JPH0725690B2

JPH0725690B2 - シクロスポリン含有医薬組成物

Info

Publication number: JPH0725690B2
Application number: JP1239795A
Authority: JP
Inventors: ビルギット・ハウエル; アルミン・マインツァー; ウルリッヒ・ポサンスキ; フリードリヒ・リヒター
Original assignee: サンド・アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1988-09-16
Filing date: 1989-09-14
Publication date: 1995-03-22
Anticipated expiration: 2010-03-22
Also published as: IE60764B1; IT8948369A0; AT403435B; BG60525B2; LU87586A1; HU211685A9; DK171433B1; CA1332150C; SG50793G; SE8903042L; US5741512A; IL91642A; NO180362C; GB2222770A; FI894342A0; GB2222770B; DK455989A; KR900004348A; US6024978A; FI98046C

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、有効成分としてシクロスポリンを含有する
新規製剤に関するものである。

［従来の技術］シクロスポリン類は、通常薬理活性、特に免疫抑制、抗
炎症および／または抗寄生虫活性を有する、構造上明確
な環状ポリ−Ｎ−メチル化エンデカペプチドの種類を包
含する。最初に単離されたシクロスポリン類は、シクロ
スポリンＡとしても知られ、商標名サンディムン（SAND
IMMUNまたはSANDIMMUNE、商標）で市販されている、天
然菌類中間代謝物「シクロスポリン」（Ciclosporinま
たはCyclosporine）であった。「シクロスポリン」は、
式（Ａ）で示されるシクロスポリンである。

［式中、−MeBmt−は、式（Ｂ）（式中、−ｘ−ｙ−は−CH＝CH−（トランス）である）で示されるＮ−メチル（4R）−４−ブタ−2E−エン−１
−イル−４−メチル−（Ｌ）トレオニル残基を表す］この種類の母体として、「シクロスポリン」はこれまで
最も注目されてきた。「シクロスポリン」に関する臨床
研究の主領域は、免疫抑制剤として、特に臓器移植、例
えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、すい臓、骨髄、
皮膚および角膜移植および特に異型臓器移植の受容者へ
のその適用に関するものであった。この分野で、「シク
ロスポリン」は著しい成果をおさめ、評判を得た。

同時に、様々な自己免疫疾患および炎症状態、特に自己
免疫要素を含む病因を有する炎症状態、例えば関節炎
（例えばリウマチ様関節炎、慢性進行性関節炎および変
形性関節炎）およびリウマチ性疾患への「シクロスポリ
ン」の適用性は高く、インビトロ、動物モデルおよび臨
床試験における報告および結果は、文献に広く記載され
ている。「シクロスポリン」療法が提案または適用され
ている具体的な自己免疫疾患には、自己免疫血液疾患
（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、先天性形成不
良性貧血および特発性血小板減少症を含む）、全身性エ
リテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲネル肉
眼腫症、皮膚筋炎、慢性急性肝炎、重症筋無力症、乾せ
ん、スチーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、
自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびク
ローン病を含む）、内分泌性眼病、グレーブス病、サル
コイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若
年型糖尿病（Ｉ型真性糖尿病）、ブドウ膜炎（前部およ
び後部）、乾燥性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性
肺線維症、乾せん性関節炎および糸球体腎炎（腎炎症候
群を伴う場合および伴わない場合がある、例、特発性腎
炎症候群または微細病変ネフロパシーを含む）がある。

研究の別の領域は、抗寄生虫、特に抗原生動物剤として
の有望な適用性であり、可能な用途としては、マラリ
ア、コクシジオイデス症および住血吸虫症の処置およ
び、さらに最近では腫ようなどにおける抗新生物薬剤耐
性の解除または撤廃用薬剤としての使用が提案されてい
る。

シクロスポリンの最初の発見以来、広範な種類の天然シ
クロスポリン類が単離および同定され、全もしくは半合
成手段または修飾培養技術の適用により、さらに多くの
非天然シクロスポリン類が製造されている。すなわち、
現在シクロスポリン類が包含する種類は多く、例えば、
天然シクロスポリンＡないしＺ［参考、トラバー等、
１、「ヘルベティカ・シミカ・アクタ」（Helv.Chim.Ac
ta.）、60、1247−1255頁（1977年）、トラバー等、
２、「ヘルベティガ・シミカ・アクタ」（Helv.Chim.Ac
ta.）、65、ナンバー162、1655−1667頁（1982年）、コ
ーベル等、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・アプラ
イド・マイクロバイオロジー・アンド・バイオテクノロ
ジー」（Europ.J.Applied Microbiology and Biotechno
logy）、14、273−240頁（1982年、およびフォン・バル
トブルク等、「プログレス・イン・アラージー」（Prog
ress in Alleygy）、38、28−45頁（1986年）］、並び
に様々な非天然シクロスポリン誘導体および人工または
合成シクロスポリン類、例えばいわゆるジヒドロ−シク
ロスポリン類［−MeBmt−残基の−ｘ−ｙ−部分（上記
式Ｂ）の飽和により−ｘ−ｙ−＝−CH₂−CH₂−を形
成］、誘導体化シクロスポリン類（例、シクロスポリン
分子の３位のサルコシル残基のα−炭素原子に別の置換
基が導入されている）、−MeBmt−残基が異性体形態で
存在しているシクロスポリン類（例、−MeBmt−残基の
６′および７′位を横切る立体配置はトランスではなく
シスである）並びに変異型アミノ酸がペプチド配列内の
特定位置に組み込まれているシクロスポリン類が含ま
れ。これらは、例えばベンガーにより開発されたシクロ
スポリンの完全合成製造方法の使用によるものである。
例えば、トラバー１、トラバー２およびコーベル（前
出）、アメリカ合衆国特許出願第4108985号、同第42105
81号および同第4220641号、ヨーロッパ特許公開第00345
67号および同第0056782号、国際特許公開第WO86/02080
号、ベンガー 1、「トランスプランテーション・プロシ
ーディングス」（Transp.Proc.）、15、補遺、1:2230
（1983年）、ベンガー 2、「アンゲバンテ・ヘミー、イ
ンターナショナル・エディション」（Angew.Chem.Int.E
d）、24、77（1985年）およびベンガー 3、「プログレ
ス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナ
チュラル・プロダクツ」（Progress in the Chemistry
of Organic Natural Products）、50、123（1986年）参
照。

すなわち、現在シクロスポリン類が包含する種類は実際
非常に大きく、例えば、［Thr］^２−、［Val］^２−、
［Nva］^２−および［Nva］^２−［Nva］^５−「シクロス
ポリン」（各々シクロスポリンＣ、Ｄ、ＧおよびＭとし
ても知られている）、［３−Ｏ−アシル−MeBmt］^１−
「シクロスポリン」（シクロスポリンＡ酢酸塩としても
知られている）、［ジヒドロ−MeBmt］^１−［Val］^２−
「シクロスポリン」（ジヒドロシクロスポリンＤとして
も知られている）、［（Ｄ）フルオロメチル−Sar］^３
−「シクロスポリン」、［（Ｄ）Ser］^８−「シクロス
ポリン」、［MeIle］¹¹−「シクロスポリン」、
［（Ｄ）MeVal］¹¹−「シクロスポリン」（シクロスポ
リンＢとしても知られている）、［MeAla］^６−「シク
ロスポリン」、［（Ｄ）Pro］^３−「シクロスポリン」
などが含まれる。

［シクロスポリン類に関する現行慣用的命名法に従い、
これらを、「シクロスポリン」（すなわちシクロスポリ
ンＡ）の構造を引用して定義する。これは、まず、「シ
クロスポリン」に存在するものとは異なって存在するア
ミノ酸残基を示し（例、「［（Ｄ）Pro］^３」は、問題
のシクロスポリンが３位に−Sar−残基ではなく−
（Ｄ）Pro−を有することを示す）、次いで「シクロス
ポリン」の語を適用して、「シクロスポリン」に存在す
るものと同一であるという残りの残基の特徴を示すこと
により行なわれる。個々の残基については、１位の残基
−MeBmt−または−ジヒドロMeBmt−から始めて番号を付
す］これらのさらに別のシクロスポリン類の非常に多くは、
「シクロスポリン」に匹敵する医薬的有用性またはさら
に特異的な有用性、例えば特に細胞増殖抑制療法に対す
る腫よう耐性の解除活性を呈し、治療剤としてのそれら
の適用性に関する提案は文献に多く記載されている。

「シクロスポリン」は、特に臓器移植領域および自己免
疫疾患の治療に非常に多大な貢献をしたにも拘わらず、
さらに有効で好都合な投与手段の提供で直面する困難お
よび報告されている望ましくない副作用の発生、特に腎
臓毒性反応は、そのさらに広い使用または適用に対する
明白で深刻な障害となっている。シクロスポリン類は高
い疎水性を特徴とする。従来、例えばシクロスポリンの
経口投与用に提案された液体製剤は、主として担体楳質
としてのエタノールおよび油または類似賦形剤の使用に
基づくものであった。すなわち、市販されている「シク
ロスポリン」飲用液は、界面活性剤としてのラブラフィ
ルと組み合わせて担体楳質としてエタノールおよびオリ
ーブ油を用いている。例えばアメリカ合衆国特許第4388
307号参照。しかしながら、当業界において提案された
飲用液および類似組成物の使用は、多様な困難を伴う。

まず、特に長期治療を目的とする場合、油または油に基
づく担体を使用する必要性から、製剤は不快な味になる
か、さもなくば風味が低下したものになり得る。これら
の作用は、ゼラチンカプセル形態で製剤化することによ
り遮蔽され得る。しかしながら、溶液中にシクロスポリ
ンを維持するためには、エタノール含有量を高く保たな
ければならない。例えば開いた時、例えばカプセルまた
は他の形態からエタノールが蒸発した結果、シクロスポ
リン沈澱が現れる。それらの組成物を例えばゼラチン軟
カプセル封入形態に製剤化する場合、この特定の難点に
より、気密性区画、例えば気密性ブリスターまたはアル
ミニウムホイル・ブリスター−パッケージに封入製品を
パッケージすることが必要になる。一方、この方法によ
ると製品は大きく、かつ製造コストは高くなる。前述の
製剤の貯蔵特性は理想とはかけ離れている。

また、現行の経口シクロスポリン投与システムを用いて
達成される生物学的利用能レベルは低く、固体間、個々
の患者のタイプ間および単一固体では治療経過中の様々
な時点において広範な変動を呈する。すなわち、文献で
の報告は、市販の「シクロスポリン」飲用液を用いる現
在利用可能な療法が、約30％の平均絶対生物学的利用能
しか提供せず、個々の群、例えば肝臓（比較的低い生物
学的利用能）および骨髄（比較的高い生物学的利用能）
移植受容者間に著しい変動が見られることを示してい
る。対象間の生物学的利用能における報告された変動
は、患者によっては１または数パーセントの範囲もあれ
ば、90％またはそれ以上にもなる範囲で見られる。そし
て既に述べた通り、固体における生物学的利用能の著し
い経時的変化は頻繁に観察される。

有効な免疫抑制療法を達成するためには、シクロスポリ
ン血液または血清レベルを特定範囲内に維持しなければ
ならない。一方、要求される範囲は、処置される特定状
態、例えば治療が移植拒絶阻止を目的とするのか、自己
免疫疾患の制御を目的とするのか、および別の免疫抑制
療法をシクロスポリン療法と同時に用いるか否かにより
異なり得る。常用用量形態により達成される生物学的利
用能レベルは広く変動するため、要求される血清レベル
の達成に必要な一日用量はまた、固体間、さらに単一固
体においてもかなり変化する。この理由により、定期的
で頻繁な間隔でのシクロスポリン療法を受けている患者
の血液／血清レベルをモニターすることが必要である。
一般にRIA（ラジオイムノアッセイ）または均等内容の
免疫検定技術、例えばモノクローナル抗体に基づく技術
を用いて行なわれる、血液／血清レベルのモニターを定
期的に実施しなければならない。これは必然的に時間の
浪費および不都合な結果により、実質的に治療の全体費
用に加えられる。

何よりも、これらの非常に明白な実践上の問題点は、利
用可能な経口用量形態を用いて観察される、既に軽くふ
れた望ましくない副作用の発生に存する。

当業界では、固体および液体経口用量形態の両方を含
め、これらの様々な問題点を解決する幾つかの提案が為
されている。しかしながら、まだ残っている最優先問題
は、水性楳質におけるシクロスポリン類、例えば「シク
ロスポリン」の固有の不溶性であり、従って、好都合な
使用を可能にし、さらに例えば胃または腸管腔からの有
効な吸収および一貫した適当に高い血液／血清レベルの
達成を可能にするといった、生物学的利用能に関して要
求される基準を満たすのに充分な高濃度でシクロスポリ
ンを含み得る用量形態の供給である。

シクロスポリンによる経口投与に関して遭遇する特定の
問題点により、比較的軽症または危険の少ない疾患状態
の処置におけるシクロスポリン療法の使用が必然的に制
限される。この点に関する問題の特定領域は、自己免疫
疾患および皮膚に影響する他の状態の処置、例えばアト
ピー性皮膚炎および乾せんの処置、並びにまた当業界で
は広く提案されている、毛髪成長促進、例えば老齢また
は病気による脱毛症の処置におけるシクロスポリン療法
の採用である。

すなわち、経口「シクロスポリン」療法は、この薬剤が
例えば乾せんにかかった患者にとって、かなり有望な恩
恵を与えるものであることを示すが、経口治療後の副作
用の危険性により一般的使用は妨げられている。当業界
では、局所形態でのシクロスポリン類、例えば「シクロ
スポリン」の適用に関する様々な提案が為されており、
幾つかの局所送達システムが報告されている。しかしな
がら、局所適用での試みは、明らかに有効な治療法を全
く提供できなかった。例えば乾せんの処置において、有
用で有効な皮膚デリバリーを提供する局所適用手段があ
れば、シクロスポリン療法は、必要に迫られている大き
な患者集団にとって効果的に利用可能なものになる。

［発明の構成］この発明により、ミクロエマルジョン前濃縮物形態を呈
し、および／または前述の特定溶媒媒質の使用に基づく
新規シクロスポリン製剤であって、これまで当業界が直
面してきたシクロスポリン、例えば「シクロスポリン」
療法における問題点を解決または実質的に低減化する製
剤が提供される。特に、この発明の組成物は、例えば生
物学的利用能特性に関して、改善された効力を達成する
と同時に、例えば慣用的経口投与を行える程度に充分高
い濃度でシクロスポリンを含有する固体、半固体および
液体組成物の製造を可能にすることが判った。

さらに詳しく述べると、この発明による組成物は、シク
ロスポリン療法を受けている個々の患者について、また
固体間での両方において達成される吸収／生物学的利用
能レベルの向上および吸収／生物学的利用能レベルにお
ける変動低減化を合わせもつ有効なシクロスポリン投与
を可能にすることが判った。この発明の教理を適用する
ことにより、個々の患者に関する用量間並びに固体／個
々の患者群間において得られたシクロスポリン血液／血
清レベルの変動が低減化されたシクロスポリン用量形態
を得ることができる。すなわち、この発明は、有効な治
療の達成に必要とされるシクロスポリン用量レベルの低
減化を可能にする。さらにこの発明は、シクロスポリン
療法を受けている個々の患者および同等の治療が行なわ
れている患者群に関して継続している一日用量必要条件
のより精密な標準化および最適化を可能にする。

個々の患者の投与割合および血液／血清レベル応答並び
に患者群に関する服用および応答パラメーターをより精
密に標準化することにより、モニターの必要性を減少さ
せることができ、すなわち実質的に治療費を減らす結果
になる。

必要とされるシクロスポリン用量の減少／達成された生
物学的利用能特性の標準化により、この発明はまた、シ
クロスポリン療法を受けている患者における、望ましく
ない副作用、特に腎臓毒性反応の発生を低減化させ得る
手段を提供する。

さらに、この発明は、非アルカノール基剤による、例え
ばエタノール不含有または実質的に不含有であり得る組
成物の製造を可能にする。それらの組成物は、既知アル
カノール組成物に固有の、前述した安定性および関連し
た処理上の問題点を回避する。すなわち、この発明は、
特に例えばカプセル、例えばゼラチン硬または軟カプセ
ル形態を呈する場合に優れた適用性を示し、および／ま
たは例えばゼラチン軟カプセル封入形態に関して、例え
ば先に述べた、パッケージに伴う困難を排除または実質
的に低減化する組成物を提供する。

局所適用については、さらにこの発明は、有効成分とし
てシクロスポリン、例えば「シクロスポリン」を含有
し、皮膚に影響する自己免疫疾患、特に表皮の病的増殖
および／または角質化、特に乾せんおよびアトピー性皮
膚炎を含む皮膚疾患の処置を改善させ得る新規製剤の製
造を可能にする。この発明による局所適用可能な組成物
はまた、脱毛症の処置、例えば毛髪成長促進での使用に
有用である。

第一態様において、特にこの発明は、有効成分としてシ
クロスポリンを含有する医薬組成物であって、「ミクロ
エマルジョン前濃縮物」形態である組成物を提供する。

この明細書で使用されている「ミクロエマルジョン前濃
縮物」という語は、水と接触、例えば水に添加した場合
にミクロエマルジョンを提供し得るシステムを包含す
る。この明細書で使用されている「ミクロエマルジョ
ン」という語は、水および疎水性（親油性）有機成分を
含めた有機成分を含有する非オペーク（透明）または実
質的に非オペークのコロイド状分散液として慣用的に許
容されている意味で用いられる。ミクロエマルジョン
は、次の特徴のうちの１つまたはそれ以上を有するもの
として同定可能である。それらは、それらの成分を接触
させた時点で自然発生的または実質的に自然発生的に形
成され、すなわち、実質的なエネルギー供給は受けず、
例えば加熱または高度せん断装置または他の実質的攪は
ん手段の使用の非存在下で形成される。それらは熱力学
的安定性を呈する。それらは単相性である。それらは実
質的に非オペレークであり、すなわち、光学顕微鏡手段
により観察した場合透明またはオパールのような光採を
放っている。例えばｘ−線技術を用いると、非等方性構
造が観察され得るが、平静状態ではそれらは光学的に等
方性である。

ミクロエマルジョンは分散または粒状（小滴）相を含
み、それらの粒子は2000オングストローム未満のサイズ
を有するため、それらは光学的に透明である。ミクロエ
マルジョンの粒子は球形であり得るが、他の構造、例え
ばラメラ状、六方晶系または等方性対称を有する液状結
晶の場合もあり得る。一般的に、ミクロエマルジョン
は、最大寸法（例、直径）が1500オングストローム未
満、例えば一般的には100〜1000オングストロームであ
る小滴または粒子を含む。

［ミクロエマルジョンの特徴についてさらに詳しくは、
例えば、ロゾフ、「プログレス・イン・サーフィス・ア
ンド・メンブラン・サイエンス」（Progress in Surfac
e and Membrane Science）、12、405および次頁、アカ
デミック・プレス（1975年）、フリバーゲ、「ディスパ
ージョン・サイエンス・アンド・テクノロジー」（Disp
ersion Science and Technology）、６（３）、317およ
び次頁（1985年）およびミュラー等、「ファーム．イン
ド．」（Pharm.Ind.）（３）370および次頁（1988年）
を参照］。

前述したことから、この発明の「ミクロエマルジョン前
濃縮物」は、水単独と接触させたときに自然発生的また
は実質的に自然発生的にミクロエマルジョンを形成し得
る有効成分としてシクロスポリンを含有する製剤系であ
ることが判る。

有効成分としてシクロスポリンを含有する医薬用「ミク
ロエマルジョン前濃縮物」組成物は新規である。従っ
て、一態様において、この発明は、Ａ）有効成分として
シクロスポリンを含有する医薬組成物であって、「ミク
ロエマルジョン前濃縮物」である組成物を提供する。

（特許請求の範囲を含むこの明細書で使用されている
「医薬組成物」という語は、個々の構成材料または成分
自体が医薬的に許容し得るものである、例えば経口投与
が予想される場合、経口用途に許容され得、また局所投
与が予想される場合、局所的に許容され得る組成物を定
義するものとして理解すべきである。）シクロスポリン有効成分に加えて、この発明の「ミクロ
エマルジョン前濃縮物」組成物は、適宜１）親水相、２）親油相、および３）界面活性剤を含有する。

シクロスポリンは親水相に含まれる。好適には、親水相
および親油相の両方が担体媒質として用いられる。

この発明の「ミクロエマルジョン前濃縮物」は、o/w
（水中油）ミクロエマルジョンを提供するタイプに属す
る。しかしながら、明らかに、（Ａ）による組成物は少
量の水を含有し得るか、または別法として、例えばo/w
またはw/o（油中水）タイプのミクロエマルジョンの微
細構造特性を呈し得る。従って、この明細書で使用され
ている「ミクロエマルジョン前濃縮物」という語は、そ
れらの可能性を包含するものとして理解されるべきであ
る。

この発明の「ミクロエマルジョン前濃縮物」組成物を水
または他の水性媒質と接触させたときに得られるミクロ
エマルジョンは、熱力学的安定性を呈し、すなわち、そ
れらは、長期間にわたって、例えば混濁または一定のエ
マルジョン・サイズの小滴形成または沈澱を生じること
無く、周囲温度で安定している。［勿論、ミクロエマル
ジョンを得るために、適当に水分が要求されるのは当然
である。希釈率の上限は厳密ではないが、一般的に1:
1、例えば1:5ppw（「ミクロエマルジョン前濃縮物」:H₂
O）またはそれ以上の希釈率が適当である。］好ましく
は、水との接触時に、この発明の「ミクロエマルジョン
前濃縮物」組成物は、少なくとも２時間、さらに好まし
くは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも12〜
24時間の間にわたって、光学的に観察可能な混濁または
沈澱が一切存在しないことにより立証されるように、周
囲温度で安定しているミクロエマルジョンを提供するこ
とができる。例えば上記希釈率で、この発明の「ミクロ
エマルジョン前濃縮物」から得られるミクロエマルジョ
ンは、好ましくは約1500オングストローム未満、さらに
好ましくは約1000または1100オングストローム未満、例
えば約150〜200オングストローム以下の平均粒子サイズ
を有する。

この発明によると、親水相が、 1.1.低分子量モノーまたはポリ−オキシ−アルカンジオ
ールの医薬的に許容し得るC_1-5アルキルまたはテトラヒ
ドロフルフリル・ジ−または部分エーテル、または 1.2.1,2−プロピレングリコールを含む（Ａ）項記載の組成物が特に好ましい。

適当な成分（1.1.）は、例えば２〜12個、特に４個の炭
素原子を含むモノーまたはポリ−、特にモノ−またはジ
−オキシ−アルカンジオールのジ−または部分−、特に
部分エーテルである。好ましくはモノ−またはポリ−オ
キシ−アルカンジオール部分は直鎖状である。この発明
による使用に特に適したものは、式（Ｉ）で示されるジ
−または部分エーテル類である。

R₁−［Ｏ−（CH₂）_２］_Ｘ−OR₂ （Ｉ）（式中、 R₁はC_1-5アルキルまたはテトラヒドロフルフリルであ
り、 R₂は、水素、C_1-5アルキルまたはテトラヒドロフルフリ
ルであり、ｘは、１〜６、特に１〜４、さらに限定すれば２前後の
整数である）この発明による使用に特に好ましいものは、上記部分エ
ーテル、例えば式（Ｉ）（ただし、R₂は水素である）で
示される生成物である。

上記エーテルにおけるC_1-5アルキル部分は分枝鎖状また
は直鎖状であり得、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル基が含
まれる。

それらのエーテル類は公知製品で市販されているか、ま
たは公知製品と同様に製造され得る。この発明による使
用に特に好ましい式（Ｉ）の生成物は、トランスクトー
ルおよびグリコフロールの商標名で市販されている公知
製品である。

トランスクトールは、式（Ｉ）（ただし、R₁＝C₂H₅、R₂
＝Ｈおよびｘ＝２）で示される化合物ジエチレングリコ
ール・モノエチルエーテルである。

テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコ
ールエーテルまたはα−（テトラヒドロフラニル）−ω
−ヒドロキシポリ（オキシ−1,2−エタンジイル）とし
ても知られているグリコフロールは、式（Ｉ）（ただ
し、 R₂＝Ｈおよびｘは１〜２の平均値を有する）を有する。
それは、約190の平均分子量、約80−100℃（40N/m²で）
の沸点、約1.070−1.090g/cm³（20℃で）の密度、約300
−400のヒドロキシ値、約1.4545の屈折率（ナトリウム
Ｄ線、589mm）（40℃で）および約８−18mNs/m²（20℃
で）の粘度を有する。［参考、「ハンドブック・オブ・
ファーマシューティカル・イクシピアンツ」（Handbook
of Pharmaceutical Excipients）、アメリカン・ファ
ーマシューティカル・アソーシエイション／ザ・ファー
マシューティカル・ソサエティー・オブ・グレート・ブ
リテン発行（1986年）、127頁およびフィードラー、
「レキシコン・デル・ヒルフストッフェ」（Lexikon de
r Hilfstoffe）、第３版（1989年）、577頁］グリコフロールの正確な特性は、相対純度により変化す
る。すなわち、低品質の場合は、かなりの量のテトラヒ
ドロフルフリルアルコールおよび他の不純物を含有す
る。この発明の目的を達成するためには、上記物理デー
タに適う製品として、上記式（Ｉ）（ただし、ｘ＝１−
２）を有するフラクションが最小限95％に達するグリコ
フロール75が好ましい。

特に親水相がシクロスポリン担体媒質として充分に適し
たものである。例えば、親水相が組成物のシクロスポリ
ン負荷を慣用的治療投与法、例えば経口投与法に適した
形にし得る、（Ａ）による組成物を製造する場合には、
特に上記（1.1.）および（1.2.）項記載の成分が使用さ
れている。

勿論、親水相として（1.1.）および／または（1.2.）項
記載の成分を含有する（Ａ）による組成物は、さらに親
水相成分として１種またはそれ以上の別の成分を含有し
得る。しかしながら、追加成分がある場合、好ましく
は、シクロスポリン担体媒質としての親水相の効力があ
まり損なわれない状態で、それらはシクロスポリン有効
成分が充分に溶け得る材料を含む。可能な追加親水相成
分の例は、低級（例、C_1-5）アルカノール類、特にエタ
ノールである。

しかしながら、親水相成分としてのアルカノール類、例
えばエタノールの使用は、前述の理由から、この発明に
より考慮されることであるが、これは一般的にはあまり
好ましくない。好ましくは、（Ａ）項記載の組成物は非
アルカノールに基づく、すなわち、主要親水相成分とし
てアルカノールを含有しない。好適には、親水相が含む
アルカノール成分の割合は、重量にして50％未満、さら
に好ましくは25％未満、最も好ましくは10％未満であ
る。最も好適には、親水相はアルカノール成分を全く含
まないか、または実質的に含まず、すなわち、アルカノ
ール成分の含有割合は５％未満、好ましくは２％未満、
例えば０〜１％である。「アルカノール」とは、特にC
_1-5アルカノール類、特にエタノールを意味する。

特に好ましい具体例では、（Ａ）項記載の組成物の親水
相は、上記（1.1.）または（1.2.）記載の成分、特にト
ランスクトール、グリコフロールおよび／または1,2−
プロピレングリコールにより構成または本質的に構成さ
れる。最も好適には、それらは成分（1.1.）または成分
（1.2.）により構成または本質的に構成される。

成分（1.1.）、特にグリコフロールを含有する（Ａ）に
よる組成物は、それらがゼラチン軟カプセル形態として
の製剤化に充分適しているという点で、特に興味深い。
この発明によると、それらの組成物はまた、例えば常温
および高温での長期安定性試験で立証されたところで
は、予想外に有益な安定性を呈することが見出された。
すなわち、それらの組成物は、例えば病院、診療所およ
び同様の施設で、使用者側での長期貯蔵を含む薬剤製品
の輸送および貯蔵において一般に直面する障害を克服す
るのに特に充分適したものである。

（Ａ）項記載の組成物は、さらに親油相（２）を含む。

親油相としての使用に適した成分としては、選択された
親水相、例えば（1.1.）または（1.2.）記載の成分と非
混和性である医薬的に許容し得る溶媒が全て含まれる。
それらの溶媒には、好適には界面活性機能が全く無い
か、または実質的に無い。親油相成分（２）としての使
用に特に適した成分は、例えば下記の成分である。

脂肪酸トリグリセリド類、好ましくは中位鎖脂肪酸トリ
グリセリド類。特に適当なのは、中性油、例えば中性植
物油、特に分別化ココヤシ油、例えばミグリオール（Mi
glyol）（参考、フィードラー、前出、808−809頁）の
商標名で知られ、市販されている製品であり、例えば下
記製品がある。

ミグリオール810:カプリル−カプロン酸トリグリセリド
を含み、約520の分子量を有する分別化ココヤシ油。脂
肪酸組成＝C₆最大２％、C₈約65−75％、C₁₀約25−35
％、C₁₂最大２％、酸価＝約0.1、鹸化数＝約340−360、
ヨウ素価＝最大１、ミグリオール812:カプリル−カプロン酸トリグリセリド
を含み、約520の分子量を有する分別化ココヤシ油。脂
肪酸組成＝C₆最大３％、C₈約50−65％、C₁₀約30−45
％、C₁₂最大５％、酸価＝約0.1、鹸化数＝約330−345、
ヨウ素価＝最大１、ミグリオール818:約510の分子量を有するカプリル−カ
プロン−リノール酸トリグリセリド。脂肪酸組成＝C₆最
大３％、C₈約45−60％、C₁₀約25−40％、C₁₂約２−５
％、C₁₈:₂約４−６、酸価＝最大0.2、鹸化数＝約315−3
35、ヨウ素価＝最大10、およびキャプテックス355（^１）カプリル−カプロン酸トリグ
リセリド。脂肪酸含有率＝カプロン酸約２％、カプリル
酸約55％、カプリン酸約42％、酸価＝最大0.1、鹸化数
＝約325−340、ヨウ素価＝最大0.5。

また適当なのは、カプリル−カプリン酸トリグリセリド
類、例えばミリトール（Myritol）（参考、フィードラ
ー、前出、834頁）の商標名で知られ、市販されている
製品、例えば酸価＝最大１、鹸化数＝340−350およびヨ
ウ素価＝約0.5を有するミリトール813である。

この種類に属するさらに別の適当な製品は、キャプムル
（Capmul）MCT（^１）、キャプテックス300（^１）および
キャプテックス800（^１）、ネオビー（Neobee）M
5（^２）およびマゾール（Mazol）1400（^３）である。

［（１）＝キャピタル・シティー・プロダクツ、私書箱
569、コロンブス、オハイオ、アメリカ合衆国。（２）
＝ステパン、ピー・ブイ・オー・デパートメント、ウエ
スト・ハンター・アベニュー100、メイウッド、ニュー
ジャージー07607、アメリカ合衆国。（３）＝メイザー
・ケミカルズ、ポレット・ドライブ3938、ガーニー、イ
リノイ、アメリカ合衆国。］親油相成分として特に好ましいのは、ミグリオール812
製品である。

さらに、（Ａ）項記載の本発明組成物は、医薬的に許容
し得る界面活性剤（３）を含有する。界面活性剤成分
は、（3.1.）親水性または（3.2）親油性界面活性剤ま
たはそれらの混合物を含み得る。特に好ましいのは、非
イオン性親水性および非イオン性親油性界面活性剤であ
る。界面活性剤成分としての使用に適した親水性界面活
性剤の例としては、次の生成物がある。

3.1.1.天然または硬化植物油およびエチレングリコール
の反応生成物、すなわち、ポリオキシエチレングリコー
ル化天然または硬化植物油、例えばポリオキシエチレン
グリコール化天然または硬化ひまし油。それらの生成物
は、公知方法、例えば西ドイツ国公告公報第1182388号
および同第1518819号に開示された方法に従い、例えば
天然または硬化ひまし油またはそのフラクションをエチ
レンオキシドと例えば約1:35〜約1:60のモル比で反応さ
せ、所望により生成物から遊離ポリエチレングリコール
成分を除去することにより製造され得る。特に適当なの
は、クレモフォー（Cremophor）の商標名で市販されて
いる様々な界面活性剤である。特に適しているのは、鹸
化価約50−60、酸価＝＜１、ヨウ素価＝＜１、水分含有
率（フィッシャー）＝＜２％、▲ｎ⁶⁰ _D▼＝約1453−145
7およびHLB＝約14−16を有するクレモフォーRH40、鹸化
価約40−50、酸価＝＜１、ヨウ素価＝＜１、水分含有率
（フィッシャー）＝約＜4.5−5.5％、▲ｎ²⁵ _D▼＝約145
3−1457およびHLB＝約15−17を有するクレモフォーRH60
並びに分子量（水蒸気浸透圧法による）＝約1630、鹸化
価＝約65−70、酸価＝約２、ヨウ素価＝約28−32、およ
び▲ｎ²⁵ _D▼＝約1.471を有するクレモフォーELの製品で
ある（参考、フィードラー、前出、326−327頁）。ま
た、この範ちゅうでの使用に適当なのは、ニッコール
（Nikkol）の商標名で市販されている様々な界面活性
剤、例えばニッコールHCO−60である。前記製品ニッコ
ールHCO−60は、硬化ひまし油およびエチレンオキシド
の反応生成物であり、酸価＝約0.3、鹸化数＝約47.4、
ヒドロキシ価＝約42.5、pH（５％）＝約4.6、カラーAPH
A＝約40、融点＝約36.0℃、凍結点＝約32.4℃、H₂O含有
率（％、KF）＝約0.03といった特徴を呈する。

3.1.2.ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステ
ル類、例えばトゥイーン（Tween）の商標名（参考、フ
ィードラー、前出、1300−1304頁）で市販されている公
知タイプに属する、例えばモノ−およびトリ−ラウリ
ル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル
類。トゥイーンには次の製品がある。20 ［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレー
ト］、40 ［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノパルミテ
ート］、60 ［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノステアレ
ート］、80 ［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエー
ト］、65 ［ポリオキシエチレン（20）ソルビタントリステアレ
ート］、85 ［ポリオキシエチレン（20）ソルビタントリオレー
ト］、21 ［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレー
ト］、61 ［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレ
ート］、および81 ［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエー
ト］。

この発明の組成物で使用されるこの種類に属する特に好
ましい製品は、上記製品トゥイーン40およびトゥイーン
80である。

3.1.3.ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、例えば、
公知タイプに属する、ミルジ（Myrj）（参考、フィード
ラー、前出、834頁）の商標名で市販されているポリオ
キシエチレンステアリン酸エステル類およびセチオール
（Cetiol）HE（参考、フィードラー、前出、284頁）の
商標名で市販されている公知ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル類。この発明の組成物で使用されるこの種類の
うち特に好ましい製品は、D²⁵＝約1.1、融点＝約40−44
℃、HLB＝約16.9、酸価＝約０−１および鹸化数＝約25
−35を有するミルジ52製品である。

3.1.4.例えば公知タイプに属する、プルロニック（Plur
onic）およびエンカリクス（Emkalyx）（参考、フィー
ドラー、前出、956−958頁）の商標名で市販されている
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマ
ー。この発明の組成物で使用されるこの種類のうち特に
好ましい製品は、プルロニックF68製品である。

3.1.5.例えば、公知タイプに属する、ポロキサマー（Po
loxamer）（参考、フィードラー、前出、959頁）の商標
名で市販されているポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレン・ブロック・コポリマー。この発明の組成物で
使用されるこの種類のうち特に好ましい製品は、ポロキ
サマー188製品である。

3.1.6.ジオクチルスクシネート、スルホこはく酸ジオク
チルナトリウム、ジ−［２−エチルヘキシル］−スクシ
ネートまたはラウリル硫酸ナトリウム。

3.1.7.燐脂質、特にレシチン類（参考、フィードラー、
前出、731−733頁）。この発明の組成物での使用に適し
たレシチンには、特に大豆レシチンがある。

3.1.8.プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エ
ステル類、例えばプロピレングリコールジカプリレー
ト、プロピレングリコールジラウレート、プロピレング
リコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコー
ルイソステアレート、プロピレングリコールラウレー
ト、プロピレングリコールリシノレエート、プロピレン
グリコールステアレートなど（参考、フィードラー、前
出、1013頁および次頁）。特に好ましいのは、商標名ミ
グリオール840（参考、フィードラー、前出、809頁）と
して知られ、市販されているプロピレングリコールカプ
リル−カプリン酸ジエステルである。ミグリオール840
は、脂肪酸含有率＝C₆最大約３％、C₈約65−80％、C₁₀
約15−30、C₁₂最大３％、酸価−最大0.1、ヨウ素価＝約
320−340、ヨウ素価＝最大１を有する。

3.1.9.胆汁酸塩類、例えばアルカリ金属塩類、例えばタ
ウロコール酸ナトリウム。

界面活性成分としての使用に適した親油性界面活性剤の
例としては、次のものがある。

3.2.1.天然色物油トリグリセリドおよびポリアルキレン
ポリオールのエステル交換生成物。それらのエステル交
換生成物は当業界では公知であり、例えばアメリカ合衆
国特許第3288824号に記載された一般的方法に従い製造
され得る。それらは、様々な天然（例、非硬化）植物
油、例えばとうもろこし油、仁（kernel）油、へん桃
油、アメリカホドイモ（ground nut）油、オリーブ油お
よびパーム油およびそれらの混合物とポリエチレングリ
コール、特に200〜800の平均分子量を有するポリエチレ
ングリコール類とのエステル交換生成物を含む。２モル
部の天然植物油トリグリセリドと１モル部のポリエチレ
ングリコール（例、200〜800の平均分子量を有する）と
のエステル交換により得られる生成物が好ましい。前記
種類のエステル交換生成物の様々な形態は公知であり、
ラブラフィル（Labrafil）（フィードラー、前出、707
頁参照）の商標名で市販されている。この発明の組成物
の成分として特に有用なのは、ラブラフィルM1944CS製
品、すなわち仁油と酸価＝約２、鹸化数約145−175およ
びヨウ素価＝約60−90を有するポリエチレングリコール
とのエステル交換生成物、並びにラブラフィルM2130C
S、すなわちC₁₂−〜C₁₈−グリセリドと融点＝約35−40
℃、酸価＝＜２、鹸化数＝約185−200およびヨウ素価＝
＜３を有するポリエチレングリコールとのエステル交換
生成物である。

3.2.2.モノ−、ジ−およびモノ／ジ−グリセリド類、特
にカプリルまたはカプリル酸とグリセリンとのエステル
生成物。この種類のうち好ましい製品は、例えばカプリ
ル／カプリル酸モノ−およびジ−グリセリドを主にまた
は本質的に含むかまたは成分とする製品、例えばインウ
ィター（lmwitor）（参考、前出、645頁）の商標名で市
販されている製品である。この発明の組成物で使用され
るこの種類のうち特に適当な製品は、インウィター742
製品、すなわち約60ppwカプリル酸および約40ppwカプリ
ン酸の混合物とグリセリンとのエステル化生成物であ
る。インウィター742は、一般的に帯黄色結晶性塊であ
り、約26℃で液状、酸価＝最大２、ヨウ素価＝最大１、
鹸化液＝235−275、モノグリセリド％＝約40−50％、遊
離グリセリン＝最大２％、融点＝約24−26℃、不鹸化率
＝最大３％、過酸化物＝最大１。

3.2.3.例えば公知タイプに属し、スパン（Span）の商標
名で市販されているソルビタン脂肪酸エステル類、例え
ばソルビタン−モノラウリル、−モノパルミチル、−モ
ノステアリル、−トリステアリル、−モノオレイルおよ
び−トリオレイルエステル類−（参考、フィードラー、
前出、1139−1140頁）。

3.2.4.ペンタエリストリトール脂肪酸エステル類および
ポリアルキレングリコールエーテル類、例えばペンタエ
リスライト− −ジオレエート、−ジステアレート、−
モノラウレート、−ポリグリコールエーテルおよび−モ
ノステアレート並びにペンタエリスライト−脂肪酸エス
テル類（参考、フィードラー、前出、923−924頁）。

3.2.5.モノグリセリド類、例えばグリセリンモノオレエ
ート、グリセリンモノパルミテートおよびグリセリンモ
ノステアレート、例えばミバテックス（Myvatex）、ミ
バプレックス（Myvaplex）およびミベロール（Myvero
l）（参考、フィードラー、前出、836頁）の商標名で知
られ、市販されている生成物、およびアセチル化、例え
ばモノ−およびジ−アセチル化モノグリセリド類、例え
ばミバセット（Myvacet）（参考、フィードラー、前
出、835頁）の商標名で知られ、市販されている製品。

3.2.6.グリセリントリアセテートまたは（1,2,3）−ト
リアセチン（参考、フィードラー、前出、952頁）、お
よび 3.2.7.ステロール類およびその誘導体、例えばコレステ
ロール類およびその誘導体、特にフィトステロール類、
例えばシトステロール、カンペステロールまたはスチグ
マステロールおよびそのエチレンオキシド付加体を含む
生成物、例えば大豆ステロール類およびその誘導体、例
えばジェネロール（Generol）（参考、フィードラー、
前出、554および555頁）の商標名で知られている生成
物、特にジェネロール122、122E5、122E10および122E25
製品。

上記（Ａ）項記載の組成物は、単一界面活性剤または界
面活性剤混合物を含有する系、例えば第一界面活性剤お
よび１種またはそれ以上の共界面活性剤（co−surfacta
nt）を含有する系を含む。界面活性剤および共界面活性
剤の組み合わせは、例えば上記（3.1.1.）〜（3.2.7.）
項で示された界面活性剤タイプのうちのいずれかから選
択され得る。

親水相が、上記（1.1）項記載のジ−または部分エーテ
ル、特にトランスクトールまたはグリコフロールを含む
場合、所望により共界面活性剤を加えることにより、例
えば安定特性が改善され得るが、一般的には単一界面活
性剤の使用で充分である。単独または主親水相成分とし
て1,2−プロピレングリコールを使用する場合、一般的
には少なくとも２種の界面活性剤、すなわち界面活性剤
および共界面活性剤の使用が必要である。すなわち、親
水相として1,2−プロピレングリコールを含む上記
（Ａ）項記載の組成物は、好適には界面活性剤および共
界面活性剤の両方を含有する。

上記（3.1.1.）、（3.1.3.）、（3.1.7.）、（3.2.2.）
および（3.2.5.）項記載の界面活性剤は、（Ａ）項に記
載された組成物での使用に関して特に興味深い。特に適
した界面活性剤／共界面活性剤の組み合わせは、親水性
／親油性界面活性剤の組み合わせ、例えば（3.1.1.）に
よる界面活性剤と（3.2.5.）による界面活性剤の組み合
わせである。

例えば上記（3.1.1.）〜（3.2.7.）に記載された界面活
性剤または界面活性剤の混合物の場合のように、界面活
性剤がシクロスポリン有効成分に有効な溶媒を含む場
合、それは、界面活性剤としてだけでなく、追加担体ま
たは共溶媒相として過剰に、すなわち親水性または親油
性相の一部として、（Ａ）項記載の組成物に混入され得
る。

また、上記（Ａ）による組成物は、 4.増粘剤を含有し得る。

適当な増粘剤は、当業界で使用されている公知種類に属
するものであり得、例えば医薬的に許容し得るポリマー
材料および無機増粘剤が含まれ、例えば次のタイプの製
品がある。

4.1.ポリアクリレートおよびポリアクレート・コポリマ
ー樹脂、例えばポリアクリル酸およびポリアクリル酸／
メタクリル酸樹脂、例えばカルボポール（Carbopol）の
商標名（参考、フィードラー、前出、254−256頁）で知
られ、市販されている生成物、特にカルボポール934、9
40および941製品、並びに商標名ユードラジット（Eudra
git）（参考、フィードラー、前出、486−487頁）、特
にユードラジットＥ、Ｌ、Ｓ、RLおよびRS製品、および
最も限定すれば、ユードラジットＥ、ＬおよびＳ製品。

4.2.セルロースおよびセルロース誘導体、例えばアルキ
ルセルロース類、例えばメチル−、エチル−およびプロ
ピル−セルロース、ヒドロキシアルキル−セルロース、
例えばヒドロキシプロピル−セルロースおよびヒドロキ
シプロピルアルキル−セルロース、例えばヒドロキシプ
ロピル−メチル−セルロース、アシル化セルロース類、
例えばセルロース−アセテート、セルロース−アセテー
トフタレート、セルロース−アセテートスクシネートお
よびヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレー
ト、並びにそれらの塩類、例えばカルボキシメチルセル
ロースナトリウム。この発明による使用に適したそれら
の生成物の例としては、例えばクルセール（Klucel）お
よびメトセール（Methocel）商標名（参考、フィードラ
ー、前出、688および790頁）で知られ、市販されている
製品、特にクルセールLF、MF、GFおよびHF製品並びにメ
トセールK100、K15M、K100M、E5M、E15、E15MおよびE10
0M製品がある。

4.3.ポリビニルピロリドン類、例えばポリ−Ｎ−ビニル
ピロリドンおよびビニルピロリドンコポリマー、例えば
ビニルピロリドン−ビニルアセテート・コポリマー。こ
の発明による使用に適したそれらの化合物の例として
は、例えばコリドン（Kollidon）（または、アメリカ合
衆国ではポビドン（Povidone））の商標名（参考、フィ
ードラー、前出、694−696頁）として知られ、市販され
ている生成物、特にコリドン30および90製品がある。

4.4.ポリビニル樹脂、例えばポリビニルアセテートおよ
びアルコール、並びに他のポリマー材料、例えばトラガ
カントゴム、アラビアゴム、アルギネート、例えばアル
ギン酸およびその塩類、例えばアルギン酸ナトリウム。

4.5.無機増粘剤、例えばアタパルジャイト、ベントナイ
トおよびシリケート、例えば親水性二酸化珪素生成物、
例えばアルキル化（例えばメチル化）シリカゲル、特
に、エーロジル（Aerosil）の商標名［参考、「ハンド
ブック・オブ・ファーマシューティカル・イクシピアン
ツ」、前出、253−256頁］で知られ、市販されているコ
ロイド状二酸化珪素生成物、特にエーロジル130、200、
300、380、Ｏ、OX50、TT600、MOX80、MOX170、LK84製品
およびメチル化エーロジルR972。

経口投与を意図する（Ａ）による組成物の場合、それら
の増粘剤を添加することにより、例えば持続放出作用を
得ることができる。しかしながら、経口投与を意図する
場合、一般に前述の増粘剤の使用は必要とされず、一般
にあまり好ましくない。他方、例えば局所適用を意図す
る場合、増粘剤の使用が指示される。

上記（Ａ）による組成物はまた、１種またはそれ以上の
別の成分、特に希釈剤、酸化防止剤［アスコルビルパル
ミテート、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチ
ルヒドロキシトルエン（BHT）およびトコフェロール、
例えばα−トコフェロール（ビタミンＥ）］、調味剤な
どを含有し得る。酸化防止剤、特にトコフェロールの使
用は特に有益である。

特に経口投与について考える場合、（Ａ）項に記載され
たこの発明の組成物が投与され自体の最終用量形態を含
むべきであることは予測されることだが、この発明はま
た、有効成分としてシクロスポリン含有し、ミクロエマ
ルジョンそれ自体である医薬組成物を提供する。すなわ
ち、経口投与を実践する場合、例えば（Ａ）項記載の
「ミクロエマルジョン前濃縮物」を水または他の水性媒
質で希釈することにより得られたミクロエマルジョン
は、飲用製剤として使用され得る。同様に、局所適用を
考える場合、ヒドロコロイド増粘剤、例えば上記（4.
2.）または（4.4.）項記載のものを含有する組成物はま
た、好適には水を含有し、すなわちゲル、ペースト、ク
リームなどの形態での水性ミクロエマルジョン提供す
る。それらの組成物はまた新規である。従って、さらに
別の態様において、この発明は、（Ｂ）ミクロエマルジョンであり、有効成分としてシク
ロスポリンを含有する医薬組成物を提供する。

（Ｂ）項記載の組成物は、（Ａ）項記載の組成物に関し
て上述した成分（１）〜（３）のいずれかおよび水を含
有し得る。組成物（Ｂ）はo/wミクロエマルジョンであ
る。好ましくは、それらは（Ａ）項記載の組成物から得
られるミクロエマルジョンに関して上述した安定性を呈
する。

この発明により、さらに、担体媒質としての（1.1.）項
記載のジ−または部分−エーテルの使用が、前述の「ミ
クロエマルジョン前濃縮物」およびミクロエマルジョン
製剤の製剤に関してだけでなく、シクロスポリン含有医
薬組成物の製造に全く総体的に有利であることが見出さ
れた。すなわち、他の経口および特に局所デリバリーシ
ステムの成分としてのそれらエーテルの使用は、驚くべ
きことに、それ自体前述の当技術分野でこれまで直面し
てきた問題点を克服することが見出された。それらの組
成物はまた新規である。従って、さらに別の態様におい
て、この発明はまた、（Ｃ）低分子量モノーまたはポリ−オキシ−アルカンジ
オールの医薬的に許容し得るC_1-5アルキルまたはテトラ
ヒドロフルフリルジ−または部分−エーテルと一緒に、
有効成分としてシクロスポリンを含有する医薬組成物を提供する。

上記（Ｃ）項記載の組成物での使用に好ましいエーテル
成分は、（1.1.）に関連して前述した通りであり、トラ
ンスクトールおよびグリコフロール製品が特に好まし
い。好適には、（Ｃ）による組成物は、１種またはそれ
以上の別の成分、例えば界面活性剤、共溶媒または増粘
剤を含有する。

特に、（Ｃ）項記載の組成物はまた、好適には医薬的に
許容し得る親水性界面活性剤、特に非イオン性親水性界
面活性剤を含有する。適当な親水性界面活性剤成分は、
（3.1.1.）〜（3.1.9.）項で前述された成分のいずれか
である。

また（Ｃ）項記載の組成物は、好適には界面活性剤もし
くは共溶媒として医薬的に許容し得る親油性界面活性
剤、または医薬的に許容し得る共溶媒を含有する。適当
な共溶媒／親油性界面活性剤成分は、（２）および（3.
2.1.）〜（3.2.7.）項で前述した成分のいずれかであ
る。

（Ｃ）による組成物は、（Ａ）および（Ｂ）項記載のも
の以外の形態、例えば溶液、懸濁液、分散液、正則（レ
ギュラー）エマルジョンなどを含む。特に、追加的に界
面活性剤または界面活性剤および共溶媒の両方を含有す
る（Ｃ）による組成物は、例えばエマルジョン前濃縮物
（すなわち、水との接触時に、o/wまたはw/oタイプの正
則エマルジョン−ミクロエマルジョンに対して−を提供
する組成物）、並びに親水性／親油性および親油性／親
水性の両タイプに属する正則エマルジョンを含む。例え
ば飲用または局所適用を目的とする製剤の場合、それら
はまた、特にo/wまたはw/oタイプの水性エマルジョンを
含む。一般に、o/wエマルジョンを与えるエマルジョン
濃縮物（ii）o/wエマルジョンそのものが、特に経口投
与を考える場合には好ましい。

さらに（Ｃ）項記載の組成物は、医薬的に許容し得る増
粘剤を含有し得、適当な増粘剤は、（4.1.）〜（4.5.）
項で前述した成分のいずれかである。

さらにまた、（Ｃ）により組成物は、添加剤、例えば組
成物（Ａ）に関連して前述した保存および調味等を含み
得る。特に、それらはまた、好ましくは酸化防止剤、例
えば組成物（Ａ）に関連して前述した具体的な酸化防止
剤のいずれかを含む。

この発明による特に興味深いものは、（Ｄ）追加的に（５）脂肪酸サッカリドモノエステルを
含有する（Ｃ）項記載の組成物である。

一般的に（Ｄ）項記載の組成物は、成分（1.1.）、例え
ばグリコフロールまたはトランスクトールを含む担体媒
質中にシクロスポリンおよび成分（５）を含有する。普
通、シクロスポリンおよび成分（５）は、各々適宜固溶
体を含む分子分散液または溶液中（Ｄ）による組成物に
存在する。成分（５）は、一般的に（Ｄ）による組成物
においてシクロスポリンの可溶化剤として作用する。
（Ｄ）による組成物は、安定性および別に成分（５）に
伴うそれら固有の強い吸湿特性により生じる関連した問
題点を満たすという特別の利点を有する。

（Ｄ）による組成物での使用に好ましい成分（５）は、
水溶性脂肪酸サッカリドモノエステル、例えば周囲温
度、例えば約20℃で少なくとも3.3％の水に対する溶解
度を有する、すなわち水30ml当たり少なくとも1gのモノ
エステルの量割合で周囲温度において水に溶け得るサッ
カリドの脂肪酸モノエステルである。

成分（５）の脂肪酸部分は、飽和または不飽和脂肪酸ま
たはそれらの混合物を含有し得る。特に適した成分
（５）は、C_6-18−脂肪酸サッカリドモノエステル、特
に水溶性C_6-18−脂肪酸サッカリドモノエステルであ
る。特に適当な成分（５）は、カプロン（C₆）、カプリ
ル（C₈）、カプリン（C₁₀）、ラウリン（C₁₂）、ミリス
チン（C₁₄）、パルミチン（C₁₆）、オレイン（C₁₈）、
リシノール（C₁₈）および12−ヒドロキシステアリン（C
₁₈）酸サッカリドモノエステル、特にラウリン酸サッカ
キドモノエステルである。

成分（５）のサッカリド部分は、任意の適当な糖残基、
例えばモノ−、ジ−またはトリ−サッカリド残基を含み
得る。好適には、サッカリド部分はジ−またはトリ−サ
ッカリド残基を含む。好ましい成分（５）には、C_6-14
−脂肪酸ジサッカリドモノエステルおよびC_8-18−脂肪
酸トリサッカリドモノエステルが含まれる。特に適当な
サッカリド部分は、サッカロースおよびラフィノース残
基である。

すなわち特に適当な成分（５）は、サッカロースモノカ
プロエート、サッカロースモノラウレート、サッカロー
スモノミリステート、サッカロースモノオレエート、サ
ッカロースモノリシノレエート、ラフィノースモノカプ
ロエート、ラフィノースモノラウレート、ラフィノース
モノミリステート、ラフィノースモノパルミテートおよ
びラフィノースモノオレエートである。最も好ましい成
分（５）は、ラフィノースモノラウレートおよび特にサ
ッカロースモノラウレートである。

成分（５）は、好適には少なくとも10の親水性−親油性
バランス（HLB）を有する。

好適には成分（５）は、少なくとも80％、さらに好まし
くは少なくとも90％、最も好ましくは少なくとも95％の
エステル残基純度を有する。成分（５）は、好適には約
15℃〜約60℃、さらに好ましくは約25℃〜約50℃の融点
を有する。

また（Ｄ）による組成物は、さらに別の成分、例えば組
成物（Ｃ）に関して前述された成分を含有し得る。

特に、それらは、シクロスポリンに関して組成物の放出
特性を修飾し得る成分、例えば増粘剤、例えば（4.1.）
〜（4.5.）項で前述された成分を含み得る。

特にまた、（Ｄ）による組成物は、好適には１種または
それ以上の酸化防止剤、例えば組成物（Ａ）に関して具
体的に前述された成分を含有する。

また（Ｄ）による組成物は、特に製剤処理中または貯蔵
時における成分（５）の加水分解を防ぐため、好適には
１種またはそれ以上の安定剤または緩衝剤を含む。それ
らの安定剤は、酸性安定剤、例えばくえん酸、酢酸、酒
石酸またはフマール酸並びに塩基性安定剤、例えば燐酸
水素カリウムを含み得る。

それらの安定剤または緩衝剤は、好適には約３〜８、さ
らに好ましくは約５〜６の範囲内のpHを達成または維持
するのに充分な量で加えられ、上記範囲内のpHを有する
（Ｄ）による組成物が一般に好ましい。

特に（Ｄ）による組成物はまた、好ましくはポリオキシ
アルキレン−不含有親水性界面活性剤、例えば上記（3.
1.6.）または（3.1.7.）項記載の成分を含有する。

この発明による組成物は、適当な方法での投与、例えば
単位用量形態、例えばゼラチン硬または軟カプセル封入
形態で例えば経口的に、例えばクリーム、ペースト、ロ
ーション、ゲル、軟膏、湿布、パップ、プラスター、皮
膚パッチなどの形態で、例えば皮膚適用に、または例え
ば点眼−液、−ローションまたは−ゲル製剤形態で眼科
適用として非経口的または局所的に使用され得る。また
容易に水分散し得る濃厚懸濁剤形態、例えば溶液および
ミクロエマルジョンは、例えば乾せんの処置における病
変部内注射用に使用され得るか、または例えば炎症性腸
疾患またはクローン病の処置におけるかん腸剤として直
腸内投与され得る。しかしながら、この発明による組成
物は、主として経口または局所適用、特に皮膚適用を意
図したものである。

勿論、この発明の組成物における成分の相対比率は、問
題の組成物の特定タイプ、例えばそれが「ミクロエマル
ジョン前濃縮物」、ミクロエマルジョン、正則エマルジ
ョン、溶液などのどれであるかによりかなり異なる。相
対比率はまた、組成物中の成分の特定機能、例えば「ミ
クロエマルジョン前濃縮物」の界面活性成分の場合、こ
れが界面活性剤としてのみ使用されるのか、界面活性剤
および共溶媒の両方として使用されるのかにより異な
る。また相対比率は、使用される特定成分および生成物
組成の望ましい物理特性により変化し、例えば局所使用
組成物の場合、これが自由に流動する液体またはスペー
ストのいずれになるかにより異なる。任意の特定例にお
ける実行可能比率の測定は、一般に当技術分野の熟練者
の能力の範囲内に含まれる。従って、前記の指示比率お
よび相対重合範囲は全て、好ましいかまたは個々の発明
の教理を示すものであって、発明をその最も広い態様に
おいて限定するものではないことを理解すべきである。

勿論、この発明の組成物におけるシクロスポリンの量
は、例えば意図された投与経路および他の成分、特に前
記成分（２）〜（５）がどの程度に存在するかにより異
なる。しかしながら、一般にシクロスポリンは、組成物
の全重量に対して0.05、特に約0.1〜約35重量％の範囲
内の量で存在する。

好適には、成分（１）は、組成物の全重量に基づき約0.
5〜約90重量％の量でこの発明の組成物中に存在する。
成分（1.1.）（例、グリコフロールまたはトランスクト
ール）を含むこの発明による組成物の場合、（1.1.）
は、組成物の全重量に基づき、一般的には約１〜約90重
量％、さらに一般的には約５または10〜約70重量％の量
で存在する。成分（1.2.）を含む上記（Ａ）または
（Ｂ）による組成物の場合、（1.2.）は、組成物の全重
量に基づき、一般的には約２〜約50重量％の量で存在す
る。成分（２）または（３）を含むこの発明による組成
物の場合、これらは各々、組成物の全重量に基づき、約
0.5〜約90重量％の量で存在する。特に好ましい態様で
は、この発明は、（Ｅ）例えば経口投与に適当または好都合な形態の、上
記（Ａ）または（Ｃ）項記載の経口投与用組成物を提供
する。

非局所投与を意図した（Ａ）〜（Ｃ）項記載の組成物お
よび特に経口用量形態（Ｅ）の場合：ａ）シクロスポリンは、組成物の全重量に基づき、一般
的に約１または２〜約30重量％、好適には約４〜約25重
量％の量で存在するさらに好適には、シクロスポリン
は、組成物の全重量に基づき、約５〜約25、特に〜約20
重量％、例えば約５〜15重量％の量で存在する。

ｂ）成分（1.1.）が存在する場合、それは、一般的に組
成物の全重量に基づき、約15〜約85、好適には約20〜約
80、さらに好適には約25〜約70、例えば約30〜約50また
は60重量％の量で存在する。

ｃ）シクロスポリンおよび成分（1.1.）が存在する場
合、それらは、一般的に約1:0.75〜20、好適には約1:1
〜15、さらに好適には約1:1〜５、例えば約1:1または1:
1.5〜4ppw［シクロスポリン：（1.1.）］の割合で存在
する。

ｄ）成分（1.2.）が存在する場合、それは、一般的に組
成物の全重量に基づき、約３〜約45、好適には約５〜約
30重量％の量で存在する。

ｅ）シクロスポリンおよび成分（1.2.）が存在する場
合、それらは、一般的に約1:0.1〜20、好適には1:0.2〜
10ppwの割合で存在する。さらに好適には、それらは、
約1:0.3〜６、例えば約1:0.5〜3ppw［シクロスポリン：
（1.1.）］の割合で存在する。

ｆ）成分（２）が存在する場合、それは、一般的に組成
物の全重量に基づき、約45重量％以下、好適には約40重
量％以下の量で存在する。さらに好適には、成分（２）
は、組成物の全重量に基づき、約２〜約45、さらに好適
には約３〜約35、最も好適には約５または10〜約30重量
％の量で存在する。

ｇ）成分（２）および（1.1.）が存在する場合、それら
は、一般的に約1:0.5〜40、好適には約1:0.5〜20、さら
に好適には約1:0.75〜10、例えば約1:0.75〜4ppw
［（２）：（１）］の割合で存在する。

ｈ）成分（２）および（1.2.）が存在する場合、それら
は、好適には約1:0.075〜22、好適には約1:0.1〜15、最
も好適には約1:0.15〜6ppw、例えば約1:0.5〜3ppw
［（２）：（1.2.）］の割合で存在する。

ｉ）成分（３）が存在する場合［（3.1.）および（3.
2.）タイプの両成分を含む］、それは、一般的に組成物
の全重量に基づき、約90以下、例えば約20〜約90重量％
の量で存在する。さらに好適には、成分（３）は、組成
物の全重量に基づき、約20または25〜約80または90重量
％の量で存在し、例えば、成分（1.1.）が使用される場
合約25〜約55％、または成分（1.2.）が使用される場合
約40〜75重量％である。

ｊ）シクロスポリンおよび成分（３）［（3.1.）および
（3.2.）タイプの両成分を含む］が存在する場合、それ
らは、一般的に約1:0.5〜20、さらに好適には〜12ppwの
割合で存在する。好適には、それらは、成分（1.1.）が
存在する場合約1:1〜10ppw、例えば約1:1〜5ppw、また
は成分（1.2.）が存在する場合約1:3〜8ppwの割合［シ
クロスポリン：（３）］で存在する。

（Ａ）および（Ｂ）項記載の組成物［「ミクロエマルジ
ョン前濃縮物」およびミクロエマルジョン］の場合、
（１）親水相、（２）親油相および（３）界面活性剤を
含む成分の相対比率は、存在するシクロスポリンの濃度
により変化する。それらはまた、互いに対する相対比率
において変化する。

すなわち、（Ａ）による組成物は、シクロスポリンを、
（１）親水相［例、上記（1.1.）または（1.2.）項記載
の成分、（２）親油相［例、上記（2.1.）または（2.
2.）項記載の成分］および界面活性剤［例、上記（3.
1.）または（3.2.）項記載の成分］と一緒に含有するも
のとして定義され得、シクロスポリン：（１）：
（２）：（３）の相対比率は、水との接触時に、例えば
前述した通り1:1ppw［シクロスポリン＋（１）＋（２）
＋（３）:H₂O］またはそれ以上の相対比率でミクロエマ
ルジョン［例、o/wタイプに属する］が得られる比率で
ある。

同様に、（Ｂ）による組成物は、シクロスポリンを、ミ
クロエマルジョン［例、o/wタイプに属する］の生成に
必要とされる、例えば前に示した相対比率で、前述の成
分（１）、（２）および（３）および水と一緒に含有す
るものとして定義され得る。

（Ａ）および（Ｂ）による組成物は、シクロスポリン＋
（１）＋（２）＋（３）の合計重量に基づき、好ましく
は約２〜約30、さらに好ましくは約５〜約20、最も好ま
しくは約10〜約15重量％のシクロスポリンを含有する。

成分（Ａ）または（Ｂ）の（１）が上記（1.1.）項記載
の成分である、例えばトランスクトールまたはグリコフ
ロールを含む場合、成分（1.1.）、（２）および（３）
は、好ましくは約15〜約85％、さらに好ましくは約25〜
約65％の（1.1.）、約２〜約40、さらに好ましくは約３
〜約35、最も好ましくは約３〜約30％の（２）および約
15〜約85、さらに好ましくは約25〜約55または60％の
（３）といった量で存在する。パーセンテージは全て
（1.1.）＋（２）＋（３）の合計重量に基づいている。
グリコフロールの使用は特に興味深い。

組成物（Ａ）または（Ｂ）の（１）が1,2−プロピレン
グリコール［上記（1.2.）］である場合、成分（1.
2.）、（２）および（３）は、好適には約３〜約35％、
さらに好ましくは約３〜約25％の（1.2.）、約２〜約35
％、さらに好ましくは約３〜約30％の（２）および約45
〜約49％、さらに好ましくは約50〜約90％、例えば約55
〜約80％の（３）といった量で存在する。パーセンテー
ジは全て、（1.2.）＋（２）＋（３）の合計に基づいた
重量によるものである。前に示した通り、（１）が1,2
−プロピレングリコールである場合、成分（３）は、一
般に界面活性剤および共界面活性剤の両方を含有する。
共界面活性剤を使用する場合、界面活性剤および共界面
活性剤は、好適には約50:1以下、好ましくは20:1以下、
さらに好ましくは15:1以下、例えば２〜15:1ppw（界面
活性剤：共界面活性剤）の割合で存在する。

添付の第１図は、約10重量％のシクロスポリン（例、
「シクロスポリン」）を含む（Ａ）による組成物におけ
る成分（1.1.）（例、グリコフロール）、（２）（例、
ミグリオール812）および（３）（例、クレモフォーRH4
0）の相対濃度に関する三方向プロットを表す。成分
（1.1.）の相対濃度は、矢印「1.1.」が示す通り、プロ
ットの左手マージンに沿った０％から下方右隅の100％
に増加する。成分（２）の濃度は、矢印「２」が示す通
り、プロットの右端の０％から下方左隅の100％に増加
する。すなわち、50％の（1.1.）および50％の（２）の
みを含む組成物は、プロットの基線の中点において示さ
れる。成分（３）の相対濃度は、矢印「３」が示す通
り、プロットの基線の０％から頂点の100％に増加す
る。プロット内の線は、各端の０％から反対側頂点の10
0％へ10％ずつの増分を示す。

（Ａ）および（Ｂ）項記載の組成物の場合、成分（1.
1.）、（２）および（３）の相対比率は、好適には第１
図の線ａにより画定された領域Ａ内に在する。さらに好
適には、成分（1.1.）、（２）および（３）の相対比率
は、第１図の線ｂにより画定された領域Ｂ内に位置し、
これらの比率に基づくミクロエマルジョンは、例えば＞
24時間の非常に大きな安定性/1000オングストローム未
満の平均粒子サイズを有することが判る。従って、第１
図を引用して前述した相対比率で成分（1.1.）、（２）
および（３）を含むこの発明による組成物は、特に好ま
しい実施態様を表す。

添付の第２図は、約10重量％のシクロスポリン（例、
「シクロスポリン」）を含む（Ａ）による組成物におけ
る成分（1.2.）、（２）、例えばミグリオール812およ
び（３）の相対濃度に関する三方向プロットを表す。こ
の場合、（３）は、適当な界面活性剤／共界面活性剤混
合物を、例えば11:1ppwの割合で含み、例えば11ppwのク
レモフォーRH40および1ppwのグリセリンモノオレエート
を含む。成分（1.2.）、（２）および（３）の相対量
は、第１図の場合、各々矢印「1.2.」、「２」および
「３」により示されている。

（Ａ）および（Ｂ）項記載の組成物の場合、成分（1.
2.）、（２）および（３）の相対比率は、好適には第２
図の線ｘにより画定された領域Ｘ内に存する。さらに好
適には、成分（1.2.）、（２）および（３）の相対比率
は、第２図の線ｙにより画定された領域Ｙ内に存する。
最も好適には、成分（1.2.）、（２）および（３）の相
対比率は、線ｚにより画定された第１図の領域Ｚ内に存
し、領域ＹおよびＺ内の比率に基づくミクロエマルジョ
ンは、各々1100オングストロームおよび＜200オングス
トローム程度の平均粒子サイズ並びに例えば＜24時間の
安定性を有する。

さらに（Ｅ）による組成物は、既に述べた通り、一般的
にはあまり好まれないが、増粘剤を含み得る。適当な増
粘剤には、上記（４）項記載の成分のいずれかが含まれ
る。存在する増粘剤の量は、例えば最終生成物の要求さ
れる粘ちゅう性、例えば、例えばカプセルなどへの充填
用として、増粘流動性形態とすべきか、または例えば錠
剤などの製造用として、鋳造または成型可能な程度に充
分弾力性のあるものとすべきか否かにより変化し得る。
勿論、この量はまた、選ばれた増粘剤の性質により異な
る。一般に、成分（４）が存在する場合、それは組成物
の全重量に基づき、約25重量％以下の量、さらに好適に
は約15または20重量％以下の量、例えば組成物の全重量
に基づき0.5または５ないし15または20重量％の量で存
在する。

また（Ｅ）による組成物は、さらに別の添加剤または成
分、例えば組成物（Ａ）および（Ｃ）に関連して前述さ
れた成分を含有し得る。特に、それらは、例えば組成物
の全重量に基づき約0.5または１重量％以下の量で酸化
防止剤を、また組成物の全重量に基づき約2.5または５
重量％以下の量で甘味料または風味剤を含有し得る。

定義（Ａ）による組成物（Ｅ）は、経口投与された場合
に、例えば粘ちゅう性および達成された高レベルの生物
学的利用能の両方に関して、特に有利な特性を呈するこ
とが見出された。特に、また例えば当業界で公知の他の
製剤システムとは対照的に、それらの組成物は、胃腸管
に存在する界面活性材料、例えば胆汁酸塩類と和合性で
あることが見出された。従って、それらは、これらの天
然界面活性剤を含む水性システム中では充分に分散可能
であり、すなわち沈澱または微細粒子構造の他の分裂を
呈しない安定したミクロエマルジョン・システムをその
場で提供することができる。経口投与時におけるそれら
のシステムの機能は、どの特定時点または与えられた固
体であっても胆汁酸塩類の存在または非存在とは無関係
であり、そして／またはそれにより損なわれることはな
い。従って、それらの組成物は、この発明の特に好まし
い実施態様を表す。

上記（Ｅ）による組成物は、好ましくは、例えば経口投
与可能なカプセル・シェル、例えばゼラチン軟または硬
カプセル・シェル中に充填することにより、または錠剤
化もしくは他の成型方法により単位用量形態に製剤化さ
れる。組成物（Ｅ）が単位用量形態である場合、各単位
用量は、好適には約５または10ないし約200mgのシクロ
スポリン、さらに好適には約15または25ないし約150m
g、例えば25、50または100mgのシクロスポリンを含有す
る。すなわち、１日１回、２回または３回ないし５回投
与に適したこの発明による単位用量形態は、１単位用量
当たり例えば約50mgまたは約100mgのシクロスポリンを
含有するのが適当である。

経口投与用の上記（Ｂ）による組成物は、上記（Ａ）ま
たは（Ｅ）に関して記載された組成物を水または他の水
性システムに、例えば甘味または風味を加えた飲用製剤
に関して、例えば前述された相対比率（組成物:H₂O）で
加えることにより製造され得る。すなわち、それらの組
成物は、組成物（Ａ）または（Ｅ）に関して前に定義ま
たは記載されな任意のシステムおよびミクロエマルジョ
ン形成に充分な水を含有し得る。

特に、上記（Ｄ）項記載の組成物は経口投与を意図した
ものであるが、例えば皮膚および点眼、非経口または直
腸投与を含む局所投与並びに病変部内注射に適した形態
での使用も含まれる。

（Ｄ）項記載の組成物の場合、シクロスポリンおよび必
要成分（1.1.）は、約1:0.5〜200、好ましくは約1:0.5
〜100、さらに好ましくは約1:0.5〜50ppwの割合で存在
し得る。さらに好適には、それらは、約1:1〜10、さら
に好ましくは1:1〜５、最も好ましくは約1:1.5〜2.5、
例えば約1:1.6または1:2ppw［シクロスポリン：（1.
1.）］の割合で存在する。シクロスポリンおよび必要成
分（５）は、好適には約1:3〜200、好ましくは約1:3〜1
00、さらに好ましくは約1:3〜50ppwの割合で存在する。
さらに好適には、それらは、約1:5〜20、好ましくは約
1:5〜10、最も好ましくは約1:6.0〜6.5、例えば約1:6.2
5ppw［シクロスポリン：（５）］の割合で存在する。

好適には（Ｄ）による組成物は、経口投与または他の方
法であろうと、単位用量形態で製造される。

勿論、それらの単位用量形態に存在するシクロスポリン
の量は、例えば処置される状態、意図された投与方法お
よび所望の効果により変化する。しかしながら、一般に
（Ｄ）による単位用量形態は、好適には１単位用量当た
り約２〜約200mgのシクロスポリンを含有する。

経口投与に適した用量形態には、例えば液体、が粒剤な
どがある。しかしながら、好ましい用量形態は、単位用
量形態、例えば錠剤化またはカプセル封入形態、特にゼ
ラチン硬または軟カプセル形態である。

（Ｄ）による経口投与単位用量形態は、１単位用量当た
り好適には約５または10〜約200mg、さらに好適には約1
5または20〜約100mg、例えば25、50または100mgのシク
ロスポリンを含有する。

組成物（Ｄ）は、それらが、修飾された放出特性、例え
ば経口投与後の、例えばシクロスポリンの遅延放出また
は長い期間にわたるシクロスポリンの放出を呈する組成
物用の基剤を提供し得るという、さらに別の利点を有す
る。それらの組成物は、さらにシクスポリンに関する組
成物の放出特性を修飾し得る成分を含有する。それらの
成分には、例えば（４）、例えば上記（4.1.）〜（4.
5.）のいずれかによる増粘剤が含まれる。

組成物（Ｄ）が成分（４）を含む場合、これは、好適に
はシクロスポリン＋（1.1.）＋（４）＋（５）の全重量
に基づき、重量にして約0.5〜50％、さらに好ましくは
約１〜20％、最も好ましくは約２〜10％の量で存在す
る。

既に示した通り、（Ｄ）による組成物は、１種またはそ
れ以上の安定剤または緩衝剤またはポリオキシアルキレ
ン不含有界面活性剤を含むのが有利である。それらの安
定剤および／または緩衝剤は、シクロスポリン＋（1.
1.）＋（５）の重量に基づくと、好適には５重量％以下
の量で存在するか、またはくえん酸もしくは酢酸を用い
る場合には、10重量％以下の量で存在する。前述の界面
活性剤が存在する場合、これは、好適には成分（５）の
重量に基づき約５〜約50、さらに好ましくは約10〜約25
重量％の量で存在する。

また（Ｄ）による組成物は、好適には別の添加剤、特に
風味剤または特に酸化防止剤を含有する。適当な酸化防
止剤および使用量は、組成物（Ｅ）に関して前述した通
りである。

また（Ｄ）による組成物は、好ましくは低級アルカノー
ル類、特にエタノールを含まないかまたは実質的に含ま
ず、例えば低級アルカノール成分の含有割合は、組成物
の合計重量に基づくと、５％未満、さらに好ましくは２
％未満、例えば０〜１％である。

また（Ａ）〜（Ｃ）項記載の組成物は、局所投与用とし
て特に興味深い。従って、さらに別の態様において、こ
の発明は、（Ｆ）局所用、特に皮膚適用、すなわち局所適用に好適
または好都合な形態である、上記（Ａ）〜（Ｃ）項のい
ずれか１項記載の組成物を提供する。

局所投与を考える場合、シクロスポリンは、組成物の全
重量に基づくと、好適には約0.05〜、さらに好ましくは
約0.1〜約15重量％の量で存在する。さらに好ましく
は、シクロスポリンは約0.1〜約10重量％の量で存在す
る。

（Ａ）または（Ｂ）による組成物である組成物（Ｆ）の
場合、成分（１）、（２）および（３）の相対割合は、
例えば第１図および第２図を引用して、それらの組成物
に関して前述した通りである。

他方、（Ｃ）による組成物（Ｆ）は、任意の適当な形態
をとり、例えば溶液、懸濁液、分散液および正則エマル
ジョンを含み得る。成分（1.1.）は、組成物の全重量に
基づくと、好適には約１〜約70重量％、好ましくは約５
〜約50重量％、さらに好ましくは約７〜約25重量％の量
でそれらの組成物中に存在し得る。

組成物（Ｆ）は、好適には１種またはそれ以上の担体ま
たは希釈剤および／または担体システムを提供する他の
成分、例えば増粘剤、乳化剤、保存剤、湿潤剤、着色剤
などを含有する。

組成物（Ｆ）は、局所適用、例えば皮膚表面への適用に
適した任意の形態、例えば水分散性濃厚懸濁形態、例え
ば液体または半液体形態、粉末形態または局所適用可能
なスプレー形態であり得る。適当な水分散性濃厚懸濁形
態の例には、例えば水中油および油中水エマルジョンま
たはミクロエマルジョンを含む、ゲル、クリーム、ペー
ストおよび軟膏など、並びにローションおよびチンキ等
が含まれる。またそれらの組成物は、例えば湿布および
パップ並びに経皮パッチシステムを含む。

勿論、それらの製剤の製造用賦形剤の選択は、所望の製
剤のタイプ並びに処置される特定の病状、病状の程度、
処置される領域、皮膚状態および所望の効果により決定
される。すなわち、慢性乾せんプラークは、さらに好適
には、疎水性、例えば脂肪基剤組成物、例えば担体媒質
としてペトロラタム基剤の軟膏またはクリームを含むこ
の発明による組成物により処置される。反対に、急性相
の炎症性プロセスを含む疾患状態は、さらに好適には、
親水性の高い組成物、例えば水中油エマルジョンまたは
ゲル形態であるこの発明による組成物を用いて処置され
る。組成物（Ｆ）は、例えば希釈剤または希釈成分とし
て例えば低級アルカノール類、例えばエタノールを含み
得るが、乾せんの場合のように、例えば傷付いた皮膚を
処置する場合、これらの使用は避けるのが好ましい。す
なわち、好ましい組成物（Ｆ）は、アルカノールを含ま
ないか、実質的に含まず、例えばアルカノール成分、特
にエタノールの含有割合は、重量にして５％未満、さら
に好ましくは２％未満、例えば約０〜１％である。

特に好ましい組成物（Ｆ）は、さらに（６）成分（1.
1.）とは非混和性である（別の）医薬的に許容し得る希
釈剤または担体を含有する（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）
による組成物である。前記組成物は、好ましくは水不含
有または実質的水不含有エマルジョン形態をとり、すな
わち10％未満、好ましくは５％未満、最も好ましくは１
％未満の水を含む。それらのエマルジョンは、（６）中
に成分（1.1.）を含むエマルジョンおよび（1.1.）中に
（６）を含むエマルジョンの両方を包含する。好ましく
は、それらは（６）中（1.1.）のエマルジョンを含む。

適当な成分（６）は、例えば、 6.1.固体炭化水素、例えばペトロラタム、例えば白色ワ
セリンまたはバセリン（商標）、セレシンおよび固体パ
ラフィン、並びに動物性、植物性および合成蝋を含む蝋
類、例えば鯨蝋、カルナウバおよび蜜蝋、 6.2.液体炭化水素、例えば液体パラフィンおよび脂肪酸
エステル類、例えばイソプロピルミリステートおよびセ
チルパルミテート、 6.3.シリコーン油およびペーストを含む非揮発性シリコ
ーン、およびシリコーン−ポリアルキレンオキシド・コ
ポリマー［参考、フィードラー、前出、1109および1110
頁］、例えばピロエチコン（Piroethicon）の商標名で
知られ、市販されている製品を含む。

成分（６）は、組成物の全重量に基づき、重量にして好
適には約80％以下、例えば約５〜約70％、好ましくは約
25〜約60％の量で組成物（Ｆ）中に存在する。

個々の成分（６）またはそれらの混合物の使用により、
エマルジョンは、例えば局所適用に望まれる必要条件次
第で液体または半固体形態で製造され得る。

また組成物（Ｆ）は、好適には界面活性剤を含有する。
適当な界面活性剤には、特に、上記（3.2.1.）〜（3.2.
7.）項で列挙された成分のいずれかを含む、親油性界面
活性剤、特に約５−７のHLBを有する界面活性剤が含ま
れる。組成物（Ｆ）に関して特に有用性のある界面活性
剤の例には、例えば上記（3.1.2.）および（3.2.3.）項
記載の界面活性剤並びにグリセリンモノステアレート、
プロピレングリコールモノステアレート、ジエチレング
リコールモノステアレートおよびグリセリンリシノレエ
ートがある。

前記界面活性剤は、組成物の全重量に基づき、重量にし
て好適には約60％以下、例えば約２〜約50％、好ましく
は約10〜約40％の量で組成物（Ｆ）中に存在する。

さらに組成物（Ｆ）は、１種またはそれ以上の粘ちゅう
性促進剤、例えば微晶性蝋、植物油、例えばオリーブ
油、とうもろこし油および仁油、並びに硬化植物油およ
び植物油部分グリセリドを含む植物油誘導体を、組成物
の全重量に基づき例えば約0.1〜約10重量％、好ましく
は約１〜約５重量％の量で含有し得る。

組成物（Ｆ）はまた、好適には −組成物の全重量に基づき、例えば約0.01〜約0.5重量
％の量で、酸化防止剤、例えば組成物（Ａ）に関して前
述した酸化防止剤のいずれか、 −組成物の全重量に基づき、例えば約0.05〜約２重量％
の量で、抗菌剤、例えばベンジルアルコール、メチル−
またはプロピル−パラベン、塩化ベンザルコニウム、安
息香酸、ソルビン酸またはクロロブタノール −組成物の全重量に基づき、例えば約0.1〜約10重量％
の量で、安定剤、例えば微晶性澱粉、ナトリウムEDTAま
たは硫酸マグネシウム、および／または、 −組成物の全重量に基づき、例えば約１〜約20、好適に
は約３〜約15重量％の量で、皮膚浸透促進剤、例えばC
_12-24モノ−またはポリ−不飽和脂肪酸またはアルコー
ル（例、バクセン酸、シスバクセン酸、リノール酸、リ
ノレン酸、エライジン酸、オレイン酸、ペトロセリン
酸、エルカ酸もしくはネルボン酸またはそれらの対応す
るアルコールのいずれか、特にオレイン酸またはオレイ
ルアルコール）、またはアゾン（Azone）（参考、フィ
ードラー、前出、190頁）として知られている１−ドデ
シルアザシクロヘプタン−２−オンを含有する。

前記に加えて、この発明はまた、前述の医薬組成物、例
えば上記（Ａ）〜（Ｆ）のいずれか１項で前述した組成
物の製造方法であって、その個々の成分を緊密に混合
し、必要ならば、得られた組成物を単位用量形態に製剤
化する、例えば前記組成物をゼラチン、例えばゼラチン
軟または硬カプセル中に充填することを含む方法を提供
する。

さらに特定の実施態様において、この発明は、上記
（Ａ）〜（Ｄ）のいずれか１項記載の組成物の製造方法
であって、シクロスポリン、例えば「シクロスポリン」
を、前記成分（1.1.）と緊密に混合することによ（Ｃ）
項記載の組成物を得、さらに所望により、前記成分
（５）とも緊密混合することにより（Ｄ）項記載の組成
物を得、または前記成分（1.2.）と緊密混合し、ただ
し、所望により成分（1.1.）を用いる場合または必然的
に成分（1.2.）を用いる場合には、前述の成分をさらに
前述の成分（２）および成分（３）と合わせ、このとき
成分（1.1.）または（1.2.）、（２）および（３）の相
対比率を、（Ａ）項記載の組成物が得られるように選
び、さらに必要ならば、得られた組成物（Ａ）を水と接
触させて（Ｂ）項記載の組成物を得、そして必要なら
ば、得られた組成物（Ａ）、（Ｃ）または（Ｄ）を単位
用量形態、例えばゼラチン軟または硬カプセル形態に製
剤化することを含む方法を提供する。

一実施態様において、この発明は、上記（Ａ）項記載の
組成物の製造方法であって、シクロスポリン、例えば
「シクロスポリン」を前記成分（1.1.）または（1.2.）
および前記成分（２）および成分（３）と緊密混合し、
ただし、（1.1.）または（1.2.）、（２）および（３）
の相対比率を、使用されるシクロスポリンの量に応じ
て、「ミクロエマルジョン前濃縮物」、例えば、水に加
える時点で［例えば少なくとも1:1ppw（組成物:H₂O）の
割合で］、個々の粒子が2000オングストローム未満、好
ましくは約100〜約1000オングストロームのサイズを有
する分散または粒子相を含むシステムを提供し得る組成
物が得られるように選択することを含む方法を提供す
る。

この発明の組成物に関して好ましいシクロスポリンは、
「シクロスポリン」である。この発明の教理が適用され
得るさらに好ましいシクロスポリンは、シクロスポリン
Ｇとしても知られている［Nva］^２−「シクロスポリ
ン」である。

以下、実施例によりこの発明による組成物の説明を行
う。実施例１、２、４、５および７は、１〜５単位用量
／日の投与割合で、例えば移植拒絶の阻止または自己免
疫疾患、例えば前述の自己免疫疾患または状態のいずれ
かの処置における使用に適した経口単位用量形態の組成
物の製法を説明する。実施例３および６は、一定間隔、
例えば１日１回、２回または３回、治療が望まれる部
位、例えば皮膚炎反応もしくは乾せん病変部または頭皮
に適用される、例えばアトピー性または接触皮膚炎、乾
せんまたは脱毛の処置に適した、局所適用組成物の製法
を示す。

これらの実施例は、特に「シクロスポリン」に関して記
載されている。しかしながら任意の他の適当なシクロス
ポリンを用いても均等内容組成物が製造され得る。特に
均等内容組成物は、全ての場合において「シクロスポリ
ン」に関して示した量と同量で「シクロスポリン」を
［Nva］^２−「シクロスポリン」と置き換えることによ
り得られる。

［実施例］実施例１経口用量形態：「ミクロエマルジョン前濃縮物」タイプ
の製造。

1.1.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）グリコフロール75 180.0 （2.1）ミグリオール812 90.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 180.0 合計500.0 シクロスポリンを室温で攪はんしながら（1.1）に溶か
し、得られた溶液に（2.1.）および（3.1.1.）を再び攪
はんしながら加える。得られた混合物をサイズ１のゼラ
チン硬カプセルに充填し、クオリ−シール技術を用いて
密閉する。

下記組成物は、サイズ１または２のゼラチン硬カプセル
に充填することにより同様に製造され得る。

1.2.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）グリコフロール75 180.0 （2.1）ミグリオール812 78.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 192.0 合計500.0 1.3.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）グリコフロール75 200.0 （2.1）ミグリオール812 60.0 （3.1.1）ニッコールHCO−40 120.0 エタノール＊ 19.0 アスコルビルパルミテート＊＊ 1.0 450.0 ＊共溶媒（親水相）＊＊酸化防止剤 1.4.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）グリコフロール75 100.0 （2.1）ミグリオール812 75.0 （3.1.1）レシチン 75.0 合計300.0 1.5.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 100.0 （1.1）グリコフロール75 260.0 （1.2）プロピレングリコール 50.0 （2.1）ミリトール318 100.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 340.0 BHA＊ 5.0 合計855.0 ＊酸化防止剤 1.6.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.2） 1,2−プロピレングリコール 68.0 （2.1）ミグリオール812 68.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 250.0 （3.2.5）グリセリンモノオレエート＊ 24.0 合計460.0 1.7.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.2） 1,2−プロピレングリコール 68.0 （2.1）ミグリオール812 24.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 250.0 （3.2.5）グリセリンモノオレエート＊ 68.0 合計460.0 1.8.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 100.0 （1.2） 1,2−プロピレングリコール 75.0 （2.1）ミグリオール812 25.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 150.0 （3.2.5）グリセリンモノオレエート＊ 150.0 合計500.0 1.9.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.2） 1,2−プロピレングリコール 200.0 （2.1）ミグリオール812 50.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 150.0 （3.2.7）ジェネロール122E16＊ 50.0 合計500.0 1.10.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.2） 1,2−プロピレングリコール 75.0 （2.1）ミグリオール812 75.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 250.0 （3.2.7）ジェネロール122E16＊ 50.0 合計500.0 ＊共界面活性剤組成物1.1、1.2、1.6および1.7は特に好ましい。1.1〜
1.5と同等な組成物は、全ての場合において、グリコフ
ロールを同一または同等量のトランスクトールと置き換
えることにより製造され得る。

組成物1.1〜1.5と同等な組成物は、50mgのシクロスポリ
ンを15、20または100mgのシクロスポリン（例、「シク
ロスポリン」）と置き換え、各組成物における残りの成
分を示された通りの量で用いることにより製造され得
る。

実施例２経口用量形態：「ミクロエマルジョン前濃縮物」タイプ
の製造。

2.1.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）グリコフロール75 180.0 （2.1）ミグリオール812 90.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 180.0 （4.2）メトセルK100 100.0 合計600.0 シクロスポリンおよび（1.1）〜（3.1.1）を実施例１と
同様に合わせ、得られた混合物を（4.2）と均一に混合
する。生成物をサイズ２のゼラチン硬カプセルに充填す
る。

下記組成物は同様の方法で製造され得る。

2.2.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）グリコフロール75 180.0 （2.1）ミグリオール812 90.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 180.0 （4.6）エーロジル200 9.0 （4.2）メトセルK100 100.0 合計609.0 2.3.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 100.0 （1.1）グリコフロール 210.0 （2.1）ミリトール318 90.0 （3.1.1）ニッコールHCO−60 170.0 （4.2）クルセルEF 30.0 合計600.0 2.1〜2.3と同等な組成物は、グリコフロール成分を同一
または同等量のトランスクトールと置き換えて製造され
得る。

実施例３局所適用可能形態：「ミクロエマルジョン前濃縮物」タ
イプの製造。

成分重量％シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 0.1 （1.1）グリコフロール 50.0 （2.1）ミグリオール812 16.6 （3.1.1）クレモフォーRH40 33.3 上記組成物は実施例１と同様にして製造される。グリコ
フロール成分をトランスクトールと置き換えると、同等
な組成物を得られる。この組成物は、別の添加剤、例え
ば前述のヒドロコロイド増粘剤、パラフィン等と組み合
わせることにより、クリーム、ゲルなどの基剤にされ得
る。

実施例４経口用量形態：正則エマルジョン前濃縮物タイプの製
造。

4.1.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 100.0 （1.1）トランスクトール 154.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 146.0 （3.2.1）ラブラフィルM1944CS 50.0 合計450.0 シクロスポリンを室温で攪はんしながら（1.1）に溶か
し、（3.1.1）および（3.2.1）を再び攪はんしながら得
られた溶液に加える。得られた混合物をサイズ１のゼラ
チン硬カプセルに充填し、クオリ−シール技術を用いて
密封する。

下記組成物も同様に製造され得、サイズ１または２のゼ
ラチン硬カプセルに適宜充填される。

4.2.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）トランスクトール 80.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 75.0 （3.2.1）ラブラフィルM2130CS 25.0 合計230.0 4.3.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 100.0 （1.1）グリコフロール75 150.0 （3.1.1）ニッコールHCO−40 200.0 合計450.0 4.4.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）トランスクトール 100.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 94.0 （3.2.1）ラブラフィルM1944 31.0 合計275.0 4.1、4.2または4.4のトランスクトールを同一または同
等量のグリコフロールと、または4.3のグリコフロール
を同一または同等量のトランスクトールと置き換えるこ
とにより、同等な組成物が製造され得る。

実施例５経口用量形態：増粘化エマルジョン前濃縮物タイプの製
造。

5.1.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）トランスクトール 80.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 75.0 （3.2.1）ラブラフィルM1944CS 25.0 （4.1）ユードラジットＥ 50.0 合計280.0 （3.1.1）、（3.2.1）および（4.1）を合わせ、攪はん
し、軽く温めながら（1.1）に溶かす。次いで、シクロ
スポリンを軽く温め、さらに攪はんしながら加え、生成
物をサイズ２のゼラチン硬カプセルに充填し、密封す
る。

下記組成物も同様の方法で製造され得、サイズ１または
２のゼラチン硬カプセルに適宜充填される。

5.2.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 100.0 （1.1）トランスクトール 180.0 （3.1.4）プルロニックF68 140.0 （3.1.6）ラウリル硫酸ナトリウム 5.0 （4.2）カルボキシメチルセルロースナトリウム 25.0 合計350.0 5.3.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）トランスクトール 163.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 100.0 （3.2.1）ラブラフィルM1944CS 35.0 （4.3）コリドン30 72.0 合計420.0 トランスクトール成分を同一または同等量のグリコフロ
ールを置き換えることにより、同等な組成物が製造され
得る。

実施例６局所用量形態：エマルジョンタイプの製造。

上記実施例２および５と同様の方法で、示された成分を
緊密に混合することにより下記組成物を調製すると、局
所適用に適した軟膏製剤が得られる。

6.1.成分重量％シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 0.1 （1.1）トランスクトール 15.0 （3.1.1）クレモフォーRH40 5.0 （3.2.1）ラブラフィルM2130 15.0 （3.2.5）グリセリンモノステアレート 10.0 （6.2）白色ワセリン 54.9 6.2.成分重量％シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 0.1 （1.1）グリコフロール 15.0 （3.2.5）グリセリンモノステアレート 8.0 （6.1）鉱油 39.0 （6.2）白色ワセリン 37.9 実施例７経口用量形態：糖エステルタイルの製造。

7.1.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）グリコフロール 100.0 （５）サッカロースモノラウレートＬ−1695＊ 312.5 合計462.5 7.2.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）トランスクトール 80.0 （５）サッカロースモノラウレートＬ−1695＊ 312.5 合計442.5 7.3.成分量（mg/カプセル）シクロスポリン（例、「シクロスポリン」） 50.0 （1.1）グリコフロール 100.0 （５）サッカロースモノラウレートＬ−1695＊ 312.5 （4.2）クルセルLF 50.0 合計512.5 （＊三菱化成食品会社（東京104、日本）から市販され
ている製品:HLB＝少なくとも12.3、ラウリルエステル残
基純度＝少なくとも95％、融点＝約35℃、約235で分
解、0.1重量％水溶液の表面張力＝72.0dyn/cm、25℃）実施例7.1の組成物は、シクロスポリンおよび（５）を
攪はんし、100℃の油浴において温めながら成分（1.1）
に溶かすことにより製造される。実施例7.2および7.3の
組成物も同様の方法で製造される。

得られた組成物を温めながらゼラチン硬カプセル・サイ
ズ１（組成物7.1および7.2）または０（組成物7.3）に
充填する。

この発明による組成物の有用性は、例えば下記領域で実
施された動物または臨床試験において示され得る。

イヌにおけるこの発明による組成物に関する生物学的利
用能試験ａ）試験組成物組成物Ｉ実施例1.1による組成物II 1.2 組成物III 1.6 組成物IV 2.1 組成物Ｖ 2.2 組成物VI 4.4 組成物VII 5.3 ｂ）試験方法８匹のビーグル犬（雄、約11−13kg）から成る群を使用
する。試験組成物投与の18時間以内には動物に一切食物
を与えないが、投与時まで水には自由に近付けさせる。
胃管栄養法により試験組成物、次いで20mlのNaCl−0.9
％溶液を投与する。試験組成物投与の３時間後には動物
を食物および水に自由に近付けさせる。

投与後−15分（ブランク）、30分、および１、1.5、
２、３、４、６、８、12および24時間の時点で2mlの血
液試料（またはブランクとして5ml）を伏在静脈から採
取し、EDTA含有5mlプラスチック管に集める。血液試料
を検定実施まで−18℃で貯蔵する。

血液試料をRIA（ラジオイムノアッセイ））により分析
する。血中薬剤濃度対時間曲線下領域を台形規則により
算出する。AUC（曲線下領域）、Cmax（最大濃度）およ
びTmax（最大の時間）に関して変動分析を行う。

ｃ）結果定型的視線進行状況から算出された平均AUC（ng時/ml^-1
で）およびCmax（ng/ml^-1で）値を、同じ組成物を投与
させた試験動物間において算出された応答変化（CV）と
一緒に下表に示す。

上表から明らかな通り、この発明による組成物は、AUC
およびCmaxの両方に関する対象応答の比較的低い可変性
と結び付いた高い生物学的利用能（AUCおよびCmax）を
呈する。

この明細書における実施例１、２、４、５および７によ
る他の組成物、特に実施例１の組成物を用いてもこれに
匹敵し得る有利な結果が得られる。

経口投与に関するこの発明の組成物の有利な特性はま
た、例えば下記要領で実施される臨床試験において立証
され得る。

試験対象は成人ボランティア、例えば専門教育を受けた
30〜55歳の男性である。試験群は、好適には12対象で構
成される。

下記の算入／除外基準が適用される。

算入：正常スクリーニングECG、正常血圧および心はく
数、体重＝50−95kg。

除外：薬剤吸収、分配、代謝、排出または安全性を妨げ
得る臨床的に重大な介入性医学的状態;2週間の試験前期
間における重大な臨床的疾患の微候；臨床的に意味のあ
る異常な実験値または心電図；試験の全過程中における
同時医療の必要性；試験前３箇月以内における主要臓器
系に対して充分定義された毒性を有し得ることが知られ
ている薬剤の投与；試験開始前６週間以内における研究
中薬剤の投与；薬物またはアルコール依存症の病歴；過
去３箇月間以内における500mlまたはそれ以上の血液喪
失；薬剤副作用または過敏症；薬剤療法を必要とするア
レルギー;B型肝炎/HIV陽性。

完全な物理試験およびECGを試験の前および後に実施す
る。試験前および後の１箇月間以内に下記パラメーター
を評価する。

血液：−赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤
血球沈降、スミアー、白血球数、血小板数および空腔時
グルコース、血清／血しょう−総蛋白質および電気泳動、コレステロ
ール、トリグリセリド、Na＋、Ｋ＋、Fe＋＋、Ca＋＋、
Cl−クレアチニン、尿素、尿酸、SGOT、SGPT、−GT、ア
ルカリ性ホスファターゼ、総ビリルビン、α−アミラー
ゼ、尿−pH、ミクロアルブミン、グルコース、赤血球、ケト
ン体、沈澱物。

また、クレアチニン・クリアランスは試験開始の１箇月
前に測定する。

対象には各々無作為順序で試験組成物を投与する。組成
物を経口投与し（１回、合計用量150mgのシクロスポリ
ン、例「シクロスポリン」）、各投与の間、少なくとも
14日おく。

10時間の一夜絶食後（ただし、水のみ許可する）の朝に
投与を行う。カフェイン不含有飲料のみ投与後24時間以
内に許可する。対象は、投与後12時間以内に喫煙を許さ
れない。投与４時間後、対象に標準的昼食を与える。

試験の１時間前並びに試験後0.25、0.5、１、1.5、２、
2.5、３、3.5、４、4.5、５、６、９、12、14、24、28
および32時間の時点で血液試料（2ml）を採取する。ク
リアランス測定のため、投与直前および投与の12、24お
よび48時間後に2mlの血液試料を採取する。シクロスポ
リン測定用試料を、各時点で２本のEDTA被覆ポリスチレ
ン管（各々1ml）に集め、穏やかに攪はん後、−20℃で
急速冷凍する。特異的および／または非特異的MABアッ
セイ（両場合とも検出限界＝約10ng/ml）によるRIAを用
いて全血中におけるシクロスポリンを測定する。

前記の一試験では、この発明による上記組成物Ｉ（ゼラ
チン硬カプセル封入形態）を組成物Ｘと比較する。

組成物Ｘ［比較（作為的）組成物］下記成分を含む単位用量形態（ゼラチン軟カプセル）：シクロスポリン 50mg ラブラフィル 150mg エタノール 50mg とうもろこし油 213mg 合計463mg/用量（最新のサンディムン経口飲用液）この方法で行なわれた試験では、組成物Ｘ（達成された
生物学的利用能を100％とする）の場合と比べると、組
成物Ｉの場合には149.0％（±48）の生物学的利用能レ
ベルが記録される。組成物Ｉに関して確立されたAUC値
（０−32時間ng・時/ml）およびCmax値（ng/ml）は、組
成物Ｘにおける2137（±606）および515（±180）と比
べ、各々2992（±627）および882（±18）である。

添付の第３図および第４図は、特異的モノクローナルRI
A測定による、各々150mgのシクロスポリン用量を与える
量での組成物Ｉ（第３図）および組成物Ｘ（第４図）の
単一経口投与後に、12名の被験者全員に関して報告され
た全血シクロスポリン濃度に関する前記試験結果を重ね
合わせてグラフ化したものを提供する。血液濃度（ng/m
l）を垂直に、時間（時間）を水平に記録する。

第３図および第４図を比較すると、組成物Ｘの場合と比
べて、組成物Ｉを投与した場合に記録された生物学的利
用能パラメーターに関する対象間応答の可変性における
著しい減少が明らかに立証される。組成物ＸにおけるCm
axに関して測定された変動係数［（標準偏差／平均値）
×100］は35％であるが、これに比べて組成物Ｉの場合
の値は20％に過ぎない。

この発明による他の組成物、例えば前記実施例に記載さ
れた組成物、特に実施例１の組成物の経口投与後にも類
似または同等結果が得られる。

局所形態に関するインビボ試験モルモットにおけるアレルギー性接触皮膚炎毛を剃った左右脇腹の印を付けた領域へアセトン／オリ
ーブ油（4:1）中の50μｌ、0.5％DNFBを適用することよ
り、モルモット（ハートレイ、雄、400−500g）を感作
する。この第２の攻撃的暴露は、アレルギー性炎症を誘
発するため、皮膚は赤くなり細胞浸潤（肥厚）が生じ
る。200−250mgの量で試験組成物（例、上記実施例3.6.
1または3.6.2による）をスパチュラにより右脇腹のDNFB
処置領域に適用する。対照として左脇腹を同様にプラセ
ボにより処置する。試験組成物／プラセボの適用を攻撃
後20分、８時間、24時間、32時間および48時間の間をあ
けて５回行う。皮膚を折り重ね、この厚さを測定するこ
とにより、各適用前および最終適用の８時間後に再び適
用部位の皮膚の厚さを測定する。また、発赤または炎症
の程度を０〜４の尺度で視覚的に評価する。プラセボ処
置した脇腹に関して報告された結果と比べることによ
り、炎症応答阻止における試験製剤の効果を測定する上記試験方法において、例えば実施例3.6.1または3.6.2
による試験組成物の適用後にはプラセボの場合と比べて
皮膚の厚さのかなりの減少が達成され、実験完了まで処
置全体を通して継続する。

以下、実施例３の組成物に関して報告された結果を示
す。

（１）有効成分としてシクロスポリンを含有する医薬組
成物であって、「ミクロエマルジョン前濃縮物」である
組成物。

（２）１）親水相２）親油相、および３）界面活性剤を含有する、１記載の組成物。

（３）1.1）低分子量モノもしくはポリ−オキシ−アル
カンジオールの医薬的に許容し得るC_1-5アルキルまたは
テトラヒドロフルフリル・ジ−もしくは部分エーテル、
または 1.2）1,2−プロピレングリコールを親水性成分として含有する、２記載の組成物。

（４）親水性成分としてトランスクトールまたはグリコ
フロールを含有する、２記載の組成物。

（５）親油性成分として中位鎖脂肪酸トリグリセリドを
含有する、２記載の組成物。

（６）ミクロエマルジョンである、有効成分としてシク
ロスポリンを含有する医薬組成物。

（７）１記載の組成物および水を含有する６記載の組成
物。

（８）（1.1）低分子量モノもしくはポリ−オキシ−ア
ルカンジオールの医薬的に許容し得るC_1-5アルキルまた
はテトラヒドロフルフリル・ジ−もしくは部分エーテル
と一緒に、有効成分としてシクロスポリンを含有する医
薬組成物。

（９）さらに５）脂肪酸サッカリド・モノエステルを含
有する、８記載の組成物。

（10）各々（1.1）＋（２）＋（３）の合計に基づき、
重量にして約15〜約85％の（1.1）、約２〜約40％の
（２）および約15〜約85％の（３）を含有する、３記載
の組成物。

（11）各々（1.2）＋（２）＋（３）の合計に基づき、
重量にして約３〜約35％の（1.2）、約２〜約35％の
（２）および約45〜約90％の（３）を含有する、３記載
の組成物。

（12）［シクロスポリン］＋［（1.1）または（1.2）］
＋（２）＋（３）の合計に基づき、シクロスポリンが、
重量にして約２〜約30％の量で存在する、10または11記
載の組成物。

（13）シクロスポリンおよび（1.1）が約1:0.5〜200ppw
［シクロスポリン：（1.1）］の割合で存在し、シクロ
スポリンおよび（５）が約1:3〜200ppw［シクロスポリ
ン：（５）］の割合で存在する、９記載の組成物。

（14）単位用量形態であり、約５〜約200mgのシクロス
ポリン／単位用量を含有する、１または８記載の組成
物。

（15）シクロスポリンが「シクロスポリン」（Ciclospo
rin）である、１または８記載の組成物。

【図面の簡単な説明】

第１図は、約10重量％のシクロスポリンを含む（Ａ）に
よる組成物における成分（1.1）、（２）および（３）
の相対濃度に関する３方向プロットを示す。第２図は、約10重量％のシクロスポリンを含む（Ａ）に
よる組成物における成分（1.2）、（２）および（３）
の相対濃度に関する３方向プロットを示す。第３図および第４図は、それぞれ、組成物Ｉ（第３図）
および組成物Ｘ（第４図）の単一経口投与後に、12名に
被験者全員に関して記録された全血シクロスポリン濃度
を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/10 Ｈ 47/14 Ｈ 47/34 Ｈ (72)発明者フリードリヒ・リヒタースイス国3322シェーンビュール‐ウンテンネン、マッテンヴェク４番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分としてシクロスポリンを含有する
水中油（oil−in−water）型のミクロエマルジョン前濃
縮物である、医薬組成物。
【請求項２】親水相成分として1,2−プロピレングリコ
ールを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】更に、（１）医薬的に許容されるC1−５ア
ルキルジ−または部分エーテルを含む親水相成分、
（２）親油相成分、および（３）界面活性剤を含有す
る、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】親水相成分が更にC1−５アルカノールを含
む、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】C1−５アルカノールがエタノールである、
請求項４に記載の組成物。
【請求項６】親油相成分が脂肪酸トリグリセリドを含有
する、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】界面活性剤がポリオキシエチレングリコー
ル化された天然または水素化植物油を含有する、請求項
３に記載の組成物。
【請求項８】界面活性剤が共界面活性剤を含む、請求項
７に記載の組成物。
【請求項９】界面活性剤としてポリオキシエチレングリ
コール化された天然または水素化植物油、共界面活性剤
としてモノグリセリドを含む、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】水と接触させたとき、平均粒子径＜1,00
0Åのミクロエマルジョンを提供することが出来る、請
求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】粘度上昇剤を含む、請求項１〜10のいず
れかに記載の組成物。
【請求項１２】経口投与に適した、請求項１から11のい
ずれかに記載の組成物。
【請求項１３】単位用量形態である、請求項12記載の組
成物。
【請求項１４】ゼラチンカプセルに封入されている、請
求項13記載の組成物。
【請求項１５】シクロスポリン５〜20重量％を含有す
る、請求項12〜14のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】1,2−プロピレングリコールを全組成物
の３〜45重量％の割合で含有する、請求項12〜15のいず
れかに記載の組成物。
【請求項１７】シクロスポリン対1,2−プロピレングリ
コールの重量比が1:0.5〜1:3である、請求項16記載の組
成物。
【請求項１８】親油相成分が全組成物の２〜45重量％の
割合で存在する、請求項12〜17のいずれかに記載の組成
物。
【請求項１９】親油相成分と1,2−プロピレングリコー
ルの重量比が1:0.15〜1:6である。請求項12〜18のいず
れかに記載の組成物。
【請求項２０】界面活性剤が全組成物の20〜90重量％の
割合で存在する、請求項12〜18のいずれかに記載の組成
物。
【請求項２１】シクロスポリン対界面活性剤の重量比が
1:1〜1:10である、請求項12〜20のいずれかに記載の組
成物。
【請求項２２】シクロスポリンが全組成物の0.05〜15重
量％の割合で存在する、経口投与または局所投与に適し
た、請求項１〜11のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】シクロスポリン0.1〜10重量％を含有す
る、請求項22記載の組成物。
【請求項２４】シクロスポリンが「シクロスポリン（Ci
closporin）」である、請求項１〜23のいずれかに記載
の組成物。
【請求項２５】シクロスポリンが「［Nva］２−シクロ
スポリン（［Nva］２−Ciclosporin）」である、請求項
１〜23のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】請求項１または２に記載の前濃縮物を水
と共に混合して含有する、ミクロエマルジョン形態の医
薬組成物。
【請求項２７】有効成分としてシクロスポリン、親水
相、親油相、界面活性剤および水を含有してなる、ミク
ロエマルジョン形態の医薬組成物。
【請求項２８】シクロスポリンが「シクロスポリン（Ci
closporin）」である、請求項27に記載の組成物。
【請求項２９】シクロスポリンが「［Nva］２−シクロ
スポリン（Cicloisporin）」である、請求項27に記載の
組成物。
【請求項３０】有効成分としてシクロスポリンを含有
し、更に、（１）1,2−プロピレングリコールを含む親
水相成分、（２）親油相成分、および（３）界面活性剤
を含有するミクロエマルジョン前濃縮物である、医薬組
成物。
【請求項３１】前濃縮物が水中油型のものである、請求
項30に記載の組成物。
【請求項３２】親水相成分が更にC1−５アルカノールを
含む、請求項30または31に記載の組成物。
【請求項３３】C1−５アルカノールがエタノールであ
る、請求項32に記載の組成物。
【請求項３４】親油相成分が脂肪酸トリグリセリドを含
有する、請求項30に記載の組成物。
【請求項３５】界面活性剤がポリオキシエチレングリコ
ール化された天然または水素化植物油を含有する、請求
項30に記載の組成物。
【請求項３６】界面活性剤が共界面活性剤を含む、請求
項35に記載の組成物。
【請求項３７】界面活性剤としてポリオキシエチレング
リコール化された天然または水素化植物油、共界面活性
剤としてモノグリセリドを含む、請求項36に記載の組成
物。
【請求項３８】水と接触させたとき、平均粒子径＜1,00
0Åのミクロエマルジョンを提供することが出来る、請
求項30〜37のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】粘度上昇剤を含む、請求項30〜35のいず
れかに記載の組成物。
【請求項４０】経口投与に適した、請求項30〜39のいず
れかに記載の組成物。
【請求項４１】単位用量形態である、請求項40に記載の
組成物。
【請求項４２】ゼラチンカプセルに封入されている、請
求項41記載の組成物。
【請求項４３】シクロスポリン５〜20重量％を含有す
る、請求項40〜42のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】1,2−プロピレングリコールを全組成物
の３〜45重量％の割合で含有する、請求項40〜43のいず
れかに記載の組成物。
【請求項４５】シクロスポリン対1,2−プロピレングリ
コールの重量比が1:0.5〜1:3である、請求項44に記載の
組成物。
【請求項４６】親油相成分が全組成物の２〜45重量％の
割合で存在する、請求項40〜45のいずれかに記載の組成
物。
【請求項４７】親油相成分と1,2−プロピレングリコー
ルの重量比が1:0.15〜1:6である、請求項40〜46のいず
れかに記載の組成物。
【請求項４８】界面活性剤が全組成物の20〜90重量％の
割合で存在する、請求項40〜46のいずれかに記載の組成
物。
【請求項４９】シクロスポリン対界面活性剤の重量比が
1:1〜1:10である、請求項40〜48のいずれかに記載の組
成物。
【請求項５０】シクロスポリンが全組成物の0.05〜15重
量％の割合で存在する、経口投与または局所投与に適し
た、請求項30〜39のいずれかに記載の組成物。
【請求項５１】シクロスポリン0.1〜10重量％を含有す
る、請求項50記載の組成物。
【請求項５２】シクロスポリンが「シクロスポリン（Ci
closporin）」である、請求項30〜51のいずれかに記載
の組成物。
【請求項５３】シクロスポリンが「［Nva］２−シクロ
スポリン（［Nva］２−Ciclosporin）」である、請求項
30〜51のいずれかに記載の組成物。
【請求項５４】請求項30または31に記載の前濃縮物を水
と共に混合して含有する、ミクロエマルジョン形態の医
薬組成物。
【請求項５５】シクロスポリンが「シクロスポリン（Ci
closporin）」である、請求項54に記載の組成物。
【請求項５６】シクロスポリンが「［Nva］２−シクロ
スポリン（［Nva］２−Ciclosporin）」である、請求項
54に記載の組成物。
【請求項５７】有効成分としてシクロスポリン（Ciclos
porin）または［Nva］２−シクロスポリン（［Nva］２
−Cicloisporin）を含有し、更に（１）医薬的に許容さ
れるモノまたはポリオキシ（C2−12）アルカンジオール
のC1−５アルキルまたはテトラヒドロフルフリルジ−ま
たは部分エーテルあるいは1,2−プロピレングリコール
を含む親水相成分、（２）脂肪酸トリグリセリドを含む
親油相成分、および（３）ポリオキシエチレングリコー
ル化された天然または水素化植物油およびモノグリセリ
ドを含む界面活性剤を含有する、水中油型ミクロエマル
ジョン形態の前濃縮物であり、水と接触させたとき平均
粒子径＜1000Åのミクロエマルジョンを形成することが
出来る、経口用医薬組成物。