JPH11505257A - 親油性薬物の自己乳化性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ａ）親油性薬用化合物、（ｂ）ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）および（ｃ）親油性相を含む自己乳化性予備濃縮体組成物、並びに該予備濃縮体と安定な乳濁液を形成するに十分な量の水を含む医薬組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 親油性薬物の自己乳化性製剤 技術分野 本発明は薬用化合物の医薬組成物、特に親油性化合物の自然に自己乳化する予 備濃縮体、液状の経口製剤や経口投与用の軟弾性あるいはその他のカプセル剤、 局所投与用の局所剤、座薬ならびに点眼剤および点耳剤を含む（これに限定され ないが）その使用に関する。発明の背景 高親油性の薬用化合物については様々に製剤化が試みられている。水性媒体（ 哺乳動物消化管の内容物も含む）への溶解性が低いことから、経口あるいはその 他の膜を介して吸収される経路を経て投与した場合に、高親油性の薬用化合物の バイオアベイラビリティはしばしば十分でなく、不安定となる。 親油性化合物を製剤化する方法の一つでは、水と混合して乳濁液を形成するグ リセリド担体と結合させる。乳濁液については、例えば１９８３年６月１４日に Ｃａｖａｎａｋに交付された米国特許（特許番号４，３８８，３０７）に記載さ れており、その市販例として経口のシクロスポリン含有製剤ＳＡＮＤＩＭ ＭＵＮＥがある。この製剤は乳化剤ＬＡＢＡＦＩＬ(エステル交換したトリグリ セリド)、オリーブ油とアルコールを約３６：５２：１２の割合で含んでおり、 薬物であるシクロスポリンＡは１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれている。Ｃａｖ ａｎａｋの特許では、この様なグリセリド担体が物理的不安定性（例えば溶液か らの薬物の沈殿）の軽減に役立ち、また血漿濃度を高くする可能性を示唆してい る。 さらに最近では、親油性化合物に好適なビヒクルは、水性媒体に曝されると、 ほとんどあるいは全く撹拌せずに微小な水中油型乳濁液を形成するいわゆる自己 乳化性薬物送達システムであることが提案されている。自己乳化性の特性は、製 剤を”予備濃縮体”（これは濃縮された形であり、例えばゼラチンあるいは軟弾 性カプセルの様なものである）として投与でき、これによって消化管の中で微小 な乳濁液が形成されることが予想されることである。さらに、自己乳化性製剤を 経口的に投与すると、薬用化合物の吸収の速度と程度が改善され、その結果の血 漿濃度のプロフィールのコンシステンシーも安定することが示唆されている。（ Ａ．Ｃｈａｒｍａｎら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｃｈ ９（ １）：８７−９３(１９９ ２)およびＮ.Ｈ.Ｓｈａｈら,Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ ｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １０６：１５−２３（１９９４）を参照）。 さらに、自己乳化性予備濃縮体を水性媒体と組み合わせて調製した乳濁液は、従 来の乳濁液に比べて物理的安定性が改善される利点を有する様に思われる。 これまでに開示された自己乳化系には、親油性薬物を（ｉ）中鎖トリグリセリ ド油と非イオン性表面活性剤の混合物、（ｉｉ）植物油とポリグリコール化した グリセリドあるいは中鎖モノ−およびジグリセリドの様な非イオン性乳化剤との 混合物、あるいは（ｉｉｉ）植物油とポリソルベート８０あるいはＰＥＧ−２５ グリセリルトリオレートの様な非イオン性表面活性剤との混合物と組み合わせた ものが含まれる。上記のＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥシクロスポリン製剤の様な自己乳 化性として特徴づけられる別の製剤は、さらに可溶化剤あるいは溶媒として十分 量のエタノールを含んでいてもよい。しかし、これら溶媒含有製剤の場合、例え ばゼラチンカプセルへの充填の場合に溶媒が直ぐに漏れだしてしまうといった問 題があり、使用によっては不適なことがある。 このような問題を解決しようとする改良された自己乳化性製剤はＨａｕｅｒら に１９９４年の８月３０日に交付された米国特許（特許番号５，３４２，６２５ ）に提示されている。この様な製剤では、シクロスポリンの”微小乳化予備濃縮 体”は薬物に（ｉ）親水性相、（ｉｉ）親油性相、および（ｉｉｉ）表面活性剤 、ならびに任意成分として粘稠剤、酸化防止剤あるいはその他の賦形剤を組み合 わせて形成されている。しかし、（ｉ）自己乳化性であり、それ故簡便に使用さ れるという利点があり、（ｉｉ）生理学的に十分許容される賦形剤を含む親油性 薬物の製剤をさらに改良する必要がある。さらに温度やその他の条件に対して広 く寛容であり、従ってゼラチンあるいはその他のカプセル形態の予備濃縮剤とし て経口的に投与することができたり、あるいはアルコールが過度に刺激性であっ たり、他の製剤ベヒクルと不適合である場合に非経口的に投与することができる 、アルコール含有量が少ないか全く含まない自己乳化性医薬組成物が依然として 求められている。発明の要約 栄養補給剤としての、ビタミンＥの水混和性形態のｄ−α−トコフェリルポリ エチレングリコール１０００スクシネート （ＴＰＧＳ）を用いて、水やその他の水性媒体に加えると自然に自己乳化する予 備濃縮体を調製することができる。これらの予備濃縮体により、恐らくは得られ る水性乳濁液が安定で均一であることからバイオアベイラビリティに優れかつ予 期せぬ程に安定した形で親油性薬物を経口送達することができる。 これまでＴＰＧＳは親油性化合物の乳化剤として、油脂中の親水性化合物の可 溶化剤として、そして経口ロバイオアベイラビリティの促進剤（例えばビタミン Ｄあるいはシクロスポリンと一緒に投与した場合）として用いられてきた。しか し、従来、ＴＰＧＳ含有製剤は（ｉ）自己乳化したり、（ｉｉ）微小粒子サイズ の安定した乳濁液を生成し得ることは教示されていなかった。したがって、ＴＰ ＧＳがこれらの特性を高親油性薬物の製剤に付与するという本知見は予想外のも のであった。さらに、この様な製剤は、ＴＰＧＳは経口あるいは局所使用したと きに容易に許容され、有利でさえあるという更なる利点も持っている。 従って、本発明の１つは、（ａ）親油性薬用化合物、（ｂ）ｄ−α−トコフェ リルポリエチレングリコール１００スクシネート（ＴＰＧＳ）、および（ｃ）親 油性相を含む自然に自己乳 化する医薬用予備濃縮体組成物である。好ましくは予備濃縮体はＴＰＧＳを約０ ．１から約５０重量％の範囲で含むものであり、より好ましくはＴＰＧＳを約０ ．５から約１５重量％の範囲、さらに最も好ましくは約１から約５重量％の範囲 で含むものである。 上記濃縮体への使用に適した親油性相成分には、（ａ）グリセロールの脂肪酸 エステル、（ｂ）プロピレングリコールの脂肪酸エステル、および（ｃ）植物油 が含まれる。好ましくは、これら親油性相成分とＴＰＧＳの重量比が約１：１か ら９９９：１の範囲、より好ましくは親油性成分とＴＰＧＳの重量比が約９：１ から９９：１の範囲にあるものである。 特に本発明の予備濃縮体に使用できる親油性相成分には、プロピレングリコー ルラウレート（ＰＧＬ）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＮＥＯＢＥ Ｅ Ｍ−５油の様な広く用いられる市販品）、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロ ピレングリコール、コーン油、ゴマ油、ならびに綿実油の単独もしくはこれらの 組み合わせがあるが、もとよりこれに限定されるものではない。ＰＧＬを使用す る場合には、ＰＧＬとＴＰＧＳの重量比は約１５：１が好ましい。また、親油性 相がプロピレング リコールラウレートとカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドからなる場合には 、これらの親油性相とＴＰＧＳの重量比は約２０：１から約８５：１の範囲が好 ましい。特に好ましいこれら予備濃縮体の実施態様は、ＰＧＬとカプリル酸／カ プリン酸トリグリセリドの重量比が約２：１の場合に、親油性相とＴＰＧの重量 比が約２５：１から約８０：１の範囲にあるものである。さらに、親油性相がプ ロピレングリコールジカプリル酸／ジカプリン酸からなる場合は、親油性相とＴ ＰＧＳの重量比が約１：１から約９９：１の範囲であることが好ましい。 本発明の予備濃縮体は任意にエタノールを含むこともできる。エタノールが存 在する場合、その量は約１から９重量％であることが好ましく、より好ましい量 は約５重量％である。 上記予備濃縮体のいずれにおいても、使用に好適な薬用化合物はシクロスポリ ンである。好ましいシクロスポリン含有組成物は、該薬物を約０．５から２５重 量％の範囲、より好ましいものは約１０から約１５重量％の範囲で含むものであ り、特に好ましいものはシクロスポリン濃度が約１０重量％のものである。 本発明は、本発明の上記自己乳化性予備濃縮体のいずれかと 安定な乳濁液を生成するのに十分な量の水を含む医薬組成物である。乳濁液の粒 子サイズが内相（親油性相）と外相（水相）の比率に比較的関係ない安定した乳 濁液は、親油性相対水相比を１：１０以下あるいはそれ以上にすると得られる。発明の詳細な説明 本明細書ならびに添付の請求範囲を通じて使用する用語の意味を以下に定義す る。 本明細書で使用する”シクロスポリン”という用語は、本明細書に参考資料と して採用されているＨａｒｒｉらに交付された米国特許（特許番号４，１１７， １１８）に記載のシクロスポリン類の中の１種類以上のものであり、特にシクロ スポリンＡである。 本明細書で使用する”乳濁液”という用語は、水相中に親油性相の微小滴が分 散したものであって、該微小滴が親油性相／水相界面でＴＰＧＳの作用で安定し ているものを意味する。 本明細書で使用する”予備濃縮体”という用語は、直接投与可能（例えば、ゼ ラチンカプセル内に充填したとき）あるいはより希釈された製剤の調製用”プレ ミックス”として使用する（例えば、経口投与に好適な乳濁液の形）のに十分高 濃度な医 薬組成物あるいは製剤を意味する。 本明細書で使用する”自己乳化性”という用語は、自然にあるいは最小限の撹 拌により、水性媒体に加えたときに安定した乳濁液もしくは分散液を形成する予 備濃縮体を意味する。 本明細書における乳濁液に関連して用いる”安定”という用語は、乳濁液を撹 拌せずに室温に１時間以上置いたときに相分離を生じない乳濁液を意味する。 本発明の組成物は経口、非経口（静脈、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および 関節内等への注射あるいは注入による）あるいは局所（軟膏、滴剤、あるいは経 皮パッチ）等の医薬分野で既知の方法で投与できる。経口製剤には、本発明の予 備濃縮剤が直接充填されたゼラチンカプセルならびに予備濃縮体を水のような適 当な水性溶媒と組み合わせて形成した本発明の乳濁液が含まれる。必要に応じて 、経口製剤には粘稠剤（例えば、微結晶セルロースあるいは蜜蝋）、湿潤剤、甘 味料、香味剤および／あるいは芳香剤の様な補助薬、ならびにその他の不活性で 医薬として許容可能な賦形剤を含むこともできる。親油性相中の薬物溶解の促進 および／または予備濃縮体の凝固防止を目的に溶媒を加えることもできる。この 様な溶媒にはエタノール、 プロピレングリコール、ジメチルイソソルバイドや医薬として許容可能なこれら の代替物があるが、もとよりこれらに限定されない。 非経口製剤は本発明の乳濁液から調製でき、緩衝作用を持たせたり、等張性を 調整するために通常の補助剤を含むこともある。皮膚あるいは粘膜（肺や目の表 面の様な）に適用される局所製剤は本発明の予備濃縮体と乳濁液の両方から調製 でき、この場合にも濃度や吸収速度を変えるための補助剤を含むことがある。上 記製剤のいずれも、本発明の予備濃縮体あるいは乳濁液を用いて調製する場合に は、さらにパラベンやクロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の抗菌剤あ るいは抗真菌剤を含むことがある。 病気の治療への使用時には、本発明の予備濃縮体や乳濁液は所望の治療効果を 得るのに必要な十分な量と十分な時間をかけて投与される。ある患者に必要な治 療有効用量レベルは、担当医により決められ、治療する病気の種類やその重症度 ；使用する薬用化合物の活性；使用組成物の種類；患者の年齢、体重、健康状態 、性別および食事内容；使用化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療 期間；使用化合物と併用される薬； その他の医療分野で公知の因子等様々な因子により決まる。 本発明の予備濃縮体は市販の材料と装置で調製できる。典型例には、親油性相 （たとえば、プロピレングリコールラウレートすなわちＰＧＬ、カプリル酸／カ プリン酸トリグリセリドの組み合わせ）を約４０−４５℃に加温し、必要であれ ば混合し、その後適当量のＴＰＧＳを加える。材料を一緒にして溶解するまで混 合し、得られた混合物を室温まで冷却する。親油性相での安定性と溶解性により 、薬物を冷却の前あるいは後に加え、完全に溶解するまで混合する。次いでＰＧ Ｌあるいは親油性相成分がある場合には加え、均一になるまで混合する。得られ た予備濃縮体は室温で液状から柔らかロウ様均一固体までの様々な稠度を有し、 該予備濃縮体はそのまま保管されるか、軟質ゼラチンカプセルあるいはその他の カプセルに充填され、あるいは水あるいはその他の水性液体に混合して本発明の 水性医薬組成物に加工する。 以下に記載する実施例を参照することにより本発明の製剤をより深く理解でき るが、もとより以下の実施例は本発明の範囲を例示したものであり、本発明はこ れに限定されるものではない。以下の記載および本明細書全体を通じて、引用の 文献は参 考資料としてとりこまれることを意図する。 実施例１ プラセボ予備濃縮体と乳濁液の調製 水中の親油性相の自己乳化性を促進させるＴＰＧＳの作用について、数種の本 発明の予備濃縮体を調製し、それぞれを水と混合し、得られた混合物の物理的挙 動（分散性や粒子サイズ）を観察し調べた。特別の予備濃縮体は次のようにして 調製した： （Ａ）プロピレングリコールラウレート（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｗｅｓｔｗ ｏｏｄ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ；７１．０−９９．９重量％）を約４０−４５℃ まで加温し、相当量のＴＰＧＳ（Ｅｓｔａｍａｎ Ｋｏｄａｋ，Ｔｅｎｎｅｓｓ ｅｅ；２９．０−０．１重量％）を溶解するまで混合しながら加えた。この溶液 を室温まで冷却した。各予備濃縮体１００ｍｇを１０ｍＬの濾過した蒸留水に加 え、得られた混合物について観察した。 （Ｂ）プロピレングリコールラウレート（８０．０−９２．０重量％）を約４ ０−４５℃まで加温し、異なる量のＴＰＧＳ（１３．３−１．３重量％）を溶解 するまで混合しながら加え た。この溶液を室温まで冷却し、エタノール（６．７重量％）を加え、それから 均一になるまで混合した。各予備濃縮体１００ｍｇを１０ｍＬの濾過した蒸留水 に加え、得られた混合物について観察した。 （Ｃ）プロピレングリコールラウレート（５３．３−８０．０重量％）をカプ リル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＮＥＯＢＥＥ Ｍ−５ブランド；４５．３ −６．７重量％）と混合した。この混合物を約４０−４５℃まで加温し、異なる 量のＴＰＧＳ（１．３−１３．３重量％）を溶解するまで混合しながら加えた。 この溶液を室温まで冷却した。各予備濃縮体１００ｍｇを１０ｍＬの濾過した蒸 留水に加え、得られた混合物について観察した。 （Ｄ）プロピレングリコールラウレート（４６．７重量％）をカプリル酸／カ プリン酸トリグリセリド（ＮＥＯＢＥＥ Ｍ−５ブランド；３３．３重量％）と 混合した。この混合液を約４０−４５℃まで加温し、ＴＰＧＳ（１３．３重量％ ）を溶解するまで混合しながら加えた。この溶液を室温まで冷却し、エタノール （６．７重量％）を加え、均一になるまで混合した。各予備濃縮体１００ｍｇを １０ｍＬの濾過した蒸留水に加え、 得られた混合物について観察した。 （Ｅ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＮＥＯＢＥＥ Ｍ−５ブラン ド；８０．０−９９．９重量％）を約４０−４５℃まで加温し、相当量のＴＰＧ Ｓ（２０．０−０．１重量％）を溶解するまで混合しながら加えた。この溶液を 室温まで冷却した。各予備濃縮体１００ｍｇを１０ｍＬの濾過した蒸留水に加え 、得られた混合物について観察した。 （Ｆ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＮＥＯＢＥＥ Ｍ−５ブラン ド；７５．０−９４．９重量％）を約４０−４５℃まで加温し、異なる量のＴＰ ＧＳ（２０．０−０．１重量％）を溶解するまで混合しながら加えた。この溶液 を室温まで冷却し、エタノール（５．０あるいは６．３重量％）を加え、この溶 液を均一になるまで混合した。各予備濃縮体１００ｍｇを１０ｍＬの濾過した蒸 留水に加え、得られた混合物について観察した。 （Ｇ）コーン油、ゴマ油あるいは綿実油（Ａｒｉｓｔａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ ｓ，Ｉｎｃ．，Ｄａｒｉｅｎ，ＣＴ；８５．０−９４．０重量％）を約４０−４ ５℃まで加温し、異なる量のＴＰＧＳ（１０．０−０．１重量％）を溶解するま で 混合しながら加えた。この溶液を室温まで冷却し、エタノール（５．０重量％） を加え、この溶液を均一になるまで混合した。各予備濃縮体１００ｍｇを１０ｍ Ｌの濾過した蒸留水に加え、得られた混合物について観察した。 （Ａ）から（Ｇ）の各例で、激しい撹拌や微量流動化あるいはその他の水中油 型乳濁液の調製に伴う通常の作業を加えなくとも各濃縮体は容易に安定な水性乳 濁液を形成した。さらに粒子サイズの分布を上記の乳濁液のいくつかについて測 定した。結果を表１に示すが、これより本発明の予備濃縮体より形成された水性 乳濁液が親油性薬物の経口投与に適した粒子サイズを有することが分かる。 実施例２ シクロスポリンＡ含有予備濃縮体と乳濁液の調製 プロピレングリコールラウレート（６５．０−７４．０重量％）を約４０−４ ５℃まで加温し、異なる量のＴＰＧＳ（１０．０−１．０重量％）を溶解するま で混合しながら加えた。この溶液を室温まで冷却し、シクロスポリンＡ ＵＳＰ （２５．０重量％）を加えて溶解するまで混合した。各予備濃縮体１００ｍｇを １０ｍＬの濾過した蒸留水に加え、得られた混合物について物理的安定性と粒子 サイズの分布について観察した。いずれの場合も各濃縮体は前記実施例と同様の 安定した乳濁液を形成した。 実施例３ シクロスポリン含有予備濃縮体の経口バイオアベイラビリティ ２種の本発明の予備濃縮体についてその経口バイオアベイラビリティを絶食さ せたビーグル犬を用いて以下のようにして調べた。１００ｍｇ／ｍＬシクロスポ リンＡを含有する第１の予備濃縮体を調製するために、約１．５ｍＬのプロピレ ングリコールラウレート（ＰＧＬ）を１．２５ｍＬのカプリル酸／カプリン酸ト リグリセリド（ＣＣＴ）に加えた。混合物を４０− ４５℃まで加温してから、０．２５ｇのＴＰＧＳを加え、撹拌しながら溶解し、 それから混合物を室温まで冷却した。次いで０．５０ｇのシクロスポリンＡを加 え、撹拌して溶解し、その後さらにＰＧＬ（約１．５ｍＬ）を加えて、この溶液 が均一になり２５重量％ＣＣＴ、５重量％ＴＰＧＳ、１０重量％シクロスポリン を含む溶液を生成した。得られた予備濃縮体を”製剤１”と称することとした。 同様に１００ｍｇ／ｍＬのシクロスポリンを含む第２の予備濃縮体を調製する ために、約１５００ｍＬのＰＧＬを容器内に注ぎ、４０−４５℃まで加温した。 それから１００ｇのＴＰＧＳを加え、攪拌しながら溶解し、ついで混合物を室温 まで冷却した。２００ｇのシクロスポリンＡを加え、攪拌して溶解し、その後さ らにＰＧＬ（約２００ｍＬ）を加えて、この溶液が均一になり５重量％ＴＰＧＳ 、１０重量％シクロスポリンを含む溶液を生成した。得られた予備濃縮体を”製 剤２”と称することとした。 上記の予備濃縮体および市販のシクロスポリン製剤であるＳＡＮＤＩＭＭＵＮ Ｅを対照試料として、被検体に投与したときに５ｍｇ／ｋｇのシクロスポリンが 各犬に送達されるような量 を軟弾性カプセルに充填した。カプセルを熱シール後調べ、漏れがないことを確 認した。 各グループ６匹の犬からなる３つのグループを一晩絶食させ、それから０時に 上記カプセル化した予備濃縮体の一つを投与した。投与から１５，３０，６０， ９０分後と２，４，６，９，１２，１５ならびに２４時間後に血液試料を採取し 、血中シクロスポリン濃度を測定した。（食餌は血液を１２時間後に採取した以 後に自由とした。）これらのデータから、最高血清濃度（Ｃ_max）および投与か ら最高濃度に達するまでの時間（Ｔ_max）および総量（血中濃度−時間曲線下面 積すなわちＡＵＣ）ならびにそれぞれの標準偏差を計算し、下記の表２に示す。 これらの結果から、本発明の予備濃縮体として製剤化されたシ クロスポリンは容易に生体利用され、市販のシクロスポリン製剤と本質的に同一 の薬物動力学プロフィールを持つことが示された。さらに、本発明の予備濃縮体 の最高血清濃度の変動（標準偏差）はいずれの例においても市販品である対照で 見られる変動よりも小さかった。 実施例４ シクロスポリンＡとエタノールを含む予備濃縮体の調製 別の臨床試験用に、以下の処方に従って４種類の本発明の予備濃縮体を調製し た（以下の％は重量基準である）： （Ａ）：７５％ プロピレングリコールラウリル酸 ５％ ＴＰＧＳ ５％ エタノール １５％ シクロスポリン （Ｂ）：５４％ プロピレングリコールラウレート ２５％ カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド １％ ＴＰＧＳ ５％ エタノール １５％ シクロスポリン （Ｃ）：５２％ プロピレングリコールラウレート ２５％ カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド ３％ ＴＰＧＳ ５％ エタノール １５％ シクロスポリン （Ｄ）：５０％ プロピレングリコールラウレート ２５％ カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド ５％ ＴＰＧＳ ５％ エタノール １５％ シクロスポリン 上記（Ａ）から（Ｄ）のいずれの例でも、予備濃縮体は前記実施例記載の方法で 調製し、水に添加する前および後の両方において満足できる物理的性質を有する ことが観察された。 前記の詳細な記載ならびに付した実施例は単に説明を目的としたものであり、 本発明の範囲を限定するためのものではく、本発明の範囲は付記する請求の範囲 とそれに等しいものによってのみ規定されることが理解される。本開示実施態様 に対する様々な変更ならびに改良は当業者にとって明らかであり、かつ本発明の 精神と範囲逸脱することなく実施できることが想像される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイヤー，グレン・エー アメリカ合衆国、ノース・カロライナ、 28405、ウイルミントン・ペアーウツド・ コート・6712 (72)発明者 ウイランド，ジヨン・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、ワーウイツク・レイン・922

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ） 親油性薬用化合物、 （ｂ） ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネー ト（ＴＰＧＳ）、および （ｃ） 親油性相 を含む自己乳化性医薬用予備濃縮体組成物。 ２．ＴＰＧＳが０．１から５０重量％の範囲で存在する請求項１の自己乳化性予 備濃縮体。 ３．ＴＰＧＳが１から５重量％の範囲で存在する請求項２の自己乳化性予備濃縮 体。 ４．親油性相が （ａ） グリセロールの脂肪酸エステル、 （ｂ） プロピレングリコールの脂肪酸エステル、および （ｃ） 植物油 よりなるグループから選択される成分を少なくとも１つ含む請求項１の自己乳化 性予備濃縮体。 ５．親油性相とＴＰＧＳの重量比が１：１から９９９：１の範囲にある請求項４ の自己乳化性予備濃縮体。 ６．親油性相とＴＰＧＳの重量比が９：１から９９：１の範囲にある請求項５の 自己乳化性予備濃縮体。 ７．親油性相にプロピレングリコールラウレートを含み、プロピレングリコール ラウレートとＴＰＧＳの重量比が約１５：１である請求項４の自己乳化性予備濃 縮体。 ８．親油性相にプロピレングリコールラウレートとカプリル酸／カプリン酸トリ グリセリドを含み、親油性相とＴＰＧＳの重量比が２０：１から８５：１の範囲 にある請求項４の自己乳化性予備濃縮体。 ９．プロピレングリコールラウレートとカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド の重量比が約２：１である請求項８の組成物。 １０．親油性相とＴＰＧＳの重量比が２５：１から８０：１の範囲にある請求項 ９の自己乳化性予備濃縮体。 １１．親油性相にプロピレングリコールジカプリル酸／ジカプリン酸を含み、親 油性相とＴＰＧＳの重量比が１：１から９９：１の範囲にある請求項４の自己乳 化性予備濃縮体。 １２．さらにエタノールを１から９重量％の範囲の量含む請求項４から１１のい ずれかの自己乳化性予備濃縮体。 １３．薬用化合物がシクロスポリンであり、そのシクロスポリ ンが約０．５から約２５重量％の範囲で存在する請求項１から１２のいずれかの 自己乳化性予備濃縮体。 １４．シクロスポリンの存在量が約１０から約１５重量％の範囲である請求項１ ３の自己乳化性予備濃縮体。 １５．請求項１３の自己乳化性予備濃縮体と安定な乳濁液を形成するに十分な量 の水とを含む医薬組成物。 １６．請求項１から１２のいずれかの自己乳化性予備濃縮体と安定な乳濁液を形 成するに十分な量の水とを含む医薬組成物。