JP6043733B2 - カンナビノイド受容体モジュレーター - Google Patents
カンナビノイド受容体モジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP6043733B2 JP6043733B2 JP2013555599A JP2013555599A JP6043733B2 JP 6043733 B2 JP6043733 B2 JP 6043733B2 JP 2013555599 A JP2013555599 A JP 2013555599A JP 2013555599 A JP2013555599 A JP 2013555599A JP 6043733 B2 JP6043733 B2 JP 6043733B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- tetrahydro
- cyclopropa
- pentalene
- diaza
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 469
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 343
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 249
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 224
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 197
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 192
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 172
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 171
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 164
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 161
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 160
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 158
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 149
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 149
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 140
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 126
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 109
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 109
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 104
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 104
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 86
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 84
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 83
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 81
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 81
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 80
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 69
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 69
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 64
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 60
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 53
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 25
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 24
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 21
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 16
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 15
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 15
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 claims description 15
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 14
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 12
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 11
- ACSQLTBPYZSGBA-GMXVVIOVSA-N olorinab Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]1C=12)C=1C(C(=O)N[C@H](CO)C(C)(C)C)=NN2C1=C[N+]([O-])=CC=N1 ACSQLTBPYZSGBA-GMXVVIOVSA-N 0.000 claims description 11
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 10
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940124637 non-opioid analgesic drug Drugs 0.000 claims description 10
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 10
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 10
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 claims description 10
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 9
- ZVGHZZYDDZEVNM-CYBMUJFWSA-N N-[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound OC[C@H](C(C)C)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1 ZVGHZZYDDZEVNM-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 9
- JMKBKBSFRWVYOZ-UHFFFAOYSA-N N-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pentalene-1-carboxamide Chemical compound FC(C(C)(C)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC1)(F)F JMKBKBSFRWVYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YDSPDYCCCLWUNO-SNVBAGLBSA-N N-[(2R)-3-methylbutan-2-yl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound C[C@H](C(C)C)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC1 YDSPDYCCCLWUNO-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 8
- TVCYLBQVKJBKGA-GMXVVIOVSA-N (1as,5as)-2-pyrazin-2-yl-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid ((s)-1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propyl)-amide Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]1C=12)C=1C(C(=O)N[C@H](CO)C(C)(C)C)=NN2C1=CN=CC=N1 TVCYLBQVKJBKGA-GMXVVIOVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 claims description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 7
- NVZMDDVZEBQUHU-UHFFFAOYSA-N N-[1-(trifluoromethyl)cyclobutyl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound FC(C1(CCC1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1)(F)F NVZMDDVZEBQUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 7
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 6
- XRJZBTRTQUZURD-UHFFFAOYSA-N N-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound FC(C1(CC1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1)(F)F XRJZBTRTQUZURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 6
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 6
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 claims description 6
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 6
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 6
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 claims description 6
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 6
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 6
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims description 5
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VXHUHYVFORNNJX-VXGBXAGGSA-N (1ar,5ar)-2-(4-cyano-pyridin-2-yl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (2-hydroxy-1-hydroxymethyl-1-methyl-ethyl)-amide Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=12)C=1C(C(=O)NC(CO)(CO)C)=NN2C1=CC(C#N)=CC=N1 VXHUHYVFORNNJX-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 5
- NRNFYIOXSKULCO-MWLCHTKSSA-N (1ar,5ar)-2-(5-fluoro-pyridin-2-yl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-amide Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=12)C=1C(C(=O)NC(C)(CO)C)=NN2C1=CC=C(F)C=N1 NRNFYIOXSKULCO-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 5
- QBXHZDXUNZGSFL-NXEZZACHSA-N (1ar,5ar)-2-pyrazin-2-yl-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid tert-butylamide Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=12)C=1C(C(=O)NC(C)(C)C)=NN2C1=CN=CC=N1 QBXHZDXUNZGSFL-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 5
- AJULGAUJJIKDFQ-UWVGGRQHSA-N (1as,5as)-2-pyrazin-2-yl-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (1-trifluoromethyl-cyclobutyl)-amide Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]1C=1N(N=2)C=3N=CC=NC=3)C=1C=2C(=O)NC1(C(F)(F)F)CCC1 AJULGAUJJIKDFQ-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 5
- ZVASZVVJJSXNHB-VXGBXAGGSA-N (2R,4R)-9-(4-cyanopyridin-2-yl)-N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-8,9-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),7-diene-7-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=12)C=1C(C(=O)NC(C)(CO)C)=NN2C1=CC(C#N)=CC=N1 ZVASZVVJJSXNHB-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 5
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 5
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 claims description 5
- XOZLRRYPUKAKMU-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2-phenyl-4-(propan-2-ylamino)-3-pyrazolone Chemical compound O=C1C(NC(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 XOZLRRYPUKAKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=C1Br PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 claims description 5
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JJGYGPZNTOPXGV-UHFFFAOYSA-N 6-acetylmorphine Chemical compound C12C=CC(OC(C)=O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O JJGYGPZNTOPXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VBEVDXSKWIIPKQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-difluorophenyl)-N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-diene-9-carboxamide Chemical compound C1=2CC3CC3C=2C(C(=O)NC(C)(CO)C)=NN1C1=CC=C(F)C=C1F VBEVDXSKWIIPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 claims description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 5
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 claims description 5
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 5
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 5
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N Morphine-6-glucuronide Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)O)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N 0.000 claims description 5
- JUXLHGDARWVVMC-UHFFFAOYSA-N N'-tert-butylpentalene-1-carbohydrazide Chemical compound C(C)(C)(C)NNC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1 JUXLHGDARWVVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RPALFGKRYDYNOF-UHFFFAOYSA-N N-(1-pyridin-2-ylcyclobutyl)pentalene-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C1(CCC1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1 RPALFGKRYDYNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GPAUKUWZNAEPNY-CYBMUJFWSA-N N-[(2S)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound CC([C@@H](C(NC)=O)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1)(C)C GPAUKUWZNAEPNY-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 5
- CHNOELSTJXLCPM-UHFFFAOYSA-N N-[1-(fluoromethyl)cyclobutyl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound FCC1(CCC1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC1 CHNOELSTJXLCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QSPGNSAZHJREQB-UHFFFAOYSA-N N-[1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound OCC1(CCC1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1 QSPGNSAZHJREQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008896 Opium Substances 0.000 claims description 5
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims description 5
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical group CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 claims description 5
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 claims description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 claims description 5
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 claims description 5
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 5
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 claims description 5
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 5
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 5
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 5
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 claims description 5
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 claims description 5
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 claims description 5
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 5
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N dimenoxadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950011187 dimenoxadol Drugs 0.000 claims description 5
- QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N dimepheptanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(O)CC)C1=CC=CC=C1 QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N dimethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)C)C1=CC=CS1 CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950005563 dimethylthiambutene Drugs 0.000 claims description 5
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 claims description 5
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005341 fenoprofen calcium Drugs 0.000 claims description 5
- VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium (anhydrous) Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 claims description 5
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 5
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 5
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 claims description 5
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 claims description 5
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims description 5
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims description 5
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 claims description 5
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 229940072082 magnesium salicylate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 claims description 5
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 claims description 5
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 claims description 5
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 claims description 5
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 claims description 5
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 claims description 5
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 claims description 5
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 claims description 5
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 claims description 5
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001027 opium Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 claims description 5
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 5
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 claims description 5
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 claims description 5
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 5
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 5
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950000385 ramifenazone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims description 5
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 claims description 5
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 claims description 5
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 5
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 5
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 claims description 5
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 5
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004412 thebacon Drugs 0.000 claims description 5
- RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N thebacon Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C=C(OC(C)=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N 0.000 claims description 5
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 claims description 5
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KJNZJSIOABLVBK-MWLCHTKSSA-N (1ar,5ar)-2-(2,4-dichloro-phenyl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (1-hydroxymethyl-cyclopropyl)-amide Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=1N(N=2)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C=1C=2C(=O)NC1(CO)CC1 KJNZJSIOABLVBK-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 4
- NORCYAGQZVMECV-MWLCHTKSSA-N (1ar,5ar)-2-(2,4-difluoro-phenyl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-amide Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=12)C=1C(C(=O)NC(C)(CO)C)=NN2C1=CC=C(F)C=C1F NORCYAGQZVMECV-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 4
- SFZNWMHZWDDKDL-MWLCHTKSSA-N (1ar,5ar)-2-(4-chloro-pyridin-2-yl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (cyano-dimethyl-methyl)-amide Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=12)C=1C(C(=O)NC(C)(C)C#N)=NN2C1=CC(Cl)=CC=N1 SFZNWMHZWDDKDL-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 4
- KKFNSSOSJAWXJS-MWLCHTKSSA-N (1ar,5ar)-2-(5-cyano-pyrazin-2-yl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-amide Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=12)C=1C(C(=O)NC(C)(CO)C)=NN2C1=CN=C(C#N)C=N1 KKFNSSOSJAWXJS-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 4
- OWKCWDNEDBFLIL-RNFRBKRXSA-N (1ar,5ar)-2-(pyrazin-2-yl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=12)C=1C(C(=O)O)=NN2C1=CN=CC=N1 OWKCWDNEDBFLIL-RNFRBKRXSA-N 0.000 claims description 4
- TVCYLBQVKJBKGA-NQBHXWOUSA-N (1ar,5ar)-2-pyrazin-2-yl-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid ((s)-1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propyl)-amide Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=12)C=1C(C(=O)N[C@H](CO)C(C)(C)C)=NN2C1=CN=CC=N1 TVCYLBQVKJBKGA-NQBHXWOUSA-N 0.000 claims description 4
- PPXLCGDEKRKXGU-ONGXEEELSA-N (1as,5as)-2-(4-chloro-pyridin-2-yl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (2-fluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-amide Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]1C=12)C=1C(C(=O)NC(C)(CF)C)=NN2C1=CC(Cl)=CC=N1 PPXLCGDEKRKXGU-ONGXEEELSA-N 0.000 claims description 4
- SDASTXGOZXJKBD-ONGXEEELSA-N (1as,5as)-2-(4-chloro-pyridin-2-yl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (2-fluoro-1-fluoro methyl-1-hydroxymethyl-ethyl)-amide Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]1C=12)C=1C(C(=O)NC(CF)(CF)CO)=NN2C1=CC(Cl)=CC=N1 SDASTXGOZXJKBD-ONGXEEELSA-N 0.000 claims description 4
- MDAXPDJSMRXHJO-SRVKXCTJSA-N (1as,5as)-2-(4-cyano-pyridin-2-yl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid ((s)-3,3,3-trifluoro-1-hydroxymethyl-propyl)-amide Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]1C=12)C=1C(C(=O)N[C@@H](CC(F)(F)F)CO)=NN2C1=CC(C#N)=CC=N1 MDAXPDJSMRXHJO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 4
- NYEWGZHXAYMNAG-IUCAKERBSA-N (1as,5as)-2-pyrazin-2-yl-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-amide Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]1C=1N(N=2)C=3N=CC=NC=3)C=1C=2C(=O)NC1(C(F)(F)F)CC1 NYEWGZHXAYMNAG-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 4
- BLILOWUXFRXWQN-IUCAKERBSA-N (1as,5as)-2-pyrazin-2-yl-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-amide Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]1C=12)C=1C(C(=O)NC(C)(C)C(F)(F)F)=NN2C1=CN=CC=N1 BLILOWUXFRXWQN-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 4
- GITVPBOHDLIKRA-UMVBOHGHSA-N (2R,4R)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(oxan-4-yl)ethyl]-9-pyrazin-2-yl-8,9-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),7-diene-7-carboxamide Chemical compound N([C@H](CO)C1CCOCC1)C(=O)C(C=1C[C@H]2C[C@H]2C=11)=NN1C1=CN=CC=N1 GITVPBOHDLIKRA-UMVBOHGHSA-N 0.000 claims description 4
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N 0.000 claims description 4
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 claims description 4
- CDYMAJWGNNRXGN-UHFFFAOYSA-N N-(1-fluoro-2-methylpropan-2-yl)pentalene-1-carboxamide Chemical compound FCC(C)(C)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1 CDYMAJWGNNRXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKRMLMIKVVJODS-UHFFFAOYSA-N N-(1-methylcyclobutyl)pentalene-1-carboxamide Chemical compound CC1(CCC1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC1 IKRMLMIKVVJODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQARIGIDMKHAHO-KRWDZBQOSA-N N-[(1R)-2,2-dimethyl-1-pyridin-2-ylpropyl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound CC([C@H](C1=NC=CC=C1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1)(C)C RQARIGIDMKHAHO-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- RQARIGIDMKHAHO-QGZVFWFLSA-N N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-pyridin-2-ylpropyl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound CC([C@@H](C1=NC=CC=C1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1)(C)C RQARIGIDMKHAHO-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 4
- ZIZUUKFNIZEZGY-INIZCTEOSA-N N-[(1S)-2-(methylamino)-2-oxo-1-phenylethyl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C1=CC=CC=C1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC1 ZIZUUKFNIZEZGY-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- LWNJMHGMLJHMAR-OAHLLOKOSA-N N-[(1S)-2-hydroxy-1-(oxan-4-yl)ethyl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound OC[C@H](C1CCOCC1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1 LWNJMHGMLJHMAR-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- XKBBNQUUKOJYKT-MRXNPFEDSA-N N-[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound OC[C@H](C1=CC=CC=C1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1 XKBBNQUUKOJYKT-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- YBXYHGAEYXKQQN-SJORKVTESA-N N-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound O[C@H]1[C@H](C2=CC=CC=C2C1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1 YBXYHGAEYXKQQN-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 4
- YBXYHGAEYXKQQN-IRXDYDNUSA-N N-[(1S,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](C2=CC=CC=C2C1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC1 YBXYHGAEYXKQQN-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 4
- LPIMEAULUDMSLB-CYBMUJFWSA-N N-[(2S)-1-fluoro-3,3-dimethylbutan-2-yl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound FC[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC1 LPIMEAULUDMSLB-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 4
- XVGCMIKCESQMOY-NQBHXWOUSA-N [(2S)-3,3-dimethyl-2-[[(2R,4R)-9-pyrazin-2-yl-8,9-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),7-diene-7-carbonyl]amino]butyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=12)C=1C(C(=O)N[C@H](COP(O)(O)=O)C(C)(C)C)=NN2C1=CN=CC=N1 XVGCMIKCESQMOY-NQBHXWOUSA-N 0.000 claims description 4
- LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N alexidine Chemical compound CCCCC(CC)CNC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NCC(CC)CCCC LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940078435 darvocet Drugs 0.000 claims description 4
- ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N eptazocine Chemical compound C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N 0.000 claims description 4
- 229950010920 eptazocine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940061871 lorcet Drugs 0.000 claims description 4
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims description 4
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940099678 norco Drugs 0.000 claims description 4
- 229940011043 percocet Drugs 0.000 claims description 4
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 claims description 4
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 claims description 4
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 claims description 4
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 claims description 4
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229940000146 vicodin Drugs 0.000 claims description 4
- YZGJIENQZBJQNS-UHFFFAOYSA-N pentalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C21 YZGJIENQZBJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims 3
- OWKCWDNEDBFLIL-BQBZGAKWSA-N (1as,5as)-2-(pyrazin-2-yl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]1C=12)C=1C(C(=O)O)=NN2C1=CN=CC=N1 OWKCWDNEDBFLIL-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 1
- CNOCMDYFHKFCAI-UHFFFAOYSA-N N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)tricyclo[4.3.0.02,4]nona-1,4,6,8-tetraene-7-carboxamide Chemical compound OCC(C)(C)NC(=O)C1=C2C=C3C(=C2C=C1)C3 CNOCMDYFHKFCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N dextropropoxyphene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 193
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 112
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 96
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 69
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 49
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 33
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 32
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 31
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 23
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000005363 dialkylsulfonamide group Chemical group 0.000 description 16
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 16
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- TYOYXJNGINZFET-GOSISDBHSA-N 1-[(1r)-5-tert-butyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-3-(1h-indazol-4-yl)urea Chemical compound N([C@H]1C2=CC=C(C=C2CC1)C(C)(C)C)C(=O)NC1=CC=CC2=C1C=NN2 TYOYXJNGINZFET-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N ergocornin Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- HHDYVFKQOVGLNU-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]imidazole-2,5-dione Chemical compound O=C1CC=C2NC(=O)CN21 HHDYVFKQOVGLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 2
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 2
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- KYLIMUJRJDIPPF-UHFFFAOYSA-N trisalicylate Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)OC2=CC=CC=C2C(=O)OC2=CC=CC=C12 KYLIMUJRJDIPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- IXMKFODNZUOYIW-MWLCHTKSSA-N (1ar,5ar)-2-(4-fluoro-pyridin-2-yl)-1a,2,5,5a-tetrahydro-1h-2,3-diaza-cyclopropa[a]pentalene-4-carboxylic acid (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-amide Chemical compound C([C@H]1C[C@H]1C=12)C=1C(C(=O)NC(C)(CO)C)=NN2C1=CC(F)=CC=N1 IXMKFODNZUOYIW-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OJHZNMVJJKMFGX-BWCYBWMMSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OJHZNMVJJKMFGX-BWCYBWMMSA-N 0.000 description 1
- SOVLIWPQFCJTTO-RKXJKUSZSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;2-acetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C SOVLIWPQFCJTTO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 1
- RJEIGSKSSKIIHG-RKXJKUSZSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C RJEIGSKSSKIIHG-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- NEBUOXBYNAHKFV-NRFANRHFSA-N (7s)-1'-[[5-(trifluoromethyl)furan-2-yl]methyl]spiro[6h-furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2'-one Chemical compound O1C(C(F)(F)F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2[C@@]2(C3=CC=4OCOC=4C=C3OC2)C1=O NEBUOXBYNAHKFV-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7s,9s)-7-[(2s,4r,6s)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBWOFVFUKXZXKT-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound FC(F)(F)C1(N)CC1 FBWOFVFUKXZXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHODSSFYKUSDHG-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)CF CHODSSFYKUSDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUMMRYVGHFJSRD-ANYOKISRSA-N 2-(2-methylpropylsulfonylmethyl)-4-morpholin-4-yl-4-oxo-n-[(2s)-1-oxo-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butan-2-yl]butanamide Chemical compound N([C@@H](CC)C(=O)C=1N=C(ON=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(CS(=O)(=O)CC(C)C)CC(=O)N1CCOCC1 IUMMRYVGHFJSRD-ANYOKISRSA-N 0.000 description 1
- NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 2-(chrysen-6-ylmethylamino)-2-methylpropane-1,3-diol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORDHXXHTBUZRCN-NTEUORMPSA-N 2-[2-[2-[(e)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-3h-benzimidazol-5-yl]phenyl]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(NC(\C=C\C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N2)C2=C1 ORDHXXHTBUZRCN-NTEUORMPSA-N 0.000 description 1
- YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(11-benzo[b][1]benzazepinyl)propyl]-1-piperazinyl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUUOUUYKIVSIAR-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-enyloxirane Chemical class C=CCCC1CO1 MUUOUUYKIVSIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(3-methylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(OC(CO)C2)=O)=C1 MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-11-methyl-6-benzo[b][1,4]benzodiazepinone Chemical compound O=C1N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C21 QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 78nz2pmp25 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 0.000 description 1
- 108010063527 ADX71943 Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N Bropirimine Chemical compound NC1=NC(O)=C(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710187022 Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N D-asperlin Natural products CC1OC1C1C(OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N Enpromate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#C)(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NC1CCCCC1 NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N Halazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010065433 Ligament rupture Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 101000866908 Mus musculus EF-hand domain-containing protein D1 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- LWNJMHGMLJHMAR-UHFFFAOYSA-N N-[2-hydroxy-1-(oxan-4-yl)ethyl]pentalene-1-carboxamide Chemical compound OCC(C1CCOCC1)NC(=O)C=1C2=CC=CC2=CC=1 LWNJMHGMLJHMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDBGTRUNWFBPE-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.CNCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 Chemical compound O.Cl.Cl.CNCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 UMDBGTRUNWFBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- XCWPUUGSGHNIDZ-UHFFFAOYSA-N Oxypertine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC(C)=C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 XCWPUUGSGHNIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- OWKCDHBJEFRORP-KUCGTJCKSA-N [(1S,9R,10S)-17-azapentacyclo[7.5.3.210,13.01,10.02,7]nonadeca-2,4,6,18-tetraen-12-yl]methanol Chemical compound OCC1C[C@]23C=CC1C[C@@]21CCN[C@@H]3Cc2ccccc12 OWKCDHBJEFRORP-KUCGTJCKSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2r,3s)-2-[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N [acetyl(methylcarbamoyl)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)ON(C(C)=O)C(=O)NC JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical group OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003148 adinazolam Drugs 0.000 description 1
- GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N adinazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002820 adrafinil Drugs 0.000 description 1
- CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N adrafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)NO)C1=CC=CC=C1 CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- QRQMZZNDJGHPHZ-UHFFFAOYSA-N alpiropride Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)NC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)CC=C)=C1OC QRQMZZNDJGHPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002006 alpiropride Drugs 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002980 amitriptyline oxide Drugs 0.000 description 1
- ZPMKQFOGINQDAM-UHFFFAOYSA-N amitriptylinoxide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCC[N+](C)([O-])C)C2=CC=CC=C21 ZPMKQFOGINQDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N azatepa Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- BEWNZPMDJIGBED-UHFFFAOYSA-N benmoxin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NNC(=O)C1=CC=CC=C1 BEWNZPMDJIGBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011271 benmoxin Drugs 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YKXMZSYOSBDLMM-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexan-3-ol Chemical class C1C(O)CC2CC21 YKXMZSYOSBDLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229950009494 bropirimine Drugs 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950009338 caracemide Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010667 cedefingol Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940046374 chromium picolinate Drugs 0.000 description 1
- GJYSUGXFENSLOO-UHFFFAOYSA-N chromium;pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound [Cr].OC(=O)C1=CC=CC=N1.OC(=O)C1=CC=CC=N1.OC(=O)C1=CC=CC=N1 GJYSUGXFENSLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N clonitazene Chemical compound N=1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CCN(CC)CC)C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001604 clonitazene Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- 229950010621 dezaguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 description 1
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003075 dibenzepin Drugs 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003524 dimetacrine Drugs 0.000 description 1
- RYQOGSFEJBUZBX-UHFFFAOYSA-N dimetacrine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3C(C)(C)C2=C1 RYQOGSFEJBUZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CZLKTMHQYXYHOO-QTNFYWBSSA-L disodium;(2s)-2-[(2-phosphonatoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP([O-])([O-])=O CZLKTMHQYXYHOO-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- CGHRJBLSXVCYQF-YXSUXZIUSA-N dolasetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CN=C21 CGHRJBLSXVCYQF-YXSUXZIUSA-N 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 1
- 229960002046 eflornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950001022 enpromate Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005437 etoperidone Drugs 0.000 description 1
- IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N etoperidone Chemical compound O=C1N(CC)C(CC)=NN1CCCN1CCN(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 1
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 description 1
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- PDTADBTVZXKSJM-UHFFFAOYSA-N fencamine Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N(C)C=1NCCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 PDTADBTVZXKSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- SNJDSTGQYRTZJT-UHFFFAOYSA-N fenpentadiol Chemical compound CC(C)(O)CC(C)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SNJDSTGQYRTZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011196 fenpentadiol Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- MXZYUFNILISKBC-WXLIAARGSA-N flumedroxone acetate Chemical compound C1([C@H](C2)C(F)(F)F)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]2(C)CC1 MXZYUFNILISKBC-WXLIAARGSA-N 0.000 description 1
- 229950010868 flumedroxone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960002158 halazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholine;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003441 imipramine oxide Drugs 0.000 description 1
- QZIQORUGXBPDSU-UHFFFAOYSA-N imipramine oxide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[N+](C)([O-])C)C2=CC=CC=C21 QZIQORUGXBPDSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002473 indalpine Drugs 0.000 description 1
- SADQVAVFGNTEOD-UHFFFAOYSA-N indalpine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCC1CCNCC1 SADQVAVFGNTEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960003341 indeloxazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- PLIGPBGDXASWPX-UHFFFAOYSA-N iprindole Chemical compound C1CCCCCC2=C1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C12 PLIGPBGDXASWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGECDTUJZOXAAR-UHFFFAOYSA-N iproclozide Chemical compound CC(C)NNC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 GGECDTUJZOXAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002589 iproclozide Drugs 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004794 melitracen Drugs 0.000 description 1
- GWWLWDURRGNSRS-UHFFFAOYSA-N melitracen Chemical compound C1=CC=C2C(=CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3C(C)(C)C2=C1 GWWLWDURRGNSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229950006180 metapramine Drugs 0.000 description 1
- YXVZOBVWVRFPTE-UHFFFAOYSA-N metapramine Chemical compound CNC1CC2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C12 YXVZOBVWVRFPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N metazosin Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)OC)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229950006787 metralindole Drugs 0.000 description 1
- GVXBHSBKKJRBMS-UHFFFAOYSA-N metralindole Chemical compound C1CN(C)C2=NCCC3=C2N1C1=CC=C(OC)C=C13 GVXBHSBKKJRBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 1
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N mitindomide Chemical compound C1=C[C@@H]2[C@@H]3[C@H]4C(=O)NC(=O)[C@H]4[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]21 DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001314 mitindomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XCTTVNSXEHWZBI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)formamide Chemical compound CC(C)CNC=O XCTTVNSXEHWZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N n-[(2s,3s)-1,3-dihydroxyoctadecan-2-yl]acetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)NC=O KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 description 1
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 229950006863 octamoxin Drugs 0.000 description 1
- FODQIVGFADUBKE-UHFFFAOYSA-N octamoxin Chemical compound CCCCCCC(C)NN FODQIVGFADUBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005290 opipramol Drugs 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002841 oxypertine Drugs 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OJCPSBCUMRIPFL-UHFFFAOYSA-N prolintane Chemical compound C1CCCN1C(CCC)CC1=CC=CC=C1 OJCPSBCUMRIPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004654 prolintane Drugs 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003857 propizepine Drugs 0.000 description 1
- YFLBETLXDPBWTD-UHFFFAOYSA-N propizepine Chemical compound O=C1N(CC(C)N(C)C)C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C21 YFLBETLXDPBWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N puromycin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229940102127 rubidium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGDSCTQQXMDDCV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-iodoacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CI AGDSCTQQXMDDCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 229940047908 strontium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- AMGRXJSJSONEEG-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Sr]Cl AMGRXJSJSONEEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N tandospirone Chemical compound O=C([C@@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C1=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N 0.000 description 1
- 229950000505 tandospirone Drugs 0.000 description 1
- URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N tcn-p Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- JJSHYECKYLDYAR-UHFFFAOYSA-N thozalinone Chemical compound O1C(N(C)C)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 JJSHYECKYLDYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 description 1
- 229950004626 tiazesim Drugs 0.000 description 1
- QJJXOEFWXSQISU-UHFFFAOYSA-N tiazesim Chemical compound C1C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2SC1C1=CC=CC=C1 QJJXOEFWXSQISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- PNYKGCPSFKLFKA-UHFFFAOYSA-N tofenacin Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCNC)C1=CC=CC=C1 PNYKGCPSFKLFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010076 tofenacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002309 toloxatone Drugs 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N trans-dothiepin Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical group CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
Description
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1個または複数の公知の薬剤とを含む組成物が提供される。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1個または複数の公知の薬剤とを含む組成物。
(項目2)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1個または複数の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを含む組成物。
(項目3)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
(項目4)
項目3に記載の方法により得られる組成物。
(項目5)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
(項目6)
項目5に記載の方法により得られる組成物。
(項目7)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法。
(項目8)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む方法。
(項目9)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、前記個体に、同時に、別々に、または逐次的に投与される、項目7または8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、同時に投与される、項目9に記載の方法。
(項目11)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、1種または複数種の公知の薬剤とが、別々に投与される、項目9に記載の方法。
(項目12)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、逐次的に投与される、項目9に記載の方法。
(項目13)
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて使用するための、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]。
(項目14)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]であって、
前記方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、化合物。
(項目15)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]であって、前記方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、化合物。
(項目16)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と組み合わせて使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤。
(項目17)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]とを投与することを含む、薬剤。
(項目18)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]とを処方することを含む、薬剤。
(項目19)
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品。
(項目20)
医薬組成物を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目21)
製剤を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目22)
剤形を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目23)
組み合わせた調製物を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目24)
ツインパックを含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目25)
キットを含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目26)
前記キットが、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]またはその医薬組成物を含む第1のパッケージと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種もしくは複数種の公知の薬剤またはその医薬組成物を含む第2のパッケージとを含む、項目25に記載の医薬製品。
(項目27)
個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR 7 であり、Yは、CC(O)N(R 8 )R 9 であるか;または
Xは、CC(O)N(R 8 )R 9 であり、Yは、NR 7 であり;
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]、
ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤の使用。
(項目28)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物の単独での量が、治療的に有効ではなく、前記1種または複数種の公知の薬剤の単独での量が、治療的に有効ではない、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目19から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目29)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目19から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目30)
前記個体がヒトである、項目7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目31)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、異なる薬学的に許容される担体とそれぞれ混和される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目32)
前記疼痛が、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、HIV関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目33)
前記疼痛が軽度から中等度の疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目34)
前記疼痛が中等度からある程度重度の疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目35)
前記個体が、視覚的アナログスケールで疼痛スコア≧40mmを有する、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目36)
前記個体が、Likert数値化スケールで疼痛スコア≧4を有する、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目37)
前記疼痛が、長期にわたる、連続的な、24時間休みなしのオピオイド療法を必要とする、中等度から重度の疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目38)
前記疼痛が急性疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目39)
前記方法が短期使用(5日以下)に対するものである、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目40)
前記疼痛が慢性疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目41)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、式Ieの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシド:
[式中、
R 7 は、−R 10 −R 11 −R 12 −R 13 であり;ここで:
R 10 は、C 1 〜C 6 アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR 10 は存在せず;
R 11 は、−C(O)NH−およびC 1 〜C 6 アルキレンから選択されるか;またはR 11 は存在せず;
R 12 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 12 は存在せず;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、シアノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 8 は、−R 14 −R 15 −R 16 −R 17 であり;ここで:
R 14 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルケニレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールは、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR 14 は存在せず;
R 15 は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C 1 〜C 6 アルキレン、C 3 〜C 7 シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C 1 〜C 6 アルキルで置換されていてもよいか;またはR 15 は存在せず;
R 16 は、C 1 〜C 6 アルキレンであるか;またはR 16 は存在せず;
R 17 は、H、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキサミド、C 2 〜C 6 アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルスルホンアミド、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C 5 〜C 11 ビシクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R 9 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択されるか;または
R 8 およびR 9 は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、カルボ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C 1 〜C 6 アルキル、およびヘテロアリールは、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]
から選択される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目42)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物151:(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物174:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物264:(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物309:(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物493:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物515:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物593:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
化合物625:(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
化合物642:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物644:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物646:リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
化合物667:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
化合物683:リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
化合物684:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
化合物690:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物698:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物700:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
化合物703:リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物704:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
化合物722:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
化合物746:(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物766:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物767:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物820:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
化合物821:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
化合物828:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物841:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
化合物844:(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物848:(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
化合物889:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
化合物891:(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
化合物896:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物897:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物902:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
化合物904:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物912:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物913:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
化合物918:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物920:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物924:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物927:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物930:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;および
化合物931:(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目43)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目44)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目45)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド
の無水結晶形である、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目46)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目47)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目48)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目49)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目50)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目51)
前記鎮痛剤が、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目52)
前記非オピオイド薬物が、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる、項目51に記載の組成物、項目51に記載の方法、項目51に記載の化合物、項目51に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目51に記載の医薬製品、または項目51に記載の使用。
(項目53)
前記非ステロイド性抗炎症剤が、アセメタシン、アセトアミノフェン、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから選ばれる、項目52に記載の組成物、項目52に記載の方法、項目52に記載の化合物、項目52に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目52に記載の医薬製品、または項目52に記載の使用。
(項目54)
前記オピオイド薬物が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、6−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−6−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる、項目51に記載の組成物、項目51に記載の方法、項目51に記載の化合物、項目51に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目51に記載の医薬製品、または項目51に記載の使用。
(項目55)
前記少なくとも1種の鎮痛剤が、NSAIDおよびオピオイド薬物を含む、項目52に記載の組成物、項目52に記載の方法、項目52に記載の化合物、項目52に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目52に記載の医薬製品、または項目52に記載の使用。
(項目56)
前記少なくとも1種の鎮痛剤が、vicodin、percocet、norco、lorcet、darvocet、およびpercodanから選ばれる、項目55に記載の組成物、項目55に記載の方法、項目55に記載の化合物、項目55に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目55に記載の医薬製品、または項目55に記載の使用。
(項目57)
前記少なくとも1種の鎮痛剤が、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチンから選ばれる少なくとも1種の補助鎮痛薬である、項目51に記載の組成物、項目51に記載の方法、項目51に記載の化合物、項目51に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目51に記載の医薬製品、または項目51に記載の使用。
(項目58)
前記疼痛が、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目59)
前記1種または複数種の公知の薬剤が、抗糖尿病剤から選ばれる、項目58に記載の組成物、項目58に記載の方法、項目58に記載の化合物、項目58に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目58に記載の医薬製品、または項目58に記載の使用。
(項目60)
前記疼痛が、変形性関節症に随伴する疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目61)
前記1種または複数種の公知の薬剤が、変形性関節症剤から選ばれる、項目60に記載の方法、項目60に記載の化合物、項目60に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目60に記載の医薬製品、または項目60に記載の使用。
(項目62)
前記疼痛が、癌に随伴する疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目63)
前記疼痛が、癌患者における突破痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目64)
前記個体が、癌性疼痛用オピオイド療法をすでに受けており、これに耐性がある、項目63もしくは64に記載の方法、項目63もしくは64に記載の化合物、項目63もしくは64に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目63もしくは64に記載の医薬製品、または項目63もしくは64に記載の使用。
(項目65)
前記1種または複数種の公知の薬剤が、抗癌剤から選ばれる、項目63から65のいずれか一項に記載の方法、項目63から65のいずれか一項に記載の化合物、項目63から65のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目63から65のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目63から65、項目83から85のいずれか一項に記載の使用。
(項目66)
前記疼痛が、前記抗癌剤の有害作用として生じる疼痛である、項目66に記載の方法、項目66に記載の化合物、項目66に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目66に記載の医薬製品、または項目66に記載の使用。
(1)疾患の予防、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病理または総体的状態をまだ経験していないか、示していない個体における、疾患、状態または障害の予防、
(2)疾患の抑制、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の抑制(即ち、病理および/または総体的状態のさらなる進行の停止)、ならびに
(3)疾患の改善、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の改善(即ち、病理および/または総体的状態の後退)。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]
が提供される。
一部の実施形態では、R1は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R2は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R3は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R4は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R6は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Xは、NR7であり、ここで、R7は、−R10−R11−R12−R13である。
一部の実施形態では、Yは、NR7であり、ここで、R7は、−R10−R11−R12−R13である。
一部の実施形態では、R7は、−R10−R11−R12−R13またはそのN−オキシドである。
一部の実施形態では、R8は、−R14−R15−R16−R17である。
ル、6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメチル、2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル、2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル、1−ヒドロキシメチル−2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチル、4−メタンスルホニル−ベンジル、1−ピリジン−3−イル−シクロプロピル、9−メチル−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−1−イル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、4−ヒドロキシ−ベンジル、2−オキソ−2−フェニル−エチル)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル、ピリミジン−2−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、1−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−ベンジル、6−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチル、2−(ピリジン−2−スルホニル)−エチル、1−ピリジン−2−イル−シクロプロピルメチル、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル、ベンジル、3,5−ジメチル−ピラジン−2−イル、1−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、1−(エトキシカルボニル)シクロブチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルメチル、キノリン−4−イルメチル、2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル、2−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、3−ジフルオロメトキシ−ベンジル、4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、1−(2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)シクロペンチル、2−メトキシ−ベンジル、6−メチル−ピリジン−2−イルメチル、3−クロロ−ピリジン−4−イル、2−カルボキシプロパン−2−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−エチル、1−p−トリル−シクロプロピル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−アゼパン−1−イル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イルメチル、1−オキソ−ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル、2−(2−クロロ−フェニル)−エチル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル、メチル、4−(メトキシカルボニル)−1−メチルピペリジン−4−イル、4−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、2−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル、1−フェニル−シクロヘキシル、3−メチル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル、1−シアノ−シクロヘキシル、1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル、2−シアノプロパン−2−イル、3−メチル−1−フェニルウレイド、1−カルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル、1−シクロプロピル−エチル、アミノ、N−tert−ブチルメチルスルホンアミド、1,1−ジメチル−プロパ−2−イニル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−tert−ブチル−3−メチルウレイド、4−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、1−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、フェニルアミノ、1−ヒドロキシメチル−プロピル、1−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル)、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル、4−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル、2,2−ジメチル−1−モルホリン−4−イルメチル−プロピル、1−メチルカルバモイル−シクロペンタ−3−エニル、2−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−2−イル−メチル、1−メチルカルバモイル−シクロペンチル、1−(tert−ブチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−プロピル、1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−シクロブチル、1−メチルカルバモイル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、1−シクロプロピルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−プロピル、1−エチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル、N−シクロブチルメチルスルホンアミド、N−フェニルメチルスルホンアミド、1−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル、1,2,2−トリメチル−プロピル、2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2,2−ジメチルプロピル、1−(ヒドロキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−ジメチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(アゼチジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−メトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−tert−ブトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)アミノ、1−ヒドロキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブチル、1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、1,1−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル、1−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピル、4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル、2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−エチル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イル、2−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル、3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、3−フルオロ−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル、1−エトキシ−4,4,4−トリフルオロ−1−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル、2−フルオロ−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イル、4,4,4−トリフルオロ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、3−フルオロ−2−(フルオロメチル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル、3−ヒドロキシ−1−メトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル、2−カルボキシ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、1−フルオロメチル−2−メチル−プロピル、1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル、3−メチル−オキセタン−3−イル、1−フルオロメチル−シクロブチル、1,1−ビス−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル、1−メチル−シクロプロピル、および1−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される。
ル−ピリジン−2−イルメチル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメチル、2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル、2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル、1−ヒドロキシメチル−2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチル、4−メタンスルホニル−ベンジル、1−ピリジン−3−イル−シクロプロピル、9−メチル−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−1−イル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、4−ヒドロキシ−ベンジル、2−オキソ−2−フェニル−エチル)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル、ピリミジン−2−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、1−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−ベンジル、6−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチル、2−(ピリジン−2−スルホニル)−エチル、1−ピリジン−2−イル−シクロプロピルメチル、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル、ベンジル、3,5−ジメチル−ピラジン−2−イル、1−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、1−(エトキシカルボニル)シクロブチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルメチル、キノリン−4−イルメチル、2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル、2−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、3−ジフルオロメトキシ−ベンジル、4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、1−(2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)シクロペンチル、2−メトキシ−ベンジル、6−メチル−ピリジン−2−イルメチル、3−クロロ−ピリジン−4−イル、2−カルボキシプロパン−2−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−エチル、1−p−トリル−シクロプロピル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−アゼパン−1−イル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イルメチル、1−オキソ−ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル、2−(2−クロロ−フェニル)−エチル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル、メチル、4−(メトキシカルボニル)−1−メチルピペリジン−4−イル、4−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、2−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル、1−フェニル−シクロヘキシル、3−メチル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル、1−シアノ−シクロヘキシル、1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル、2−シアノプロパン−2−イル、3−メチル−1−フェニルウレイド、1−カルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル、1−シクロプロピル−エチル、アミノ、N−tert−ブチルメチルスルホンアミド、1,1−ジメチル−プロパ−2−イニル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−tert−ブチル−3−メチルウレイド、4−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、1−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、フェニルアミノ、1−ヒドロキシメチル−プロピル、1−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル)、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル、4−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル、2,2−ジメチル−1−モルホリン−4−イルメチル−プロピル、1−メチルカルバモイル−シクロペンタ−3−エニル、2−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−2−イル−メチル、1−メチルカルバモイル−シクロペンチル、1−(tert−ブチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−プロピル、1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−シクロブチル、1−メチルカルバモイル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、1−シクロプロピルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−プロピル、1−エチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル、N−シクロブチルメチルスルホンアミド、N−フェニルメチルスルホンアミド、1−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル、1,2,2−トリメチル−プロピル、2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2,2−ジメチルプロピル、1−(ヒドロキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−ジメチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(アゼチジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−メトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−tert−ブトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、および2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピルから選択される。
8は4−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は4−カルボキシ−2−フルオロフェニルである。一部の実施形態では、R8は6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−o−トリル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジメチル−2−ピロリジン−1−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8はピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−フルオロ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−カルバモイル−2−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、R8はオキサゾール−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は6−メトキシ−ピリミジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−エチル)−ピロリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は2−メトキシ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−2−イル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は3−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−4−イル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は2−カルボキシ−1−(ピリジン−3−イル)エチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(メトキシカルボニル)シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は3−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はテトラヒドロ−ピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は5−クロロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−カルバモイル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は5−フルオロ−2−メチル−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチルである。一部の実施形態では、R8は1−ジメチルアミノメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、R8は2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8はベンゾチアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2,3−ジメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は2,5−ジフルオロ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は4−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は5−メチル−チアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R8は6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−チオモルホリン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8はベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−アミノ−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は3−ジメチルアミノ−1−オキソ−テトラヒドロ−1λ4−チオフェン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は4−メチル−モルホリン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は2−カルボキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8はピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はピリダジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は3−トリフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は1−モルホリン−4−イル−シクロペンチルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−2−イル−シクロブチルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は5−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は6−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1−ピリジン−3−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は6−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2−クロロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は6−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は3−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−o−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−メチル−キノリン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はベンゾオキサゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−ピペリジン−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−ピペリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はピリジン−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は5,7−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は2−フルオロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8はモルホリン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−2−ピリジン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8はピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は3−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は1−オキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−エチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は6−カルボキシピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は6−メトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8はシクロペンチルである。一部の実施形態では、R8はモルホリン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)メチルである。一部の実施形態では、R8は2−ジメチルアミノ−2−ピリジン−3−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は3−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8はテトラヒドロ−フラン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−イルメチルである。
一部の
実施形態では、R8は1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は2−o−トリル−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−ヒドロキシメチル−1−イソブチル−ピロリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−エチル)−アゼチジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチルである。一部の実施形態では、R8は2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は4−メタンスルホニル−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−3−イル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は9−メチル−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−1−イルである。一部の実施形態では、R8は2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は2−オキソ−2−フェニル−エチル)である。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はピリミジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は5−メチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は6−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−メトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は2−(ピリジン−2−スルホニル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−2−イル−シクロプロピルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルである。一部の実施形態では、R8はベンジルである。一部の実施形態では、R8は3,5−ジメチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(エトキシカルボニル)シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はキノリン−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は2−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は6−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は3−ジフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−(2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)シクロペンチルである。一部の実施形態では、R8は2−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は6−メチル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は3−クロロ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−カルボキシプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は6−クロロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−p−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は4−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は3−アゼパン−1−イル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は5−メチル−ピラジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−オキソ−ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−(2−クロロ−フェニル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R8はメチルである。一部の実施形態では、R8は4−(メトキシカルボニル)−1−メチルピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−フェニル−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−シアノ−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は2−シアノプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−1−フェニルウレイドである。一部の実施形態では、R8は1−カルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8はtert−ブチルアミノである。一部の実施形態では、R8は2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−シクロプロピル−エチルである。一部の実施形態では、R8はアミノである。一部の実施形態では、R8はN−tert−ブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジメチル−プロパ−2−イニルである。一部の実施形態では、R8は2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−tert−ブチル−3−メチルウレイドである。一部の実施形態では、R8は4−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8はシクロブチルアミノである。一部の実施形態では、R8は1−シアノ−シクロペンチルである。一部の実施形態では、R8はシアノ−ジメチル−メチルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピルである。一部の実施形態では、R8はフェニルアミノである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル)である。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−2−イル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、R8は4−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−モルホリン−4−イルメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メチルカルバモイル−シクロペンタ−3−エニルである。一部の実施形態では、R8は2−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)エチルである。一部の実施形態では、R8はメチルカルバモイル−ピリジン−2−イル−メチルである。一部の実施形態では、R8は1−メチルカルバモイル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1−メチルカルバモイル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチルである。一部の実施形態では、R8はピロリジン−1−イルである。一部の実施形態では、R8はピペリジン−1−イルである。一部の実施形態では、R8は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イルである。一部の実施形態では、R8は1−シクロプロピルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−エチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8はN−シクロブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、R8はN−フェニルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、R8は1−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチルである。一部の実施形態では、R8は1,2,2−トリメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチルである。一部の実施形態では、
R8は2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−カルボキシ−2,2−ジメチルプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(ヒドロキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−ジメチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(アゼチジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−tert−ブトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピルである。一部の実施形態では、R8はフルオロメチルである。一部の実施形態では、R8は2,2,2−トリフルオロエチルアミノである。一部の実施形態では、R8は(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)アミノである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブチルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ビス−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルである。一部の実施形態では、R8は3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は3−フルオロ−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−エトキシ−4,4,4−トリフルオロ−1−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−フルオロ−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は4,4,4−トリフルオロ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−フルオロ−2−(フルオロメチル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−ヒドロキシ−1−メトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−カルボキシ−1−ヒドロキシプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2,2,2−トリフルオロエチルアミノである。一部の実施形態では、R8は1−フルオロメチル−2−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−オキセタン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−フルオロメチル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ビス−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−トリフルオロメチル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−トリフルオロメチル−シクロブチルである。
一部の実施形態では、R9は、H、C1〜C6アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される。
一部の実施形態では、R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択される。
一部の実施形態では、R12は、C1〜C6アルキレンである。
一部の実施形態では、R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、R16は、C1〜C6アルキレンである。
一部の実施形態では、R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
では、R17は5−メチル−チアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R17はオキサゾール−4−イルである。一部の実施形態では、R17は4−フェニル−チアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R17は5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イルである。一部の実施形態では、R17はピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17はピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17はピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は3−ヒドロキシ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は2−メトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は5−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は4−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は2−メトキシ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は3−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は2−フルオロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は6−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は5−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−フルオロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は3−フルオロ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は3−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3−メチル−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は4−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−シアノ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は2−クロロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は5−クロロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は6−クロロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は3−クロロ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は6−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−カルボキシピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は5−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は1−オキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R17は5−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17はエチニルである。一部の実施形態では、R17はtert−ブチル(メチル)アミノである。一部の実施形態では、R17は2,2,2−トリフルオロエチルである。一部の実施形態では、R17はN−シクロブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、R17はN−フェニルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、R17はヒドロキシ(メチル)アミノである。一部の実施形態では、R17はメトキシ(メチル)アミノである。一部の実施形態では、R17はアゼチジン−1−イルである。一部の実施形態では、R17はtert−ブトキシである。一部の実施形態では、R17はフルオロメチルである。一部の実施形態では、R17は2,2,2−トリフルオロエチルアミノである。一部の実施形態では、R17は(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)アミノである。
一部の実施形態では、R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか、またはR15は存在せず;かつ
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択される。
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]
から選択される。
化合物151:(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物174:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物264:(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物309:(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物493:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物515:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物593:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
化合物625:(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
化合物642:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物644:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物646:リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
化合物667:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
化合物683:リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
化合物684:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
化合物690:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物698:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物700:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
化合物703:リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物704:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
化合物722:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
化合物746:(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物766:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物767:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物820:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
化合物821:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
化合物828:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物841:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
化合物844:(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物848:(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
化合物889:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
化合物891:(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
化合物896:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物897:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物902:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
化合物904:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物912:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物913:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
化合物918:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物920:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物924:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物927:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物930:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;および
化合物931:(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/またはN−オキシド
から選択される。
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;および
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/またはN−オキシド
から選択される。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、および10.7°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約159.6℃〜約169.6℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.5重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°および16.9°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約160.6℃〜約168.6℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.25重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、および11.1°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約162.6℃〜約166.6℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.05重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約163.6℃〜約165.6℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.05重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、および16.5°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約164.6℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.05重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、16.5°±0.2°、14.5°±0.2°、11.8°±0.2°、および18.9°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約164.6℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.05重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)図16において実質的に示されているとおりの粉末X線回折パターン、
2)図17において実質的に示されているとおりの示差走査熱分析サーモグラム;および
3)図17において実質的に示されているとおりの熱重量分析プロファイル。
合成
図5から10に、本明細書に記載されている化合物の合成を図解して示すが、ここで、記号は本開示全体で使用される定義と同じ定義を有する。
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(中間体1)の調製
ステップA:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステルの調製、方法A
(1R,5S)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(9.19g、96mmol)およびシュウ酸ジエチル(12.98mL、96mmol)の無水エタノール(300mL)溶液に、1.0Mのカリウムtert−ブトキシドのTHF溶液(105mL、105mmol)を加えた。生じた黄色の溶液を20℃で2時間撹拌した。(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(17.26g、96mmol)を、続いて、3.0Mの塩化水素水溶液(96mL、287mmol)を加えた。反応物を40℃で18時間撹拌した。体積を約200mLまで減らし、次いで、ブライン(300mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体(18.4g)として得た。LCMS m/z=305.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.49(td,J=4.8,3.3Hz,1H),1.16(td,J=7.8,5.0Hz,1H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),2.11−2.16(m,1H),2.24−2.30(m,1H),2.90(d,J=16.6Hz,1H),3.03(dd,J=16.4,6.3Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),6.97−7.02(m,2H),7.66−7.72(m,1H)。
メタノール(100mL)およびTHF(100mL)中の(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(17.4g、57.2mmol)の溶液に、2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(86mL、172mmol)を加えた。生じたオレンジ色の溶液を23℃で3時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残った水溶液を水で150mLに希釈し、次いで、激しく撹拌しながら6MのHClを加えることによってpH2に酸性化した。沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体(15.62g)として得た。LCMS m/z=277.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.41(td,J=4.6,3.4Hz,1H),1.15(td,J=7.8,4.7Hz,1H),2.16−2.21(m,1H),2.23−2.29(m,1H),2.76(d,J=16.2Hz,1H),2.90(dd,J=16.4,6.2Hz,1H),7.27−7.32(m,1H),7.56−7.62(m,1H),7.75(td,J=9.0,5.9Hz,1H),12.93(bs,1H)。
(1aR,5aR)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(中間体2)の調製
ステップA:カリウム2−エトキシ−2−オキソ−1−((1R,5R)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イリデン)エタノレートの調製
(1R,5S)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(10g、91mmol)およびシュウ酸ジエチル(12.29mL、91mmol)の無水エタノール(250mL)溶液に、1.0Mのカリウムtert−ブトキシドのTHF溶液(91mL、91mmol)を加えた。生じた黄色の溶液を20℃で3時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(250mL)で希釈した。沈澱物を濾過によって集め、ジエチルエーテルですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体(16.7g)として得た。LCMS m/z=197.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.14(td,J=4.5,3.4Hz,1H),0.78(td,J=8.0,3.3Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.31(m,1H),1.41−1.47(m,1H),2.27(dd,J=14.2,1.4Hz,1H),2.39(dd,J=14.2,6.2Hz,1H),3.91−4.01(m,2H)。
撹拌されている、2−エトキシ−2−オキソ−1−((1R,5R)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イリデン)エタノレート(300mg、1.28mmol)のエタノール(5mL)懸濁液に、2−ヒドラジニルピラジン(141mg、1.28mmol)を、続いて、6NのHCl(0.5mL、3.0mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(150mg)を得た。LCMS m/z=271.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.47(td,J=4.7および3.4Hz,1H),1.22−1.28(m,1H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),2.26−2.30(m,1H),2.77−2.82(m,1H),2.87(d,J=16.6Hz,1H),2.98(dd,J=16.6および6.3Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),8.40(dd,J=2.6および1.5Hz,1H),8.51(d,J=2.5Hz,1H),9.39(d,J=1.3Hz,1H)。
(1aR,5aR)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.56mmol)のジオキサン(2mL)溶液に、1NのLiOH(1.1mL、1.11mmol)を加えた。反応物を80℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。反応物を、4NのHClを用いてpH2に酸性化し、H2Oで希釈して、沈澱物を生じさせた。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、乾燥させて、表題化合物を白色の固体(100mg)として得た。LCMS m/z=243.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.43(td,J=4.5および3.4Hz,1H),1.26(td,J=7.7および4.4Hz,1H),2.26−2.33(m,1H),2.70−2.79(m,2H),2.89(dd,J=16.6および6.3Hz,1H),8.60(dd,J=2.6および1.5Hz,1H),8.67(d,J=2.6Hz,1H),9.17(d,J=1.4Hz,1H),13.01(s,1H)。
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物493)の調製
(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物264)の調製
(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物309)の調製
肉厚ガラス管中のヒドラジン一水和物(3.13mL、64.6mmol)の1−ブタノール(8mL)溶液に、2−クロロ−5−フルオロピリジン(1.00g、7.60mmol)を加えた。容器を窒素でフラッシュし、次いで密閉した。溶液をマイクロ波照射下、200℃で8時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を残した。固体を酢酸エチル(30mL)に入れ、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、オレンジ色の固体(0.8g)を、5−フルオロ−2−ヒドラジニルピリジンおよび2−クロロ−5−ヒドラジニルピリジンの39:61混合物として得た。
表題化合物を方法Bに記載されている様式と同様の様式で、(1aR,5aR)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステルを使用して調製した。LCMS m/z=260.2[M+H]+。
表題化合物を方法Gに記載されている様式と同様の様式で、(1aR,5aR)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸および2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを使用して調製した。LCMS m/z=331.2[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.45(td, J=4.7, 3.3Hz, 1H), 1.24(td, J=7.9, 4.8Hz, 1H), 1.404(s, 3H), 1.408(s, 3H), 2.24−2.30(m, 1H), 2.74−2.79(m, 1H), 2.91(d, J=16.7Hz, 1H), 3.00(dd, J=16.6, 6.2Hz, 1H), 3.70(d, J=6.2Hz, 2H), 4.72(t, J=6.3Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.55(ddd, J=9.1, 7.6, 3.0Hz, 1H), 7.91(dd, J=9.1, 3.9Hz, 1H), 8.31(d, J=2.8Hz, 1H)。
リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル(化合物646)の調製
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物696)の調製
表題化合物を実施例1.2に記載されている様式と同様の様式で調製した。LCMS m/z=243.1[M+H]+;1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.43(td, J=4.6, 3.2Hz, 1H), 1.26(td, J=8.0, 4.6Hz, 1H), 2.27−2.33(m, 1H), 2.71−2.75(m, 1H), 2.75(d, J=16.7Hz, 1H), 2.89(dd, J=16.4, 6.4Hz, 1H), 8.61(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 8.67(d, J=2.7Hz, 1H), 9.17(d, J=1.4Hz, 1H), 12.99(s, 1H)。
表題化合物を方法Gに記載されている様式と同様の様式で、(1aS,5aS)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸および(S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン−1−オールを使用して調製した。LCMS m/z=342.2[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.48(td, J=4.6, 3.4Hz, 1H), 1.05(s, 9H), 1.24(td, J=8.0, 4.7Hz, 1H), 2.26−2.32(m, 1H), 2.74−2.78(m, 1H), 2.94(d, J=16.8Hz, 1H), 3.01(dd, J=16.7, 6.1Hz, 1H), 3.67−3.72(m, 1H), 3.93−3.98(m, 2H), 7.08(d, J=8.5Hz, 1H), 8.42(dd, J=1.4, 0.9Hz, 1H), 8.51(d, J=2.7Hz, 1H), 9.26(d, J=1.1Hz, 1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物699)の調製。方法PPP
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド(化合物700)の調製
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド(化合物698)の調製
リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル(化合物703)の調製
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド(化合物684および化合物685の混合物)の調製
カラム:順相分取Chiralcel OD(登録商標)、ID5cm×L50cm、粒径20μm
溶離剤:90%ヘキサン/10%IPA
勾配:定組成
流速:60mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1ジアステレオ異性体、31分;第2ジアステレオ異性体、35分。
(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド(化合物625)の調製。方法JJJ
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド(化合物667)の調製
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物642)の調製
リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル(化合物683)の調製
(1aS,5aS)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(中間体4)の調製
ステップA:(1S,5R)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オンの調製
ドライアイス/アセトン浴中で冷却され、撹拌されている、(S)−2−(ブタ−3−エニル)オキシラン(100g、1019mmol)および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(86mL、509mmol)のMTBE(1000mL)溶液に、2.5MのBuLiのヘキサン溶液(489mL、1223mmol)を、内部温度を−12から−5℃に維持する速度で滴下した(添加時間=1時間)。添加が完了した後に、反応物を−5から0℃で1時間撹拌し、3MのHCl水溶液(545mL)の滴下でクエンチした(内部温度は3℃に上昇した)。層を分離し、有機層を3MのHCl(200mL)で洗浄した。合わせた水性層をMTBE(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×300mL)で洗浄し、濃縮して、淡黄色の溶液(約1000mL)を得た。オーバーヘッド攪拌機を備えた5Lの三つ口丸底フラスコ中のこの溶液に、水(407mL)中のリン酸水素二カリウム(216g、1240mmol)、リン酸二水素カリウム(12.8g、94mmol)および臭化カリウム(18.19g、153mmol)の水溶液を加えた。ドライアイス/イソプロパノール浴中で、混合物を−20℃に冷却した。TEMPO(4.30g、27.5mmol)を加えた。温度を0℃に加温し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(1.54M、1059mL、1630mmol)を70分間かけて滴下し、その間、内部温度を−10から0℃の間に維持した。撹拌を0℃でさらに1時間継続した。亜硫酸ナトリウム(50g)を加えて、過剰の次亜塩素酸ナトリウムをクエンチした(温度は12℃に上昇した)。層を分離し、水性層をさらに2回、MTBEで(500mLで、次いで、250mLで)抽出した。合わせた有機層(全体積約1600mL)を乾燥させ(MgSO4)、次いで、濾過した。溶液を濃縮した(約300mL)。残渣を蒸留して(2torr/36℃、注:受けるフラスコをドライアイス/アセトン浴中で冷却)、表題化合物(65.8g)を薄オレンジ色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.93(td,J=4.6,3.3Hz,1H),1.20(td,J=8.0,4.8Hz,1H),1.74−1.79(m,1H),1.98−2.19(m,5H)。
窒素雰囲気下で、2−クロロピラジン(96mL、1073mmol)を35重量%ヒドラジン水溶液(544mL、6009mmol)に65℃で1時間かけて滴下した。添加の後に、撹拌を63〜67℃で16時間継続し、反応混合物を室温で2日間放置した。混合物を濾過して、少量の沈澱物を除去し、次いで、10%iPrOH/ジクロロメタン(5×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。生じた固体を酢酸イソプロピル(600mL)と共に摩砕した。固体を濾過によって集め、酢酸イソプロピルですすぎ、次いで、減圧乾燥させて、表題化合物(60g)を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z=111.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.21(s,2H),7.70(d,J=2.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.93(dd,J=2.8,1.5Hz,1H),8.10(d,J=1.5Hz,1H)。
無水エタノール(0.9L)(メタノールで変性されていない)中の(1S,5R)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(52.9g、539mmol)およびシュウ酸ジエチル(0.073L、539mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシドのTHF溶液(1.0M、0.539L、539mmol)を15分かけて加えた(温度を43℃未満に維持)。生じた黄色の溶液を40℃で3.5時間撹拌した。2−ヒドラジニルピラジン(59.4g、539mmol)を、続いて、6.0Mの塩化水素の水溶液(0.270L、1618mmol)を加えた。反応物を50℃で1.5時間撹拌した。混合物を氷水(5L)に注いだ。沈澱物が直ちに生じた。氷浴中で30分間攪拌した後に、固体を濾過によって集め、水(5×1L)ですすぎ、乾燥させて、表題化合物(106g)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR。LCMS m/z=271.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.47(td,J=4.7,3.3Hz,1H),1.27(td,J=8.0,4.9Hz,1H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),2.26−2.32(m,1H),2.77−2.82(m,1H),2.88(dd,J=16.7,1.4Hz,1H),2.99(dd,J=16.6,6.4Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),8.41(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),8.52(d,J=2.5Hz,1H),9.40(d,J=1.5Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(106g、392mmol)のMeOH(300mL)およびTHF(300mL)中の懸濁液に、2.0MのNaOH水溶液(235mL、471mmol)を加えた。反応物を23℃で20時間撹拌した。有機溶媒を回転蒸発器で除去した。残った水溶液をH2Oで約1.5Lに希釈し、次いで、6MのHCl(約95mL)でpH約2に酸性化した。生じた微細な沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、乾燥させて、表題化合物(95g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=243.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.43(td,J=4.6,3.2Hz,1H),1.26(td,J=8.0,4.4Hz,1H),2.27−2.33(m,1H),2.71−2.75(m,1H),2.76(d,J=16.8Hz,1H),2.89(dd,J=16.4,6.4Hz,1H),8.61(dd,J=2.7,1.5Hz,1H),8.67(d,J=2.5Hz,1H),9.17(d,J=1.5Hz,1H),13.02(s,1H)。
(1aS,5aS)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N−オキシド(中間体5)の調製
(1aS,5aS)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(68.8g、284mmol)のギ酸(688mL)懸濁液に室温で、50重量%の過酸化水素水溶液(82mL、1420mmol)を加えた。混合物を64℃に加熱した。反応物を58から64℃で3時間撹拌した。さらなる50%H2O28mLを加え、撹拌を60℃でさらに1時間継続した。混合物を室温に冷却し、水(1L)で希釈した。氷浴中で1時間冷却した後に、沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、減圧乾燥させて、淡黄色の固体(56.7g)を得たが、これは、出発物質約2%を含有した。物質を上述の反応条件に再び掛けて、表題化合物(45g)を得た。LCMS m/z=259.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.42(td,J=4.4,3.3Hz,1H),1.27(td,J=7.8,4.7Hz,1H),2.27−2.33(m,1H),2.68−2.73(m,1H),2.75(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),2.88(dd,J=16.4,6.4Hz,1H),8.33(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),8.50(dd,J=4.2,0.6Hz,1H),8.54(dd,J=1.5,0.6Hz,1H),13.08(s,1H)。
(1aR,5aR)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸の調製
表題化合物を実施例1.17に記載されている方法と同様の方法で、(R)−2−(ブタ−3−エニル)オキシランを使用して調製した。LCMS m/z=243.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.43(td,J=4.5および3.4Hz,1H),1.26(td,J=7.7および4.4Hz,1H),2.26−2.33(m,1H),2.70−2.79(m,2H),2.89(dd,J=16.6および6.3Hz,1H),8.60(dd,J=2.6および1.5Hz,1H),8.67(d,J=2.6Hz,1H),9.17(d,J=1.4Hz,1H),13.01(s,1H)。
(1aR,5aR)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N−オキシド(中間体6)の調製
表題化合物を実施例1.18に記載されている方法と同様の方法で、中間体2を使用して調製した。LCMS m/z=259.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.43(td,J=4.6および3.3Hz,1H),1.28(td,J=7.9および4.8Hz,1H),2.27−2.33(m,1H),2.68−2.73(m,1H),2.75(d,J=16.7Hz,1H),2.88(dd,J=16.5および6.4Hz,1H),8.33(dd,J=4.2および1.5Hz,1H),8.50(d,J=4.2Hz,1H),8.55(d,J=1.0Hz,1H),13.10(bs,1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド(化合物821)の調製、方法UU
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物897)の調製、方法MMM
表題化合物を実施例1.18、ステップC、に記載されている方法と同様の方法で、(1S,5R)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オンおよび4−クロロ−2−ヒドラジニルピリジンを使用して調製した。LCMS m/z=348.0[M+H]+。
(1aS,5aS)−2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(2.1g、6.0mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、濃HCl(1.4mL、18.0mmol)を加えた。反応物を80℃で6時間撹拌した。反応物を冷却し、H2Oで希釈した。固体沈澱物を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、固体(1.7g)を得た。上記の固体をジオキサン(10mL)に溶かした。1NのLiOH(9.0mL)を加えた後に、反応物を40℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、4NのHClで酸性化して、沈澱物を生じさせた。固体を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。
表題化合物を方法UUに記載されている方法と同様の方法で、(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸および1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩を使用して調製した。LCMS m/z=349.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.42−0.47(m,1H),1.24(td,J=7.9,4.8Hz,1H),1.48(s,3H),1.49(s,3H),2.22−2.29(m,1H),2.76−2.82(m,1H),2.90(d,J=16.8Hz,1H),2.99(dd,J=16.6,6.2Hz,1H),4.56(d,J=47Hz,2H),6.80(s,1H),7.20(dd,J=5.4,1.9Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),8.35(d,J=5.4Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物919)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド(化合物920)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド(化合物921)の調製
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド(化合物841)の調製
カラム:Chiralcel OD分取カラム、ID5cm×L50cm
注入:約60mg
溶離剤:50%IPA/ヘキサン
勾配:定組成
流速:60mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1ジアステレオ異性体 37.0分、第2ジアステレオ異性体 44.2分
(実施例1.27)
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物927)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド(化合物765)の調製
無水tert−ブタノール(20mL)中の1−(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(1g、5.95mmol)およびトリエチルアミン(0.912mL、6.54mmol)を室温、4Å分子ふるい粉末の存在下で撹拌した。混合物に、ジフェニルホスホラジデート(1.801g、6.54mmol)を加えた。反応混合物をN2下で2日間還流させ、濾過し、次いで、減圧濃縮した。油性の残渣をエーテル中で撹拌し、エーテル層を単離した。手順を3回繰り返した。合わせた有機層を5%クエン酸、飽和NaHCO3水溶液で2回、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル1−(トリフルオロメチル)シクロブチルカルバメート(713mg)を白色の固体として得た。固体をメタノール中1.25NのHCl溶液(10mL)に溶かし、50℃で一晩撹拌し、濃縮して、表題化合物(493mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.87−1.97(m,1H),2.04−2.15(m,1H),2.44−2.50(m,4H),9.40(br,3H)。
表題化合物を方法UUに記載されている方法と同様の方法で、中間体5および1−(トリフルオロメチル)シクロブタンアミン塩酸塩を使用して調製した。LCMS m/z=380.4[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.47(td,J=4.6,3.2Hz,1H),1.23−1.29(m,1H),2.04−2.14(m,2H),2.27−2.33(m,1H),2.62−2.69(m,4H),2.71−2.76(m,1H),2.92(d,J=17.1Hz,1H),3.00(dd,J=16.8および6.2Hz,1H),6.92(s,1H),7.99(dd,J=4.1および1.5Hz,1H),8.29(dd,J=4.1および0.6Hz,1H),8.81(dd,J=1.5および0.6Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド(化合物926)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド(化合物764)の調製
表題化合物を実施例1.28、ステップAに記載されている方法と同様の方法で、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸を使用して調製した。
表題化合物を方法UUに記載されている方法と同様の方法で、中間体5および1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン塩酸塩を使用して調製した。LCMS
m/z=366.4[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.47(td,J=4.6,3.2Hz,1H),1.23−1.29(m,3H),1.39−1.43(m,2H),2.27−2.33(m,1H),2.70−2.75(m,1H),2.92(d,J=17.0Hz,1H),3.00(dd,J=16.8および6.2Hz,1H),7.28(s,1H),8.00(dd,J=4.1および1.5Hz,1H),8.29(dd,J=4.1および0.6Hz,1H),8.81(dd,J=1.5および0.6Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド(化合物930)の調製
m/z=350.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.47(td,J=4.6,3.2Hz,1H),1.23−1.29(m,3H),1.39−1.43(m,2H),2.27−2.33(m,1H),2.74−2.80(m,1H),2.94(d,J=16.8Hz,1H),3.02(dd,J=16.7および6.2Hz,1H),7.31(s,1H),8.42(dd,J=2.5および1.5Hz,1H),8.52(d,J=2.5Hz,1H),9.26(d,J=1.4Hz,1H)。
(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル(化合物844)およびそのナトリウム塩の調製
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド(化合物820)の調製
4−ブロモ−2−フルオロピリジン(23.75g、135mmol)のエタノール(120mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(65.5mL、1350mmol)を加えた。混合物を45℃で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。生じた固体を水と共に摩砕し、濾過によって集め、水ですすぎ、減圧乾燥させて、表題化合物(23.2g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=188.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.19(s,2H),6.69(dd,J=5.3,1.8Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.84(d,J=5.3Hz,1H)。
表題化合物を方法KKKに記載されているとおりに、(1R,5S)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オンおよび4−ブロモ−2−ヒドラジニルピリジンを使用して調製した。LCMS m/z=348.2[M+H]+。
THF(50mL)およびMeOH(50.0mL)中の(1aR,5aR)−2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(9.0g、25.8mmol)の溶液に、2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(25.8mL、51.7mmol)を加えた。反応物を23℃で2時間撹拌し、次いで、濃縮して、有機溶媒を除去した。残った残渣を水で150mLに希釈した。この溶液を濾過して、痕跡量の不溶性不純物を除去し、次いで、6MのHClを用いてpH約3に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物(8.3g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=320.0[M+H]+。
(1aR,5aR)−2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1.00g、3.12mmol)をDMA(10mL)に溶かした。60重量%の水素化ナトリウム(0.125g、3.12mmol)を加え、混合物を5分間激しく撹拌した。窒素を混合物に10分間泡を立てて通気した。シアン化亜鉛(II)(0.734g、6.25mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.180g、0.156mmol)を加えた。反応物を120℃で1時間マイクロ波処理した。反応物を酢酸エチル(20mL)およびメタノール(5mL)で希釈し、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して、表題化合物(0.557g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=267.2[M+H]+。
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(100mg、0.376mmol)、2−アミノ−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(39.5mg、0.376mmol)およびトリエチルアミン(0.105mL、0.751mmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(157mg、0.413mmol)を加えた。反応物を23℃で30分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(125mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=354.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.46(td,J=4.7,3.3Hz,1H),1.27(td,J=8.0,4.9Hz,1H),1.36(s,3H),2.27−2.33(m,1H),2.78−2.89(m,2H),3.00(dd,J=16.8,6.4Hz,1H),3.72−3.77(m,4H),3.87−3.94(m,2H),7.23(m,1H),7.42(dd,J=5.1,1.0Hz,1H),8.16−8.17(m,1H),8.62(d,J=5.1Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド(化合物902)の調製、方法TT
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド(化合物896)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド(化合物767)の調製、方法AAA
氷冷されている、ジクロロメタン(20mL)中のラセミの2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン(1.0g、6.09mmol)およびトリエチルアミン(0.849mL、6.09mmol)の溶液に、(S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパノイルクロリド(1.148mL、6.09mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を加えた。溶液を23℃で30分間攪拌し、次いで、シリカカラムに載せた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をジアステレオ異性体、即ち、1番目に溶離するジアステレオ異性体(0.56g)および2番目に溶離するジアステレオ異性体(0.504g)を黄色の油状物として得た。
48重量%臭化水素水溶液(5.02mL、44.2mmol)中の(R)−N−((S)−2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパンアミド(0.56g、1.472mmol)または(R)−N−((R)−2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパンアミド(0.56g、1.472mmol)の溶液をマイクロ波照射下、160℃で2時間加熱した。混合物を水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出し、ジクロロメタン抽出物を廃棄した。水溶液を2MのNaOH水溶液(25mL)で塩基性にし、次いで、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。これらの抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで濃縮して、1番目に溶離するジアステレオ異性体に由来する鏡像異性体の2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン(0.175g)および2番目に溶離するジアステレオ異性体に由来する鏡像異性体の2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン(0.200g)を黄色の油状物として得た。
2番目に溶離するMosherアミドに由来する鏡像異性体:LCMS m/z=165.3[M+H]+。
中間体5(200mg、0.774mmol)、(S)−2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン(127mg、0.774mmol)およびトリエチルアミン(0.216mL、1.549mmol)のDMF(3mL)溶液に、HATU(324mg、0.852mmol)を加えた。反応物を23℃で1時間撹拌し、次いで、DMSO(2mL)で希釈した。混合物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(183mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=405.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.38(td,J=4.7,3.3Hz,1H),0.99(s,9H),1.23(td,J=8.0,4.8Hz,1H),2.24−2.31(m,1H),2.71−2.75(m,1H),2.88(dd,J=16.7,1.8Hz,1H),3.03(dd,J=16.7,6.4Hz,1H),5.02(d,J=9.5Hz,1H),7.15−7.20(m,2H),7.59(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.99(dd,J=4.0,1.4Hz,1H),8.18(d,J=9.5Hz,1H),8.28(d,J=4.2Hz,1H),8.61−8.62(m,1H),8.92−8.93(m,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド(化合物766)の調製
(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル(化合物848)の調製
中間体4(1.4g、5.78mmol)およびトリエチルアミン(1.611mL、11.56mmol)のDMF(15mL)溶液に、HATU(2.242g、5.90mmol)を加えた。反応物を23℃で5分間攪拌し、次いで、(S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン−1−オール(0.711g、6.07mmol)を加えた。反応物を23℃で15分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.97g)を白色の固体として得た。LCMS
m/z=342.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.48(td,J=4.6,3.4Hz,1H),1.05(s,9H),1.24(td,J=8.0,4.7Hz,1H),2.26−2.32(m,1H),2.74−2.78(m,1H),2.94(d,J=16.8Hz,1H),3.01(dd,J=16.7,6.1Hz,1H),3.67−3.72(m,1H),3.93−3.98(m,2H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),8.42(dd,J=1.4,0.9Hz,1H),8.51(d,J=2.7Hz,1H),9.26(d,J=1.1Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(900mg、2.64mmol)のクロロホルム(10mL)溶液に、3−クロロベンゾペルオキシ酸(1772mg、7.91mmol)を加えた。反応物を23℃で3時間撹拌した。さらなるmCPBA1.2gを加え、撹拌を室温で18時間継続した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(550mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=358.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
0.49(td,J=4.6,3.3Hz,1H),1.03(s,9H),1.27(td,J=8.0,4.9Hz,1H),2.08(bs,1H),2.27−2.33(m,1H),2.71−2.76(m,1H),2.93(d,J=16.8Hz,1H),3.00(dd,J=16.7,6.1Hz,1H),3.65−3.71(m,1H),3.92−3.97(m,2H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),7.99(dd,J=4.0,1.4Hz,1H),8.28(d,J=4.2Hz,1H),8.78(dd,J=1.4,0.8Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(500mg、1.399mmol)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(1003mg、4.62mmol)、トリエチルアミン(1.170mL、8.39mmol)およびDMAP(68.4mg、0.560mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンを加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(495mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=557.5。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル(495mg、0.889mmol)に、HCl(ジオキサン中4M、5.56mL、22.23mmol)を加えた。反応物を23℃で1時間撹拌し、次いで、濃縮した。オフホワイト色の固体を2:1の水/アセトニトリル(10mL)に溶かし、次いで、凍結乾燥させて、表題化合物のHCl塩(437mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=457.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.44(td,J=4.4,3.4Hz,1H),0.78(d,J=7.0Hz,3H),0.81(d,J=7.1Hz,3H),0.97(s,9H),1.27(td,J=7.8,4.7Hz,1H),1.98−2.06(m,1H),2.27−2.33(m,1H),2.65−2.69(m,1H),2.73−2.84(m,2H),3.85(d,J=4.2Hz,1H),4.12(td,J=10.2,2.3Hz,1H),4.33(dd,J=8.2,2.9Hz,1H),4.47(t,J=10.9Hz,1H),8.08(d,J=9.7Hz,1H),8.29(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),8.33(s,3H),8.48(d,J=4.2Hz,1H),9.11−9.12(m,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物912)の調製
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物828)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物904)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド(化合物913)の調製
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物918)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド(化合物924)の調製
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物931)の調製
2−フルオロ−4−ヨードピリジン(7.00g、31.4mmol)のエタノール(60mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(15.23mL、314mmol)を加えた。混合物を40℃で15時間撹拌し、次いで、濃縮した。生じた残渣を1:1のヘキサン/エーテルと共に摩砕した。残った固体を水とさらに摩砕し、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物(6.6g)を黄褐色の固体として得た。LCMS m/z=235.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.15(s,2H),6.86(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J=1.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.67(d,J=5.3Hz,1H)。
(1R,5S)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(2.045g、21.27mmol)およびシュウ酸ジエチル(2.91mL、21.27mmol)の無水エタノール(100mL)溶液に、1.0Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレートのTHF溶液(21.27mL、21.27mmol)を加えた。混合物を40℃で4時間撹拌した。2−ヒドラジニル−4−ヨードピリジン(5.00g、21.27mmol)を、続いて、3.0Mの塩化水素水溶液(21.27mL、63.8mmol)を加えた。反応物を45℃で16時間撹拌した。ブライン(150mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(5.8g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=396.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.44(td,J=4.7,3.5Hz,1H),1.25(td,J=8.0,5.1Hz,1H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),2.22−2.29(m,1H),2.80−2.85(m,1H),2.85(d,J=17.1Hz,1H),2.97(dd,J=16.9,6.6Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),7.57(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),8.10(d,J=5.2Hz,1H),8.48(s,1H)。
MeOH(10.00mL)およびTHF(10.00mL)中の(1aR,5aR)−2−(4−ヨード−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステルの溶液に、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(5.20mL、10.40mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮した。残った固体を水(30mL)に溶かした。6MのHCl水溶液を加えることによって、溶液をpH約2に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、乾燥させて、表題化合物(190mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=368.1[M+H]+。
(1aR,5aR)−2−(4−ヨード−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(174mg、0.47mmol)のDMSO(2.5mL)溶液に、フッ化セシウム(500mg、3.29mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射下、200℃で60分間加熱した。混合物を分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(85mg)として得た。LCMS m/z=260.1[M+H]+。
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(68mg、0.262mmol)、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(23.38mg、0.262mmol)およびトリエチルアミン(0.073mL、0.525mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(105mg、0.275mmol)を加えた。反応物を23℃で20分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(80mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=331.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.46(td,J=4.6,3.4Hz,1H),1.26(td,J=7.8,4.9Hz,1H),1.41(s,3H),1.42(s,3H),2.24−2.30(m,1H),2.79−2.84(m,1H),2.91(d,J=16.8Hz,1H),3.00(dd,J=16.6,6.3Hz,1H),3.70(d,J=6.4Hz,2H),4.69(t,J=6.3Hz,1H),6.93−6.98(m,2H),7.63(dd,J=10.1,2.4Hz,1H),8.43(dd,J=8.5,5.7Hz,1H)。
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物515)の調製
(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物151)の調製
0.45(td,J=4.7,3.3Hz,1H),1.25(td,J=8.3,4.4Hz,1H),1.406(s,3H),1.410(s,3H),2.24−2.30(m,1H),2.75−2.80(m,1H),2.90(d,J=16.6Hz,1H),3.00(dd,J=16.6,6.4Hz,1H),3.70(s,2H),4.63(bs,1H),6.92(s,1H),7.78(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.87(dd,J=8.8,0.6Hz,1H),8.41(dd,J=2.5,0.6Hz,1H)。
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド(化合物174)の調製
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド(化合物593)の調製
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物644)の調製
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド(化合物690)の調製
0.47(dd,J=8.0および4.7Hz,1H),1.02(t,J=7.2Hz,6H),1.28(td,J=8.0および5.0Hz,1H),2.00−2.05(m,1H),2.28−2.32(m,1H),2.72−2.77(m,1H),2.95(d,J=17.3Hz,1H),3.02(dd,J=16.7および6.3Hz,1H),3.73−3.89(m,3H),6.98(d,J=8.3Hz,NH,1H),7.99(dd,J=4.1および1.5Hz,1H),8.28(d,J=4.1Hz,1H),8.80(s,1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド(化合物704)の調製
0.44(dd,J=8.0および4.7Hz,1H),1.24−1.29(m,1H),2.26−2.32(m,1H),2.72−2.77(m,1H),2.82(d,J=4.8Hz,3H),2.88(d,J=16.7Hz,1H),3.01(dd,J=16.5および6.5Hz,1H),4.30(d,J=9.5Hz,1H),5.90(q,J=4.4Hz,NH,1H),7.44(d,J=9.5Hz,NH,1H),8.00(dd,J=4.1および1.5Hz,1H),8.28(d,J=4.1Hz,1H),8.84(s,1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド(化合物722)の調製
(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル(化合物746)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド(化合物889)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(100mg、0.363mmol)、メチル2−アミノ−3−フルオロ−2−(フルオロメチル)プロパノエート塩酸塩(76mg、0.399mmol)およびトリエチルアミン(0.101mL、0.725mmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(138mg、0.363mmol)を加えた。反応物を50℃で2時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS m/z=411.2[M+H]+;1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.46(td,J=4.7,3.3Hz,1H),1.25(td,J=7.8,4.7Hz,1H),2.24−2.30(m,1H),2.79−2.84(m,1H),2.89(d,J=16.8Hz,1H),2.99(dd,J=16.4,6.2Hz,1H),3.89(s,3H),4.81−5.12(m,4H),7.22(dd,J=5.3,1.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.98(d,J =1.8Hz,1H),8.36(d,J=5.3Hz,1H)。
THF(2mL)およびMeOH(0.200mL)中の2−{[(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−3−フルオロ−2−フルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル(130mg、0.316mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(23.94mg、0.633mmol)を加えた。反応物を23℃で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(15mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(106mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=383.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
0.46(td,J=4.6,3.5Hz,1H),1.27(td,J=8.0,4.9Hz,1H),2.25−2.31(m,1H),2.80−2.85(m,1H),2.89(d,J=16.9Hz,1H),2.99(dd,J=16.6,6.3Hz,1H),3.96(d,J=5.9Hz,2H),4.25(t,J=6.8Hz,1H),4.55−4.84(m,4H),7.23(dd,J=5.3,1.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.92(d,J =1.6Hz,1H),8.36(d,J=5.3Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド(化合物891)の調製
メタノール(5mL)およびTHF(5.00mL)中の(1aS,5aS)−2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(1.00g、2.87mmol)の溶液に、2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(2.87mL、5.74mmol)を加えた。反応物を23℃で2時間撹拌した。有機溶媒を蒸留によって除去した。残った水溶液を水(20mL)で希釈し、次いで、6MのHCl水溶液を加えることによって、pH約2に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物(0.87g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=320.0[M+H]+。
(1aS,5aS)−2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(0.87g、2.72mmol)をDMA(10mL)に溶かした。水素化ナトリウム(0.109g、2.72mmol)を加え、窒素を混合物に10分間泡を立てて通気した。シアン化亜鉛(II)(0.638g、5.44mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.157g、0.136mmol)を加えた。反応物をマイクロ波加熱下、密閉管中、120℃で2時間撹拌した。水(25mL)および6MのHCl水溶液(1mL)を加えた。混合物を25%iPrOH/ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した(二相の混合物を第1の抽出の後に濾過して、エマルジョンを透明にした)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.68g)を黄褐色の固体として得た。LCMS m/z=267.0[M+H]+。
氷冷されている(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,4,4−トリフルオロブタン酸(1.0g、3.89mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.813mL、4.67mmol)のTHF(15mL)溶液に、クロロギ酸エチル(0.409mL、4.28mmol)を滴下した。冷却浴を外し、混合物を23℃で2時間撹拌した。混合物を濾過して、白色の沈澱物を除去し、濾液を2Mの水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(1.944mL、3.89mmol)で処理し、その際、激しくガスが発生した。混合物を室温で2時間撹拌した。ブライン(25mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(S)−tert−ブチル4,4,4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イルカルバメート(0.80g)を白色の固体として得た。この固体をジオキサン中4MのHCl(10mL)で60分間処理し、次いで、濃縮して、表題化合物のHCl塩(0.54g)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.55−2.79(m,2H),3.42(bs,1H),3.54(dd,J=11.6,5.6Hz,1H),3.66(dd,J=11.6,3.9Hz,1H),3.53(bs,1H),8.27(bs,3H)。
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(75mg、0.282mmol)およびトリエチルアミン(0.118mL、0.845mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(118mg、0.310mmol)を加えた。反応物を23℃で5分間攪拌し、次いで、(S)−2−アミノ−4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール塩酸塩(55.6mg、0.310mmol)を加えた。反応物を23℃で30分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(86mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=392.4[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.47(td,J=4.7,3.2Hz,1H),1.27(td,J=8.1,4.8Hz,1H),2.26−2.32(m,1H),2.54−2.69(m,3H),2.77−2.82(m,1H),2.93(d,J=16.8Hz,1H),3.01(dd,J=16.6,6.1Hz,1H),3.88(d,J=2.9Hz,2H),4.33−4.41(m,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.41(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),8.17(t,J=0.8Hz,1H),8.62(dd,J=5.1,0.6Hz,1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物629)の調製
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(1.024g、3.0mmol)のギ酸(10mL)溶液に、過酸化水素(水中35%、0.582mL、6.00mmol)を加えた。反応物を45℃で72時間撹拌し、濃縮した。残渣をTHF/MeOH(40mL/40mL)に溶かし、水(5mL)中の水酸化リチウム(1.437g、60.0mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl溶液で中和した。有機溶媒を除去した後に,混合物をEtOAcで抽出した。有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じたオイルをACN(5mL)で処理し、濃縮して、表題化合物(0.49g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=358.4[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.47(dd, J=8.0および4.7Hz, 1H), 1.05(s, 9H), 1.28(td, J=7.9および5.0Hz, 1H), 2.28−2.32(m, 1H), 2.72−2.76(m, 1H), 2.92(d, J=17.0Hz, 1H), 3.02(dd, J=16.7および6.4Hz, 1H), 3.67(dd, J=11.9および8.8Hz, 1H), 3.92−3.98(m, 2H), 6.97(d, J=8.7Hz, NH, 1H), 8.00(dd, J=4.1および1.5Hz, 1H), 8.28(d, J=4.1Hz, 1H), 8.79(s, 1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物916)の調製
ステップA:(S)−2−(ベンジルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−オールの調製
(S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン−1−オール(4.01g、34.2mmol)をベンゼン(120mL)に溶かした。ベンズアルデヒド(3.65mL、35.9mmol)およびp−TsOH一水和物(1.302mg、6.84μmol)を加えた。ディーン−スタークを使用して反応混合物を5時間還流加熱して、水を除去し、次いで、混合物を濃縮した。残渣を無水MeOH(100mL)に溶かし、氷水浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.942g、51.3mmol)を徐々に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、1NのNaOH溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物(5.77g)を無色の油として得、さらには精製しなかった。LCMS m/z=208.2[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(s, 9H), 2.33(dd, J=6.4および4.7Hz, 1H), 3.34(dd, J=10.6および6.4Hz, 1H), 3.59(dd, J=10.6および4.7Hz, 1H), 3.76および3.85(dd, J=12.8Hz, 2H), 7.20−7.27(m, 5H)。
乾燥DCM(100mL)中の(S)−2−(ベンジルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−オール(5.77g、27.8mmol)を−20℃に冷却し、DIEA(19.39ml、111mmol)を、続いてDCM(10mL)中の塩化チオニル(2.228ml、30.6mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(6.26g)をジアステレオ異性体混合物として得た。LCMS m/z=254.0[M+H]+。
0℃の、アセトニトリル(30mL)および水(30mL)中の(4S)−4−(tert−ブチル)−3−(フェニルメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−2−オキシド(6.26g、24.71mmol)の溶液に、塩化ルテニウム水和物(5.13mg、0.025mmol)を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(7.93g、37.1mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、3時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、表題化合物(6.22g)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z=270.2[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 9H), 3.25−3.30(m, 1H), 4.31−4.40(m, 2H), 4.47および4.55(dd, J=15.2Hz, 2H), 7.30−7.48(m, 5H)。
(4S)−4−(tert−ブチル)−3−(フェニルメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(6.22g、23.09mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF中1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(46.2ml、46.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、エーテル(50mL)および20%H2SO4水溶液(20mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、固体NaHCO3で徐々に中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(4.13g)を薄黄色のオイルとして得た。LCMS m/z=210.4[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(s, 9H), 2.41(dt, J=24.7および4.3Hz, 1H), 3.76(d, J=13.1Hz, 1H), 4.01(d, J=13.1Hz, 1H), 4.39−4.72(m, 2H), 7.23−7.38(m, 5H)。
(S)−N−ベンジル−1−フルオロ−3,3−ジメチルブタン−2−アミン(4.12g、19.68mmol)のメタノール(50mL)溶液に、炭素上の10%パラジウム(2.095g、1.968mmol)を加えた。反応混合物をH2雰囲気(60Psi)下で24時間振盪し、エタノール中1.25MのHCl溶液(31.5mL、39.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。固体をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して表題化合物(3.1g)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 0.96(s, 9H), 3.11−3.20(m, 1H), 4.55−4.82(m, 2H), 8.26(s, 3H)。
表題化合物を方法UUに記載されている様式と同様の様式で、中間体5および(S)−1−フルオロ−3,3−ジメチルブタン−2−アミン塩酸塩を使用して調製した。LCMS m/z=360.2[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.50(td, J=4.6および3.2Hz, 1H), 1.05(s, 9 H), 1.25−1.30(m, 1H), 2.27−2.35(m, 1H), 2.72−2.77(m, 1H), 2.95(dt, J=16.8および0.7Hz, 1H), 3.01(dd, J=16.6および5.8Hz, 1H), 4.03−4.15(m, 1H), 4.48−4.74(m, 2H), 7.04(d, J=10.1Hz, 1H), 7.99(dd, J=4.1および1.5Hz, 1H), 8.28(dd, J=4.1および0.6Hz, 1H), 8.80(dd, J=1.5および0.7Hz, 1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物699、無水形)の調製
オーバーヘッド撹拌機、冷却機/ヒーター、および滴下漏斗を備えた4L反応器に、(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物699、145g、406mmol)、アセトニトリル(205mL、3925mmol)、および水(290mL)を加えた。混合物を60℃に加熱し、次いで60分間撹拌した。生じた反応物に、追加の量の水(2900mL)を加え、0℃に冷却し、4時間撹拌させた。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、化合物699を無水形で得、この物質は、PXRD(図16)、DSC/TGA(図17)、およびDMS(図18)で特性決定された。
ダイレクトcAMP測定のための均一時間分解蛍光(HTRF(登録商標))アッセイ
A:CB2アッセイ
CB2受容体を安定トランスフェクションされた組換えCHO−K1細胞においてダイレクトcAMP測定(Gabrielら、ASSAY and Drug Development Technologies、1巻:291〜303頁、2003年)のためのHTRF(登録商標)アッセイを使用して、化合物をCB2受容体(例えば、ヒトCB2受容体)のアゴニストおよびインバースアゴニストについてスクリーニングした。CHO−K1細胞は、ATCC(登録商標)(Manassas、VA;カタログ#CCL−61)から得た。CB2受容体のアゴニストを、ダイレクトcAMP測定のためのHTRF(登録商標)アッセイにおいてcAMP濃度を低下させる化合物として検出した。CB2受容体のインバースアゴニストを、ダイレクトcAMP測定のためのHTRF(登録商標)アッセイにおいてcAMP濃度を上昇させる化合物として検出した。HTRF(登録商標)アッセイをまた、CB2受容体アゴニストおよびインバースアゴニストでのEC50値を決定するためにも使用した。
CB1受容体を安定トランスフェクションされた組換えCHO−K1細胞においてダイレクトcAMP測定(Gabrielら、ASSAY and Drug Development Technologies、1巻:291〜303頁、2003年)のためのHTRF(登録商標)アッセイを使用して、化合物をCB1受容体(例えば、ヒトCB1受容体)のアゴニストおよびインバースアゴニストについてもスクリーニングした。CHO−K1細胞は、ATCC(登録商標)(Manassas、VA;カタログ#CCL−61)から得た。CB1受容体のアゴニストを、ダイレクトcAMP測定のためのHTRF(登録商標)アッセイにおいてcAMP濃度を低下させる化合物として検出した。CB1受容体のインバースアゴニストを、ダイレクトcAMP測定のためのHTRF(登録商標)アッセイにおいてcAMP濃度を上昇させる化合物として検出した。HTRF(登録商標)アッセイをまた、CB1受容体アゴニストおよびインバースアゴニストでのEC50値を決定するためにも使用した。
PathHunter β−アレスチンアッセイ
A:CB2アッセイ
活性化した際のCB2受容体へのβ−アレスチン結合を測定するDiscoveRx PathHunter β−アレスチンアッセイを使用して、化合物をヒトCB2受容体のアゴニストについてスクリーニングした。CB2をpCMV−PKベクター(DiscoveRx、Fremont、CA;カタログ#93−0167)にクローニングし、CHO−K1 EA−アレスチン親細胞系(DiscoveRx、Fremont、CA;カタログ#93−0164)にトランスフェクションした。CB2−ProLink融合タンパク質を安定発現するCHO−K1陽性クローンを、CB2アゴニストであるCP55,940に対するその応答によって同定した。抗HAフローサイトメトリーによって検出されるとおり、クローン#61をその大きなアゴニストウィンドウおよび均一な発現によって選択した。
活性化した際のCB1受容体へのβ−アレスチン結合を測定するDiscoveRx PathHunter β−アレスチンアッセイを使用して、化合物をヒトCB1受容体のアゴニストについてスクリーニングした。CB1をpCMV−PKベクター(DiscoveRx、Fremont、CA;カタログ#93−0167)にクローニングし、CHO−K1 EA−アレスチン親細胞系(DiscoveRx、Fremont、CA;カタログ#93−0164)にトランスフェクションした。CB1−ProLink融合タンパク質を安定発現するCHO−K1陽性クローンを、CB1アゴニストであるCP55,940に対するその応答によって同定した。抗HAフローサイトメトリーによって検出されるとおり、クローン#3をその大きなアゴニストウィンドウおよび均一な発現によって選択した。
放射リガンド結合アッセイ
膜の調製:ヒトCB2受容体を安定発現するHEK293細胞を集め、氷冷PBSで洗浄し、48,000×g、4℃で20分間遠心した。次いで、細胞ペレットを集め、洗浄緩衝液(20mMのHEPES、pH7.4および1mMのEDTA)に再懸濁させ、Brinkman Polytronを使用して氷上で均質化し、48,000×g、4℃で20分間遠心した。生じたペレットを氷冷されている20mMのHEPES(pH7.4)に再懸濁させ、氷上で再び均質化し、4℃で20分間再び遠心し、次いで、必要になるまで、膜ペレットを−80℃で保存した。
変形性関節症疼痛に対する化合物の作用
関節へのヨード酢酸一ナトリウム(MIA)の注射(Kalbhen、1987年)は、軟骨細胞においてグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼの活性を阻害して、解糖作用の破壊を、最終的には細胞死をもたらす。軟骨細胞の進行性の喪失は、変形性関節症患者で見られる変化と極めて類似している関節軟骨の組織学的および形態学的変化をもたらす。
ラットにおける皮膚切開モデルに対する化合物の作用
記載されているとおりに(Brennanら、1996年)だが、僅かに変更して、ラットの後足の足底表面の皮膚および筋肉を1cm切開することによって、手術後疼痛を生じさせた。手術のために、体重200から300gのラットに、2%イソフルランで麻酔をかけた。右後足の足底表面を、10%ポビドンヨード溶液で無菌に処理した。1cm縦切開をナンバー11のブレードで、足の足底面の皮膚および筋膜まで、足の中央部から開始して、かかとへと延ばして行った。足底筋肉を持ち上げて、縦に切開した。軽く抑えて止血した後に、皮膚を5−0ナイロンの2つのマットレス縫合で並置させた。動物を、清潔な床敷を備えたそのケージ内で個別に回復させた。
T. L.: Quantitative assessment of tactile allodynia in the tat paw. J. Neuroscience Methods 1994年、531巻(1号):1022〜1027頁)に記載されているとおりに算出した。図4は、ビヒクルおよびインドメタシン(30mg/kgで投与)と比較して、化合物493(30mg/kgで経口投与)で処置された動物の疼痛応答を示している。
ラットにおけるFCA誘発痛覚過敏に対する化合物の作用
動物情報:Harlanからの雄のSprague Dawleyラット(受け取り時に200〜225g)を使用した。到着したらラットを、ワイヤ製上蓋、ウッドチップ床敷および吊り下げ型の食餌および水用ボトルを備えた靴箱型ポリカーボネートケージにケージ1つ当たり4匹で収容した。フロイント完全アジュバント(FCA)(Sigma;カタログ#5881)を注射する前に、動物を5〜7日間順応させた。
Sprague Dawleyラットでのパクリタキセル誘発異痛症
有糸分裂阻害薬であるパクリタキセル(タキソール(登録商標))は、充実性腫瘍、ならびに卵巣癌および乳癌を治療するのに最も有効であり、多くの場合に使用されている化学療法薬の1種である。しかしながら療法は多くの場合に、疼痛性の末梢神経障害の望ましくない副作用を随伴する。
Laboratories Inc.、Livermore、CA)をケージ1つ当たり3匹で収容し、湿度調節(40〜60%)および温度調節(68〜72°F)施設中で、12時間:12時間の明暗サイクル(6:30amに点灯)で、食餌(Harlan Teklad、Orange、CA、Rodent Diet 8604)および水に自由にアクセスできる状態で維持した。処置を開始する前に、ラットを動物施設に1週間順応させた。
ラットにおける体温および歩行活動に対する化合物の作用
動物:雄のSprague−Dawleyラット(300〜400g)をケージ1つあたり3匹で収容し、湿度調節(30〜70%)および温度調節(20〜22℃)施設中で、12時間:12時間の明暗サイクル(7:00amに点灯)で、食餌(Harlan−Teklad、Orange、CA、Rodent Diet 8604)および水に自由にアクセスできる状態で維持した。試験前に、ラットを動物施設に1週間順応させた。
Monitorシステムを使用して、歩行活動を測定し、このデータをコンピューターに転送した。第2の体温測定の直後に開始して、投与後60から90分までの30分間、歩行活動を測定した。化合物を100%PEG400に懸濁または溶解させた2から6mL/kgの体積で経口投与した。
脊髄神経結紮手術に対する化合物の作用
ラットに、脊椎近くのL5およびL6脊髄神経を、それらが合わさって(L4と共に)坐骨神経を形成する手前できつく結紮することによって神経損傷を与える。この手術のために、イソフルランの連続吸入を使用して、動物を全身麻酔下に置く。手術を専用手術室中、無菌器具、手術用手袋および無菌手順を使用して行って、臨床感染を予防する。手術部位を剃毛し、ヨウ素溶液およびアルコールで消毒する。動物をその麻酔レベルに関して継続して観察し、その際、尾または足をつまむことに対する動物の反射応答を試験する。暖房パッドを使用して、手順の間と、麻酔から動物が回復する間との両方で、体温を維持する。この手順については、皮膚切開をL4−L6のレベルの下背で行い、筋肉、靱帯および椎間関節を脊椎から切除する。骨盤およびL5横突起を同定することによって、正確な位置を確認する。L5横を慎重に除去して、L4およびL5神経を露出させる。L4を損なうことなく、L5に慎重にフックを掛け(ガラスフックを引いて)、きつく結紮する(6−0絹糸縫合)。次いで、さらにL6を骨盤骨の真下に位置させ、フックを掛け、結紮する。創傷を創傷清拭し、内部縫合および外部ステープルで閉じる。動物に、乳酸加リンゲル液の手術後注射を投与し、そのホームケージに戻す。麻酔から完全に回復するまで(著しい運動失調なしに動くことができると定義)、典型的には10分未満、動物を慎重に監視する。該当する後肢の運動制御を喪失している動物(L4運動損傷)はいずれも安楽死させる。神経障害性動物を初めに、手術後7〜10日目に、触覚異痛症の開始に関して試験する。異痛症は、手術後約14日目に見られ、手術後45〜50日間持続する。この時間の間に、鎮痛化合物を、この慢性疼痛症状を軽減または除去する能力について試験する。
慢性絞縮傷手術に対する化合物の作用
神経損傷を、坐骨神経を緩く結紮することによって誘発する。この手術のために、イソフルランの連続吸入を使用して、動物を全身麻酔下に置く。手術を専用手術室中、無菌器具、手術用手袋および無菌手順を使用して行って、臨床感染を予防する。手術部位を剃毛し、ヨウ素溶液およびアルコールで消毒する。動物をその麻酔レベルに関して継続して観察し、その際、尾または足をつまむことに対する動物の反射応答を試験し、動物の呼吸を厳密に監視する。暖房パッドを使用して、麻酔から動物が回復する間、体温を維持する。この手順については、皮膚切開を大腿骨上で行い、筋肉をブラントジセクションして、坐骨神経を露出させる。4本の緩い結紮(クローミック腸吸収性縫合糸)を神経に回し、創傷を内部縫合および外部ステープルで閉じる。動物に、乳酸加リンゲル液の手術後注射を投与し、そのホームケージに戻す。麻酔から完全に回復するまで(著しい運動失調なしに動くことができると定義)、典型的には10分未満、動物を慎重に監視する。神経障害性動物を初めに、手術後7〜15日目に、触覚異痛症に関して試験する。この時間帯の間に、鎮痛化合物を、これらの慢性疼痛症状を軽減または除去する能力について試験する。
ストレプトゾトシン誘発疼痛性糖尿病性末梢神経障害(PDPN)モデル
雄のSprague−Dawleyラットに、クエン酸ナトリウム緩衝液中の50mg/kgのストレプトゾトシン(STZ)を腹腔内注射した。10%スクロース水をSTZ後の初めの48時間は自由に与え、その後は、通常の飲料用水を与えた。ラットを週に1回、血糖値および体重に関して監視した。フォンフライフィラメントを使用して、時間の経過に伴う触覚異痛症の発症を分析し、Dixonアップダウン手順を使用して、50%引き込み閾値を決定した。糖尿病性および異痛症性ラットにおいて、0.5%メチルセルロースビヒクル中の化合物699および化合物919のいずれかを10mg/kg用量で経口投与することによって、疼痛閾値に対するCB2アゴニストである化合物699および化合物919の作用を評価した。触覚異痛症を、投与後1、4および6時間目に評価した。図13および図14に示されているとおり、化合物699および化合物919は両方とも、このモデルにおいて6時間を超える頑健でありかつ持続する鎮痛有効性を示した。
化合物699とモルヒネの組合せの変形性関節症疼痛の緩和についての評価
ヨード酢酸一ナトリウム誘発変形性関節症ラットを、陽性対照として、10mg/kg用量の化合物699を用いて治療した。有効量未満の1mpk(mg/kg)用量の化合物699またはモルヒネを、単独でまたは組み合わせて投与し、Von Frey試験を使用して、足引き込み閾値(PWT)の変化として、投薬後1時間の時点で異痛症疼痛応答を評価した。化合物699を経口投与し、モルヒネを腹腔内投与した。図15に示されているとおり、モルヒネと組み合わせた化合物699によるPWTの増加は、各化合物でのPWTの増加を加算することで見られる増加より大きかった。
粉末X線回折
粉末X線回折(PXRD)データは、45kVおよび40mAに設定したCu源、Cu(Kα)放射線およびX’Celerator検出器を有するX’Pert PRO MPD粉末回折計(PANalytical,Inc.)で収集した。試料を試料ホルダーに加え、へらおよび秤量紙で平滑化して平坦にした。試料をスピンさせながら、2シータ範囲として5〜40°2θにわたり12分間スキャンすることによってX線回折図が得られた。回折データを観察し、X’Pert Data Viewer Software、バージョン1.0aおよびX’Pert HighScore Software、バージョン1.0bで解析した。
示差走査熱分析
TA Instruments、Q2000を加熱速度10℃/分で使用して示差走査熱分析(DSC)研究を行った。インジウム標準の融点および融解エンタルピーを使用して、温度およびエネルギーについてこの装置を較正した。Universal Analysis 2000ソフトウェア、バージョン4.1D、ビルド4.1.0.16を使用して、熱イベント(脱溶媒和、溶融など)を評価した。
熱重量分析
TA Instruments TGA Q500またはQ5000を加熱速度10℃/分で使用して熱重量分析(TGA)を行った。天秤については標準重量、および炉についはアルメルおよびニッケル標準(Curie点測定)を使用して装置を較正した。Universal Analysis 2000ソフトウェア、バージョン4.1D、ビルド4.1.0.16を使用して、減量などの熱イベントを計算した。
動的水分吸着分析
動的水分吸着アナライザー、VTI Corporation、SGA−100を使用して動的水分吸着(DMS)研究を行った。ポリビニルピロリドン(PVP)およびNaClを使用して装置を較正した。風袋重量を計った試料ホルダー内に5mg〜20mgの試料を置くことによって、DMS分析用に試料を準備した。VTI天秤の垂れ下がったワイヤ上に試料を置いた。乾燥ステップは、典型的には40℃かつ0.5〜1%RHで1時間実行した。等温線の温度は25℃である。規定の%RHの保持は、典型的には、10〜20%RHの間隔で、10%RH〜90%RHの範囲であった。次の%RH保持へ続ける前に、10分間または最長で2時間での0.010%よりも小さい重量変化%が、どちらが先に生じるにしても、必要とされた。上記のように平衡を保たせた試料の水含有量は、各%RH保持で決定した。
Claims (61)
- 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は存在せず;
R11は存在せず;
R12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1個または複数の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを含む組成物。 - 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は存在せず;
R11は存在せず;
R12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
疼痛を処置するための鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。 - 疼痛の処置を必要とする個体におけるその疼痛の処置のための組成物であって、治療的有効量の式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は存在せず;
R11は存在せず;
R12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]、
を含み、該組成物は、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする組成物。 - 医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は存在せず;
R11は存在せず;
R12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品。 - 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和されている、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記疼痛が、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、HIV関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる、請求項3に記載の組成物。
- 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物151:(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物174:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物264:(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物309:(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物493:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物515:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物593:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
化合物625:(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
化合物642:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物644:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物646:リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
化合物667:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
化合物683:リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
化合物684:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
化合物690:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物698:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物700:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
化合物703:リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物704:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
化合物722:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
化合物746:(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物766:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物767:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物820:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
化合物821:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
化合物828:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物841:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
化合物844:(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物848:(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
化合物889:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
化合物891:(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
化合物896:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物897:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物902:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
化合物904:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物912:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物913:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
化合物918:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物920:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物924:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物927:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物930:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;および
化合物931:(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項1または3に記載の組成物。 - 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項1または3に記載の組成物。 - 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項1または3に記載の組成物。 - 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド
の無水結晶形である、請求項1または3に記載の組成物。 - 前記鎮痛剤が、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記非オピオイド薬物が、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる、請求項11に記載の組成物。
- 前記非ステロイド性抗炎症剤が、アセメタシン、アセトアミノフェン、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから選ばれる、請求項12に記載の組成物。
- 前記オピオイド薬物が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、6−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−6−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる、請求項11に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の鎮痛剤が、NSAIDおよびオピオイド薬物を含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の鎮痛剤が、vicodin、percocet、norco、lorcet、darvocet、およびpercodanから選ばれる、請求項15に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の鎮痛剤が、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチンから選ばれる少なくとも1種の補助鎮痛薬である、請求項11に記載の組成物。
- 前記疼痛が、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である、請求項3に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の公知の薬剤が、抗糖尿病剤から選ばれる、請求項18に記載の組成物。
- 前記疼痛が、変形性関節症に随伴する疼痛である、請求項3に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の公知の薬剤が、変形性関節症剤から選ばれる、請求項20に記載の組成物。
- 前記疼痛が、癌に随伴する疼痛である、請求項3に記載の組成物。
- 前記疼痛が、癌患者における突破痛である、請求項3に記載の組成物。
- 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和される、請求項2に記載の方法。
- 前記疼痛が、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、HIV関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる、請求項2に記載の方法。
- 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物151:(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物174:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物264:(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物309:(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物493:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物515:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物593:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
化合物625:(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
化合物642:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物644:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物646:リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
化合物667:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
化合物683:リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
化合物684:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
化合物690:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物698:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物700:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
化合物703:リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物704:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
化合物722:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
化合物746:(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物766:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物767:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物820:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
化合物821:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
化合物828:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物841:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
化合物844:(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物848:(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
化合物889:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
化合物891:(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
化合物896:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物897:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物902:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
化合物904:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物912:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物913:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
化合物918:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物920:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物924:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物927:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物930:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;および
化合物931:(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項2に記載の方法。 - 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項2に記載の方法。 - 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項2に記載の方法。 - 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド
の無水結晶形である、請求項2に記載の方法。 - 前記鎮痛剤が、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる、請求項2に記載の方法。
- 前記非オピオイド薬物が、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる、請求項30に記載の方法。
- 前記非ステロイド性抗炎症剤が、アセメタシン、アセトアミノフェン、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから選ばれる、請求項31に記載の方法。
- 前記オピオイド薬物が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、6−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−6−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる、請求項30に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の鎮痛剤が、NSAIDおよびオピオイド薬物を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の鎮痛剤が、vicodin、percocet、norco、lorcet、darvocet、およびpercodanから選ばれる、請求項34に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の鎮痛剤が、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチンから選ばれる少なくとも1種の補助鎮痛薬である、請求項30に記載の方法。
- 前記疼痛が、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である、請求項2に記載の方法。
- 前記1種または複数種の公知の薬剤が、抗糖尿病剤から選ばれる、請求項37に記載の方法。
- 前記疼痛が、変形性関節症に随伴する疼痛である、請求項2に記載の方法。
- 前記1種または複数種の公知の薬剤が、変形性関節症剤から選ばれる、請求項39に記載の方法。
- 前記疼痛が、癌に随伴する疼痛である、請求項2に記載の方法。
- 前記疼痛が、癌患者における突破痛である、請求項2に記載の方法。
- 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和されている、請求項4に記載の医薬製品。
- 前記疼痛が、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、HIV関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる、請求項4に記載の医薬製品。
- 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物151:(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物174:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物264:(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物309:(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物493:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物515:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物593:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
化合物625:(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
化合物642:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物644:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物646:リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
化合物667:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
化合物683:リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
化合物684:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
化合物690:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物698:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物700:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
化合物703:リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物704:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
化合物722:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
化合物746:(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物766:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物767:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物820:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
化合物821:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
化合物828:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物841:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
化合物844:(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物848:(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
化合物889:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
化合物891:(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
化合物896:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物897:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物902:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
化合物904:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物912:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物913:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
化合物918:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物920:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物924:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物927:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物930:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;および
化合物931:(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項4に記載の医薬製品。 - 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項4に記載の医薬製品。 - 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項4に記載の医薬製品。 - 式Iaの化合物ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド
の無水結晶形である、請求項4に記載の医薬製品。 - 前記鎮痛剤が、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる、請求項4に記載の医薬製品。
- 前記非オピオイド薬物が、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる、請求項49に記載の医薬製品。
- 前記非ステロイド性抗炎症剤が、アセメタシン、アセトアミノフェン、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから選ばれる、請求項50に記載の医薬製品。
- 前記オピオイド薬物が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、6−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−6−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる、請求項49に記載の医薬製品。
- 前記少なくとも1種の鎮痛剤が、NSAIDおよびオピオイド薬物を含む、請求項50に記載の医薬製品。
- 前記少なくとも1種の鎮痛剤が、vicodin、percocet、norco、lorcet、darvocet、およびpercodanから選ばれる、請求項53に記載の医薬製品。
- 前記少なくとも1種の鎮痛剤が、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチンから選ばれる少なくとも1種の補助鎮痛薬である、請求項49に記載の医薬製品。
- 前記疼痛が、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である、請求項4に記載の医薬製品。
- 前記1種または複数種の公知の薬剤が、抗糖尿病剤から選ばれる、請求項56に記載の医薬製品。
- 前記疼痛が、変形性関節症に随伴する疼痛である、請求項4に記載の医薬製品。
- 前記1種または複数種の公知の薬剤が、変形性関節症剤から選ばれる、請求項58に記載の医薬製品。
- 前記疼痛が、癌に随伴する疼痛である、請求項4に記載の医薬製品。
- 前記疼痛が、癌患者における突破痛である、請求項4に記載の医薬製品。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161446729P | 2011-02-25 | 2011-02-25 | |
US61/446,729 | 2011-02-25 | ||
PCT/US2012/026517 WO2012116279A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-02-24 | Cannabinoid receptor modulators |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016221615A Division JP2017039773A (ja) | 2011-02-25 | 2016-11-14 | カンナビノイド受容体モジュレーター |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014507445A JP2014507445A (ja) | 2014-03-27 |
JP2014507445A5 JP2014507445A5 (ja) | 2015-04-09 |
JP6043733B2 true JP6043733B2 (ja) | 2016-12-14 |
Family
ID=46000314
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013555599A Active JP6043733B2 (ja) | 2011-02-25 | 2012-02-24 | カンナビノイド受容体モジュレーター |
JP2016221615A Withdrawn JP2017039773A (ja) | 2011-02-25 | 2016-11-14 | カンナビノイド受容体モジュレーター |
JP2018106019A Withdrawn JP2018162260A (ja) | 2011-02-25 | 2018-06-01 | カンナビノイド受容体モジュレーター |
JP2020028389A Withdrawn JP2020079302A (ja) | 2011-02-25 | 2020-02-21 | カンナビノイド受容体モジュレーター |
JP2022029449A Pending JP2022066289A (ja) | 2011-02-25 | 2022-02-28 | カンナビノイド受容体モジュレーター |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016221615A Withdrawn JP2017039773A (ja) | 2011-02-25 | 2016-11-14 | カンナビノイド受容体モジュレーター |
JP2018106019A Withdrawn JP2018162260A (ja) | 2011-02-25 | 2018-06-01 | カンナビノイド受容体モジュレーター |
JP2020028389A Withdrawn JP2020079302A (ja) | 2011-02-25 | 2020-02-21 | カンナビノイド受容体モジュレーター |
JP2022029449A Pending JP2022066289A (ja) | 2011-02-25 | 2022-02-28 | カンナビノイド受容体モジュレーター |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20140206649A1 (ja) |
EP (2) | EP3385252B8 (ja) |
JP (5) | JP6043733B2 (ja) |
CN (2) | CN103492369B (ja) |
AU (1) | AU2012222149B2 (ja) |
DK (1) | DK3385252T3 (ja) |
ES (1) | ES2929977T3 (ja) |
IL (2) | IL227779A0 (ja) |
MX (1) | MX346644B (ja) |
PT (1) | PT3385252T (ja) |
WO (1) | WO2012116279A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011025541A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Cannabinoid receptor modulators |
JP6043733B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-12-14 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | カンナビノイド受容体モジュレーター |
US9597340B2 (en) | 2011-02-25 | 2017-03-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Cannabinoid receptor modulators |
CA2827057C (en) | 2011-02-25 | 2022-06-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles (cannabinoid receptor modulators) |
CA3042642A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
EP2845625A1 (en) * | 2013-09-04 | 2015-03-11 | Grünenthal GmbH | Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US9707184B2 (en) | 2014-07-17 | 2017-07-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
AU2015336065A1 (en) | 2014-10-20 | 2017-05-04 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
AU2017249211A1 (en) * | 2016-04-10 | 2018-11-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment with selective CB2 receptor agonists |
AU2018266145A1 (en) * | 2017-05-08 | 2019-11-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of visceral pain |
CN114391011A (zh) * | 2019-09-12 | 2022-04-22 | 四川海思科制药有限公司 | 一种六氢化苯并吡唑衍生物及其制备 |
WO2021047583A1 (zh) * | 2019-09-12 | 2021-03-18 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三环吡唑衍生物及其制备 |
WO2023081857A1 (en) | 2021-11-04 | 2023-05-11 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Condensed pyridazine amine derivatives treating sca3 |
WO2023212231A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Compositions useful for modulating splicing |
WO2023220435A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Compositions useful for modulating splicing |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US236010A (en) | 1880-12-28 | Wilhelm effer | ||
US5605906A (en) | 1995-03-24 | 1997-02-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Cannabinoid receptor agonists |
JP3964478B2 (ja) | 1995-06-30 | 2007-08-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬 |
US7308894B2 (en) | 1998-06-03 | 2007-12-18 | Scott Laboratories, Inc. | Apparatuses and methods for providing a conscious patient relief from pain and anxiety associated with medical or surgical procedures according to appropriate clinical heuristics |
BR0010605A (pt) | 1999-04-28 | 2002-02-13 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados ácidos de di-aril como ligantes de receptores ppar |
EP1461027A4 (en) | 2001-12-07 | 2005-09-07 | Univ Virginia Commonwealth | TREATMENT OF NEOPLASIA |
IL150302A (en) | 2002-01-31 | 2008-07-08 | Naim Menashe | Bicyclic cb2 cannabinoid receptor ligands |
SE0300010D0 (sv) | 2003-01-07 | 2003-01-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
WO2005123677A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents |
US8030345B2 (en) * | 2004-07-12 | 2011-10-04 | Cadila Healthcare Limited | Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
FR2875230A1 (fr) * | 2004-09-13 | 2006-03-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique |
DE102004054666A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bayer Cropscience Gmbh | Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
PE20060949A1 (es) * | 2004-12-23 | 2006-10-11 | Arena Pharm Inc | Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina |
CA2613678A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
US7597910B2 (en) | 2005-08-20 | 2009-10-06 | Slgm Medical Research Institute | Compositions and methods for treating prostate disorders |
CA2623803A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators |
DK2081572T3 (da) | 2006-07-04 | 2010-06-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazol-cannabinoid-agonister med en substitueret heterocyklisk gruppe |
EP2074084B1 (en) | 2006-09-25 | 2013-08-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compounds which modulate the cb2 receptor |
US8481574B2 (en) | 2006-10-12 | 2013-07-09 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
WO2008048914A1 (en) | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polycyclic compounds which modulate the cb2 receptor |
EP2091921A2 (en) | 2006-11-03 | 2009-08-26 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Bridged bicyclic indazoles as cannabinoid receptor ligands |
US8173638B2 (en) | 2006-11-21 | 2012-05-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the CB2 receptor |
US9763894B2 (en) | 2006-12-05 | 2017-09-19 | Virginia Commonwealth University | Inflammation therapy |
EP2120938A4 (en) | 2006-12-20 | 2010-12-08 | Merck Sharp & Dohme | IMIDAZOPYRIDINE ANALOGUE AS CB2 RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAIN, RESPIRATORY AND NON-RESPIRATORY DISEASES |
US20080161340A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Cara Therapeutics, Inc. | Tetrahydroquinilinones, tetrahydronaphthyridones and derivatives thereof |
WO2008109007A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Cara Therapeutics, Inc. | Bridged phenanthridines |
JP5504153B2 (ja) | 2007-03-30 | 2014-05-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ベンズイミダゾールカンナビノイドアゴニスト |
WO2008157500A1 (en) | 2007-06-17 | 2008-12-24 | Kalypsys, Inc. | Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease |
AU2008265655B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-02-06 | Cara Therapeutics, Inc. | Substituted imidazoheterocycles |
US8338623B2 (en) | 2007-07-09 | 2012-12-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
US7943658B2 (en) | 2007-07-23 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method |
US20120004222A1 (en) | 2007-08-21 | 2012-01-05 | Zhicai Wu | Cb2 receptor ligands for the treatment of pain |
UA104010C2 (en) | 2008-12-18 | 2013-12-25 | Эли Лилли Энд Компани | Purine compounds |
KR101787116B1 (ko) * | 2009-01-28 | 2017-10-18 | 케러 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 바이시클릭 피라졸로-헤테로사이클 |
US7741350B1 (en) | 2009-01-28 | 2010-06-22 | Cara Therapeutics, Inc. | Bicyclic pyrazolo-heterocycles |
WO2011025541A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Cannabinoid receptor modulators |
CA2827057C (en) | 2011-02-25 | 2022-06-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles (cannabinoid receptor modulators) |
WO2012116278A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Cannabinoid receptor modulators |
JP6043733B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-12-14 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | カンナビノイド受容体モジュレーター |
US9597340B2 (en) | 2011-02-25 | 2017-03-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Cannabinoid receptor modulators |
-
2012
- 2012-02-24 JP JP2013555599A patent/JP6043733B2/ja active Active
- 2012-02-24 WO PCT/US2012/026517 patent/WO2012116279A1/en active Application Filing
- 2012-02-24 PT PT181597386T patent/PT3385252T/pt unknown
- 2012-02-24 EP EP18159738.6A patent/EP3385252B8/en active Active
- 2012-02-24 DK DK18159738.6T patent/DK3385252T3/da active
- 2012-02-24 EP EP12716763.3A patent/EP2678318A1/en not_active Withdrawn
- 2012-02-24 CN CN201280020334.4A patent/CN103492369B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-02-24 MX MX2013009764A patent/MX346644B/es active IP Right Grant
- 2012-02-24 CN CN201910180370.0A patent/CN109970708B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-02-24 AU AU2012222149A patent/AU2012222149B2/en not_active Ceased
- 2012-02-24 ES ES18159738T patent/ES2929977T3/es active Active
- 2012-02-24 US US14/001,131 patent/US20140206649A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-08-04 IL IL227779A patent/IL227779A0/en unknown
-
2015
- 2015-12-02 US US14/956,586 patent/US9492447B2/en active Active
-
2016
- 2016-09-12 IL IL247779A patent/IL247779A/en active IP Right Grant
- 2016-09-29 US US15/279,576 patent/US9867822B2/en active Active
- 2016-11-14 JP JP2016221615A patent/JP2017039773A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-12-05 US US15/831,742 patent/US20180280386A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-06-01 JP JP2018106019A patent/JP2018162260A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-06-17 US US16/442,734 patent/US20200069681A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-02-21 JP JP2020028389A patent/JP2020079302A/ja not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-09-17 US US17/478,274 patent/US11771695B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-28 JP JP2022029449A patent/JP2022066289A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX346644B (es) | 2017-03-14 |
ES2929977T3 (es) | 2022-12-05 |
EP3385252A1 (en) | 2018-10-10 |
US9867822B2 (en) | 2018-01-16 |
IL247779A (en) | 2017-08-31 |
CN103492369B (zh) | 2019-03-29 |
CN109970708B (zh) | 2022-06-21 |
CN103492369A (zh) | 2014-01-01 |
EP3385252B8 (en) | 2022-10-26 |
US20160271127A1 (en) | 2016-09-22 |
JP2017039773A (ja) | 2017-02-23 |
IL227779A0 (en) | 2013-09-30 |
JP2020079302A (ja) | 2020-05-28 |
CN109970708A (zh) | 2019-07-05 |
WO2012116279A1 (en) | 2012-08-30 |
AU2012222149A1 (en) | 2013-09-19 |
JP2022066289A (ja) | 2022-04-28 |
JP2018162260A (ja) | 2018-10-18 |
US20220241274A1 (en) | 2022-08-04 |
US20170143704A1 (en) | 2017-05-25 |
US20180280386A1 (en) | 2018-10-04 |
EP2678318A1 (en) | 2014-01-01 |
US20140206649A1 (en) | 2014-07-24 |
PT3385252T (pt) | 2022-11-03 |
DK3385252T3 (da) | 2022-10-24 |
US9492447B2 (en) | 2016-11-15 |
EP3385252B1 (en) | 2022-09-21 |
AU2012222149B2 (en) | 2017-06-29 |
US11771695B2 (en) | 2023-10-03 |
MX2013009764A (es) | 2014-01-31 |
US20200069681A1 (en) | 2020-03-05 |
JP2014507445A (ja) | 2014-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11771695B2 (en) | Cannabinoid receptor modulators | |
US20210060040A1 (en) | Cannabinoid receptor modulators | |
TWI827646B (zh) | Ptpn11抑制劑 | |
JP5746698B2 (ja) | カンナビノイド受容体モジュレーター | |
WO2012116278A1 (en) | Cannabinoid receptor modulators | |
JP7247106B2 (ja) | 内臓痛の治療のための化合物および方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150219 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20151127 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160520 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161014 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161114 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6043733 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |