WO2005089714A1 - エマルション安定化製剤 - Google Patents

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Tomohiro Yoshinari
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Definitions

  • the present invention relates to an oral semi-solid or liquid pharmaceutical composition for forming or maintaining a stable emulsion, and a preparation encapsulating the same.
  • SMEDDS TM Self Micro—Emulsifying Drug Delivery systems
  • This system is composed of three components, a surfactant, a cosa factor, and a lipid phase (Patent Document 1 below, etc.).
  • the present system is a miscible mixture composed of these three components, and when water is added thereto as a fourth component, a microemulsion is spontaneously formed.
  • Neoral TM a cyclosporine preparation of an immunosuppressive agent disclosed by Novartis, is famous.
  • digestive juices unlike simple water, contain various ionic species. It also shows different pH values depending on the digestive tract site. For this reason, there are cases where microemulsions are formed with simple water but do not become microemulsions in the digestive tract with little force. Therefore, there has been a demand for a system capable of forming or maintaining a microemulsion with good reproducibility even in the digestive tract, which has many factors that adversely affect the stability of the emulsion.
  • Patent Document 1 U.S. Patent No. 6054136
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having a high bioavailability and capable of forming a stable microemulsion containing a medicinal ingredient, particularly a poorly water-soluble medicinal ingredient, in the digestive tract and a method for producing the same. .
  • the present invention provides [I] a semi-solid or liquid oral pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical compound and two or more surfactants having different molecular weights,
  • composition according to the above [3], wherein the surfactant in the homologous series is a fatty acid glyceride having a polyoxyethylene chain in a hydrophilic group.
  • composition according to the above [5] comprising a long-chain fatty acid glyceride having a long-chain polyoxyethylene in a hydrophilic group and a medium-chain fatty acid glyceride having a short-chain polyoxyethylene in a hydrophilic group.
  • composition according to the above-mentioned [7], comprising polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyethylene glycol mono-prillic acid and glyceride of pric acid.
  • composition according to the above-mentioned [8], comprising polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil, and polyethylene glycol (8) -caprylic acid / capric acid glyceride;
  • the pharmaceutical compound has the formula (I):
  • R 1 represents a 5- or 6-membered ring which may be substituted
  • X 1 represents a bond or a divalent group having 1 to 4 atoms constituting a straight chain portion, and ring A is substituted !, may be! /, 5 !, and 6-membered ring And ring B is substituted !, may be! /, Represents an 8- to 10-membered ring,
  • E and E are each optionally substituted carbon atoms or optionally substituted
  • E and E are each an optionally substituted carbon atom and an optionally substituted nitrogen
  • a and b each represent a single bond or a double bond
  • X 2 represents a divalent group having 1 to 4 atoms constituting a straight chain portion
  • Z 1 represents a bond or a divalent cyclic group
  • Z 2 represents a bond or a divalent group
  • R 2 represents (1) an optionally substituted nitrogen-nuclear-grade ammodimated or oxidized amino group, and (2) a sulfur atom or an oxygen as an optionally substituted ring-constituting atom.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an atom and which may be subjected to nitrogen-nuclear-grade ammoxidation or oxidization;
  • R 5 and R 6 may each be an optionally substituted hydrocarbon group. May be substituted A hydroxyl group or a substituted or an amino group, and R 5 and R 6 may be bonded to each other to form a cyclic group together with an adjacent phosphorus atom; (4) Substituted! Represents an amidino group or (5) Substituted! Represents a gua-dino group.
  • the composition according to the above [10] which is a compound represented by the formula: or a salt thereof,
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a function of forming or maintaining a stable microemulsion.
  • a preparation encapsulating the pharmaceutical composition of the present invention is orally administered, a fine microparticle containing a pharmaceutically active ingredient is present in the digestive tract. Since a stable microemulsion in which the particles are dispersed is formed or the microemulsion is maintained, the absorbability of the medicinal component, particularly the poorly water-soluble medicinal component from the digestion tube is greatly improved, and its biological properties are improved. High utilization rate.
  • FIG. 1 is a photograph showing a liquid comparison of the compositions obtained in Example 1 and Control Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of turbidity ratio evaluation (absorbance ratio at a wavelength of 550 nm) of the compositions obtained in Example 1 and Control Example 1.
  • FIG. 3 is a photograph showing a comparison of the liquid properties of the compositions obtained in Example 6 and Control Example 2 after a dissolution test.
  • FIG. 4 is a graph comparing changes in blood concentration of Compound A when orally administered with the compositions obtained in Example 1 and Control Example 1.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention is a semisolid or liquid composition, contains two or more surfactants having different molecular weights, and uniformly disperses a pharmaceutically active ingredient in a microemulsion in the digestive tract. It has a function of dispersing.
  • “microphone emulsion” refers to a state in which a dispersed phase (a medicinal ingredient-containing phase) is dissolved in a dispersion medium via a surfactant micelle, and its droplet diameter is OO nm or less, preferably 100 nm or less, more preferably 50 nm or less.
  • Microemulsions are thermodynamically stable systems, which are fundamentally different from thermodynamically unstable general emulsions (macroemulsions).
  • the droplet diameter of the microemulsion can be measured by using a method suitable for the deviation, such as a laser scattering method (Mie's theory) or a dynamic light scattering method (photon correlation method).
  • a method suitable for the deviation such as a laser scattering method (Mie's theory) or a dynamic light scattering method (photon correlation method).
  • it can be measured using LA-920 (manufactured by HORIBA, Ltd.) when using the laser scattering method
  • LB-550 manufactured by HORIBA, Ltd.
  • Liquid pharmaceutical compositions may or may not be clear.
  • the fact that the pharmaceutical composition of the present invention forms an emulsion means that 0.3 g of the pharmaceutical composition is dispersed in 20 mL of a solvent (1 M aqueous sodium salt solution or second liquid of Japanese Pharmacopoeia) heated to 40 ° C.
  • the turbidity of the resulting dispersion can be easily evaluated by measuring it with an absorbance meter (wavelength: 550 nm, cell length: lcm). At this time, the absorbance is 0.2 or less, preferably 0.1 or less, and more preferably 0.05 or less, regardless of which solvent is used.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention contains two or more surfactants having different molecular weights.
  • the difference in molecular weight between the surfactant having the minimum molecular weight and the surfactant having the maximum molecular weight is preferably 300 or more, more preferably 800 or more, and most preferably 1200 or more.
  • the two or more surfactants having different molecular weights are preferably surfactants belonging to the same family.
  • the "homologous series" in the “homologous series of surfactants” means, for example, a long-chain fatty acid glyceride having a long-chain polyoxyethylene as a hydrophilic group and a medium-chain fatty acid glyceride having a short-chain polyoxyethylene as a hydrophilic group.
  • the surfactants to be compared are formed of the same type of structural unit, respectively, as in the relationship of As the surfactant, a nonionic surfactant, a surfactant derived from a natural product, and the like are used.
  • nonionic surfactant examples include glycerin fatty acid ester, fatty acid ethylene oxide adduct, higher alcohol ethylene oxide adduct, alkylphenol ethylene oxide adduct, and polyhydric alcohol fatty acid ester ethylene oxide adduct. Higher alkylamine ethylene oxide adducts, fatty acid amide ethylene oxide adducts, oil and fat ethylenoxide adducts, fatty acid esters of pentaerythritol, alkyl ethers of polyhydric alcohols, fatty acid amides of alkanolamines, etc.
  • fatty acid esters of sorbitol and sorbitan polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil (polyethoxylated castor oil) oil), polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polypropylene glycol copolymer, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester and the like are preferably used.
  • Examples of naturally-derived surfactants include lecithin phospholipids such as egg yolk lecithin (trade name: PL-100H, Kewpie Co., Ltd.) and soybean lecithin (trade name: Resinol S-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.) Used.
  • lecithin phospholipids such as egg yolk lecithin (trade name: PL-100H, Kewpie Co., Ltd.) and soybean lecithin (trade name: Resinol S-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.) Used.
  • the two or more surfactants having different molecular weights in the present invention each have 12 or more HLBs, and preferably have 14 or more HLBs.
  • fatty acid glycerides having a polyoxyethylene chain in a hydrophilic group are preferred, and specifically, a long chain fatty acid glyceride having a long chain polyoxyethylene in a hydrophilic group and a short chain are preferred.
  • a combination with a medium-chain fatty acid glyceride having polyoxyethylene as a hydrophilic group is preferred.
  • a long-chain fatty acid glyceride having a long-chain polyoxyethylene as a hydrophilic group is a C fatty acid having a polyoxyethylene chain having a repeating number of ethylene oxide units of 20 to 500 in the hydrophilic group.
  • polyoxyethylene curing Examples include a combination of castor oil and polyethylene glycol monolithic prylic acid z-capric acid glyceride, a combination of polyoxyethylene (40) -hardened castor oil and polyethylene glycol (8) -pyrrolic acid Z capric acid glyceride, and the like.
  • the content of the surfactant is 10% by weight or more based on the whole pharmaceutical composition, preferably 20 wt% or more.
  • the two or more surfactants having different molecular weights are a long-chain fatty acid glyceride having a long-chain polyoxyethylene in a hydrophilic group and a medium-chain fatty acid glyceride having a short-chain polyoxyethylene in a hydrophilic group, respectively.
  • the pharmaceutical composition Each compounding ratio in the product is 1: 1
  • the ratio is 0-10: 1, preferably 1: 5-5: 1.
  • the pharmaceutically active ingredient that can be contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited.
  • the present invention is particularly applicable to a poorly water-soluble or water-insoluble pharmaceutically active ingredient in the gastrointestinal tract upon oral administration. It has an excellent effect in enhancing the absorbability of the drug and improving the bioavailability of the active ingredient.
  • Water-insoluble '' means, for example, that the solubility in water at 25 ° C is less than 10 mgZmL, preferably less than 0.1 mgZmL. Show. The solubility can be measured according to a conventional method.
  • the “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring group” represented by R 1 is a 6-membered aromatic such as benzene.
  • 5- to 6-membered aliphatic hydrocarbons such as hydrocarbons, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentagen and cyclohexane, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, 5- to 6-members containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine and triazole Aromatic heterocycle, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dithiolane, oxathio
  • Benzene is particularly preferable as the "5- to 6-membered ring".
  • benzene furan, thiophene, pyridine, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran (preferably Benzene is particularly preferable.
  • Examples of the “substituent” included in the “5- to 6-membered ring” of the “substituted or may be a 5- to 6-membered ring group” represented by R 1 include, for example, halogen Atom, nitro, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyl, substituted or unsubstituted thiol group (sulfur atom is oxidized !, May be substituted !, may be!
  • / ⁇ may be substituted with a sulfiel group or a substituted or formed sulfol group), or An amino group, an optionally substituted acyl, an optionally esterified V, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, and the like are used.
  • alkyl in the optionally substituted alkyl as the substituent for R 1 examples include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. —Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro hydroxyl group, substituted !
  • thiol group eg, thiol, C alkylthio
  • 5-, 6-membered cyclic amino such as pyrrole, imidazole, etc.
  • esterified or amidated or carboxyl group (eg, carboxyl, C alkoxycarbol,
  • C alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy
  • C Anorecoxy eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy,
  • Noyl eg, acetyl, propiole, etc.
  • C alkylsulfol eg, methanesulfur
  • the cycloalkyl in the cycloalkyl which may be substituted as a substituent of R 1 includes, for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Can be Said optionally substituted
  • substituent in the mouth alkyl examples include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, shear hydroxyl group, and thiol group which may be substituted (eg, thiol, C
  • 5- or 6-membered cyclic amino such as ruphorin, pyrrole, imidazole, etc.), esterified or amidated, or carboxyl group (eg, carboxyl, C alkoxycarbo)
  • C butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.
  • optionally halogenated C alkoxy C alkoxy eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxy
  • Tansulfol, ethanesulfol, etc.), and the number of substituents is preferably 113.
  • substituent in the optionally substituted hydroxyl group as a substituent of R 1 include (1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl) C-alkyl such as tert-butyl, pentynole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl, preferably low
  • (2) may be substituted !, may contain a hetero atom, may be a cycloalkyl (for example, Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc. (DC cycloalkyl; tetrahydrofuranyl, tetrahydrothenyl, pyrrolidinyl, villa
  • a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group containing 112 heteroatoms such as zolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydroviranyl, tetrahydrothiopyranyl and the like (preferably tetrahydroviral); And the like);
  • aryl for example, aryl, crotyl, 2-pentyl, 3-hexyl, etc., having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C) ) Alkenyl
  • Cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc.) -And the like);
  • (6) formyl or substituted ! may! /, Acyl (for example, alkanol having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 114 carbon atoms) (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.);
  • substituents such as aryl which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl, etc.);
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro sialic hydroxyl group
  • thiol group which may be substituted (eg, thiol, C alkylthio, etc.), substitution It has been!
  • 5- to 6-membered cyclic amino such as azine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.
  • carboxyl group which may be esterified or amidated (eg, carboxyl, C alkoxycarbol, Lubamoyl, mono-C alkyl force Luba Moyl, di-alkyl alkyl rubamoyl, etc.), optionally halogenated C alk
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoromouth ethoxy, etc .; preferably optionally halogenated c alkoxy), formyl, c
  • Alkanoyl eg, acetyl, propiole, etc.
  • C alkylsulfol eg, meta
  • 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring eg, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, etc.
  • a nitrogen atom such as pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine and triazole, a sulfur atom and an oxygen atom, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing 124 selected heteroatoms, etc .
  • substituent which the ring may have include a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a thiol group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a carboxyl group, and a halogenated group.
  • Yo! ⁇ C alkyl eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.
  • c alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluorome
  • C alkylsulfol eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.
  • the number of substituents is preferably 113. And the like, and the number of substituents is preferably one to three.
  • Examples of the substituent in the thiol group which may be substituted as the substituent of R 1 include the same as the above-mentioned ⁇ substituted as a substituent of, or a substituent in a hydroxyl group '' But especially
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • C alkyl preferred
  • cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like
  • aryls for example, phenol, naphthyl, etc. are preferred.
  • Substituted or substituted alkyl (2) Substituted !, substituted or cycloalkyl, (3) optionally substituted aralkyl, and (4) substituted or unsubstituted
  • Substituents that may be possessed by good aryl include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, hydroxyl group, thiol group which may be substituted (eg, thiol, C
  • 5- or 6-membered cyclic amino such as ruphorin, pyrrole, imidazole, etc.), esterified or amidated, or carboxyl group (eg, carboxyl, C alkoxycarbo)
  • C butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.
  • optionally halogenated C alkoxy C alkoxy eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxy
  • Tansulfol, ethanesulfol, etc.), and the number of substituents is preferably 113.
  • Examples of the substituent of the amino group which may be substituted as the substituent of R 1 include the same substituents as those described above as the “substituted or substituted in the hydroxyl group”. Examples thereof include an amino group which may have two, among which (1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butynole, tert —C alkyl, preferably lower (C) alkyl, such as butinole, pentinole, isopentenole, neopentinole, hexinole, heptyl, octyl, nonyl, and decyl
  • optionally substituted alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butynole, tert —C alkyl, preferably lower (C) alkyl,
  • cycloalkyl for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cycloalkyl, C cycloalkyl such as clopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl
  • aryl for example, aryl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexyl, etc., having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C) Alkenyl
  • Cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc.) -And the like);
  • (5) formyl or substituted ! may! /, Acyl (for example, alkanol having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 114 carbon atoms) (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.);
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, Iodine, etc.
  • nitro hydroxyl group
  • substituted or thiol group eg, thiol, C alkyl
  • 5- or 6-membered cyclic amino such as ruphorin, pyrrole, imidazole, etc.), esterified or amidated, or carboxyl group (eg, carboxyl, C alkoxycarbo)
  • C butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.
  • optionally halogenated C alkoxy C alkoxy eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxy
  • C alkanol eg, acetyl, propiole, etc.
  • C alkylsulfur eg, methyl Tansulfol, ethanesulfol, etc.
  • the number of substituents is preferably 113.
  • the amino group which may be substituted as a substituent of R 1 is a cyclic amino group (for example, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, 5 to 6-membered ring-forming nitrogen atom such as thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc. may be formed except for one hydrogen atom, and may form a cyclic amino group having a bond on the nitrogen atom) .
  • a cyclic amino group for example, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, 5 to 6-membered ring-forming nitrogen atom such as thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc. may be formed except for one hydrogen atom, and may form a cyclic amino group having a bond on the nitrogen atom
  • the cyclic amino group may have a substituent, and such a substituent may be, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, shear hydroxyl group, or a substituted or unsubstituted hydroxyl group. , Thiol groups (eg, thiol, C alkylthio, etc.), substituted
  • Amino groups that may be substituted eg, mono-C-anolequinoleamino,
  • 5- or 6-membered cyclic amino such as trahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.), esterified or amidated
  • carboxyl group eg, carboxyl, C alkoxycarbol, carbamoyl
  • V may, c alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoro
  • C alkylsulfol eg, methanesulfol, ethane
  • R 1 is substituted as a substituent!
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • C alkyl preferred
  • cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like
  • aryl for example, aryl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexyl, etc., having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C)
  • Alkenyl for example, aryl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexyl, etc., having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C)
  • Cycloalkyls which may be substituted for example, cycloalkyls having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc.
  • An optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic group eg, phenyl, pyridyl, etc.
  • a carboxy group or a sulfonyl group eg, formyl , Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, otatanyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, crotonyl, 2-cyclohexenecarbonyl, benzoyl , Nicotinoyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) and the above-mentioned (2) substituted or unsubstituted alkyl, (3) optionally substituted cycloalkyl, and
  • V a cycloalkyl, and (6) a substituted! -Substituted or 5- or 6-membered monocyclic aromatic group which may have a halogen atom (eg, Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, hydroxyl group, thiol group which may be substituted (eg, thiol, C
  • 5- or 6-membered cyclic amino such as thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.), esterified or amidated, or carboxyl group (eg, carboxyl, C alkoxy)
  • V may be a C alkoxy C alkoxy (eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy,
  • One to three is preferred.
  • the carboxyl group which may be esterified as a substituent of R 1 includes (1) hydrogen
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • C alkyl preferred
  • cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • aryl for example, aryl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexyl, etc., having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C) ) Alkenyl
  • Cycloalkyls which may be substituted for example, cycloalkyls having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc.
  • aryl eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • carboxyloxy group preferably carboxyl, lower (C 2) alkoxycarbo-
  • aryloxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbol, phenoxycarbol, naphthoxycarbol, etc.
  • substituents that may be possessed by halogen include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, hydroxyl group, thiol group (eg, thiol, C alkylthio etc.), substituted! / ⁇
  • Amino groups eg, mono-C-alkylamido-containing di-Calkylamido-containing tetrahydropyro-
  • methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, trifluoromethoxyethoxy, trifluoroethoxyethoxy, etc. formyl, C alkanols (eg, acetyl, propyl
  • C alkylsulfol eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.
  • the aromatic group in the aromatic group which may be substituted as a substituent of R 1 includes phenyl, pyridyl, furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, and tetrazolyl.
  • 5- to 6-membered homo- or heterocyclic aromatic groups such as benzofuran, pyrazil, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazolyl, benzofuran, indone, benzothiophene, benzoxazole, benzthiazonole, indazonole, benzimidazole, quinoline, isoquinoline
  • condensed heterocyclic aromatic groups such as quinoxaline, phthalazine, quinazoline, cinnoline, and imidazopyridine.
  • substituents of these aromatic groups include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, sialic hydroxyl, and substituted or unsubstituted thiol groups (eg, thiol, C alkylthio).
  • Substituted amino groups eg, mono-C alkyl with diamine, di-C alkyl with amino
  • 1-4 4-5-membered cyclic amino such as lamino, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.), esterified or amidated
  • carboxyl groups eg, carboxyl, C alkoxycarbol, carboxyl
  • C alkylsulfol eg, methanesulfol
  • Tansulfol and the like, and the number of substituents is preferably 113.
  • the strong R 1 substituents may be 114 (preferably 112) identical or different and may be substituted at any position of the ring.
  • R 1 When the “5-6 membered ring” of the “optionally substituted 5-6 membered ring” represented by R 1 has two or more substituents, two of these substituents Bond to, for example, lower (C) alkylene (eg, trimethylene, tetramethylene, etc.)
  • Lower (C) alkyleneoxy eg, —CH 2 —O—CH 2 —O—CH 2 —CH 2 O—C
  • Luquilenamino eg, -O-CH-NH-O-CH-CH-NH-, etc.
  • lower oxy C
  • Alkylenethio eg, -O-CH-S-, -O-CH-CH-S-, etc.
  • the divalent group formed by bonding two substituents of R 1 to each other is a “5- to 6-membered ring” of the “substituted or 5- to 6-membered ring” represented by R 1 .
  • '' May have the same substituents as the ⁇ substituents '' (eg, a nitrogen atom, nitro, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted A hydroxyl group which may be substituted, a thiol group which may be substituted (a sulfur atom may be oxidized, may be substituted, may be substituted, may be a sulfiel group, or may be substituted or may form a sulfol group, ), Substituted !, may! / Amino group, optionally substituted carbyl, esterified or amidated carboxyl group, substituted Alternatively, it may have one to three aromatic groups).
  • the “5-substituted or 5- or 6-membered ring group” represented by R 1 has a “5- to 6-membered ring” having! /
  • “Substituents” include, inter alia, halogenated or lower (C) alkoxylated
  • lower (C) alkyl eg, methyl, ethyl, t-butyl, trifluoromethyl, methoxy
  • Si butoxy, t-butoxy, trifluoromethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, propoxymethoxy, butoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, propoxyshethoxy, butoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxypropoxy, propoxypropoxy
  • Good amino eg, amino, methinoleamino, honoleminoleamino with dimethylami, acetinoleamino, etc.
  • 5- to 6-membered cyclic amino group eg, 1-pyrrolidyl, 1-piperazyl, 1-piberidyl, 4 morpholinyl
  • Examples of the ⁇ divalent group having 1 to 4 atoms constituting the straight-chain portion '' represented by X 1 and X 2 include, for example, (CH 2) (a ′ is an integer of 1 to 4 (preferably 1 An integer of 2)],
  • V a diamino group (e.g., lower (C) alkyl, lower (C) cycloalkyl, formyl,
  • X 1 represents a bond, — (CH 2) —O— [b, is an integer of 0, 1 or 2 (preferably 0—1
  • — (CH) — [a, represents an integer of 1 to 2]
  • X 3 represents an optionally substituted imino group, carboyl group, oxygen atom or optionally oxidized sulfur atom]
  • CH CH—CO—NH—SO—NH—
  • the divalent groups represented by X 1 and X 2 may have a substituent at any position (preferably on a carbon atom). If it is possible to bond to the chain of this type, it may be shifted, for example, lower (C) alkyl (eg, methyl, ethyl
  • lower alkyl having 16 carbon atoms preferably, C alkyl
  • Examples of the phosphono group which may be esterified include P (0) (OR 7 ) (OR 8 ), wherein R 7 and R 8 are each hydrogen, an alkyl group having 16 carbon atoms or a carbon atom having 3 carbon atoms. —7 represents a cycloalkyl group, and R 7 and R 8 are bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring;
  • the alkyl group having 16 carbon atoms represented by R 7 and R 8 includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl , Neopentyl, hexyl, etc.
  • the cycloalkyl having 3-7 carbon atoms includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Examples include lower alkyl having 16 carbon atoms, more preferably lower alkyl having 13 to 13 carbon atoms.
  • R 7 and R 8 may be the same or different, but are preferably the same. When R 7 and R 8 are bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring, R 7 and R 8 are bonded to each other to form (CH)
  • the esterified carboxyl group of the carboxyl group may be a carboxyl group and a carboxyl group having 16 to 16 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • the “5- to 6-membered ring” of the “substituted or 5- to 6-membered ring” represented by A includes C cycloalkane (eg, cyclopentane, cyclopentane, Hexane, etc.), C cycloalkene
  • C cycloalkadiene eg, 2,4-cyclopentadiene, 2,4-cyclopentene
  • 5- to 6-membered saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbons such as chlorohexene and 2,5-cyclohexadiene); 6-membered aromatic hydrocarbons such as benzene; oxygen, sulfur, and nitrogen atoms 5-6 members containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) heteroatom 1 or 3 (preferably 1 or 2) of the same selected heteroatoms
  • the “aromatic heterocyclic ring” is a 5- to 6-membered aromatic monocyclic ring Heterocycles (e.g., furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazonole, pyrazonole, 1,2,3 oxaziazonole, 1,2,4 oxadiazonole, 1,3,4 oxaziazonole , Frazan, 1,2,3-Cheer Azonole, 1,2,4-thiadiazonole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3 triazole, 1,2,4 triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, etc.)
  • Examples of the “non-aromatic heterocyclic ring” include 5- to 6-membered groups such as pyrrolidine, tetrahydrofuran,
  • non-aromatic in which the double bond is partially or entirely saturated, such as a saturated or unsaturated non-aromatic heterocycle (aliphatic heterocycle) or the above-mentioned aromatic monocyclic heterocycle. And heterocycles.
  • the “5- to 6-membered ring” of “substituted !, may be! /, 5- to 6-membered ring” represented by A is a 5- to 6-membered ring.
  • An aromatic ring is preferred, and benzene, furan, thiophene, pyrrole, pyridine (preferably a 6-membered ring) and the like are preferred, and benzene is particularly preferred.
  • the “substituted ! may be! /, 5-6 membered ring” of “5-6 membered ring” represented by A! /, May be! / ⁇
  • the same substituents as the “substituent” which “5-6 membered ring” of “substituted or 5-6 membered ring group” represented by R 1 may have may be mentioned.
  • the substituents of A may be the same or different and may be substituted at any one of fourteen (preferably one and twelve) positions on the ring. Replace with any of
  • Examples of the lower alkyl group of the “substituted or lower alkyl group” represented by R 3 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, CA such as pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl
  • Examples of the lower alkoxy group of the “substituted or lower alkoxy group” represented by R 3 include C alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy.
  • substituents which the "substituted or lower alkyl group” and the “substituted or lower alkoxy group” may have include, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine) , Bromine, iodine), hydroxyl groups, mono- (lower alkyl) amido-containing di (lower alkyl) amido-containing lower alkanols.
  • halogen eg, fluorine, chlorine
  • the lower alkyl in which the mono (lower alkyl) Amino and di (lower alkyl) Amino has, for example, those similar to the lower alkyl group of the "optionally substituted lower alkyl group" represented by the above R 3 Is raised.
  • Examples of the lower alkanol include C alkanol such as acetyl, propiol, butyryl, isoptyryl and the like.
  • halogen atom represented by the above R 3
  • fluorine, chlorine, bromine, and iodine can be mentioned up.
  • R 3 is substituted !, and may be a lower C alkyl group or a halogen atom.
  • Y ′ represents a divalent group, and other symbols are as defined above), and may have a substituent at any substitutable position. And the like.
  • the divalent group represented by Y ′ represents a divalent group forming an 8- to 10-membered ring in which ring B may be substituted, for example,
  • -Alk -O-Alk-(Alk and Alk are each a bond or a divalent C1-C5 al a2 al a2
  • Alk-(Alk and Alk are each a bond or a carbon number of 1 to 5 2 el e2 el e2
  • Alk and Alk are each a bond or a divalent linear hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms e6 e7
  • the total number of carbon atoms of Alk and Alk is 4 or less).
  • Ring B is preferably an 8-membered ring.
  • the divalent group may have a substituent, and the substituent may be, for example, a “5-substituted or 5-substituted 5-membered ring group” represented by R 1 .
  • a 6-membered ring may have a lower (C) alkyl (e.g., methyl), even though it may have the same substituents and oxo as the substituent.
  • the substituents of such a divalent group may be substituted with 116 (preferably, 112) identical or different substituents.
  • the substitution position may be any position as long as it can bind to the divalent group.
  • Formula -N (R)-wherein represents a hydrogen atom or a substituent. And a group having a divalent group represented by the formula: In particular, in the main chain, the formula -N (R)-[wherein represents a hydrogen atom or a substituent. And a group having a divalent group represented by the formula:
  • R is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a thiol group which may be substituted (sulfur atoms are oxidized; , May be substituted, may be, a sulfier group or substituted! Or a substituted or unsubstituted amino group, an esterified or amidated group, a carboxyl group, or a substituted group!
  • Preferred are a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted acyl group.
  • Preferred embodiments include a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, a substituted or unsubstituted group, and an acyl group. Converted or hydroxylated, C alkyl, halogenated or hydroxylated
  • R is more preferably C alkanoyl, which may be hydrogenated or hydroxylated
  • C alkanols which may be hydroxylated, are even more preferred, especially propyl,
  • Isobutyl, isobutur or 3-hydroxy-2-methylpropyl are preferred.
  • a 5- to 6-membered monocyclic aromatic group for example, those similar to the “5- to 6-membered monocyclic aromatic group” exemplified in the section of Ring A
  • 1-4 represents 1-4, which may be substituted with alkoxy and the like, respectively, and represents pyryl, pyridyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, tetrazolyl, etc.). And the like.
  • hydrocarbon group of the “substituted or may be a hydrocarbon group” include, for example,
  • alkyl for example, C alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, isopentynole, neopentynole, hexinole, heptyl, octyl, noel, decyl, etc., preferably Is low (C) alkyl (for example, C alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, isopentynole, neopentynole, hexinole, heptyl, octyl, noel, decyl, etc., preferably Is low (C) al
  • cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like;
  • alkaryl for example, alkaryl having 2 to 10 carbon atoms, such as allyl, crotyl, 2-pentenyl, and 3-xenyl, preferably lower (C) alkalyl, etc.
  • cycloalkyl for example, cycloalkyl having 3-7 carbon atoms such as 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc.
  • Alkyl for example, alkyl having 2 to 10 carbon atoms such as ethur, 1-propier, 2-probyl, 1-butchur, 2-pentyl, and 3-kisul, preferably lower (C
  • aralkyl eg, phenyl C alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.)
  • cycloalkyl alkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, etc.
  • substituent which the cycloalkylalkyl may have include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, shear hydroxyl group, and optionally substituted thiol group (eg, thiol group). , C alkylthio, etc.), substituted !, or amino groups (eg, mono-C
  • 5- or 6-membered cyclic amino such as holin, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.
  • halogenated may be c-alkyl (eg, trifluoromethyl)
  • V may be a sulfonamide [e.g., substituted, may be an amino group (e.g., mono-C
  • C alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl
  • the number of substituents is preferably 113.
  • the "substituted or heterocyclic group” and the substituted represented by R ° may be substituted!
  • the “heterocyclic group” in the / ⁇ complex ring group a group formed by removing one hydrogen atom from an aromatic hetero ring or a non-aromatic hetero ring and the like can be mentioned.
  • the aromatic heterocycle include nitrogen such as furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, oxaziazole, and thiadiazole.
  • Atoms, sulfur atoms and oxygen and nuclear selected from 5- to 6-membered aromatic heterocycles containing 1 to 4 selected heteroatoms, and the non-aromatic heterocycles include, for example, Tetrahydran furan, tetrahydrothiophene, dioxolan, dithiolane, oxathiolane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, villazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, oxazine, oxazine, thiazine, thiadiazine, morpholine, thiomoline 5- to 6-membered non-aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as ruphorin, pyran and tetrahydropyran, and the above aromatics
  • Non-aromatic heterocycles in which some or all of the heterocyclic bonds are saturated bonds preferably, aromatic heterocycles such as pyrazole,
  • Substituted or may be a hydroxyl group “substituted or may be a thiol group”, “optionally substituted amino group”, or “optionally esterified carboxyl group”
  • the “substituted or may be an acyl group” includes the “5 to 6-membered ring group” of the “substituted or may be a 5- to 6-membered ring group” for R 1 Alternatively, as a substituent, “substituted or optionally substituted hydroxyl group”, “optionally substituted thiol group”, “optionally substituted amino group", “esterified Also, a carboxyl group may be mentioned, and the same as the "substituted or substituted alkoxy group” may be mentioned.
  • “Amidated, may be a carboxyl group” Wherein the above-mentioned “substituted or may be an amino group” and the like are bonded to a carboxy group, preferably a carbamoyl group, a mono-C-alkyl group or a di-C-alkyl group.
  • heterocyclic group the substituted or unsubstituted methyl or the substituted or unsubstituted imino group which may have a heterocyclic methyl are defined as those described in the parentheses (Y). Means what goes in. Of these, 1) C alkyl, 2) C alkyl
  • the above 1) and 2) may be substituted with a halogen or a hydroxyl group.
  • the above 3), 4), 5) and 6) may be substituted with a halogen, a halogen or a hydroxyl group, and may be a C alkyl or a halo.
  • such a substituent of B may be substituted at any position (including E and E) of 117 (preferably, 112) identical or different ring (s). Is unsubstituted
  • E and E are each optionally substituted carbon atoms (preferably
  • the “divalent cyclic group” represented by Z 1 includes “5-6 membered ring” of “optionally substituted 5- to 6-membered ring group” represented by R 1 Similar or condensed aromatic heterocyclic compounds such as benzofuran, indole, benzothiophene, benzoxazole, benzthiazoline / indole, indazole, benzimidazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, phthalazine, quinazoline, cinnoline, imidazopyridine, etc.
  • aromatic heterocyclic compounds such as benzofuran, indole, benzothiophene, benzoxazole, benzthiazoline / indole, indazole, benzimidazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, phthalazine, quinazoline, cinnoline, imidazopyridine, etc.
  • Groups formed by removing two atoms among which benzene, furan, thiophene, pyridine, pyridazine, pyrimidine, benzimidazole, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine , Thiomorpholine, tetrahydropyran, etc. are formed by removing two hydrogen atoms.
  • a divalent cyclic group formed by the above method is preferably used.
  • the “divalent cyclic group” represented by Z 1 has the “5- to 6-membered ring” of the “substituted or 5- to 6-membered ring group” represented by R 1 , It may have the same substituent as the ⁇ substituent '', and among them, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, etc.) or a halogen atom may be substituted as a substituent. /, C alkyl group (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trif
  • Z 1 is a 6-membered When it is a divalent cyclic group (preferably phenylene), the substitution position of Z 2 is preferably the para position of X 2 .
  • the substituent may be 1) halogen atom, 2) substituted with halogen atom, or C alkyl group or 3) substituted with halogen atom!
  • phenylene is preferred, and methyl is particularly preferred as a substituent.
  • the divalent group represented by Z 2 is, for example,
  • the formula- ⁇ ⁇ - ⁇ - ⁇ 213- ⁇ 23 and Z 2b are each 0, S (0) m (m represents 0, 1 or 2), and may be substituted with a dimino group (one N (R a ) represents one) or a bond, and W 1 represents a substituted or unsubstituted alkylene group, a substituted alkenylene group or a bond. ), And the bonding position of Z 2 may be any position when Z 1 is, for example, a benzene ring, but is preferably a nora position.
  • R a a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower (C) alkyl [eg, methyl, ethyl, propyl ,
  • C alkyl cyanates eg, cyanoethyl, cyanopropyl
  • Esterified or amidated may be carboxy C alkyl, etc.],
  • Formyl, lower (C) alkanol eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.
  • Alkylene group” represented by W 1 examples include, for example, an alkylene chain represented by (CH) — (kl is an integer of 1-4). Can be By W 1
  • alkenyl group of the “optionally substituted alkenyl group” examples include, for example,
  • the alkylene group and alkenylene group represented by W 1 may have a substituent at any position (preferably on a carbon atom). Any of those which can be bonded to a chain or an alkenylene chain may be used.
  • lower (C) alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sebutyl
  • cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl
  • Lower alkyl having 1 to 6 primes (preferably C alkyl), hydroxyl, oxo, hydroxy
  • Amino group (hydroxyl group, cyano group, carboxyl group which may be esterified or amidified (eg, carboxyl, C alkoxycarbol, carbamoyl, mono C alkyl)
  • 1-4 is substituted with a polar group such as l-bamoyl or di-alkyl alkyl l-bamoyl! /
  • V ⁇ lower (C) alkoxyimino groups and the like.
  • P (0) (OR 9 ) (OR 1G ) [wherein, and R 1G are each hydrogen, an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms or carbon number. And represents a cycloalkyl group of 3-7, and R 9 and R 1G are bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring.
  • the alkyl group having 16 carbon atoms represented by R 9 and R 1C> includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pen Butyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.
  • the cycloalkyl having 3-7 carbon atoms includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • Lower alkyl having 11 to 16 carbon atoms more preferably lower alkyl having 13 to 13 carbon atoms.
  • R 9 and R 1G may be the same or different, but are preferably the same.
  • R 9 and R 1G are bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring
  • R 9 and R 1C> are bonded to each other to form (CH 2)
  • the chain may have a substituent.
  • the strong substituent include a hydroxyl group and a halogen.
  • the esterified carboxyl group may be, for example, a carboxyl group bonded to a carboxyl group and an alkyl group having 16 to 16 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, for example, methoxycarboxy group.
  • the amide compound of the carboxyl group after being subjected to the amidation may be, for example, a carboxyl group and an alkylamino group having 1 to 16 carbon atoms, a cycloalkylamino group having 3 to 7 carbon atoms, or a 5- to 8-membered cyclic amine (eg, , Pyrrolidine, piperidine, morpholine, etc.), for example, rubamoyl, mono-C alkyl rubamoyl, di-C alkyl rubamoyl,
  • Examples include ethylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbon, morpholinocarbon, and thiomorpholinocarbon.
  • Z 2 one of Z 2a and Z 2b is 0, S (0) m (m is 0, 1 or 2) or N (R a ) (R a is a hydrogen atom or substituted, (Indicates lower C alkyl group.)
  • W is-(CH) (p is an integer of 1 to 3) or Z 2 is -C
  • H (OH) is preferably a divalent group.
  • Z 2a and Z 2b is 0, S (0) m (m is 0, 1 or 2), the other is a bond, and W is ⁇ (CH) — (p is an integer of 1 to 3 )
  • Z 2 gar CH (OH) - Z 2 in the gesture et divalent group is more preferred is the CH C
  • z 2a represents a bond, s, so or so, but among them
  • so is preferred, and the configuration of so is (S).
  • the "substituted, optionally substituted, nitrogen-atomic-grade ammodimated or oxidized, optionally an amino group" represented by R 2 is Examples thereof include a diamino group having two substituents, an amino group having three substituents, and being a nitrogen atom-grade ammodime.
  • those substituents may be the same or different, and when there are three substituents on the nitrogen atom, N + R P R P R- N + R P R P R q and - N + R P R q Rr (, R q and R 1 are different from each other, showing a hydrogen or a substituent) may be any type of Amino groups.
  • a nitrogen atom S4 quaternary ammodimated as a counter-ion of a lumino group, in addition to an anion of a halogen atom (eg, Cl—, Br—, ⁇ , etc.), etc.
  • a halogen atom eg, Cl—, Br—, ⁇ , etc.
  • Anions derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, Organic acid-induced anions such as malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid; acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid; and induced anions.
  • Cl—, Br— and I— are preferred.
  • the substituent of the amino group includes
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • C alkyl preferred
  • cycloalkyl which may be substituted (for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyanooctyl);
  • the cycloalkyl contains one heteroatom selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom, and is composed of oxysilane, thiolane, aziridine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyrrolidine, tetrahydropyran, and tetrahydrothione.
  • the position of the bond to the amino group which may form pyran, tetrahydrothioviran 1-oxide, piperidine, etc. is 3-position Or position 4 (preferably position 4) is preferred;
  • the cycloalkyl is condensed with a benzene ring to form indane (eg, indane 1-yl, indane 2-yl, etc.), tetrahydronaphthalene (eg, tetrahydronaphthalene 5-yl, tetrahydronaphthalene) -Preferably, such as 6-yl) (preferably, indane).
  • indane eg, indane 1-yl, indane 2-yl, etc.
  • tetrahydronaphthalene eg, tetrahydronaphthalene 5-yl, tetrahydronaphthalene
  • 6-yl preferably, indane
  • the cycloalkyl is cross-linked via a straight-chain atomic chain having 112 carbon atoms, and bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, Bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nor, and the like (preferably, cyclohexyl having a bridge through a straight-chain atomic chain having 112 carbon atoms, and the like; Preferably, it may form a bridged cyclic hydrocarbon residue of bicyclo [2.2.1] heptyl or the like);
  • alkenyl for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, crotyl, 2-pentyl, 3-hexyl, and preferably lower
  • C alkenyl
  • Cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc.) -And the like);
  • (6) formyl or substituted ! may! /, Acyl (for example, alkanol having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 114 carbon atoms) (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.), alkoxycarbonyl having 14 to 14 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbol, etc.), aralkyl with 7 to 10 carbon atoms Xicarbole (eg, benzyloxycarbo ) And the like);
  • Acyl for example, alkanol having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 114 carbon atoms) (Eg, methan
  • aryl which may be substituted eg, phenol, naphthyl, etc.
  • an optionally substituted heterocyclic group e.g., furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, oxaziazole
  • a group formed by removing one hydrogen atom also having a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring; and more preferably a group such as tetrahydrofuran, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, etc.
  • a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic force containing one heteroatom is also formed except for one hydrogen atom And other substituents.
  • the substituents of the amino group may be bonded to each other to form a 5- to 7-membered cyclic amino such as piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine.
  • Alkyl eg, hydroxy C alkyl, cyano C alkyl, carboxyl C alkyl
  • Alkyl, etc.), halogenated may be c-alkoxy (eg, methoxy, ethoxy)
  • Nitro group, hydroxyl group, thiol group which may be substituted eg, thiol, C
  • -Oxo group (preferably halogen, halogenated, or lower (C) alkyl
  • the “optionally substituted nitrogen-nuclear-class ammodimed or oxidized amino group” represented by R 2 is preferably
  • Halogen, halogenated may be lower (C) alkyl or lower
  • (C) is a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom which may have one to three alkyls
  • Coal containing one heteroatom or condensed with benzene ring C cycloalkyl which may be bridged through a linear atomic chain having a prime number of 1 to 2 (e.g.,
  • Halogen, halogenated may be lower (C) alkyl or halogenated
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, a group formed by removing one hydrogen atom such as furan, thiophene, pyrrole, pyridine, etc.) It has three and is a diamino group.
  • the nitrogen atom represented by R 2 which may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom which may be substituted, is quaternized ammodimated or
  • the "nitrogen-containing heterocyclic ring" of the "nitrogen-containing heterocyclic group which may be oxidized” include pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, and pyridazine.
  • Nitrogen, sulfur and oxygen atoms such as triazole, oxaziazole, thiadiazole, etc.
  • Octane preferably, pyridin, imidazole, triazole, imidazopyridine, pyrrolidine, piperidine, morpholine
  • the nitrogen atom of the “nitrogen-containing heterocycle” may be quaternized or oxidized.
  • the counter “on” of the "nitrogen-containing heterocyclic group is converted into a nitrogen-nitrogen-containing ammodimated
  • anions of halogen atoms eg, C1 Br I
  • anions derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid
  • Anions derived from organic acids such as trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid,
  • anions derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid,
  • the “nitrogen-containing heterocyclic group” may be 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-piberidyl which may be bonded to a divalent group represented by Z 2 via a carbon atom or a nitrogen atom. Bonding on the ring-constituting carbon atom as in
  • the "nitrogen-containing heterocycle” may have, and as a substituent, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), substituted or lower (C) alkyl, substituted Been!
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group, a hydroxyl group, an optionally substituted thiol group eg, thiol, C
  • 5- or 6-membered cyclic amino such as ruphorin, pyrrole, imidazole, etc.), esterified or amidated, or carboxyl group (eg, carboxyl, C alkoxycarbo)
  • nitrogen, sulfur and oxygen such as phen, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, oxaziazole, thiadiazole, etc.
  • a condensed aromatic heterocyclic group containing 124 selected heteroatoms.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring may have, as a substituent, "substituted or optionally, lower (C) alkyl", “optionally substituted lower (C) alkoxy", "Being replaced
  • each "group” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a halogenated group, a lower (C) alkyl, a hydroxyl group
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a halogenated group eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a lower (C) alkyl eg, hydroxy C alkyl, cyano C
  • a polar group such as a carboxyl group which may be a cyano group, an esterified or amidated group.
  • Lubamoyl C-alkyl mono C-alkyl power Lubamoyl C-alkyl, di-C al
  • C alkoxy eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy
  • C alkylsulfol eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.
  • C alkylsulfol eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.
  • 1-4 1-4 alkylenedioxy eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.
  • cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted thiol groups eg, thiol, C alkylthio, etc.
  • amino group which may be substituted eg, mono-c-alkylamino, di-C-alkylamino
  • 1-4 4-5-membered cyclic amino such as tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrol, imidazole, etc.), esterified or amidated V,
  • a carboxyl group eg, carboxyl, C alkoxycarbol, carbamo
  • the nitrogen-containing heterocyclic group of the “nitrogen-containing heterocyclic group” may have the following substituents: (1) halogen, (2) cyano, (3) hydroxyl, (4) carboxyl , (5) carbamoyl group, (6) lower (C) alkoxycarbol, (7) lower (C) alkyl carbamoyl or 5-6
  • R 5 and R 6 may each be an optionally substituted hydrocarbon group.
  • a substituted or unsubstituted hydroxyl group or a substituted or unsubstituted amino group preferably a substituted or unsubstituted hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted amino group; more preferably R 5 and R 6 may be substituted with each other to form a cyclic group together with an adjacent phosphorus atom, and R 5 and R 6 may be a group represented by).
  • R 5 and R 6 may be a group represented by.
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • C alkyl preferred
  • cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like
  • alkenyl for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexyl, and preferably lower (C) Arce-
  • Cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc.) -And the like);
  • Alkyl which may be substituted (for example, ethur, 1 propyl, 2 propyl) Alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C) alkynyl and the like, such as 1-butyl, 1-butyl, 2-pentyl and 3-hexyl);
  • Aralkyl eg, phenyl C alkyl (eg, benzyl
  • aryl which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl, etc.) and the like, and the above-mentioned (1) optionally substituted alkyl, and (2) optionally substituted ⁇ cycloalkyl, (3) optionally substituted alkyl, (4) optionally substituted cycloalkyl, (5) optionally substituted alkyl, (6) optionally substituted Aralkyl, and (7) substituted !, which may be substituted or unsubstituted, and the substituent may be halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, etc. Hydroxyl groups, substituted or substituted, thiol groups (eg, thiol, C alkylthio, etc.), substituted!
  • amino group e.g., mono-C-alkylamido-containing diCalkylamido-containing tetrahydro
  • 5- to 6-membered cyclic amino such as pyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.
  • carboxyl group which may be esterified or amidated (eg, carboxyl, C Alkoxy carbole, Levalmoyl, Mono C
  • c alkoxy eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy
  • the “optionally substituted hydroxyl group” represented by R 5 and R 6 includes, for example, (1) optionally substituted alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl) C-alkyl, such as tert-butyl, pentynole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl, preferably lower
  • optionally substituted alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl
  • C-alkyl such as tert-butyl, pentynole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl,
  • cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like
  • aryl for example, aryl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexyl, etc., having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C) Arce-
  • Cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc.) -And the like);
  • (6) formyl or substituted ! may! /, Acyl (for example, alkanol having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 114 carbon atoms) (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.);
  • It may have an aryl which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl and the like), and may be a hydroxyl group.
  • 5- to 6-membered cyclic amino such as azine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.
  • carboxyl group which may be esterified or amidated (eg, carboxyl, C alkoxycarbol, Lubamoyl, mono-C alkyl force Luba
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.
  • formyl C alkanol (eg, acetyl, propiole, etc.)
  • C alkyl sulfol For example, methanesulfol, ethanesulfol, etc.
  • One to three is preferred.
  • R 5 and R 6 may be bonded to each other to form a cyclic group (preferably a 5- to 7-membered ring) together with an adjacent phosphorus atom.
  • a cyclic group may have a substituent, and the substituent may be a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted Thiol groups (eg, thiol, C alkylthio
  • Substituted amino groups eg, mono-C alkyl with diamine, di-C alkyl with amino
  • 1-4 1-4 5- or 6-membered cyclic amino such as lumino, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.), esterified or amidated,
  • carboxyl groups eg, carboxyl, C alkoxycarbol, carboxyl
  • C alkylsulfol eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.
  • the counter ion when the phosphorus atom forms a phosphonium salt, the counter ion may be a halogen atom anion (eg, Cl—, Br—, ⁇ , etc.) and the like.
  • Inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.Induced anions, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid,
  • Anions derived from organic acids such as malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, and anions derived from acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • Cl—, Br— and I— are preferred.
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • C alkyl preferred
  • C or lower (C) alkyl.
  • optionally substituted cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • aryl for example, aryl, crotyl, 2-pentyl, 3-hexyl, etc., having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C) ) Alkenyl
  • Cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc.) -And the like);
  • (5) formyl or substituted ! may! /, Acyl (for example, alkanol having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 114 carbon atoms) (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.);
  • optionally substituted alkyl (2) optionally substituted cycloalkyl, (3) optionally substituted alkyl, and (4) optionally substituted cycloalkyl
  • optionally substituted aryl and (6) optionally substituted aryl include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), Toro, hydroxyl group, substituted or thiol group (eg, thiol, C alkyl)
  • 5- or 6-membered cyclic amino such as ruphorin, pyrrole, imidazole, etc.), esterified or amidated, or carboxyl group (eg, carboxyl, C alkoxycarbo)
  • C alkylsulfol eg, methanesulfol, ethanesulfol
  • the number of substituents is preferably 113.
  • R 2 ' is substituted, even by an amidino group "and” substituted, even yo guaiacolsulfonate - Jinomoto "Examples of the substituent in the" substituted represented by R 2 described above And the quaternary ammodimated or oxidized nitrogen atom, which may be the same as the substituent in the ⁇ amino group ''.
  • R 2 is: (1) an amino group in which a substituted or unsubstituted nitrogen atom may be quaternized or oxidized, or (2) a ring structure which may be substituted. It may contain a sulfur atom or an oxygen atom as an atom, or may be subjected to nitrogen-nuclear-grade ammodimation or oxidation, and may be substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group, (3) R 2 is preferably an amidino group or (4) a guadino group which may be substituted, and R 2 may be a nitrogen-nitrogen-grade ammodide which may be substituted.
  • An amino group which may be substituted, a nitrogen atom which may or may not contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring constituent atom which may be substituted, or a nitrogen-containing heterocyclic group, etc. Is more preferably substituted with a sulfur atom as an amino group or a ring atom which may be optionally substituted. Contain an atom or an oxygen atom! /, I also, such as the particularly preferred nitrogen-containing heterocyclic group,.
  • R 2 is a group represented by the formula NRR "or N + RR'R" (wherein R, R 'and R "may each be substituted.
  • An aliphatic hydrocarbon group (aliphatic chain) Or a substituted or unsubstituted or alicyclic (non-aromatic) heterocyclic group), and a substituted or unsubstituted nitrogen atom is an oxidized hydrocarbon group.
  • a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may be substituted is more preferred.
  • the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” and the “optionally substituted alicyclic heterocyclic group” represented by R, R ′ and R ′′ include a substituent R
  • the ⁇ substituted or may be an amino group '' represented by 2 has an! / Or an ⁇ substituted or optionally substituted aliphatic hydrocarbon group exemplified as a substituent (e.g., An optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, cycloalkyl, etc.) "and an optionally substituted alicyclic group (eg, an optionally substituted 5- to 6-membered group) And the like)) and the like.
  • R and R ' are optionally substituted chain hydrocarbon groups (e.g., Or an optionally substituted alkyl, aryl, etc.), and an optionally substituted alkyl group is more preferred, and an optionally substituted methyl group is particularly preferred.
  • R is an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group (preferably, an optionally substituted C cycloalkyl group; more preferably substituted !, or! /, Cyclohexyl )
  • a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group preferably, a substituted or unsaturated alicyclic heterocyclic group (preferably a 6-membered ring group);
  • tetrahydroviral substituted or may be substituted with tetrahydrothioviral or substituted with V or piperidyl; particularly preferably substituted or optionally substituted tetrahydrovilla- Is preferred.
  • nitrogen-containing aromatic heterocyclic group of the "nitrogen-containing aromatic heterocyclic group in which a substituted or unsubstituted nitrogen atom may be oxidized” represented by R 2
  • preferred examples include Among gin, imidazole, triazole and imidazopyridine, imidazole and triazole are particularly preferable.
  • amino group which may be substituted may be substituted with a nitrogen atom, may be ammodimated or oxidized” represented by R 2 ′ and R 2 , etc.
  • R 2 ′ and R 2 may be ammodimated or oxidized
  • Substituted ! may, or hydrocarbon group”, “substituted, may, C alkyl” in the substituent represented by R 4 of the imino group of Y and the substituent of the imino group of Y, As for each
  • a pharmacologically acceptable salt is preferred, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and a salt with an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylene. And salts with diamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -sulfonic acid, and the like. Salts with toluenesulfonic acid and the like can be mentioned.
  • Preferable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid And the like.
  • the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof can be prepared by a method known per se, for example, a method described in JP-A-2003-335776 and JP-A-8-73476 or a method similar thereto. It can be manufactured by a method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method known per se. That is, all components except the pharmaceutically active component are heated in a hot water bath or other methods, and the components are uniformly mixed. Thereafter, a pharmaceutically active ingredient is added to the homogeneous mixture, and the mixture is sufficiently mixed to obtain the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition can be filled in a capsule according to a conventional method.
  • the preparation of the present invention is an oral preparation encapsulating a semi-solid or liquid pharmaceutical composition containing two or more surfactants having different molecular weights as described above, and is a soft capsule, a hard capsule, a stick packaging. , Drink preparations, liquid preparations for use at the time of use, and the like.
  • semi-solid or liquid pharmaceutical compositions containing two or more surfactants having different molecular weights according to the present invention which can be produced by a method described in the general rules of pharmaceutical preparations of the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia.
  • Roussillon greatly improves the absorption of the medicinal components, particularly poorly water-soluble medicinal components, into the gastrointestinal tract, and increases the bioavailability. It is not necessary that the entire amount of the pharmaceutical composition of the present invention forms or maintains a microemulsion.
  • the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof has excellent CCR antagonism, particularly CCR5 and Z or CCR2 antagonism, and particularly strong CCR5 antagonism, and therefore, the human infection with HIV. For example, it can be used for prevention and treatment of AIDS and for prevention and treatment of various other diseases. Further, the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof can be safely used with low toxicity.
  • a pharmaceutical composition containing the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof can be used as a CCR5 antagonist, for example, an agent for preventing or treating AIDS and an agent for suppressing the progression of AIDS.
  • a pharmaceutical composition containing the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof is useful for the prevention and treatment of graft-versus-host disease and Z or rejection, rheumatoid arthritis, autoimmune disease, allergic disease, Ischemic brain cell injury, myocardial infarction, chronic nephritis, It can be used as a therapeutic agent for preventing arteriosclerosis and as a therapeutic agent for preventing various diseases.
  • Examples of the disease targeted by the preventive agent of the present invention include, for example, transplant rejection (rejection after transplantation, erythrocytosis after transplantation, hypertension, organ damage, vascular hypertrophy, graft-versus-host disease, etc.) Bone diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fractures, refractures, osteomalacia, bone peyet's disease, rigidity Destruction of joint tissues in myelitis, knee osteoarthritis and similar disorders, etc.), autoimmune diseases (collagenous disease, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polyarthritis, myasthenia gravis, multiple sclerosis) ), Allergic diseases (allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, atopic dermatitis, bronchial asthma, etc.), inflammatory
  • Arteriosclerosis including atherosclerosis (aneurysm, coronary arteriosclerosis, cerebral arteriosclerosis, peripheral arteriosclerosis, etc.), vascular reocclusion and restenosis after bypass surgery, intervention (percutaneous coronary angioplasty) Surgery, stent placement, intracoronary Thickening or obstruction and organ damage after endoscopy, intravascular ultrasound, coronary thrombolysis, etc.)
  • vasoactive substances and thrombogenic substances endothelin, thromboxane A2, etc.
  • angiogenesis including abnormal angiogenesis in abnormal capillary network formation in the outer membrane of atherosclerotic lesions
  • Thrombosis fat deposition promotion
  • eye disease glaucoma, ocular hypertension, etc.
  • hypertension hypertensive tinnitus, dialysis hypotension, endothelial cell and organ disorders
  • endocrine disease Additionalson's disease, Cushing's syndrome, brown cell type, primary Aldosteronism, etc.
  • nephritis renal diseases (nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, organ disorders including nephropathy due to radiation, diabetic kidney ), Diabetic diseases (such as insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microang
  • Edema chronic fatigue syndrome
  • benign prostatic hyperplasia Behcet's disease
  • Hodgkin's disease Hodgkin's disease
  • rattan infarction impaired consciousness
  • psoriasis environment ⁇
  • Occupational factors radiation damage, ultraviolet rays, infrared rays, laser beam disorders, altitude sickness, etc.
  • the dosage of the pharmaceutical composition containing the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof according to the present invention is determined by the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, administration method, dosage form, etc. Thus, it can be appropriately selected.
  • the dosage for a particular patient may vary depending on age, weight, general health, sex, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, and the extent of the condition the patient is treating at the time. Is determined in consideration of other factors.
  • the dosage varies depending on the patient's condition, body weight, and method of administration.
  • activity per adult (body weight 50 kg) per person The component [compound represented by formula (I)] is about 5 to 1000 mg, preferably about 10 to 600 mg, more preferably about 10 to 300 mg, and particularly preferably about 15 to 150 mg. It is administered once or twice or three times a day.
  • a pharmaceutical composition containing the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof into an organ such as heart, kidney, liver, or bone marrow When used as an agent, it is administered 3 days before transplantation and continuously after transplantation.
  • the daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient and the method of administration.In the case of oral administration, the active ingredient per adult (body weight 50 kg) is expressed by the formula (I). About 5 to 1000 mg, preferably about 10 to 600 mg, more preferably about 10 to 300 mg, particularly preferably about 15 to 150 mg, once or two to three times a day. Administered separately.
  • inhibitors of graft-versus-host disease and Z or rejection at the time of organ transplantation which are used in combination with the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof.
  • Specific examples include cyclosporine, tacrolimus, rapamycin, steroids, azathioprine, mofuethyl mycophenolate, mizoribine and the like.
  • the daily dose depends on the target disease.
  • oral administration of about 5 mg of active ingredient [compound of formula (I)] per adult (50 kg) is recommended for oral administration (50 kg). It is about 10-600 mg, more preferably about 10-300 mg, particularly preferably about 15-150 mg, and is administered once or twice or three times a day.
  • the dose of the other drug is appropriately selected, for example, in a range of about 1Z200 to 1Z2 or more and about 2 to 3 times or less the usual dose.
  • the dose of each drug is appropriately adjusted, but generally, the dose of each drug is adjusted. The dose at the time of single drug administration is used.
  • the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof can be contained in blood transfusion or a blood product or used in combination.
  • Transfusion blood or blood products are usually manufactured by mixing multiple human-derived blood sources. Some of these cells may be mixed with cells infected with the HIV virus and others not. In this case, there is a risk that the cells are infected and the cells are infected.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention is blended, infection and proliferation of these viruses can be prevented or suppressed.
  • a blood product is stored, it is effective to add the compound represented by the formula (I) to prevent or suppress virus infection and proliferation.
  • the compound represented by the formula (I) can be added to the blood to administer the blood transfusion or blood product. HIV can be prevented from transmitting and multiplying in the recipient's body.
  • Oral administration to adults is usually about 0.02 to 50 mg / kg, preferably 0.05 to 0.05 mg / kg as a single dose of CCR blocker.
  • the dose is about 30 mgZkg, more preferably about 0.1 to 10 mgZkg, and it is desirable to administer these doses about 1 to about 3 times a day.
  • these dosage ranges may be adjusted on a unit basis as needed to divide the daily dose.
  • the dose may vary depending on the nature and extent of the disease, the age of the patient, weight, general health, sex, , Diet, time of administration, method of administration, rate of excretion, and other factors.
  • the administration method can also be appropriately selected, and the above-mentioned agent for preventing HIV infection of the present invention may be directly added to blood or blood products to be transfused before blood transfusion or before use of blood products. In this case, it is desirable to mix immediately before to 24 hours before, preferably immediately before to 12 hours before, and more preferably immediately before to 6 hours before.
  • administering the preventive agent for HIV infection of the present invention separately from blood or blood products to be transfused at the time of blood transfusion or use of blood products it is desirable to administer the drug at least one hour before and at the same time as blood transfusion or use of blood products. More preferably, administration is continued once to three times a day for 4 weeks.
  • the dose of the reverse transcriptase inhibitor or the protease inhibitor is appropriately selected in the range of about 1Z200 to 1Z2 or more, about 2 to 3 times or less of the usual dose.
  • Typical dosages of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as follows.
  • An adult (body weight: 50 kg) is administered to the same subject in the form of a combination of about 10 to 300 mg of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof together with about 50 to 200 mg of zidovudine per person.
  • Each drug may be administered at the same time, or at different times within 12 hours.
  • Compound Alg is dispersed in 2.4 g of polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil and polyethylene daricol (8)-4.8 g of glyceride of prillic acid Z capric acid and 1.8 g of medium-chain fatty acid triglyceride while heating at 60 ° C. did.
  • Table 6 shows the theoretical composition ratio.
  • Compound Alg is dispersed in 3.4 g of polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil and 3.4 g of polyethylene daricol (8) -force prylic acid Z capric glyceride and 2.2 g of medium-chain fatty acid triglyceride while heating to 60 ° C did.
  • Table 7 shows the theoretical composition ratios.
  • composition Composition (mg) Compound A 28.5 Polyoxyethylene (40) — hydrogenated castor oil 56.5 Polyethylene glycol (8) — Power prillic acid Z Power purine 56.5 acid glyceride
  • Polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil 2 2 6
  • Compound Alg was dispersed in polyethylene glycol (8) -force prillic acid Z capric glyceride 6.8 g and medium chain fatty acid triglyceride 1.7 g while heating to 60 ° C. Further, 0.5 g of purified water was added to the dispersion and heated to obtain a clear composition liquid. Table 11 shows the theoretical composition ratios.
  • Example 1 0.3 g of the composition of Example 1 was added to various solvents at 20 ° C or 40 ° C (A: purified water, B: 1M
  • NaCl aqueous solution, C Japanese Pharmacopoeia second liquid, pH 6.8 »After dispersing in 20 mL, the liquid for 30 minutes and the turbidity ratio determined by the following formula were evaluated. The same evaluation was performed for the composition of Comparative Example 1. As shown in FIGS. 1 and 2, it was confirmed that the composition of Example 1 formed a stable microemulsion that did not cause turbidity regardless of the type of the solvent to be dispersed and the temperature. Was. On the other hand, in the composition of Control Example 1, turbidity was observed, and macroscopic formation of emulsion droplets was recognized.
  • Example 6 About 0.3 g of the composition of Example 6 or Control Example 2 was filled into an empty soft gelatin capsule. The capsules were subjected to a dissolution test (paddle method, 100 rpm) specified in the Japanese Pharmacopoeia using purified water (900 mL) heated to 37 ° C. As shown in FIG. 3, the composition of Example 6 was a clear test solution, and the composition of Force Control Example 2 in which stable microemulsion formation was observed was observed to be turbid.
  • Example 1 About 0.284 g of the composition of Example 1 or Control Example 1 was filled into an empty hard gelatin capsule. The capsules were administered to fasted beagle dogs. Over time, plasma was collected and the concentration of Compound A therein was quantified by high performance liquid chromatography. Industrial applicability
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a function of forming or maintaining a stable microemulsion.
  • a preparation encapsulating the pharmaceutical composition of the present invention is orally administered, fine particles containing a pharmaceutically active ingredient are dispersed in the digestive tract.
  • the stable and stable microemulsion is formed, or the microemulsion is maintained, so that the absorption of the medicinal component, particularly the poorly water-soluble medicinal component from the digestion tube is greatly improved, and the bioavailability is improved. Get higher.

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Abstract

　薬効成分を分子量が異なる２以上の界面活性剤、例えば同族列の界面活性剤である長鎖ポリオキシエチレンを親水基に有する長鎖脂肪酸グリセリドおよび短鎖ポリオキシエチレンを親水基に有する中鎖脂肪酸グリセリド中に分散させ、少量の水を加えてマイクロエマルションである半固形または液状の医薬組成物を製造し、これを用いてカプセル等の経口用製剤とすることにより、消化管内で薬効成分、特に水難溶性薬効成分を含む安定なマイクロエマルションを形成維持する、生物学的利用率の高い医薬組成物およびその製造法を提供する。

Description

明 細 書
エマルシヨン安定ィ匕製剤
技術分野
[0001] 本発明は、安定なエマルシヨンを形成、または維持する経口用半固形または液状 の医薬組成物およびそれを封入した製剤に関する。
背景技術
[0002] Self Micro— Emulsifying Drug Delivery systems(SMEDDS™)は、フランスのガテホッ セ社が開発したドラッグデリバリーシステムである。このシステムは界面活性剤、コサ 一ファクタント、脂質相の 3つの成分カゝら構成される（下記特許文献 1等)。本システム は、これら 3成分からなる相溶混合体であり、そこに第 4の成分として水が加わった時 、自発的にマイクロエマルシヨンが形成することを特徴とする。本技術の適用例として 、ノバルテイス社から上巿されて ヽる免疫抑制剤のシクロスポリン製剤である Neoral™ が有名である。
一方、消化液は単純な水とは異なり、様々なイオン種を含む。また、消化管部位に よって異なる pH値を示す。そのため、単純な水ではマイクロエマルシヨンを形成する 場合あっても、消化管内ではマイクロエマルシヨンとならないケースが少な力もず存在 する。ゆえに、エマルシヨンの安定性に悪影響を及ぼす因子が多い消化管内におい ても、再現良くマイクロエマルシヨンが形成、もしくは維持するシステムが要望されて いた。
特許文献 1 :米国特許第 6054136号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明は、消化管内で薬効成分、特に水難溶性薬効成分を含む安定なマイクロエ マルシヨンを形成する、生物学的利用率の高い医薬組成物およびその製造法を提 供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、 [I] 医薬化合物、および分子量が異なる 2以上の界面活性剤を含有する半固形ま たは液状の経口用医薬組成物、
[2] 分子量が異なる 2以上の界面活性剤が、同族列の界面活性剤である上記 [1] 記載の組成物、
[3] 分子量が異なる 2以上の界面活性剤の HLBがそれぞれ 12以上である上記 [1 ]記載の組成物、
[4] 界面活性剤の含有率が 10wt%以上である上記 [ 1]記載の組成物、
[5] 同族列の界面活性剤が、ポリオキシエチレン鎖を親水基に有する脂肪酸グリセ リドである上記 [3]記載の組成物、
[6] 長鎖ポリオキシエチレンを親水基に有する長鎖脂肪酸グリセリドと、短鎖ポリオ キシエチレンを親水基に有する中鎖脂肪酸グリセリドとを含有する上記 [5]記載の組 成物、
[7] エチレンオキサイド単位の繰り返し数が 20— 500であるポリオキシエチレン鎖を 親水基に有する C 脂肪酸ーグリセリドと、エチレンオキサイド単位の繰り返し数が 2
14-20
一 20であるポリオキシエチレン鎖を親水基に有する C 脂肪酸ーグリセリドとを含有
4-14
する上記 [6]記載の組成物、
[8] ポリオキシエチレン 硬化ひまし油と、ポリエチレングリコール一力プリル酸 Ζ力 プリン酸グリセリドとを含有する上記 [7]記載の組成物、
[9] ポリオキシエチレン (40) 硬化ひまし油と、ポリエチレングリコール（8)—力プリ ル酸 Ζカプリン酸グリセリドとを含有する上記 [8]記載の組成物、
[10] 長鎖ポリオキシエチレンを親水基に有する長鎖脂肪酸グリセリドと短鎖ポリオ キシエチレンを親水基に有する中鎖脂肪酸グリセリドとの配合比が 1： 10— 10 : 1であ る上記 [6]記載の組成物、
[I I] 医薬化合物が水難溶性または水不溶性の薬効成分である上記 [ 1 ]記載の医 薬組成物、
[12] 医薬化合物が、式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5— 6員環を示し、
X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 環 Aは置換されて!、てもよ!/、5な!、し 6員環を示し、環 Bは置換されて!、てもよ!/、8— 1 0員環を示し、
Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい
1 4
窒素原子を示し、
Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素
2 3
原子、酸化されて!ヽてもよ!ヽ硫黄原子または酸素原子を示し、
aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示し、
X2は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、
Z1は結合手または 2価の環状基を示し、
Z2は結合手または 2価の基を示し、
R2は（1)置換されていてもよぐ窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシド化され ていてもよいアミノ基、（2)置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または 酸素原子を含有して 、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕され ていてもよい含窒素複素環基、（3)式
[化 2]
Figure imgf000004_0002
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホ-ゥム塩を形成していてもよ ぐ R5および R6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい 水酸基または置換されて 、てもよ 、アミノ基を示し、 R5および R6は互 ヽに結合して隣 接する燐原子とともに環状基を形成して ヽてもよ ヽ)で表される基、（4)置換されて!ヽ てもよ 、アミジノ基または（5)置換されて!、てもよ ヽグァ -ジノ基を示す。 ]で表される 化合物またはその塩である上記 [10]記載の組成物、
[13] 消化管内で、マイクロエマルシヨンを形成し、またはマイクロエマルシヨンが維 持される上記 [ 1 ]記載の医薬組成物、
[14] 上記 [1]記載の組成物を封入してなる製剤、および
[15] カプセル剤である上記 [14]記載の製剤を提供する。
発明の効果
[0005] 本発明の医薬組成物は安定なマイクロエマルシヨンを形成、もしくは維持する機能 を有し、本発明の医薬組成物を封入した製剤を経口投与すると、消化管内において 薬効成分を含む微細な粒子が分散した安定なマイクロエマルシヨンが形成され、もし くはマイクロエマルシヨンが維持されるので、薬効成分、特に水難溶性薬効成分の消 化管からの吸収性が大きく改善され、その生物学的利用率が高くなる。
図面の簡単な説明
[0006] [図 1]実施例 1および対照例 1で得られた組成物の液状の比較を示す写真である。
[図 2]実施例 1および対照例 1で得られた組成物における濁度比評価 (波長 550nm における吸光度比）の結果を示す図である。
[図 3]実施例 6および対照例 2で得られた組成物にっ 、て、溶出試験後の液性状の 比較を示す写真である。
[図 4]実施例 1および対照例 1で得られた組成物にっ 、て、経口投与したときの化合 物 Aの血中濃度の推移を比較したグラフである。
符号の説明
[0007] (A) 精製水
(B) 1M NaCl水溶液
(C) 日本薬局方第 2液く pH6. 8 >
発明を実施するための最良の形態 [0008] 本発明の経口用医薬組成物は、半固形または液状の組成物であって、分子量が 異なる 2以上の界面活性剤を含有し、消化管内では薬効成分をマイクロエマルシヨン 中に均一に分散させる機能を有するものである。ここで、本明細書において、「マイク 口エマルシヨン」とは、分散媒中に分散相 (薬効成分含有相）が界面活性剤ミセルを 介して可溶ィ匕した状態にあり、その液滴径カ OOnm以下、好ましくは lOOnm以下、 より好ましくは 50nm以下のものを指す。マイクロエマルシヨンは熱力学的に安定であ る系であり、熱力学的に不安定な一般的なエマルシヨン (マクロエマルシヨン）とは本 質的に異なる。なお、マイクロエマルシヨンの液滴径は、レーザー散乱法 (Mieの理論 )または動的光散乱法 (光子相関法)の 、ずれか適した方法を用いて測定することが できる。例えば、レーザー散乱法による場合は LA-920 (堀場製作所製)を、また動 的光散乱法による場合は LB-550 (堀場製作所製)を使用して測定することができる 本発明の半固形または液状の医薬組成物は、澄明であってもよいし、また澄明で なくともよい。
また、本発明の医薬組成物がエマルシヨンを形成することは、該医薬組成物 0. 3g を 40°Cに加温した溶媒（1M塩ィ匕ナトリウム水溶液または日本薬局方第 2液） 20mL に分散した分散液の濁度を吸光度計 (波長 550nm、セル長 lcm)で測定することに よっても簡便に評価できる。このとき、どちらの溶媒を用いた場合でも吸光度は 0. 2 以下、好ましくは 0. 1以下、より好ましくは 0. 05以下である。
[0009] 本発明の経口用医薬組成物は、分子量が異なる 2以上の界面活性剤を含有する。
ここで、分子量が最小の界面活性剤と、分子量が最大の界面活性剤とでは、分子量 の差が、好ましくは、 300以上、更に好ましくは、 800以上、最も好ましくは、 1200以 上である。
本発明において、上記分子量が異なる 2以上の界面活性剤は、同族列の界面活性 剤であることが好ましい。ここで、「同族列の界面活性剤」における「同族列」とは、例 えば、長鎖ポリオキシエチレンを親水基に有する長鎖脂肪酸グリセリドと短鎖ポリオキ シエチレンを親水基に有する中鎖脂肪酸グリセリドとの関係のように、対比する界面 活性剤がそれぞれ同種類の構成単位より形成されていることをいう。 上記界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤および天然物由来の界面活性 剤などが用いられる。上記、非イオン性界面活性剤としては、例えば、グリセリン脂肪 酸エステル、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、高級アルコールエチレンォキシド付 加物、アルキルフエノールエチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステ ルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪 酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のェチレノキサイド付加物、ペンタエリスリト ールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールァミン類 の脂肪酸アミド、などが用いられる。具体的には、ソルビトールおよびソルビタンの脂 肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコー ル脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンィ匕グリセリン脂肪酸ェ ステル、ポリオキシエチレンヒマシ油（polyethoxylated castor oil)、ポリオキシエチレン 硬ィ匕ヒマシ油（polyethoxylated hydrogenated castor oil)、ポリオキシエチレンポリプロ ピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル などが好ましく用いられる。
天然由来の界面活性剤としては、卵黄レシチン (商品名： PL-100H、キューピー（ 株） )や大豆レシチン（商品名：レシノール S-10、 日光ケミカルズ (株） )などのレシチン リン脂質類などが用いられる。
また、本発明における分子量が異なる 2以上の界面活性剤は、それぞれ 12以上の HLBを有し、さらには、 14以上の HLBを有することが好ましい。
本発明における分子量が異なる 2以上の界面活性剤としては、共にポリオキシェチ レン鎖を親水基に有する脂肪酸グリセリドが好ましぐ具体的には長鎖ポリオキシェ チレンを親水基に有する長鎖脂肪酸グリセリドと短鎖ポリオキシエチレンを親水基に 有する中鎖脂肪酸グリセリドとの組合せが好ましい。より具体的には、長鎖ポリオキシ エチレンを親水基に有する長鎖脂肪酸グリセリドは、エチレンオキサイド単位の繰り 返し数が 20— 500であるポリオキシエチレン鎖を親水基に有する C 脂肪酸 ダリ
14-20
セリドであり、短鎖ポリオキシエチレンを親水基に有する中鎖脂肪酸グリセリドは、ェ チレンオキサイド単位の繰り返し数が 2— 20であるポリオキシエチレン鎖を親水基に 有する C 脂肪酸ーグリセリドである組合わせ等、例えば、ポリオキシエチレン 硬化 ひまし油とポリエチレングリコール一力プリル酸 zカプリン酸グリセリドとの組合わせ、 ポリオキシエチレン（40)—硬化ひまし油とポリエチレングリコール（8)—力プリル酸 Z カプリン酸グリセリドとの組合せなどが挙げられる。
[0011] 上記分子量が異なる 2以上の界面活性剤を含有する半固形または液状の経口用 医薬組成物において、界面活性剤の含有量は、医薬組成物全体に対して 10wt% 以上、好ましくは、 20wt%以上である。
また、分子量が異なる 2以上の界面活性剤が、それぞれ長鎖ポリオキシエチレンを 親水基に有する長鎖脂肪酸グリセリドと短鎖ポリオキシエチレンを親水基に有する中 鎖脂肪酸グリセリドである場合、該医薬組成物中におけるそれぞれの配合比は、 1 : 1
0— 10: 1の割合であり、好ましくは 1： 5— 5 : 1である。
[0012] 本発明の医薬組成物に含有させることができる薬効成分としては、特に限定されな いが、本発明は、特に水難溶性または水不溶性の薬効成分に対して、経口投与時 の消化管における吸収性を高め、薬効成分の生物学的利用率を改善するのに優れ た効果を有する。
上記「水難溶性または水不溶性の薬効成分」における「水難溶性な!ヽし水不溶性」 とは、例えば、 25°Cで水に対する溶解度が lOmgZmL未満、好ましくは 0. 1 mgZ mL未満であることを示す。溶解度は常法に従って測定することができる。
[0013] 上記式 (I)中、 R1で示される「置換されていてもよい 5— 6員環基」の「5— 6員環」と しては、ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素、シクロペンタン、シクロへキサン、シ クロペンテン、シクロへキセン、シクロペンタンジェン、シクロへキサンジェンなどの 5 一 6員の脂肪族炭化水素、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、 チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン 、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸 素原子から選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の芳香族複素 環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン 、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジ ン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリ ン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの窒素原子、硫黄原子およ び酸素原子から選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の非芳香 族複素環など力 水素原子 1個を除いて形成される基などが挙げられるが、なかでも 、「5— 6員環」としては、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、シクロペンタン、シク 口へキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒ ドロピラン (好ましくは、 6員環）などが好ましぐとりわけベンゼンが好ましい。
R1で示される「置換されて 、てもよ 、5— 6員環基」の「5— 6員環」が有して!/、てもよ い「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入置換されていてもよいァ ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換さ れて 、てもよ 、チオール基 (硫黄原子は酸化されて!、てもよく、置換されて!、てもよ!/ヽ スルフィエル基または置換されて 、てもよ 、スルホ-ル基を形成して 、てもよ 、）、置 換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいァシル、エステル化されていてもよ V、カルボキシル基、置換されて 、てもよ 、芳香族基などが用いられる。
R1の置換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げ られ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
R1の置換基としての置換されていてもよいアルキルにおけるアルキルとしては、直 鎖状または分枝状の炭素数 1一 10のアルキル、例えばメチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチ ル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アル
1-10 キル、好ましくは低級 (C )アルキルが挙げられる。該置換されて!ヽてもよ ヽアルキ
1-6
ルにおける置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、 シァ入水酸基、置換されて!、てもよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオ
1-4
など）、置換されて 、てもよ 、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C アル
1-4 1-4 キルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン
、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミドィ匕 されて 、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力
1—4
ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ノヽ
1—4 1—4
ロゲン化されて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
1—4
シ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい C ァノレコキシ C ァノレコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、エトキシエトキシ、
1-4
トリフルォロメトキシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アル力
2-4 ノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ
1—4
-ル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好まし い。
R1の置換基としての置換されて 、てもよ 、シクロアルキルにおけるシクロアルキルと しては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シク 口へプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げられる。該置換されていてもよいシク
3—7
口アルキルにおける置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、 ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C アル
1—4 キルチオなど）、置換されて!、てもよ！/ヽァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ
1—4
C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チォモ
1—4
ルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化または アミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ
1—4
ニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル
1—4 1—4
など）、ハロゲン化されて!/、てもよ！/、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
1—4
シ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていても よい C アルコキシ C アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシ
1—4 1—4
エトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メ
2—4 1—4
タンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3 個が好ましい。
R1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、（1)置 換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル 、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好ましくは低
1—10
級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1—6
(2)置換されて!、てもよく、ヘテロ原子を含有して 、てもよ ヽシクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど (DC シクロアルキル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチェニル、ピロリジニル、ビラ
3-7
ゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チォモルホリニル、テトラヒドロ ビラニル、テトラヒドロチォピラニルなどの 1一 2個のへテロ原子を含有する飽和の 5— 6員複素環基など (好ましくはテトラヒドロビラ-ルなど）；などが挙げられる）；
(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2—ペンテ-ル 、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )アルケニル
2—6
などが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロ へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(5)置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジル
1—4
、フエネチルなど)などが挙げられる）；
(6)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2— 4のアルカノィ ル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1一 4のアルキ ルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられる）；
(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フ ニル、ナフチルなどが挙げられる）な どの置換基が挙げられ、
上記した（1)置換されて 、てもよ 、アルキル、 (2)置換されて!、てもよ 、シクロアル キル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァラルキル、（6)置換されていてもよいァシル、およ び（7)置換されて 、てもよ 、ァリールが有して!/、てもよ!/、置換基としては、ハロゲン（ 例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよい チオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ 、ァミノ基（
1—4
例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺ
1—4 1—4
ラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6 員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基 (例 、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバ モイル、ジ c アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい C アルキ
1-4 1-4 ル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C ァ
1-6 ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォ 口エトキシなど；好ましくはハロゲン化されていてもよい c アルコキシ）、ホルミル、 c
1-4 2 アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタ
—4 1—4
ンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）、置換されていてもよい 5— 6員の芳香族複素 環〔例、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサ ゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン 、ピリダジン、トリァゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 選ばれた 1 一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の芳香族複素環など;該複素環が有 していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、 -ト 口、シァ入水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていても よ!ヽ C アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されて!/ヽ
1—4
てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメト
1—4
キシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ
2—4
-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）
1—4
などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。〕などが挙げられ、置換 基の数としては、 1一 3個が好ましい。
R1の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上 記した「 の置換基としての置換されて 、てもよ 、水酸基における置換基」と同様な ものが挙げられるが、なかでも
(1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペ ンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好まし
1—10
くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1-6
(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ
3-7
られる）； (3)置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジル
1—4
、フエネチルなど)などが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいァリール (例えば、フエ-ル、ナフチルなど）が挙げられる） などが好ましぐ
上記した（1)置換されて 、てもよ 、アルキル、 (2)置換されて!、てもよ 、シクロアルキ ル、（3)置換されていてもよいァラルキル、および (4)置換されていてもよいァリール が有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、 ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C アル
1—4 キルチオなど）、置換されて!、てもよ！/ヽァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ
1—4
C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チォモ
1—4
ルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化または アミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ
1—4
ニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル
1—4 1—4
など）、ハロゲン化されて!/、てもよ！/、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
1—4
シ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていても よい C アルコキシ C アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシ
1—4 1—4
エトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メ
2—4 1—4
タンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3 個が好ましい。
R1の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記した「 の置換基としての置換されて 、てもよ 、水酸基における置換基」と同様な置換基を 1 一 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも（1)置換されていてもよ いアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s ec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、ヘプ チル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好ましくは低級（C )アルキ
1—10 1—6 ルなどが挙げられる）；
(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ
3-7
られる）；
(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2 ペンテ-ル 、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )アルケニル
2—6
などが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロ へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(5)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2— 4のアルカノィ ル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1一 4のアルキ ルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられる）；
(6)置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）な どが好ましく、
上記した（1)置換されて 、てもよ 、アルキル、 (2)置換されて!、てもよ 、シクロアル キル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァシル、および（6)置換されていてもよいァリールが 有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、二 トロ、シァ入水酸基、置換されて 、てもよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキ
1—4 ルチオなど）、置換されて 、てもよ 、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C
1—4
アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チォモ
1—4
ルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化または アミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ
1—4
ニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル
1—4 1—4
など）、ハロゲン化されて!/、てもよ！/、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
1—4
シ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていても よい C アルコキシ C アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシ
1—4 1—4
エトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メ タンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3 個が好ましい。
また、 R1の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、ァミノ基の置換基同士 が結合して、環状アミノ基 (例えば、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モ ルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員環の環構成窒素原 子力 水素原子 1個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基 など）を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよぐかかる置 換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基 、置換されて 、てもよ 、チオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換さ
1-4
れていてもよいアミノ基（例、アミ入モノ C ァノレキノレアミノ、ジ C ァノレキノレアミノ、テ
1-4 1-4
トラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、ィ ミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミド化されていてもよ
V、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モ
1—4
ノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて
1—4 1—4
V、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロ
1—4
メトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ 、c アルコキシ
1-4 -c 1一 アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメト
4
キシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァ
2-4
セチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、ェタン
1—4
スルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。
R1の置換基としての置換されて!、てもよ!/、ァシルとしては、
(1)水素、
(2)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペ ンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好まし
1—10
くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1-6
(3)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ られる）；
(4)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2 ペンテ-ル 、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )アルケニル
2—6
などが挙げられる）；
(5)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロ へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(6)置換されていてもよい 5— 6員の単環の芳香族基 (例えば、フエニル、ピリジルな どが挙げられる）などがカルボ-ル基またはスルホニル基と結合したもの（例、ホルミ ル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ ィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、シクロブタンカルボニル、シクロペン タンカルボニル、シクロへキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、 2—シクロへキセンカルボニル、ベンゾィル、ニコチノィル、メタンスルホニル、エタンス ルホニル等）が挙げられ、上記した（2)置換されて!ヽてもよ ヽアルキル、 (3)置換され ていてもよいシクロアルキル、（4)置換されていてもよいァルケ-ル、（5)置換されて
V、てもよ ヽシクロアルケ-ル、および（6)置換されて!、てもよ 、5— 6員の単環の芳香 族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素な ど）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基 (例、チオール、 C
1—4 アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ！/ヽァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ
1—4
入ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、
1—4
チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化 またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシ
1—4
カルボニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバ
1—4 1—4
モイルなど）、ハロゲン化されて!/ヽてもよ!/ヽ C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プ
1—4
ロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されて
V、てもよ 、C アルコキシ C アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、ェ
1—4 1—4
トキシエトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミ ル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（ 例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、
1一 3個が好ましい。
R1の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、（1)水素
(2)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペ ンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好まし
1-10
くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1-6
(3)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ
3-7
られる）；
(4)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2—ペンテ-ル 、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )アルケニル
2—6
などが挙げられる）；
(5)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロ へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(6)置換されていてもよいァリール（例えば、フエ-ル、ナフチルなど）などがカルボ- ルォキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル、低級（C )アルコキシカルボ-
1-6
ル、ァリールォキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボ キシカルボ-ル、フエノキシカルボ-ル、ナフトキシカルボ-ルなど）などが挙げられ、 上記した（2)置換されて!、てもよ 、アルキル、 (3)置換されて!、てもよ ヽシクロアルキ ル、（4)置換されていてもよいァルケ-ル、（5)置換されていてもよいシクロアルケ- ル、および（6)置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハ ロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されてい てもよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ！/ヽ
1—4
アミノ基（例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C アルキルアミ入テトラヒドロピロ一
1—4 1—4
ル、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど の 5— 6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシ ル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキ
1—4 1—4 ルカルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/ヽ C
1—4 1 アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフ
—4
ルォロエトキシなど）、ハロゲン化されて 、てもよ 、c アルコキシ C アルコキシ（
1—4 1—4
例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、 トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピ
2—4
ォ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど
1—4
)などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。
R1の置換基としての置換されて 、てもよ 、芳香族基における芳香族基としては、フ ニル、ピリジル、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ォ キサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジュル、ピリミジニル、ピ リダジニル、トリァゾリル等の 5— 6員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、ィ ンドーノレ、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチアゾーノレ、インダゾーノレ 、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シ ンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳 香族基の置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シ ァ入水酸基、置換されて 、てもよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオな
1—4
ど）、置換されて 、てもよ ヽァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C アルキ
1—4 1—4 ルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、 ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化さ れて 、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、カル
1—4
バモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロ
1—4 1—4
ゲン化されて 、てもよ ヽ C アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、
1—4
ハロゲン化されて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
1—4
キシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例
2—4
、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、ェ
1—4
タンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。 力かる R1の置換基は、 1一 4個（好ましくは、 1一 2個）同一または異なって環のいず れの位置に置換していてもよい。また、 R1で示される「置換されていてもよい 5— 6員 環」の「5— 6員環」が 2個以上の置換基を有する場合、これらのうち、 2個の置換基が 互いに結合して、例えば、低級 (C )アルキレン (例、トリメチレン、テトラメチレンなど
1-6
)、低級（C )アルキレンォキシ（例、—CH -O-CH -O-CH -CH O— C
1-6 2 2 2 2
H -CH -CH -O-CH -CH— CH— CH O— C(CH )(CH )— CH— CH
2 2 2 2 2 2 2 3 3 2 2
—など）、低級（C )アルキレンチォ（例、 CH -S-CH -S-CH -CH S—
1-6 2 2 2 2
CH -CH -CH -S-CH -CH— CH— CH S— C(CH )(CH ) CH— CH
2 2 2 2 2 2 2 3 3 2 一など）、低級（C )アルキレンジォキシ（例、 O— CH— O -O-CH -CH— O
2 1-6 2 2 2 -O-CH -CH -CH— O—など）、低級（C )アルキレンジチォ（例、 S— CH -
2 2 2 1-6 2
S―、 -S-CH -CH— S―
2 2 、 -S-CH -CH— CH— S—など）、ォキシ低級 (C )ァ
2 2 2 1-6 ルキレンァミノ（例、 -O-CH -NH -O-CH -CH—NH-など）、ォキシ低級（C
2 2 2 1
)アルキレンチォ（例、― O— CH― S―、 -O-CH -CH― S—など）、低級（C )ァ
-6 2 2 2 1-6 ルキレンァミノ（例、 NH— CH -CH -NH-CH CH— CH—など）、低級（C
2 2 2 2 2 1一
)ァノレキレンジァミノ（f列、 -NH-CH NH -NH-CH CH— NH—など）、チア
6 2 2 2
低級（C )アルキレンァミノ（例、― S— CH— NH -S-CH -CH NH—など）、
1- 6 2 2 2
低級（C )ァルケ二レン（例、 -CH― CH = CH -CH -CH― CH = CH C
2- 6 2 2 2
H -CH = CH-CH—など）、低級（C )アルカジエ二レン（例、 CH = CH— CH =
2 2 4-6
CH—など）などを形成して！/、てもよ!/、。
さらに、 R1の置換基 2個が互いに結合して形成する 2価の基は、 R1で示される「置 換されて 、てもよ 、5— 6員環」の「5— 6員環」が有して 、てもよ ヽ「置換基」と同様な 置換基 (ノヽロゲン原子、ニトロ、シァ入置換されていてもよいアルキル、置換されてい てもよぃシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチォー ル基 (硫黄原子は酸化されて 、てもよく、置換されて 、てもよ 、スルフィエル基または 置換されて 、てもよ 、スルホ-ル基を形成して 、てもよ 、）、置換されて!、てもよ！/ヽァ ミノ基、置換されていてもよいァシル、エステル化またはアミド化されていてもよいカル ボキシル基、置換されて 、てもよ 、芳香族基など）を 1一 3個有して 、てもよ 、。
R1で示される「置換されて 、てもよ 、5— 6員環基」の「5— 6員環」が有して!/、てもよ い「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン化または低級 (C )アルコキシィ匕されていて
1-4
もよ 、低級（C )アルキル（例、メチル、ェチル、 t-ブチル、トリフルォロメチル、メトキ
1-4
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシェチル、ェトキ シェチル、プロポキシェチル、ブトキシェチルなど）、ハロゲン化または低級（C )ァ
1-4 ルコキシ化されて 、てもよ 、低級（C )アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
1-4
シ、ブトキシ、 t ブトキシ、トリフルォロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロ ポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロボキシェトキ シ、ブトキシエトキシ、メトキシプロボキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ
、ブトキシプロポキシなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素など）、ニトロ、シァ入 1一 2個 の低級（C )アルキル、ホルミルまたは低級（C )アルカノィルで置換されていても
1-4 2-4
よいアミノ（例、ァミノ、メチノレアミノ、ジメチルアミ入ホノレミノレアミノ、ァセチノレアミノなど ) , 5— 6員の環状アミノ基（例、 1—ピロリジ -ル、 1ーピペラジ -ル、 1ーピベリジ-ル、 4 モルホリ入 4ーチオモルホリ入 1 イミダゾリル、 4ーテトラヒドロビラ-ルなど）などが 挙げられる。
X1および X2で示される「直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基」 としては、例えば、 (CH ) [a'は 1一 4の整数 (好ましくは 1一 2の整数）を示す]、
2 a'
— (CH ) X3— [b，は 0— 3の整数 (好ましくは 0— 1の整数）を示し、 X3は置換されて
2 b'
V、てもよ ヽィミノ基 (例、低級 (C )アルキル、低級 (C )シクロアルキル、ホルミル、
1—6 3-7
低級（C )アルカノィル、低級（C )アルコキシ カルボ-ルなどで置換されていて
2-7 1-6
もよぃィミノ基など）、カルボ-ル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子 (例、 S(O) (mは 0— 2の整数を示す）など）を示す]、— CH = CH—、— C≡C―、 - CO— NH―、 -SO NH—などが挙げられる。これらの基が環 Aまたは環 Bと結合する
2
のは、左右何れの結合手であってもよいが、 X1の場合、右側の結合手を介して環 Aと 結合するのが好ましぐ X2の場合、左側の結合手を介して環 Bと結合するのが好まし い。
X1としては、結合手、— (CH ) ― O— [b，は 0, 1または 2の整数 (好ましくは 0— 1の
2 b'
整数)を示す]、 c≡c一などが好ましぐ結合手がさらに好ましい。
X2としては、— (CH ) — [a，は 1一 2の整数を示す]、— (CH ) — X3— [b，は 0— 1の 整数を示し、 X3は置換されていてもよいイミノ基、カルボ-ル基、酸素原子または酸 化されていてもよい硫黄原子を示す]、 CH = CH — CO— NH —SO— NH—な
2 どが好ましぐ CO— NH—がさらに好ましい。
X1および X2で示される 2価の基は、任意の位置 (好ましくは炭素原子上）に置換基 を有していてもよぐ力かる置換基としては、直鎖部分を構成する 2価の鎖に結合可 能なものであれば 、ずれでもよ 、が、例えば、低級 (C )アルキル (例、メチル、ェチ
1—6
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチ ル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなど）、低級（C )シクロアルキル（例、シ クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）、 ホルミル、低級（C )アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリルなど）、ェ ステル化されて 、てもよ 、ホスホノ基、エステル化されて 、てもよ 、カルボキシル基、 水酸基、ォキソなどが挙げられ、好ましくは、炭素数 1一 6の低級アルキル (好ましくは 、 C アルキル）、水酸基、ォキソなどが挙げられる。
1—3
該エステル化されていてもよいホスホノ基としては、 P(0) (OR7) (OR8) [式中、 R7 および R8はそれぞれ水素、炭素数 1一 6のアルキル基または炭素数 3— 7のシクロア ルキル基を示し、 R7および R8は互 、に結合して 5— 7員環を形成して 、てもよ 、]で 表されるものが挙げられる。
上記式中、 R7および R8で表される炭素数 1一 6のアルキル基としては、メチル、ェチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチ ル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどが挙げられ、炭素数 3— 7のシクロア ルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シク 口へプチルなどが挙げられる力 好ましくは、鎖状の炭素数 1一 6の低級アルキル、さ らに好ましくは炭素数 1一 3の低級アルキルが挙げられる。 R7および R8としては、同 一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、 R7および R8は 互いに結合して 5— 7員環を形成する場合、 R7と R8とが互いに結合して、 (CH )
2 2 (CH ) (CH )一で表される直鎖状の C アルキレン側鎖を形成する。該側鎖
2 3 2 4 2-4
は置換基を有していてもよぐ例えば力かる置換基としては、水酸基、ハロゲンなどが 挙げられる。 [0022] 該エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基のエステル化されたカルボキシル基 としては、カルボキシル基と炭素数 1一 6のアルキル基または炭素数 3— 7のシクロア ルキル基とが結合したもの、例えばメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロボ キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ ニル、 sec ブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボ二 ル、へキシルォキシカルボ-ル等が挙げられる。
[0023] 上記式 [I]中、 Aで示される「置換されて 、てもよ 、5— 6員環」の「5— 6員環」として は、 C シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロへキサン等）、 C シクロアルケン
5—6 5—6
(例、 1ーシクロペンテン、 2—シクロペンテン、 3—シクロペンテン、 2—シクロへキセン、 3 ーシクロへキセン等）、 C シクロアルカジエン（例、 2,4—シクロペンタジェン、 2,4—シ
5—6
クロへキサジェン、 2, 5—シクロへキサジェン等）などの 5— 6員の飽和または不飽和 の脂環式炭化水素；ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素；酸素原子、硫黄原子、 窒素原子等力も選ばれたヘテロ原子 1な 、し 3種 (好ましくは 1な 、し 2種)を少なくと も 1個（好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個）含む 5— 6員の芳香族複 素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環 (脂肪族複素環)等；などが挙げられる ここで「芳香族複素環」としては、 5— 6員の芳香族単環式複素環 (例えばフラン、チ ォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、 イミダゾーノレ、ピラゾーノレ、 1,2, 3 ォキサジァゾ一ノレ、 1,2,4 ォキサジァゾ一ノレ、 1,3 ,4 ォキサジァゾ一ノレ、フラザン、 1,2, 3—チアジアゾーノレ、 1,2, 4—チアジアゾーノレ、 1 ,3,4—チアジアゾール、 1,2,3 トリァゾール、 1,2,4 トリァゾール、テトラゾール、ピリ ジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等)などが挙げられ、「非芳香族複素 環」としては、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピぺリジン、テトラヒドロピ ラン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、ピラン、ォキセピン、チェピン、ァゼピ ン等の 5— 6員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環 (脂肪族複素環)など、ある いは上記した芳香族単環式複素環の一部または全部の二重結合が飽和した 5— 6 員の非芳香族複素環などが挙げられる。
Aで示される「置換されて!、てもよ!/、5— 6員環」の「5— 6員環」としては、 5— 6員の 芳香環が好ましぐさらにベンゼン、フラン、チォフェン、ピロール、ピリジン (好ましく は、 6員環）などが好ましぐとりわけベンゼンが好ましい。
Aで示される「置換されて!、てもよ!/、5— 6員環」の「5— 6員環」が有して!/、てもよ!/ヽ「 置換基」としては、 R1で示される「置換されて 、てもよ 、5— 6員環基」の「5— 6員環」 が有していてもよい「置換基」と同様なものが挙げられる。また、かかる Aの置換基は、 1一 4個（好ましくは、 1一 2個）同一または異なって環のいずれの位置に置換してい てもよく、 Eおよび Eで示される位置あるいはその他の位置の何れであっても、置換
1 2
可能な位置であれば 、ずれの位置に置換基を有して 、てもよ 、。
上記 R3で示される「置換されて 、てもよ 、低級アルキル基」の低級アルキル基とし ては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブ チル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどの C ァ
1-6 ルキルなどが挙げられる。
上記 R3で示される「置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基」の低級アルコキシ基と しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの C アルコキシが挙げられる。
1-6
該「置換されて 、てもよ 、低級アルキル基」および「置換されて 、てもよ 、低級アル コキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン (例、フッ素、塩素、 臭素、ヨウ素）、水酸基、アミ入モノ (低級アルキル)アミ入ジ (低級アルキル)アミ入 低級アルカノィルなどが挙げられる。
該モノ (低級アルキル)ァミノおよびジ (低級アルキル)ァミノが有する低級アルキル としては、例えば、上記の R3で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低 級アルキル基と同様のものがあげられる。
該低級アルカノィルとしては、例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソプチ リル、など C アルカノィルが挙げられる。
2—6
上記 R3で示される「ハロゲン原子」のとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙 げられる。
なかでも、 R3としては、置換されて!、てもよ 、低級 C アルキル基、ハロゲン原子が
1—6
好ましぐとりわけ置換されていてもよいメチル基、ハロゲン原子が好ましい。
上記式 [I]中、 Bで示される「置換されていてもよい 8— 10員環」の「8— 10員環」とし ては、例えば、式:
[化 3]
Figure imgf000024_0001
(式中、 Y'は 2価の基を示し、他の記号は上記と同意義である）で表される、置換可 能な任意の位置に置換基を有していてもよい 8— 10員環などが挙げられる。
上記式中、 Y'で示される 2価の基は、環 Bが置換されていてもよい 8— 10員環を形 成する 2価の基を示し、例えば、
(1) -Alk -O-Alk -(Alk および Alk はそれぞれ結合手または炭素数 1一 5の 2価 al a2 al a2
の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、 Alk および Alk の炭素数の和は 5以下である al a2
)、
(2) -Alk -S(O) -Alk —(mは 0— 2の整数を示し、 Alk および Alk はそれぞれ結 bl m b2 bl b2
合手または炭素数 1一 5の 2価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、 Alk および Alk bl b の炭素数の和は 5以下である）、
2
(3) -Alk -(Alk は炭素数 4一 6の 2価の直鎖状炭化水素基を示す、
dl dl
(4) -Alk NH Alk -(Alk および Alk はそれぞれ結合手または炭素数 1一 5の 2 el e2 el e2
価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、 Alk および Alk の炭素数の和は 5以下で el e2
ある）、一 Alk — N = CH— Alk ― Alk — CH=N— Alk ― Alk — N=N— Alk — ( e6 e7 e7 e6 e6 e7
Alk および Alk はそれぞれ結合手または炭素数 1一 4の 2価の直鎖状炭化水素基 e6 e7
を示す。ただし、 Alk および Alk の炭素数の和は 4以下である）などが挙げられる。
e6 e7
これらの 2価の直鎖状炭化水素基としては、例えば、 -CH (CH ) (CH )
2 2 2 2 3 (CH ) (CH ) (CH ) CH = CH = CH CH = CH— CH—
2 4 2 5 2 6 2
、 -CH CH = CH CH = CH— CH = CH =CH— CH = CH CH— CH =
2 2
CH— CH -CH = CH-(CH ) CH = CH— (CH ) CH = CH— (CH )
2 2 2 2 3 2 4 等が挙げられる。
Y'として具体的には、例えば、 -0-(CH ) -、 -0-(CH ) -、 -0-(CH ) -、― C H O— (CH )―、 O— CH=CH— CH―、— S(O) (CH )— (mは 0— 2の整数を
2 2 2 2 m 2 3
示す）、 S(O) (CH )― (mは 0— 2の整数を示す）、— S(O) (CH )― (mは 0— 2 m 2 4 m 2 5 の整数を示す）、 CH -S(O) (CH )― (mは 0— 2の整数を示す）、— S(O) - CH
2 m 2 2 m
= CH— CH— (mは 0— 2の整数を示す）、― (CH ) —(CH ) ― (CH ) ― CH
2 2 4 2 5 2 6
= CH— CH = CH CH = CH— (CH ) NH— (CH ) NH— (CH ) N
2 2 2 3 2 4
H— (CH ) -CH― NH— (CH ) NH— CH = CH— CH N = CH— CH =
2 5 2 2 2 2
CH― CH = N— (CH ) CH = N— CH = CH N = N— (CH ) N = N—
2 2 2 2
CH = CH―、― CH = N— N = CH (それぞれ、環 Aを起点とした結合を示す）などの 2価の基が挙げられる。環 Bとしては 8員環が好まし 、。
また、該 2価の基は、置換基を有していてもよぐ該置換基としては、 R1で示される「 置換されて 、てもよ 、5— 6員環基」の「5— 6員環」が有して 、てもよ ヽ「置換基」と同 様なものおよびォキソなどが挙げられる力 なかでも、低級 (C )アルキル (例、メチ
1-3
ル、ェチル、プロピルなど）、フエ-ル、ォキソ、水酸基などが好ましい。かかる 2価の 基の置換基は、 1一 6個（好ましくは、 1一 2個）同一または異なって置換していてもよ い。置換位置は、該 2価の基に結合可能であればいずれでもよい。
Bで示される「置換されて!、てもよ!/、8— 10員環」の「8— 10員環」が有して!/、てもよ Vヽ「置換基」としては、 R1で示される「置換されて!、てもよ!/、5— 6員環基」の「5— 6員 環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよびォキソなどが挙げられる。
Yで示される 2価の基としては、 O (CH ) O (CH ) O (CH ) ― S(
2 3 2 4 2 5
O) (CH )—(mは 0— 2の整数を示す）、—S(O) (CH )—(mは 0— 2の整数を示 m 2 3 m 2 4
す）、― S(O)― (CH )—(mは 0— 2の整数を示す）、― (CH )―、― (CH )―、― (CH ) m 2 5 2 4 2 5 2 6 ならびに NH— (CH ) NH— (CH )一および NH—(CH )一等の主鎖中に
2 3 2 4 2 5
式- N(R )-〔式中、 は水素原子または置換基を示す。〕で表される 2価の基を有す る基が好ましい。とりわけ、主鎖中に式- N(R )-〔式中、 は水素原子または置換基 を示す。〕で表される 2価の基を有する基が好ましい。
Rとしては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい 複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基 (硫黄原 子は酸化されて 、てもよく、置換されて 、てもよ 、スルフィエル基または置換されて!ヽ てもよいスルホ -ル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、エステ ル化またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基、置換されて!、てもよ!/、ァシル基 などが好ましぐ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい 複素環基、置換されて 、てもよ 、ァシル基などがさらに好まし 、。
の好ましい態様としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換さ れて 、てもよ 、ァシル基などが挙げられ、置換されて!、てもよ 、炭化水素基としては ハロゲン化または水酸化されて 、てもよ 、C アルキル、ハロゲン化または水酸化さ
1-6
れて 、てもよ 、C ァルケ-ルが好ましぐ置換されて!、てもよ ヽァシル基としては、
2—6
ハロゲン化または水酸化されて 、てもよ 、C アルキルスルホ -ル、ホルミル、ハロゲ
1—4
ン化または水酸ィ匕されていてもよい C アルカノィルなどがより好ましぐ Rとしては、
2—5
ハロゲン化または水酸化されて 、てもよ 、C アルキル、ホルミル、ハロゲン化または
1—4
水酸化されていてもよい c アルカノィルなどがさらに好ましぐとりわけ、プロピル、
2—5
イソブチル、イソブテュルまたは 3—ヒドロキシ— 2 メチルプロピルが好ましい。 の他 の好ましい態様としては、式 (CH ) Rx〔式中、 sは 0または 1を示し、 Rxは置換され
2 s
て!、てもよ 、5— 6員の単環の芳香族基 (例えば、環 Aの項にぉ 、て例示された「5— 6員の単環の芳香族基」と同様なものなど;好ましくはハロゲン、ハロゲンィ匕または水 酸化されて 、てもよ 、C アルキル、ハロゲン化または水酸化されて 、てもよ！/、C
1—4 1—4 アルコキシなどでそれぞれ置換されていてもよいフエ-ル、ピリジル、ピラゾリル、チア ゾリル、ォキサゾリル、テトラゾリルなど）を示す。〕で表される基などが挙げられる。 該「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、
(1)アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、へ プチル、ォクチル、ノエル、デシルなどの C アルキル、好ましくは低級（C )アル
1—10 1—6 キル、さらに好ましくは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1—4
(2)シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ キシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げられる）；
3—7
(3)ァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2—ペンテ-ル、 3 キセ -ルなど の炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級 (C )ァルケ-ルなどが挙げられる） (4)シクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロへキセ -ル、 2—シクロ ペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルな どが挙げられる）；
(5)アルキ-ル（例えば、ェチュル、 1—プロピエル、 2—プロビュル、 1ーブチュル、 2— ペンチ-ル、 3 キシュルなどの炭素数 2— 10のアルキ-ル、好ましくは低級（C
2—6
)アルキ-ルなどが挙げられる）；
(6)ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）な
1—4
どが挙げられる）；
(7)ァリール（例えば、フエ-ル、ナフチルなどが挙げられる）；
(8)シクロアルキル アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへプチルメチルなどの C シクロ
3—7 アルキル c アルキルなどが挙げられる）；
1—4
などが挙げられ、上記した（1)アルキル、（2)シクロアルキル、（3)ァルケ-ル、（4)シ クロアルケ-ル、（5)アルキ-ル、（6)ァラルキル、（7)ァリールおよび（8)シクロアル キル アルキルが有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素 、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基 (例、チォー ル、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ 、ァミノ基（例、アミ入モノ C アル
1—4 1—4 キルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モル
1—4
ホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、ェ ステル化またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C ァ
1—4 ルコキシカルボニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキ
1—4 1—4 ルカルバモイルなど）、ハロゲン化されて 、てもよ 、c アルキル（例、トリフルォロメ
1—4
チル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ
1—4
、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、 C _ アルキレンジォキシ（例、 O CH O O CH— CH O—など）、置換されて
4 2 2 2
V、てもよ 、スルホンアミド〔例、置換されて 、てもよ 、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アル
1—4 キルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モル ホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）カ S O—に結合して形成される基など〕、ホルミル、 C アルカノィル (例、ァセチル、プロ
2 2-4
ピオニルなど）、 C アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルな
1-4
ど）、置換されていてもよい複素環基などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個 が好ましい。
該「置換されて 、てもよ 、複素環基」および R°で示される置換されて 、てもよ！/ヽ複 素環基における「複素環基」としては、芳香族複素環または非芳香族複素環から 1個 の水素原子を取り除いて形成される基などが挙げられる。該芳香族複素環としては、 例えば、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキ サゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ ン、ピリダジン、トリァゾール、ォキサジァゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫 黄原子および酸素原子力 選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6 員の芳香族複素環などが挙げられ、該非芳香族複素環としては、例えば、テトラヒド 口フラン、テトラヒドロチオフ ン、ジォキソラン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジ ン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピペラ ジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホ リン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば れた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の非芳香族複素環および上記 芳香族複素環の一部または全部の結合が飽和の結合である非芳香族複素環など（ 好ましくは、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、テトラゾールなどの芳香族複素 環）が挙げられる。
で示される「置換されて 、てもよ 、水酸基」、「置換されて 、てもよ 、チオール基」 、「置換されていてもよいアミノ基」、「エステル化されていてもよいカルボキシル基」、「 置換されて 、てもよ 、ァシル基」としては、 R1で示される「置換されて 、てもよ 、5— 6 員環基」の「5— 6員環基」が有して 、てもよ 、置換基としての「置換されて 、てもよ ヽ 水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換されていてもよいァミノ基」、「 エステル化されて 、てもよ 、カルボキシル基」が挙げられ、「置換されて 、てもよ ヽァ シル基」と同様のものが挙げられる。「アミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基」とし ては該「「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」などがカルボ-ル基と結合したもの、好ましく は力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど
1—6 1—6
が挙げられる。
Yaで示される、置換基としてホルミル、置換されて!、てもよ 、c アルキル、置換され
1—6
て！、てもよ 、C ァルケ-ル、置換されて 、てもよ 、ァリール、置換されて!、てもよ!/ヽ
2—6
複素環基、置換されて ヽてもよ ヽァリールメチルまたは置換されて ヽてもよ 、複素環 メチルを有していてもよいイミノ基は Yで示される ( ) で説明したもののからこれら の定義に入るものを意味する。これらの中でも が 1) C アルキル、 2) C ァルケ-
1—6 2—6 ル、 3) C ァリール、 4) C ァリールーメチル、 5)複素環基および 6)複素環メチル (
6— 10 6— 10
上記 1)、 2)はハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよぐ上記 3)、 4)、 5)および 6 )はハロゲン、ハロゲンまたは水酸基で置換されて 、てもよ 、C アルキル、またはハ
1-6
ロゲンまたは水酸基で置換されて 、てもよ 、C アルコキシで置換されて!、てもよ!/ヽ
1-6
)であるものが好ましい。
また、かかる Bの置換基は、 1一 7個（好ましくは、 1一 2個）同一または異なって環の いずれの位置（Eおよび Eを含む）に置換していてもよいが、 Eの位置は無置換で
3 4 3
あることが好ましい。
上記式 [I]中、 Eおよび Eがそれぞれ置換されていてもよい炭素原子 (好ましくは
3 4
無置換の炭素原子)であり、 bが二重結合である化合物が好ましい。
上記式 [I]中、 Z1で示される「2価の環状基」としては、 R1で示される「置換されてい てもよい 5— 6員環基」の「5— 6員環」と同様なものまたはべンゾフラン、インドール、 ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチアゾ一/レ、インダゾール、ベンズィ ミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、ィ ミダゾピリジン等の縮環芳香族複素環力 水素原子 2個を除いて形成される基などが 挙げられ、なかでも、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、 ベンズイミダゾール、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラ ジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピランなど力も水素原子 2個を除いて形 成される 2価の環状基が好ましぐとりわけベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ベンズイミ ダゾール、シクロへキサン、ピぺリジン (好ましくはベンゼン）力も水素原子 2個を除い て形成される 2価の環状基が好ましく用いられる。
Z1で示される「2価の環状基」は、 R1で示される「置換されて 、てもよ 、5— 6員環基 」の「5— 6員環」が有して 、てもよ ヽ「置換基」と同様な置換基を有して 、てもよく、な かでも、置換基としてハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素など)、ハロゲン原子で置 換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（例、メチル、ェチル、トリフィルォロメチル、トリフ
1-4
ルォロェチルなど）およびハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、c アルコキシ基（例
1-4
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）などが 好ましいが、 X2および Z2以外の置換基を有していないことが好ましぐまた、 Z1が 6員 の 2価の環状基 (好ましくはフエ二レン)であるとき、 Z2の置換位置は X2のパラ位であ ることが好ましい。また Z1としては置換基としては 1)ハロゲン原子、 2)ハロゲン原子で 置換されて 、てもよ 、C アルキル基または 3)ハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/ヽ
1-4
C アルコキシ基を有して 、てもよ 、フエ-レンが好ましく、特に置換基としてメチル
1—4
基またはトリフルォロメチル基を有して 、てもよ 、フエ-レンが好まし!/、。
上記式 [I]中、 Z2で示される 2価の基は、例えば、
式- Ζ^-^^-Ζ213-^23および Z2bはそれぞれ 0、 S(0)m (mは 0、 1または 2を示す）、 置換されて ヽてもよ ヽィミノ基 (一 N (Ra)一)または結合手を示し、 W1は置換されて ヽ てもよいアルキレン基、置換されていてもよいァルケ-レン基または結合手を示す。 ) で示され、 Z2の結合位置は、 Z1が例えばベンゼン環の場合、任意の位置でよいが、 ノ ラ位であることが好ま ヽ。
Z2aおよび Z2bで示される置換されていてもよいィミノ基の置換基 (Ra)としては、水素 原子、置換されて 、てもよ 、低級 (C )アルキル [例、メチル、ェチル、プロピル、ィ
1-6
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチ ル、ネオペンチル、へキシル、ヒドロキシ C アルキル（例、ヒドロキシェチル、ヒドロキ
1-6
シプロピル、ヒドロキシブチルなど）、ハロゲン化 C アルキル (例、トリフルォロメチル
1-6
、トリフルォロェチルなど)、シァノ化 C アルキル（例、シァノエチル、シァノプロピル
1-6
など）、エステル化またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキシル C アルキルなど]、
1-6
ホルミル、低級（C )アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、低
2-5
級（C )アルキルスルホ-ル（メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ルなど）などが挙げ られる。
W1で示される「置換されて!、てもよ!/、アルキレン基」のアルキレン基としては、例え ば (CH ) —(klは 1一 4の整数）で表されるアルキレン鎖などが挙げられる。 W1で
2 kl
示される「置換されていてもよいァルケ-レン基」のァルケ-レン基としては、例えば
(CH ) (CH = CH)— (CH ) —(k2および k3は同一または異なって 0, 1または 2を
2 k2 2 k3
示す。ただし、 k2と k3との和は 2以下である）で表されるァルケ-レン鎖などが挙げら れる。
該 W1で示されるアルキレン基、ァルケ-レン基は任意の位置 (好ましくは炭素原子上 )に置換基を有していてもよぐ力かる置換基としては、直鎖部分を構成するアルキレ ン鎖、ァルケ-レン鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、例えば、低級（ C )アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 se
1—6
cーブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなど）、 低級（C )シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
3-7
口へキシル、シクロへプチルなど）、ホルミル、低級（C )アルカノィル（例、ァセチル
2-7
、プロピオ-ル、ブチリルなど）、エステル化されていてもよいホスホノ基、エステルイ匕 またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、水酸基、ォキソ、ヒドロキシィミノ基、 置換されていてもよい低級 (C )アルコキシィミノ基などが挙げられ、好ましくは、炭
1-6
素数 1一 6の低級アルキル (好ましくは、 C アルキル）、水酸基、ォキソ、ヒドロキシィ
1-3
ミノ基、（水酸基、シァノ基、エステルイ匕またはアミド化されていてもよいカルボキシル 基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキル
1—4 1—4 力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）等の極性基で置換されて!/、てもよ
1—4
Vヽ)低級 (C )アルコキシィミノ基などが挙げられる。
1-6
該エステルイ匕されて 、てもよ 、ホスホノ基としては、 P(0)(OR9)(OR1G) [式中、 お よび R1Gはそれぞれ水素、炭素数 1一 6のアルキル基または炭素数 3— 7のシクロアル キル基を示し、 R9および R1Gは互 、に結合して 5— 7員環を形成して 、てもよ 、]で表 されるものが挙げられる。
上記式中、 R9および R1C>で表される炭素数 1一 6のアルキル基としては、メチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペン チル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどが挙げられ、炭素数 3— 7のシクロ アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチルなどが挙げられる力 好ましくは、鎖状の炭素数 1一 6の低級アルキル 、さらに好ましくは炭素数 1一 3の低級アルキルが挙げられる。 R9および R1Gとしては、 同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、 R9および R1G は互いに結合して 5— 7員環を形成する場合、 R9と R1C>とが互いに結合して、 (CH )
2 2 一、 -(CH ) 一、 -(CH )一で表される直鎖状の C アルキレン側鎖を形成する。該側
2 3 2 4 2-4
鎖は置換基を有していてもよぐ例えば力かる置換基としては、水酸基、ハロゲンなど が挙げられる。
該エステル化されて 、てもよ 、カルボキシル基のエステル体としては、カルボキシ ル基と炭素数 1一 6のアルキル基または炭素数 3— 7のシクロアルキル基とが結合し たもの、例えばメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボニル、イソ プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec ブトキシ カルボニル、 tert ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシノレォキシ カルボニル、シクロペンチルォキシカルボニル、シクロへキシルォキシカルボニル等 が挙げられる。
該アミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基のアミド体としては、カルボキシル基と炭 素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 3— 7のシクロアルキルアミノ基または 5— 8員 環状アミン (例、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリンなど）とが結合したもの、例えば力 ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル、シクロべ
1—6 1—6
ンチルァミノカルボニル、シクロへキシルァミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピ ペリジノカルボ-ル、モルホリノカルボ-ル、チオモルホリノカルボ-ル等が挙げられ る。
Z2としては、 Z2aおよび Z2bのいずれか一方が 0、 S (0) m (mは 0、 1または 2)または N (Ra) (Raは水素原子または置換されて 、てもよ 、低級 C アルキル基を示す）
1—4
で他方が結合手であり、 Wがー (CH ) (pは 1ないし 3の整数を示す)または Z2がー C
2 P
H (OH) である 2価の基が好ましぐ Z2aおよび Z2bのいずれか一方が 0、 S (0) m(m は 0、 1または 2)で他方が結合手であり、 Wがー (CH )—(pは 1ないし 3の整数を示す )または Z2がー CH (OH)—である 2価の基がさらに好ましぐさらに Z2は CH C
2
H (OH) S (O) — CH— (mは 0、 1または 2を示す）が好ましぐ— S (O) — CH—
m 2 m 2
(mは 0、 1または 2を示す）が特に好ましい。とりわけ、 Z2aが Z1と結合している場合、— SOCH—が好ましい。
2
z2aは、結合手、 s、 soまたは soを示すが、中でも
2 soが好ましぐこの場合、 soの 立体配置が（S)のものが好まし 、。
[0030] 上記式 [I]中、 R2で示される「置換されて 、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化 またはォキシドィ匕されて 、てもよ 、ァミノ基」としては、 1一 2個の置換基を有して 、て もよぃァミノ基、 3個の置換基を有し、窒素原子力 級アンモ-ゥム化されているアミノ 基などが挙げられる。窒素原子上の置換基が 2個以上である場合、それらの置換基 は同一であっても異なっていてもよぐ窒素原子上の置換基が 3個である場合、 N+ RPRPR -N+RPRPRqおよび- N+RPRqRr ( 、 Rqおよび R1はそれぞれ異なって、水 素または置換基を示す)のいずれのタイプのァミノ基であってもよい。また、窒素原子 力 S4級アンモ-ゥム化されて 、るァミノ基のカウンタ一 ·ァ-オンとしては、ハロゲン原 子の陰イオン (例、 Cl—、 Br―、 Γなど)などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ ン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸 、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などの有機酸力 誘導される陰イオン、ァス ノ ラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸力 誘導される陰イオンなどが挙げられ る力 なかでも、 Cl—、 Br―、 I—などが好ましい。
[0031] 該ァミノ基の置換基としては、
(1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペ ンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好まし
1-10
くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1-6
(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シァノォクチルなどの C シクロアル
3-8 キルなどが挙げられる）； (2 - 1)該シクロアルキルは、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるへテ 口原子を 1個含有し、ォキシラン、チオラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ チオフ ン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロチォビラ ン 1ーォキシド、ピぺリジンなど (好ましくは、 6員環のテトラヒドロピラン、テトラヒドロチ オビラン、ピぺリジンなど）を形成していてもよぐァミノ基との結合位置は 3位または 4 位 (好ましくは、 4位）が好まし 、；
(2— 2)また、該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン（例、インダン 1ーィ ル、インダン 2—ィルなど）、テトラヒドロナフタレン（例、テトラヒドロナフタレン 5—ィル 、テトラヒドロナフタレン- 6-ィルなど)など (好ましくは、インダンなど）を形成していて もよく；
(2— 3)さらに、該シクロアルキルは、炭素数 1一 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル、ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル 、ビシクロ [3. 2. 2]ノ-ルなど (好ましくは、炭素数 1一 2の直鎖状の原子鎖を介した 架橋を有するシクロへキシルなど、さらに好ましくは、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチルなど )の架橋環式炭化水素残基を形成して ヽてもよ 、；
(3)置換されて!、てもよ ヽァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2 ペンテ-ル 、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )アルケニル
2—6
などが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロ へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(5)置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジル
1—4
、フエネチルなど)などが挙げられる）；
(6)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2— 4のアルカノィ ル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1一 4のアルキ ルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）、炭素数 1一 4のアルコ キシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボ -ルなど）、炭素数 7— 10のァラルキルォキシカルボ-ル（例、ベンジルォキシカルボ ニルなど)などが挙げられる）；
(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フエ-ル、ナフチルなど）；
(8)置換されていてもよい複素環基 (例えば、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾ ール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テト ラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾール、ォキサジァゾール 、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 選ばれた 1一 2種 のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、インド 一ノレ、ベンゾチォフェン、べンズォキサゾーノレ、べンズチアゾーノレ、インダゾーノレ、ベ ンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリ ン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基力も水素原子 1個を除いて形成され る基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフ ン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジ ン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピペラ ジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホ リン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば れた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の非芳香族複素環力 水素原 子 1個を除いて形成される基など;好ましくは、 5— 6員の非芳香族複素環力も水素原 子 1個を除いて形成される基など;さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、ピぺリジン、テ トラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの 1個のへテロ原子を含有する 5— 6員の 非芳香族複素環力も水素原子 1個を除いて形成される基など)などの置換基が挙げ られる。また、該ァミノ基の置換基同士が結合して、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリ ン、チオモルホリンなどの 5— 7員の環状アミノを形成して 、てもよ 、。
上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよいシクロアル キル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァラルキル、（6)置換されていてもよいァシル、（7) 置換されて 、てもよ 、ァリール、および (8)置換されて!、てもよ 、複素環基が有して いてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン 化されて!/、てもよ 、低級 (C )アルキル、水酸基、シァノ基、エステルイ匕またはアミド
1—4
化されて!/、てもよ 、カルボキシル基等の極性基で置換されて 、てもよ 、低級 (C ) アルキル（例、ヒドロキシ C アルキル、シァノ C アルキル、カルボキシル C アル
1-4 1-4 1-4 キル、 C アルコキシカルボニル C アルキル、力ルバモイル C アルキル、モノ C
1-4 1-4 1-4 1一 アルキル力ルバモイル C アルキル、ジ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキ
4 1-4 1-4 1-4 ルカルバモイル C アルキル、ピロリジノカルボニル C アルキル、ピペリジノカルボ
1-4 1-4
ニル C アルキル、モルホリノカルボニル C アルキル、チオモルホリノカルボニル C
1-4 1-4
アルキルなど）、ハロゲン化されて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ
1-4 1-4
、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、 C アルキレ
1-4 ンジォキシ（例、 O— CH O—、 -O-CH -CH O—など）、ホルミル、 C アルカノ
2 2 2 2-4 ィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ-
1—4
ル、エタンスルホ-ルなど）、フエ-ルー低級（C )アルキル、 C シクロアルキル、シ
1—4 3-7
ァ入ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C アルキ
1-4 ルチオなど）、置換されて 、てもよ 、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C
1-4
アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チォモ
1-4
ルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5 6員の環状ァミノなど）、エステル化または アミド化されて 、てもよ！/、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ
1-4
ニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル
1-4 1-4
など）、低級（C )アルコキシ カルボニル、低級（C )ァラルキルォキシ カルボ
1-4 7-10
-ル、ォキソ基 (好ましくは、ハロゲン、ハロゲン化されて 、てもよ 、低級 (C )アルキ
1-4 ル、ハロゲン化されて!/、てもよ！/、低級（C )アルコキシ、フエ二ルー低級 (C )アル
1-4 1-4 キル、 C シクロアルキル、シァ入水酸基など）などが挙げられ、置換基の数として
3-7
は、 1一 3個が好ましい。
上記式 [I]中、 R2で示される「置換されていてもよぐ窒素原子力 級アンモ-ゥム化 またはォキシドィ匕されていてもよいアミノ基」は、好ましくは
(1)ハロゲン、シァ入水酸基または C シクロアルキルを 1一 3個有していてもよい直
3-7
鎖または分枝状の低級 (C )アルキル；
1-6
(2)ハロゲン、ハロゲン化されて 、てもよ 、低級 (C )アルキルまたはフエ-ルー低級
1-4
(C )アルキルを 1一 3個有していてもよぐ硫黄原子、酸素原子および窒素原子か
1-4
ら選ばれるヘテロ原子を 1個含有していてもよぐベンゼン環と縮合していてもよぐ炭 素数 1一 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋していてもよい C シクロアルキル (例、そ
5-8
れぞれ置換されていてもよいシクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シク ロォクチル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチアビラニル、ピベリジニル、インダニル
、テトラヒドロナフタレ-ル、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチルなど）；
(3)ハロゲン、ハロゲン化されて 、てもよ 、低級 (C )アルキルまたはハロゲンィ匕さ
1—4
れて!/、てもよ!/、低級（C )アルコキシを 1一 3個有して!/、てもよ!/、フエ二ルー低級（C
1—4 1一
)アルキル；
4
(4)ハロゲン、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、低級（C )アルキルまたはハロゲン化さ
1—4
れて!/、てもよ!/、低級（C )アルコキシを 1一 3個有して!/、てもよ!/、フエニル；および
1—4
(5)ハロゲン、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、低級（C )アルキル、ハロゲン化されて！/、
1—4
てもよ 、低級 (C )アルコキシ、ハロゲン化されて 、てもよ 、低級 (C )アルコキシ
1—4 1—4
低級 (C )アルコキシ、フエ-ルー低級 (C )アルキル、シァノまたは水酸基を 1一 3
1—4 1—4
個有していてもよい 5— 6員の芳香族複素環基 (例、フラン、チォフェン、ピロール、ピ リジンなど力も水素原子 1個を除いて形成される基)から選ばれる置換基を 1一 3個有 して 、てもよ ヽァミノ基である。
上記式 [I]中、 R2で示される「置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子ま たは酸素原子を含有していてもよぐ窒素原子が 4級アンモ-ゥム化またはォキシド 化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」としては、ピロール、イミダゾ ール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テト ラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾール、ォキサジァゾール 、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 選ばれた 1一 2種 のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、インド 一ノレ、ベンゾチォフェン、べンズォキサゾーノレ、べンズチアゾーノレ、インダゾーノレ、ベ ンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリ ン、イミダゾピリジンなどの縮環芳香族複素環、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ィ ミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァ ジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ァザシクロヘプタン、ァザ シクロオクタン (ァゾカン)などの 1個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原子および酸 素原子力 選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 3個を含有していてもよい 5— 8員の非 芳香族複素環などが挙げられ、これらの含窒素複素環は、炭素数 1一 2の直鎖状の 原子鎖を介して架橋し、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オタ タン (キヌクリジン)など (好ましくは、炭素数 1一 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を 有するピぺリジンなど)の架橋環式含窒素複素環を形成して 、てもよ 、。
上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、ピリジン、ピリダジン、ピラゾール、イミ ダゾール、トリァゾール、テトラゾール、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラ ジン、モルホリン、チオモルホリン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（好ましくは、ピリジ ン、イミダゾール、トリァゾール、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン） が好ましい。
該「含窒素複素環」の窒素原子は、 4級アンモ-ゥム化されていてもよぐあるいは 酸化されて 、てもよ 、。該「含窒素複素環」の窒素原子力 級アンモ-ゥム化されて V、る場合、「窒素原子力 級アンモ-ゥム化されて 、る含窒素複素環基」のカウンター 'ァ-オンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、 C1 Br I一など）などの他に、塩 酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢 酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、 リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などの有機 酸から誘導される陰イオン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸力ゝら誘 導される陰イオンなどが挙げられる力 なかでも、 Cl Br―、 Γなどが好ましい。
該「含窒素複素環基」は、炭素原子または窒素原子のいずれを介して Z2で示される 二価の基に結合していてもよぐ 2—ピリジル、 3—ピリジル、 2—ピベリジ-ルなどのよう に環構成炭素原子上で結合して 、てもよ 、が、
[化 4]
Figure imgf000039_0001
N 0 / \ /
2一
Figure imgf000039_0002
、 、 などのように環構成窒素原子上で結合して!、てもよ 、。
該「含窒素複素環」が有して 、てもよ 、置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素 、臭素、ヨウ素など）、置換されて 、てもよ 、低級 (C )アルキル、置換されて!、ても
1-4
よい低級（C )アルコキシ、置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよいモ
1-4
ノまたはジフエ二ルー低級（C )アルキル、置換されて!/、てもよ!/、C シクロアルキル
1-4 3-7
、シァ入ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C アル
1-4 キルチオなど）、置換されて!、てもよ！/ヽァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ
1-4
C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チォモ
1-4
ルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化または アミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ
1-4
ニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル など）、低級（C )アルコキシ カルボ-ル、ホルミル、低級（C )アルカノィル、低
1—4 2—4 級（c )アルキルスルホ -ル、置換されて ヽてもよ ヽ複素環基 (例えば、フラン、チォ
1-4
フェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾ ール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリア ゾール、ォキサジァゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素 原子から選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の芳香族複素環 またはべンゾフラン、インドール、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチ ァゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フ タラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの窒素原子、硫黄原子および酸 素原子力 選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する縮環芳香族複素環基 力も水素原子 1個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、 ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾ リジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、 チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォ ピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1一 2種のへテロ原 子 1一 4個を含有する 5— 6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成され る基などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。また、該「含窒素複 素環」の窒素原子は酸化されて 、てもよ 、。
該「含窒素複素環」が有して 、てもよ 、置換基としての「置換されて 、てもよ 、低級 (C )アルキル」、「置換されていてもよい低級（C )アルコキシ」、「置換されていて
1-4 1-4
もよ!/、フエニル」、「置換されて！/、てもよ!/、モノまたはジフエ二ルー低級（C )アルキル
1-4
」、「置換されて 、てもよ 、c シクロアルキル」および「置換されて 、てもよ 、複素環
3-7
基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子 (例、フッ素， 塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲンィ匕されて 、てもよ 、低級 (C )アルキル、水酸基
1-4
、シァノ基、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基等の極性基で 置換されて 、てもよ 、低級（C )アルキル（例、ヒドロキシ C アルキル、シァノ C
1-4 1-4 1-4 アルキル、カルボキシル C アルキル、 C アルコキシカルボニル C アルキル、力
1-4 1-4 1-4
ルバモイル C アルキル、モノ C アルキル力ルバモイル C アルキル、ジ C アル
1-4 1-4 1-4 1-4 キル力ルバモイル C アルキル、ピロリジノカルボニル C アルキル、ピペリジノカル ボニル C アルキル、モルホリノカルボニル C アルキル、チオモルホリノカルボニル
1-4 1-4
C アルキルなど）、低級（C )シクロアルキル、低級（C )シクロアルケ-ル、ノヽ
1—4 3—10 3—10
ロゲン化されて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ
1—4
、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ル
2—4
など）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）、 C
1—4 1—3 アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、シァノ、ニトロ、 水酸基、置換されて 、てもよ ヽチオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、
1—4
置換されていてもよいアミノ基（例、アミ入モノ c アルキルァミノ、ジ C アルキルァ
1—4 1—4 ミ入テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ ール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミド化されて V、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、カルバモ
1—4
ィル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、低級（C
1—4 1—4 1一
)アルコキシ カルボニルなどが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい
4 上記式 [I]中、「置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子 を含有して 、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕されて ヽても ょ 、含窒素複素環基」の「含窒素複素環」が有して 、てもよ 、置換基としては、 (1)ハ ロゲン、（2)シァノ、（3)水酸基、（4)カルボキシル基、（5)力ルバモイル基、（6)低級 (C )アルコキシ カルボ-ル、（7)低級（C )アルキル力ルバモイルまたは 5— 6
1—4 1—4
員環状アミノ（ピペリジ入モルホリノなど)カルボ-ル、（8)ハロゲン、水酸基、シァノ 基、低級（C )アルコキシ、エステル化またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキシル
1—4
基で置換されて 、てもよ 、低級 (C )アルキル、 (9)ハロゲン、水酸基または低級 (
1—4
C )アルコキシで置換されていてもよい低級（C )アルコキシ、（10)ハロゲン、低
1—4 1—4
級（C )アルキル、水酸基、低級（C )アルコキシまたは C アルキレンジォキシで
1—4 1—4 1—3
置換されていてもよいフエ-ル、（11)ハロゲン、低級（C )アルキル、水酸基、低級
1—4
(C )アルコキシまたは C アルキレンジォキシで置換されて!/、てもよ!/、モノまたは
1—4 1—3
ジフエ二ルー低級（C )アルキル、（12)フラン、チォフェン、ピロール、ピリジンなど
1—4
の 5— 6員の芳香族複素環力 水素原子 1個を除いて形成される基などが好ましい。 上記式 [I]中、 R2で示される「式
[化 5]
一 ト R6
( 0 ) k
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホ-ゥム塩を形成していてもよ ぐ R5および R6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい 水酸基または置換されて ヽてもよ ヽァミノ基 (好ましくは、置換されて ヽてもよ 、炭化 水素基または置換されて 、てもよ 、ァミノ基；さらに好ましくは、置換されて 、てもよ ヽ 炭化水素基)を示し、 R5および R6は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基 を形成して 、てもよ 、）で表される基」にお 、て、 R5および R6で示される「置換されて V、てもよ 、炭化水素基」としては、
(1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペ ンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好まし
1-10
くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1-6
(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ
3-7
られる）；
(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2 ペンテ-ル 、 3—へキセ -ルなどの炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )ァルケ-
2—6 ルなどが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロ へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(5)置換されていてもよいアルキ-ル（例えば、ェチュル、 1 プロビュル、 2 プロピ -ル、 1ーブチュル、 2—ペンチ-ル、 3—へキシュルなどの炭素数 2— 10のアルキ- ル、好ましくは低級 (C )アルキニルなどが挙げられる）；
2-6
(6)置換されて!/、てもよ!/、ァラルキル（例えば、フエ二ルー C アルキル（例、ベンジル
1-4
、フエネチルなど)などが挙げられる）；
(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フ ニル、ナフチルなどが挙げられる）な どが挙げられ、上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよ ぃシクロアルキル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよい シクロアルケ-ル、（5)置換されていてもよいアルキ-ル、（6)置換されていてもよい ァラルキル、および（7)置換されて!、てもよ 、ァリールが有して 、てもよ 、置換基とし ては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換さ れて 、てもよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、て
1—4
もよ 、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C アルキルアミ入テトラヒドロ
1—4 1—4
ピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾー ルなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミド化されていてもよいカル ボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C
1—4 1—4 アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/ヽても
1—4
よ!ヽ C アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されて!/ヽ
1—4
てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエト
1—4
キシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アル
2—4 1—4 キルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換 基の数としては、 1一 3個が好ましい。
R5および R6で示される「置換されていてもよい水酸基」としては、例えば、（1)置換 されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル 、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好ましくは低級
1—10
(C )アルキルなどが挙げられる）；
1—6
(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ られる）；
(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—ペンテ- ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )ァルケ-
2—6
ルなどが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロ へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(5)置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジル
1—4
、フエネチルなど)などが挙げられる）；
(6)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2— 4のアルカノィ ル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1一 4のアルキ ルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられる）；
(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フ ニル、ナフチルなどが挙げられる）な どを有して ヽてもよ 、水酸基などが挙げられる。
上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよいシクロアル キル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァラルキル、（6)置換されていてもよいァシル、およ び（7)置換されて 、てもよ 、ァリールが有して!/、てもよ!/、置換基としては、ハロゲン（ 例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよい チオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ 、ァミノ基（
1—4
例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺ
1—4 1—4
ラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6 員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基 (例 、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバ
1—4 1—4 モイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい C アルキ
1—4 1—4 ル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C ァ
1—4 ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホル ミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（ 例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、
1一 3個が好ましい。
また、上記式中、 R5および R6は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基 (好 ましくは、 5— 7員環）を形成していてもよい。かかる環状基は、置換基を有していても よぐ当該置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シ ァ入水酸基、置換されて 、てもよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオな
1-4
ど）、置換されて 、てもよ ヽァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C アルキ
1-4 1-4 ルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、 ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化さ れて 、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、カル
1—4
バモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロ
1—4 1—4
ゲン化されて 、てもよ ヽ C アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、
1—4
ハロゲン化されて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキ
1—4
シ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-
2—4
ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）など
1—4
が挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。
上記式 [I]中、燐原子がホスホ-ゥム塩を形成する場合のカウンター 'ァ-オンとし ては、ハロゲン原子の陰イオン (例、 Cl—、 Br―、 Γなど)などの他に、塩酸、臭化水素 酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸力 誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルォ 口酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導さ れる陰イオン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸カゝら誘導される陰ィォ ンなどが挙げられる力 なかでも、 Cl—、 Br―、 I—などが好ましい。
R5および R6で示される置換されて!、てもよ!/、ァミノ基としては、
(1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペ ンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好まし
1-10
くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）； (2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ
3-7
られる）；
(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2—ペンテ-ル 、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )アルケニル
2—6
などが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロ へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(5)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2— 4のアルカノィ ル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1一 4のアルキ ルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられる）；
(6)置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）な どを 1一 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。
上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよいシクロアル キル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァシル、および（6)置換されていてもよいァリールが 有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、二 トロ、シァ入水酸基、置換されて 、てもよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキ
1—4 ルチオなど）、置換されて 、てもよ 、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C
1—4
アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チォモ
1—4
ルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化または アミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ
1—4
ニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル
1—4 1—4
など）、ハロゲン化されて!/、てもよ！/、c アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェ
1—4
チルなど）、ハロゲン化されて!/ヽてもよ！/ヽ C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフ
1—4
ルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル
2—4
、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。
R2で示される「置換されて 、てもよ 、アミジノ基」および「置換されて 、てもよ 、グァ -ジノ基」における置換基としては、上記した R2で示される「置換されていてもよぐ窒 素原子が 4級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕されて 、てもよ 、ァミノ基」における置 換基と同様なものが挙げられる
R2としては、（1)置換されていてもよぐ窒素原子が 4級アンモ-ゥム化またはォキ シド化されていてもよいアミノ基、（2)置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原 子または酸素原子を含有して!/、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキ シドィ匕されて 、てもよ 、含窒素複素環基、 (3)置換されて!、てもよ 、アミジノ基または (4)置換されていてもよいグァ -ジノ基であることが好ましぐ R2としては、置換されて いてもよぐ窒素原子力 級アンモ-ゥム化されていてもよいアミノ基、置換されていて もよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよぐ窒素原子 がォキシド化されて 、てもよ 、含窒素複素環基などがさらに好ましく置換されて 、て もよぃァミノ基、置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子を 含有して!/、てもよ 、含窒素複素環基などが特に好ま 、。
R2としては、式 NRR"または N+RR'R"で表される基（式中、 R, R'および R"は それぞれ置換されて ヽてもよヽ脂肪族炭化水素基 (脂肪族鎖式炭化水素基および 脂肪族環式炭化水素基)または置換されて 、てもよ!、脂環式 (非芳香族)複素環基 を示す）、置換されていてもよぐ窒素原子がォキシドィ匕されていてもよい含窒素芳香 族複素環基がさらに好ましい。
上記式中、 R, R'および R"で示される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 および「置換されて ヽてもよ ヽ脂環式複素環基」としては、置換基 R2で示される「置換 されて 、てもよ 、ァミノ基」が有して!/、てもよ 、置換基として例示された「置換されて!ヽ てもよい脂肪族炭化水素基 (例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、シクロア ルキル、ァルケ-ル、シクロアルケ-ルなど）」および「置換されていてもよい脂環式複 素環基 (例、置換されていてもよい 5— 6員の非芳香族複素環など)」と同様なものが 挙げられる。
なかでも、 Rおよび R'としては、置換されていてもよい鎖状炭化水素基 (例、それぞ れ置換されていてもよいアルキル、ァルケ-ルなど）が好ましぐ置換されていてもよ いじ アルキル基がさらに好ましぐ置換されていてもよいメチル基がとりわけ好まし
1-6
い。
R"としては、置換されていてもよい脂環式炭化水素基 (好ましくは、置換されていて もよ 、C シクロアルキル基；さらに好ましくは置換されて!、てもよ!/、シクロへキシル）
3-8
または置換されて ヽてもよ ヽ脂環式複素環基 (好ましくは、置換されて ヽてもよ ヽ飽 和の脂環式複素環基 (好ましくは 6員環基）；さらに好ましくは、置換されていてもよい テトラヒドロビラ-ル、置換されて 、てもよ 、テトラヒドロチォビラ-ルまたは置換されて V、てもよ ヽピペリジル；とりわけ好ましくは、置換されて 、てもよ ヽテトラヒドロビラ-ル） が好ましい。
また、 R2で示される「置換されていてもよぐ窒素原子がォキシドィ匕されていてもよい 含窒素芳香族複素環基」の「含窒素芳香族複素環基」としては、好ましく例示したピリ ジン、イミダゾール、トリァゾール、イミダゾピリジンの中で、とりわけ、イミダゾール、トリ ァゾールが好ましい。
[0044] R2'および R2"で示される「置換されて 、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化ま たはォキシドィ匕されていてもよいアミノ基」等としては、それぞれ、上記 R2の対応する 基と同様なものが挙げられる。
Yのィミノ基の R4で示される置換基および Y，のィミノ基の置換基における「置換され て!、てもよ 、炭化水素基」、「置換されて 、てもよ 、C アルキル」等としては、それぞ
1—6
れ、上記 の対応する基と同様なものが挙げられる。
W2の「置換されて!、てもよ!/、アルキレン鎖」としては、上記 W1の対応する基と同様 なものが挙げられる。
[0045] 式 [I]で表される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。
8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル] N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァミノ]メチル]フエ-ル]— 3, 4—ジヒドロ— 2H—1—べンゾォキソシン 5—力 ノレボキサミド；
8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル] N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァミノ]メチル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1 ベンゾァゾシン 5— カルボキサミド；
8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1—プロピル N— [4— [ [ [1 プロピルイミダ ゾールー 5 ィル]メチル]スルファ -ル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1一べンゾ ァゾシン 5—カルボキサミド；
8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1—プロピル N— [4— [ [ [1 プロピルイミダ ゾールー 5 ィル]メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1一べンゾ ァゾシン 5—カルボキサミド
8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1—プロピル N— [4— [ [ [1 プロピルイミダ ゾールー 5 ィル]メチル]スルフォ -ル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1一べンゾ ァゾシン 5—カルボキサミド
8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1 イソブチルー N— [4— [ [ [1 プロピルイミ ダゾールー 5 ィル]メチル]スルファ -ル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1—ベン ゾァゾシン 5—力ノレボキサミド；
8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1 イソブチルー N— [4— [ [ [1 プロピルイミ ダゾールー 5 ィル]メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1 ベン ゾァゾシン 5—力ノレボキサミド；
8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1 イソブチルー N— [4— [ [ [1 プロピルイミ ダゾールー 5 ィル]メチル]スルフォ -ル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1一べ ンゾァゾシン 5—カルボキサミド；
8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1 イソブチルー N— [4— [ [N—メチルー N— (テ トラヒドロピラン 4 ィル）ァミノ]メチル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 1—ベン ズァゾシン 5—カルボキサミド；
(S)—8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル ]ー1 イソブチルー N— [4— [ [ (1—プロピ ルー 1H イミダゾールー 5 ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロ— 1一べンズァゾシン 5 カルボキサミド メタンスルホン酸塩；
(S)— 8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1—プロピル N— [4— [ [ (1—プロピル 1H イミダゾール— 5 ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ 1 ベンズァゾシン 5 カルボキサミド メタンスルホン酸塩；
(S)— 1 イソブチルー 8— [4— (2—プロポキシエトキシ）フエ-ル] N— [4— [ [ (1 プロ ピル 1H イミダゾールー 5 ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラ ヒドロ— 1—ベンズァゾシン— 5 カルボキサミド；
(S)— 8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1— [ (1ーメチルー 1H—ピラゾールー 4— ィル）メチル] N— [4— [ [ ( 1—プロピル 1H イミダゾールー 5 ィル）メチル]スルフィ -ル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1—ベンズァゾシン— 5 カルボキサミド； (S)—8— [4— (2 ブトキシエトキシ）フ -ル ]ー1 イソブチルー N— [4— [ [ (4 プロピ ルー 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3 ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロ— 1一べンズァゾシン 5 カルボキサミドなど。
上記式 (I)で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましぐ例 えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または 酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えば ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などの アルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモ-ゥム塩などが挙げられる。有 機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン 、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシ ルァミン、 Ν,Ν'-ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩 の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙 げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ ン酸、ベンゼンスルホン酸、 Ρ-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性ァ ミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩 が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタ ミン酸などとの塩が挙げられる。
上記式 (I)で表される化合物またはその塩は自体公知の方法、例えば、特開 2003 —335776号公報および特開平 8— 73476号公報に記載の方法またはそれに準じた 方法によって製造できる。
[0047] 本発明の医薬組成物は自体公知の方法で製造することができる。すなわち、医薬 活性成分を除ぐすべての成分を湯浴あるいはその他の方法で加温し、各成分を均 一に混合する。その後、その均一混合液に医薬活性成分を添加し、さらに十分に混 合することで当該医薬組成物とする。なお、当該医薬組成物は常法に従いカプセル に充填することができる。
本発明の製剤は、上記分子量が異なる 2以上の界面活性剤を含有する半固形また は液状の医薬組成物を封入してなる経口用の製剤であり、ソフトカプセル剤、ハード カプセル剤、スティック包装剤、ドリンク剤、用時秤量液剤等とすることができる。これ らは、日本薬局方第 14改正の製剤総則に記載されている方法などにより製造できる 本発明の分子量が異なる 2以上の界面活性剤を含有する半固形または液状の医 薬組成物は安定なマイクロエマルシヨンを形成、もしくは維持する能力を有し、従って 、本発明の製剤を経口投与すると、消化管内において薬効成分を含む微細な粒子 が分散した安定なマイクロエマルシヨンが形成され、またはマイクロエマルシヨンが維 持されるので、薬効成分、特に水難溶性薬効成分の消化管力 の吸収性が大きく改 善され、その生物学的利用率が高くなる。なお、必ずしも本発明の医薬組成物の全 量がマイクロエマルシヨンを形成または維持して 、る必要はな 、。
[0048] 上記式 (I)で表される化合物またはその塩は、優れた CCR拮抗作用、特に CCR5 および Zまたは CCR2拮抗作用、とりわけ、強い CCR5拮抗作用を有するので、人に おける HIVの感染症、例えば AIDSの予防ならびに治療や、その他の種々の疾患の 予防ならびに治療のために使用できる。また、上記式 (I)で表される化合物またはそ の塩は、低毒性で安全に使用することができる。
例えば、上記式 (I)で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物は、 CC R5拮抗剤として、例えば AIDS予防治療剤および AIDSの病態進行抑制剤として使 用することができる。また、上記式 (I)で表される化合物またはその塩を含有する医薬 組成物は移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の予防，治療剤慢性関節リウマ チ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、慢性腎炎、 動脈硬化の予防 '治療剤などとして、種々の疾患の予防 '治療剤として用いることが できる。
本発明の予防'治療剤の対象疾患としては、例えば、移植片拒絶反応 (移植後の 拒絶反応、移植後の赤血球増加症 ·高血圧 ·臓器障害 ·血管肥厚、移植片対宿主疾 患、など)、骨髄膜炎等の関節炎骨疾患 (慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ 様脊髄炎、骨粗そう症、細胞などの異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨ペーチ エツト病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組 織の破壊、など）、自己免疫疾患 (膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動 脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、など）、アレルギー性疾患 (アレルギー性鼻炎 、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、アトピー性皮膚炎、気管支 喘息、など)、炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手 術後障害、消化不良、食道潰瘍、脾炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰 瘍、時局性回腸炎、など)、炎症性疾患 (網膜症、手術 ·外傷後の炎症、腫脹の緩解 、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患、など)、呼吸器疾患 (かぜ症候群、肺炎 、喘息、肺高血圧症、肺血栓，肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、 珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、など)、感染性疾患 (サイトメガル ウィルス、インフルエンザウイルス、ヘルぺスウィルス等のウィルス感染症、リケッチア 感染症、細菌感染症、性感染症、カリ-肺炎、へリコパクターピロリ感染症、全身性真 菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウィルス脳炎、急性バクテリア髄 膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性シ ョック、トキシンショック症候群、など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移 (膀胱ガ ン、乳ガン、子宫けいガン、卵巣ガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大 腸ガン、直腸ガン、結腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、前立腺ガン、肺ガン、胃 ガン、ホジキン病、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、など）、非ホジキン性リンパ腫、非小 細胞肺ガン、悪性黒色腫、神経変性疾患 (アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎 縮性側索硬化症 (ALS)、ハンチントン舞踏病、糖尿病神経障害、クロイツフェルト ヤコブ病、など）、精神疾患（うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、精神分裂 病、静脈機能不全、中枢神経障害 (脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺 症，合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神 経機能障害、自律神経機能異常など)、中枢損傷 (頭部外傷、脊髄損傷、むちうち症 等）、血管性痴呆 (多発梗塞性痴呆、ビンスワンガー病、など）、脳血管障害 (無症候 性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、など） 、脳血管障害の再発および後遺症 (神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作 障害など)、脳血管痴呆症、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環、腎循環自動 調節能の障害または異常、脳血液関門の障害、不安症状、不安定狭心症等の急性 冠動脈症候群、不快精神状態、健忘症、三叉神経痛、耳鼻咽喉疾患 (メヌエル症候 群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など)、偏頭痛、慢性疼痛、皮膚 疾患 (ケロイド、血管腫、乾癬など)、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、末 梢動脈閉塞症、虚血後再灌流障害、レイノ一病、バージャ一病、心筋炎、心筋虚血、 心筋梗塞、心筋梗塞後の心不全進行、心筋症、心肥大、急性心不全およびうつ血性 を含む慢性心不全、狭心症、不整脈、頻脈、血圧日内変動異常、血液 ·血球成分の 性状異常 (血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液 粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内 凝固症候群、多発性骨髄症など)、ァテローム性を含む動脈硬化症 (動脈瘤、冠動 脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など)、バイパス手術後の血管再閉塞 · 再狭窄、インターペンション (経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、 血管内超音波、冠注血栓溶解療法など)後の血管肥厚または閉塞および臓器障害
、血管作動性物質や血栓誘発物質 (エンドセリン、トロンボキサン A2など）の産生お よび機能亢進、血管新生 (粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異 常な脈管形成を含む)、血栓症、脂肪沈着促進、眼疾患 (緑内障、高眼圧症など)、 高血圧症、高血圧性耳鳴り、透析低血圧、内皮細胞および臓器障害、内分泌疾患（ アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など）、腎炎、 腎疾患（腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合 併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症、など)、糖尿病性疾 患 (インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血 管症、糖尿病性神経障害など)、耐糖能異常、肝臓疾患 (慢性を含む肝炎、肝硬変 など)、間質性肝疾患、慢性脾炎、門脈圧亢進症、肥満、男性不妊症、婦人科疾患（ 更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、など)、浮腫 、慢性疲労症候群、前立腺肥大症、ベーチェット病、ホジキン病、ラタネ梗塞、意識 障害、乾癬、環境 ·職業性因子による疾患 (放射線障害、紫外線 ·赤外線，レーザー 光線による障害、高山病など）、間歇性跛行、などが挙げられる。
本発明の上記式 (I)で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物の投与 量は、投与対象、投与対象の年令および体重、症状、投与時間、投与方法、剤型な どのより、適宜選択することができる。
ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時 間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、 それらある 、はその他の要因を考慮して決められる。
上記医薬組成物を AIDS予防治療剤および AIDSの病態進行抑制剤として用いる 場合の投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なる力 経口投与の場合 、成人 (体重 50kg) 1人当り活性成分 [式 (I)で表される化合物]として、約 5から 1000 mg、好ましくは約 10力ら 600mgであり、さらに好ましくは約 10— 300mgであり、とり わけ好ましくは約 15— 150mgであり、 1日当たり 1回または 2から 3回にわけて投与さ れる。
上記式 (I)で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物を心臓、腎臓、肝 臓、骨髄などの臓器を移植する場合の移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の 予防 '治療剤として用いる場合は、移植の 3日前カゝら投与され、移植後においても連 続的に投与される。本発明の医薬組成物の 1日あたりの投与量は、患者の状態や体 重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人 (体重 50kg) 1人当たり活性成 分 [式 (I)で表される化合物]として、約 5から 1000mg、好ましくは約 10から 600mg であり、さらに好ましくは約 10— 300mgであり、とりわけ好ましくは約 15— 150mgで あり、 1日当たり 1回または 2から 3回にわけて投与される。また、この場合、他の臓器 移植時における移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の抑制剤と組み合わせて 用いてもよ!、。上記式 (I)で表される化合物またはその塩と組み合わせて用いられる 、臓器移植時における移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の抑制剤の具体的 な例としては、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ステロイド、ァザチォプリン、 ミコフエノール酸モフエチル、ミゾリビンなどが挙げられる。これらの薬剤を組み合わせ て用いる場合に、 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬 剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が 用いられる。
上記式 (I)で表される化合物またはその塩を臓器移植時における移植片対宿主病 および Zまたは拒絶反応の抑制剤以外の対象疾患に用いる場合の 1日当たりの投 与量は、対象疾患の種類、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投 与の場合成人 (体重 50kg) 1人当たり活性成分 [式 (I)で表される化合物]として約 5 力ら 1000mg、好ましく ίま約 10力ら 600mgであり、さらに好ましく ίま約 10— 300mg であり、とりわけ好ましくは約 15— 150mgであり、 1日当たり 1を 1回または 2から 3回 にわけて投与する。また、他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、他の薬剤の投与 量は、例えば通常の投与量の約 1Z200ないし 1Z2以上、約 2ないし 3倍以下の範 囲で適宜選択される。さらに、 2種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合 に、ある 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与 量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられ る。
また、上記式 (I)で表される化合物またはその塩は、輸血用血液や血液製剤に含 有もしくは組み合わせて用いることもできる。輸血用血液または血液製剤は通常複数 の人力 取り出した血液を混合して製造される力 その中には、 HIVウィルスに感染 している細胞と感染していない細胞が混在している場合があり、この場合、感染して Vヽな 、細胞に感染する恐れがある。本発明の式 (I)で示される化合物を配合してお けばこれらのウィルスの感染および増殖を防止または抑制することができる。特に血 液製剤を保存する際に式 (I)で示される化合物を配合しておくことはウィルスの感染 および増殖を防止または抑制するために有効である。また、 HIVウィルスが混入して Vヽる輸血用血液または血液製剤を投与した場合、その中に式 (I)で示される化合物 を配合しておくことにより、輸血用血液または血液製剤の投与を受けた人の体内で H IVが感染および増殖することを防止できる。例えば、輸血時および血液製剤使用時 における HIV感染症の予防として成人 (体重約 60kg)に経口投与する場合、通常 1 回量として CCR括抗薬として約 0. 02な!ヽし 50mg/kg、好ましくは 0. 05な!ヽし 30 mgZkg、さらに好ましくは 0. 1ないし lOmgZkg程度であり、これらの服用量を 1日 約 1ないし約 3回程度の投与が望ましい。当然ながら、これらの用量範囲は 1日投与 量を分割するために必要な単位ベースで調節できる力 上記のように用量は疾患の 性質および程度、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投 与方法、排泄速度、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。この場合の 投与方法も適宜選択することができ、輸血前または血液製剤使用前に輸血する血液 または血液製剤に上記本発明の HIV感染症予防剤を直接加えてもよい。その際に は直前ないし 24時間前、好ましくは直前ないし 12時間前、さらに好ましくは直前ない し 6時間前に混合するのが望ましい。
輸血時または血液製剤使用時に輸血する血液または血液製剤とは別に本発明の HIV感染症予防剤を投与する場合には輸血または血液製剤使用 1時間前な 、し同 時に投与するのが望ましぐさらに好ましくは 1日 1ないし 3回 4週間投与を続けるのが 望ましい。
さらに、式 (I)で表される化合物またはその塩は、逆転写酵素阻害剤および Zまた はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤またはプロ テアーゼ阻害剤の投与量は、例えば、通常の投与量の約 1Z200ないし 1Z2以上、 約 2な 、し 3倍以下の範囲で適宜選択される。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば 以下に示すとおりである。
ジドブジン： lOOmg
ジダノシン： 125— 200mg
ザルシタビン： 0. 75mg
ラミブジン： 150mg
スタブジン： 30— 40mg
サキナビル： 600mg
ジ卜ナビル： 600mg インジナビル： 800mg
ネルフィナビル： 750mg
また、式 (I)で表される化合物またはその塩と逆転写酵素阻害剤および Zまたはプ 口テアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す
(a)成人 (体重 50Kg) 1人当たり、式 (I)で表される化合物またはその塩約 10— 300 mgを、ジドブジン約 50— 200mgと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬 物は、それぞれ同時に投与してもよぐまた 12時間以内の時間差をおいて投与して ちょい。
(b)成人 (体重 50Kg) 1人当たり、式 (I)で表される化合物またはその塩約 10— 300 mgを、サキナビル約 300— 1200mgと併用の形態で、同一対象に投与する。個々 の薬物は、それぞれ同時に投与してもよぐまた 12時間以内の時間差をおいて投与 してちよい。
以下、実施例、対照例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例 1
(S) (一) -8- [4— ( 2 ブトキシエトキシ）フエ-ル]—1 イソブチルー N— [4— [ [ ( 1— プロピル 1H イミダゾールー 5 ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4— テトラヒドロー 1—ベンズァゾシン 5 カルボキサミド 'メタンスルホン酸塩 (ィ匕合物 A) lgを、ポリオキシエチレン（40) 硬化ひまし油 3. 4gとポリエチレングリコール（8)— 力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 3. 4gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 1. 7gに、 6 0°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 0. 5gをカ卩え、加温する ことで澄明な組成液を得た。理論組成比は表 1の通りである。
[表 1] 組成比 ( - )
化合物 A 1 . 0
ポリオキシエチレン （ 4 0 ) - -硬化ひま し油 3 . 4
ポリエチレングリ コール （ 8 ) 一力プリル酸 Z 3 . 4
カプリ ン酸グリセ リ ド
中鎖脂肪酸ト リ グリセ リ ド 1 . 7
精製水 0 . 5 実施例 2
化合物 A lgを、ポリオキシエチレン（60) 硬化ひまし油 3. 4gとポリエチレンダリ コール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 3. 4gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド
1. 7gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 0. 5gを加 え、加温することで澄明な組成液を得た。理論組成比は表 2の通りである。
[表 2]
組成比 ( - -）
化合物 A 1 . 0
ポリオキシエチレン （ 6 0 ) - -硬化ひま し油 3 . 4
ポリエチレングリ コール （ 8 ) 一力プリル酸 Z 3 . 4
カプリ ン酸グリセ リ ド
中鎖脂肪酸ト リ グリセ リ ド 1 . 7
精製水 0 . 5 実施例 3
化合物 A 2gを、ポリオキシエチレン (40) 硬化ひまし油 3. 2gとポリエチレンダリ コール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 3. 3gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド
1. 0gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 1. 0gをカロ え、加温することで澄明な組成液を得た。理論組成比は表 3の通りである。
[表 3]
組成比 ( - -）
化合物 A 2 . 0
ポリオキシエチレン （ 4 0 ) 硬化ひま し油 3 . 2
ポリエチレングリ コール （ 8 ) 一カプリル酸 Z 3 . 3
カプリ ン酸グリセ リ ド
中鎖脂肪酸ト リ グリセ リ ド 1 . 0
精製水 1 . 0 実施例 4
[0055] 化合物 A 500gを、ポリオキシエチレン（40) 硬化ひまし油 1700gとポリエチレン グリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 1700gおよび中鎖脂肪酸トリグリセ リド 850gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 250gを 加え、加温することで澄明な組成液を得た。得られた澄明な組成液 293mgを 1カプ セルに封入したソフトゼラチンカプセル剤を約 4600粒製造した。カプセル当たりの理 論組成は表 4の通りである。
[表 4] 組成 ( m g )
化合物 A 3 0
ポリオキシエチレン （ 4 0 ) 硬化ひまし油 1 0 2
ポリエチレングリ コール （ 8 ) —力プリル酸/力プリ ン 1 0 2
酸グリセリ ド
中鎖脂肪酸トリグリセリ ド 5 1
精製水 1 5
小 計 3 0 0
空ソフ ト力プセル （透明） 1 8 0
口 ΒΊ 4 8 0 実施例 5
[0056] 化合物 A 450gを、ポリオキシエチレン（40) 硬化ひまし油 1530gとポリエチレ ングリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 1530gおよび中鎖脂肪酸トリグ リセリド 765gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 225 gを加え、加温することで澄明な組成液を得た。得られた澄明な組成液 284mgを 1力 プセルに封入したノヽードゼラチンカプセル剤を約 10000粒製造した。カプセル当た りの理論組成は表 5の通りである。
[表 5] 組成 ( m g ) 化合物 A 2 8. 4 ポリオキシエチレン （4 0) 硬化ひまし油 9 6. 5 6 ポリエチレングリ コール （ 8) —力プリル酸 Z力プリ ン 9 6. 5 6 酸グリセリ ド
中鎖脂肪酸トリグリセリ ド 4 8. 2 8 精製水 1 4. 2 小 計 2 8 4
空ハードカプセル （透明） 6 0
口 ΒΊ 3 4 4 実施例 6
化合物 A lgを、ポリオキシエチレン (40) 硬化ひまし油 2.4gとポリエチレンダリ コール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 4.8gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 1.8gに、 60°Cに加温しながら分散した。理論組成比は表 6の通りである。
[表 6]
組成比 (- -）
化合物 A 1. 0
ポリオキシエチレン （ 4 0 ) 硬化ひま し油 2. 4
ポリエチレングリ コール （8 ) 一カプリル酸 Z 4. 8
カプリ ン酸グリセ リ ド
中鎖脂肪酸ト リ グリセ リ ド 1. 8 実施例 7
化合物 A lgを、ポリオキシエチレン (40) 硬化ひまし油 3.4gとポリエチレンダリ コール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 3.4gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 2.2gに、 60°Cに加温しながら分散した。理論組成比は表 7の通りである。
[表 7]
組成比 (- )
化合物 A 1. 0
ポリオキシエチレン （ 4 0 ) - -硬化ひま し油 3. 4
ポリエチレングリ コール （8 ) 一力プリル酸/ 3. 4
カプリ ン酸グリセ リ ド
中鎖脂肪酸ト リ グリセ リ ド 2. 2 実施例 8
[0059] 化合物 A 500gを、ポリオキシエチレン（40)—硬化ひまし油 990gとポリエチレン グリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 990gおよび中鎖脂肪酸トリグリセ リド 500gに、 60°Cに加温しながら分散した。得られた組成液 170mgを 1カプセル（ サイズ 3号）に封入したハードゼラチンカプセル剤を約 15000粒製造した。カプセル 当たりの理論組成は表 8の通りである。
[表 8]
組成 ( m g ) 化合物 A 2 8. 5 ポリオキシエチレン （ 4 0) —硬化ひま し油 5 6. 5 ポリエチレングリ コール （8 ) —力プリル酸 Z力プリ ン 5 6. 5 酸グリセリ ド
中鎖脂肪酸ト リ グリセ リ ド 2 8. 5 力プセル内容物合計 1 7 0
空 ドカプセル （白色） サイズ 3号 実施例 9
[0060] 化合物 A 500gを、ポリオキシエチレン（40)—硬化ひまし油 990gとポリエチレン グリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 990gおよび中鎖脂肪酸トリグリセ リド 500gに、 60°Cに加温しながら分散した。得られた組成液 340mgを 1カプセル（ サイズ 2号）に封入したハードゼラチンカプセル剤を約 7500粒製造した。カプセル当 たりの理論組成は表 9の通りである。
[表 9]
組成 1, m g )
化合物 A 5 7
ポリオキシエチレン （4 0) -硬化ひま し油 1 1 3
ポリエチレングリ コール （8 ) 一力プリル酸/ z力プリ ン 1 1 3
酸グリセ リ ド
中鎖脂肪酸ト リ グリセ リ ド 5 7
力プセル内容物合計 3 4 0
空 ドカプセル （白色） サイズ 2号 実施例 10
[0061] 化合物 A 500gを、ポリオキシエチレン（40)—硬化ひまし油 990gとポリエチレン グリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 990gおよび中鎖脂肪酸トリグリセ リド 500gに、 60°Cに加温しながら分散した。得られた組成液 680mgを 1カプセル（ サイズ 0号）に封入したハードゼラチンカプセル剤を約 3700粒製造した。カプセル当 たりの理論組成は表 10の通りである。
[表 10]
組成 ( m g )
化合物 A 1 1 4
ポリオキシエチレン （ 4 0 ) —硬化ひま し油 2 2 6
ポリエチレングリ コール （ 8 ) 一力プリル酸 Zカブリ ン 2 2 6
酸グリセリ ド
中鎖脂肪酸ト リ グリセ リ ド 1 1 4
カプセル内容物合計 6 8 0
空 ドカプセル （白色） サイズ 0号 対照例 1
化合物 A lgを、ポリエチレングリコール（8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 6. 8gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 1. 7gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、 この分散液に精製水 0. 5gを加え、加温することで澄明な組成液を得た。理論組成 比は表 11の通りである。
[表 11]
組成比 (一
化合物 A 0
ポリエチレングリ コール （ 8 カプリル酸' 8
カプリ ン酸グリセ リ ド
中鎖脂肪酸ト リ グリセ リ ド 7
精製水 5 対照例 2
ィ匕合物 A lgを、ポリソルベート 80 (Tween80) 2. 4gとポリエチレングリコール（8) 一力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 4. 8gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 1. 8gに、 60°Cに加温しながら分散した。理論組成比は表 12の通りである。
[表 12] 組成比 (_∑
化合物 A 1 . 0
ポリ ソルベー ト 8 0 2 . 4
ポリエチレングリ コール （ 8 一力プリル酸/ / 4 . 8
カプリ ン酸グリセ リ ド
中鎖脂肪酸ト リ グリセ リ ド 1 . 8 試験例 1
[0064] 実施例 1の組成物 0. 3gを 20°Cあるいは 40°Cの各種溶媒 (A:精製水、 B : 1M
NaCl水溶液、 C :日本薬局方第 2液く pH6. 8 » 20mLに分散後、 30分の液状お よび下記の式により求めた濁度比を評価した。同様な評価を対照例 1の組成物にお いても行った。図 1および図 2に示すように、実施例 1の組成物では、分散する溶媒の 種類によらず、また温度によらず、濁りを生じることなぐ安定なマイクロエマルシヨン を形成することが確認できた。一方、対照例 1の組成物では濁りが見られ、エマルショ ン滴のマクロ化を認めた。
:jm [¾： LU _
Y
Y :実施例 1の組成物を精製水（25°C )に分散した時の波長 550nmにおける吸光度値 X：各検体の波長 550nmにおける吸光度値 試験例 2
[0065] 実施例 6あるいは対象例 2の組成物 約 0. 3gを空のソフトゼラチンカプセルに充填 した。このカプセルを 37°Cに加温した精製水（900mL)を用いて日本薬局方で規定 されている溶出試験 (パドル法、 lOOrpm)を行った。図 3に示すように実施例 6の組 成物の方は、澄明な試験液となり、安定なマイクロエマルシヨン形成が見られた力 対 照例 2の組成物の方は濁りを観察した。
試験例 3
[0066] 実施例 1あるいは対照例 1の組成物 約 0. 284gを空のハードゼラチンカプセルに 充填した。このカプセルを絶食下のビーグル犬に投与した。経時的に、血漿を集め、 その中の化合物 Aの濃度を高速液体クロマトグラフ法にて定量した。 産業上の利用可能性
本発明の医薬組成物は安定なマイクロエマルシヨンを形成、もしくは維持する機能 を有し、本発明の医薬組成物を封入した製剤を経口投与すると、消化管内において 薬効成分を含む微細な粒子が分散した安定なマイクロエマルシヨンが形成され、もし くはマイクロエマルシヨンが維持されるので、薬効成分、特に水難溶性薬効成分の消 化管からの吸収性が大きく改善され、その生物学的利用率が高くなる。

Claims

請求の範囲
[I] 医薬化合物、および分子量が異なる 2以上の界面活性剤を含有する半固形または 液状の経口用医薬組成物。
[2] 分子量が異なる 2以上の界面活性剤が、同族列の界面活性剤である請求項 1記載 の組成物。
[3] 分子量が異なる 2以上の界面活性剤の HLBがそれぞれ 12以上である請求項 1記 載の組成物。
[4] 界面活性剤の含有率が 10wt%以上である請求項 1記載の組成物。
[5] 同族列の界面活性剤が、ポリオキシエチレン鎖を親水基に有する脂肪酸グリセリド である請求項 3記載の組成物。
[6] 長鎖ポリオキシエチレンを親水基に有する長鎖脂肪酸グリセリドと、短鎖ポリオキシ エチレンを親水基に有する中鎖脂肪酸グリセリドとを含有する請求項 5記載の組成物
[7] エチレンオキサイド単位の繰り返し数が 20— 500であるポリオキシエチレン鎖を親 水基に有する C 脂肪酸ーグリセリドと、エチレンオキサイド単位の繰り返し数が 2—
14-20
20であるポリオキシエチレン鎖を親水基に有する C 脂肪酸ーグリセリドとを含有す
4-14
る請求項 6記載の組成物。
[8] ポリオキシエチレン 硬化ひまし油と、ポリエチレングリコール一力プリル酸 Z力プリン 酸グリセリドとを含有する請求項 7記載の組成物。
[9] ポリオキシエチレン（40) 硬化ひまし油と、ポリエチレングリコール（8)—力プリル酸
Zカプリン酸グリセリドとを含有する請求項 8記載の組成物。
[10] 長鎖ポリオキシエチレンを親水基に有する長鎖脂肪酸グリセリドと短鎖ポリオキシェ チレンを親水基に有する中鎖脂肪酸グリセリドとの配合比が 1： 10— 10 : 1である請求 項 6記載の組成物。
[II] 医薬ィ匕合物が水難溶性または水不溶性の薬効成分である請求項 1記載の医薬組 成物。
[12] 医薬化合物が、式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000066_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5— 6員環を示し、
X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 環 Aは置換されて!、てもよ!/、5な!、し 6員環を示し、環 Bは置換されて!、てもよ!/、8— 1 0員環を示し、
Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい
1 4
窒素原子を示し、
Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素
2 3
原子、酸化されて!ヽてもよ!ヽ硫黄原子または酸素原子を示し、
aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示し、
X2は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、
Z1は結合手または 2価の環状基を示し、
Z2は結合手または 2価の基を示し、
R2は（1)置換されていてもよぐ窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシド化され ていてもよいアミノ基、（2)置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または 酸素原子を含有して 、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕され ていてもよい含窒素複素環基、（3)式
[化 2]
Figure imgf000066_0002
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホ-ゥム塩を形成していてもよ ぐ R5および R6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい 水酸基または置換されて 、てもよ 、アミノ基を示し、 R5および R6は互 ヽに結合して隣 接する燐原子とともに環状基を形成して ヽてもよ ヽ)で表される基、（4)置換されて!ヽ てもよ 、アミジノ基または（5)置換されて!、てもよ ヽグァ -ジノ基を示す。 ]で表される 化合物またはその塩である請求項 10記載の組成物。
[13] 消化管内で、マイクロエマルシヨンを形成し、またはマイクロエマルシヨンが維持され る請求項 1記載の医薬組成物。
[14] 請求項 1記載の組成物を封入してなる製剤。
[15] カプセル剤である請求項 14記載の製剤。
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