NL8902315A - Farmaceutische preparaten die cyclosporinen bevatten. - Google Patents

Description

Farmaceutische preparaten die cyciosporinen bevatten

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe galenische preparaten die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten.

De cyciosporinen omvatten een klasse van wat structuur betreft kenmerkende,. cyclische, poly-N-gemethyleerde endecapeptiden, die gewoonlijk farmacologische, in het bijzonder immuunsuppressieve, anti-inflammatoire en/of anti-parasitaire werking bezitten. De eerste van de geïsoleerde cyciosporinen was het in de natuur voorkomende schimmelmetaboliet Ciclosporine of Cyclosporine, eveneens bekend als cyclosporine A en in de handel verkrijgbaar onder het ingeschreven handelsmerk SANDIMMUN® of SANDIM-MUNE® * Ciclosporine is het cyclosporine met formule A, waarin -MeBmt- de N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-methyl-(L)threonylrest met formule B voorstelt, waarin -x-y- is -CH=CH- (trans).

Als ouder van de klasse heeft Ciclosporine tot nu toe de meeste aandacht getrokken. Het belangrijkste gebied van klinische onderzoekingen van Ciclosporine is als immuno-suppressief middel geweest,in het bijzonder in verband met de toediening ervan aan ontvangers van orgaantransplanten, bijvoorbeeld hart, long, gecombineerde hart-long, lever, nieren, pancreas, beenmerg, huid en netvliestransplanten en in het bijzonder, allogene orgaantransplanten. Op dit gebied heeft Ciclosporine een opmerkelijk succes en reputatie gekregen .

Tegelijkertijd is de toepasbaarheid van Ciclosporine bij verschillende autoimmuunziekten en ontstekingsaandoeningen, in het bijzonder die met een ethiologie waaronder een autoimmuuncomponent, zoals arthritis (bijvoorbeeld rheumatoide arthritis, arthritis chronica progrediente en arthritis deformans ) en rheumatische aandoeningen, vallen.

intensief geweest en verslagen en resultaten in vitro, bij diermodellen en klinische proeven zijn op grote schaal verspreid in de literatuur. Specifieke autoimmuunziekten waarvoor de ciclosporine-therapie is voorgesteld of toegepast omvatten autoimmune hematologische aandoeningen (waaronder bijvoorbeeld hemolytische anemie, aplastische anemie, zuivere rode cellen anemie en idiopatische throm-bocytopenie), systemische lupus erythematosus, polychondri-tis, sclerodoma, Wegener granulamatosis, dermatomyositis, chronisch actieve hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndroom, idiopatische spruw, autoimmune inflammatoire ingewandsziekte (waaronder bijv. ulceratieve colitis en de ziekte van Crohn), endocriene opthalmopathie, ziekte van Graves, sarcoidosis, multiple sclerose, primaire levercirrhose, juveniele diabetes (diabetes mellitus type I), uveitis (anterior en posterior), keratocunjunctivitis sicca en vernale keratoconjunctivitis, interstitiale longfibrose , psoriatische arthritis en glomerulonefritis (met of zonder nefrotisch syndroom, waaronder bijv. idiopa-tisch nefrotisch syndroom of nefropatie met een minimale verandering valt).

Verdere onderzoekingsgebieden betroffen de potentiële toepasbaarheid als anti-parasltairmiddel, in het bijzonder anti-protozoaal middel, met voorgestelde , mogelijke toepassingen zoals het behandelen van malaria, coc-cidiomycosis en schistosomiasis en, nog recenter, het toepassen als middel voor het tegengaan of ophefffen van de resistentie tegen een anti-neoplastisch middel bij tumoren enz.

Sinds de oorspronkelijke vondst van Ciclosporine, heeft men vele , in de natuur voorkomende, cyclosporinen geïsoleerd en geïdentificeerd, en vele andere, niet in de natuur voorkomende , cyclosporinen zijn bereid door totale of semi-synthetische methoden of door aanwending van gemodificeerde kweekmethoden. De klasse van de cyclosporinen is dus nu aanzienlijk en hieronder vallen bijvoorbeeld de in de natuur voorkomende cyclosporine A - Z [zie F. Traber en med. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977); Traber en med. 2, Helv. Chim. Acta. j|5 no. 162, 1655-1667 (1982);

Kobel en med., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology .14, 273-240 (1982); en Wartburg en med.,

Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)],evenals verschil lende, niet in de natuur voorkomende, cyclosporinederivaten en kunstmatige of synthetische cyclosporinen, waaronder de zogenaamde dihydro-cyclosporinen (waarin het gedeelte -x-y-van de -MeBmt-rest (formule B hiervoor) is verzadigd, waardoor -x-y- = CH2-CH2- , gederivatiseerde cyclosporinen (bijv. waarin een andere substituent aan het a-koolstofa-toom van de sarcosylrest op de 3-plaats van het cyclospori-nemolecuul is ingevoerd), cyclosporinen waarin de -MeBmt-rest in isomere vorm aanwezig is (bijv. waarin de configuratie over de 61 en 7' plaatsen van de -MeBmt- rest in plaats van transcis is) en cyclosporinen waarin variant aminozuren op specifieke plaatsen in de peptidevolgorde zijn opgenomen, bijvoorbeeld onder toepassing van de totale synthesemethode voor de bereiding van cyclosporinen, ontwikkeld door R.Wenger - zie bijv. Traber 1, Traber 2 en Kobel loc. cit.; Amerikaanse octrooischriften 4 108 985, 4 210 581 en 4 220 641; Europese octrooipublicaties 0 034 567 en 0 056 782; Internationale Octrooipublicatie No. WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24/ 77 (1985) en Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).

De klasse die door de cyclosporinen wordt gevormd is dus nu inderdaad zeer groot en omvat bijvoorbeeld [Thr]2-,-[Val]2-, [Nva]2- en [Nva]2-[Nva]5-Ciclosporine (eveneens bekend als respectievelijk de cyclosporinen C, D, G en M), [3,0-acyl-MeBm]1-Ciclosporine (eveneens bekend als cyclosporine A acetaat) , [Dihydro-MeBmtj^-fValjg-Ciclosporine (eveneens bekend als dihydrocyclosporine D), [(D)Fluorme-thyl-SarJj-Ciclosporine, [ (D)Ser]8-Ciclosporine, [Melle]n-Ciclosporine, [ (DJMeVall^-Ciclosporine (eveneens bekend als cyclosporine H) , [MeAla]6-Ciclosporine, [ (D) Pro]3-Ciclospo-rine enz.

[Volgens de nu gebruikelijke nomenclatuur voor cyclosporinen, worden deze gedefinieerd aan de hand van de structuur Ciclosporine (dat wil zeggen Cyclosporine A) . Dit wordt gedaan door eerst de aanwezige aminozuurresten aan te geven die verschillen van die welke in Ciclosporine aanwezig zijn (bijv. 11 £ (D)Pro]3n , teneinde aan te geven, dat het betreffende cyclosporine een -(D)Pro- in plaats van -Sar-rest op de 3-plaats heeft) en daarna de aanduiding ,,Ciclosporine,r aan te geven teneinde overblijvende resten te karakteriseren die identiek zijn met die welke in Ciclosporine aanwezig zijn. Individuele resten worden genummerd uitgaande van de rest -MeBmt- of -dihydroMeBmt-op plaats 1.].

Veel van deze andere cyclosporinen vertonen een vergelijkbare farmaceutische bruikbaarheid met Ciclosporine of een specifiekere bruikbaarheid, bijvoorbeeld een werking die speciaal gericht is tegen het tegengaan van de tumor-resistentie tegen cytostatische therapie en voorstellen voor hun toepassing als therapeutische middelen komen op ruime schaal in de literatuur voor.

Ondanks de zeer grote bijdrage die Ciclosporine heeft geleverd, in het bijzonder op de gebieden van or-gaantransplantatie en de therapie van autoimmuunziekten, traden moeilijkheden op bij het verschaffen van doeltreffender en geschikter wijzen van toediening, terwijl eveneens het optreden van ongewenste neveneffecten werd vermeld, in het bijzonder nefrotoxische reactie, die duidelijke ernstige belemmeringen voor het ruimer gebruik of toepassing zijn geweest. De cyclosporinen zijn kenmerkend sterk hydrofoob. Voorgestelde vloeibare preparaten, bijvoorbeeld voor orale toediening van cyclosporinen , zijn tot nu toe voornamelijk gebaseerd op het gebruik van ethanol en oliën of overeenkomstige excipienten als dragermedia. Zo wordt bij de in de handel verkrijgbare Ciclosporine drankoplossing ethanol en olijfolie als dragermedium tezamen met labrafil als oppervlakteactief middel, zie bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 4 388 307, toegepast.Het gebruik van de drank-oplossing en overeenkomstige preparaten zoals voorgesteld in de stand der techniek gaat echter gepaard met vele moeilijkheden.

Ten eerste kan de noodzaak om oliën of op olie gebaseerde dragers te gebruiken leiden tot preparaten met een onaan- gename smaak of op een andere wijze de smakelijkheid verminderen, in het bijzonder bij langdurige therapeutische toepassing.Deze effecten kunnen worden gemaskeerd door het geneesmiddel in een gelatinecapsulevorm aan te bieden. Teneinde echter het cyclosporine in oplossing te houden, moet het ethanolgehalte hoog gehouden worden. Verdamping van de ethanol, bijvoorbeeld van capsules of andere vormen, bijvoorbeeld bij openen ervan, leidt tot de vorming van een cyclosporineneerslag. Indien dergelijke oplossingen in bijvoorbeeld een zachte gelatinecapsulevorm worden aangeboden, maakt deze speciale moeilijkheid het verpakken van het ingekapselde produkt in een luchtdichte ruimte nodig, bijvoorbeeld een luchtdichte blaar of aluminium-doordrukfoelieverpakking. Dit maakt weer het produkt zowel groot en duurder om te bereiden. De opslagkenmerken van de preparaten zijn, zoals hiervoor reeds werd opgemerkt, verre van ideaal.

De biobeschikbaarheidsspiegels die verkregen werden onder toepassing van de bestaande orale cyclosporinedoserings-systemen zijn eveneens gering en vertonen een ruime variatie tussen personen, individuele patiententypes en zelfs voor enkelingen op verschillende tijden gedurende het verloop van de therapie. Zo vermelden literatuur-publicaties dat de gangbare, beschikbare therapie waarbij de in de handel verkrijgbare Ciclosporine drankoplossing een gemiddelde, absolute biobeschikbaarheid van slechts ongeveer 30% geeft, met een duidelijke variatie tussen individuele groepen, bijvoorbeeld tussen levertransplantaat (betrekkelijk lage biobeschikbaarheid) en beenmerg (betrekkelijk hoge biologische beschikbaarheid ) transplan-taatontvangers. De vermelde variatie van de biologische beschikbaarheid tussen patiënten varieerde van iets tussen 1 of enkele procenten voor enkele patiënten tot wel 90% of meer voor anderen. Zoals reeds werd opgemerkt, wordt vaak een duidelijke verandering van de biologische beschikbaarheid voor personen met de tijd waargenomen.

Ter verkrijging van een doeltreffende immunosuppressieve therapie, moeten cyclosporine bloed- of bloedserumspiegels binnen een bepaald traject worden gehouden. Het vereiste traject kan weer variëren, afhankelijk van de speciale, te behandelen aandoening, bijvoorbeeld of de therapie is gericht op het verhinderen van transplantaatafstoting of voor de bestrijding van een autoimmuunziekte en of al of niet een alternatieve immunosuppressieve therapie tezamen met de cyclosporinetherapie wordt toegepast» Wegens de grote variaties van de biologische besehikbaarheidspiegels die met de gebruikelijke doseringsvormen worden verkregen, zullen de dagelijkse doseringen die nodig zijn om de benodigde bloedserumspiegels te verkrijgen eveneens in aanzienlijke mate van persoon tot persoon en zelfs voor een enkeling variëren. Daarom is het nodig de bloed-bloedserumspiegels van patiënten die een cyclosporinetherapie op regelmatige en veelvuldige tussenpozen ontvangen te volgen. Het volgen van bloed-bloedserumspiegels, dat in het algemeen wordt uitgevoerd door RIA of een equivalente im-munoassay methode, bijvoorbeeld een methode gebaseerd op monoklonale antilichamen, dient op een regelmatige basis te geschieden. Dit is onvermijdelijk tijdrovend en ongeschikt en draagt in aanzienlijke mate bij tot de totale kosten van de therapie.

Behalve deze zeer duidelijke praktische moeilijkheden komt nog het optreden van ongewenste nevenreacties, hetgeen reeds hiervoor werd opgemerkt, die waargenomen worden bij toepassing van beschikbare orale doseringsvormen.

In de stand der techniek zijn vele voorstellen gedaan om deze verschillende moeilijkheden op te lossen, waaronder zowel vaste als vloeibare orale doseringsvormen. Een overheersende moeilijkheid die echter is gebleven is de inherente onoplosbaarheid van de cyclosporinen, bijvoorbeeld Ciclosporine, in waterige media en dus het verschaffen van een doseringsvorm die cyclosporinen in een voldoende hoge concentratie kan bevatten om een geschikt gebruik ervan mogelijk te maken en toch aan de vereiste kriteria wat betreft de biologische beschikbaarheid voldoet, dat wil zeggen een doeltreffende resorptie uit de maag of darmlumen mogelijk maakt en consistente en geschikte hoge bloed-bloedserumspiegels geeft.

De speciale moeilijkheden die in verband met de orale dosering van cyclosporinen optreden hebben onvermijdelijk geleid tot beperkingen wat betreft het gebruik van de cyclosporinetherapie voor de behandeling van betrekkelijk minder ernstige of bedreigende ziekten. Een speciaal gebied met moeilijkheden is in dit opzicht het toepassen van de cyclosporinetherapie bij de behandeling van autoimmuunziek-ten en andere aandoeningen die de huid aantasten , bijvoorbeeld voor de behandeling van atopische dermatitis en psoriasis en , zoals eveneens op grote schaal in de stand der techniek is voorgesteld, voor stimulering van de haargroei, bijvoorbeeld ter behandeling van kaalhoofdigheid bij verouderen of ten gevolge van een ziekte, geweest.

Hoewel dus de orale Ciclosporine therapie heeft aangetoond dat het geneesmiddel een aanzienlijke gunstige werking op patiënten heeft die bijvoorbeeld aan psoriasis lijden, heeft het risico van nevenreacties na orale therapie het normale gebruik ervan verhinderd. Er zijn in de stand der techniek vele voorstellen gedaan om cyclosporinen, bijvoorbeeld Ciclosporine, in topische vorm toe te passen zijn er een aantal topische toedieningssystemen beschreven. Pogingen van plaatselijke toepassing zijn echter in gebreke gebleven om een aantoonbaar doeltreffende therapie te geven. Een middel voor uitwendige toediening dat een doeltreffende afgifte via de huid zal geven en bijvoorbeeld bruikbaar is voor de behandeling van psoriasis, zal op doeltreffende wijze de cyclosporinetherapie beschikbaar maken voor een grote patientenpopulatie die daaraan behoefte heeft.

Volgens de onderhavige uitvinding worden nieuwe cyclospo-rine galenische preparaten in de vorm van een micro-emulsie vóór-concentraat en/of gebaseerd op het gebruik van speciale oplosmiddelmedia , zoals hierna gedefinieerd, verschaft, welke de moeilijkheden bij de cyclosporine, bijvoorbeeld Ciclosporinetherapie die tot nu toe volgens de stand der techniek werden ondervonden in aanzienlijke mate verminderen of opheffen. In het bijzonder werd gevonden dat de preparaten volgens de uitvinding het bereiden of vervaardigen van vaste, half-vaste of vloeibare preparaten die een cyclosporine in een voldoende hogere concentratie bevatten, mogelijk maken om bijvoorbeeld een geschikte, orale , toediening toe te staan, terwijl tegelijkertijd een verbeterde doeltreffendheid,bijvoorbeeld wat betreft biologische beschikbaarheidskenmerken, wordt verkregen.

Meer in het bijzonder werd gevonden dat preparaten volgens de onderhavige uitvinding een doeltreffende dosering van cyclosporine met een gelijktijdige verhoging van de resorptie-biobeschikbaarheidsspiegels mogelijk maken, evenals een verminderde variatie van de resorptie-biolo-gische beschikbaarheidsspiegels, hetgeen zowel bij afzonderlijke patiënten die een cyclosporinetherapie ontvingen als tussen enkelingen optreedt. Door toepassing van de onderhavige uitvinding kunnen cyclosporine doseringsvor-men worden verkregen die een verminderde variatie in de verkregen cyclosporine bloed-bloedserumspiegels tussen doseringen voor individuele patiënten als tussen individuele patiënten - individuele patiëntengroepen, geven. De uitvinding maakt dus een vermindering van de cyclosporine doseringsspiegels die nodig zijn voor het verkrijgen van een doeltreffende therapie mogelijk. Bovendien wordt een nauwere standaardisering evenals een optimalisering van voortdurende , dagelijkse doseringsbehoeften voor individuele patiënten die een cyclosporinetherapie ontvangen, evenals voor groepen patiënten die een equivalente therapie ondergaan, mogelijk.

Door een nauwkeuriger standaardisering van de dosering van individuele patiënten en de bloed-bloedserumspiegel-respons, evenals de dosering en responsparameters voor patiëntengroepen, kan het volgen worden verminderd, waardoor de kosten van de therapie in aanzienlijke mate worden verlaagd.

Door vermindering van de vereiste cyclosporinedosering-standaardisering van de verkregen biologische beschikbaarheidskenmerken, verschaft de onderhavige uitvinding eveneens een methode die vermindering van het voorkomen van ongewenste neveneffecten, in het bijzonder een nefro-toxische reactie, bij patiënten die een cyclosporinetherapie volgen, mogelijk maakt.

Verder maakt de onderhavige uitvinding het bereiden van preparaten die niet op een alkanol zijn gebaseerd, bijvoorbeeld die geen of vrijwel geen ethanol bevatten, mogelijk. Bij dergelijke preparaten treden geen stabiliteits- en verwante verwerkingsmoeilijkheden, zoals hiervoor besproken, inherent aan bekende alkanolische preparaten, op. De uitvinding verschaft dus onder andere preparaten die beter geschikt zijn voor bijvoorbeeld het aanbieden in een capsule , bijvoorbeeld in een harde of zachte gelatinecap-sulevorm en/of vermijdt vrijwel of geheel verpak-kingsmoeilijkheden, zoals bijvoorbeeld hiervoor vermeld, zoals voor zachte gelatine capsule vormen.

In verband met uitwendige toediening, maakt de onderhavige uitvinding verder het bereiden of vervaardigen van nieuwe galenische preparaten mogelijk, die een cyclospori-ne, bijvoorbeeld Ciclosporine, als actief bestanddeel bevatten en staat een betere behandeling van autoimmuun-ziekten die in het bijzonder de huid beïnvloeden, of dermatologische ziekten die leiden tot een morbide vermeerdering en/of keratinisatie van de epidermis, in het bijzonder psoriasis en atopische dermatosis, mogelijk. Plaatselijk toepasbare preparaten volgens de uitvinding zijn dus eveneens bruikbaar voor de behandeling van kaalhoofdigheid, bijvoorbeeld ter bevordering van de haargroei.

Volgens een eerste aspect verschaft de onderhavige uitvinding in het bijzonder farmaceutische preparaten die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten, welke preparaten in de vorm van een "microemulsie voorcon-centraat" zijn.

Met de hierin gebruikte uitdrukking "microemulsie voor-concentraat" wordt een systeem bedoeld dat in staat is bij contact met ,bijvoorbeeld toevoeging aan, water een microemulsie te geven. De hierin gebruikte aanduiding "microemulsie" wordt in zijn gewoonlijk aanvaarde betekenis als een niet-doorschijnende of vrijwel niet doorschijnende colloidale dispersie die water en organische bestanddelen, waaronder hydrofobe (lipofiele) organische bestanddelen bevat, bedoeld. Microemulsies kunnen worden geïdentificeerd omdat ze één of een aantal van de volgende kenmerken hebben. Ze worden spontaan of nagenoeg spontaan gevormd indien hun bestanddelen met elkaar in contact worden gebracht, dat wil zeggen zonder enige aanzienlijke energietoevoer, bijvoorbeeld zonder verhitten of toepassing van een inrichting met grote afschuiving of andere aanzienlijke beweging. Zij vertonen een thermodynamische stabiliteit. Verder vormen ze één fase. Ze zijn vrijwel niet ondoorschijnend, dat wil zeggen zijn transparant of opaalachtig bij beschouwing met een optische microscoop. In hun ongestoorde toestand zijn ze optisch isotroop, hoewel een anisotrope structuur , bijvoorbeeld bij toepassing van een röntgenstralenmethode , kan worden waargenomen.

Microemulsies bevatten een gedispergeerde of deeltjesvormige (druppel)fase, waarvan de deeltjes een afmeting kleiner dan 2.000 k hebben, vandaar hun optische doorschijnendheid. De deeltjes van een microemulsie kunnen bolvormig zijn, hoewel andere structuren eveneens geschikt zijn, bijvoorbeeld vloeibare kristallen met lamellaire, hexagonale of isotrope symmetrieën. In het algemeen bevatten micro-emulsies druppels of deeltjes met een maximale afmeting (bijv. diameter) van minder dan 1.500 k, bijvoorbeeld typerend van 100 tot 1.000 k.

[Voor een verdere bespreking van de eigenschappen van microemulsies , zie bijvoorbeeld Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 en volgende Academie Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6, (3), 317 en volgende (1985) en Müller en med. Pharm. Ind.,50 (3), 370 en volgende (1988)].

Uit het voorgaande zal duidelijk zijn dat de "microemulsie voorconcentraten" volgens de uitvinding galenische systemen zijn die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten en die in staat zijn een micro-emulsie , spontaan of vrijwel spontaan bij contact met alleen water, te vormen.

Farmaceutische "microemulsie voorconcentraat" preparaten die cyclosporinen als actief bestanddeel bevatten, zijn nieuw. Dientengevolge verschaft een aspect van de onderhavige uitvinding: A) een farmaceutisch preparaat dat een cyclosporine als actief bestanddeel bevat, welk preparaat een "microemulsie voorconcentraat" is.

(De hierin gebruikte aanduiding "farmaceutisch preparaat" wordt geacht preparaten te definiëren waarvan de afzonderlijke bestanddelen of componenten zelf farmaceutisch aanvaardbaar zijn, bijvoorbeeld waarbij het orale toedienen volgens verwachting aanvaardbaar is voor orale toepassing en waar plaatselijke toediening zoals is te voorzien uitwendig aanvaardbaar is) .

Behalve het cyclosporine actieve bestanddeel, bevatten de "microemulsie voorconcentraat" preparaten volgens de uitvinding geschikt : 1) een hydrofiele fase, 2) een lipofiele fase en 3) een oppervlakteactief middel.

Het cyclosporine gaat over in de lipofiele fase. Geschikt zullen zowel de hydrofiele als lipofiele base als drager-medium fungeren.

De "microemulsie voorconcentraten" volgens de uitvinding zijn van een type die o/w (olie-in-water) microemulsies geven. Zoals echter duidelijk zal zijn kunnen preparaten volgens (A) geringe hoeveelheden water bevatten of anders fijne structurele kenmerken vertonen die kenmerkend zijn voor microemulsies, bijvoorbeeld van het o/w of w/o (water-in-olie) type. De hierin gebruikte aanduiding "microemulsie voorconcentraat" dient derhalve te worden opgevat als omvattende dergelijke mogelijkheden.

De microemulsies die verkregen worden bij contact van de "microemulsie voorconcentraat" preparaten volgens de uitvinding met water of een ander waterig medium vertonen thermodynamische stabiliteit, dat wil zeggen ze zullen stabiel bij de omgevingstemperaturen blijven, bijvoorbeeld zonder de vorming van troebelingen of regelmatige druppel-vorming van het emulsietype of precipitatie, gedurende langdurige tijdsperioden. [Het zal natuurlijk duidelijk zijn dat, ter verkrijging van een microemulsie, geschikt water nodig zal zijn. Hoewel de bovengrens van de verdunning niet kritisch is, zal een verdunning van 1:1, bijvoorbeeld 1:5 (p.p.gew, ("microemulsie voorconcentraat" : H20) of meer in het algemeen geschikt zijn]. Bij voorkeur zijn , bij contact met water, de "microemulsie voorcon-centraat"preparaten volgens de uitvinding in staat micro-emulsies te geven die bij de omgevingstemperaturen stabiel blijven, zoals bijvoorbeeld blijkt uit de afwezigheid van een optisch waarneembare troebeling of precipitatie, gedurende perioden van tenminste 2 uur, vooral tenminste 4 uur, in het bijzonder tenminste 12-24 uur. Microemulsies die kunnen worden verkregen uit "microemulsie voorcon-centraten" volgens de uitvinding, bijvoorbeeld met de hiervoor aangegeven verdunningen, zullen bij voorkeur een gemiddelde deeltjesgrootte kleiner dan ongeveer 1.500 A, in het bijzonder kleiner dan ongeveer 1.000 of 1.100 A , vooral kleiner dan ongeveer 150 of 200 A, hebben.

Volgens de onderhavige uitvinding worden vooral aanbevolen preparaten zoals gedefinieerd onder (A), waarin de hydrofiele fase omvat: 1.1. een farmaceutisch aanvaardbare Ct_5alkyl- of tetra-hydrofurfuryldi- of partiele -ether van een mono- of poly-oxy-alkaandiol met laag molecuulgewicht, of 1.2. 1,2-propyleenglycol.

Geschikte bestanddelen (1.1) zijn bijvoorbeeld di- of partiele-, in het bijzonder partiele-, -ethers van mono- of poly-, in het bijzonder mono- of di-, -oxyalkaandiolen met 2-12 , in het bijzonder 4, koolstofatomen. Het verdient aanbeveling dat het mono- of poly-oxy-alkaandiolgedeelte een rechte keten heeft. Bijzonder geschikt voor toepassing volgens de uitvinding zijn di- of partiele ethers met formule I , waarin R, een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of de tetrahy-drofurfurylgroep, R2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of de tetrahydrofurfurylgroep en x een geheel getal van 1-6, in het bijzonder 1-4, in het bijzonder ongeveer 2, voorstellen.

Bijzonder aanbevolen om volgens de uitvinding te worden toegepast zijn de hiervoor gedefinieerde partiele ethers, bijvoorbeeld produkten met formule I, waarin R2 een waterstofatoom voorstelt.

De alkylgedeelten met 1-5 koolstofatomen in de hiervoor gedefinieerde ethers kunnen een vertakte of rechte keten bezitten, waaronder bijvoorbeeld de methyl-, ethyl-, n.-propyl-, i-propyl-, n-butyl, en t.-butylgroep vallen.

Dergelijke ethers zijn bekende produkten en zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen analoog aan bekende produkten worden bereid. Bijzonder aanbevolen produkten met formule X om in verband met de onderhavige uitvinding te worden toegepast zijn bekend en zijn in de handel verkrijgbaar onder de handelsnamen Transcutol en Glycofurol.

Transcutol is de verbinding diethyleenglycol-monoethylether met formule I, waarin R1 de ethylgroep, R2 een waterstofatoom en x 2 voorstellen.

Glycofurol, eveneens bekend als tetrahydrofurfurylalkohol polyethyleenglycolether of a-(tetrahydrofuranyl)- -hydro-xypoly(oxy-l,2-ethaandiyl) heeft formule I , waarin R1 = CH2_ , R2 een waterstofatoom weergeeft en x een gemiddelde waarde van 1-2 heeft. Ze heeft een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 190, een kookpunt van ongeveer 80-100°C bij (40N/m2) , een soortelijk gewicht van ongeveer 1,070-1,090 g/cm3 (bij 20°C), een hydroxylgetal van ongeveer 300-400 , een brekingsindex van ongeveer 1,4545 (natrium D lijn, 589 mm) ( bij 40°C) 1 en een viscositeit van ongeveer 8-18 mN s/m2 (bij 20°C)[zie "Handbook of Pharmaceutical Excipients, uitgegeven door American Pharmaceutical Association/The Pharmaceutical Society of Great Britain (1986), blz. 127 en Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 3e druk (1989), blz. 577].

De precieze eigenschappen van Glycofurol variëren afhankelijk van de relatieve zuiverheid. Kwaliteiten van lage kwaliteit bevatten aanzienlijke hoeveelheden tetrahydrofurfurylalkohol en andere verontreinigingen. Voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding verdient Glycofurol 75, een produkt dat aan de hiervoor vermelde fysische gegevens voldoet en waarvoor de fractie met de hiervoor genoemde formule I waarin x = 1-2, minimaal 95% bedraagt, wordt aanbevolen.

Het gebruik van de onder (1.1) en (1.2) gedefinieerde bestanddelen bleek in het bijzonder preparaten volgens (A) te verschaffen, waarin de hydrofiele fase bijzonder geschikt is als cyclosporine dragermedium, bijvoorbeeld waarin de hydrofiele fase de opname van cyclosporine van het preparaat , geschikt voor een goede therapeutische dosering, bijvoorbeeld voor orale toediening, mogelijk maakt.

Preparaten volgens (A) die de onder (1.1) en/of (1.2) gedefinieerde bestanddelen als hydrofiele fase bevatten kunnen natuurlijk bovendien één of een aantal andere bestanddelen als hydrofiel fasebestanddeel bevatten. Eventuele extra bestanddelen zullen echter bij voorkeur materialen bevatten waarin het cyclosporine actieve bestanddeel voldoende oplosbaar is, zodanig dat de doeltreffendheid van de hydrofiele fase als dragermedium voor cyclosporine niet in aanzienlijke mate achteruit gaat. Voorbeelden van mogelijke extra hydrofiele fasecomponenten zijn lage (bijvoorbeeld C1-5) alkanolen, in het bijzonder ethanol.

Hoewel echter het gebruik van alkanolen, bijvoorbeeld ethanol , als bestanddeel van de hydrofiele fase door de onderhavige uitvinding mogelijk is, zal dit, om de hiervoor besproken redenen, in het algemeen minder aanbevelenswaardig zijn. Bij voorkeur zullen de onder (A) gedefinieerde preparaten niet op basis van een alkanol zijn, dat wil zeggen 2ullen niet een alkanol als een overwegend bestanddeel van de hydrofiele fase bevatten. Geschikt bevat de hydrofiele fase minder dan 50 gew.%, in het bijzonder minder dan 25 gew.%, vooral minder dan 10 gew.%, alkano-lische bestanddelen.Het is het meest geschikt indien de hydrofiele fase geen of vrijwel geen alkanolische bestanddelen zal bevatten, dat wil zeggen minder dan 5%, bij voorkeur minder dan 2%, bijvoorbeeld tussen 0 en 1%, alkanolische bestanddelen. Met "alkanol" wordt in het bijzonder alkanolen met 1-5 koolstofatomen, in het bijzonder ethanol , bedoeld.

Volgens een bijzonder aanbevolen uitvoeringsvorm zal de hydrofiele fase van de onder (A) gedefinieerde preparaten geheel of vrijwel geheel uit bestanddelen zoals gedefinieerd onder (1.1) of (1.2) hiervoor , in het bijzonder

Transcutol, Glycofurol en/of 1,2-propyleenglycol, bestaan. Het is het meest geschikt indien ze geheel of vrijwel geheel uit bestanddeel (1.1) of bestanddeel (1.2) bestaan.

De preparaten volgens (A) die een bestanddeel (1.1) bevatten, in het bijzonder Glycofurol, zijn van bijzonder belang omdat ze zeer geschikt zijn voor het aanbieden in een capsulevorm van zachte gelatine. Dergelijke verbindingen bleken, volgens de uitvinding, verrassenderwijze eveneens een gunstige stabiliteit te bezitten, zoals bijvoorbeeld bleek uit langdurige stabiliteitsproeven bij normale en verhoogde temperaturen . Dergelijke preparaten zijn dus in het bijzonder geschikt om de moeilijkheden op te lossen die gewoonlijk bij het transport en opslaan van geneesmiddelprodukten worden ondervonden, waaronder het langdurig opslaan bij de gebruiker, bijvoorbeeld in ziekenhuizen, klinieken en overeenkomstige faciliteiten.

De onder (A) gedefinieerde preparaten bevatten bovendien een lipofiele fase (2) .

Onder geschikte bestanddelen om als lipofiele fase te worden toegepast valt elk farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel dat niet mengbaar is met de gekozen hydrofiele fase, bijvoorbeeld zoals gedefinieerd onder (1.1) of (1.2). Dergelijke oplosmiddelen zullen geschikt geen of vrijwel geen oppervlakteactieve functie bezitten. Bijzonder geschikte bestanddelen om als bestanddeel van de lipofiele fase (2) te worden toegepast zijn bijvoorbeeld:

Vetzuurtriglyceriden, bij voorkeur vetzuurtriglyceriden met een matig lange keten. Bijzonder geschikt zijn neutrale oliën, bijvoorbeeld neutrale plantenoliën, in het bijzonder gefractioneerde kokosnootoliën, zoals bekend en in de handel verkrijgbaar onder de handelsnaam Miglyol (zie Fiedler, loc. cit. blz. 808-809), waaronder de produkten vallen:

Miglyol 810, een gefractioneerde kokosnootolie bevattende caprylzuur-caprinezuurtriglyceriden met een molecuulgewicht van ongeveer 520. Vetzuursamenstelling = C6 max 2%, C8 ongeveer 65-75%, C10 ongeveer 25-35%, C12 maximaal 2%, zuurgetal ongeveer 0,1, verzepingsgetal ongeveer 340-360 en *4 λλΛλϊλΗ· ». 1 wavirnaal *1

Miglyol 812, een gefractioneerde kokosnootolie die caprylzuur-caprinezuurtriglyceriden bevat en een molecuul-gewicht van ongeveer 520 heeft, Vetzuursamenstelling = c6 maximaal ongeveer 3%, c8 ongeveer 50-65% , C10 ongeveer 30-45% , C12 maximaal 5%, zuurgetal ongeveer 0,1, verzepingsge-tal ongeveer 330-345 en joodgetal maximaal 1,

Miglyol 818, een caprylzuur-caprinezuur-linoleinezuurtriglyceride met een molecuulgewicht van ongeveer 510. Vetzuursamenstelling: C6 max 3, C8 ca. 45-60,

Cm ca. 25-40, C12 ca 2-5, C18:2 ca 4-6; zuurgetal = max. 0,2; verzepingsgetal = ca. 315-335, joodgetal = max. 10, en

Captex 355(1) een caprylzuur-caprinezuurtriglyceride. Vetzuurgehalte = capronzuur ongeveer 2%, caprylzuur ongeveer 55%, caprinezuur ongeveer 42%. Zuurgetal = max 0,1, verzepingsgetal ongeveer 325-340 en joodgetal maximaal 0,5.

Eveneens geschikt zijn caprylzuur-caprinezuurtriglyceri-den ,zoals bekend en in de handel verkrijgbaar onder de handelsnaam Myritol (zie Fiedler loc. cit., blz. 834) waaronder het produkt Myritol 813, dat een zuurgetal van maximaal 1, een verzepingsgetal van ongeveer 340-350 en een joodgetal van ongeveer 0,5 heeft.

Andere geschikte produkten van deze klasse zijn Capmul MCT(.,), Captex 300(.,) en Captex 800(,), Neobee M5(2) en Mazol 1400 (3).

[(1) = Capital City Products, PO.Box 569, Columbus, OH, USA. (2) = Stepan, PVO Dept., 100 West Hunter Ave.,

Maywood, NJ 07607, USA. (3) = Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive, Gurnee, IL, USA).]

Bijzonder aanbevolen als bestanddeel van de lipofiele fase is het produkt Miglyol 812.

De onder (A) gedefinieerde preparaten volgens de uitvinding omvatten verder een farmaceutisch aanvaardbaar oppervlakteactief middel (3). Het oppervlakteactieve bestanddeel kan (3.1) hydrofiele of (3.2) lipofiele oppervlakteactieve middelen , of mengsels daarvan, bevatten. Bij zonder aanbevolen worden niet-ionogene hydrofiele en niet-ionogene lipofiele oppervlakteactieve mid delen. Voorbeelden van geschikte hydrofiele oppervlakteac- tiev middelen om als oppervlakteactieve bestanddelen te worden toegepast zijn bijvoorbeeld: 3.1.1. reactieprodukten van natuurlijke of gehydrogeneer-de plantaardige oliën en ethyleenglycol, dat wil zeggen gepolyoxyethyleenglycoleerde natuurlijke of gehydrogeneerde plantaardige oliën, bijvoorbeeld gepolyoxyethyleenglyco-leerde natuurlijke of gehydrogeneerde ricinusoliën. Dergelijke produkten kunnen op een bekende wijze worden verkregen, bijvoorbeeld door reactie van een natuurlijke of gehydrogeneerde ricinusolie of fracties daarvan met ethy-leenoxyde, bijvoorbeeld in een molverhouding van ongeveer 1:35 tot ongeveer 1:60, onder desgewenst verwijderen van vrije polyethyleenglycolbestanddelen van het produkt, bijvoorbeeld volgens de methoden beschreven in de Duitse Auslegeschriften 1.182.388 en 1.518.819. Bijzonder geschikt zijn de verschillende oppervlakteactieve middelen die verkrijgbaar zijn onder de handelsnaam Cremophor. Vooral geschikt zijn de produkten Cremophor RH 40 met een ver-zepingsgetal van ongeveer 50-60, een zuurgetal < 1, een joodgetal < l, een watergehalte (Fischer) = <2%, , een nD60 van ongeveer 1,453-1,457 en een HLB van ongeveer 14-16, Cremophor RH 60 met een verzepingsgetal van ongeveer 40-50, een zuurgetal < 1, een joodgetal < 1, een watergehalte (Fischer) van ongeveer 4,5-5,5%, een nD25 van ongeveer 1,453-1,457 en een HLB van ongeveer 15-17, en Cremophor EL met een molecuulgewicht (volgens stoomosmometrie) van ongeveer 1630, een verzepingsgetal van ongeveer 65-70, een zuurgetal van ongeveer 2, een joodgetal van ongeveer 28-32 en een nD25 van ongeveer 1,471 (zie Fiedler loc. cit. blz. 326-327). Eveneens geschikt om in deze groep te. worden toegepast zijn de verschillende oppervlakteactieve middelen die onder de handelsnaam Nikkol, bijv. Nikkol HCO-60 verkrijgbaar zijn . Het genoemde produkt Nikkol HCO-60 is een reactieprodukt van gehydrogeneerde ricinusolie en ethyleenoxyde met de volgende eigenschappen: zuurgetal ongeveer 0,3, verzepingsgetal ongeveer 47,4, hydroxylgetal ongeveer 42,5, pH (5%) ongeveer 4,6, kleur APHA ongeveer 40, smeltpunt ongeveer 36,0°C, vriespunt ongeveer 32,4°C en watergehalte (%, KF) ongeveer 0.03.

3.1.2. Polyoxyethyleen-sorbitan-vetzuuresters , bijvoorbeeld mono- en tri-lauryl,palmityl, stearyl en oleylesters, bijvoorbeeld van het type dat bekend is en in de handel verkrijgbaar is onder de handelsnaam Tween (zie Fiedler, loc. cit. blz. 1300-1304 , waaronder de produkten Tween 20 [polyoxyethyleen(20)sorbitanmonolauraat], 40 [polyoxyethyleen(20)sorbitanmonopalmitaat], 60 [polyoxyethyleen(20)sorbitanmonostearaat], 80 [polyoxyethyleen(20)sorbitanmonooleaat], 65 [polyoxyethyleen(20)sorbitantristearaat], 85 [polyoxyethyleen(20)sorbitantrioleaat], 21 [polyoxyethyleen( 4) sorbitanmonolauraat], 61 [polyoxyethyleen( 4)sorbitanmonostearaat] en 81 [polyoxyethyleen! 5)sorbitanmonooleaat].

Bijzonder aanbevolen produkten van deze klasse om in de preparaten volgens de uitvinding te worden toegepast zijn de hiervoor genoemde produkten Tween 40 en Tween 80, 3.1.3. Polyoxyethyleenvetzuuresters, bijvoorbeeld poly- oxyethyleenstearinezuuresters van het bekende type die in de handel verkrijgbaar zijn onder de handelsnaam Myrj (zie

Fiedler, loc. cit., blz. 834), evenals polyoxyethyleen vetzuuresters die bekend zijn en in de handel verkrijgbaar zijn onder de handelsnaam Cetiol HE. (zie Fiedler, loc.

cit., blz. 284) waarbij een bijzonder aanbevolen produkt uit deze klasse om in de preparaten volgens de uitvinding te worden toegeast het produkt Myrj 52 met een D25 = ca.

1,1., smpt. = ca. 40-44°C, een HLB = ca. 16,9, een zuurge- tal = ca. 0-1 en een verzepingsgetal van ongeveer 25-35, * is, 3.1.4. polyoxyethyleen-polyoxypropyleen co-polymeren, bijvoorbeeld van het type dat bekend is en in de handel verkrijgbaar is onder de handelsnamen Pluronic en Emkalyx (zie Fiedler, loc. cit., blz. 956-958). Een bijzonder aanbevolen produkt uit deze klasse om in de preparaten volgens de uitvinding te worden toegepast is het produkt Pluronic F68, 3.1.5. polyoxyethyleen-polyoxypropyleen blokcopolymeren, bijvoorbeeld van het type dat bekend is en in de handel verkrijgbaar is onder de handelsnaam Polyoxamer (zie Fiedler, loc . cit. , blz. 959)'. Een bijzonder geschikt produkt uit deze klasse om in de preparaten volgens de uitvinding te worden toegepast is het produkt Poloxamer 188, 3.1.6. dioctylsuccinaat, dioctylnatriumsulfosuccinaat, di-[2-ethylhexyl]-succinaat of natriumlaurylsulfaat, 3.1.7. fosfolipiden, in het bijzonder lecithinen (zie Fiedler, loc. cit., blz. 731-733). Lecithinen die geschikt zijn om in de preparaten volgens de uitvinding te worden toegepast zijn bijvoorbeeld in het bijzonder sojabonen-lecithinen, 3.1.8. propyleenglycolmono- en di-vetzuuresters, zoals propyleenglycoldicaprylaat, propyleenglycoldilauraat, propyleenglycolhydroxystearaat, propyleenglycolisostearaat, propyleenglycollauraat, propyleenglycolricinoleaat, propyl-eenglycolstearaat enz. (zie Fiedler, loc. cit., blz. 1013 en volgende). Bjizonder aanbevolen wordt de propyleengly-colcarprylzuur-caprinezuurdieester, bekend en in de handel verkrijgbaar onder de handelsnaam Miglyol 840 (zie Fiedler, loc. cit., blz. 809). Miglyol 840 heeft een vetzuurgehalte C6 max ongeveer 3%, C8 ongeveer 65-80%, C10 ongeveer 15-30%, C12 max.3%. Zuurgetal is maximaal 0,1, verzepingsgetal ongeveer 320-340 en joodgetal maximaal 1, en 3.1.9. galzuren, bijvoorbeeld alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natriumtaurocholaat.

Voorbeelden van geschikte lipofiele oppervlakteactieve middelen om als oppervlakteactief bestanddeel te worden toegepast zijn bijvoorbeeld: 3.2.1. trans-veresteringsprodukten van natuurlijke plantaardige olie triglyceriden en polyalkyleenpolyolen . Dergelijke transveresteringsprodukten zijn bekend uit de stand der techniek en kunnen bijvoorbeeld worden verkregen volgens de algemene methoden die beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 3.288.824. Hieronder vallen transveresteringsprodukten van verschillende natuurlijke (bijvoorbeeld niet-gehydrogeneerde) plantaardige oliën, bijvoorbeeld maïsolie, kernpitolie, amandelolie, gemalen notenolie, olijfolie en palmolie en mengsels daarvan met polyethyleenglycolen , in het bijzonder polyethyleenglyco-len met een gemiddeld molecuulgewicht van 200-800. Aanbevolen worden produkten die verkregen worden door trans-verestering van 2 moldelen van een natuurlijk plantaardige olie triglyceride met 1 moldeel polyethyleenglycol (bijv. met een gemiddeld molecuulgewicht van 200-800 ) . Verschillende vormen van het trans-veresteringsprodukt van de gedefinieerde klasse zijn bekend en in de handel verkrijgbaar onder de handelsnaam Labrafil [zie Fiedler, loc. cit., 707]. Bijzonder bruikbaar als bestanddelen van de preparaten volgens de uitvinding zijn de produkten:

Labrafil M 1944 CS, een trans-veresteringsprodukt van kernpitolie en polyethyleenglycol met een zuurgetal van ongeveer 2, een verzepingsgetal van ongeveer 145-175 en een joodgetal van ongeveer 60-90 en Labrafil M 2130 CS, een trans-veresteringsprodukt van een C12 - C18-glyceride en polyethyleenglycol met een smeltpunt van ongeveer 35-40°C, een zuurgetal < 2, een verzepingsgetal van ongeveer 185-200 en een joodgetal < 3, 3.2.2. mono-, di- en mono/di-glyceriden, in het bijzonder veresteringsprodukten van caprylzuur of caprinezuur met glycerol. Aanbevolen produkten van deze klasse zijn bijvoorbeeld die welke caprylzuur/caprinezuur mono- en di-glyceriden bevatten of voornamelijk of essentieel daaruit bestaan , zoals die welke in de handel verkrijgbaar zijn onder de handelsnaam Imwitor (c.f. loc. cit., blz. 645).

Een bijzonder geschikt produkt uit deze klasse om in de preparaten volgens de uitvinding te worden toegepast is het produkt Imwitor 742, dat het veresteringsprodukt van een mengsel van ongeveer 60 p.p.w. caprylzuur en ongeveer 40 p.p.w. caprinezuur met glycerol is .Imwitor 742 is typerend een geelachtige, kristallijne massa die bij ongeveer 26°C vloeibaar is, een zuurgetal van maximaal 2, een joodgetal van maximaal 1, een verzepingsgetal van ongeveer 235-265, een percentage monoglyceriden van ongeveer 40-50%, een vrij glycerolgehalte van maximaal 2%, een smeltpunt van ongeveer 24-26°C, een gehalte aan onverzeepbare produkten van 0,3% maximaal en een peroxydegetal van maximaal 1 heeft.

3.2.3. Sorbitanvetzuuresters, bijvoorbeeld van het type dat bekend is en in de handel verkrijgbaar is onder de handelsnaam Span, bijvoorbeeld bevattende sorbitan-monolau-ryl, -monopalmityl, -monostearyl, -tristearyl, -monooleyl en -trioleylesters (zie Fiedler, loc. cit., blz. 1139-1140).

3.2.4. Pentaerythritol vetzuuresters en polyalkyleen-glycolethers , bijvoorbeeld pentaerythritol-dioleaat, distearaat, -monolauraat, -polyglycolether en -mono-stearaat, alsmede pentaerythritol-vetzuuresters (zie Fiedler, loc. cit. blz. 923-924).

3.2.5. Monoglyceriden, bijvoorbeeld glycerolmonooleaat, glycerolmonopalmitaat en glycerolmonostearaat, zoals bijvoorbeeld die welke bekend zijn en in de handel verkrijgbaar zijn onder de handelsnamen Myvatex, Myvaplex en Myverol (zie Fiedler, loc. cit., blz. 836), en geacetyleer-de, bijvoorbeeld mono- en di-geacetyleerde monoglyceriden, zoals bijvoorbeeld bekend en in de handel verkrijgbaar onder de handelsnaam Myvacet (zie Fiedler, loc. cit., blz. 835) .

3.2.6. Glyceroltriacetaat of (1,2,3)-triacetine (zie Fiedler, loc. cit., blz. 952) en 3.2.7. Sterolen en derivaten daarvan, bijvoorbeeld cholesterolen en derivaten daarvan, in het bijzonder fytosterolen, bijvoorbeeld produkten die sitosterol, campesterol of stigmasterol omvatten en ethyleenoxyde adducten daarvan, bijvoorbeeld sojasterolen en derivaten daarvan, zoals bekend onder de handelsnaam Generol (zie Fiedler loc. cit., blz. 554 en 555), in het bijzonder de produkten Generol 122, 122 E5, 122 E10 en 122 E25.

Onder de preparaten die gedefinieerd zijn onder (A) hiervoor vallen systemen die hetzij een enkel oppervlak-teactief middel, hetzij een mengsel van oppervlakteactieve middelen bevatten, bijvoorbeeld een eerste oppevlakteactief middel en één of een aantal co-oppervlakteactieve middelen. De oppervlakteactieve middelen en co-oppervlakteactieve combinaties kunnen worden gekozen, bijvoorbeeld uit elk van de typen oppervlakteactieve middelen die onder (3.1.1) -(3.2.7) zijn vermeld.

Indien de hydrofiele fase uit een di- of partiele-ether, zoals onder (1.1.) hiervoor gedefinieerd, bestaat, in het bijzonder Transcutol of Glycofurol, zal het gebruik van één enkel oppervlakteactief middel in het algemeen voldoende zijn, hoewel desgewenst co-oppervlakteactieve middelen kunnen worden toegevoegd teneinde de stabili-teitseigenschappen te verbeteren. Wordt 1,2-propyleengly-col als enig of belangrijkste hydrofiele fase bestanddeel toegepast, dan zal het gebruik van tenminste twee oppervlakteactieve middelen, dat wil zeggen een oppervlakteactief middel en een co-oppervlakteactief middel, in het algemeen nodig zijn. De preparaten zoals gedefinieerd onder (A) die 1,2-propyleenglycol als hydrofiele fase bevatten, bevatten dus geschikt zowel een oppervlakteactief middel als een co-oppervlakteactief middel.

Oppervlakteactieve middelen zoals gedefinieerd onder (3.1.1), (3.1.3), (3.1.7), (3.2.2) en (3.2.5) hiervoor zijn van bijzonder belang om in de preparaten zoals gedefinieerd onder (A) te worden toegepast. Bijzonder geschikte combinaties, van oppervlakteactieve middelen en co-oppervlak- teactieve actieve middelen zijn hydrofiele/lipofiele oppervlakteactieve combinaties, bijvoorbeeld combinaties van oppervlakteactieve middelen volgens (3.1.1.) met oppervlakteactieve middelen volgens (3.2.5.).

Indien het oppervlakteactieve middel een doeltreffend oplosmiddel voor het cyclosporine actieve bestanddeel bevat, zoals bijvoorbeeld in het geval van oppervlakteactieve middelen of mengsels van oppervlakteactieve middelen gedefinieerd onder (3.1.1.) - (3.2.7.) hiervoor , kan dit in de preparaten zoals gedefinieerd onder (A) worden opgenomen, niet slechts als oppervlakteactief middel doch in overmaat, als extra drager of co-oplosmiddelfase, dat wil zeggen als deel van de hydrofiele of lipofiele fase.

De preparaten volgens (A) hiervoor kunnen eveneens 4. een verdikkingsmiddel bevatten.

Geschikte verdikkingsmiddelen kunnen die verdikkingsmiddelen zijn die bekend zijn en in de stand der techniek worden toegepast waaronder bijvoorbeeld farmaceutisch aanvaardbare polymere materialen en anorganische verdikkingsmiddelen, bijvoorbeeld van de volgende typen: 4.1. Polyacrylaat en polyacrylaat co-polymeerharsen, bijvoorbeeld poly-acrylzuur en poly-acryl-zuur/methacrylzuurharsen, zoals bekend en in de handel verkrijgbaar onder de handelsnaam Carbopol (zie Fiedler, loc. cit., blz. 254-256), in het bijzonder de produkten Carbopol 934, 940 en 941 en Eudragit (zie Fiedler, loc. cit., blz. 486-487), vooral de produkten Eudragit E, L, S, RL en RS, en , in het bijzonder de produkten Eudragit E, L en S.

4.2. Cellulosen en cellulosederivaten, waaronder alkyl-cellulosen, bijvoorbeeld methyl-, ethyl- en propyl-cel-lulosen, hydroxyalkylcellulosen, bijvoorbeeld hydroxypro-pylcellulosen en hydroxypropylalkylcellulosen, zoals hydroxypropylmethylcellulosen, geacetyleerde cellulosen, bijvoorbeeld cellulose-acetaten, celluloseacetaatftalaten, celluloseacetaatsuccinaten en hydroxypropylmethylocel-luloseftalaten, en zouten daarvan, zoals natrium-car- boxymethylcellulosen. Voorbeelden van dergelijke produkten die geschikt zijn om bij de onderhavige uitvinding te worden toegepast zijn die welke bekend zijn en in de handel verkrijgbaar zijn onder bijvoorbeeld de handelsnamen Klucel en Methocel, (zie Fiedler, loc. cit., blz. 688 en 790), in het bijzonder de produkten Klucel LF, MF, GF en HF en Methocel K 100, K 15M, K 100M, E 5M, E 15, E 15M en E 100M.

4.3. Polyvinylpyrrolidonen, waaronder bijvoorbeeld poly-N-vinylpyrrolidonen en vinylpyrrolidon co-polymeren zoals vinylpyrrolidon-vinylacetaat copolymeren. Voorbeelden van dergelijke verbindingen die geschikt zijn om bij de onderhavige uitvinding te worden toegepast zijn die welke bekend zijn en in de handel verkrijgbaar zijn, bijvoorbeeld onder de handelsnaam Kollidon (of , in de USA Povidone) (zie Fiedler, loc. cit., blz. 694-696), in het bijzonder de produkten 30 en 90.

4.4. Polyvinylharsen, zoals bijvoorbeeld polyvinylaceta-ten en alkoholen, alsmede andere polymere materialen, waaronder thragacantgom, Arabische gom, alginaten, bijvoorbeeld alginezuur en zouten daarvan, bijvoorbeeld natriumal-ginaten.

4.5. Anorganische verdikkingsmiddelen , zoals atapulgiet, bentoniet en silicaten, waaronder hydrofiele silicium-dioxydeprodukten, bijvoorbeeld gealkyleerde (bijvoorbeeld gemethyleerde ) silicagels, in het bijzonder colloidale siliciumdioxyde produkten zoals bekend en in de handel verkrijgbaar onder de handelsnaam Aerosil [zie Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., blz. 253-256] , in het bijzonder de produkten Aerosil 130, 200, 300, 380, O, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 en het gemethyleerde Aerosil R 972.

In het geval van preparaten volgens (A) die bedoeld zijn voor orale toediening, kunnen dergelijke verdikkingsmiddelen worden opgenomen, bijvoorbeeld ter verkrijging van een vertraagde afgifte. Indien echter orale toediening wordt beoogd, zal het gebruik van verdikkingsmiddelen, zoals hiervoor reeds werd vermeld, in het algemeen niet nodig zijn en wordt in het algemeen minder aanbevolen. Aan de andere kant is het gebruik van verdikkingsmiddelen geïndiceerd,bijvoorbeeld indien een uitwendige toediening te voorzien is.

De preparaten volgens (A) hiervoor kunnen eveneens één of een aantal andere bestanddelen in het bijzonder verdun-ningsmiddelen , anti-oxydantia [bijv. ascorbylpalmitaat, butylhydroxyanisool (BHA), butylhydroxytolueen (BHT) en tocoferolen, bijv. a-tocoferol (vitamine E)], smaakgevende middelen enz., bevatten. Het gebruik van een anti-oxydant, in het bijzonder tocoferol, is vooral gunstig.

Het is duidelijk, in het bijzonder indien orale toediening wordt overwogen , dat de preparaten volgens de uitvinding, zoals gedefinieerd onder (A) einddoseringsvor-men voor de toediening als zodanig zullen omvatten, de onderhavige uitvinding verschaft dus farmaceutische preparaten die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten en zelf microemulsies zijn. Waar dus orale toediening wordt toegepast, kunnen de verkregen microemulsies , bijvoorbeeld door verdunning van een "microemulsie voor-concentraat" zoals gedefinieerd onder (A) , met water of een ander waterig medium, worden gebruikt als preparaten voor het drinken. Op overeenkomstige wijze, indien een uitwendige toepassing wenselijk kan zijn, zullen preparaten die een hydrocolloidaal verdikkingsmiddel, bijvoorbeeld zoals beschreven onder (4.2.) of (4.4.) hiervoor bevatten, eveneens geschikt water bevatten, waardoor een waterige microemulsie in gel-, pasta- of crèmevorm of een overeenkomstige vorm wordt verkregen. Dergelijke preparaten zijn dus nieuw. Volgens een nog ander aspect verschaft de onderhavige uitvinding: B) een farmaceutisch preparaat dat een microemulsie is en als actief bestanddeel een cyclosporine bevat.

De onder (B) gedefinieerde preparaten kunnen elk van de hiervoor beschreven bestanddelen (1) - (3) in verband met de preparaten als gedefinieerd onder (A) en water bevatten. Preparaten (B) zijn o/w microemulsies. Bij voorkeur zullen ze stabiele eigenschappen bezitten, zoals hiervoor in verband met de microemulsies die uit de onder (A) gedefinieerde preparaten kunnen worden vekregen, vertonen.

Volgens de onderhavige uitvinding werd verder gevonden dat het gebruik van di- of partiele ethers zoals gedefinieerd onder (l.l) als dragermedia in het algemeen gunstig voor het bereiden van farmaceutische preparaten die cyclo-sporinen bevatten is , niet alleen in verband met het bereiden van een "microemulsie voor-concentraat " en microemulsiepreparaten, zoals hiervoor is beschreven. Het gebruik van dergelijke ethers als bestanddelen van andere orale en , in het bijzonder, plaatselijke afgiftesystemen bleek verrassenderwijze zelf de moeilijkheden op te lossen die in de stand der techniek, zoals hiervoor is beschreven, optraden. Dergelijke preparaten zijn dus eveneens nieuw. Volgens een nog andere uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uitvinding eveneens: C) een farmaceutisch preparaat dat een cyclosporine als actief bestanddeel, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare C^g alkyl- of tetrahydrofuryl-di- of partiele ether van een mono- of poly-oxyalkaandiol met laag mole-cuulgewicht bevat.

Aanbevolen etherbestanddelen om in de preparaten zoals gedefinieerd onder (C) hiervoor te worden toegepast, zijn hiervoor in verband met (1.1.) beschreven, waarvan de produkten Transcutol en Glycofurol vooral worden aanbevolen. Preparaten volgens (c) bevatten geschikt één of een aantal andere bestanddelen, bijvoorbeeld oppervlakteac-tieve middelen, co-oplosmiddelen of verdikkingsmiddelen.

In het bijzonder zullen de preparaten zoals gedefinieerd onder (C) eveneens geschikt een farmaceutisch aanvaardbaar hydrofiel oppervlakteactief bestanddeel, in het bijzonder een niet-ionogeen hydrofiel oppervlakteactief middel , bevatten.Geschikte hydrofiele oppervlakteactieve bestanddelen zijn elk van die welke hiervoor onder (3.1.1) -(3.1.9) zijn beschreven.

De preparaten zoals gedefinieerd onder (C) omvatten eveneens geschikt een farmaceutisch aanvaardbaar, lipofiel oppervlakteactief middel, als oppervlakteactief middel of als co-oplosmiddel, of een farmaceutisch aanvaardbaar co-oplosmiddel. Geschikte co-oplosmiddel/lipofiele oppervlak-teactieve actieve bestanddelen zijn elk van die welke hiervoor onder (2) en (3.2.1) tot (3.2.7) zijn beschreven.

Onder de preparaten volgens (C) vallen andere vormen dan die gedefinieerd onder (A) en (B) , bijvoorbeeld oplos singen, suspensies, dispersies, normale emulsies enz. In het bijzonder omvatten preparaten volgens (C) die bovendien een oppervlakteactief middel of zowel een oppervlakteactief middel als een co-oplosmiddel bevatten , bijvoorbeeld emulsie voor-concentraten (d.w.z. preparaten die, bij contact met water , normale emulsies verschaffen, in tegenstelling met microemulsies, van het o/w of w/o type ) en echte emulsies van zowel het hydrofiele/lipofiele als lipofiele/hydrofiele type. In het geval van preparaten , bijvoorbeeld om te drinken of voor uitwendige toediening, zullen ze in het bijzonder eveneens waterige emulsies van het o/w of w/o type bevatten. In het algemeen worden emulsie voor-concentraten die o/w emulsies geven en (ii) o/w emulsies als zodanig worden aanbevolen , in het bijzonder wanneer een orale toediening wordt beoogd.

De preparaten zoals gedefinieerd onder (C) kunnen verder een farmaceutisch aanvaardbaar verdikkingsmiddel bevatten, waarbij geschikte verdikkingsmiddelen elk van de verdikkingsmiddelen is die hiervoor onder (4.1) tot (4.5) is beschreven.

De preparaten volgens (C) kunnen eveneens andere toevoegsels bevatten ,bijvoorbeeld verduurzamingsmiddelen en smaakgevende middelen enz. , zoals hiervoor in verband met de preparaten (A) is beschreven. Ze zullen bij voorkeur eveneens een anti-oxydant, bijvoorbeeld elk van de specifieke anti-oxydanten die hiervoor in verband met de preparaten (A) is beschreven, bevatten.

Van bijzonder belang zijn bij de onderhavige uitvinding: D) preparaten zoals gedefinieerd onder (C) die bovendien: (5) een vetzuursaccharide monoester bevatten

De preparaten zoals gedefinieerd onder (D) zullen in het algemeen het cyclosporine in een dragermedium omvatten die de bestanddelen (1.1.), bijvoorbeeld Glycofurol of Trans-cutol en bestanddeel (5) bevatten. Gewoonlijk zullen het cyclosporine en bestanddeel (5) elk in de preparaten volgens (D) aanwezig zijn in een moleculaire dispersie of oplossing, waaronder, indien geschikt, een vaste oplossing valt. Bestanddeel (5) zal in de preparaten volgens (D) als oplosser voor het cyclosporine fungeren. De preparaten volgens (D) hebben het bijzondere voordeel dat ze de stabiliteits- en verwante moeilijkheden, die anders verbonden zijn met de bestanddelen (5), ten gevolge van hun inherente sterk hygroscopische eigenschappen, oplossen.

Aanbevolen bestanddelen (5) om in de preparaten volgens (D) te worden toegepast zijn in water oplosbare vetzuur-saccharide mono-ethers, bijv. vetzuurmonoesters van saccha-riden met een oplosbaarheid in water van tenminste 3,3% bij de omgevingstemperatuur, bijvoorbeeld ongeveer 20°C , die bij de omgevingstemperatuur oplosbaar zijn in water in een hoeveelheid van tenminste 1 g monoester per 30 ml water.

Het vetzuurgedeelte van de bestanddelen (5) kan verzadigde of onverzadigde vetzuren of mengsels daarvan omvatten. Bijzonder geschikte bestanddelen (5) zijn C6_T8-vetzuursaccharidemonoesters , in het bijzonder in water oplosbare C6_t8 vetzuursaccharidemonoesters. Speciaal geschikte bestanddelen (5) zijn capron (C6), capryl (C8), caprine (10), laurine (c12), myristine (Cu), palmitine (C16), olie (C18), ricinoleine (C18) en 12-hydroxystearine (C18) zuursaccharidemonoesters, in het bijzonder sacchari-demonoesters van laurinezuur.

Het saccharidegedeelte van bestanddeel (5) kan elke geschikte suikerrest, bijvoorbeeld mono-, di- of tri-sacchariderest bevatten. Geschikt zal het saccharidegedeelte een di- of tri-sacchariderest zijn. Onder aanbevolen bestanddelen (5) vallen C6_14-vetzuurdi-saccha-ride monoesters en C8_18-vetzuurtri-saccharidemonoesters. Bijzonder geschikte saccharidedelen zijn saccharose- en raf f inoseresten.

Bijzonder geschikte bestanddelen (5) zijn dus saccha-rosemonocaproaat, saccharosemonolauraat, saccha- rosemonomyristaat, saccharosemonooleaat, saccha-rosemonoricinoleaat, raffinosemonocaproaat, raf-finoseionolauraat, raffinosemonomyristaat, raf-finosemonopalmitaat , en raffinosemonooleaat. De meest aanbevolen bestanddelen (5) zijn raffinosemonolauraat en , in het bijzonder, saccharosemonolauraat.

De bestanddelen (5) zullen geschikt een hydrofiel-lipo-fiel balans (HLB) van tenminste 10 bezitten.

De bestanddelen (5) hebben geschikt een zuiverheid van de esterresten van tenminste 80%, in het bijzonder tenminste 90%, vooral tenminste 95%. De bestanddelen (5) hebben geschikt een smeltpunt van ongeveer 15 tot ongeveer 60°C, in het bijzonder van ongeveer 25 tot ongeveer 50°C.

De preparaten volgens (D) kunnen eveneens andere bestanddelen bevatten, bijvoorbeeld die welke hiervoor in verband met de preparaten (C) zijn beschreven.

Ze kunnen in het bijzonder een bestanddeel bevatten dat in staat is de afgifteeigenschappen van het preparaat met betrekking tot cyclosporine te modificeren, bijvoorbeeld verdikkingsmiddelen, bijvoorbeeld zoals hiervoor onder (4.1) tot (4.5) is beschreven.

De preparaten volgens (D) zullen in het bijzonder eveneens geschikt één of een aantal anti-oxydantia, bijvoorbeeld zoals hiervoor in verband met de preparaten (A) genoemd , bevatten.

De preparaten volgens (D) zullen eveneens geschikt één of een aantal stabilisatoren of buffers bevatten, in het bijzonder teneinde hydrolyse van bestanddeel (5) tijdens het verwerken of bij opslaan te verhinderen. Onder dergelijke stabilisatoren kunnen zure stabilisatoren, zoals citroenzuur, azijnzuur, wijnsteenzuur of fumaarzuur, alsmede basische stabilisatoren, zoals kaliumwaterstoffosfaat, vallen.

Dergelijke stabilisatoren of buffers zullen geschikt worden toegevoegd in een hoeveelheid die voldoende is om een pH in het traject van ongeveer 3 tot 8 , in het bijzonder ongeveer 5-6, in te stellen of te houden, waarbij preparaten volgens (D) met een pH binnen de hiervoor genoemde trajecten in het algemeen worden aanbevolen.

De preparaten volgens (D) zullen in het bijzonder eveneens bij voorkeur een hydrofiel oppervlakteactief middel dat geen polyoxyalkyleengroepen bevat bevatten, zoals vermeld is onder (3.1.6) of (3.1.7.) hiervoor.

De preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast om op elke geschikte wijze te worden toegediend, bijvoorbeeld oraal, zoals in een een-heidsdoseringsvorm, bijvoorbeeld in harde of zachte gelati-necapsulevorm , parenteraal of uitwendig , bijvoorbeeld voor toepassing op de huid, bijvoorbeeld in de vorm van een crème, pasta , lotion, gel, zalf, compressen, een pap, pleister, huidpleister, enz., of voor ophthalmische toepassing, bijvoorbeeld in de vorm van oogdruppels, een ooglotion of ooggelpreparaat. Gemakkelijk vloeibare vormen, bijvoorbeeld oplossingen en microemulsies, kunnen eveneens bijvoorbeeld worden aangewend voor injecties tussen kwetsuren voor de behandeling van psoriasis of kunnen rectaal worden toegediend, bijvoorbeeld als een klisma voor de behandeling van ontstekingen van de ingewanden of de ziekte van Crohn. De preparaten volgens de uitvinding zijn echter voornamelijk bedoeld voor orale of uitwendige toediening , in het bijzonder op de huid.

De relatieve verhouding van de bestanddelen in de preparaten volgens de uitvinding zal natuurlijk aanzienlijk variëren , afhankelijk van het speciale type van het betreffende preparaat, bijvoorbeeld of het een "micro-emulsie voor-concentraat", microemulsie, normale emulsie, oplossing, enz. is. De relatieve hoeveelheden zullen eveneens variëren, afhankelijk van de speciale functie van de bestanddelen in het preparaat, bijvoorbeeld in het geval van een oppervlakteactief bestanddeel van een "micro-emulsie voor-concentraat" , of dit alleen als oppervlakteactief middel of zowel als oppervlakteactief middel als als co-oplosmiddel wordt gebruikt. De relatieve hoeveelheden zullen eveneens variëren , afhankelijk van de toegepaste speciale bestanddelen en de gewenste fysische eigenschappen van het preparaat, bijvoorbeeld in het geval van een preparaat voor plaatselijke toepassing, of dit een vrij strpombare vloeistof of een pasta moet zijn. Het bepalen van de werkbare omstandigheden zal in elk speciaal geval in het algemeen binnen het terrein van een deskundige vallen. Alle hierna vermelde hoeveelheden en relatieve gewichtsverhoudingen dienen derhalve slechts als een aanwijzing van aanbevolen of afzonderlijke inventieve leerstellingen te worden opgevat en zullen niet de uitvinding in zijn ruimste vorm beperken.

De hoeveelheid cyclosporine in de preparaten volgens de uitvinding zal natuurlijk variëren, bijvoorbeeld afhankelijk van de beoogde wijze van toediening en in welke mate andere bestanddelen, in het bijzonder de bestanddelen (2) tot (5) zoals hiervoor beschreven, aanwezig zijn. In het algemeen zal het cyclosporine echter aanwezig zijn in een hoeveelheid in het traject van 0,05 , in het bijzonder ongeveer 0,1 , tot ongeveer 35 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat.

De bestanddelen (1) zullen geschikt in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 0,5 tot ongeveer 90 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat. Indien de preparaten volgens de uitvinding een bestanddeel (1.1.) (bijv. Glycofurol of Transcutol ) bevatten, zal (1.1.) in het algemeen in een hoeveelheid van ongeveer 1 tot ongeveer 90 gew.%, in het bijzonder van ongeveer 5 op 10 tot ongeveer 70 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat, aanwezig zijn. In het geval van preparaten volgens (A) of (B) hiervoor die een bestanddeel (1.2.) bevatten, zal (1.2.) in het algemeen in een hoeveelheid van ongeveer 2 tot ongeveer 50 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat, aanwezig zijn. In het geval van preparaten volgens de uitvinding die een bestanddeel (2) of (3) bevatten, zullen deze elk in het algemeen in een hoeveelheid van ongeveer 0,5 tot ongeveer 90 gew.% , op basis van het totale gewicht van het preparaat, aanwezig zijn.

Volgens een bijzonder aanbevolen aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op: E) preparaten zoals gedefinieerd onder (A) of (C) hiervoor voor orale toediening, bijvoorbeeld in een vorm die geschikt is voor orale toediening.

Voor preparaten zoals gedefinieerd onder (A) tot (C) die bedoeld zijn voor niet-uitwendige toediening, en in het bijzonder voor orale doseringsvormen (E) zal : a) het cyclosporine in het algemeen aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 1 of 2 tot ongeveer 30%, geschikt van ongeveer 4 tot ongeveer 25 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat. Geschikter nog zal het cyclosporine aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 5 tot ongeveer 25, in het bijzonder tot ongeveer 20 gew.%, bijvoorbeeld van ongeveer 5 tot 15 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat, b) bestanddeel (1.1.) , indien aanwezig, in het algemeen aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 15 tot ongeveer 85 gew.%, geschikt van ongeveer 20 tot ongeveer 80 gew.%, geschikter van ongeveer 25 tot ongeveer 70 gew.%, bijvoorbeeld van ongeveer 30 tot ongeveer 50 of 60 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat, c) cyclosporine en bestanddeel (1.1.) indien aanwezig, in het algemeen aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:0,75 tot 20, geschikt ongeveer 1:1 tot 15, geschikter ongeveer 1:1 tot 5, bijvoorbeeld ongeveer 1:1 of 1:1,5 tot 4 p.p.w. [Cyclosporine: (1.1.)], d) bestanddeel (1,2.) indien aanwezig, in het algemeen aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 3 tot ongeveer 45, geschikt ongeveer 5 tot ongeveer 30 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat, e) cyclosporine en bestanddeel (1.2.), indien aanwezig, in het algemeen aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:0,1 tot 20, geschikt ongeveer 1:0,2 tot 10 p.p.w. Geschikter zullen ze aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:0,3 tot 6, bijvoorbeeld ongeveer 1:0,5 tot 3 p.p.w.[Cyclosporine: (l.i.)], f) bestanddeel (2) indien aanwezig, in het algemeen aanwezig zijn in een hoeveelheid tot ongeveer 45%, geschikt tot ongeveer 40 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat. Geschikter zal bestanddeel (2) Aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 2 tot ongeveer 45 gew.%, geschikter van ongeveer 3 tot ongeveer 35 gew.%, het meest geschikt van ongeveer 5 of 10 tot ongeveer 30 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat, g) bestanddelen (2) en (1.1.) indien aanwezig , in het algemeen aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:0,5 tot 40, geschikt ongeveer 1:0,5 tot 20, geschikter van ongeveer 1:0,75 tot 10, bijvoorbeeld ongeveer 1:0,75 tot 4 p.p.w. [(2): (1)].

h) bestanddelen (2) en (1.2), indien aanwezig, geschikt aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:0,075 tot 22, geschikt ongeveer 1:0,1 tot 15, het meest geschikt ongeveer 1:0,15 tot 6 p.p.w. , bijvoorbeeld ongeveer 1:0,5 tot 3 p.p.w. [(2):(1.2)] .

i) bestanddelen (3) , indien aanwezig , [waaronder zowel bestanddelen van type (3.1.) als (3.2.)], in het algemeen aanwezig zijn in een hoeveelheid van maximaal ongeveer 90, bijvoorbeeld van ongeveer 20 tot ongeveer 90 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat. Geschikter zullen de bestanddelen (3) aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 20 of 25 tot ongeveer 80 of 90 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat, bijvoorbeeld van ongeveer 25 tot ongeveer 55 gew.% indien een bestanddeel (1.1.) wordt toegepast of van ongeveer 40 tot 75 gew.% indien het bestanddeel (1.2.) wordt gebruikt, j) cyclosporine en bestanddeel (3) [waaronder zowel bestanddelen van het type (3.1.) als (3.2.)] , indien aanwezig, in het algemeen aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:0,5 tot 20, geschikter tot 12 p.p.w. Geschikt zullen ze aanwezig zijn in de verhouding van ongeveer 1:1 tot 10 p.p.w. , bijvoorbeeld ongeveer 1:1 tot 5 p.p.w. indien een bestanddeel (1.1.) aanwezig is of ongeveer 1:3 tot 8 p.p.w. indien een bestanddeel (1.2.) aanwezig is. [Cyclosporine: (3)].

Voor preparaten zoals gedefinieerd onder (A) en (B) ["microemulsie voor-concentraten" en microemulsies] zullen de relatieve verhoudingen van de bestanddelen bevattende (1) de hydrofiele fase , (2) de lipofiele fase en (3) het oppervlakteactieve middel variëren met de concentratie van het aanwezige cyclosporine. Ze zullen eveneens in de relatieve verhouding ten opzichte van elkaar variëren.

Preparaten volgens (A) kunnen dus worden gedefinieerd als bevattende een cyclosporine tezamen met (1) een hydrofiele fase [bijvoorbeeld zoals gedefinieerd onder (1.1) of (1.2) hiervoor ], (2) een lipofiele fase [bijvoorbeeld zoals gedefinieerd onder (2.1) of (2.2) hiervoor] en een op-pervlakteactief middel [bijv. zoals gedefinieerd in (3.1) of (3.2) hiervoor ], waarbij de relatieve hoeveelheden van cyclosporine:(1):(2):(3) zodanig zijn dat bij contact met water, bijvoorbeeld zoals hiervoor is aangegeven in de relatieve hoeveelheden van 1:1 p.p.w. [cyclospori-ne+(l) + (2) + (3)) :H20] of meer , een microemulsie [bijv. van het o/w type] kan worden verkregen.

Op overeenkomstige wijze kunnen preparaten volgens (B) worden gedefinieerd als bevattende een cyclosporine tezamen met de hiervoor genoemde bestanddelen (1), (2) en (3) en water in relatieve hoeveelheden, zoals bijvoorbeeld hiervoor zijn aangegeven, die nodig zijn om een microemulsie te geven [bijv. van het o/w type].

Preparaten volgens (A) en (B) bevatten bij voorkeur ongeveer 2 tot ongeveer 30 , in het bijzonder ongeveer 5 tot ongeveer 20, vooral ongeveer 10 tot ongeveer 15 gew.% cyclosporine, op basis van het totale gewicht van cyclosporine plus de bestanddelen (1)+(2)+(3).

Indien (1) van de preparaten (A) of (B) is zoals gedefinieerd onder (1.1) hiervoor, bijvoorbeeld Transcutol of Glycofurol is, zullen de bestanddelen (l.l), (2) en (3) bij voorkeur aanwezig zijn in hoeveelheden van ongeveer 15 tot ongeveer 85%, in het bijzonder van ongeveer 25 tot ongeveer 65% aan (1.1), van ongeveer 2 tot ongeveer 40, in het bijzonder van ongeveer 3 tot ongeveer 35, vooral van ongeveer 3 tot ongeveer 30% aan (2) en van ongeveer 15 tot ongeveer 85, in het bijzonder van ongeveer 25 tot ongeveer 55 of 60% aan (3), waarbij alle percentages gewichtsper-centages op basis van het totaal van (1.1) + (2) + (3) zijn. Toepassing van Glycofurol is van bijzonder belang.

Indien (1) van de preparaten (A) of (B) 1,2-propyleengly-col [1.2) hiervoor] is, zullen de bestanddelen (1.2), (2) en (3) geschikt aanwezig zijn in hoeveelheden van ongeveer 3 tot ongeveer 35%, in het bijzonder van ongeveer 3 tot ong^yeen.25% aan (1.2), van ongeveer 2 tot ongeveer 35%, in het bijzonder van ongeveer 3 tot ongeveer 30% aan (2) en van ongeveer 45 tot ongeveer 90%, in het bijzonder van ongeveer 50 tot ongeveer 90%, bijvoorbeeld van ongeveer 55 tot ongeveer 80% aan (3) , waarbij alle percentages ge-wichtspercentages op basis van het totaal aan (1.2) + (2) + (3) zijn. Zoals hiervoor reeds opgemerkt, zal, indien (1) 1,2-propyleenglycol is, bestanddeel (3) in het algemeen zowel een oppervlakteactief middel als een co-oppervlak-teactief middel bevatten. Gebruikt men een co-oppervlak-teactief middel dan zullen het oppervlakteactieve middel en co-oppervlakteactieve middel geschikt aanwezig zijn in een verhouding van maximaal ongeveer 50:1, bij voorkeur tot 20:1, vooral maximaal 15:1, bijvoorbeeld van 2 tot 15:1 p.p.w. (oppervlakteactief middel: co-oppervlaktactief middel).

De aangehechte figuur I geeft een grafiek met drie ordinaten voor de relatieve concentraties van de bestanddelen (1.1) (bijv. Glycofurol), (2) (bijvoorbeeld Miglyol 812, en (3) (bijvoorbeeld Cremophore RH40) in preparaten volgens (A), bevattende ongeveer 10% cyclospori-ne (bijv. Ciclosporine) (uitgedrukt in gewichtspercentages) weer. De relatieve concentratie van bestanddeel (1,1) stijgt van 0% langs het linkergedeelte van de grafiek tot 100% bij rechts onder, zoals is aangegeven door de pijl-"1.1". De concentratie van bestanddeel (2) stijgt van 0% bij het rechter gedeelte van de grafiek tot 100 % bij de hoek links onder, zoals is aangegeven door de pijl n2n. Een preparaat dat slechts 50% (1.1) en 50% (2) bevat wordt dus aangegeven door het middelste punt van de basislijn van de grafiek. De relatieve concentratie van bestanddeel (3) stijgt van 0% op de basislijn van de grafiek tot 100% bij de top, zoals is aangegeven door de pijl "3". De lijnen in de grafiek stellen incrementen van 10%, van 0% bij elke rand tot 100% bij de tegenoverliggende top. voor.

Voor preparaten zoals gedefinieerd onder (A) en (B) zal de relatieve verhouding van de bestanddelen (1.1), (2) en (3) geschikt in het gebied A gedefinieerd door lijn a van fig. I liggen. Geschikter zal de relatieve hoeveelheid van de bestanddelen (1.1), (2) en (3) in het oppervlak B

gedefinieerd door lijn b van fig. I liggen waarbij de microemulsies gebaseerd op deze hoeveelheden de grootste stabiliteit bleken te bezitten, bijvoorbeeld van > 24 uur bij een gemiddelde deeltjesgrootte kleiner dan 1,000 A. Preparaten volgens de uitvinding bevattende de bestanddelen (1.1), (2) en (3) in de hiervoor gedefinieerde relatieve verhoudingen met betrekking tot fig. I stellen dus bijzonder aanbevolen uitvoeringsvormen voor.

Fig. II geeft een grafiek met drie ordinaten weer, voor de relatieve concentraties van de bestanddelen (1.2), (2) bijv. Miglyol 812 en (3) in preparaten volgens (A) en bevattende ongeveer 10% cyclosporine (bijv. Ciclosporine) (gew.). In dit geval bevat (3) een geschikt mengsel van oppervlakteactief middel en co-oppervlakteactief middel , bijvoorbeeld in een verhouding van 11:1 p.p.w., bijvoorbeeld bevattende 11 p.p.w. Cremophor RH40 en 1 p.p.w. glycerolmonooleaat, De relatieve hoeveelheden van de bestanddelen (1.2) , (2) en (3) zijn , zoals in fig. I, aangegeven door pijlen, respectievelijk "1.2", "2" en "3".

Voor de preparaten zoals gedefinieerd onder (A) en (B) zullen de relatieve hoeveelheden van de bestanddelen (1.2), (2) en (3) geschikt in het gebied X gedefinieerd door lijn x van fig. II liggen. Geschikter nog zullen de relatieve hoeveelheden van de bestanddelen (1.2) , (2) en (3) in het gebied Y gedefinieerd door de lijn y van fig. II liggen. Het is het meest geschikt indien de relatieve hoeveelheden van de bestanddelen (1.2), (2) en (3) binnen het oppervlak Z van fig. I gedefinieerd door lijn Z liggen, waarbij microemulsies op basis van de hoeveelheden binnen de gebieden Y en Z een gemiddelde deeltjesgrootte van de orde van respectievelijk 1.100 A en < 200 A en een stabiliteit van bijvoorbeeld > 24 uur hebben.

De preparaten volgens (E) hiervoor kunnen bovendien een verdikkingsmiddel bevatten, hoewel dit , zoals hiervoor reeds werd opgemerkt, in het algemeen minder wordt aanbevolen. Onder geschikte verdikkingsmiddelen vallen elk van die welke hiervoor onder (4) zijn beschreven. De aanwezige hoeveelheid verdikkingsmiddel kan variëren, bijvoorbeeld . afhankelijk van de vereiste consistentie van het eindpro dukt, bijvoorbeeld of het in een verdikte , uitvloeibare vorm , bijvoorbeeld voor het vullen van een capsule of iets dergelijks of voldoende elastisch om vormbaar te zijn , bijvoorbeeld voor toepassing bij de vervaardiging van tabletten of overeenkomstige gevormde produkten, zal zijn. De hoeveelheid zal natuurlijk eveneens afhangen van de aard van het gekozen verdikkingsmiddel. In het algemeen zullen de bestanddelen (4) indien ze aanwezig zijn, aanwezig zijn in een hoeveelheid van maximaal ongeveer 25 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat, geschikter in een hoeveelheid van maximaal ongeveer 15 of 20 gew.%, bijvoorbeeld in een hoeveelheid van 0,5 of 5 tot 15 of 20 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat.

De preparaten volgens (E) kunnen eveneens andere toevoegsels of bestanddelen bevatten, zoals bijvoorbeeld hiervoor aan de hand van de preparaten (A) en (C) is beschreven. Ze kunnen in het bijzonder anti-oxydantia bevatten , bijvoorbeeld in een hoeveelheid van maximaal ongeveer 0,5 of 1 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat en zoetstoffen of smaakstoffen, bijvoorbeeld in een hoeveelheid van maximaal ongeveer 2,5 of 5 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat.

De preparaten (E) volgens definitie (A) bleken bijzonder gunstige eigenschappen te bezitten indien ze oraal werden toegediend, bijvoorbeeld wat betreft de consistentie als de hoge mate van bereikte biologische beschikbaarheid. In het bijzonder, en in tegenstelling met de andere galenische systemen, zoals bijvoorbeeld bekend uit de stand der techniek, werd gevonden dat dergelijke preparaten verenigbaar zijn met oppervlakteactieve materialen, bijvoorbeeld galzouten, die in het maag-darmstelsel aanwezig zijn. Dit wil zeggen dat ze geheel dispergeerbaar zijn in waterige systemen die dergelijke natuurlijke oppervlakteactieve middelen bevatten en dus in staat zijn in situ microemul-siesystemen te verschaffen , die stabiel zijn en waarin geen neerslagvorming of een andere verbreking van de fijne deeltjesachtige structuur optreedt. Het functioneren van dergelijke systemen bij orale toediening blijft onafhankelijk van en/of wordt niet benadeeld door de relatieve aanwezigheid of afwezigheid van galzouten op enig speciaal tijdstip of voor een bepaald individu. Dergelijke preparaten vormen dus een bijzonder aanbevolen uitvoeringsvorm van de uitvinding.

De preparaten volgens (E) hiervoor zullen bij voorkeur worden gebracht in een eenheidsdoseringsvorm, bijvoorbeeld door ze in oraal toedienbare capsules te brengen, bijvoorbeeld zachte of harde gelatinecapsules of door tabletteren of volgens een andere vormingswerkwijze. Bevinden de preparaten (E) zich in een eenheidsdoseringsvorm, dan zal elke eenheidsdosis geschikt tussen ongeveer 5 of 10 en ongeveer 200 mg cyclosporine, in het bijzonder tussen ongeveer 15 of 25 en ongeveer 150 mg , bijvoorbeeld 25, 50 of 100 mg, cyclosporine bevatten. Eenheidsdoseringsvormen volgens de uitvinding, die geschikt zijn voor toediening lx, 2x of 3x tot 5x daags ( bijvoorbeeld afhankelijk van het speciale doel van de therapie, de fase van de therapie enz.) zullen dus geschikt bijvoorbeeld ongeveer 50 mg of ongeveer 100 mg cyclosporine per eenheidsdosis bevatten.

Preparaten volgens (B) hiervoor voor orale toediening kunnen worden verkregen door de preparaten zoals beschreven in verband met (A) of (E) hiervoor toe te voegen aan water of een ander waterig systeem, bijvoorbeeld in relatieve hoeveelheden (preparaat:water) zoals hiervoor is aangegeven, bijvoorbeeld een gezoet of op smaak gebracht preparaat als drank. Dergelijke preparaten kunnen dus elk systeem bevatten dat hiervoor is gedefinieerd of in verband met de preparaten (A) of (E) is beschreven, plus voldoende water om een microemulsie te vormen.

De preparaten zoals gedefinieerd onder (D) hiervoor, zijn in het bijzonder bedoeld voor orale toepassing, hoewel het gebruik in een geschikte vorm, bijvoorbeeld voor uitwendige toediening, waaronder via de huid en plaatselijk op het oog, of parenterale of rectale toediening, evenals voor injectie tussen kwetsuren, eveneens wordt omvat.

In het geval van preparaten zoals gedefinieerd onder (D), kunnen het cyclosporine en het vereiste bestanddeel (1.1) aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:0,5 tot 200, bij voorkeur ongeveer 1:0,5 tot 100, vooral ongeveer 1:0,5 tot 50 p.p.w. Het is nog gunstiger indien ze in een verhouding van ongeveer 1:1 tot 10, in het bijzonder 1:1 tot 5, vooral ongeveer 1:1,5 tot 2,5 aanwezig zijn, bijvoorbeeld in een verhouding van 1:1,6 of 1:2 p.p.w. [Cyclo-sporine: (1.1)]. Cyclosporine en het vereiste bestanddeel (5) zullen geschikt aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:3 tot 200, bij voorkeur ongeveer 1:3 tot 100, vooral ongeveer 1:3 tot 50 p.p.w. Het is nog gunstiger indien ze aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:5 tot 20, bij voorkeur ongeveer 1:5 tot 10, vooral ongeveer 1: 6,0 tot 6,5, bijvoorbeeld ongeveer 1:6,25 p.p.w. [Cyclosporine: (1.1)].

Geschikte preparaten volgens (D) zullen worden bereid of vervaardigd in een eenheidsdoseringsvorm, voor orale toediening of toediening op een andere wijze.

De hoeveelheid cyclosporine die in dergelijke eenheidsdoseringsvormen aanwezig is zal natuurlijk variëren, afhankelijk van bijvoorbeeld de te behandelen aandoening, de beoogde wijze van toediening en het gewenste effect. In het algemeen zullen eenheidsdoseringsvormen volgens (D) geschikt ongeveer 2 tot ongeveer 200 mg cyclosporine per eenheidsdosis bevatten.

Onder geschikte doseringsvormen voor orale toediening vallen bijvoorbeeld vloeistoffen, korrelvormige produkten, enz. Aanbevolen doseringsvormen zijn echter eenheidsdoseringsvormen, bijvoorbeeld in getabletteerde of in capsules gebrachte vormen, in het bijzonder harde of zachte gelatinecapsules.

Eenheidsdoseringsvormen voor orale toediening volgens (D) zullen geschikt ongeveer 5 of 10 tot ongeveer 200 mg , geschikter ongeveer 15 of 20 tot ongeveer 100 mg , bijvoorbeeld 25,50 of 100 mg, cyclosporine per eenheidsdosis bevatten.

De preparaten (D) hebben verder het voordeel dat ze eveneens in staat zijn de basis voor preparaten die een gemodificeerde afgifte vertonen te geven, bijvoorbeeld een vertraagde vrijmaking van cyclosporine of de afgifte van cyclosporine gedurende een langdurige tijdsperiode, bijvoorbeeld na orale toediening. Dergelijke preparaten bevatten bovendien een bestanddeel dat in staat is de afgifteeigenschappen van het preparaat met betrekking tot cyclosporine te modificeren. Onder dergelijke bestanddelen vallen bijvoorbeeld (4) een verdikkingsmiddel, bijvoorbeeld volgens (4.1) tot (4.5) hiervoor.

Indien de preparaten (D) een bestanddeel (4) bevatten, is dit geschikt aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 0,5 tot 50 gew.%, in het bijzonder van ongeveer 1 tot 20 gew.%, vooral van ongeveer 2 tot 10 gew.%, op basis van het totale gewicht van Cyclosporine plus (1.) + (4) + (5).

Zoals hiervoor reeds is vermeld, zullen de preparaten volgens (D) geschikt één of een aantal stabilisatoren of buffers of oppervlakteactieve middelen waarin geen poly-oxyalkyleen aanwezig is, bevatten. Dergelijke stabilisatoren en/of buffers zullen geschikt aanwezig zijn in een hoeveelheid van maximaal 5 gew.%, of, indien citroenzuur of azijnzuur worden toegepast, tot 10 gew.% op basis van het gewicht van cyclosporine plus (1.1) + (5). indien een oppervlakteactief middel, zoals hiervoor is vermeld, aanwezig is, is dit middel geschikt aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 5 tot ongeveer 50%, in het bijzonder tussen ongeveer 10 en ongeveer 25 gew.%, op basis van het gewicht van bestanddeel (5) .

Preparaten volgens (D) zullen eveneens geschikt andere toevoegsels, in het bijzonder smaakgevende middelen, of, in het bijzonder , anti-oxydantia, bevatten. Geschikte anti-oxydantia en de toegepaste hoeveelheden zijn hiervoor in verband met de preparaten (E) aangegeven.

De preparaten volgens (D) zullen eveneens bij voorkeur geen of vrijwel geen lage alkanolen bevatten, in het bijzonder ethanol, bijvoorbeeld minder dan 5%, in het bijzonder minder dan 2%, bijvoorbeeld van 0 tot 1%, lage alkanolische bestanddelen, op basis van het totaalgewicht van het preparaat.

De preparaten zoals gedefinieerd onder (A) tot (C) zijn eveneens van bijzonder belang voor uitwendige toediening. Volgens een nog ander aspect verschaft de onderhavige uitvinding: F) preparaten zoals gedefinieerd onder (A) —(C) hiervoor voor uitwendige , in het bijzonder via de huid, toediening, dat wil zeggen in een vorm die geschikt is voor uitwendige toediening.

Wordt uitwendige toediening beoogd, dan zal het cyclo-sporine geschikt aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 0,05 , in het bijzonder ongeveer 0,1, tot ongeveer 15 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat. Het verdient nog meer aanbeveling indien het cyclo-sporine aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 gew.%.

Bij preparaten (F) ,die preparaten volgens (A) of (B) zijn, zal de relatieve verhouding van de bestanddelen (1), (2) en (3) zijn zoals hiervoor voor dergelijke preparaten is aangegeven, bijvoorbeeld met betrekking tot de figuren I en II.

De preparaten (F) volgens (C) kunnen elke geschikte vorm hebben, waaronder bijvoorbeeld oplossingen, suspensies, dispersies en normale emulsies vallen. Bestanddeel (1.1) kan in dergelijke preparaten geschikt aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 1 tot ongeveer 70 gew.%, in het bijzonder van ongeveer 5 tot ongeveer 50 gew.% , vooral van ongeveer 7 tot ongeveer 25 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat.

De preparaten (F) zullen geschikt één of een aantal dragers of verdunningsmiddelen en/of andere bestanddelen die een dragersysteem verschaffen, bijvoorbeeld verdikkingsmiddelen, emulgeermiddelen ,verduurzamingsmiddelen, vochtleverende middelen, kleurstoffen enz., bevatten.

De preparaten (F) kunnen in elke vorm zijn die geschikt is voor uitwendige toediening, bijvoorbeeld toediening aan het huidoppervlak, bijvoorbeeld uitgietbare , bijvoorbeeld vloeibare of half-vloeibare vorm, in de vorm van een poeder of in de vorm van een plaatselijk toedienbare spray, zijn. Voorbeelden van dergelijke vloeibare vormen zijn bijvoorbeeld gelen, waaronder olie-in-water en water-in-olie emulsies of microemulsies, crèmes, pasta's en zalven enz., evenals lotions en tincturen enz. Onder dergelijke preparaten vallen eveneens bijvoorbeeld brijomslagen en pappen, evenals via de huidwerkende pleistersystemen.

De keuze van excipienten voor het bereiden van dergelijke preparaten zal natuurlijk worden bepaald door het gewenste type preparaat evenals de speciale , te behandelen aandoening, de toestand van de ziekte, het te behandelen gebied, de conditie van de huid en het gewenste effect. Zo zullen chronische psoriatische plaques geschikter worden behandeld met hydrofobe preparaten, bijvoorbeeld preparaten op vetbasis, bijvoorbeeld die volgens de uitvinding die een zalf of crème op petrolatumbasis als dragermedium bevatten. Daarentegen zullen preparaten voor de behandeling van ziekten waarbij ontstekingen in een acute fase zijn betrokken geschikter worden behandeld met hydrofiele preparaten, bijvoorbeeld preparaten volgens de uitvinding in de vorm van een olie-in-water emulsie of gel. Hoewel preparaten (F) bijvoorbeeld lage alkanolen, zoals ethanol, bijvoorbeeld als verdunningsmiddel of bestanddeel van een verdunningsmiddel, kunnen bevatten, zal het gebruik hiervan bij voorkeur worden vermeden, bij voorbeeld indien een aangetaste huid moet worden behandeld, zoals in het geval van psoriasis. Aanbevolen preparaten (F) bevatten dus geen of vrijwel geen alkanol , bijvoorbeeld minder dan 5 gew.%, in het bijzonder minder dan 2 gew.%, bijvoorbeeld ongeveer 0 tot 1 gew.% alkanolische bestanddelen, in het bijzonder ethanol.

Bijzonder aanbevolen preparaten (F) zijn die volgens (A), (B) of (C), die bovendien (6) een (ander) farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager bevatten die niet mengbaar is met bestanddeel (1.1.).De hiervoor vermelde preparaten zullen bij voorkeur een emulsie zijn die geen of vrijwel geen water bevat, dat wil zeggen minder dan 10 gew.%, bij voorkeur minder dan 5 gew.%, vooral minder dan 1 gew.% water. Onder dergelijke emulsies vallen zowel emulsies die bestanddeel (1.1) in (6), als emulsies die (6) in (1.1) bevatten. Bij voorkeur zullen ze een emulsie van (1.1) in (6) bevatten.

Onder geschikte bestanddelen (6) vallen bijvoorbeeld 6.1. Vaste koolwaterstoffen, bijvoorbeeld vaselinen, bijvoorbeeld witte petrolatum of Vaseline®, ceresine en vaste paraffinen evenals wassen , waaronder dierlijke.

plantaardige en synthetische wassen, zoals bijvoorbeeld spermaceti-, carnauba en bijenwas.

6.2. Vloeibare koolwaterstoffen, bijvoorbeeld vloeibare paraffinen en esters van vetzuren, zoals isopropylmyristaat en cetylpalmitaat.

6.3. Niet-vluchtige siliconen , waaronder siliconenoliën en pasta's en silicium-polyalkyleenoxyde co-polymeren [zie Fiedler, loc. cit., blz. 1109 en 1110], bijvoorbeeld zoals die welke bekend zijn en in de handel verkrijgbaar zijn onder de naam Piroethicon.

De bestanddelen (6) zullen geschikt in de preparaten (F) aanwezig zijn in een hoeveelheid van maximaal ongeveer 80 gew.%, bijvoorbeeld ongeveer 5 tot ongeveer 70 gew.%, bij voorkeur ongeveer 25 tot ongeveer 60 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat.

Door toepassing van de afzonderlijke bestanddelen (6) of mengsels daarvan, kunnen preparaten in vloeibare of half-vloeibare vorm worden verkregen, afhankelijk van bijvoorbeeld de gewenste eisen die aan uitwendige toediening worden gesteld.

De preparaten (F) zullen eveneens geschikt een oppervlak-teactief middel bevatten. Onder geschikte oppervlakteac-tieve middelen vallen in het bijzonder lipofiele oppervlakteactieve middelen, waaronder elk van die vermeld onder (3.2.1) tot (3.2.7) hiervoor , in het bijzonder oppervlak-teactieve middelen met een HLB van ongeveer 5-7. Voorbeelden van oppervlakteactieve middelen van speciaal nut in verband met de preparaten (F) zijn bijvoorbeeld oppervlakteactieve middelen zoals beschreven onder (3.1.2) en (3.2.3) hiervoor, alsmede glycerolmonostearaat, propyleen-glycolmonostearaat, diethyleenglycolmonostearaat en glyce-rolricinoleaat.

De hiervoor vermelde oppervlakteactieve middelen zullen geschikt in de preparaten (F) aanwezig zijn in een hoeveelheid van maximaal ongeveer 60 gew.%, bijvoorbeeld ongeveer 2 tot ongeveer 50 gew.%, bij voorkeur van ongeveer 10 tot ongeveer 40 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat.

De preparaten (F) kunnen verder één of een aantal mid- delen bevatten die de consistentie verbeteren, bijvoorbeeld microkristallijne wassen, plantaardige oliën, zoals olijfolie, maïsolie en kernpitolie en plantaardige oliederivaten waaronder gehydrogeneerde plantaardige oliën en plantaardige olie-partiele-glyceriden, bijvoorbeeld in een hoeveelheid van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 gew.%, bij voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 5 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat.

De preparaten (F) zullen eveneens geschikt bevatten: - een anti-oxydatiemiddel, bijvoorbeeld elk van de oxydantia die hiervoor in verband met de preparaten (A) zijn beschreven, bijvoorbeeld in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 0,5 gew.% op basis van het totale gewicht van het preparaat, - een anti-bacterieel middel, bijvoorbeeld benzylalkohol, methyl- of propyl-paraben, benzalkoniumchloride, ben-zoëzuur, sorbinezuur of chloorbutanol, bijvoorbeeld in een hoeveelheid van ongeveer 0,05 tot ongeveer 2 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat, een stabilisator, zoals microkristallijn zetmeel, natrium EDTA of magnesiumsulfaat, bijvoorbeeld in een hoeveelheid van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat, en/of - een middel dat het doordringen door de huid bevordert, bijvoorbeeld een C12_24 mono- of poly-onverzadigd vetzuur of alkohol, bijvoorbeeld vacceenzuur, cis-vacceenzuur, linole-inezuur, linoleenzuur, elaidinezuur, oliezuur, petroseline-zuur, erucinezuur of nervonzuur of elk van hun overeenkomstige alkoholen, in het bijzonder oliezuur of oleyl-alkohol), of l-dodecylazacycloheptan-2-on, eveneens bekend als Azone (zie Fiedler, loc. cit., blz. 190), bijvoorbeeld in een hoeveelheid van ongeveer 1 tot ongeveer 20, geschikt van ongeveer 3 tot ongeveer 15 gew.%, op basis van het totale gewicht van het preparaat.

Afgezien van het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding eveneens een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, zoals hiervoor gedefinieerd, bijvoorbeeld zoals hiervoor is aangeduid onder (A)-(F) hiervoor, welke werkwijze omvat het innig mengen van de afzonderlijke bestanddelen ervan en , indien nodig , het verkregen preparaat te verwerken tot een een-heidsdoseringsvorm, door bijvoorbeeld gelatinecapsules, bijvoorbeeld van zachte of harde gelatine, met dit preparaat te vullen.

Een meer speciale uitvoeringsvorm van de uitvinding verschaft een werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een preparaat zoals gedefinieerd onder (A)-(D) hiervoor, welke werkwijze omvat het innig mengen van een cyclosporine, bijvoorbeeld Ciclosporine, met een bestanddeel (1.1), zoals hiervoor gedefinieerd, waardoor een preparaat zoals gedefinieerd onder (C) wordt verkregen en desgewenst een hiervoor gedefinieerd bestanddeel (5), ter verkrijging van een onder (D) gedefinieerd preparaat, of met een bestanddeel (1.2) als hiervoor gedefinieerd, waarbij desgewenst, indien een bestanddeel (1.1) wordt toegepast of noodzakelijkerwijze indien een bestanddeel (1.2) wordt gebruikt, deze , hiervoor vermelde, bestanddelen verder worden gecombineerd met een bestanddeel (2) en een bestanddeel (3) , zoals hiervoor is gedefinieerd, waarbij de relatieve hoeveelheden van bestanddeel (1.1) of (1.2), (2) en (3) zodanig worden gekozen , dat een preparaat zoals gedefinieerd onder (A) wordt verkregen en verder , indien nodig, dit verkregen preparaat (A) in contact te brengen met water, ter verkrijging van een onder (B) gedefinieerd preparaat en , indien nodig, een verkregen preparaat (A), (C) of (D) om te zetten in een een-heidsdoseringsvorm, bijvoorbeeld in een zachte of harde gelatinecapsulevorm.

Volgens een specifieke uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het bereiden van een preparaat zoals gedefinieerd onder (A) hiervoor, welke werkwijze omvat het innig mengen van een cyclosporine, bijvoorbeeld Ciclosporine, met een bestanddeel (1.1) of (1.2) , zoals hiervoor gedefinieerd, en een bestanddeel (2) en een bestanddeel (3), zoals hiervoor gedefinieerd, waarbij de relatieve verhouding van de bestanddelen (1.1) of (1.2), (2) en (3) wordt gekozen met betrekking tot de toegepaste hoeveelheid cyclosporine, zodat een "micro- emulsie voor-concentraat”,bijvoorbeeld een preparaat dat geschikt is om te verdunnen met water, bijvoorbeeld in een verhouding van tenminste 1:1 p.p.w. (preparaat:water) of een systeem bevattende een gedispergeerde of deeltjesvormige fase waarvan de afzonderlijke deeltjes een afmeting kleiner dan 2.000 A , bij voorkeur van ongeveer 1.000 A, te geven, wordt verkregen.

Het aanbevolen cyclosporine wat betreft de preparaten volgens de uitvinding is Ciclosporine. Een ander aanbevolen cyclosporine waarop de vondst van de onderhavige uitvinding kan worden toegepast is [Nva]2-Ciclosporine, eveneens bekendstaande als cyclosporine G.

De volgende voorbeelden zijn toelichtingen van preparaten volgens de onderhavige uitvinding. De voorbeelden 1, 2, 4, 5 en 7 lichten het bereiden van preparaten in een orale eenheidsdoseringsvorm, geschikt bijvoorbeeld ter verhindering van afstoting van transplantaties of voor het behandelen van autoimmuunziekten , bijvoorbeeld elk van de autoimmuunziekten of aandoeningen die hiervoor zijn beschreven, bij toediening van 1-5 eenheidsdoses per dag, toe. De voorbeelden 3 en 6 illustreren het bereiden van preparaten voor uitwendige toepassing ,geschikt voor de behandeling van bijvoorbeeld atopische of contactder-matitis, psoriasis of haarverlies, bij toepassing van de therapie op de gewenste plaats, bijvoorbeeld der-matitidische reactie of psoriatische lesie of op de hoofdhuid, met regelmatige tussenpozen, bijvoorbeeld 1, 2 of 3 maal daags.

De voorbeelden zijn vooral met betrekking tot Ciclosporine beschreven. Equivalente preparaten kunnen echter worden verkregen onder toepassing van elk ander geschikt cyclosporine. In het bijzonder kunnen steeds equivalente preparaten worden verkregen bij vervanging van Ciclosporine door [Nva]2-Ciclosporine, in dezelfde hoeveelheid als is vermeld voor Ciclosporine.

Voorbeeld 1

Bereiding van orale doseringsvormen: "microemulsie voor-concentraat" type: 1.1. Bestanddeel Hoeveelheid(mg/capsule)

Cyclosporine(bijv,Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 (2.1) Miglyol 812 90,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 180,0

Totaal · 500,0

Het cyclosporine werd onder roeren en bij kamertemperatuur opgelost in (1.1) en aan de verkregen oplossing werden (2.1) en (3.1.1) toegevoegd, weer onder roeren. Het verkregen mengsel werd in harde gelatinecapsules, afmeting 1, gebracht en die werden onder toepassing van de Quali-Seal techniek afgesloten.

De volgende preparaten kunnen op analoge wijze worden bereid voor het vullen van harde gelatinecapsules van afmeting 1 of 2.

1.2. Bestanddeel Hoeveelheid(mg/capsule)

Cyclosporine (bijv.Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 (2.1) Miglyol 812 78,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 192,0

Totaal 500,0 1.3. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine(bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 200,0 (2.1) Miglyol 812 60,0 (3.1.1) Nikkol HCO-40 120,0

Ethanol* 19,0

Ascorbylpalmitaat** i,o

Totaal 450 * Co-oplosmiddel (hydrofiele fase) ** Anti-oxydant 1.4. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (l) Clycofurol 75 ιοο,ο (2.1) Miglyol 812 75,0 (3.1.7) Lecithine 75,0

Totaal 300,0 1.5. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 100,0 (1.1) Glycofurol 75 260,0 (1.2) Propyleenglycol 50,0 (2.1) Myritol 318 100,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 340,0 BHA* 5,0

Totaal 855,0 * Anti-oxydant 1.6 Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.2) 1,2-Propyleenglycol 68,0 (2.1) Miglyol 812 68,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 250,0 (3.2.5) Glycerolmonooleaat* 24,0

Totaal 460,0 1.7. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.2) 1,2-Propyleenglycol 68,0 (2.1) Miglyol 812 24,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 250,0 (3.2.5) Glycerolmonooleaat* 68,0

Totaal 460,0 1.8 Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 100,0 (1.2) 1,2-Propyleenglycol 75,0 (2.1) Miglyol 812 25,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 150,0 (3.2.5) Glycerolmonooleaat* 150,0

Totaal 500,0 1.9. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.2) 1,2-Propyleenglycol 200,0 (2.1) Miglyol 812 50,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 150,0 (3.2.7) Generol 122 E16* 50,0

Totaal 500,0 1.10. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.2) 1,2-Propyleenglycol 75,0 (2.1) Miglyol 812 75,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 250,0 (3.2.7) Generol 122 E25* 50,0

Totaal 500,0 * co-oppervlakteactief middel

De preparaten 1.1, 1.2, 1.6 en 1.7 worden vooral aanbevolen.

Preparaten equivalent aan 1.1 tot 1.5 kunnen steeds worden verkregen door het Glycofurol bestanddeel door Transcutol, in dezelfde of equivalente hoeveelheid, te vervangen.

Preparaten equivalent aan 1,1-1.5 kunnen worden bereid door vervanging van de hoeveelheid van 50 mg cyclosporine door 15, 20 of 100 mg cyclosporine (bijv. Ciclosporine), waarbij de hoeveelheden van de overige bestanddelen bij elk produkt dezelfde blijven.

Voorbeeld 2

Vervaardiging van orale doseringsvormen, van het verdikte "microemulsie voor-concentraat11 type: 2.1. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 (2.1) Miglyol 812 90,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 180,0 (4.2) Methocel K100 100,0

Totaal 600,0

Cyclosporine en (1.1) - (3.1.1) werden gecombineerd zoals beschreven in voorbeeld 1 en het verkregen mengsel werd homogeen gemengd met (4.2). Het produkt werd gebracht in harde gelatinecapsules afmeting 2.

Het volgende preparaat kan op analoge wijze worden verkregen: 2.2. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 (2.1) Miglyol 812 90,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 180,0 (4.6) Aerosil 200 9,0 (4.2) Methocel K100 100,0

Totaal 609,0 2.3 Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 100,0 (1.1) Glycofurol 210,0 (2.1) Myritol 318 90,0 (3.1.1) Nikkol HC0-60 170,0 (4.2) Klucel EF 30,0

Totaal 600,0

Preparaten equivalent aan 2.1 - 2.3 kunnen worden verkregen door het Glycofurol te vervangen door Transcutol in dezelfde of equivalente hoeveelheid.

Voorbeeld 3

Bereiding van de uitwendige toepasbare vorm van het "microemulsie voor-concentraat" type:

Bestanddeel Gew.%

Cyclosporine(bijv. Ciclosporine) 0,1 (1.1) Glycofurol 50,0 (2.1) Miglyol 812 16,6 (3.1.1) Cremophor RH 40 33,3

Het hiervoor beschreven preparaat werd analoog aan voorbeeld 1 bereid. Een equivalent preparaat werd verkregen door vervanging van het Glycofurolbestanddeel door Transcutol. Het preparaat werd bereid op basis van een crème, gel of overeenkomstig produkt, door te combineren met andere toevoegsels, bijvoorbeeld hydrocolloide verdikkingsmiddelen, paraffinen enz., zoals hiervoor is beschreven.

Voorbeeld 4

Bereiding van orale doseringsvormen van het normale emulsie voor-concentraattype: 4.1. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 100,0 (1.1) Transcutol 154,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 146,0 (3.2.1) Labrafil M 1944 CS 50,0

Totaal 450,0

Onder roeren werd bij kamertemperatuur cyclosporine opgelost in (1.1) en aan de verkregen oplossing werd weer onder roeren (3.1.1) en (3.2.1) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gebracht in harde gelatinecapsules met afmeting 1 en deze werden onder toepassing van de Quali-Seal techniek afgedicht.

De volgende preparaten kunnen op analoge wijze ter vulling van harde gelatinecapsules met afmeting 1 of 2, naar mate geschikt is, worden gebruikt.

4.2. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Transcutol 80,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 75,0 (3.2.1) Labrafil M 2130 CS 25,0

Totaal 230,0 4.3 Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 100,0 (1.1) Glycofurol 75 150,0 (3.1.1) Nikkol HCO-40 200,0

Totaal 450,0 4.4. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Transcutol 100,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 94,0 (3.2.1) Labrifil M 1944 31,0

Totaal _ 275,0

Equivalente preparaten kunnen worden verkregen door Transcutol in 4.1, 4.2 of 4.4 te vervangen door dezelfde of een equivalente hoeveelheid Glycofurol of het Glycofurol in 4.3 door dezelfde of equivalente hoeveelheid Transcutol.

Voorbeeld 5

Bereiding of vervaardiging van orale doseringsvormen, verdikte emulsie van het voor-concentraattype: 5.1 Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Transcutol 80,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 75,0 (3.2.1) Labrafil M 1944 CS 25,0 (4.1) Eudragit E 50,0

Totaal 280,0 (3.1.1), (3.2.1) en (4.1) werden gecombineerd met en opgelost in (l.l), onder roeren en in lichte mate verwarmen. Daarna voegde men onder verder roeren en lichte verwarming cyclosporine toe en bracht het produkt in harde gelatinecapsules afmeting no. 2 en maakte ze dicht.

De volgende preparaten kunnen op analoge wijze voor het vullen van harde gelatinecapsules met de afmeting 1 of 2, afhankelijk van hetgeen geschikt is, worden bereid.

5.2. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv.Ciclosporine) 100,0 (1.1) Transcutol 180,0 (3.1.4) Pluronic F68 140,0 (3.1.6) Natriumlaurylsulfaat 5,0 (4.2) Natriumcarboxymethylcellulose 25,0

Totaal 350,0 5.3. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Transcutol 163,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 100,0 (3.2.1) Labrafil M 1944 CS 35,0 (4.3) Kollidon 30 72,0

Totaal 420,0

Equivalente preparaten kunnen worden bereid door het Transcutol bestanddeel door Glycofurol, in dezelfde of equivalente hoeveelheid, te vervangen.

Voorbeeld 6

Bereiding van plaatselijke doseringsvormen van het emulsietype:

De volgende preparaten werden bereid door de aangeduide bestanddelen , analoog aan de voorbeelden 2 en 5 hiervoor, innig te mengen, waardoor zalfpreparaten geschikt voor uitwendige toediening werden verkregen : 6.1. Bestanddeel Gew.percenten

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 0,1 (1.1) Transcutol 15,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 5,0 (3.2.1) Labrafil M 213 15,0 (3.2.5) Glycerolmonostearaat 10/0 (6.2) Wit petrolatum 54,9 6.2. Bestanddeel Gew.percenten

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 0,1 (1.2) Glycofurol 15,0 (3.2.5) Glycerolmonostearaat 8,0 (6.1) Minerale olie 39,0 (6.1) Wit petrolatum 37,9

Voorbeeld 7

Bereiding van orale doseringsvormen van het suikerester-type: 7.1. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 100,0 (5) Saccharosemonolauraat L-1695* 312,5

Totaal 462,0 7.2. Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Transcutol 80,0 (5) Saccharosemonolauraat L-1695* 312,5

Totaal 442,5 7.3 Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)

Cyclosporine (bijv. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 100,0 (5) Saccharosemonolauraat L-1695* 312,5 (4.2) Klucel LF 50,0

Totaal 512,5 *) Produkt dat in de handel verkrijgbaar is van Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokio 104, Japan: HLB-waarde = tenminste 12,3: laurylesterrestzuiverheid= tenminste 95%: smpt. = ca. 35°C, ontleding bij ongeveer 235°C: oppervlaktespanning van een 0,1 gew.%-ige oplossing in water = ongeveer 72,0 dyn/cm bij 25ÖC.

Het preparaat van voorbeeld 7.1 werd bereid door cyclosporine en (5) onder roeren en verwarmen in een oliebad op 100°C op te lossen in bestanddeel (1.1). Het preparaat van de voorbeelden 7.2 en 7.3 werd op analoge wijze bereid.

De verkregen preparaten werden onder verwarming gebracht in harde gelatinecapsules met afmeting 1 (de preparaten 7.1 en 7.2) of 0 (preparaat 7.3).

De bruikbaarheid van de preparaten volgens de uitvinding kan worden aangetoond met behulp van dierlijke of klinische proeven, die bijvoorbeeld op de volgende wijze werden uitgevoerd:

Onderzoek betreffende de biologische beschikbaarheid van preparaten volgens de uitvinding bij honden a) Onderzochte oplossingen

Preparaat I zoals bijvoorbeeld 1.1 /t II r r ιi 1.2 ,, III ,/ ,, 1*6 ,, IV ,, ,, 2.1 π V ff ff 2.2 ,, VI ,, ,, 4.4 ,, VII ,, ,, 5.3 b) Onderzoekmethode

Er werd gebruik gemaakt van een groep van 8 (brak) mannetjeshonden met een gewicht van ongeveer 11-13 kg. De dieren ontvingen binnen 18 uren van het toedienen van het te onderzoeken preparaat geen voedsel, doch hadden tot de toediening vrije toegang tot water. De te onderzoeken preparaten werden via een buis toegediend, gevolgd door 20 ml van een 0,9%-ige natriumchloride oplossing. Daarna verkregen de dieren 3 uur na het toedienen van het te onderzoeken preparaat weer vrije toegang tot voedsel en water.

Men nam van de vena saphena bloedmonsters van 2 ml (of 5 ml voor de blanco) en verzamelde ze in kunststof buizen die EDTA bevatte op 15 min (blanco), 30 min, en 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uren na de toediening. Gedurende het onderzoek werden de bloedmonsters bij -18 °C opgeslagen.

De bloedmonsters werden door RIA geanalyseerd. De oppervlakken onder de geneesmiddelconcentratie in het bloed tegen de tijdkrommen werden berekend met de trapeziumregel. De analyses van veranderingen werd uitgevoerd met betrekking tot AUC (het oppervlak onder de kromme), Cmax (maximale concentratie) en Tmax (tijd van het maximum).

c) Resultaten

De berekende gemiddelde AUC (in ng hr. /ml"1) en Cmax ( in ng/ml"1) waarden van de typerende onderzoekingen zijn weergegeven in de volgende tabel, tezamen met de berekende variatie van de respons tussen de proefdieren die hetzelfde preparaat (CV) ontvingen.

Zoals uit de bovenstaande tabel blijkt vertonen de preparaten volgens de uitvinding een hoge biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) gekoppeld aan een relatief lage variabiliteit in respons zowel voor AUC als Cmax.

Vergelijkbare gunstige resultaten kunnen worden verkregen onder toepassing van andere preparaten volgens de hierin aanwezige voorbeelden 1, 2, 4, 5 en 7, in het bijzonder de preparaten van voorbeeld 1.

De gunstige eigenschappen van de preparaten volgens de uitvinding bij orale toediening kunnen eveneens bij klinische proeven, die bijvoorbeeld op de volgende wijze werden uitgevoerd, worden aangetoond:

De proefpersonen waren volwassen vrijwilligers, bijvoorbeeld professioneel opgeleide mannen van 30 tot 55 jaar. De onderzoekgroepen omvatten geschikt 12 personen.

De volgende toelatings-uitsluitingscriteria werden gehanteerd:

Toelating: normaal ECG, normale bloeddruk en hartsnel-heid, lichaamsgewicht 50-95 kg.

Uitsluiting: een klinisch significante, instabiele medische conditie, die invloed kan uitoefenen op de absorptie, verdeling, het metabolisme, de excretie of veiligheid van het geneesmiddel, symptomen van een significante klinische aandoening gedurende de periode voor het onderzoek van twee weken, klinisch relevante, abnormale laboratoriumwaarden of elektrocardiogram, behoefte aan gelijktijdige medicatie gedurende het gehele verloop van het onderzoek, toediening van een ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het een goed gedefinieerde potentiale toxiciteit voor een belangrijk orgaansysteem binnen de voorgaande 3 maanden uitoefent, het toedienen van een te onderzoeken geneesmiddel binnen 6 weken voor het begin van de proef, een voorgeschiedenis van een geneesmiddel of alkoholgebruik, het verlies van 500 ml of meer aan bloed binnen de laatste periode van 3 maanden, ongunstige reactie op geneesmiddelen of overgevoeligheid, een voorgeschiedenis van allergie die behandelen met een geneesmiddel vereist en Hep.-B/HIV-positief.

Het volledige lichamelijke onderzoek en ECG werden vóór en na het onderzoek uitgevoerd. De volgende parameters werden vóór en na het onderzoek beoordeeld:

Bloed: getal aan rode bloedlichaampjes, hemoglobine, hematocriet, erythrocytsedimentatie, getal van witte bloedlichaampjes, uitstrijkpreparaat, plaatjesgetal en glucose bij vasten, serum/plasma - totaal aan eiwit en elektroforese, cholesterol, triglyceriden, Na+, K+, Fe++,Ca++, Cl' creatinine, ureum, urinezuur, SGOT, SGPT, -GT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, a-amylase,

Urine - pH, microalbumine, glucose, erythrocyten, keton-1ichamen, sediment.

De creatinineklaring werd eveneens 1 maand vóór het begin van de proef bepaald.

Elk van de personen ontving de te onderzoeken preparaten in een willekeurige volgorde.

De preparaten werden oraal toegediend, één maal tot een totale dosering van 150 mg cyclosporine, bijvoorbeeld Ciclosporine en tenminste 14 dagen liet men tussen elke toediening verlopen.

Het toedienen vond in de morgen na een nacht vasten van 10 uren plaats, waarbij slechts water beschikbaar was. In de periode van 24 uur na het toedienen werden slechts cafeïnevrije dranken toegestaan. Men stond de personen gedurende de periode van 12 uur na het toedienen niet toe te roken. Ze ontvingen 4 uur na de toediening een gestandaardiseerde lunch.

Bloedmonsters van 2 ml werden 1 uur vóór de toediening en na de toediening op 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 en 32 uur genomen. Ter bepaling van creatinine werden bloedmonsters van 2 ml onmiddellijk vóór de toediening en op 12,24 en 48 uur na de toediening genomen. De monsters voor de cyclospo-rine bepaling werden verzameld in twee met EDTA beklede polystyreenbuizen (elk van 1 ml) op elk tijdstip en werden na zachtjes roeren diepgevroren bij -20°c. Het cyclosporine werd in het volledige bloed bepaald onder toepassing van RIA met specifiek en/of niet-specifiek MAB onderzoek, waarbij de detectielimiet in beide gevallen ongeveer 10 ng/ml was.

Bij een dergelijk onderzoek werd het hiervoor beschreven preparaat I volgens de uitvinding (in capsules van harde gelatine) vergeleken met preparaat X.

Preparaat X rvergeliikingspreparaat [stand der techniekl

Eenheidsdoseringsvorm (capsules van zachte gelatine) die

Ciclosporine ............. 50 mg

Labrafil.................. 150 mg

Ethanol................... 50 mg

Maïsolie.................. 213 mg

Totaal 463 mg/dosis (= gangbare Sandimmun orale, drinkbare oplossing) bevatten.

Bij het op deze wijze uitgevoerde onderzoek werd een biologische beschikbaarheidswaarde van 149,0% (±48) voor preparaat I vergeleken met preparaat X (waarvoor de verkregen biologische beschikbaarheid op 100% is gesteld ) verkregen. AUC waarden (0-32 uur. ng.h/ml) en Cmax waarden (ng/ml) bepaald voor preparaat I zijn respectievelijk 2992 (± 627) en 882 (±18) vergeleken met 2137 (±606) en 515 (±180) voor preparaat X.

De bijgesloten figuren III en IV verschaffen over elkaar grafische weergaven van een dergelijk onderzoek van volledig bloed, waarbij Ciclosporine concentraties voor alle 12 deelnemers aan de proef na een enkelvoudige, orale toediening van preparaat I (fig. III), en preparaat X (fig. IV) , elk in een hoeveelheid die een Ciclosporine dosering van 150 mg verschaft, zoals bepaald met specifieke mono-klonale RIA, werden geregistreerd . De bloedconcentratie (in ng/ml) is verticaal en de tijd ( in uur) horizontaal weergegeven.

Uit een vergelijking van de figuren III en IV blijkt duidelijk de opmerkelijke vermindering van de variabiliteit van de respons tussen de personen ten aanzien van de gemeten biologische beschikbaarheidsparameters, bij toediening van preparaat I, vergeleken met preparaat X. De bepaalde variatiecoëfficient [(standaardaf-wijking/gemiddelde waarde) x 100] met betrekking tot het Cmax voor preparaat X is 355 vergeleken met de waarde van slechts 20% voor preparaat I.

Overeenkomstige of equivalente resultaten kunnen worden verkregen na orale toediening van de andere preparaten volgens de uitvinding, zoals bijvoorbeeld hierin in de voorbeelden is beschreven, in het bijzonder de preparaten van voorbeeld 1.

In vivo onderzoek voor uitwendig toepasbare vormen

Allergische contactdermatitisproef bij Guinese biggetjes

Mannelijke Guinese biggetjes (Hartley) met een gewicht tussen 400 en 500 g werden gesensibiliseerd door het aanbrengen van 50 jul 0,5%-ige DNFB in een mengsel van aceton en olijfolie (4:1) op gemerkte gebieden op de geschoren, linker en rechter flank. Deze tweede provocatie induceerde een allergische ontsteking, die leidt tot rood worden en cellulaire infiltratie ( dikworden) van de huid.

Het te onderzoeken preparaat (bijv. volgens voorbeeld 3, 6.1 of 6.2 hiervoor ) in een hoeveelheid van 200-250 mg werd met een spatel gebracht op het met DNFB behandelde oppervlak van de rechter flank. De linker flank werd op overeenkomstige wijze behandeld met een placebo als controle. Het aanbrengen van het te onderzoeken preparaat/pla-cebo werd 5 keer uitgevoerd met tussenpozen van 20 min, 8 , 24 , 32 en 48 uur na de provocatie. De dikte van de huid ter plaatse van het aanbrengen werd voor elke toepassing bepaald en nog eens 8 uur na de laatste aanbrenging, door de huid in een vouw op te lichten en de dikte hiervan te meten. De mate van rood worden of ontsteking werd eveneens visueel uitgevoerd op een schaal van 0-4. De doeltreffendheid van het te onderzoeken preparaat voor het verhinderen van de ontstekingsrespons werd bepaald door vergelijking met de resultaten geregistreerd voor de met placebo behandelde flanken.

Volgens de hiervoor beschreven onderzoekmethode werd een aanzienlijke vermindering van het dik worden van de huid ten opzichte van de placebo, na het voor de eerste maal aanbrengen van het te onderzoeken preparaat, bijvoorbeeld volgens de voorbeelden 3, 6.1 of 6.2 , en voortzetting van de behandeling totdat het onderzoek is afgelopen, verkregen.

De volgende resultaten werden voor het preparaat van voorbeeld 3 verkregen.

Claims (31)

1. Een farmaceutisch preparaat dat een cyclosporine als actief bestanddeel bevat, welk preparaat een "microemulsie voor-concentraat" is.

2. Een preparaat volgens conclusie 1, bevattende 1. een hydrofiele fase, 2. een lipofiele fase, en 3. een oppervlakteactief middel.

3. Een preparaat volgens conclusie 2, dat 1.1) een farmaceutisch aanvaardbare C,_5 alkyl of tetrahy-drofurfuryldi- of partiele-ether van een mono- of poly-oxy-alkaandiol met laag molecuulgewicht, of 1.2) 1,2-propyleenglycol als hydrofiel bestanddeel, bevat.

4. Een preparaat volgens conclusie 2, dat Transcutol of Glycofurol als hydrofiel bestanddeel bevat.

5. Een preparaat volgens conclusie 2, dat 1,2-propyleenglycol als hydrofiel bestanddeel bevat.

6. Een preparaat volgens conclusie 2 dat een vet-zuurtriglyceride met een middelmatige ketenlengte als hydrofiel bestanddeel bevat.

7. Een farmaceutisch preparaat dat een cyclosporine als actief bestanddeel bevat, welk preparaat een microemulsie is.

8. Een preparaat volgens conclusie 10 dat een preparaat volgens conclusie 1 en water bevat.

9. Een farmaceutisch preparaat dat een cyclosporine als actief bestanddeel, tezamen met (1.1) een farmaceutisch aanvaardbare C^alkyl of tetrahydrofurfuryl di- of partiele-ether van een mono- of poly-oxy-alkaandiol met laag molecuulgewicht bevat.

10. Een preparaat volgens conclusie 9, waarin (1.1) Transcutol of Glycofurol bevat.

11. Een preparaat volgens conclusie 9 dat bovendien 2. een lipofiel co-oplosmiddel, of 3. een oppervlakteactief middel, bevat.

12. Een preparaat volgens conclusie 11, waarin (2) een vetzuurtriglyceride met een middelmatige keten is.

13. Een preparaat volgens conclusie 9 dat bovendien : 5. een vetzuursaccharide monoester bevat.

14. Een preparaat volgens conclusie 13, waarin (5) raffinose- of saccharose-monolauraat is.

15. Een preparaat volgens conclusie 1 of 9 dat ongeveer 5 tot ongeveer 25 gew.% cyclosporine bevat.

16. Een preparaat volgens conclusie 3 dat ongeveer 15 tot ongeveer 85% (1.1) , ongeveer 2 tot ongeveer 40% (2) en ongeveer 15 tot ongeveer 85% (3), elk in gewichtsprocenten op basis van het totale (1.1)+(2)+(3), bevat.

17. Een preparaat volgens conclusie 2 dat ongeveer 3 tot ongeveer 35% (1.2), ongeveer 2 tot ongeveer 35% (2), en ongeveer 45 tot ongeveer 90% (3) , elk in gewichtsprocenten op basis van het totaal (1.2)+(2)+(3), bevat.

18. Een preparaat volgens conclusie 17, waarin (3) (3.1) een oppervlakteactief middel en (3.2) een co-oppervlak-teactief middel bevat.

19. Een preparaat volgens conclusie 16 of 17, waarin het cyclosporine aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 2 tot ongeveer 30 gew.%, op basis van het totaal aan [cyclosporine] +[ (1.1) of (1.2)]+(2)+(3).

20. Een preparaat volgens conclusie 13, waarin het cyclosporine en (1.1) aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:0,5 tot 200 p.p.w. [cyclosporine:(1.1)].

21. Een preparaat volgens conclusie 13, waarin het cyclosporine en (5) aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:3 tot 200 p.p.w. [cyclosporine: (5)· ].

22. Een preparaat volgens conclusie 1 op niet-alkanol-basis.

23. Een preparaat volgens conclusie 1 dat niet op etha-nolbasis is.

24. Een preparaat volgens conclusie 1 of 9 in een een-heidsdoseringsvorm.

25. Een preparaat volgens conclusie 1 of 9 in een een-heidsdoseringsvorm die ongeveer 5 tot ongeveer 200 mg cyclosporine per doseringseenheid bevat.

26. Preparaat volgens conclusie l of 9 dat ongeveer 0,5 tot ongeveer 50 gew.% cyclosporine op basis van het totale gewicht van het preparaat bevat in een vorm die geschikt is voor uitwendige toepassing.

27. Preparaat volgens conclusie 9 dat ongeveer 0,05 tot ongeveer 50 gew.% cyclosporine en ongeveer 1 tot ongeveer 70 gew.% (1.1), elk gebaseerd op het totale gewicht van het preparaat, bevat, in een vorm die geschikt is voor uitwendige toepassing.

28. Een preparaat volgens conclusie l of 9, waarin het cyclosporine Ciclosporine is.

29. Een preparaat volgens conclusie 1 of 9, waarin het cyclosporine [Nva]2-Ciclosporine is.

30. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.

31. Gevormde farmaceutische preparaten, beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.