された天然または水素化植物油、共界面活性剤
としてモノグリセリドを含む、請求項8記載の組成物。 - 【請求項10】水と接触させたとき、平均粒子径<1,00
0Åのミクロエマルジョンを提供することが出来る、請
求項1〜9のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項11】粘度上昇剤を含む、請求項1〜10のいず
れかに記載の組成物。 - 【請求項12】経口投与に適した、請求項1から11のい
ずれかに記載の組成物。 - 【請求項13】単位用量形態である、請求項12記載の組
成物。 - 【請求項14】ゼラチンカプセルに封入されている、請
求項13記載の組成物。 - 【請求項15】シクロスポリン5〜20重量%を含有す
る、請求項12〜14のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項16】1,2−プロピレングリコールを全組成物
の3〜45重量%の割合で含有する、請求項12〜15のいず
れかに記載の組成物。 - 【請求項17】シクロスポリン対1,2−プロピレングリ
コールの重量比が1:0.5〜1:3である、請求項16記載の組
成物。 - 【請求項18】親油相成分が全組成物の2〜45重量%の
割合で存在する、請求項12〜17のいずれかに記載の組成
物。 - 【請求項19】親油相成分と1,2−プロピレングリコー
ルの重量比が1:0.15〜1:6である。請求項12〜18のいず
れかに記載の組成物。 - 【請求項20】界面活性剤が全組成物の20〜90重量%の
割合で存在する、請求項12〜18のいずれかに記載の組成
物。 - 【請求項21】シクロスポリン対界面活性剤の重量比が
1:1〜1:10である、請求項12〜20のいずれかに記載の組
成物。 - 【請求項22】シクロスポリンが全組成物の0.05〜15重
量%の割合で存在する、経口投与または局所投与に適し
た、請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項23】シクロスポリン0.1〜10重量%を含有す
る、請求項22記載の組成物。 - 【請求項24】シクロスポリンが「シクロスポリン(Ci
closporin)」である、請求項1〜23のいずれかに記載
の組成物。 - 【請求項25】シクロスポリンが「[Nva]2−シクロ
スポリン([Nva]2−Ciclosporin)」である、請求項
1〜23のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項26】請求項1または2に記載の前濃縮物を水
と共に混合して含有する、ミクロエマルジョン形態の医
薬組成物。 - 【請求項27】有効成分としてシクロスポリン、親水
相、親油相、界面活性剤および水を含有してなる、ミク
ロエマルジョン形態の医薬組成物。 - 【請求項28】シクロスポリンが「シクロスポリン(Ci
closporin)」である、請求項27に記載の組成物。 - 【請求項29】シクロスポリンが「[Nva]2−シクロ
スポリン(Cicloisporin)」である、請求項27に記載の
組成物。 - 【請求項30】有効成分としてシクロスポリンを含有
し、更に、(1)1,2−プロピレングリコールを含む親
水相成分、(2)親油相成分、および(3)界面活性剤
を含有するミクロエマルジョン前濃縮物である、医薬組
成物。 - 【請求項31】前濃縮物が水中油型のものである、請求
項30に記載の組成物。 - 【請求項32】親水相成分が更にC1−5アルカノールを
含む、請求項30または31に記載の組成物。 - 【請求項33】C1−5アルカノールがエタノールであ
る、請求項32に記載の組成物。 - 【請求項34】親油相成分が脂肪酸トリグリセリドを含
有する、請求項30に記載の組成物。 - 【請求項35】界面活性剤がポリオキシエチレングリコ
ール化された天然または水素化植物油を含有する、請求
項30に記載の組成物。 - 【請求項36】界面活性剤が共界面活性剤を含む、請求
項35に記載の組成物。 - 【請求項37】界面活性剤としてポリオキシエチレング
リコール化された天然または水素化植物油、共界面活性
剤としてモノグリセリドを含む、請求項36に記載の組成
物。 - 【請求項38】水と接触させたとき、平均粒子径<1,00
0Åのミクロエマルジョンを提供することが出来る、請
求項30〜37のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項39】粘度上昇剤を含む、請求項30〜35のいず
れかに記載の組成物。 - 【請求項40】経口投与に適した、請求項30〜39のいず
れかに記載の組成物。 - 【請求項41】単位用量形態である、請求項40に記載の
組成物。 - 【請求項42】ゼラチンカプセルに封入されている、請
求項41記載の組成物。 - 【請求項43】シクロスポリン5〜20重量%を含有す
る、請求項40〜42のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項44】1,2−プロピレングリコールを全組成物
の3〜45重量%の割合で含有する、請求項40〜43のいず
れかに記載の組成物。 - 【請求項45】シクロスポリン対1,2−プロピレングリ
コールの重量比が1:0.5〜1:3である、請求項44に記載の
組成物。 - 【請求項46】親油相成分が全組成物の2〜45重量%の
割合で存在する、請求項40〜45のいずれかに記載の組成
物。 - 【請求項47】親油相成分と1,2−プロピレングリコー
ルの重量比が1:0.15〜1:6である、請求項40〜46のいず
れかに記載の組成物。 - 【請求項48】界面活性剤が全組成物の20〜90重量%の
割合で存在する、請求項40〜46のいずれかに記載の組成
物。 - 【請求項49】シクロスポリン対界面活性剤の重量比が
1:1〜1:10である、請求項40〜48のいずれかに記載の組
成物。 - 【請求項50】シクロスポリンが全組成物の0.05〜15重
量%の割合で存在する、経口投与または局所投与に適し
た、請求項30〜39のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項51】シクロスポリン0.1〜10重量%を含有す
る、請求項50記載の組成物。 - 【請求項52】シクロスポリンが「シクロスポリン(Ci
closporin)」である、請求項30〜51のいずれかに記載
の組成物。 - 【請求項53】シクロスポリンが「[Nva]2−シクロ
スポリン([Nva]2−Ciclosporin)」である、請求項
30〜51のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項54】請求項30または31に記載の前濃縮物を水
と共に混合して含有する、ミクロエマルジョン形態の医
薬組成物。 - 【請求項55】シクロスポリンが「シクロスポリン(Ci
closporin)」である、請求項54に記載の組成物。 - 【請求項56】シクロスポリンが「[Nva]2−シクロ
スポリン([Nva]2−Ciclosporin)」である、請求項
54に記載の組成物。 - 【請求項57】有効成分としてシクロスポリン(Ciclos
porin)または[Nva]2−シクロスポリン([Nva]2
−Cicloisporin)を含有し、更に(1)医薬的に許容さ
れるモノまたはポリオキシ(C2−12)アルカンジオール
のC1−5アルキルまたはテトラヒドロフルフリルジ−ま
たは部分エーテルあるいは1,2−プロピレングリコール
を含む親水相成分、(2)脂肪酸トリグリセリドを含む
親油相成分、および(3)ポリオキシエチレングリコー
ル化された天然または水素化植物油およびモノグリセリ
ドを含む界面活性剤を含有する、水中油型ミクロエマル
ジョン形態の前濃縮物であり、水と接触させたとき平均
粒子径<1000Åのミクロエマルジョンを形成することが
出来る、経口用医薬組成物。
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