ES2929977T3 - Moduladores del receptor cannabinoide - Google Patents

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Sangdon Han
Robert M Jones
Jae-Kyu Jung
Antonio Garrido Montalban
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Jaimie Karyn Rueter
Sonja Strah-Pleynet
Lars THORESEN
Yifeng Xiong
Dawei Yue
Xiuwen Zhu
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Abstract

Se proporcionan ciertos métodos útiles en el tratamiento del dolor que comprenden administrar un compuesto de fórmula Ia y composiciones farmacéuticas del mismo que modulan la actividad del receptor cannabinoide CB2; (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores del receptor cannabinoide
Los cannabinoides son un grupo de moléculas de señalización extracelular que se encuentran tanto en plantas como en animales. En animales las señales de estas moléculas están mediadas por dos receptores acoplados a proteína G, el receptor cannabinoide 1 (CB1) y el receptor cannabinoide 2 (CB2). El CB1 se expresa en mayor medida en las neuronas del SNC pero también está presente en concentraciones menores en diferentes tejidos y células periféricos (Matsuda, L. A. et al. (1990) Nature 346:561-564). En cambio, el CB2 se expresa principalmente, aunque no exclusivamente, en tejidos no neuronales, por ejemplo, en células hematopoyéticas, células endoteliales, osteoblastos, osteoclastos, el páncreas endocrino y líneas celulares cancerosas (Munro, S. et al. (1993) Nature 365:61-65; y según se revisa en Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462). Por lo tanto, se cree que el CB1 es el principal responsable en la mediación de los efectos psicotrópicos de los cannabinoides en el cuerpo, mientras que el CB2 se cree que es el principal responsable de la mayoría de sus efectos no neurológicos.
El documento WO 2006/129178 A1 (Glenmark Pharmaceuticals, Inc.; 07 de diciembre de 2006) describe un amplio catálogo de compuestos de las fórmulas siguientes, que supuestamente modulan los receptores cannabinoides CB1 y/o CB2 y que supuestamente son útiles para tratar afecciones y/o trastornos mediados por un receptor cannabinoide, que incluyen, por ejemplo, el dolor. En estos compuestos, el anillo A se selecciona entre una lista de 23 sistemas anulares puenteados (véanse, por ejemplo, las páginas 6 a 7 en el mismo).
Figure imgf000002_0001
El documento WO 2006/030124 A1 (Sanofi-Aventis; 23 de marzo de 2006) describe algunos compuestos de la fórmula siguiente, que supuestamente tienen afinidad para los receptores cannabinoides CB1 y/o CB2 y, por lo tanto, son supuestamente útiles para tratar afecciones que implican a los receptores cannabinoides CB1 y/o CB2. El documento proporciona una larga lista de indicaciones (véase la página 41, línea 4 a la página 43, línea 8 en el mismo), que incluyen el dolor (véase, por ejemplo, página 41, líneas 20-24 en el mismo).
Figure imgf000002_0002
Se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo:
Figure imgf000002_0003
en donde:
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente entre: H y alquilo C1-C6;
X es NR7 e Y es CC(O)N(R8)R9; o
X es CC(O)N(R8)R9 e Y es NR7;
R7 es -R10-R11-R12-R13; en donde:
R10 está ausente;
R11 está ausente;
R12 está ausente; y
R13 se selecciona entre: alquilo C1-C6, arilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C8, haloalquilo C1-C6, halógeno e hidroxilo;
R8 es -R14-R15-R16-R17; en donde:
R14 se selecciona entre: alquileno C1-C6, cicloalquenileno C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho alquileno C1-C6 y heterociclileno está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, carboxi, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho alquilo C1-C6 y arilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: alcoxi C1-C6, arilo, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; o R14 está ausente;
R15 se selecciona entre: -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, alquileno C1-C6, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho heterociclileno está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; o R15 está ausente;
R16 es C1-C6 alquileno; o R16 está ausente; y
R17 se selecciona entre: H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquinilo C2-C6, ureílo, amino, arilo, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, carboalcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfonamida C2-C8, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, heteroariloxi, heterobiciclilo, heterociclilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dicho alquilamino C1-C6, amino, arilo, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilamino C3-C7, heteroarilo, heterobiciclilo, heterociclilo y ureílo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; y
R9 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7; o
R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un grupo seleccionado entre: heterociclilo y heterobiciclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: carboalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, arilo, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho arilo, alquilo C1-C6 y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halógeno e hidroxilo,
y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
También se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo, uno o más sustancias farmacéuticas conocidas, seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo y uno o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
También se proporciona un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo, uno o más sustancias farmacéuticas conocidas, seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona una composición obtenida por cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
También se describe en el presente documento un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende prescribir a dicho individuo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
También se describe en el presente documento un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
También se describe en el presente documento un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende prescribir a dicho individuo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
También se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo, para su uso en combinación con y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
También se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo, para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
También se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo, para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende prescribir a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
También se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo, para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
También se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo, para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende prescribir a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
También se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas para su uso en combinación con un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo.
También se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo.
También se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método prescribir a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo.
También se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo.
También se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o A/-óxido del mismo.
También se proporciona un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, una preparación combinada, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas; para tratar el dolor en un individuo.
También se proporciona un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, una preparación combinada, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas; para gestionar el dolor en un individuo.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor en un individuo.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas en la fabricación de un medicamento para gestionar el dolor en un individuo.
Estas y otras características de la materia objeto divulgada en el presente documento se expondrá con más detalle conforme continue la divulgación de la patente.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto del Compuesto 493 en el modelo de hiperalgesia inducida por FCA de dolor inflamatorio en ratas 1 h después de la dosificación. Véase el Ejemplo 7.
La Figura 2 muestra el efecto del Compuesto 493 en el modelo de osteoartritis de yodoacetato monosódico (MIA) en ratas 1 h después de la dosificación. Véase el Ejemplo 5.
La Figura 3 muestra el efecto de 10 mg/kg de Compuesto 493 sobre la alodinia inducida por paclitaxel en ratas. Véase el Ejemplo 8.
La Figura 4 muestra el efecto del Compuesto 493 en el modelo de incisión en la piel de dolor postoperatorio en ratas. Véase el Ejemplo 6.
La Figura 5 muestra una síntesis general de los compuestos descritos en el presente documento en donde X es CC(O)N(R8)R9 e Y es NR7. En primer lugar, un derivado de 2-(but-3-enil)oxirano se cicla mediante tratamiento con una base. El alcohol bicíclico resultante se oxida a la cetona y se hace reaccionar con un derivado de oxalato de dialquilo en presencia de una base. Después se forma el anillo de pirazol mediante reacción con una hidrazina sustituida y el éster resultante se hidroliza y acopla con una amina para formar los compuestos descritos en el presente documento.
La Figura 6 muestra una síntesis general de los compuestos descritos en el presente documento en los que R7 es un grupo 4-oxipirazin-2-ilo.
La Figura 7 muestra una síntesis general de los compuestos descritos en el presente documento similar a la mostrada en la Figura 5 excepto porque el grupo R7 se introduce posteriormente a la formación de un pirazol trisustituido.
La Figura 8 muestra una síntesis general de los compuestos descritos en el presente documento en la que R7 es un grupo 5-sustituido-piridin-2-ilo o un grupo 5-sustituido-pirazin-2-ilo.
La Figure 9 muestra una síntesis general de los compuestos descritos en el presente documento en la que R7 es un grupo 4-sustituido-piridin-2-ilo.
La Figura 10 muestra una síntesis general de los compuestos descritos en el presente documento en donde X es NR7 e Y es CC(O)N(R8)R9. En primer lugar, un derivado de biciclo[3.1.0]hexan-3-ol se oxida y la cetona resultante se hace reaccionar con un derivado de oxalato de dialquilo en presencia de una base. Después se forma el anillo de pirazol mediante reacción con una hidrazina sustituida y el éster resultante se hidroliza y acopla con una amina para formar los compuestos descritos en el presente documento.
La Figura 11 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una muestra que contiene una forma cristalina del Compuesto 699 solvato de CH2Ch y un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contiene una forma cristalina del Compuesto 699 solvato de CH2Ch.
La Figura 12 muestra una superposición de un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para una muestra que contiene una forma cristalina del Compuesto 699 solvato de CH2Ch obtenido de la recristalización usando C^Ch/hexano (Trazo superior) y un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para una muestra que contiene una forma cristalina del Compuesto 699 solvato de CH2Cl2 obtenido por suspensión del Compuesto 699 no solvatado en CH2Ch (Trazo inferior). El XRPD mostró que el solvato cristalino obtenido dela suspensión en CH2CI2 es sustancialmente indistinguible del solvato cristalino resultante de la recristalización de CH2Ch/hexano. La Figura 13 muestra el efecto del Compuesto 699 (10 mpk) en comparación con el vehículo (metilcelulosa) en el Modelo PDPN inducido por STZ. Véase el Ejemplo 12.
La Figura 14 muestra el efecto del Compuesto 919 (10 mpk) en comparación con el vehículo (metilcelulosa) en el Modelo PDPN inducido por STZ. Véase el Ejemplo 12.
La Figura 15 muestra el efecto del Compuesto 699 (1 mpk) y morfina (1 mpk) en el alivio del dolor de la osteoartritis. Véase el Ejemplo 13.
La Figura 16 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para una muestra que contiene una forma cristalina anhidra del Compuesto 699.
La Figura 17 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una muestra que contiene una forma cristalina anhidra del Compuesto 699 y un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contiene una forma cristalina anhidra del Compuesto 699.
La Figura 18 muestra una isoterma de adsorción y desorción, Sorción de humedad dinámica (DMS), para una muestra que contiene la forma cristalina anhidra del Compuesto 699.
Por claridad y consistencia, las siguientes definiciones se usarán a lo largo del presente documento de patente.
La expresión "dolor agudo" pretende indicar un dolor debido a una causa específica (tal como lesión, infección, inflamación, etc.) que tiene una duración limitada en el tiempo (en oposición al dolor crónico).
La expresión "dolor crónico" pretende indicar un dolor que persiste o se reitera durante más de aproximadamente 3 meses y/o persiste durante más de 1 mes después de la resolución de una lesión tisular aguda o que acompaña a una lesión que no sana. Las causas incluyen trastornos crónicos (por ejemplo, cáncer, artritis, diabetes) y lesiones (por ejemplo, hernia discal, desgarro de ligamentos) y muchos trastornos de dolor primario (por ejemplo, dolor neuropático, fibromialgia, cefalea crónica).
La expresión "dolor inflamatorio" pretende describir el subgrupo de dolor agudo y crónico que es el resultado de procesos inflamatorios, tal como el que puede aparecer en el caso de infecciones, artritis y neoplasia o tumor relacionado con hipertrofia. Por lo tanto, se considera que el dolor asociado a tumor o cáncer entra dentro de la categoría de dolor inflamatorio. Los ejemplos de afecciones asociadas a dolor inflamatorio incluyen la artritis reumatoide, artrosis, artropatía psoriásica, artritis asociada a otras afecciones inflamatorias y autoinmunitarias, afecciones degenerativas tales como esguince de espalda y dolor de espalda mecánico o discopatía, dolor postoperatorio, dolor debido a lesión tal como contusión de tejidos blandos o esguince de ligamentos o fractura ósea, absceso o celulitis, fibrositis o miositis.
La expresión "sustancia analgésica" pretende indicar cualquier biomolécula, fármaco o sustancia activa que alivia o previene el dolor.
La expresión "sustancia coanalgésica" pretende indicar un fármaco que habitualmente tiene indicaciones distintas a la del alivio del dolor, pero que posee acción analgésica para determinadas afecciones dolorosas.
El término "agonista" pretende indicar un resto que interactúa con y activa un receptor acoplado a proteína G, por ejemplo, un receptor cannabinoide y, por lo tanto, puede iniciar una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, un agonista puede activar una respuesta intracelular al unirse a un receptor o potenciar la unión de GTP a una membrana.
El término "antagonista" pretende indicar un resto que se une competitivamente al receptor en el mismo sitio que un agonista (por ejemplo, el ligando endógeno), pero que no activa la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor y puede, por lo tanto, inhibir las respuestas intracelulares mediante de agonista o un agonista parcial. Un antagonista no disminuye la respuesta intracelular basal en ausencia de un agonista o agonista parcial.
El término "hidrato", como se usa en el presente documento, significa un compuesto descrito en el presente documento o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
El término "solvato", como se usa en el presente documento, significa un compuesto descrito en el presente documento o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. En algunas realizaciones, los disolventes son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para su administración a seres humanos en cantidades insignificantes.
La expresión "que necesita tratamiento" y la expresión "que lo necesita", cuando se refieren al tratamiento, se usan de manera intercambiable para referirse a una decisión realizada por un cuidador (por ejemplo, médico a cargo, personal de enfermería, enfermera practicante, etc., en el caso de seres humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) de si un individuo o animal precisa o se beneficiará del tratamiento. Esta decisión se toma basándose en diversos factores que están dentro del ámbito de la experiencia de un cuidador, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo o llegará a estarlo, como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que se puede tratar con los compuestos descritos en el presente documento. Por consiguiente, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar de manera protectora o preventiva; o los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno.
El término "individuo" pretende indicar cualquier animal, que incluye mamíferos, tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates y, en otras realizaciones, seres humanos.
La expresión "agonista inverso" pretende indicar un resto que se une a la forma endógena del receptor o la forma constitutivamente activada del receptor y que inhibe la respuesta intracelular basal iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel base normal de actividad que se observa en ausencia de un agonista o un agonista parcial o disminuye la unión de GTP a una membrana. En algunas realizaciones, la respuesta intracelular basal se inhibe en presencia del agonista inverso en al menos un 30 %, tal como en al menos un 50 % y por ejemplo, en al menos un 75 %, en comparación con la respuesta basal en ausencia del agonista inverso.
La expresión "modular o que modula" pretende indicar un aumento o una disminución en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad particular, función o molécula.
La expresión "composición farmacéutica" pretende indicar una composición que comprende al menos un principio activo; incluyendo sales, solvatos e hidratos de los compuestos descritos en el presente documento, por lo que la composición es susceptible de investigación para un resultado de eficacia específico en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la materia entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un principio activo tiene un resultado de eficacia deseado basándose en las necesidades del experto.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende indicar la cantidad de compuesto activo o sustancia farmacéutica que provoca la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico o cuidador o por un individuo, que incluye uno o más de los siguientes:
(1) Prevenir la enfermedad, por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que no experimenta o presenta aún la patología o sintomatología de la enfermedad;
(2) Inhibir la enfermedad, por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o la sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y
(3) Mejorar la enfermedad, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o la sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o la sintomatología).
El término "acilo C1-C4" pretende indicar un radical que comprende un grupo alquilo C1-C4 unido al carbono de un grupo carbonilo, en donde alquilo C1-C4 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y pivaloílo.
El término "amino" pretende indicar el grupo -NH2.
El término "arilo" pretende indicar un sistema anular que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, que puede contener un único anillo o dos anillos condensados y en donde al menos un anillo es aromático. Los ejemplos incluyen los grupos fenilo, indanilo y naftilo.
El término "arilamino" pretende indicar un radical que comprende un grupo arilo, unido a un nitrógeno, en donde arilo tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilamino y naftilamino.
El término "arilcarbonilo" pretende indicar un radical que comprende un grupo arilo, unido al átomo de carbono de un grupo carbonilo, en donde arilo tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Los ejemplos incluyen benzoílo y naftilcarbonilo.
El término "ariloxi" pretende indicar un radical que comprende un grupo arilo, unido a un oxígeno, en donde arilo tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenoxi y naftiloxi.
La expresión "alcoxi C1-C6" pretende indicar un radical que comprende un grupo alquilo C1-C6 unido directamente a un átomo de oxígeno, en donde alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Algunas realizaciones contienen de 1 a 5 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 1 a 4 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 1 a 3 carbonos. Algunas realizaciones contienen 1 o 2 carbonos. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, f-butoxi, isobutoxi y s-butoxi.
La expresión "alcoxicarbonilo C1-C6" pretende indicar un radical que comprende un grupo alcoxi C1-C6 individual unido al carbono de un grupo carbonilo, en donde el alcoxi C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. El grupo alcoxicarbonilo se puede representar como sigue:
Figure imgf000008_0001
La expresión "alquilo C1-C6" pretende indicar un radical de carbono lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 1 a 5 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 1 a 4 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 1 a 3 carbonos. Algunas realizaciones contienen 1 o 2 carbonos. Los ejemplos de un grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, í-butilo, pentilo, isopentilo, í-pentilo, neopentilo, 1-metilbutilo [es decir, -Ch (CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [es decir, -CH2CH(CH3)CH2CH3] y n-hexilo.
La expresión "alquilo C1-C4" pretende indicar un radical de carbono lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 1 a 3 carbonos. Algunas realizaciones contienen 1 o 2 carbonos. Los ejemplos de un grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo y í-butilo.
La expresión "alquilamino C1-C6" pretende indicar un radical que comprende un grupo alquilo C1-C6 unido a un grupo NH, en donde alquilo C1-C6 tiene el mismo significado que se describe en el presente documento. Algunos ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, s-butilamino, isobutilamino y í-butilamino. Algunas realizaciones son "alquilamino C1-C2"
La expresión "alquilcarboxamida C1-C6" pretende indicar un grupo alquilo C1-C6 individual unido al carbono o al nitrógeno de un grupo amida, en donde alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. El grupo alquilcarboxamido C1-C6 se puede representar como sigue:
Figure imgf000008_0002
u ilo Cr CB
Los ejemplos incluyen N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N-isopropilcarboxamida, N-n-butilcarboxamida, N-s-butilcarboxamida, N-isobutilcarboxamida y N-í-butilcarboxamida.
La expresión "alquileno C1-C6" pretende indicar un radical divalente, alifático, saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Algunas realizaciones contienen de 1 a 5 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 1 a 4 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 1 a 3 carbonos. Algunas realizaciones contienen 1 o 2 carbonos. Los ejemplos incluyen metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, s-butileno, isobutileno, í-butileno, pentileno, isopentileno, í-pentileno, neopentileno, 1-metilbutileno [es decir, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutileno [es decir, -CH2CH(CH3)CH2CH3] y n-hexileno.
La expresión "alquilsulfonilo C1-C6" pretende indicar un radical que comprende un grupo alquilo C1-C6 unido al azufre o al grupo sulfonilo, en donde el radical alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se describe en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sbutilsulfonilo, isobutilsulfonilo y í-butilsulfonilo.
La expresión "bicicloalquilo C5-C11" pretende indicar un radical que comprende dos anillos saturados, condensados o puenteados, que contienen de 5 a 11 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de un grupo bicicloalquilo incluyen biciclo[3.1.1]heptilo y biciclo[2.2.1]heptilo.
La expresión "cicloalquenileno C3-C7" pretende indicar un dirradical anular monoinsaturado que contiene de 3 a 7 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 6 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 5 a 7 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropendiílo, ciclobutendiílo, ciclopentendiílo, ciclohexendiílo y cicloheptendiílo.
La expresión "cicloalquilo C3-C7" pretende indicar un radical anular saturado que contiene de 3 a 7 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 6 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 5 a 7 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "cicloalquilamino C3-C7" pretende indicar un radical que comprende un cicloalquilo C3-C7 unido al nitrógeno de un grupo amino, en donde el cicloalquilo C3-C7 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Los ejemplos incluyen ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino.
La expresión "cicloalquileno C3-C7" pretende indicar un dirradical anular saturado que contiene de 3 a 7 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 6 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 5 a 7 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropandiílo, ciclobutanidílo, ciclopentandiílo, ciclohexandiílo y cicloheptandiílo. En algunas realizaciones cicloalquileno C3-C7 se selecciona entre: 1,1-ciclopropandiílo, 1,1 -ciclobutandiílo, 1,1 -ciclopentandiílo, 1,1-ciclohexandiílo y 1,1-cicloheptandiílo. En algunas realizaciones cicloalquileno C3-C7 se selecciona entre: 1,2-ciclopropandiílo, 1 ,2 -ciclobutandiílo, 1 ,2-ciclopentandiílo, 1 ,2 -ciclohexandiílo y 1 ,2-cicloheptandiílo.
La expresión "carboalcoxi C1-C6" pretende indicar un éster alquílico C1-C6 de un ácido carboxílico, en donde alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Los ejemplos incluyen carbometoxi [-C(O)OCH3], carboetoxi, carbo-n-propoxi, carboisopropoxi, carbo-n-butoxi, carbo-s-butoxi, carbo-isobutoxi, carbo-tbutoxi, carbo-n-pentoxi, carbo-isopentoxi, carbo-t-pentoxi, carboneopentoxi y carbo-n-hexiloxi.
El término "carboxamida" pretende indicar el grupo -CONH2.
El término "carboxi" pretende indicar el grupo -CO2H; también denominado grupo ácido carboxílico.
El término "ciano" pretende indicar el grupo -CN.
La expresión "dialquilamino C2-C8" pretende indicar un radical que comprende un grupo amino sustituido con dos de los grupos alquilo C1-C4 iguales o diferentes, en donde alquilo C1-C4 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Algunos ejemplos incluyen dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino y propilisopropilamino. Algunas realizaciones son dialquilamino C2-C4.
La expresión "dialquilsulfonamida C2-C8" pretende indicar uno de los grupos siguientes mostrados a continuación:
O \V O / Alquilo C1-C4
■ j^S -^^A Iq u ilo C1-C4 • , / N ^Alquilo C4-C4
Alquilo C1-C4 O O
en donde alquilo C1-C4 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento.
La expresión "haloalcoxi C1-C6" pretende indicar un radical que comprende un grupo haloalquilo C1-C6 directamente unido a un átomo de oxígeno, en donde haloalquilo C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Los ejemplos incluyen difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi.
La expresión "haloalquilo C1-C6" pretende indicar un radical que comprende un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos, en donde alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. El haloalquilo C1-C6 puede estar totalmente sustituido, en cuyo caso se puede representar por la fórmula CnL2n+1, en donde L es un halógeno y "n" es 1,2, 3, 4, 5 o 6. Cuando está presente más de un halógeno estos pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre: flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, el haloalquilo contiene de 1 a 5 carbonos. En algunas realizaciones, el haloalquilo contiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, el haloalquilo contiene de 1 a 3 carbonos. En algunas realizaciones, el haloalquilo contiene 1 o 2 carbonos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2 ,2 ,2 -trifluoroetilo y pentafluoroetilo.
El término "halógeno" pretende indicar un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heteroarilo" pretende indicar un sistema anular que contienen de 5 a 14 átomos en el anillo, que puede contener un único anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados y en donde al menos un anillo es aromático y al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado entre, por ejemplo: O, S y N, en donde N está opcionalmente sustituido con H, acilo C1-C4, alquilo C1-C4 u óxido (es decir, junto con un anillo aromático el nitrógeno forma un N-óxido). Algunas realizaciones contienen de 5 a 6 átomos en el anillo, por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo. Algunas realizaciones contienen de 8 a 14 átomos en el anillo, por ejemplo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1 H-benzoimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 4H-benzo[1,3]dioxinilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, 1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridinilo, 7,8-d¡h¡dro-5H-[1,6]naft¡r¡d¡n¡lo, 5,6-d¡h¡dro-8H-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n¡lo, benzo[1,3]dioxolilo, p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n¡lo y 1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n¡lo.
El térm¡no "heteroar¡leno" pretende ¡nd¡car pretende ¡nd¡car un d¡rrad¡cal anular aromát¡co que cont¡ene de 5 a 14 átomos en el an¡llo que puede ser un ún¡co an¡llo, dos an¡llos condensados o tres an¡llos condensados, en donde al menos un átomo del an¡llo aromát¡co es un heteroátomo selecc¡onado entre, por ejemplo: O, S y N, en donde N está opc¡onalmente sust¡tu¡do con H, ac¡lo C1-C4, alqu¡lo C1-C4 u óx¡do (es dec¡r, junto con un an¡llo aromát¡co el n¡trógeno forma un A/-óx¡do). Algunas real¡zac¡ones cont¡enen de 5 a 6 átomos en el an¡llo, por ejemplo, furand¡ílo, t¡ofend¡ílo, p¡rrold¡ílo, ¡m¡dazold¡ílo, oxazold¡ílo, t¡azold¡ílo, ¡soxazold¡ílo, p¡razold¡ílo, ¡sot¡azold¡ílo, oxad¡azold¡ílo, tr¡azold¡ílo, t¡ad¡azold¡ílo, p¡r¡d¡nd¡ílo, p¡raz¡nd¡ílo, p¡r¡m¡d¡nd¡ílo, p¡r¡daz¡nd¡ílo y tr¡az¡nd¡ílo. Algunas real¡zac¡ones cont¡enen de 8 a 14 átomos en el an¡llo, por ejemplo, qu¡nol¡z¡nd¡ílo, qu¡nol¡nd¡ílo, ¡soqu¡nol¡nd¡ílo, c¡nol¡nd¡ílo, ftalaz¡nd¡ílo, qu¡nazol¡nd¡ílo, qu¡noxal¡nd¡ílo, tr¡az¡nd¡ílo, ¡ndold¡ílo, ¡so¡ndold¡ílo, ¡ndazold¡ílo, ¡ndol¡z¡nd¡ílo, pur¡nd¡ílo, naft¡r¡d¡nd¡ílo, pter¡d¡nd¡ílo, carbazold¡ílo, acr¡d¡nd¡ílo, fenaz¡nd¡ílo, fenot¡az¡nd¡ílo, fenoxaz¡nd¡ílo, benzoxazold¡ílo, benzot¡azold¡ílo, 1 H-benzo¡m¡dazold¡ílo, ¡m¡dazop¡r¡d¡nd¡ílo, benzot¡end¡ílo, benzofurand¡ílo y ¡sobenzofurand¡ílo.
El térm¡no "heteroar¡lox¡" pretende ¡nd¡car un rad¡cal que comprende un grupo heteroar¡lo, un¡do a un oxígeno, en donde heteroar¡lo t¡ene la m¡sma def¡n¡c¡ón que se encuentra en el presente documento. El térm¡no "heterob¡c¡cl¡lo" pretende ¡nd¡car un rad¡cal que comprende dos an¡llos condensados o puenteados, no aromát¡cos, que cont¡enen de 5 a 11 átomos en el an¡llo en donde uno, dos, tres o cuatro átomos en el an¡llo son heteroátomos selecc¡onados entre, por ejemplo: O, S y N, en donde N está sust¡tu¡do con H, ac¡lo C1-C4 o alqu¡lo C1-C4 y S está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o dos oxígenos. Los ejemplos de un grupo heterob¡c¡cl¡lo ¡ncluyen octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n¡lo, 1-azab¡c¡clo[2.2.2]oct¡lo y 9-aza-b¡c¡clo[3.3.1]non¡lo.
El térm¡no "heteroc¡cl¡lo" pretende ¡nd¡car un rad¡cal anular no aromát¡co que cont¡ene de 3 a 8 átomos en el an¡llo, en donde uno, dos o tres átomos en el an¡llo son heteroátomos selecc¡onados entre, por ejemplo: O, S y N, en donde N está sust¡tu¡do con H, ac¡lo C1-C4 o alqu¡lo C1-C4 y S está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o dos oxígenos. Los ejemplos de un grupo heteroc¡cl¡lo ¡ncluyen az¡r¡d¡n¡lo, azet¡d¡n¡lo, p¡per¡d¡n¡lo, morfol¡n¡lo, p¡peraz¡n¡lo, p¡rrol¡d¡n¡lo, [1,3]-d¡oxolan¡lo, t¡omorfol¡n¡lo, [1,4]oxazepan¡lo, 1,1-d¡oxot¡omorfol¡n¡lo, azepan¡lo, tetrah¡drofuran¡lo, tetrah¡drop¡ran¡lo, tetrah¡drot¡op¡ran¡lo, 1 -oxo-hexah¡dro-1 A4-t¡op¡ran¡lo y 1 ,1 -d¡oxo-hexah¡dro-1 A6-t¡op¡ran¡lo.
El térm¡no "heteroc¡cl¡leno" pretende ¡nd¡car un d¡rrad¡cal anular no aromát¡co que cont¡ene de 3 a 8 átomos en el an¡llo, en donde uno, dos o tres átomos en el an¡llo son heteroátomos selecc¡onados entre, por ejemplo: O, S y N, en donde N está sust¡tu¡do con H, ac¡lo C1-C4 o alqu¡lo C1-C4 y S está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o dos oxígenos. Los ejemplos de un grupo heteroc¡cl¡leno ¡ncluyen az¡r¡d¡nd¡ílo, azet¡d¡nd¡ílo, p¡per¡d¡nd¡ílo, morfol¡nd¡ílo, p¡peraz¡nd¡ílo, p¡rrol¡d¡nd¡ílo, [1,3]-d¡oxoland¡ílo, t¡omorfol¡nd¡ílo, [1,4]oxazepand¡ílo, 1,1 -d¡oxot¡omorfol¡nd¡ílo, azepand¡ílo y tetrah¡drofurand¡ílo.
El térm¡no "h¡drox¡lo" pretende ¡nd¡car el grupo -OH.
El térm¡no "fosfonoox¡" pretende ¡nd¡car el grupo -OP(O)(OH)2.
El térm¡no "ureílo" pretende ¡nd¡car el grupo -NH2C(O)NH2.
La adm¡n¡strac¡ón de los compuestos y sales farmacéut¡camente aceptables, solvatos, h¡dratos y/o N-óx¡dos de los m¡smos descr¡tos en el presente documento en forma de la ún¡ca sustanc¡a farmacéut¡ca act¡va (es dec¡r, monoterap¡a) se descr¡be en el documento PCT/US2010/002360, presentado el 27 de agosto de 2010.
Se proporc¡ona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéut¡camente aceptable, solvato, h¡drato y/o N-óx¡do del mismo descr¡to en el presente documento para su uso en comb¡nac¡ón con y una o más sustanc¡as farmacéut¡cas conoc¡das selecc¡onadas entre sustanc¡as analgés¡cas, sustanc¡as ant¡d¡abét¡cas, sustanc¡as para la artros¡s y sustanc¡as ant¡neoplás¡cas. Tamb¡én se proporc¡ona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéut¡camente aceptable, solvato, h¡drato y/o N-óx¡do del m¡smo descr¡to en el presente documento para su uso en comb¡nac¡ón con y una o más sustanc¡as farmacéut¡cas conoc¡das selecc¡onadas entre sustanc¡as analgés¡cas y sustanc¡as ant¡d¡abét¡cas.
Se proporc¡ona el uso de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéut¡camente aceptable, solvato, h¡drato y/o N-óx¡do del mismo descr¡to en el presente documento y una o más sustanc¡as farmacéut¡cas conoc¡das selecc¡onadas entre sustanc¡as analgés¡cas, sustanc¡as ant¡d¡abét¡cas, sustanc¡as para la artros¡s y sustanc¡as ant¡neoplás¡cas en la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para tratar el dolor en un ¡nd¡v¡duo. Tamb¡én se proporc¡ona el uso de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéut¡camente aceptable, solvato, h¡drato y/o N-óx¡do del mismo descr¡to en el presente documento y una o más sustanc¡as farmacéut¡cas conoc¡das selecc¡onadas entre sustanc¡as analgés¡cas y sustanc¡as ant¡d¡abét¡cas en la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para tratar el dolor en un ¡nd¡v¡duo.
Se proporc¡ona el uso de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéut¡camente aceptable, solvato, h¡drato y/o N-óx¡do del mismo descr¡to en el presente documento y una o más sustanc¡as farmacéut¡cas conoc¡das selecc¡onadas entre sustanc¡as analgés¡cas, sustanc¡as ant¡d¡abét¡cas, sustanc¡as para la artros¡s y sustanc¡as ant¡neoplás¡cas en la fabricación de un medicamento para gestionar el dolor en un individuo. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas en la fabricación de un medicamento para gestionar el dolor en un individuo.
Se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas. También se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
Se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas. También se proporciona una composición obtenida por un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas. También se proporciona un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas. También se proporciona una composición obtenida por un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
Se proporciona un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se proporciona una composición obtenida por un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas. También se proporciona una composición obtenida por un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se mezclan con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo y la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se mezclan cada uno con un vehículo farmacéuticamente aceptable diferente.
El vehículo farmacéutico normalmente es compatible con los otros ingredientes de la composición y deben ser tolerados por el receptor individual. Se pueden incorporar otros ingredientes fisiológicamente activos a la composición farmacéutica, si se desea, y si dichos ingredientes son compatibles con los otros ingredientes de la composición. Se pueden usar excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes para comprimidos y disgregantes, en comprimidos y cápsulas para administración oral.
Las composiciones para administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Como alternativa, las composiciones para administración oral pueden estar en forma de polvo seco que se puede reconstituir con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Otros aditivos tales como agentes de suspensión o emulsionantes, vehículos no acuosos (que incluyen aceites comestibles), conservantes y saborizantes y colorantes, se pueden añadir. Se pueden preparar composiciones para administración parenteral disolviendo los compuestos en un vehículo líquido adecuado y esterilizando mediante filtrado la solución antes de llenar y cerrar herméticamente un recipiente o una ampolla apropiada. Estos son solamente algunos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la materia para preparar composiciones para administración oral o parenteral.
Se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas. También se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
Se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende prescribir a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas. También se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende prescribir a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
Se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas. También se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
Se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende prescribir a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas. También se proporciona un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende prescribir a dicho individuo dicho compuesto y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
En el presente documento se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas para su uso en combinación con un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento. También se proporciona una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas, para su uso en combinación con un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento.
En el presente documento se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o A/-óxido del mismo descrito en el presente documento. También se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento.
En el presente documento se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método prescribir a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento. También se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas para su uso en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método prescribir a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento.
En el presente documento se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento. También se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento.
En el presente documento se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento. También se proporcionan una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas para su uso en un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas y un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento.
Se proporciona un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, una preparación combinada, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas; para tratar el dolor en un individuo. También se proporciona un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, una preparación combinada, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas; para tratar el dolor en un individuo.
Se proporciona un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, una preparación combinada, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas; para gestionar el dolor en un individuo. También se proporciona un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, una preparación combinada, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
En algunas realizaciones, el producto farmacéutico comprende una composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el producto farmacéutico comprende una formulación.
En algunas realizaciones, el producto farmacéutico comprende una forma farmacéutica.
En algunas realizaciones, el producto farmacéutico comprende una preparación combinada.
En algunas realizaciones, el producto farmacéutico comprende un paquete doble.
En algunas realizaciones, el producto farmacéutico comprende un kit.
En algunas realizaciones, el kit comprende un primer envase que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento o una composición farmacéutica del mismo y un segundo envase que comprende una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas o una composición farmacéutica de los mismos. En algunas realizaciones, el kit comprende un primer envase que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento o una composición farmacéutica del mismo y un segundo envase que comprende una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
También se describe en el presente documento un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
También se describe en el presente documento un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende prescribir a dicho individuo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
También se describe en el presente documento un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
También se describe en el presente documento un método para la gestión del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende prescribir a dicho individuo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
En algunas realizaciones, el individuo es un ser humano.
En algunas realizaciones, la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se administran al individuo de forma simultánea, por separado o secuencialmente.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se administran de forma simultánea.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se administran por separado.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento y la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se administran secuencialmente.
En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo descrito en el presente documento solo y la cantidad de la una o más sustancias farmacéuticas conocidas solas son terapéuticamente ineficaces.
En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o A/-óxido del mismo descrito en el presente documento y la una o más sustancias farmacéuticas conocidas dan como resultado un efecto supraaditivo o sinérgico en el alivio del dolor (véase, por ejemplo, la figura 15). Un efecto sinérgico significa que el efecto del dolor, como se ha demostrado, por ejemplo, mediante un incremento en los PWT u otra medida de la intensidad o la gravedad del dolor como se describe en el presente documento, observado con la terapia de combinación es mayor que el observado al sumar el efecto sobre el dolor de cada compuesto. Una ventaja de usar una terapia de combinación sinérgica es que se necesita menos de cada compuesto para conseguir un efecto significativo sobre el dolor y por lo tanto, el tratamiento produce menos efectos secundarios. En algunos casos, no se observan efectos secundarios a las dosis menores usadas. Además, en algunos casos, el perfil de los efectos secundarios de un fármaco puede mitigar o promediar el perfil de los efectos secundarios del otro fármaco. Por ejemplo, uno de los fármacos puede dar como resultado una presión sanguínea aumentada y el otro fármaco dar como resultado una presión sanguínea disminuida de modo que la terapia de combinación no afecta a la presión sanguínea. Otra ventaja potencia de la terapia de combinación es que, dado que se requiere menos compuesto, el coste de la terapia se puede reducir.
En algunas realizaciones, el dolor se selecciona entre dolor de huesos y articulaciones, dolor asociada a la artrosis, hiperalgesia, alodinia, dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, dolor neuropático, hiperalgesia neuropática, nocicepción aguda, dolor muscular, dolor dental, migraña y otras migrañas, dolor que aparece como efecto indeseable de medicamentos en un individuo y dolor asociada a un trastorno seleccionado entre: cáncer, esclerosis múltiple, reacciones alérgicas, síndrome nefrítico, esclerodermia, tiroiditis, neuropatía diabética, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, ciática y afecciones autoinmunitarias.
En algunas realizaciones, el dolor se selecciona entre dolor de huesos y articulaciones, dolor asociada a la artrosis, dolor muscular, dolor dental, migraña y otras migrañas, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor que aparece como efecto indeseable de medicamentos, dolor asociada a artrosis; dolor asociada a cáncer, hiperalgesia; alodinia; hiperalgesia inflamatoria; hiperalgesia neuropática; y nocicepción aguda.
En algunas realizaciones, el dolor es dolor de leve a moderado.
En algunas realizaciones, el dolor es dolor de moderado a moderadamente intenso.
En algunas realizaciones, el individuo tiene una puntuación de dolor en la escala analógica visual de > 40 mm.
En algunas realizaciones, el individuo tiene una puntuación de dolor en la escala de clasificación numérica de Likert de > 4.
En algunas realizaciones, el dolor es dolor de moderado a intenso, requiriendo terapia ininterrumpida, continua, durante un periodo de tiempo prolongado.
En algunas realizaciones, el dolor es dolor agudo.
En algunas realizaciones, el método es para uso a corto plazo (cinco días o menos).
En algunas realizaciones, el dolor es dolor crónico.
Las sustancias farmacéuticas adecuadas que se pueden usar en combinación con los compuestos descritos en el presente documento incluyen sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
En algunas realizaciones, la sustancia analgésica se selecciona entre fármacos no opioides, fármacos opioides y medicaciones coanalgésicas.
En algunas realizaciones, el fármaco no opioide se selecciona entre sustancias antiinflamatorias no esteroideas, trisalicilato de magnesio y colina, sulfasalazina, olsalazina, fenacetina, tenoxicam, fenilbutazona, oxifentartazona, tapentadol, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, parecoxib y ziconotida.
En algunas realizaciones, la sustancia antiinflamatoria no esteroidea se selecciona entre acemetacina, acetaminofeno, aminoprofeno, aspirina, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, salicilato de magnesio y colina, salicilato de colina, clidanaco, diclofenaco, diflunisal, diflurisal, etodolaco, fenoprofeno, fenoprofeno cálcico, fentiazaco, flosulida, flubufeno, ácido flufenámico, flufenisal, flurbiprofeno, fluprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, indometacina, isoxicam, cetoprofeno, ketorolaco trometamina, lornoxicam, salicilato de magnesio, ácido meclofenámico, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, meloxicam, muroprofeno, nabumetona, naproxeno, nepafenaco, ácido niflúmico, nimesulida, oxaprocina, oxpinaco, piroprofeno, piroxicam, pramoprofeno, ramifenazona, salsalato, ácido salicilsalicílico, salicilato de sodio, sudoxicam, sulindaco, suprofeno, ácido tiaprofénico, tiopinaco, ácido tolfenámico, tolmetina, trioxaprofeno, zidometacina y zomepiraco.
En algunas realizaciones, el fármaco opioide se selecciona entre alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, acetato enólico de dihidrocodeinona, dihidromorfina, dilaudid, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfán, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, 6-monoacetilmorfina, morfina, morfina-6-glucurónido, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, noscapina, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, papverina, pentazocina, petidina, fenadoxona, fenomorfán, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina y tramadol.
En algunas realizaciones, la al menos una sustancia analgésica comprende un AINE y un fármaco opioide.
En algunas realizaciones, la al menos una sustancia analgésica se selecciona entre vicodina (acetaminofeno e hidrocodona), percocet (oxicodona y acetaminofeno), norco (bitartrato de hidrocodona y acetaminofeno), lorcet (acetaminofeno e hidrocodona), darvocet (acetaminofeno y propoxifeno) y percodán (aspirina y oxicodona).
En algunas realizaciones, la al menos una sustancia analgésica es al menos una medicación coanalgésica seleccionada entre antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos contra las migrañas y gabapentina.
En algunas realizaciones, los fármacos contra las migrañas se seleccionan entre alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetrón, ergocomina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, lisurida, lomerizina, metisergida oxetorona y pizotilina.
En algunas realizaciones, el ansiolítico se selecciona entre escitalopram, binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazán, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benacticina, bupropión, butacetin, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprán, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptófano, venlafaxina, viloxazina y zimeldina.
En algunas realizaciones, el fármaco ansiolítico se selecciona entre alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam, buspirona y barbitúricos.
En algunas realizaciones, el dolor es dolor neuropático asociada a neuropatía periférica diabética.
En algunas realizaciones, la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se selecciona entre sustancias antidiabéticas.
En algunas realizaciones, la sustancia antidiabética se selecciona entre sulfonilurea, meglitinida, biguanida, inhibidor de alfa-glucosidasa, tizaolidindiona, análogo de insulina y picolinato de cromo y biotina.
En algunas realizaciones, la sustancia antidiabética es una sulfonilurea seleccionada entre glibenclamida, glipizida, gliclazida y glimepirida.
En algunas realizaciones, la sustancia antidiabética es una meglitinida seleccionada entre repaglinida y nateglinida.
En algunas realizaciones, la sustancia antidiabética es una biguanida seleccionada entre metformina.
En algunas realizaciones, la sustancia antidiabética es un inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionado entre acarbosa, epalrestat, miglitol y voglibosa.
En algunas realizaciones, la sustancia antidiabética es una tizaolidindiona elegida entre rosiglitazona y pioglitazona.
En algunas realizaciones, la sustancia antidiabética es insulina o un análogo de la misma selecciona entre insulina lispro, insulina aspart e insulin glargina.
En algunas realizaciones, el dolor es dolor asociada a artrosis.
En algunas realizaciones, la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se seleccionan entre sustancias para la artrosis.
En algunas realizaciones, la sustancia para la artrosis se selecciona entre inyecciones localizadas, parches tópicos, cremas y geles, glucosamina, sulfato de condroitina y vitaminas.
En algunas realizaciones, la inyección localizada se selecciona entre una inyección de corticoesteroides y una inyección de hialuronano.
En algunas realizaciones, los parches tópicos, cremas y geles se seleccionan entre parche de civamida, parche de diclofenaco, cloruro de estroncio tópico hexahidrato, solución tópica de diclofenaco sódico, crema de capsaicina y crema de metilsalicilato.
En algunas realizaciones, la sustancia para la artrosis se selecciona entre valdecoxib, meloxicam, etodolaco, naproxeno sódico, diacerheina, tetraciclina, fármacos antimaláricos, Gen-S, JNJ-39439335, JNJ-42160443 (un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento nervioso (NGF)), JNS013 (combinación de tramadol y acetaminofeno), ABT-102 (N-[5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1(R)-il]-N’-(1H-indazol-4-il)urea), SARI 14137, MEDI-578, LY545694 (antagonista de ¡GluR5), buprenorfina BEMA (Nombre del índice CA: 6,14-etenomorfinan-7-metanol, 17-(ciclopropilmetil)-a-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-, (aS,5a,7a)-clorhidrato), GRC 15300, PH-797804 (Nombre del índice CA: benzamida, 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil]-N,4-dimetil-), ADX71943, ELI-216 (combinación de oxicodona y naltrexona), NT-11624 (Nombre del índice CA: lH-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-diona, dihidro-), diractin, XEN 402 (un bloqueante de los canales de sodio Na(V)1.7 activados por voltaje), CRB 0022 (un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento nervioso (NGF)), apitoxina y etoricoxib.
La sustancia para la artrosis ABT-102 es N-[5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1(R)-il]-N’-(1H-indazol-4-il)urea y la estructura química es:
Figure imgf000017_0001
La sustancia para la artrosis buprenorfina BEMA tiene el nombre del índice CA: 6,14-etenomorfinan-7-metanol, 17-(ciclopropilmetil)-a-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-, (aS,5a,7a)-clorhidrato y la estructura química es:
Figure imgf000017_0002
La sustancia para la artrosis PH-797804 tiene el nombre del índice CA: benzamida, 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil]-N,4-dimetil-) y la estructura química es:
Figure imgf000017_0003
La sustancia para la artrosis NT-11624 tiene el nombre del índice CA: 1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-diona, dihidro-) y la estructura química es:
Figure imgf000018_0001
En algunas realizaciones, el dolor es dolor asociada a cáncer.
En algunas realizaciones, el dolor es dolor intercurrente en un paciente con cáncer.
En algunas realizaciones, el individuo ya está recibiendo y tolera una terapia con opioides para el dolor por cáncer.
En algunas realizaciones, la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se selecciona entre sustancias antineoplásicas.
En algunas realizaciones, el dolor es dolor que aparece como efecto indeseable del agente antineoplásico.
En algunas realizaciones, el agente antineoplásico es paclitaxel.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón y cáncer de mama.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer pancreático, cáncer de pulmón y cáncer de mama.
En algunas realizaciones, la sustancia antineoplásica se selecciona entre acivicina, aclarrubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, busulfán, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucilo, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorrubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diazicuona, docetaxel, doxorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, clorhidrato de epirrubicina, erbulozol, clorhidrato de esorrubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, fluorocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarrubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluyendo interleucina recombinante II o rIL2), interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, interferón gamma-I b, iproplatino, clorhidrato de irinotecán, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, clorhidrato de liarozol, lometrexol sódico, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalán, menogarilo, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisuran, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromano, piposulfán, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfímero sódico, porfiromicina, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, clorhidrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato sódico, esparsomicina, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sódico, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, clorhidrato de tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorrelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina y clorhidrato de zorrubicina.
En algunas realizaciones, el agente antineoplásico se selecciona entre 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogénica anti dorsalizante 1 ; antiandrógeno, carcinoma de próstata; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de lactama beta; beta aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidores de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de viruela aviar; capecitabina; carboxamidaamino-triazol; carboximidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8 ; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diacicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol; 9-dioxamicina; difenil-espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorrubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texapirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; herregulina; hexametilen-bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento insulínico 1; agonistas del interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa leucocítico; leuprolida estrógeno progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manoestatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario defectuoso; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina de factor de crecimiento de fibroblastos saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A sk de pared celular de miobacteria; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en supresor tumoral múltiple 1 ; agente antineoplásico de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular de micobacteria; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; inmunomodulador basado en proteína A; inhibidor de la proteína cinasa C; inhibidores de la proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno-hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidores de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186 ; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión al antígeno de cadena sencilla; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión a la somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de las células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinán; hormona estimulante tiroidea; etiopurpurina de etilo y de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre pluripotenciales; inhibidores de la transducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vector, terapia génica eritrocítica; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorrelbina; vinixaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb y estimalámero de zinostatina.
En algunas realizaciones, la sustancia antineoplásica se selecciona entre mesilato de eribulina, cabazitaxel, sipuleucel-T, degarelix, raloxifeno, clorhidrato de topotecán, ixabepilona, lapatinib, erlotinib, gefitinib, abarelix, acetato de leuprolida, fulvestrant, letrozol, pamoato de triptorelina, herceptina, nolvadex, fotofrina, xeloda, letrozol, anastrozol, flutamida, gemcitabina HCl, docetaxel, acetato de goserelina, bevacizumab, celecoxib, cetuximab, denosumab, ácido ibandrónico, tirotropina alfa, trabectedina y Pemetrexed.
Se conocen bien otras sustancias farmacéuticas o serán fácilmente evidentes a la luz de la presente divulgación, para el experto habitual en la materia.
Se entiende que el ámbito de la terapia de combinación del compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato e hidrato del mismo descrito en el presente documento con otras sustancias farmacéuticas no se limita a las mencionadas en el presente documento sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier sustancia farmacéutica o composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos que están relacionados con el dolor.
Se proporcionan determinados compuestos como se muestra en la fórmula la y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y/o N-óxidos de los mismos:
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en donde:
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente entre: H y alquilo C1-C6;
X es NR7 e Y es CC(O)N(R8)R9; o
X es CC(O)N(R8)R9 e Y es NR7.
R7 es -R10-R11-R12-R13; en donde:
R10 está ausente;
R11 está ausente;
R12 está ausente; y
R13 se selecciona entre: alquilo C1-C6, arilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C8, haloalquilo C1-C6, halógeno e hidroxilo;
R8 es -R14-R15-R16-R17; en donde:
R14 se selecciona entre: alquileno C1-C6, cicloalquenileno C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho alquileno C1-C6 y heterociclileno está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, carboxi, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho alquilo C1-C6 y arilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: alcoxi C1-C6, arilo, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; o R14 está ausente;
R15 se selecciona entre: -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, alquileno C1-C6, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho heterociclileno está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; o R15 está ausente;
R16 es C1-C6 alquileno; o R16 está ausente; y
R17 se selecciona entre: H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquinilo C2-C6, ureílo, amino, arilo, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, carboalcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfonamida C2-C8, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, heteroariloxi, heterobiciclilo, heterociclilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dicho alquilamino C1-C6, amino, arilo, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilamino C3-C7, heteroarilo, heterobiciclilo, heterociclilo y ureílo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; y
R9 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7; o
R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un grupo seleccionado entre: heterociclilo y heterobiciclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: carboalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, arilo, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho arilo, alquilo C1-C6 y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halógeno e hidroxilo.
Se apreciará que algunas características de la divulgación, que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. En cambio, algunas características de la divulgación, que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones pertenecientes a los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, X e Y) contenidas dentro de las fórmulas químicas genéricas descritas en el presente documento, por ejemplo, la y le, etc., están específicamente incluidas en la presente divulgación igual que si cada una y todas las combinaciones se hubiera enumerado explícitamente de manera individual, en la medida en que dichas combinaciones incluyan compuesto que den como resultado compuestos estables (es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar y probar para determinar su actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos mencionados en las realizaciones que describen dichas variables, así como todas las subcombinaciones de los usos e indicaciones médicas descritos en el presente documento, están también incluidas de manera específica en la presente divulgación como si cada una y todas las subcombinaciones de grupos químicos y subcombinaciones de usos e indicaciones médicas se hubiera mencionado de forma individual y explícita, en la medida en que dichas combinaciones incluyan compuesto que den como resultado compuestos estables (es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar y probar para determinar su actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos mencionados en las realizaciones que describen dichas variables, así como todas las subcombinaciones de los usos e indicaciones médicas descritos en el presente documento, están también incluidas de manera específica en la presente divulgación como si cada una y todas las subcombinaciones de grupos químicos y subcombinaciones de usos e indicaciones médicas se hubiera mencionado de forma individual y explícita en el presente documento. Además, algunas realizaciones incluyen cada combinación de la una o más sustancias farmacéuticas conocidas específicamente divulgadas en el presente documento o específicamente divulgadas en cualquier referencia citada en el presente documento como si cada una y todas las combinaciones se hubieran mencionado de manera individual y explícita. Aún más, algunas realizaciones de la presente divulgación incluyen cada combinación de una o más realizaciones pertenecientes a los grupos químicos representados por las variables y las fórmulas químicas genéricas como se describen en el presente documento o cada combinación de uno o más compuestos de fórmula (la) juntos/en combinación con cada combinación de la una o más sustancias farmacéuticas conocidas bien específicamente divulgadas en el presente documento o bien específicamente divulgadas en cualquier referencia citada en el presente documento como si cada una y todas las combinaciones se hubieran mencionado de manera explícita e individual.
Como se usa en la presente memoria, "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico está reemplazado por un sustituyente o grupo distinto de hidrógeno, el sustituyente o grupo distinto de hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces se entiende que este grupo está además sustituido con otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico en el presente documento está "sustituido" puede tener hasta la valencia completa de la sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, un grupo metileno puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede estar sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes y un grupo naftilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 sustituyentes. Asimismo, "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo con un sustituyente hasta el número total de sustituyentes físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo está sustituido con más de un grupo, estos pueden ser iguales o pueden ser diferentes.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden incluir formas tautoméricas, tales como tautómeros cetoenólicos. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada. Se entiende que las diferentes formas tautoméricas están dentro del alcance de los compuestos descritos en el presente documento.
La presente divulgación incluye todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos, sales y formas cristalinas de los mismos. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los productos intermedios y/o los compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Se entiende y se aprecia que los compuestos de fórmula la y las fórmulas relacionadas con los mismos pueden tener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros y/o diaestereoisómeros. Se entiende que la divulgación se extiende y abarca a todos estos enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Se entiende que los compuestos de fórmula la y las fórmulas usadas a lo largo de la presente divulgación pretenden representar todos los enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos, salvo que se indique o muestre lo contrario.
El grupo R1:
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: H y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es H.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo Ci-Ca.
En algunas realizaciones, R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es isopropilo.
El grupo R2:
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre: H y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R2 es H.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es isopropilo.
El grupo R3:
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre: H y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R3 es H.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R3 es metilo.
En algunas realizaciones, R3 es isopropilo.
El grupo R4:
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre: H y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R4 es H.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R4 es metilo.
En algunas realizaciones, R4 es isopropilo.
El grupo R5:
En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre: H y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R5 es H.
En algunas realizaciones, R5 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R5 es metilo.
En algunas realizaciones, R5 es isopropilo.
El grupo R6:
En algunas realizaciones, R6 se selecciona entre: H y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R6 es H.
En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R6 es metilo.
En algunas realizaciones, R6 es isopropilo.
El grupo X:
En algunas realizaciones, X es NR7; en donde R7 es -R10-R11-R12-R13
En algunas realizaciones, X es CCONR8R9.
En algunas realizaciones, X es CC(O)NHR8
El grupo Y:
En algunas realizaciones, Y es NR7; en donde R7 es -R10-R11-R12-R13
En algunas realizaciones, Y es CCONR8R9.
En algunas realizaciones, Y es CC(O)NHR8.
El grupo R7:
En algunas realizaciones, R7 es -R10-R11-R12-R13 o un N-óxido de los mismos.
En algunas realizaciones, R7 es -R10-R11-R12-R13
En algunas realizaciones, R7 se selecciona entre: arilo y heteroarilo; en donde dicho arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: ciano y halógeno.
En algunas realizaciones, R7 se selecciona entre: arilo y heteroarilo; en donde dicho arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: flúor, cloro y ciano.
En algunas realizaciones, R7 se selecciona entre: 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-cianopirazin-2-ilo, pirazin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 4-cloro-piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, 4-ciano-piridin-2-ilo y 4-oxipirazin-2-ilo.
En algunas realizaciones, R7 se selecciona entre: 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-cianopirazin-2-ilo, pirazin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 4-cloro-piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, 4-ciano-piridin-2-ilo y 4-oxipirazin-2-ilo.
En algunas realizaciones, R7 se selecciona entre: 2,4-difluoro-fenilo, 5-bromo-piridin-2-ilo, 4-ciano-fenilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 5-tiazol-2-il-piridin-2-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-o-tolil-piridin-2-ilo, 5-dimetilamino-pirazin-2-ilo, 2,4-dicloro-fenilo, 5-isopropilpiridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 5-(4-metoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 2-fluoro-4-metanosulfonilfenilo, 2-fluoro-fenilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-bromo-piridin-3-ilo, ferc-butilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 2,2-dimetil-propilo, tetrahidro-piran-4-ilmetilo, fenilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 1-oxo-hexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo, 5-morfolin-4-il-piridin-2-ilo, 6-bromo-piridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 5,6-difluoro-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 5-ciclopropil-pirazin-2-ilo, 1,1-dioxotetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, 1 -bencil-piperidin-4-ilo, 6-cianopirazin-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 4-fluoro-fenilo, 5-etil-piridin-2-ilo, isopropilo, 5-fenil-piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, pirimidin-4-ilo, 2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilo, 3,5-difluoro-piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidro-tiopiran-4-ilo, 5-p-tolil-piridin-2-ilo, 4-metoxi-fenilo, 2-morfolin-4-il-etilo, 5-ciano-piridin-2-ilo, 5-ciano-pirazin-2-ilo, 6'-metil-[3,3']bipiridinil-6-ilo, 6-cloro-piridazin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-etil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-dimetilamino-piridin-2-ilo, 1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilo, 5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 5-metoxipirazin-2-ilo, 5-propil-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 5-m-tolil-piridin-2-ilo, 5-hidroxi-pirazin-2-ilo, ciclopropil-piridin-2-ilo, 2,6-difluoro-fenilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 5-isopropil-pirazin-2-ilo, 5-bromo-pirazin-2-ilo, 5-ciclopentil-piridin-2-ilo, o-tolilo, 4-fluoro-bencilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-dimetilamino-pirazin-2-ilo, 1,1-dioxohexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo, 5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-ilo, 5-ciclopropil-piridin-2-ilo, 6-etil-pirazin-2-ilo, 5-metilaminopirazin-2-ilo, 5-metilpirazin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 5-ciclobutil-pirazin-2-ilo, 5-etoxi-pirazin-2-ilo, 5-trifluorometilpirazin-2-ilo, 5-ciano-piridin-3-ilo, 5-ciclopropilmetil-pirazin-2-ilo, 5-pentafluoroetil-pirazin-2-ilo, 5-heptafluoropropilpirazin-2-ilo, 5-cloro-4-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4-bromo-piridin-2-ilo, 4-cloro-piridin-2-ilo, 4-fluoropiridin-2-ilo, 4-oxi-pirazin-2-ilo, 4-ciclopropil-piridin-2-ilo, 4-ciano-piridin-2-ilo, 4-metanosulfonil-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidro-piran-4-ilo, 3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, 5-cloro-3-fluoropiridin-2-ilo, 3-fluoro-5-metoxi-piridin-2-ilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-ciano-piridin-3-ilo, 3-hidroxi-3-metil-butilo, 4-yodo-piridin-2-ilo, 1 -oxi-piridin-3-ilo, 4-ferc-butilcarbamoil-piridin-2-ilo y 4-hidroxi-piridin-2-ilo.
En algunas realizaciones, R7 se selecciona entre: 2,4-difluoro-fenilo, 5-bromo-piridin-2-ilo, 4-ciano-fenilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 5-tiazol-2-il-piridin-2-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-o-tolil-piridin-2-ilo, 5-dimetilamino-pirazin-2-ilo, 2,4-dicloro-fenilo, 5-isopropil-piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 5-(4-metoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 2-fluoro-4-metanosulfonilfenilo, 2-fluoro-fenilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-bromo-piridin-3-ilo, ferc-butilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 2,2-dimetil-propilo, tetrahidro-piran-4-ilmetilo, fenilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 1-oxo-hexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo, 5-morfolin-4-il-piridin-2-ilo, 6-bromo-piridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 5,6-difluoro-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 5-ddopropil-pirazin-2-No, 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-No, 1 -bencil-piperidin-4-ilo, 6-cianopirazin-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 4-fluoro-fenilo, 5-etil-piridin-2-ilo, isopropilo, 5-fenil-piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, 2,5-difluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, pirimidin-4-ilo, 2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilo, 3,5-difluoro-piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidro-tiopiran-4-ilo, 5-p-tolil-piridin-2-ilo, 4-metoxi-fenilo, 2-morfolin-4-il-etilo, 5-ciano-piridin-2-ilo, 5-ciano-pirazin-2-ilo, 6'-metil-[3,3']bipiridinil-6-ilo, 6-cloro-piridazin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-etil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-dimetilamino-piridin-2-ilo, 1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilo, 5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 5-metoxipirazin-2-ilo, 5-propil-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 5-m-tolil-piridin-2-ilo, 5-hidroxi-pirazin-2-ilo, ciclopropil-piridin-2-ilo, 2,6-difluoro-fenilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 5-isopropil-pirazin-2-ilo, 5-bromo-pirazin-2-ilo, 5-ciclopentil-piridin-2-ilo, o-tolilo, 4-fluoro-bencilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-dimetilamino-pirazin-2-ilo, 1,1-dioxohexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo, 5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-ilo, 5-ciclopropil-piridin-2-ilo, 6-etil-pirazin-2-ilo, 5-metilaminopirazin-2-ilo, 5-metilpirazin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 5-ciclobutil-pirazin-2-ilo, 5-etoxi-pirazin-2-ilo, 5-trifluoroirietilpirazin-2-ilo, 5-ciano-piridin-3-ilo, 5-ciclopropilmetil-pirazin-2-ilo, 5-pentafluoroetil-pirazin-2-ilo, 5-heptafluoropropilpirazin-2-ilo, 5-cloro-4-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4-bromo-piridin-2-ilo, 4-cloro-piridin-2-ilo, 4-fluoropiridin-2-ilo, 4-oxi-pirazin-2-ilo, 4-ciclopropil-piridin-2-ilo, 4-ciano-piridin-2-ilo, 4-metanosulfonil-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo y piperidin-4-ilo.
En algunas realizaciones, R7 es 2,4-difluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-bromo-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-ciano-fenilo. En algunas realizaciones, R7 es piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-tiazol-2-il-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-o-tolil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-dimetilamino-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 2,4-dicloro-fenilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-isopropil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-(4-metoxi-fenil)-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilo. En algunas realizaciones, R7 es 2-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-cloropiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-bromo-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es ferc-butilo. En algunas realizaciones, R7 es 2-metoxi-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R7 es tetrahidro-piran-4-ilmetilo. En algunas realizaciones, R7 es fenilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 6-cloro-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 1-oxo-hexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-morfolin-4-il-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 6-bromo-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-metoxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5,6-difluoro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 6-metoxi-piridazin-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 2-cloro-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R7es 5-ciclopropil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 1 -bencil-piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R7es 6-ciano-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7es 2-hidroxi-2-metil-propilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-etil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es isopropilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-fenil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 2,5-difluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R7 es 3-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R7 es pirimidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilo. En algunas realizaciones, R7 es 3,5-difluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es tetrahidro-tiopiran-4- ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-p-tolil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-metoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R7es 2-morfolin-4-il-etilo. En algunas realizaciones, R7es 5-ciano-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-ciano-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 6'-metil-[3,3']bipiridinil-6-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 6-cloropiridazin-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-fluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-etilpirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 6-metoxi-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-dimetilaminopiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 1 -(4-fluoro-fenil)-1 -metil-etilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-pirimidin-5- il-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-metoxi-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-propil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-m-tolil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-hidroxipirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es ciclopropil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 2,6-difluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R7 es 3-fluoro-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-isopropil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-bromo-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-ciclopentil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es o-tolilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-fluoro-bencilo. En algunas realizaciones, R7 es 3-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7es 6-dimetilamino-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7es 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-ciclopropil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 6-etil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-metilamino-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7es dicloro-fenilo. En algunas realizaciones, R7es 5-metil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 3-fluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-ciclobutil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-etoxi-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-trifluorometilpirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-ciano-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-ciclopropilmetil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-pentafluoroetil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-heptafluoropropilpirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-cloro-4-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-cloro-4-trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-bromo-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-cloro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-fluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-oxi-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-ciclopropil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-ciano-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-metanosulfonil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-metoxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R7 es tetrahidro-piran-4-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 5-cloro-3-fluoropiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 3-fluoro-5-metoxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 2-cloro-4-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R7 es 6-fluoro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 6-ciano-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 3-hidroxi-3-metil-butilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-yodo-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 1 -oxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-terc-butilcarbamoil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R7 es 4-hidroxi-piridin-2-ilo.
El grupo R8:
En algunas realizaciones, R5 es -R14-R15-R16-R17
En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre: 1-hidroximetil-2,2-dimetil-propilo, 2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo, 1-hidroximetil-ciclopropilo, 2-hidroxi-indan-1-ilo, 1-hidroximetil-ciclobutilo, terc-butilo, 2-hidroxi-1-fenil-etilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-1 -metil-etilo, terc-butilamino, 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etilo, 2-metil-1-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 1-metilciclobutilo, 1 -hidroximetil-2-metil-propilo, ciano-dimetil-metilo, 2,2-dimetill-(metilcarbamoil)-propilo, 3,3-dimetil-1-(fosfonooxi)butan-2-ilo, 2-hidroxi-1-tetrahidro-piran-4-il-etilo, 1,2-dimetil-propilo, 1 -piridin-2-il-ciclobutilo, 2-(metilamino)-2-oxo-1-feniletilo, 2,2-dimetil-1-piridin-2-il-propilo, 1-metoxi-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilo, 1-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-3-metilbutan-2-ilo, 1-(4-carboxibutanoiloxi)-3-metilbutan-2-ilo, 3,3,3-trifluoro-1 -hidroximetil-propilo, 2-fluoro-1,1 -dimetil-etilo, 2-fluoro-1-fluorometil-1-hidroximetil-etilo, 1-fluorometil-2,2-dimetil-propilo, 1-fluorometilciclobutilo, 1-trifluorometil-ciclopropilo y 1-trifluorometil-ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R8se selecciona entre: H, 2-metil-2-morfolin-4-il-propilo, 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropilo, 2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilo, 1-fenilciclopropilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 1 -metil-1-feniletilo, 1-(2-metoxietil)-pirrolidin-3-ilmetilo, 1-(metoxicarbonil)ciclopropilo, tetrahidro-piran-4-ilmetilo, 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo, 1- (4-fluoro-fenil)-ciclopropilo, 6-metil-piridin-3-ilmetilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, 1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 2-hidroxi-1,1 -dimetil-etilo, 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-etilo, 1-hidroximetil-ciclopropilo, 3-cloro-5-metil-piridin-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 1-(3-fluoro-fenil)-ciclobutilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 2-hidroxi-1-(tetrahidro-furan-3-il)-etilo, 2-(piridin-3-iloxi)-propilo, carbamoil-fenil-metilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilo, 2-oxo-2-fenil-etilo, 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-azetidin-3-ilo, 2-hidroxi-1 -piridin-2-il-etilo, 3-hidroxi-piridin-4-ilo, 1-metil-1-piridin-4-iletilo, 1-hidroximetil-2-3H-imidazol-4-il-etilo, 4-hidroxi-3-metoxi-bencilo, 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-pirimidin-4-ilo, 1-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propilo, 1 -piridin-4-il-ciclopropilo, 2-hidroxi-1 -piridin-3-il-etilo, 1,1-dimetil-2-(4-metil-piperidin-1-il)-etilo, 6-ciano-piridin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 2,5-dimetil-bencilo, 1-isopropil-piperidin-4-ilo, 2-metoxi-1-metoximetil-etilo, 2,3-dimetil-bencilo, 1 -piridin-2-il-etilo, 6-cloro-piridin-3-ilmetilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 2-hidroxi-indan-1-ilo, 1-hidroximetil-ciclobutilo, 2-(4-cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilo, 3-hidroxi-piridin-2-ilmetilo, 3-metil-piridin-4-ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 1-(6-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-etilo, 1H-benzoimidazol-2-ilo, terc-butilo, 4-fenil-tiazol-2-ilo, 1-(2-fluoro-fenil)-ciclobutilo, 2,4-dimetoxi-bencilo, 5-bromo-3-metil-piridin-2-ilo, 4-bencilmorfolin-2-ilmetilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilmetilo, tetrahidro-furan-3-ilo, piridin-3-ilmetilo, pirazin-2-ilo, piperidin-4-ilo, 1 -(6-hidroxi-piridin-3-il)-1 -metil-etilo, 1-metil-1-piridin-2-il-etilo, 1-hidroximetil-ciclopentilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo, 2- hidroxi-ciclopentilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)-propilo, 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ilmetilo, 4,6-dimetil-piridin-2-ilo, 1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etilo, 2-hidroxiciclohexilmetilo, 1-(4-metoxifenil)-ciclopropilo, 1 -etil-pirrolidin-2-ilmetilo, in-dan-1-ilo, pirimidin-4-ilo, 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, ciclobutilo, 1-(3-metoxi-fenil)-ciclopropilo, 1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-pirrolidin-3-ilo, 2-hidroxi-piridin-3-ilo, 4-difluorometoxi-bencilo, 1-piperidin-1 -il-ciclopentilmetilo, 3-hidroxi-3-metil-butilo, 1-(4-fluoro-fenil)-ciclobutilo, 4-metoxi-bencilo, piridin-2-ilo, 2-hidroxi-2-fenil-etilo, 2-hidroximetil-2,3-dihidro-indol-1-ilo, 3- hidroxi-piridin-2-ilo, 4-dimetilamino-tetrahidro-piran-4-ilmetilo, 2-(4-fluoro-fenil)-etilo, 1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-ilmetilo, 2-morfolin-4-il-etilo, 1-(terc-butoxicarbonil)-4-carboxipiperidin-4-ilo, quinolin-3-ilo, 1 -morfolin-4-ilmetilciclopentilo, 1,4-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilo, 2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilo, piridin-3-ilo, 2-dimetilamino-bencilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1-m-tolil-ciclopropilo, 1-(2-metoxi-etil)-piperidin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilmetilo, 2-hidroxi-1-piridin-4-iletilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-carboxi-2-fluorofenilo, 6-metanosulfonil-piridin-3-ilo, 1 -o-tolil-ciclobutilo, 1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1-il-etilo, 2,6-dimetoxi-piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ilo, 2-(1H-imidazol-4-il)-etilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 1-carbamoil-2-fenil-etilo, oxazol-4-ilmetilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo, 1-metoxi-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilo, 1-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(6-metil-piridin-2-il)-etilo, 2-hidroxi-1-(4-hidroxi-fenil)-etilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 1 -piridin-2-il-ciclopropilo, 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilo, 3-metilpiridin-2-ilmetilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 1 -piridin-4-il-ciclobutilo, 2-carboxi-1-(piridin-3-il)etilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo, 1-(metoxicarbonil)ciclohexilo, 3-hidroximetil-piridin-4-ilo, 2-hidroxi-1-fenil-etilo, 3-dimetilaminotetrahidro-tiofen-3-ilmetilo, tetrahidro-piran-4-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 1-carbamoil-ciclobutilo, 5-fluoro-2-metilbencilo, 2-morfolin-4-il-2-piridin-3-iletilo, 1-(3-metoxi-fenil)-ciclobutilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 1-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, 1-dimetilaminometil-ciclopentilo, 2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilo, benzotiazol-2-ilo, 1-(2-fluoro-fenil)-ciclopropilo, 1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-ilo, 2-hidroxi-1-piridin-4-il-etilo, 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-azetidin-3-ilmetilo, 6-pirrolidin-1 -il-piridin-2-ilmetilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, 2,3-dimetoxibencilo, 3-ciano-5-metil-piridin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo, 1-hidroximetil-ciclohexilo, 2,5-difluoro-bencilo, 4-dimetilamino-bencilo, 4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiopen-3-ilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-hidroxi-1 H-pirazol-3-ilo, 2-tiomorfolin-4-il-etilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo, 2-amino-ciclohexilo, 3-dimetilamino-1-oxo-tetrahidro-1A4-tiofen-3-ilmetilo, 4-metil-morfolin-2-ilmetilo, 1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropilo, 2-carboxi-1-(4-fluorofenil)propan-2-ilo, piridin-2-ilmetilo, piridazin-3-ilo, 4-piridin-2-iltiazol-2-ilo, 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-ilmetilo, 6-cloro-2-metil-piridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-3-ilo, 3-trifluorometoxibencilo, 1 -morfolin-4-il-ciclopentilmetilo, 1 -piridin-2-il-ciclobutilmetilo, indan-1-ilamida, 2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metiletilo, 5-hidroximetil-piridin-2-ilo, 5-fluoro-1-oxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 1-metil-1-piridin-3-il-etilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-propilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilmetilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 3-dimetilamino-bencilo, 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo, 1-o-tolil-ciclopropilo, 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-3-ilo, 6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilo, 2-metil-quinolin-4-ilo, 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirrolidin-3-ilmetilo, benzooxazol-2-ilo, 1 -metil-piperidin-4-ilmetilo, 2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metil-propilo, 1 -metil-piperidin-2-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, 4-hidroximetil-piridin-2-ilo, 5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo, 1-(5-metilpiridin-2-il)-etilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, morfolin-4-ilo, 2-hidroxi-2-piridin-4-il-etilo, piridin-4-ilo, 4-hidroxi-piridin-2-ilo, 3-metoxi-bencilo, 1 -oxi-piridin-2-ilo, 1-etil-propilo, 6-carboxipiridin-2-ilo, 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, ciclopentilo, morfolin-2-ilmetilo, 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metilo, 2-dimetilamino-2-piridin-3-iletilo, 1-(4-metoxi-fenil)-ciclobutilo, 3-hidroxi-bencilo, tetrahidro-furan-2-ilmetilo, 4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-ilmetilo, 1-(3-fluorofenil)-ciclopropilo, 2-o-tolil-etilo, 3-hidroximetil-1 -isobutil-pirrolidin-3-ilo, 1-(2-metoxi-etil)-azetidin-3-ilo, 6-morfolin-4-il-piridin-2-ilmetilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilmetilo, 2-(4-fluoro-fenoxi)-etilo, 2,6-dimetilpirimidin-4-ilo, 1-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilo, 4-metanosulfonil-bencilo, 1 -piridin-3-il-ciclopropilo, 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-1-ilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 4-hidroxi-bencilo, 2-oxo-2-fenil-etilo), 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetilo, pirimidin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 1-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-etilo, 6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-bencilo, 6-bromo-2-metil-piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 1-(4-cloro-fenil)-ciclobutilo, 2-(piridin-2-sulfonil)-etilo, 1 -piridin-2-il-ciclopropilmetilo, 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilo, bencilo, 3,5-dimetil-pirazin-2-ilo, 1-(2-hidroxi-piridin-3-il)-1 -metil-etilo, 1-(etoxicarbonil)ciclobutilo, 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilmetilo, quinolin-4-ilmetilo, 2-(4-fluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-1 -metil-etilo, 2-morfolin-4-il-piridin-3-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 3-difluorometoxi-bencilo, 4-hidroxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetilo, 1-(2,5-dimetilpirrolidin-1-carbonil)ciclopentilo, 2-metoxibencilo, 6-metil-piridin-2-ilmetilo, 3-cloro-piridin-4-ilo, 2-carboxipropan-2-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-2-piridin-3-iletilo, 1-p-tolil-ciclopropilo, 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 3-azepan-1-il-2,2-dimetilpropilo, 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilmetilo, 1-oxo-hexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo, 2-(2-clorofenil)-etilo, 3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilmetilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, (1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilo, 5-fluoro-2-hidroxi-fenilo, metilo, 4-(metoxicarbonil)-1-metilpiperidin-4-ilo, 4-hidroximetil-1-metil-piperidin-4-ilo, 2-(2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-etilo, 1-fenil-ciclohexilo, 3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, 1-ciano-ciclohexilo, 1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexilo, 2-cianopropan-2-ilo, 3-metil-1-fenilureido, 1-carbamoil-2,2-dimetil-propilo, terc-butilamino, 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etilo, 2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propilo, 1-ciclopropil-etilo, amino, N-terc-butilmetilsulfonamido, 1,1 -dimetil-prop-2-inilo, 2-metil-1-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 1-terc-butil-3-metilureido, 4-cianotetrahidro-piran-4-ilo, 1 -metil-ciclobutilo, 1 -hidroximetil-2-metil-propilo, ciclobutilamino, 1-ciano-ciclopentilo, cianodimetil-metilo, 2,2-dimetil-1-(metilcarbamoil)-propilo, fenilamino, 1-hidroximetil-propilo, 1-metil-1-(1H-tetrazol-5-il)-etilo, 3,3-dimetil-1-(fosfonooxi)butan-2-ilo), 2-hidroxi-1-tetrahidro-piran-4-iletilo, 1,2-dimetil-propilo, 1 -piridin-2-il-ciclobutilo, 1 -hidroximetil-2-fenil-etilo, 4-metilcarbamoil-tetrahidropiran-4-ilo, 1-metil-1-metilcarbamoil-etilo, 2,2-dimetil-1-morfolin-4-ilmetil-propilo, 1-metilcarbamoil-ciclopent-3-enilo, 2-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-il)etilo, metilcarbamoil-piridin-2-ilmetilo, 1-metilcarbamoil-ciclopentilo, 1-(terc-butilcarbamoil)-2,2-dimetil-propilo, 2,2-dimetil-1-(piridin-2-ilcarbamoil)-propilo, 1-(piridin-2-ilcarbamoil)-ciclobutilo, 1-metilcarbamoil-ciclobutilo, 2-(metilamino)-2-oxo-1-feniletilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2,6-dimetil-piperidin-1-ilo, 1-ciclopropilcarbamoil-2,2-dimetil-propilo, 2,2-dimetil-1 -(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-propilo, 1-etilcarbamoil-2,2-dimetil-propilo, 2-hidroxi-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etilo, N-ciclobutilmetilsulfonamido, N-fenilmetilsulfonamido, 1 -ciclopropil-2-hidroxi-etilo, 1,2,2-trimetil-propilo, 2-oxo-1 -(piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etilo, 2,2-dimetil-1 -piridin-2-il-propilo, 1-metoxi-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilo, 1-carboxi-2.2- dimetilpropilo, 1-(hidroxi-metil-carbamoil)-2,2-dimetil-propilo, 1-dimetilcarbamoil-2,2-dimetil-propilo, 1 -(azetidin-1-carbonil)-2,2-dimetil-propilo, 1-metoxicarbamoil-2,2-dimetil-propilo, 1-(metoxi-metil-carbamoil)-2,2-dimetil-propilo, 1-terc-butoxicarbamoil-2,2-dimetil-propilo, 2,2-dimetil-1-piridin-2-il-propilo, (1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiopen-3-il)amino, 1-hidroxicarbamoil-2,2-dimetil-propilo, 1 -hidroximetil-2-metil-butilo, 1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-2,2-dimetil-propilo, 1,1-bis-hidroximetil-propilo, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,2-dimetilpropilo, 4-hidroximetil-tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(2-( tercbutoxicarbonilamino)-3-metilbutanoiloxi)-2-metilpropan-2-ilo, 1-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-3-metilbutan-2-ilo, 1-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-2-metilpropan-2-ilo, 2-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-etilo, 1-(4-carboxibutanoiloxi)-2-metilpropan-2-ilo, 1-(4-carboxibutanoiloxi)-3-metilbutan-2-ilo, 1-(4-carboxibutanoiloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, 1-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, 2-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, 3,3,3-trifluoro-1 -hidroximetil-propilo, 3-fluoro-1-metoxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilo, 1-etoxi-4,4,4-trifluoro-1-oxo-3-(trifluorometil)butan-2-ilo, 2-fluoro-1-hidroximetil-2-metil-propilo, 1-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3 -metilbutanoiloxi)-3.3- dimetilbutan-2-ilo, 4,4,4-trifluoro-1-metoxi-1-oxobutan-2-ilo, 2-fluoro-1,1 -dimetil-etilo, 3-fluoro-2-(fluorometil)-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilo, 2-fluoro-1-fluorometil-1-hidroximetil-etilo, 3-hidroxi-1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-ilo, 2-carboxi-1-hidroxipropan-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetilamino, 1-fluorometil-2-metil-propilo, 1-fluorometil-2,2-dimetil-propilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, 1 -fluorometil-ciclobutilo, 1,1 -bis-hidroximetil-2-metil-propilo, 1 -trifluorometil-ciclopropilo, 1-metilciclopropilo y 1 -trifluorometil-ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R8se selecciona entre: H, 2-metil-2-morfolin-4-il-propilo, 1-hidroximetil-2,2-dimetilpropilo, 2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilo, 1 -fenil-ciclopropilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 1 -metil-1-feniletilo, 1-(2-metoxietil)-pirrolidin-3-ilmetilo, 1-(metoxicarbonil)ciclopropilo, tetrahidro-piran-4-ilmetilo, 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo, 1-(4-fluoro-fenil)-ciclopropilo, 6-metil-piridin-3-ilmetilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, 1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 2-hidroxi-1,1 -dimetil-etilo, 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-etilo, 1-hidroximetil-ciclopropilo, 3-cloro-5-metil-piridin-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 1-(3-fluoro-fenil)-ciclobutilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 2-hidroxi-1-(tetrahidro-furan-3-il)-etilo, 2-(piridin-3-iloxi)-propilo, carbamoil-fenil-metilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilo, 2-oxo-2-fenil-etilo, 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-azetidin-3-ilo, 2-hidroxi-1 -piridin-2-il-etilo, 3-hidroxi-piridin-4-ilo, 1-metil-1-piridin-4-iletilo, 1-hidroximetil-2-3H-imidazol-4-il-etilo, 4-hidroxi-3-metoxi-bencilo, 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-pirimidin-4-ilo, 1-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propilo, 1 -piridin-4-il-ciclopropilo, 2-hidroxi-1 -piridin3-il-etilo, 1,1-dimetil-2-(4-metil-piperidin-1-il)-etilo, 6-ciano-piridin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 2,5-dimetil-bencilo, 1-isopropil-piperidin-4-ilo, 2-metoxi-1-metoximetil-etilo, 2,3-dimetil-bencilo, 1 -piridin-2-il-etilo, 6-doro-piridin-3-ilmetilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 2-hidroxi-indan-1-ilo, 1-hidroximetil-cidobutilo, 2-(4-doro-fenil)-1,1-dimetil-etilo, 3-hidroxi-piridin-2-ilmetilo, 3-metil-piridin-4-ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 1-(6-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-etilo, 1H-benzoimidazol-2-ilo, terc-butilo, 4-fenil-tiazol-2-ilo, 1-(2-fluoro-fenil)-ciclobutilo, 2,4-dimetoxi-bencilo, 5-bromo-3-metil-piridin-2-ilo, 4-bencilmorfolin-2-ilmetilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilmetilo, tetrahidro-furan-3-ilo, piridin-3-ilmetilo, pirazin-2-ilo, piperidin-4-ilo, 1- (6-hidroxi-piridin-3-il)-1-metil-etilo, 1-metil-1-piridin-2-il-etilo, 1-hidroximetil-ciclopentilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo, 2- hidroxi-ciclopentilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)-propilo, 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ilmetilo, 4,6-dimetil-piridin-2-ilo, 1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etilo, 2-hidroxiciclohexilmetilo, 1-(4-metoxifenil)-ciclopropilo, 1 -etil-pirrolidin-2-ilmetilo, in-dan-1-ilo, pirimidin-4-ilo, 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, ciclobutilo, 1-(3-metoxi-fenil)-ciclopropilo, 1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-pirrolidin-3-ilo, 2-hidroxi-piridin-3-ilo, 4-difluorometoxi-bencilo, 1-piperidin-1 -il-ciclopentilmetilo, 3-hidroxi-3-metil-butilo, 1-(4-fluoro-fenil)-ciclobutilo, 4-metoxi-bencilo, piridin-2-ilo, 2-hidroxi-2-fenil-etilo, 2-hidroximetil-2,3-dihidro-indol-1-ilo, 3- hidroxi-piridin-2-ilo, 4-dimetilamino-tetrahidro-piran-4-ilmetilo, 2-(4-fluoro-fenil)-etilo, 1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-ilmetilo, 2-morfolin-4-il-etilo, 1-(terc-butoxicarbonil)-4-carboxipiperidin-4-ilo, quinolin-3-ilo, 1 -morfolin-4-ilmetilciclopentilo, 1,4-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilo, 2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilo, piridin-3-ilo, 2-dimetilamino-bencilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1-m-tolil-ciclopropilo, 1-(2-metoxi-etil)-piperidin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilmetilo, 2-hidroxi-1-piridin-4-iletilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 4-carboxi-2-fluorofenilo, 6-metanosulfonil-piridin-3-ilo, 1-o-tolil-ciclobutilo, 1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -il-etilo, 2,6-dimetoxi-piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ilo, 2-(1H-imidazol-4-il)-etilo, 3- fluoro-piridin-4-ilo, 1-carbamoil-2-fenil-etilo, oxazol-4-ilmetilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo, 1-metoxi-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilo, 1-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-ilo, 1-(6-metil-piridin-2-il)-etilo, 2-hidroxi-1- (4-hidroxi-fenil)-etilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 1 -piridin-2-il-ciclopropilo, 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilo, 3-metilpiridin-2-ilmetilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 1 -piridin-4-il-ciclobutilo, 2-carboxi-1-(piridin-3-il)etilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo, 1-(metoxicarbonil)ciclohexilo, 3-hidroximetil-piridin-4-ilo, 2-hidroxi-1-fenil-etilo, 3-dimetilaminotetrahidro-tiofen-3-ilmetilo, tetrahidro-piran-4-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 1-carbamoil-ciclobutilo, 5-fluoro-2-metilbencilo, 2-morfolin-4-il-2-piridin-3-iletilo, 1-(3-metoxi-fenil)-ciclobutilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 1-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, 1-dimetilaminometil-ciclopentilo, 2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilo, benzotiazol-2-ilo, 1-(2-fluoro-fenil)-ciclopropilo, 1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-ilo, 2-hidroxi-1-piridin-4-il-etilo, 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-azetidin-3-ilmetilo, 6-pirrolidin-1 -il-piridin-2-ilmetilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, 2,3-dimetoxibencilo, 3-ciano-5-metil-piridin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo, 1-hidroximetil-ciclohexilo, 2,5-difluoro-bencilo, 4-dimetilamino-bencilo, 4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiopen-3-ilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-hidroxi-1 H-pirazol-3-ilo, 2-tiomorfolin-4-il-etilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo, 2-amino-ciclohexilo, 3-dimetilamino-1-oxo-tetrahidro-1A4-tiofen-3-ilmetilo, 4-metil-morfolin-2-ilmetilo, 1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropilo, 2-carboxi-1-(4-fluorofenil)propan-2-ilo, piridin-2-ilmetilo, piridazin-3-ilo, 4-piridin-2-iltiazol-2-ilo, 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-ilmetilo, 6-cloro-2-metil-piridin-3-ilo, 6-hidroxi-piridin-3-ilo, 3-trifluorometoxibencilo, 1 -morfolin-4-il-ciclopentilmetilo, 1 -piridin-2-il-ciclobutilmetilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-1 -metil-etilo, 5-hidroximetil-piridin-2-ilo, 5-fluoro-1 -oxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 1-metil-1-piridin-3-il-etilo, 6-metil-piridin-3-ilo, 2- hidroxi-1 -hidroximetil-propilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilmetilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 3-dimetilamino-bencilo, 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo, 1 -o-tolil-ciclopropilo, 1-(3,3,3-trifluoropropil)-piperidin-3-ilo, 6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilo, 2-metil-quinolin-4-ilo, 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirrolidin-3-ilmetilo, benzooxazol-2-ilo, 1 -metil-piperidin-4-ilmetilo, 2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metil-propilo, 1 -metil-piperidin-2-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, 4- hidroximetil-piridin-2-ilo, 5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo, 1-(5-metilpiridin-2-il)-etilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, morfolin-4-ilo, 2-hidroxi-2-piridin-4-il-etilo, piridin-4-ilo, 4-hidroxi-piridin-2-ilo, 3-metoxi-bencilo, 1 -oxi-piridin-2-ilo, 1 -etil-propilo, 6-carboxipiridin-2-ilo, 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, ciclopentilo, morfolin-2-ilmetilo, 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metilo, 2-dimetilamino-2-piridin-3-iletilo, 1-(4-metoxi-fenil)-ciclobutilo, 3-hidroxi-bencilo, tetrahidro-furan-2-ilmetilo, 4-('terc-butoxicarbonil)morfolin-2-ilmetilo, 1-(3-fluoro-fenil)-ciclopropilo, 2-o-tolil-etilo, 3-hidroximetil-1 -isobutil-pirrolidin-3-ilo, 1-(2-metoxi-etil)-azetidin-3-ilo, 6-morfolin-4-il-piridin-2-ilmetilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilmetilo, 2-(4-fluoro-fenoxi)-etilo, 2,6-dimetilpirimidin-4-ilo, 1-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilo, 4-metanosulfonil-bencilo, 1 -piridin-3-il-ciclopropilo, 9-metil-9-aza-biciclo[3.3.1]non-1-ilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, 4-hidroxi-bencilo, 2-oxo-2-fenil-etilo), 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetilo, pirimidin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 1-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-etilo, 6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-bencilo, 6-bromo-2-metil-piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 1-(4-cloro-fenil)-ciclobutilo, 2-(piridin-2-sulfonil)-etilo, 1 -piridin-2-il-ciclopropilmetilo, 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilo, bencilo, 3,5-dimetilpirazin-2-ilo, 1-(2-hidroxi-piridin-3-il)-1 -metil-etilo, 1-(etoxicarbonil)ciclobutilo, 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilmetilo, quinolin-4-ilmetilo, 2-(4-fluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-1 -metil-etilo, 2-morfolin-4-il-piridin-3-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 3-difluorometoxi-bencilo, 4-hidroxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetilo, 1-(2,5-dimetilpirrolidin-1-carbonil)ciclopentilo, 2-metoxibencilo, 6-metil-piridin-2-ilmetilo, 3-cloro-piridin-4-ilo, 2-carboxipropan-2-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 2-hidroxi-2-piridin-3-iletilo, 1-p-tolil-ciclopropilo, 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 3-azepan-1-il-2,2-dimetilpropilo, 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilmetilo, 1-oxo-hexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo, 2-(2-clorofenil)-etilo, 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, (1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilo, 5-fluoro-2-hidroxi-fenilo, metilo, 4-(metoxicarbonil)-1-metilpiperidin-4-ilo, 4-hidroximetil-1-metil-piperidin-4-ilo, 2-(2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-etilo, 1-fenil-ciclohexilo, 3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, 1-ciano-ciclohexilo, 1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexilo, 2-cianopropan-2-ilo, 3-metil-1-fenilureido, 1-carbamoil-2,2-dimetil-propilo, terc-butilamino, 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etilo, 2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propilo, 1 -ciclopropil-etilo, amino, N-terc-butilmetilsulfonamido, 1,1 -dimetil-prop-2-inilo, 2-metil-1-(fosfonooxi)propan-2-ilo, 1-terc-butil-3-metilureido, 4-cianotetrahidro-piran-4-ilo, 1 -metil-ciclobutilo, 1 -hidroximetil-2-metil-propilo, ciclobutilamino, 1-ciano-ciclopentilo, cianodimetil-metilo, 2,2-dimetil-1-(metilcarbamoil)-propilo, fenilamino, 1 -hidroximetil-propilo, 1-metil-1-(1H-tetrazol-5-il)-etilo, 3,3-dimetil-1-(fosfonooxi)butan-2-ilo), 2-hidroxi-1-tetrahidro-piran-4-il-etilo, 1,2-dimetil-propilo, 1 -piridin-2-il-ciclobutilo, 1 -hidroximetil-2-fenil-etilo, 4-metilcarbamoil-tetrahidro-piran-4-ilo, 1-metil-1-metilcarbamoil-etilo, 2,2-dimetil-1-morfolin-4- ilmetil-propilo, 1-metilcarbamoil-cidopent-3-enilo, 2-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-il)etilo, metilcarbamoil-piridin-2-ilmetilo, 1-metilcarbamoil-cidopentilo, 1-(terc-butilcarbamoil)-2,2-dimetil-propilo, 2,2-dimetil-1-(piridin-2-ilcarbamoil)-propilo, 1-(piridin-2-ilcarbamoil)-cidobutilo, 1-metilcarbamoil-cidobutilo, 2-(metilamino)-2-oxo-1-feniletilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2,6-dimetil-piperidin-1-ilo, 1-ciclopropilcarbamoil-2,2-dimetil-propilo, 2,2-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-propilo, 1-etilcarbamoil-2,2-dimetil-propilo, 2-hidroxi-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etilo, N-ciclobutilmetilsulfonamido, N-fenilmetilsulfonamido, 1 -ciclopropil-2-hidroxi-etilo, 1,2,2-trimetil-propilo, 2-oxo-1 -(piridin-2- il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etilo, 2,2-dimetil-1-piridin-2-il-propilo, 1-metoxi-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilo, 1-carboxi-2,2-dimetilpropilo, 1-(hidroxi-metil-carbamoil)-2,2-dimetil-propilo, 1-dimetilcarbamoil-2,2-dimetil-propilo, 1 -(azetidin-1-carbonil)-2,2-dimetil-propilo, 1-metoxicarbamoil-2,2-dimetil-propilo, 1-(metoxi-metil-carbamoil)-2,2-dimetil-propilo, 1-terc-butoxicarbamoil-2,2-dimetil-propilo y 2,2-dimetil-1-piridin-2-il-propilo.
En algunas realizaciones, R8 es H. En algunas realizaciones, R8 es 2-metil-2-morfolin-4-il-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-hidroximetil-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-fenil-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 5- trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -metil-1-fenil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(metoxicarbonil)ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8es tetrahidropiran-4-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8es 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(4-fluorofenil)-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-metil-piridin-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-fenil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-hidroximetil-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-cloro-5-metilpiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-fluoro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(3-fluoro-fenil)-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-metilpiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-(tetrahidrofuran-3-il)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(piridin-3-iloxi)-propilo. En algunas realizaciones, R8 es carbamoilfenil-metilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-fluoro-2-metoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-metoxi-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,3-dihidroxi-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3- ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-oxo-2-fenil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-azetidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-piridin-2-iletilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-hidroxipiridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metil-1-piridin-4-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-hidroximetil-2-3H-imidazol-4-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-hidroxi-3-metoxibencilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-pirimidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-piridin-4-il-ciclopropilo. En algunas realizaciones, En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-piridin-3-il-etilo. En algunas realizaciones, R8es 1,1-dimetil-2-(4-metil-piperidin-1-il)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-ciano-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-fluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,5-dimetil-bencilo. En algunas realizaciones, R8es 1 -isopropil-piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8es 2-metoxi-1-metoximetil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,3-dimetil-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -piridin-2-iletilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-cloro-piridin-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-metilpiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-indan-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 es (1S,2S)-2-hidroxi-indan-1-ilo. En algunas realizaciones, R8es (1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilo. En algunas realizaciones, R8es (1R,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 es (1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-hidroximetilciclobutilo. En algunas realizaciones, R8es 2-(4-cloro-fenil)-1,1 -dimetil-etilo. En algunas realizaciones, R8es 3-hidroxipiridin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-metil-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-terc-butilisoxazol-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -(6-metoxi-piridin-3-il)-1 -metil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1H-benzoimidazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es terc-butilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-fenil-tiazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-fluoro-fenil)-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,4-dimetoxi-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-bromo-3-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-bencil-morfolin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-trifluorometil-piridin-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es tetrahidro-furan-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es piridin-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(6-hidroxi-piridin-3-il)-1-metil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metil-1-piridin-2-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-hidroximetil-ciclopentilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-ciclopentilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-(hidroximetil)-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)metilo. En algunas realizaciones, R8 es 3,5-dimetoxifenilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 4,6-dimetilpiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etilo. En algunas realizaciones, R8es 2-hidroxiciclohexilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -etilpirrolidin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es indan-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 es pirimidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilo. En algunas realizaciones, R8es 6-hidroxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8es ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(3-metoxi-fenil)-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -(3,3,3-trifluoropropil)-pirrolidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-difluorometoxi-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -piperidin-1-il-ciclopentilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-hidroxi-3-metil-butilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(4-fluoro-fenil)-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-metoxi-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-2-feniletilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroximetil-2,3-dihidro-indol-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-hidroxipiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-dimetilamino-tetrahidro-piran-4-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 2- (4-fluorofenil)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-morfolin-4-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(ferc-butoxicarbonil)-4-carboxipiperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es quinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -morfolin-4-ilmetil-ciclopentilo. En algunas realizaciones, R8 es 1,4-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-dimetilamino-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es tetrahidro-tiopiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-m-tolil-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-metoxi-etil)-piperidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-metoxi-piridin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-piridin-4-iletilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-carboxi-2-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-metanosulfonil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -o-tolil-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,6-dimetoxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(1H-imidazol-4-il)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-fluoro-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-carbamoil-2-fenil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es oxazol-4-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-metoxi-pirimidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metoxi-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(6-metil-piridin-2-il)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-(4-hidroxi-fenil)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-metoxi-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -piridin-2-il-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 1- (ferc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-metil-piridin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-fluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -piridin-4-il-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-carboxi-1-(piridin-3-il)etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1 -metil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(metoxicarbonil)ciclohexilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-hidroximetil-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1 -fenil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-dimetilamino-tetrahidro-tiofen-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es tetrahidro-piran-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-cloro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-carbamoilciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-fluoro-2-metil-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(3-metoxi-fenil)-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(tetrahidro-furan-2-il)metilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-dimetilaminometilciclopentilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(4-fluorofenil)-1 -metil-etilo. En algunas realizaciones, R8es benzotiazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R8es 1 -(2-fluoro-fenil)-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8es 1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8es 2-hidroxi-1 -piridin-4-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(3,3,3-trifluoropropil)-azetidin-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-pirrolidin-1 -il-piridin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,3-dimetoxi-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-ciano-5-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,3-dihidro-benzofuran-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-hidroximetil-ciclohexilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,5-difluoro-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-dimetilamino-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-trifluorometilpiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-metil-tiazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-trifluorometil-piridin-3- ilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-hidroxi-1H-pirazol-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-tiomorfolin-4-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-amino-ciclohexilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-dimetilamino-1-oxo-tetrahidro-1A4-tiofen-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-metil-morfolin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-metoxi-fenil)-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-carboxi-1-(4-fluorofenil)propan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es piridin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es piridazin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-piridin-2-il-tiazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-cloro-2-metil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-hidroxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-trifluorometoxi-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -morfolin-4-il-ciclopentilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -piridin-2-il-ciclobutilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-hidroximetilpiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-fluoro-1-oxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-metoxipiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metil-1-piridin-3-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-metil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-hidroximetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-cloro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-metil-3H-imidazol-4-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-fluoro-piridin-2- ilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-dimetilamino-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-o-tolil-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-metil-quinolin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirrolidin-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es benzooxazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metil-piperidin-4-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-metil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -metil-piperidin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es piridin-4-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-hidroximetil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(5-metil-piridin-2-il)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-fluoro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es morfolin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-2-piridin-4-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-hidroxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-metoxi-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -oxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-etil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-carboxipiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-metoxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es ciclopentilo. En algunas realizaciones, R8 es morfolin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-( tercbutoxicarbonil)azetidin-3-il)metilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-dimetilamino-2-piridin-3-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(4-metoxi-fenil)-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-hidroxi-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es tetrahidro-furan-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(3-fluoro-fenil)-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-o-tolil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-hidroximetil-1 -isobutil-pirrolidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-metoxietil)-azetidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8es 6-morfolin-4-il-piridin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8es 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(4-fluoro-fenoxi)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,6-dimetil-pirimidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8es 1-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-metanosulfonil-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-piridin-3-il-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8es 9-metil-9-aza-biciclo[3.3.1]non-1-ilo. En algunas realizaciones, R8es 2,6-dimetil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-hidroxi-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-oxo-2-fenil-etilo). En algunas realizaciones, R8 es 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es pirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-metil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -(2-metoxi-piridin-3-il)-1 -metil-etilo. En algunas realizaciones, R8es 6-metanosulfonil-2-metilpiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-bromo-2-metil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-metoxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(4-cloro-fenil)-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(piridin-2-sulfonil)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -piridin-2-il-ciclopropilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilo. En algunas realizaciones, R8 es bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 3,5-dimetil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-hidroxi-piridin-3-il)-1-metil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(etoxicarbonil)ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es quinolin-4-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(4-fluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-1-metil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-morfolin-4-il-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-difluorometoxi-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2,5-dimetilpirrolidin-1-carbonil)ciclopentilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-metoxi-bencilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-metil-piridin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-cloro-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-carboxipropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 6-cloro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-2-piridin-3-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-p-tolilciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-metoxipiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-azepan-1-il-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-metil-pirazin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-oxohexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(2-clorofenil)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es (1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 5-fluoro-2-hidroxi-fenilo. En algunas realizaciones, R8 es metilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-(metoxicarbonil)-1-metilpiperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-hidroximetil-1-metil-piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-fenil-ciclohexilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-cianociclohexilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclohexilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-cianopropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-metil-1-fenilureido. En algunas realizaciones, R8 es 1-carbamoil-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es terc-butilamino. En algunas realizaciones, R8 es 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-ciclopropil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es amino. En algunas realizaciones, R8 es N-terc-butilmetilsulfonamido. En algunas realizaciones, R8es 1,1 -dimetil-prop-2-inilo. En algunas realizaciones, R8es 2-metil-1-(fosfonooxi)propan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-terc-butil-3-metilureido. En algunas realizaciones, R8 es 4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -metil-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-hidroximetil-2-metil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es ciclobutilamino. En algunas realizaciones, R8 es 1-cianociclopentilo. En algunas realizaciones, R8 es ciano-dimetil-metilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,2-dimetil-1-(metilcarbamoil)-propilo. En algunas realizaciones, R8 es fenilamino. En algunas realizaciones, R8 es 1-hidroximetilpropilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metil-1-(1H-tetrazol-5-il)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 3,3-dimetil-1-(fosfonooxi)butan-2-ilo). En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-tetrahidro-piran-4-il-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -piridin-2-il-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -hidroximetil-2-fenil-etilo. En algunas realizaciones, R8es 4-metilcarbamoil-tetrahidro-piran-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metil-1-metilcarbamoil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,2-dimetil-1-morfolin-4-ilmetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metilcarbamoil-ciclopent-3-enilo. En algunas realizaciones, R8 es 2- metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-il)etilo. En algunas realizaciones, R8 es metilcarbamoil-piridin-2-il-metilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metilcarbamoil-ciclopentilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(terc-butilcarbamoil)-2,2-dimetilpropilo. En algunas realizaciones, R8es 2,2-dimetil-1-(piridin-2-ilcarbamoil)-propilo. En algunas realizaciones, R8es 1-(piridin-2-ilcarbamoil)-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metilcarbamoil-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(metilamino)-2-oxo-1-feniletilo. En algunas realizaciones, R8 es pirrolidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 es piperidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,6-dimetil-piperidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-ciclopropilcarbamoil-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,2-dimetil-1-(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-etilcarbamoil-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es N-ciclobutilmetilsulfonamido. En algunas realizaciones, R8 es N-fenilmetilsulfonamido. En algunas realizaciones, R8 es 1 -ciclopropil-2-hidroxi-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1,2,2-trimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 2oxo-1-(piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,2-dimetil-1-piridin-2-il-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metoxi-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-carboxi-2,2-dimetilpropilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(hidroxi-metil-carbamoil)-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8es 1-dimetilcarbamoil-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8es 1-(azetidin-1-carbonil)-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metoxicarbamoil-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(metoxi-metilcarbamoil)-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-ferc-butoxicarbamoil-2,2-dimetilpropilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,2-dimetil-1-piridin-2-il-propilo. En algunas realizaciones, R8 es fluorometilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,2,2-trifluoroetilamino. En algunas realizaciones, R8 es (1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-il)amino. En algunas realizaciones, R8 es 1-hidroxicarbamoil-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -hidroximetil-2-metil-butilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1,1-6/s-hidroximetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,2-dimetilpropilo. En algunas realizaciones, R8 es 4-hidroximetil-tetrahidro-2H-piran-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoiloxi)-2-metilpropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-3-metilbutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-2-metilpropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(4-carboxibutanoiloxi)-2-metilpropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8es 1-(4-carboxibutanoiloxi)-3-metilbutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(4-carboxibutanoiloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo. En algunas realizaciones, R8 es 3,3,3-trifluoro-1 -hidroximetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-fluoro-1-metoxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-etoxi-4,4,4-trifluoro-1-oxo-3-(trifluorometil)butan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-fluoro-1-hidroximetil-2-metilpropilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-(2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoiloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8es 4,4,4-trifluoro-1-metoxi-1-oxobutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8es 2-fluoro-1,1 -dimetil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-fluoro-2-(fluorometil)-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-fluoro-1 -fluorometil-1-hidroximetil-etilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-hidroxi-1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2-carboxi-1-hidroxipropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 2,2,2-trifluoroetilamino. En algunas realizaciones, R8 es 1-fluorometil-2-metil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-fluorometil-2,2-dimetil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-metil-oxetan-3-ilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-fluorometil-ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es 1,1-£)/s-hidroximetil-2-metil-propilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-trifluorometil-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 1-metil-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R8 es 1 -trifluorometil-ciclobutilo.
El grupo R9:
En algunas realizaciones, R9 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R9 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R9 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R9 se selecciona entre H, metilo, ferc-butilo y ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R9 es H.
En algunas realizaciones, R9 es metilo.
En algunas realizaciones, R9 es ferc-butilo.
En algunas realizaciones, R9 es ciclobutilo.
El grupo R10:
R10 está ausente.
El grupo R11:
R11 está ausente.
El grupo R12:
R12 está ausente.
El grupo R13:
En algunas realizaciones, R13 se selecciona entre: alquilo C1-C6, arilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C8, haloalquilo C1-C6, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R13 se selecciona entre: alquilo C1-C6, arilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: flúor, bromo, cloro, yodo, metoxi, ciano, metilo, ferc-butilo, isopropilo, hidroxilo, etilo, heptafluoropropilo, ciclobutilo, trifluorometilo, ciclopropilo, dimetilamino, metoxi, etoxi, metilamino, propilo, amino y metanosulfonilo.
En algunas realizaciones, R13 se selecciona entre: alquilo C1-C6, arilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: flúor, bromo, cloro, metoxi, ciano, metilo, ferc-butilo, isopropilo, hidroxilo, etilo, heptafluoropropilo, ciclobutilo, trifluorometilo, ciclopropilo, dimetilamino, metoxi, etoxi, metilamino, propilo, amino y metanosulfonilo.
En algunas realizaciones, R13 se selecciona entre: 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-fluoro-4-metanosulfonilfenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-fluoro-fenilo, fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, o-tolilo, ferc-butilo, isopropilo, 2,2-dimetilpropilo, hidroxilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 1-oxo-hexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo, 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, morfolin-4-ilo, tetrahidro-piran-4-ilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, pirazin-2-ilo, 5-etil-pirazin-2-ilo, 5-hidroxi-pirazin-2-ilo, 5-isopropil-pirazin-2-ilo, 5-heptafluoropropil-pirazin-2-ilo, 5-ciclobutil-pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-etilpirazin-2-ilo, 5-trifluorometil-pirazin-2-ilo, ciclopropilo, 5-ciclopropil-pirazin-2-ilo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 5-dimetilamino-pirazin-2-ilo, 4-ciano-fenilo, 6-metoxipiridazin-3-ilo, 6-cloro-piridazin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, 6-dimetilaminopirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 2-pirimidin-4-ilo, 5-bromo-pirazin-2-ilo, 5-hidroxi-pirazin-2-ilo, 5-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-etoxipirazin-2-ilo, 5-metilamino-pirazin-2-ilo, 5-bromo-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-isopropil-piridin-2-ilo, 5-isopropil-piridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 5-etil-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-ciano-piridin-2-ilo, 5-dimetilaminopiridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-metilpiridin-2-ilo, 5-cloro-4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 5-propil-piridin-2-ilo, 5-ciclopropilpiridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 3,5-difluoro-piridin-2-ilo, 6-bromo-piridin-3-ilo, 5-bromo-piridin-3-ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 5-ciano-piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, m-tolilo, tiazol-2-ilo, ciclopentilo, 4-amino-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, 4-ciclopropil-piridin-2-ilo, 4-bromo-piridin-2-ilo, 4-metanosulfonil-piridin-2-ilo, 4-cianopiridin-2-ilo, hidroximetilo, 4-oxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, 5-cloro-3-fluoro-piridin-2-ilo, 3-fluoro-5-metoxi-piridin-2-ilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 6-fluoro-piridin-3-ilo, 6-ciano-piridin-3-ilo, 4-yodo-piridin-2-ilo, 1-oxi-piridin-3-ilo y 4-hidroxi-piridin-2-ilo.
En algunas realizaciones, R13 se selecciona entre: 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-fluoro-4-metanosulfonilfenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-fluoro-fenilo, fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, o-tolilo, ferc-butilo, isopropilo, 2,2-dimetilpropilo, hidroxilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 1-oxo-hexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo, 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, morfolin-4-ilo, tetrahidro-piran-4-ilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, pirazin-2-ilo, 5-etil-pirazin-2-ilo, 5-hidroxi-pirazin-2-ilo, 5-isopropil-pirazin-2-ilo, 5-heptafluoropropil-pirazin-2-ilo, 5-ciclobutil-pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-etilpirazin-2-ilo, 5-trifluorometil-pirazin-2-ilo, ciclopropilo, 5-ciclopropil-pirazin-2-ilo, 6-cloro-pirazin-2-ilo, 5-dimetilamino-pirazin-2-ilo, 4-ciano-fenilo, 6-metoxipiridazin-3-ilo, 6-cloro-piridazin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, 6-dimetilaminopirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 2-pirimidin-4-ilo, 5-bromo-pirazin-2-ilo, 5-hidroxi-pirazin-2-ilo, 5-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-etoxipirazin-2-ilo, 5-metilamino-pirazin-2-ilo, 5-bromo-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-isopropil-piridin-2-ilo, 5-isopropil-piridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 5-etil-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-ciano-piridin-2-ilo, 5-dimetilaminopiridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-4-metilpiridin-2-ilo, 5-cloro-4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 5-propil-piridin-2-ilo, 5-ciclopropilpiridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 3,5-difluoro-piridin-2-ilo, 6-bromo-piridin-3-ilo, 5-bromo-piridin-3-ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 5-ciano-piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, m-tolilo, tiazol-2-ilo, ciclopentilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 4-cloro-piridin-2-ilo, 4-fluoropiridin-2-ilo, 4-ciclopropil-piridin-2-ilo, 4-bromo-piridin-2-ilo, 4-metanosulfonil-piridin-2-ilo, 4-ciano-piridin-2-ilo, hidroximetilo y 4-oxi-pirazin-2-ilo.
En algunas realizaciones, R13 es 2,4-difluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R13 es 2,4-dicloro-fenilo. En algunas realizaciones, R13 es 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilo. En algunas realizaciones, R13 es 2,6-difluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R13 es 2,5-difluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-metoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-ciano-fenilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R13 es fenilo. En algunas realizaciones, R13 es 2-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R13 es 3-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R13 es o-tolilo. En algunas realizaciones, R13 es ferc-butilo. En algunas realizaciones, R13 es isopropilo. En algunas realizaciones, R13 es 2,2-dimetilpropilo. En algunas realizaciones, R13 es hidroxilo. En algunas realizaciones, R13 es 2-hidroxi-2-metilpropilo. En algunas realizaciones, R13 es 1-oxo-hexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R13 es tetrahidrotiopiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R13 es morfolin-4-ilo. En algunas realizaciones, R13 es tetrahidro-piran-4-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-etil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-hidroxi-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-isopropil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-heptafluoropropil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-ciclobutil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-metil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 6-etil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-trifluorometilpirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-ciclopropil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 6-cloropirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-dimetilamino-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-cianofenilo. En algunas realizaciones, R13 es 6-metoxi-piridazin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 6-cloro-piridazin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es pirimidin-5-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 6-dimetilaminopirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 6-metoxi-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 2-pirimidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-bromo-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-hidroxi-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-metoxi-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-etoxipirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-metilamino-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-bromo-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-isopropil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-isopropil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-etil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-metoxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-ciano-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-dimetilamino-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-cloro-4-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-cloro-4-trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 3-fluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 3-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-propil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-ciclopropil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-fluoropiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 3,5-difluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 6-bromo-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-bromo-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5,6-difluoro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 6-cloro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 3-fluoro-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-ciano-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 2-cloro-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R13es 2-metoxi-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R13es 6-metilpiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es m-tolilo. En algunas realizaciones, R13 es tiazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es ciclopentilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-amino-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-metoxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-choro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-fluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-ciclopropil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-bromo-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-metanosulfonil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-ciano-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es hidroximetilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-oxi-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 5-cloro-3-fluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 3-fluoro-5-metoxipiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 2-cloro-4-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R13 es 6-fluoro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 6-cianopiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-yodo-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 1 -oxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R13 es 4-hidroxi-piridin-2-ilo.
El grupo R14:
En algunas realizaciones, R14 se selecciona entre: alquileno C1-C6, cicloalquenileno C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho alquileno C1-C6 y heterociclileno está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, carboxi, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho alquilo C1-C6 y arilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: alcoxi C1-C6, arilo, halógeno, heteroarilo e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R14 se selecciona entre: alquileno C1-C6 y cicloalquileno C3-C7; en donde dicho alquileno C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo C1-C6, arilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre: halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R14 se selecciona entre: alquileno C1-C6, cicloalquenileno C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho alquileno C1-C6 y heterociclileno está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: metilo, tere-butilo, etilo, tetrahidro-2H-piranilo, isopropilo, bencilo, piridinilo, hidroximetilo, 4-fluoro-fenilo, tere-butoxicarbonilo, carboxi, metoximetilo, hidroxietilo, tetrahidrofuranilo, 3H-imidazolilmetilo, hidroxilo, pirrolidinilo, ciclopropilo, sec-butilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoropropan-2-ilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y fluorometilo.
En algunas realizaciones, R14 se selecciona entre: alquileno C1-C6, cicloalquenileno C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho alquileno C1-C6 y heterociclileno está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: metilo, tere-butilo, etilo, tetrahidro-2H-piranilo, isopropilo, bencilo, piridinilo, hidroximetilo, 4-fluoro-fenilo, tere-butoxicarbonilo, carboxi, metoximetilo, hidroxietilo, tetrahidrofuranilo, 3H-imidazolilmetilo, hidroxilo, pirrolidinilo y ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R14 se selecciona entre: alquileno C1-C6 y cicloalquileno C3-C7; en donde dicho alquileno Ci-Ca está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: tetrahidro-2H-piranilo, hidroxilo, 2,2,2-trifluoroetilo y fluorometilo.
En algunas realizaciones, R14 se selecciona entre: metileno, etileno, ciclopropileno, ciclobutileno, piperidinileno, piridinileno, tetrahidropiranileno, tiazolileno, ciclohexileno, ciclopentileno, ciclopentenileno, dioxohexahidrotiopiranileno, pirrolidinileno, tetrahidrotiofenileno, propileno, 3,3-oxetanileno y -SO2-; en donde dicho etileno, metileno, piperidinileno, propileno y pirrolidinileno está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: metilo, ferc-butilo, etilo, tetrahidro-2H-piranilo, isopropilo, bencilo, piridinilo, hidroximetilo, 4-fluoro-fenilo, ferc-butoxicarbonilo, carboxi, metoximetilo, hidroxietilo, tetrahidro-furanilo, 3H-imidazolilmetilo, hidroxilo, pirrolidinilo, ciclopropilo, sec-butilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoropropan-2-ilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y fluorometilo.
En algunas realizaciones, R14 se selecciona entre: metileno, etileno, ciclopropileno, ciclobutileno, piperidinileno, piridinileno, tetrahidropiranileno, tiazolileno, ciclohexileno, ciclopentileno, ciclopentenileno, dioxohexahidrotiopiranileno, pirrolidinileno, tetrahidrotiofenileno, propileno y -SO2-; en donde dicho etileno, metileno, piperidinileno, propileno y pirrolidinileno está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: metilo, ferc-butilo, etilo, tetrahidro-2H-piranilo, isopropilo, bencilo, piridinilo, hidroximetilo, 4-fluorofenilo, fercbutoxicarbonilo, carboxi, metoximetilo, hidroxietilo, tetrahidro-furanilo, 3H-imidazolilmetilo, hidroxilo, pirrolidinilo y ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R14 se selecciona entre: metileno, etileno, 1,1-ciclopropileno, 1,1-dimetil-metileno, 1,1-ciclobutileno, ferc-butil-metileno, 1-metil-4,4-piperidinileno, 4,4-tetrahidro-2H-piranileno, metil-metileno, 1,1-ciclohexileno, 1,2-ciclohexileno, 1,1 -dimetil-etileno, 1-ferc-butil-etileno, 1 -etil-etileno, 1-metil-etileno, 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-etileno, isopropil-metileno, 1,1-ciclopentileno, bencil-metileno, 4,4-ciclopent-1-enileno, 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-4,4-tiopiranileno, 1-ferc-butoxicarbonil-4,4-piperidinileno, 1-(piridin-4-il)-etileno, 1-(piridin-3-il)-etileno, 1 -(piridin-2-il)-etileno, 1-(4-fluoro-fenil)-etileno, 1 -hidroximetil-1-metil-etileno, 1-carboxi-1-metil-etileno, 1-metoximetil-etileno, 1-hidroximetil-etileno, 1-(1-hidroxietil)-etileno, 1,1-dimetil-etileno, 1-(tetrahidro-furan-3-il)-etileno, fenil-metileno, 1-(3H-imidazol-4-ilmetil)-etileno, 1-(4-hidroxi-fenil)-etileno, bencil-etileno, (1-hidroximetil-2-metil)-etileno, 1 -isopropil-etileno, piridin-2-ilmetileno, 1,1-dimetil-propileno, 2-hidroxi-propileno, (1-isobutil-pirrolidin-3-il)-metileno, 1,3-azetidinileno, 1,3-pirrolidinileno, 1,3-piperidinileno, 1,4-piperidinileno, 2,4-tiazolileno, 3,4-piridinileno, 2,4-piridinileno, 2,5-piridinileno, -SO2-, 2,5-piridinileno, 1 -ciclopropil-etileno, 1-(sec-butil)-etileno, 1 -hidroximetil-1-etil-etileno, 1 -isopropil-etileno, 1-(2,2,2-trifluoroetil)-etileno, (2-fluoropropan-2-il)-metileno, (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-metileno, 1-(2-fluoropropan-2-il)-etileno, (2,2,2-trifluoroetil)-metileno, 1,1 -di(fluorometil)-etileno, (hidroximetil)(metil)metileno, (hidroximetil)(metil)metileno, 3,3-oxetanileno y 1 -hidroximetil-1 -isopropil-etileno.
En algunas realizaciones, R14 se selecciona entre: metileno, etileno, 1,1-ciclopropileno, 1,1-dimetil-metileno, 1,1-ciclobutileno, ferc-butil-metileno, 1-metil-4,4-piperidinileno, 4,4-tetrahidro-2H-piranileno, metil-metileno, 1,1-ciclohexileno, 1,2-ciclohexileno, 1,1-dimetil-etileno, 1-ferc-butil-etileno, 1 -etil-etileno, 1-metil-etileno, 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-etileno, isopropil-metileno, 1,1-ciclopentileno, bencil-metileno, 4,4-ciclopent-1-enileno, 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-4,4-tiopiranileno, 1-ferc-butoxicarbonil-4,4-piperidinileno, 1-(piridin-4-il)-etileno, 1-(piridin-3-il)-etileno, 1 -(piridin-2-il)-etileno, 1-(4-fluoro-fenil)-etileno, 1 -hidroximetil-1-metil-etileno, 1-carboxi-1-metil-etileno, 1-metoximetil-etileno, 1-hidroximetil-etileno, 1-(1-hidroxietil)-etileno, 1,1-dimetil-etileno, 1-(tetrahidro-furan-3-il)-etileno, fenil-metileno, 1-(3H-imidazol-4-ilmetil)-etileno, 1-(4-hidroxi-fenil)-etileno, bencil-etileno, (1-hidroximetil-2-metil)-etileno, 1 -isopropil-etileno, piridin-2-ilmetileno, 1,1-dimetil-propileno, 2-hidroxi-propileno, (1-isobutil-pirrolidin-3-il)-metileno, 1,3-azetidinileno, 1,3-pirrolidinileno, 1,3-piperidinileno, 1,4-piperidinileno, 2,4-tiazolileno, 3,4-piridinileno, 2,4-piridinileno, 2,5-piridinileno, -SO2-, 2,5-piridinileno y 1 -ciclopropil-etileno.
En algunas realizaciones, R14se selecciona entre: 1,1-ciclopropileno, 1,1-dimetil-metileno, 1,1 -ciclobutileno, ferc-butilmetileno, 1,1-dimetil-etileno, 1-ferc-butil-etileno, 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-etileno, isopropilmetileno, 1 -hidroximetil-1-metil-etileno, fenil-metileno, 1 -isopropil-etileno, 1-(2,2,2-trifluoroetil)-etileno y 1,1 -di(fluorometil)-etileno.
En algunas realizaciones, R14 es metileno. En algunas realizaciones, R14 es etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1.1- ciclopropileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,1-dimetil-metileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,1-ciclobutileno. En algunas realizaciones, R14 es ferc-butil-metileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-metil-4,4-piperidinileno. En algunas realizaciones, R14 es 4,4-tetrahidro-2H-piranileno. En algunas realizaciones, R14 es metilmetileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,1-ciclohexileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,2-ciclohexileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,1-dimetil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-ferc-butil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1 -etiletileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-metil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es isopropil-metileno. En algunas realizaciones, R14es 1.1- ciclopentileno. En algunas realizaciones, R14 es bencil-metileno. En algunas realizaciones, R14 es 4,4-ciclopent-1-enileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-4,4-tiopiranileno. En algunas realizaciones, R14 es f-ferc-butoxicarbonil-4,4-piperidinileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(piridin-4-il)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(piridin-3-il)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(piridin-2-il)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(4-fluoro-fenil)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1 -hidroximetil-1-metil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-carboxi-1-metil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-metoximetil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-hidroximetiletileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(1-hidroxietil)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,1-dimetil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(tetrahidro-furan-3-il)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es fenil-metileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(3H-imidazol-4-ilmetil)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(4-hidroxi-fenil)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es bencil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es (1-hidroximetil-2-metil)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-isopropil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es piridin-2-il-metileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,1-dimetil-propileno. En algunas realizaciones, R14 es 2-hidroxi-propileno. En algunas realizaciones, R14 es (1-isobutil-pirrolidin-3-il)-metileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,3-azetidinileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,3-pirrolidinileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,3-piperidinileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,4-piperidinileno. En algunas realizaciones, R14 es 2,4-tiazolileno. En algunas realizaciones, R14 es 3,4-piridinileno. En algunas realizaciones, R14 es 2,4-piridinileno. En algunas realizaciones, R14 es 2,5-piridinileno. En algunas realizaciones, R14 es -SO2-. En algunas realizaciones, R14 es 2,5-piridinileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-ciclopropil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(sec-butil)-etileno. En algunas realizaciones, R14es 1 -hidroximetil-1-etil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-isopropil-etileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(2,2,2-trifluoroetil)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es (2-fluoropropan-2-il)-metileno. En algunas realizaciones, R14 es (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-metileno. En algunas realizaciones, R14 es 1-(2-fluoropropan-2-il)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es (2,2,2-trifluoroetil)-metileno. En algunas realizaciones, R14 es 1,1-di(fluorometil)-etileno. En algunas realizaciones, R14 es (hidroximetil)(metil)metileno. En algunas realizaciones, R14 es (hidroximetil)(metil)metileno. En algunas realizaciones, R14 es 3,3-oxetanileno. En algunas realizaciones, R14 es 1 -hidroximetil-1 -isopropil-etileno.
En algunas realizaciones, R14 está ausente.
El grupo R15:
En algunas realizaciones, R15 se selecciona entre: -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, alquileno C1-C6, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho heterociclileno está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R15 se selecciona entre: -C(O)NH-, -C(O)-, alquileno C1-C6, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho heterociclileno está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R15 se selecciona entre: -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, alquileno C1-C6, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho heterociclileno está opcionalmente sustituido con metilo.
En algunas realizaciones, R15 se selecciona entre: -C(O)NH-, -C(O)-, alquileno C1-C6, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho heterociclileno está opcionalmente sustituido con metilo.
En algunas realizaciones, R15 se selecciona entre: pirrolidinileno, piperidinileno, piridinileno, azetidinileno, -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, morfolinileno, metileno, etileno, ciclopropileno, tetrahidropiranileno, ciclopentileno, tetrahidrotiofenileno, oxotetrahidrotiofenileno; en donde dicho piperidinileno está opcionalmente sustituido con metilo.
En algunas realizaciones, R15 se selecciona entre: pirrolidinileno, piperidinileno, piridinileno, azetidinileno, -C(O)NH-, -C(O)-, morfolinileno, metileno, etileno, ciclopropileno, tetrahidropiranileno, ciclopentileno, tetrahidrotiofenileno, oxotetrahidrotiofenileno; en donde dicho piperidinileno está opcionalmente sustituido con metilo.
En algunas realizaciones, R15 se selecciona entre: 1,3-pirrolidinileno, 1,4-piperidinileno, 2,6-piridinileno, 1,3-azetidinileno, -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, 1,2-pirrolidinileno, 2,4-morfolinileno, etileno, metileno, 1,1-ciclopentileno, 4,4-tetrahidro-2H-piranileno, 3,3-tetrahidro-tiofenileno, 1,1-ciclopropileno, 1-metil-4,4-piperidinileno y 1-oxo-tetrahidro-1A4-3.3- tiofenileno.
En algunas realizaciones, R15 se selecciona entre: 1,3-pirrolidinileno, 1,4-piperidinileno, 2,6-piridinileno, 1,3-azetidinileno, -C(O)NH-, -C(O)-, 1,2-pirrolidinileno, 2,4-morfolinileno, etileno, metileno, 1,1-ciclopentileno, 4,4-tetrahidro-2H-piranileno, 3,3-tetrahidro-tiofenileno, 1,1-ciclopropileno, 1-metil-4,4-piperidinileno y 1-oxo-tetrahidro-1A4-3.3- tiofenileno.
En algunas realizaciones, R15 se selecciona entre: -C(O)NH- y -C(O)O-.
En algunas realizaciones, R15 es 1,3-pirrolidinileno. En algunas realizaciones, R15 es 1,4-piperidinileno. En algunas realizaciones, R15es 2,6-piridinileno. En algunas realizaciones, R15es 1,3-azetidinileno. En algunas realizaciones, R15 es -C(O)NH-. En algunas realizaciones, R15es -C(O)-. En algunas realizaciones, R15 es 1,2-pirrolidinileno. En algunas realizaciones, R15 es 2,4-morfolinileno. En algunas realizaciones, R15 es etileno. En algunas realizaciones, R15 es metileno. En algunas realizaciones, R15 es 1,1-ciclopentileno. En algunas realizaciones, R15 es 4,4-tetrahidro-2H-piranileno. En algunas realizaciones, R15 es 3,3-tetrahidro-tiofenileno. En algunas realizaciones, R15 es 1,1-ciclopropileno. En algunas realizaciones, R15 es 1-metil-4,4-piperidinileno. En algunas realizaciones, R15 es 1-oxotetrahidro-1A4-3,3-tiofenileno.
En algunas realizaciones, R15 está ausente.
El grupo R16:
En algunas realizaciones, R16 es alquileno C1-C6.
En algunas realizaciones, R16 se selecciona entre: etileno, metileno, isopropil-metileno y propileno.
En algunas realizaciones, R16 se selecciona entre: metileno, isopropil-metileno y propileno.
En algunas realizaciones, R16 se selecciona entre: etileno y metileno.
En algunas realizaciones, R16 es etileno.
En algunas realizaciones, R16 es metileno.
En algunas realizaciones, R16 está ausente.
El grupo R17:
En algunas realizaciones, R17se selecciona entre: H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquinilo C2-C6, ureílo, amino, arilo, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, carboalcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfonamida C2-C8, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, heteroariloxi, heterobiciclilo, heterociclilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dicho alquilamino C1-C6, arilo, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo, heterobiciclilo, heterociclilo y ureílo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R17 se selecciona entre: H, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, amino, arilo, carboxi, ciano, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo.
En algunas realizaciones, R17se selecciona entre: H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquinilo C2-C6, ureílo, amino, arilo, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, carboalcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfonamida C2-C8, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, heteroariloxi, heterobiciclilo, heterociclilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dicho alquilamino C1-C6, amino, arilo, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilamino C3-C7, heteroarilo, heterobiciclilo, heterociclilo y ureílo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, terc-butoxicarbonilamino, metilo, terc-butoxicarbonilo, etilo, hidroxilo, isopropilo, terc-butilo, flúor, cloro, metoxi, metanosulfonilo, carboxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, dimetilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, carboxamida, trifluorometilo, dietilamino, ciano, terc-butilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, bromo, 1-metil-pirrolidinilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo.
En algunas realizaciones, R17se selecciona entre: H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquinilo C2-C6, ureílo, amino, arilo, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, carboalcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfonamida C2-C8, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, heteroariloxi, heterobiciclilo, heterociclilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dicho alquilamino C1-C6, arilo, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilamino C3-C7, heteroarilo, heterobiciclilo, heterociclilo y ureílo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, 1-ferc-butoxicarbonilamino, metilo, 7-terc-butoxicarbonilo, etilo, hidroxilo, isopropilo, terc-butilo, flúor, cloro, metoxi, metanosulfonilo, carboxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, dimetilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, carboxamida, trifluorometilo, dietilamino, ciano, terc-butilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, bromo y 1-metilpirrolidinilo.
En algunas realizaciones, R17 se selecciona entre: H, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, amino, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dichos arilo y cicloalquilo C3-C7 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R17 se selecciona entre: H, amino, 1-terc-butoxicarbonilamino, morfolin-4-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-ilo, tetrahidro-tiopiran-4-ilo, 1-oxo-hexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo, tetrahidro-piran-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1-terc-butoxicarbonil-azetidin-3-ilo, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 7-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilo, 1,1-dioxo-hexahidro-R6-tiopiran-4-ilo, tetrahidro-furan-2-ilo, 1-etilpirrolidin-2-ilo, 1 -metil-pirrolidin-2-ilo, morfolin-2-ilo, 1 -metil-piperidin-2-ilo, 1 -metil-piperidin-4-ilo, 4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tetrahidro-furan-3-ilo, 1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-4-ilo, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, 4-metil-morfolin-2-ilo, 4-terc-butoxicarbonil-morfolin-2 ilo, 1 -isopropil-piperidin-4-ilo, 4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, 3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, fenilo, 2-hidroxi-indan-1-ilo, indan-1-ilo, ciclopentilo, 2-hidroxi-cidopentilo, ciclobutilo, 2-hidroxi-cidohexilo, 1,3,3-trimetil-bicido[2.2.1]hept-2-ilo, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo, 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-1-ilo, 3-azepan-1-ilo, 2-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilo, 4-carboxi-2-fluoro-fenilo, 2,5-difluorofenilo, m-tolilo, o-tolilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2,3-dimetil-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 5-fluoro-2-hidroxifenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-difluorometoxi-fenilo, 3-difluorometoxi-fenilo, 4-fluoro-fenoxi, 2-dimetilamino-fenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, 2,6-dimetilpirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 3,5-dimetil-pirazin-2-ilo, 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-pirimidin-4-ilo, hidroxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, 1-piperidin-1-ilo, carboxamida, metoxi, trifluorometilo, metilo, ferc-butilo, dietilamino, dimetilamino, ciano, ferc-butilamino, ciclopropilo, piridin-3-iloxi, 1H-tetrazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, fosfonooxi, ciclobutilamino, fenilamino, 1-ferc-butil-3-metilureido, 3-metil-1-fenilureido, A/-ferc-butilmetilsulfonamido, 1 -ciclobutil-3-metilureido, metilcarbamoílo, 5-hidroxi-1H-indol-3-ilo, 1H-benzoimidazol-2-ilo, 5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo, 1H-benzoimidazol-2-ilo, 2-(ferc-butoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, 2-metil-quinolin-4-ilo, benzooxazol-2-ilo, 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-hidroxi-1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 4-piridin-2-il-tiazol-2-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, 4-fenil-tiazol-2-ilo, 5-ferc-butil-isoxazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 3-hidroxipiridin-2-ilo, 6-hidroxi-piridin-3-ilo, 3-hidroxi-piridin-4-ilo, 4-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 2-hidroxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-4-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4,6-dimetil-piridin-2-ilo, 4,6-dimetil-piridin-2-ilo, 3-cloro-5-metil-piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 3-ciano-5-metil-piridin-2-ilo, 3-ciano-5-metil-piridin-2-ilo, 3-cloro-5-metil-piridin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 6-cloro-2-metil-piridin-3-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 3-cloro-piridin-4-ilo, 6-bromo-2-metil-piridin-3-ilo, 5-bromo-3-metil-piridin-2-ilo, 6-carboxipiridin-2-ilo, 6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilo, 6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilo, 6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilo, 6-metanosulfonil-piridin-3-ilo, 2,6-dimetoxi-piridin-3-ilo, 5-fluoro-1-oxipiridin-2-ilo, 1 -oxi-piridin-2-ilo, 6-pirrolidin-1 -il-piridin-2-ilmetilo, 5-(1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilo, 6-morfolin-4-ilpiridin-2-ilo, 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo, etinilo, ferc-butil(metil)amino, 2,2,2-trifluoroetilo, N-ciclobutilmetilsulfonamido, N-fenilmetilsulfonamido, hidroxi(metil)amino, metoxi(metil)amino, azetidin-1 -ilo, ferc-butoxi, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilamino y (1,1-dioxotetrahidro-1A6-tiofen-3-il)amino.
En algunas realizaciones, R17 se selecciona entre: H, amino, 1-ferc-butoxicarbonilamino, morfolin-4-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, 1-ferc-butoxicarbonil-piperidin-3-ilo, tetrahidro-tiopiran-4-ilo, 1-oxo-hexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo, tetrahidro-piran-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1-ferc-butoxicarbonil-azetidin-3-ilo, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, f-ferc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilo, 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo, tetrahidro-furan-2-ilo, 1-etilpirrolidin-2-ilo, 1 -metil-pirrolidin-2-ilo, morfolin-2-ilo, 1 -metil-piperidin-2-ilo, 1 -metil-piperidin-4-ilo, 4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tetrahidro-furan-3-ilo, 1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-4-ilo, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, 4-metil-morfolin-2-ilo, 4-ferc-butoxicarbonil-morfolin-2-ilo, 1 -isopropil-piperidin-4-ilo, 4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiopen-3-ilo, 3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo, fenilo, 2-hidroxi-indan-1-ilo, indan-1-ilo, ciclopentilo, 2-hidroxi-ciclopentilo, ciclobutilo, 2-hidroxi-ciclohexilo, 1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo, 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-1-ilo, 3-azepan-1-ilo, 2-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-fluorofenilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilo, 4-carboxi-2-fluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, m-tolilo, o-tolilo, 2.5- dimetil-fenilo, 2,3-dimetil-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 5-fluoro-2-hidroxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-difluorometoxi-fenilo, 3-difluorometoxi-fenilo, 4-fluoro-fenoxi, 2-dimetilaminofenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, 2.6- dimetil-pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 3,5-dimetil-pirazin-2- ilo, 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-pirimidin-4-ilo, hidroxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, 1-piperidin-1-ilo, carboxamida, metoxi, trifluorometilo, metilo, ferc-butilo, dietilamino, dimetilamino, ciano, ferc-butilamino, ciclopropilo, piridin-3-iloxi, 1H-tetrazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, fosfonooxi, ciclobutilamino, fenilamino, 1-ferc-butil-3-metilureido, 3-metil-1-fenilureido, W-ferc-butilmetilsulfonamido, 1 -ciclobutil-3-metilureido, metilcarbamoílo, 5-hidroxi-1H-indol-3-ilo, 1H-benzoimidazol-2-ilo, 5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo, 1H-benzoimidazol-2-ilo, 2-(ferc-butoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, 2-metil-quinolin-4-ilo, benzooxazol-2-ilo, 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1,4-dimetil-1H-pirrol-2-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-hidroxi-1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 4-piridin-2-il-tiazol-2-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, 4-fenil-tiazol-2-ilo, 5-ferc-butil-isoxazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 3-hidroxipiridin-2-ilo, 6-hidroxi-piridin-3-ilo, 3-hidroxi-piridin-4-ilo, 4-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo, 2-hidroxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoropiridin-3- ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-4-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4,6-dimetil-piridin-2-ilo, 4,6-dimetil-piridin-2-ilo, 3-cloro-5-metil-piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 3-ciano-5-metil-piridin-2-ilo, 3-ciano-5-metil-piridin-2-ilo, 3-doro-5-metil-piridin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 6-doro-2-metil-piridin-3-ilo, 6-doro-piridin-3-ilo, 3-doro-piridin-4-ilo, 6-bromo-2-metil-piridin-3-ilo, 5-bromo-3-metil-piridin-2-ilo, 6-carboxipiridin-2-ilo, 6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilo, 6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3- ilo, 6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilo, 6-metanosulfonil-piridin-3-ilo, 2,6-dimetoxi-piridin-3-ilo, 5-fluoro-1-oxipiridin-2-ilo, 1 -oxi-piridin-2-ilo, 6-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilmetilo, 5-(1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilo, 6-morfolin-4-ilpiridin-2-ilo, 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo, etinilo, ferc-butil(metil)amino, 2,2,2-trifluoroetilo, N-ciclobutilmetilsulfonamido, N-fenilmetilsulfonamido, hidroxi(metil)amino, metoxi(metil)amino, azetidin-1-ilo y ferc-butoxi.
En algunas realizaciones, R17se selecciona entre: se selecciona entre: amino, 2-hidroxi-indan-1-ilo, hidroxilo, carboxi, trifluorometilo, metilo, ferc-butilo, ciano, ferc-butilamino, fosfonooxi, piridin-2-ilo y fluorometilo.
En algunas realizaciones, R17 es H. En algunas realizaciones, R17 es amino. En algunas realizaciones, R17 es 1-fercbutoxicarbonilamino. En algunas realizaciones, R17 es morfolin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-metilpiperidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R17 es piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1-ferc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es tetrahidro-tiopiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1-oxohexahidro-1A4-tiopiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es tetrahidro-piran-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es pirrolidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1-ferc-butoxicarbonil-azetidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es piperidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1-fercbutoxicarbonil-piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es tetrahidro-furan-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1 -etil-pirrolidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1 -metil-pirrolidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es morfolin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1 -metil-piperidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1 -metilpiperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4- hidroxi-1 -metil-piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es tiomorfolin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es tetrahidro-furan-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1 -ferc-butoxicarbonilpirrolidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-metil-morfolin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-ferc-butoxicarbonil-morfolin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1 -isopropil-piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-hidroxi-1,1-dioxotetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-hidroxi-indan-1-ilo. En algunas realizaciones, R17 es indan-1-ilo. En algunas realizaciones, R17 es ciclopentilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-hidroxiciclopentilo. En algunas realizaciones, R17 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-hidroxi-ciclohexilo. En algunas realizaciones, R17 es 1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 9-metii-9-aza-biciclo[3.3.1]non-1-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-azepan-1-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-cloro-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-cloro-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-fluoro-2-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-carboxi-2-fluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 2,5-difluoro-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es m-tolilo. En algunas realizaciones, R17 es o-tolilo. En algunas realizaciones, R17 es 2,5-dimetilfenilo. En algunas realizaciones, R17 es 2,3-dimetilfenilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 2,4-dimetoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 2,3-dimetoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 3,5-dimetoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-metoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-metoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-metoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-hidroxifenilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-hidroxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-hidroxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-fluoro-2-hidroxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-trifluorometoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-difluorometoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-difluorometoxi-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-fluoro-fenoxi. En algunas realizaciones, R17 es 2-dimetilamino-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-dimetilamino-fenilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ilo. En algunas realizaciones, R17 es benzo[1,3]dioxol-5-ilo. En algunas realizaciones, R17 es pirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es pirimidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2,6-dimetil-pirimidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es piridazin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-metil-pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-metoxipirimidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3,5-dimetilpirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-pirimidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es hidroxilo. En algunas realizaciones, R17 es metoxicarbonilo. En algunas realizaciones, R17 es etoxicarbonilo. En algunas realizaciones, R17 es carboxi. En algunas realizaciones, R17 es 1-piperidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R17 es carboxamida. En algunas realizaciones, R17 es metoxi. En algunas realizaciones, R17 es trifluorometilo. En algunas realizaciones, R17 es metilo. En algunas realizaciones, R17 es ferc-butilo. En algunas realizaciones, R17 es dietilamino. En algunas realizaciones, R17 es dimetilamino. En algunas realizaciones, R17 es ciano. En algunas realizaciones, R17 es ferc-butilamino. En algunas realizaciones, R17 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R17 es piridin-3-iloxi. En algunas realizaciones, R17 es 1H-tetrazol-5-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es fosfonooxi. En algunas realizaciones, R17 es ciclobutilamino. En algunas realizaciones, R17 es fenilamino. En algunas realizaciones, R17 es 1-ferc-butil-3-metilureido. En algunas realizaciones, R17 es 3-metil-1 -fenilureido. En algunas realizaciones, R17 es A/-ferc-butilmetilsulfonamido. En algunas realizaciones, R17 es 1-ciclobutil-3-metilureido. En algunas realizaciones, R17 es metilcarbamoílo. En algunas realizaciones, R17 es 5-hidroxi-1H-indol-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1H-benzoimidazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1H-benzoimidazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-(ferc-butoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es quinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es quinolin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-metil-quinolin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es benzooxazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2,3-dihidro-benzofuran-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es benzotiazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1,4-dimetil-1H-pirrol-2-ilo. En algunas realizaciones, R17es 3-metil-3H-imidazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1H-imidazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-hidroxi-1H-pirazol-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1-metil-1H-pirazol-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-piridin-2-il-tiazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-metil-tiazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es oxazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-fenil-tiazol-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-ferc-butil-isoxazol-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-hidroxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-hidroxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-hidroxi-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-hidroxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-hidroxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-hidroxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-metoxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-metoxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-metoxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-metoxi-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-metoxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-metoxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-fluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2- fluoro-piridin-E3n-ilo a.lgunas realizaciones, R17 es 6-fluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-fluoro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-fluoro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3- fluoro-piridin-E4n-ilo a.lgunas realizaciones, R17 es 3-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3- metil-piridin-E4-nilo. algunas realizaciones, R17 es 6-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4- metil-piridin-E2-nilo. algunas realizaciones, R17 es 6-metil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-metil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-trifluorometil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4-trifluorometil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4,6-dimetil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 4,6-dimetilpiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-cloro-5-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-cianopiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-ciano-5-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-ciano-5-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-cloro-5-metil-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2-cloro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-cloro-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-cloro-2-metilpiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-cloro-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 3-cloro-piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-bromo-2-metil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-bromo-3-metilpiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-carboxipiridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17es 6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17es 6-metanosulfonil-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 2,6-dimetoxi-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-fluoro-1 -oxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 1 -oxi-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilmetilo. En algunas realizaciones, R17 es 5-(1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-morfolin-4-il-piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R17 es 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R17 es etinilo. En algunas realizaciones, R17 es ferc-butil(metil)amino. En algunas realizaciones, R17 es 2,2,2-trifluoroetilo. En algunas realizaciones, R17 es N-ciclobutilmetilsulfonamido. En algunas realizaciones, R17 es N-fenilmetilsulfonamido. En algunas realizaciones, R17 es hidroxi(metil)amino. En algunas realizaciones, R17 es metoxi(metil)amino. En algunas realizaciones, R17 es azetidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R17 es ferc-butoxi. En algunas realizaciones, R17 es fluorometilo. En algunas realizaciones, R17 es 2,2,2-trifluoroetilamino. En algunas realizaciones, R17 es (1,1-dioxotetrahidro-1A6-tiofen-3-il)amino.
Algunas combinaciones de R15 y R17:
En algunas realizaciones, R15 se selecciona entre: -C(O)NH-, -C(O)-, alquileno C1-C6, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho heterociclileno está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; o R15 está ausente; y
R17 se selecciona entre: H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquinilo C2-C6, ureílo, amino, arilo, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, carboalcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfonamida C2-C8, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, heteroariloxi, heterobiciclilo, heterociclilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dicho alquilamino C1-C6, arilo, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilamino C3-C7, heteroarilo, heterobiciclilo, heterociclilo y ureílo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo.
Algunas combinaciones:
En algunas realizaciones, R1, R2, R3, R4, R5y R6 se selecciona cada uno independientemente entre: H y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R6 se selecciona independientemente entre: H y alquilo C1-C6; y R2, R3, R4 y R5 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente entre: H, metilo e isopropilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: H y metilo; R2, R3, R4 y R5 son cada uno H; y R6 se selecciona entre: H e isopropilo.
En algunas realizaciones, R1 es metilo; R2, R3, R4 y R5 son cada uno H; y R6 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un grupo seleccionado entre: heterociclilo y heterobiciclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: carboalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, arilo, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho arilo, alquilo C1-C6 y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 4-ciclohexilmetilpiperazin-1-ilo, hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilo, 5,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 4-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-ilo, 2-fenil-pirrolidin-1-ilo, 2-piridin-2-il-tiomorfolin-4-ilo, 2-hidroximetil-2,3-dihidro-indol-1-ilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilo, hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilo, 7-(metoxicarbonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilo, 7-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilo, 1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, 5-fluoro-1,3-dihidroisoindol-2-ilo, 3-hidroxi-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-ilo, 4-(fercbutoxicarbonil)-2-(hidroximetil)piperazin-1-ilo, 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 3 -trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo, 4-morfolin-4-il-piperidin-1-ilo, 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilo, 4-(3-metoxi-piridin-2-il)-piperazin-1-ilo, 3-hidroxi-piperidin-1-ilo, 4-(3-clorofenil)-piperazin-1-ilo, 6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo, morfolin-4-ilo, 2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilo, 1,3-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 3-piridin-4-ilpirrolidin-1-ilo, 4-(piridin-2-iloxi)-piperidin-1-ilo, 3-piridin-2-il-pirrolidin-1-ilo, 7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-ilo, 3-piridin-3-il-pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo, 4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-ilo, 2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 2-fenil-morfolin-4-ilo o pirazin-2-ilo.
En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 4-ciclohexilmetilpiperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 5,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 4-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 2-fenil-pirrolidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 2-piridin-2-il-tiomorfolin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 2-hidroximetil-2,3-dihidroindol-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 4-hidroxi-piperidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 7-(metoxicarbonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo. En algunas realizaciones, R8y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 3-hidroxi-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 4-(terc-butoxicarbonil)-2-(hidroximetil)piperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 3-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 4-morfolin-4-il-piperidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 4-(3-metoxi-piridin-2-il)-piperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 3-hidroxi-piperidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 4-(3-clorofenil)-piperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman morfolin-4-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 1,3-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 3-piridin-4-il-pirrolidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 4-(piridin-2-iloxi)-piperidin-1- ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 3-piridin-2- il-pirrolidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8y R9junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 3-piridin-3-il-pirrolidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo. En algunas realizaciones, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman 2-fenil-morfolin-4-ilo o pirazin-2-ilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo se selecciona entre compuestos de fórmula le y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
Figure imgf000041_0001
en donde:
R7 es -R10-R11-R12-R13; en donde:
R10 está ausente;
R11 está ausente;
R12 está ausente; y
R13 se selecciona entre: alquilo C1-C6, arilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C8, haloalquilo C1-C6, halógeno e hidroxilo;
R8 es -R14-R15-R16-R17; en donde:
R14 se selecciona entre: alquileno C1-C6, cicloalquenileno C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho alquileno C1-C6 y heterociclileno está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, carboxi, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho alquilo C1-C6 y arilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: alcoxi C1-C6, arilo, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; o R14 está ausente;
R15 se selecciona entre: -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, alquileno C1-C6, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho heterociclileno está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; o R15 está ausente;
R16 es C1-C6 alquileno; o R16 está ausente; y
R17 se selecciona entre: H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquinilo C2-C6, ureílo, amino, arilo, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, carboalcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfonamida C2-C8, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, heteroariloxi, heterobiciclilo, heterociclilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dicho alquilamino C1-C6, arilo, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo, heterobiciclilo, heterociclilo y ureílo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; y
R9 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7; o
R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un grupo seleccionado entre: heterociclilo y heterobiciclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: carboalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, arilo, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho arilo, alquilo C1-C6 y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula la se selecciona entre los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y/o N-óxidos de los mismos:
Compuesto 151: (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-cloro-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 174: (1-h¡drox¡met¡l-c¡cloprop¡l)-am¡da del ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-d¡doro-fen¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 264: (2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(5-c¡ano-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 309: (2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(5-fluoro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 493: (2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(2,4-d¡fluoro-fernl)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 515: (2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do 1-(2,4-d¡fluoro-fernl)-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1 H-c¡clopropa[3,4]c¡dopenta[1,2-c]p¡razol-3-carboxíl¡co;
Compuesto 593: ferc-but¡lam¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azac¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 625: (c¡ano-d¡met¡l-met¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-doro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 642: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 644: (2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-dano-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 646 : mono-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-dano-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡azac¡clopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-am¡no-1-2-met¡l-prop¡l)éster del ác¡do fosfór¡co;
Compuesto 667: [2,2-d¡met¡l-1-((S)-met¡lcarbamo¡l)-prop¡l]-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 683: mono-{(S)-3,3-d¡met¡l-2-[((1aR,5aR)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azac¡clopropa[a]pentalen-4-ca¡bon¡l)-am¡no]-but¡l}éster del ác¡do fosfórico;
Compuesto 684: ((S)-2-h¡drox¡-1-tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 690: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2-met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 696: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 698: (1-h¡drox¡met¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 699: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 700: (1-p¡r¡d¡n-2-¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 703: mono-((S)-3,3-d¡met¡l-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azac¡clopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-am¡no}-but¡l)éster del ác¡do fosfór¡co;
Compuesto 704: ((S)-2,2-d¡met¡l-1-met¡lcarbamo¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 722: ((S)-met¡lcarbamo¡l-fen¡l-met¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 746: éster metíl¡co del ác¡do (S)-3,3-d¡met¡l-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-am¡no}-butír¡co;
Compuesto 764: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡cloprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 765: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 766: ((R)-2,2-d¡met¡l-1-p¡rid¡n-2-¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 767: ((S)-2,2-d¡met¡l-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 820: (2-h¡drox¡-1-h¡drox¡met¡l-1-met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-c¡ano-p¡rid¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 821: (1-met¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 828: ((R)-1,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 841: [(S)-2-h¡drox¡-1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-et¡l]-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-lH-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 844: mono-((S)-3-met¡l-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azac¡clopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-am¡no}-but¡l)éster del ác¡do (laR,5aR)-pentanod¡o¡co;
Compuesto 848: (S)-3,3-d¡met¡l-2-{[2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-am¡no}-but¡léster del ác¡do (1aS,5aS)-(S)-2-am¡no-3-met¡l-butír¡co;
Compuesto 889: (2-fluoro-1-fluoromet¡l-1-h¡drox¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-cloro-p¡r¡d¡n-2-¡l)1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 891: ((S)-3,3,3-tr¡fluoro-1-h¡drox¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-c¡ano-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 896: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2-met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 897: (2-fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-cloro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 902: N’-terc-but¡l-h¡draz¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 904: (2-fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 912: ((R)-1,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 913: ((S)-2-h¡drox¡-1-fen¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 918: ((S)-1-fluoromet¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 919: (2,2,2-tr¡fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 920: ((1S,2S)-2-h¡drox¡-¡ndan-1-¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 921: ((1S,2R)-2-h¡drox¡-¡ndan-1-¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 924: (1-fluoromet¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 926: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 927: (2,2,2-tr¡fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 930: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡cloprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co y
Compuesto 931: (2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-fluoro-p¡nd¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
En algunas real¡zac¡ones, el compuesto de fórmula la se selecc¡ona entre los s¡gu¡entes compuestos y sales farmacéut¡camente aceptables, solvatos, h¡dratos y/o N-óx¡dos de los m¡smos:
Compuesto 699: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 764: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡cloprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 765: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 919: (2,2,2-tr¡fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 921: ((1S,2R)-2-h¡drox¡-¡ndan-1-¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co y
Compuesto 926: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
En algunas real¡zac¡ones, el compuesto de fórmula Ia es ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co o una sal farmacéut¡camente aceptable, solvato y/o h¡drato, del m¡smo.
Se proporc¡ona una forma anh¡dra de ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡lprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co. Las prop¡edades fís¡cas de la forma cr¡stal¡na de ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (forma anh¡dra) se resumen en la tabla s¡gu¡ente.
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
En la tabla siguiente se muestran algunos picos de difracción de rayos X en polvo para la forma anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Figure imgf000044_0002
También se proporciona una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
También se proporciona una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1 H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2° y 10,7° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2° y 16,9° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2° y 11,1° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2° y 17,4° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 22,1° ± 0,2° y 16,5° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 22,1° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 14,5° ± 0,2°, 11,8° ± 0,2° y 18,9° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma anhidra cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 16, en donde por "sustancialmente" se entiende que los picos indicados pueden variar en aproximadamente ± 0,2 °29
En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 159,6 °C y aproximadamente 169.6 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 160,6 °C y aproximadamente 168.6 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 162,6 °C y aproximadamente 166.6 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 163,6 °C y aproximadamente 165,6 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 164,6 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la figura 17, en donde por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC indicadas pueden variar en aproximadamente ± 4 °C y que las características de DSC indicadas pueden variar en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiente un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % por debajo de aproximadamente 135 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiente un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,25% por debajo de aproximadamente 135 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiente un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 17, en donde por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y que las características de TGA pueden variar en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
También se proporciona una forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2° y 10,7° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 159,6 °C y aproximadamente 169,6 °C y
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
También se proporciona una forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2° y 16,9° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 160,6 °C y aproximadamente 168,6 °C; y
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,25 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
También se proporciona una forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2° y 11,1° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 162,6 °C y aproximadamente 166,6 °C; y
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
También se proporciona una forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2° y 17,4° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 163,6 °C y aproximadamente 165,6 °C y
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
También se proporciona una forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 22,1° ± 0,2° y 16,5° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 164,6 °C y
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
También se proporciona una forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 22,1° ± 0,2°, 16,5° ± 0,2°, 14,5° ± 0,2°, 11,8° ± 0,2° y 18,9° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 164,6 °C y
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
También se proporciona una forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 16;
2) un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la figura 17 y 3) un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 17.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato y/o N-óxido del mismo es ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato y/o hidrato del mismo y la una o más sustancias farmacéuticas conocidas es morfina.
Además, los genéricos químicos y los compuestos individuales, por ejemplo los compuestos que se encuentran en la lista anterior, incluyendo los diastereómeros y enantiómeros de los mismos, incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y en particular hidratos, y N-óxidos de los mismos:
Los compuestos de fórmula la se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos en la bibliografía publicada relevante que usa un experto en la materia. Los reactivos y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen a continuación en el presente documento en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección se pueden llevar a cabo mediante procedimientos normalmente conocidos en la materia (véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, 1999 [Wiley]).
Se entiende que la presente divulgación incluye cada diastereómero, cada enantiómero y mezclas de los mismos de cada compuesto y fórmulas genéricas divulgados en el presente documento como si cada uno se divulgara de manera individual con la designación estereoquímica específica para cada carbono quiral. La separación de los isómeros individuales (tal como, por HPLC quiral y recristalización de las mezclas diastereoisoméricas) o síntesis selectiva (tal como, por síntesis enantiomérica selectiva) de los isómeros individuales se lleva a cabo mediante la aplicación de diferentes métodos que conocen bien los expertos en la materia.
Las combinaciones desveladas en el presente documento son útiles en el tratamiento del dolor y en la mejora de los síntomas del mismo. Las propiedades analgésicas de los cannabinoides han sido reconocidas durante muchos años. Por ejemplo, estudios en animales han demostrado que los agonistas de CB1/CB2 anandamida, THC, CP55.940 y WIN 55212-2 son eficaces contra el dolor agudo y crónico de estímulos dolorosos químicos, mecánicos y térmicos (revisado en Walker y Huang (2002) Pharmacol. Ther. 95:127-135; revisado en Pacher, P et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462). En los seres humanos, la administración tópica del agonista de CB1/CB2 HU-210 atenúa la hiperalgesia y la alodinia inducidas por capsaicina (Rukwied, R. et al. (2003) Pain 102:283-288) y la coadministración del agonista de CB1/CB2 THC y cannabidiol (nabiximols, marca comercial Sativex®) proporciona alivio del dolor asociado al cáncer (nota de prensa de GW Pharmaceuticals del 19 de enero de 2005, 19 de junio de 2007) y dolor y espasticidad asociados a esclerosis múltiple (comunicado de prensa de GW Pharmaceuticals del 27 de septiembre de 2005, 11 de marzo de 2009).
El papel de CB1 en la mediación de estos efectos analgésicos está bien documentado (revisado en Manzanares, J. et al. (2006) Current Neuropharmacology 4:239-57; revisado en Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389­ 462). Por ejemplo, el bloqueo de CB1 periférico o central conduce a la hiperalgesia (Richardson, J. D. et al. (1997) Eur. J. Pharmacol. 345:145-153; Calignano, A. et al. (1998) Nature 394:277-281), mientras que la activación de CB1 por la administración exógena de un agonista de CB1 araquidonil-2-cloroetilamida reduce el dolor (Furuse, S. et al. (2009) Anesthesiology 111(1):173-86).
Aunque menos documentado, CB2 también juega un papel en la mediación de los efectos analgésicos de los cannabinoides (revisado en Guindon y Hohmann (2008) Br. J. Pharmacol. 153:319-334). Por ejemplo, el suministro sistémico del agonista selectivo de CB2 AM1241 suprime la hiperalgesia inducida en los modelos de carragenina, capsaicina y formalina de dolor inflamatorio en roedores (revisado en Guindon y Hohmann (2008) Br. J. Pharmacol.
153:319-334). La administración local (subcutánea) o sistémica de AM1241 también revierte la hipersensibilidad táctil y térmica en ratas después de la ligación de los nervios espinales en el modelo de lesión por constricción crónica del dolor neuropático (Malan, T. P. et al. (2001) Pain 93:239-245; Ibrahim, M. M. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(18): 10529-10533), un efecto que es inhibido por el tratamiento con el antagonista selectivo de CB2 AM630 (Ibrahim, M. M. et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. 102(8):3093-8). El agonista selectivo de CB2 GW405833 administrado sistémicamente revierte significativamente la hipersensibilidad a los estímulos mecánicos en ratas después de la ligadura de los nervios espinales (Hu, B. et al. (2009) Pain 143:206-212). Por lo tanto, también se ha demostrado que los agonistas selectivos de CB2 atenúan el dolor en modelos experimentales de dolor agudo, inflamatorio, neuropático e hiperalgesia.
En consecuencia, los agonistas específicos de CB2 y/o los agonistas de CB1/CB2 encuentran uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la nocicepción aguda y la hiperalgesia inflamatoria, así como la alodinia y la hiperalgesia producidas por el dolor neuropático. Por ejemplo, estos agonistas son útiles como analgésicos para tratar el dolor que surge de afecciones autoinmunitarias; reacciones alérgicas; dolor de huesos y de articulaciones; dolor muscular; dolor dental; síndrome nefrítico; escleroderma; tiroiditis; migraña y otros dolores de cabeza; dolor asociado a neuropatía diabética; fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, ciática y neuralgias; dolor que surge del cáncer; y dolor que se produce como un efecto adverso de la terapéutica para el tratamiento de la enfermedad.
Adicionalmente, aunque los cannabinoides ejercen sus efectos antinociceptivos por mecanismos complejos que implican efectos sobre el sistema nervioso central, médula espinal y nervios sensoriales periféricos (revisado en Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462), un análisis de modelos de dolor inflamatorio y neuropático en ratones que son deficientes para CB1 solo en neuronas nociceptivas localizadas en el sistema nervioso periférico demuestra que la contribución de los receptores de tipo CB1 expresados en los terminales periféricos de los nociceptores para la analgesia inducida por cannabinoides es primordial (Agarwal, N. et al. (2007) Nat. Neurosci. 10(7): 870-879). En consecuencia, los agonistas de CB1 que son incapaces de cruzar la barrera hematoencefálica todavía encuentran uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático e hiperalgesia.
La gravedad del dolor puede evaluarse con medidas autoinformadas como se conoce en la técnica. En general, el dolor se evalúa en reposo, con la actividad apropiada (por ejemplo, deambulación, tos), al inicio (antes de la administración del compuesto de Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un hidrato y/o un N-óxido del mismo y a intervalos regulares en lo sucesivo. Algunos de los instrumentos de evaluación del dolor más utilizados incluyen la escala analógica visual (VAS), la escala de calificación numérica (NRS) y la escala de Likert categórica. La VAS es una evaluación escrita que generalmente utiliza una línea sin marcar de 100 mm con el extremo izquierdo marcado como "sin dolor" y el extremo derecho marcado como "el peor dolor imaginable". Los sujetos pusieron una marca en la línea correspondiente a su nivel de dolor. La NRS puedes aplicarse en forma escrita o verbal y generalmente utiliza una calificación de 0 (que corresponde a "sin dolor") a 10 (que corresponde al "peor dolor imaginable"). Las escalas de Likert son normalmente instrumentos de cuatro o cinco artículos (por ejemplo, calificaciones de "ninguno", "leve", "moderado", "grave") que intentan cuantificar el dolor.
Se entiende que cuando se usa la expresión "sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos" en referencia a una fórmula particular en el presente documento, se pretende incluir los solvatos y/o hidratos de los compuestos de la fórmula particular, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula particular así como los solvatos y/o hidratos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula particular.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Será evidente para los expertos en la materia que las formas farmacéuticas siguientes pueden comprender, como principio activo, tanto un compuesto descrito en el presente documento como una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato o hidrato del mismo. Además, varios hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento y sus sales encontrarán uso como productos intermedios en la fabricación de las composiciones farmacéuticas. Los procedimientos habituales para preparar e identificar los hidratos y solvatos adecuados, además de los mencionados en el presente documento, serán bien conocidos por los expertos en la materia; véase, por ejemplo, páginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999. También se proporcionan hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula la y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describen en el presente documento, que se pueden aislar y caracterizar mediante métodos conocidos en la técnica, tales como, análisis termogravimétrico (TGA), TGA-espectroscopía de masas, TGA-espectroscopia de infrarrojos, difracción de rayos X en polvo (XRPD), titulación de Karl Fisher y difracción de rayos X de alta resolución. Existen varias entidades comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficaces para identificar solvatos e hidratos sobre un sistema habitual. Las compañías a modo de ejemplo que ofrecen estos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Ámsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
El polimorfismo es la capacidad de una sustancia de existir en forma de dos o más fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Los polimorfismos muestran las mismas propiedades en estado líquido o gaseoso, pero se comportan de forma diferente en estado sólido.
Además de polimorfos monocompetente, los fármacos pueden existir también en forma de sales y otras fases cristalinas multicomponente. Por ejemplo, los solvatos e hidratos pueden contener un hospedador de un API y cualquier molécula de disolvente o agua, respectivamente, como invitados. De manera análoga, cuando el compuesto invitado es un sólido a temperatura ambiente, la forma resultante se denomina con frecuencia un cocristal. Las sales, solvatos, hidratos y cocristales pueden mostrar también polimorfismos. Las fases cristalinas que comparten el mismo hospedador de API, pero que difieren con respecto a sus invitados, pueden denominarse pseudopolimorfos entre sí.
Los solvatos contienen moléculas del disolvente de cristalización en una red cristalina definida. Los solvatos, en los que el disolvente de cristalización es agua, se denominan hidratos. Debido a que el agua es un constituyente de la atmósfera, los hidratos de fármacos se pueden formar con bastante facilidad.
A modo de ejemplo, Stahly publicó recientemente exploraciones de polimorfos de 245 compuestos que consisten en una "amplia variedad de tipos estructurales" que reveló que aproximadamente el 90 % de ellos exhibían múltiples formas sólidas. En general, aproximadamente la mitad de los compuestos eran polimórficos, teniendo con frecuencia de una a tres formas. Aproximadamente un tercio de los compuestos formaron hidratos y aproximadamente un tercio formaron solvatos. Los datos de los cribados de cocristales de 64 compuestos mostraron que un 60 % formaron cocristales diferentes a los hidratos o solvatos. (G. P. Stahly, Crystal GroWth & Design (2007), 7(6), 1007-1026.)
Como se reconocerá, no es necesario que las etapas de los métodos descritos en el presente documento se lleven a cabo en un número particular de veces o en una secuencia particular. Otros objetivos, ventajas y nuevas características de esta divulgación serán evidentes para los expertos en la técnica después del examen de los ejemplos de los mismos a continuación, que se pretende que sean ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis.
Las síntesis ilustradas para los compuestos descritos en el presente documento se muestran en las figuras 5 a 10 donde los símbolos tienen las mismas definiciones que se han usado a lo largo de esta divulgación.
Los compuestos y sus síntesis se ilustran aún más mediante los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes se proporcionan para definir aún más la divulgación sin, sin embargo, limitar la divulgación a las particularidades de estos ejemplos. Los compuestos descritos en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación, se nombran de acuerdo con AutoNom versión 2.2, AutoNom 2000, CS ChemDraw Ultra versión 7.0.1 o CS ChemDraw Ultra versión 9.0.7. En determinados casos se utilizan los nombres comunes y se entiende que estos nombres comunes serán reconocidos por los expertos en la materia.
Química: Los espectros de la resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H) se registraron en un Bruker Avance-400 equipado con una QNP (Quad Nucleus Probe) o una BBI (Broad Band Inverse) y gradiente z. Los desplazamientos químicos se dan en parte por millón (ppm) usando la señal del disolvente residual como referencia. Las abreviaturas de la RMN se usan como sigue: s = singlete, d = doblete, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, t = triplete, td = triplete de dobletes, tt = triplete de tripletes, c = cuadruplete, m = multiplete, sa = singlete ancho, ta = triplete ancho. Las irradiaciones con microondas se llevaron a cabo usando un Smith Synthesizer™ o un Emrys Optimizer™ (Biotage). La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó sobre gel de sílice 60 F254 (Merck), la cromatografía en capa fina preparativa (TLC prep.) se realizó en placas PK6F de gel de sílice 60 A de 1 mm (Whatman) y la cromatografía en columna se realizó sobre una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se realizó a presión reducida en un evaporador rotatorio Buchi.
Espect. LCMS: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; espectrómetro de masas: API 150EX con fuente Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; programa informático: Analyst 1.2.
Ejemplo 1.1: Preparación de ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-difluoro-fenM)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Producto intermedio 1).
Etapa A: Preparación de éster etílico del ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-difluoro-fenM)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico. Método A
A una solución de (1R,5S)-biciclo[3.1,0]hexan-2-ona (9,19 g, 96 mmol) y oxalato de dietilo (12,98 ml, 96 mmol) en etanol absoluto (300 ml) se le añadió una solución 1,0 M en THF de ferc-butóxido potásico (105 ml, 105 mmol). La solución de color amarillo resultante se agitó a 20 °C durante 2 h. Se añadió clorhidrato de (2,4-difluorofenil)hidrazina (17,26 g, 96 mmol) seguido de una solución acuosa 3,0 M de cloruro de hidrógeno (96 ml, 287 mmol). La reacción se agitó a 40 °C durante 18 h. El volumen se redujo en aproximadamente 200 ml y después se añadió salmuera (300 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y después se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (18,4 g). LCMS m/z = 305,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,49 (td, J = 4,8, 3,3 Hz, 1H), 1,16 (td, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,11-2,16 (m, 1H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,90 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 16,4, 6,3 Hz, 1H), 4,38 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 1H).
Etapa B: Preparación de ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico. Método B
A una solución de éster etílico del ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (17,4 g, 57,2 mmol) en metanol (100 ml) y THF (100 ml) se le añadió una solución acuosa 2,0 M de hidróxido sódico (86 ml, 172 mmol). La solución de color naranja resultante se agitó a 23 °C durante 3 h. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida. La solución acuosa restante se diluyó a 150 ml con agua y después se acidificó a pH 2 mediante la adición de HCl 6 M mientras se agitaba vigorosamente. El precipitado se recogió por filtración, se aclaró con agua y después se secó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (15,62 g). LCMS m/z = 277,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,41 (td, J = 4,6, 3,4 Hz, 1H), 1,15 (td, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 2,16-2,21 (m, 1H), 2,23-2,29 (m, 1H), 2,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 16,4, 6,2 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,75 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 12,93 (s a, 1H).
Ejemplo 1.2: Preparación de ácido (1aR,5aR)-2-(pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Producto intermedio 2).
Etapa A: Preparación de 2-etoxi-2-oxo-1-((1R,5R)-2-oxobiciclo[3.1.0]hexan-3-iliden)etanolato de potasio.
A una solución de (1R,5S)-biciclo[3.1,0]hexan-2-ona (10 g, 91 mmol) y oxalato de dietilo (12,29 ml, 91 mmol) en etanol absoluto (250 ml) se le añadió una solución 1,0 M en THF de ferc-butóxido potásico (91 ml, 91 mmol). La solución de color amarillo resultante se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con éter dietílico (250 ml). El precipitado se recogió por filtración, se aclaró con éter dietílico y después se secó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (16,7 g). LCMS m/z = 197,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,14 (td, J = 4,5, 3,4 Hz, 1H), 0,78 (td, J = 8,0, 3,3 Hz, 1H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26-1,31 (m, 1H), 1,41-1,47 (m, 1H), 2,27 (dd, J = 14,2, 1,4 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 14,2, 6,2 Hz, 1H), 3,91-4,01 (m, 2H).
Etapa B: Preparación de éster etílico del ácido (1aR,5aR)-2-(pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico. Método C
A una suspensión en agitación de 2-etoxi-2-oxo-1-((1R,5R)-2-oxobiciclo[3.1.0]hexan-3-iliden)etanolato (300 mg, 1,28 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió 2-hidrazinilpirazina (141 mg, 1,28 mmol) seguido de HCl 6 N (0,5 ml, 3,0 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con H2O y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice dio el compuesto del título (150 mg). LCMS m/z = 271,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,47 (td, J = 4,7 y 3,4 Hz, 1H), 1,22-1,28 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,26-2,30 (m, 1H), 2,77-2,82 (m, 1H), 2,87 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 16,6 y 6,3 Hz, 1H), 4,40 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 8,40 (dd, J = 2,6 y 1,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de ácido (1aR,5aR)-2-(pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico. Método D
A una solución de éster etílico del ácido (1aR,5aR)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (150 mg, 0,56 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió LiOH 1 N (1,1 ml, 1,11 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a 80 °C y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se acidificó a pH 2 con HCl 4 N y se diluyó con H2O para formar un precipitado. El precipitado resultante se recogió por filtración, se aclaró con agua y después se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg). LCMS m/z = 243,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,43 (td, J = 4,5 y 3,4 Hz, 1H), 1,26 (td, J = 7,7 y 4,4 Hz, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,70-2,79 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 16,6 y 6,3 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 2,6 y 1,5 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 13,01 (s, 1H).
Ejemplo 1.3: Preparación de (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 493).
Figure imgf000049_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 1 (véase el ejemplo 1.1, 2 g, 7,24 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP, 4,52 g, 8,69 mmol) y DIEA (2,52 ml, 14,48 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió 2-amino-2-metilpropan-1-ol (0,833 ml, 8,69 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,08 g). LCMS m/z = 348,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 0,48 (td, J = 4,7, 3,3 Hz, 1H), 1,16 (td, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 1,371 (s, 3H), 1,376 (s, 3H), 2,08-2,13 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 16,4, 6,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,81-4,84 (m, 1H), 6,88 (s a, 1H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,59-7,65 (m, 1H).
Ejemplo 1.4: Preparación de (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-ciano-pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 264).
Figure imgf000050_0001
Una mezcla heterogénea de (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-bromo-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (40 mg, 0,10 mmol) y cianocobre (13,7 mg, 0,15 mmol) en NMP (1,0 ml) en un tubo de paredes gruesas se calentó a 200 °C con irradiación con microondas durante 2 h. La reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 339,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,46 (td, J = 4,7 y 3,4 Hz, 1H), 1,29 (td, J = 8,0 y 4,7 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,92 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,8 y 6,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,29 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 8,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1.5: Preparación de (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-fluoro-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 309).
Figure imgf000050_0002
Etapa A: Preparación de éster etílico del ácido (1aR,5aR)-2-(5-fluoropiridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
A una solución de hidrazina monohidrato (3,13 ml, 64,6 mmol) en 1-butanol (8 ml) en un tubo de vidrio de paredes gruesas se le añadió 2-cloro-5-fluoropiridina (1,00 g, 7,60 mmol). El recipiente se lavó abundantemente con nitrógeno, después se cerró herméticamente. La solución se calentó con irradiación con microondas a 200 °C durante 8 h. La reacción se concentró a presión reducida dejando un sólido de color naranja. El sólido se recogió en acetato de etilo (30 ml) y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró para dar un sólido de color naranja (0,8 g) en forma de una mezcla 39:61 de 5-fluoro-2-hidrazinilpiridina y 2-cloro-5-hidrazinilpiridina.
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método C usando 2-etoxi-2-oxo-1-((1R,5R)-2-oxobiciclo[3.1.0]hexan-3-iliden)etanolato de potasio y mezcla de 5-fluoro-2-hidrazinilpiridina y 2-cloro-5-hidrazinilpiridina. LCMS m/z = 288,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de ácido (1aR,5aR)-2-(5-fluoropiridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método B usando éster etílico del ácido (1aR,5aR)-2-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co. LCMS m/z = 260.2 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-fluoro-piridm-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el método G usando ác¡do (1aR,5aR)-2-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co y 2-am¡no-2-met¡lpropan-1-ol. LCMS m/z = 331,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,45 (td, J = 4,7, 3,3 Hz, 1H), 1,24 (td, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 1,404 (s, 3H), 1,408 (s, 3H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,74-2,79 (m, 1H), 2,91 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,6, 6.2 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,55 (ddd, J = 9,1, 7,6, 3,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,1, 3,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
Ejemplo 1.6: Preparación de mono-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-ciano-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carbonil]-amino}-2-metilpropil)éster del ácido fosfórico (Compuesto 646).
Figure imgf000051_0001
Una soluc¡ón de (2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-c¡ano-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (500 mg, 1,482 mmol) en p¡r¡d¡na (10 ml) se enfr¡ó en un baño de h¡elo seco/acetona hasta que la mezcla se sol¡d¡f¡có. El baño de refr¡gerac¡ón se ret¡ró y se añad¡ó tr¡cloruro de fosfor¡lo (0,691 ml, 7,41 mmol) tan pronto como la mezcla se fund¡ó (aprox. -42 °C). El baño de refngeradón se reemplazó per¡ód¡camente, manten¡endo la temperatura a -42 °C m¡entras se ag¡taba durante 45 m¡nutos. Aún a -42 °C, se añad¡eron 50 ml de HCl acuoso 0,5 M. El volumen se redujo a 20 ml por dest¡lac¡ón a pres¡ón reduc¡da (baño de agua a 50 °C). La soluc¡ón restante se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para dar un sól¡do de color blanco (338 mg). El sól¡do se suspend¡ó en agua (10 ml) y aceton¡tr¡lo (2 ml). Se añad¡ó carbonato sód¡co (81,5 mg, 0,769 mmol) para formar una soluc¡ón. La soluc¡ón resultante se l¡of¡l¡zó para dar la sal sód¡ca del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (385 mg). LCMS m/z = 418,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 ppm 0,53-0,56 (m, 1H), 1,33-1,38 (m, 1H), 1,53 (s, 6H), 2,41-2,47 (m, 1H), 2,69-2,73 (m, 1H), 2,89 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,4, 6,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,26-7,33 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,6 Hz, 1H). RMN 31P (162 MHz, D2O, s¡n desacoplam¡ento) 8 ppm 3,36 (t, J = 4,5 Hz, 1H).
Ejemplo 1.7: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-pirazm-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 696).
Figure imgf000051_0002
Etapa A: Preparación de
Figure imgf000051_0003
ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1.2. LCMS m/z = 243,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,43 (td, J = 4,6, 3,2 Hz, 1H), 1,26 (td, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,71­ 2,75 (m, 1H), 2,75 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 16,4, 6,4 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 12,99 (s, 1H).
Etapa B: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-pirazm-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método G, usando ácido (1aS,5aS)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico y (S)-2-amino-3,3-dimetilbutan-1-ol. LCMS m/z = 342,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,48 (td, J = 4,6, 3,4 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H), 1,24 (td, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,74-2,78 (m, 1H), 2,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,7, 6,1 Hz, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,93-3,98 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 1,4, 0,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.8: Preparación de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-propil)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (Compuesto 699). Método PpP
Figure imgf000052_0001
A una solución de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (900 mg, 2,64 mmol) en cloroformo (10 ml) se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (1772 mg, 7,91 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 3 h. Se añadió más MCPBA (1,2 g) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (550 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 358,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,49 (td, J = 4,6, 3,3 Hz, 1H), 1,03 (s, 9H), 1,27 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 2,08 (s a, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,93 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,7, 6,1 Hz, 1H), 3,65­ 3,71 (m, 1H), 3,92-3,97 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H).
Se recristalizó una muestra en CH2CH/hexano para dar un solvato cristalino. Un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para este solvato mostró una pérdida de peso de ~ 5 % que tuvo lugar con una endoterma de fusión a 164 °C.
Una forma no solvatada del compuesto 699 se suspendió en CH2Ch y se agitó a ~28 °C durante una noche. La suspensión se filtró usando un filtro de centrífuga y se secó al aire antes del análisis del patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD). El patrón de PXRD mostró que el material después de la suspensión en CH2Ch era indistinguible de la forma de solvato original resultante de la recristalización en CH2Ch/hexano. El termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) y el termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para el solvato de CH2Ch cristalino obtenido de la recristalización usando CH2Ch/hexano se muestra en la figura 11; y el patrón de PXRD para cada uno de los solvatos de CH2Ch cristalinos obtenidos por los dos métodos diferentes (es decir, recristalización usando CH2Ch/hexano; y el compuesto 699 no solvatado suspendido en CH2Ch) e muestra como una superposición en la figura 12.
Ejemplo 1.9: Preparación de (1-pir¡d¡n-2-¡l-c¡clobut¡l)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (Compuesto 700).
Figure imgf000052_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método G, usando ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico y 1-(piridin-2-il)cidobutanamina. LCMS m/z = 389,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,46 (td, J = 4,7, 3,4 Hz, 1H), 1,25 (td, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 1,97-2,08 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 3H), 2,84-2,92 (m, 3H), 2,98 (dd, J = 16,7, 6,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,00-8,04 (m, 1H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,61-8,63 (m, 1H), 8,85 (s, 1H).
Ejemplo 1.10: Preparación de (l-hidroximetil-ciclobutil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 698).
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el ejemplo 1.57. LCMS m/z = 342,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,46 (dd, J = 8,0 y 4,7 Hz, 1H), 1,28 (td, J = 7,9 y 5,0 Hz, 1H), 1,87-2,07 (m, 2H), 2,22­ 2,37 (m, 5H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,90 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 16,7 y 6,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 7,15 (s, NH, 1H), 8,00 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
Ejemplo 1.11: Preparación de mono-((S)-3,3-dimetil-2-1[(1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carbonil]-amino}-butil)éster del ácido fosfórico (Compuesto 703).
Figure imgf000053_0002
A una solución de mono-{(S)-3,3-dimetil-2-[((1aR,5aR)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazacidopropa[a]pentalen-4-carbonil)-amino]-butil}éster del ácido fosfórico (500 mg, 1,074 mmol) en ácido fórmico (5 ml) se le añadió peróxido de hidrógeno (35 % en agua, 0,31 ml, 3,22 mmol). La reacción se agitó a 45 °C durante 6 h y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (284 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 438,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 0,54 (dd, J = 8,0 y 4,7 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H), 1,25 (td, J = 7,9 y 5,0 Hz, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,70-2,74 (m, 1H), 2,90 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 16,7 y 6,2 Hz, 1H), 4,11-4,16 (m, 1H), 4,22-4,34 (m, 2H), 7,55 (d, J = 10,2 Hz, NH, 1H), 8,02 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H).
Ejemplo 1.12: Preparación de (2-hidroxi-1-tetrahidro-piran-4-il-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Mezcla del compuesto 684 y el compuesto 685).
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método G usando el producto intermedio 2 y 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol. LCMS m/z = 370,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 0,46-0,50 (m, 1H), 1,26 (td, J = 7,8 y 4,6 Hz, 1H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,72 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,98-2,09 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,51 (s a, 1H), 2,73-2,79 (m, 1H), 2,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,4 y 6,1 Hz, 1H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,82-3,89 (m, 3H), 4,01 (dd, J = 11,2 y 4,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 2,5 y 1,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Resolución por HPLC quiral.
Columna: Chiralcel OD® preparativa de fase normal, 5 cm ID x 50 cm L, tamaño de partícula de 20 pm Eluyente: hexano al 90 %/IPA al 10 %
Gradiente: isocrático
Caudal: 60 ml/min
Detector: 280 nm
Tiempos de retención: 1er diastereómero - 31 min; 2° diastereómero - 35 min.
Ejemplo 1.13: Preparación de (ciano-dimetil-metil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-cloro-piridm-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 625). Método JJJ
Figure imgf000054_0002
Una mezcla de (ciano-dimetil-metil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-bromo-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (0,800 g, 2,071 mmol), cloruro de litio (0,878 g, 20,71 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,334 g, 1,036 mmol) en DMA (10 ml) se calentó en un tubo hermético de paredes gruesas con irradiación con microondas a 180 °C durante 11 h. La mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (160 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 342,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,45 (td, J = 4,6, 3,4 Hz, 1H), 1,26 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 1,839 (s, 3H), 1,844 (s, 3H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,78­ 2,82 (m, 1H), 2,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,7, 6,1 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 5,4, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H) 8,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Ejemplo 1.14: Preparación de [2,2-dimetil-1-((S)-metilcarbamoil)-propil]-amida del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 667).
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método G usando el producto intermedio 2 y (S)-2-amino-W,3,3-trimetilbutanamida. LCMS m/z = 369,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,41 (td, J = 4,4 y 3,5 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H), 1,23-1,28 (m, 1H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,60 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,68-2,74 (m, 1H), 2,75 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 16,2 y 6,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,10-8,15 (m, 1H), 8,60 (dd, J = 2,5 y 1,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1.15: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 642).
Figure imgf000055_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el método G usando el producto intermedio 2 y (S)-2-amino-3,3-dimetilbutan-1-ol. LCMS m/z = 342,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,41 (td, J = 4,4 y 3,3 Hz, 1H), 0,93 (s, 9H), 1,23-1,28 (m, 1H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,69-2,74 (m, 1H), 2,75 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 16,2 y 6,4 Hz, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 3,62-3,67 (m, 1H), 3,76-3,82 (m, 1H), 4,52 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 2,5 y 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,39 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1.16: Preparación de mono-{(S)-3,3-dimetil-2-[((1aR,5aR)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carbonil)-amino]-butil}éster del ácido fosfórico (Compuesto 683).
Figure imgf000055_0003
Una mezcla de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (600 mg, 1,757 mmol) en piridina (5 ml) se enfrió en un baño de hielo seco/acetona hasta que se solidificó (p.f. de la piridina = -42 °C). El baño de refrigeración se retiró y se añadió POCh (0,819 ml, 8,79 mmol) tan pronto como la mezcla se fundió. La mezcla se agitó a -42 °C durante 2 h y se añadió una solución de HCl (3,0 M, 15 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC prep. para dar un sólido de color blanco (260 mg). Una solución del sólido (240 mg, 0,570 mmol) en H2O/AcCN (4 ml/3 ml) se mezcló con una solución de Na2CO3 (57,3 mg, 0,541 mmol) en H2O (3 ml). La mezcla se secó para dar la sal sódica del compuesto del título (258 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 422,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 ppm 0,42-0,47 (m, 1H), 0,99 (s, 9H), 1,21-1,27 (m, 1H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,80 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 16,4 y 6 ,4 Hz, 1H), 3 ,77 -3 ,83 (m, 1H), 3 ,98 -4 ,08 (m, 2H ), 8 ,48-8 ,51 (m , 2H ), 9 ,06 (s, 1H).
Ejemplo 1.17: Preparación de ácido (1aS,5aS)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Producto intermedio 4).
Etapa A: Preparación de (1S,5R)-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona.
A una solución en agitación de (S)-2-(but-3-enil)oxirano (100 g, 1019 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (86 ml, 509 mmol) en MTBE (1000 ml) enfriada en un baño de hielo seco/acetona, se le añadió gota a gota una solución 2,5 M en hexano de BuLi (489 ml, 1223 mmol) a una velocidad para mantener la temperatura interna a de -12 a -5 °C (tiempo de adición = 1 h). Después de completar la adición, la reacción se agitó una hora a de -5 a 0 °C y se inactivó con HCl acuoso 3 M (545 ml) gota a gota (la temperatura interna se elevó a 3 °C). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HCl 3 M (200 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con MTBE (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 300 ml) y se concentraron para dar una solución de color amarillo claro (aprox. 1000 ml). A esta solución en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 5 l, equipado con un agitador superior, se le añadió una solución acuosa de fosfato potásico dibásico (216 g, 1240 mmol), fosfato potásico monobásico (12,8 g, 94 mmol) y bromuro potásico (18,19 g, 153 mmol) en agua (407 ml). La mezcla se enfrió a -20 °C en un baño de hielo seco/isopropanol. Se añadió TEMPO (4,30 g, 27,5 mmol). La temperatura se dejó calentar a 0 °C y se añadió hipoclorito sódico acuoso (1,54 M, 1059 ml, 1630 mmol) gota a gota durante 70 min mientras se mantenía la temperatura interna entre -10 y 0 °C. La agitación continuó a 0 °C durante otra hora. Se añadió sulfito sódico (50 g) para inactivar el hipoclorito sódico en exceso (la temperatura se elevó a 12 °C). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con MTBE (500 ml, después 250 ml). Las capas orgánicas combinadas (volumen total aprox. de 1600 ml) se secaron (MgSO4), después se filtraron. La solución se concentró (aprox. 300 ml). El residuo se destiló (0,266 kPa (2 torr)/36 °C, nota: el matraz receptor se enfrió en un baño de hielo seco/acetona) para dar el compuesto del título (65,8 g) en forma de un aceite de color naranja claro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,93 (td, J = 4,6, 3,3 Hz, 1H), 1,20 (td, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 1,74-1,79 (m, 1H), 1,98-2,19 (m, 5H).
Etapa B: Preparación de 2-hidrazinilpirazina.
En atmósfera de nitrógeno, se añadió 2-cloropirazina (96 ml, 1073 mmol) gota a gota a hidrazina acuosa al 35 % en peso (544 ml, 6009 mmol) a 65 °C durante 1 h. Después de la adición, la agitación continuó a 63-67 °C durante 16 h y la mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla se filtró para eliminar una pequeña cantidad de precipitado, después se extrajo con iPrOH al 10 %/diclorometano (5 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, después se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se trituró con acetato de isopropilo (600 ml). El sólido se recogió por filtración, se aclaró con acetato de isopropilo, después se secó al vacío para dar el compuesto del título (60 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS m/z = 111,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 84,21 (s, 2H), 7,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 2,8, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de éster etílico del ácido (1aS,5aS)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico. Método KKK
A una solución de (1S,5R)-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (52,9 g, 539 mmol) y oxalato de dietilo (0,073 l, 539 mmol) en etanol absoluto (0,9 l) (no desnaturalizado con metanol) se le añadió una solución en THF de ferc-butóxido potásico (1,0 M, 0,539 L, 539 mmol) durante 15 min (manteniendo la temperatura por debajo de 43 °C). La solución de color amarillo resultante se agitó a 40 °C durante 3,5 h. Se añadió 2-hidrazinilpirazina (59,4 g, 539 mmol) seguido de una solución acuosa 6,0 M de cloruro de hidrógeno (0,270 l, 1618 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 1,5 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (5 l). Inmediatamente apareció un precipitado. Después de reposar durante 30 minutos en un baño de hielo, el sólido se recogió por filtración, se aclaró con agua (5 x 1 l) y se secó para dar el compuesto del título (106 g) en forma de un sólido de color blanquecino RMN 1H. LCm S m/z = 271,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,47 (td, J = 4,7, 3,3 Hz, 1H), 1,27 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,77­ 2,82 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 16,7, 1,4 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 16,6, 6,4 Hz, 1H), 4,40 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 8,41 (dd, J = 2,5, 1.5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Etapa D: Preparación de ácido (1aS,5aS)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Producto intermedio 4). Método LLL
A una suspensión de éster etílico del ácido (1aS,5aS)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (106 g, 392 mmol) en MeOH (300 ml) y THF (300 ml) se le añadió una solución acuosa 2,0 M de NaOH (235 ml, 471 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 20 h. Los disolventes orgánicos se eliminaron en un rotavapor. La solución acuosa restante se diluyó a ~1,5 l con H2O, después se acidificó a pH ~2 con HCl 6 M (aprox. 95 ml). El precipitado fino resultante se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó para dar el compuesto del título (95 g) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 243,1 [M+H]+; Rm N 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 80,43 (td, J = 4,6, 3,2 Hz, 1H), 1,26 (td, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,76 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 16,4, 6,4 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 13,02 (s, 1H).
Ejemplo 1.18: Preparación de N-óxido del ácido (1aS,5aS)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Producto intermedio 5).
A una suspensión de ácido (1aS,5aS)-2-(p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxílico (68,8 g, 284 mmol) en ác¡do fórm¡co (688 ml) a temperatura amb¡ente se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa al 50 % en peso de peróx¡do de h¡drógeno (82 ml, 1420 mmol). La mezcla se calentó a 64 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a de 58 a 64 °C durante 3 h. Se añad¡eron 8 ml de H2O2 al 50 % y la ag¡tac¡ón cont¡nuó otra hora a 60 °C. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua (1 l). Después de enfr¡ar en un baño de h¡elo durante 1 h, el prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se aclaró con agua y se secó al vacío para dar un sól¡do de color amar¡llo claro (56,7 g) que cont¡ene aprox¡madamente el 2 % del mater¡al de part¡da. El mater¡al se volv¡ó a someter a las cond¡c¡ones de reacc¡ón menc¡onadas anter¡ormente para dar el compuesto del título (45 g). LCMS m/z = 259,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 60,42 (td, J = 4,4, 3,3 Hz, 1H), 1,27 (td, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,68-2,73 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 16,4, 6,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,2, 0,6 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 1,5, 0,6 Hz, 1H), 13,08 (s, 1H).
Ejemplo 1.19: Preparación de ácido (1aR,5aR)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1.17 usando (R)-2-(but-3-en¡l)ox¡rano. LCMS m/z = 243,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) □ 0,43 (td, J = 4,5 y 3,4 Hz, 1H), 1,26 (td, J = 7,7 y 4,4 Hz, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,70-2,79 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 16,6 y 6,3 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 2,6 y 1,5 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 13,01 (s, 1H).
Ejemplo 1.20: Preparación de n-óxido del ácido (1aR,5aR)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Producto intermedio 6 ).
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1.18 usando el producto intermedio 2. LCMS m/z = 259,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) □ 0,43 (td, J = 4,6 y 3,3 Hz, 1H), 1,28 (td, J = 7,9 y 4,8 Hz, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,68-2,73 (m, 1H), 2,75 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 16,5 y 6,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,2 y 1,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 13,10 (s a, 1H).
Ejemplo 1.21: Preparación de (1-metil-ciclobutil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 821). Método u U
Figure imgf000057_0001
Una soluc¡ón del producto intermedio 6 (200 mg, 0,77 mmol), HATU (300 mg, 0,78 mmol) y Et3N (0,15 ml, 1,17 mmol) en aceton¡tr¡lo (5 ml) se ag¡tó durante 10 m¡n a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó 1-met¡lc¡clobutanam¡na (70 mg, 0,82 mmol) a la soluc¡ón y la mezcla se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se d¡luyó con DCM, se lavó con H2O y HCl 1 N, se secó con MgSO4 anh¡dro y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (120 mg). LCMS m/z = 326,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 60,44-0,48 (m, 1H), 1,26 (td, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,83-1,97 (m, 2H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,41-2,50 (m, 2H), 2,69-2,74 (m, 1H), 2,92 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,6, 6,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
Ejemplo 1.22: Preparación de (2-fluoro-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-cloro-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 897). Método m Mm
Figure imgf000058_0001
Etapa A: Preparación de éster etílico del ácido (1aS,5aS)-2-(4-cloro-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el ejemplo 1.18, Etapa C, usando (1S,5R)-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona y 4-cloro-2-hidrazinilpiridina. LCMS m/z = 348,0 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de ácido (1aS,5aS)-2-(4-cloro-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
A una solución de éster etílico del ácido (1aS,5aS)-2-(4-bromo-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (2,1 g, 6,0 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió HCl concentrado (1,4 ml, 18,0 mmol). La reacción se agitó durante 6 h a 80 °C. La reacción se enfrió y se diluyó con H2O. El sólido precipitado se filtró, se lavó con H2O y se secó para dar un sólido (1,7 g). El sólido anteriormente mencionado se disolvió en dioxano (10 ml). Después de la adición de LiOH 1 N (9,0 ml), la reacción se agitó a 40 °C durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se acidificó con HCl 4 N para formar un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con H2O y se secó para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 276,1 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de (2-fluoro-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-cloro-piridm-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 897).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando ácido (1aS,5aS)-2-(4-cloropiridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico y clorhidrato de 1-fluoro-2-metilpropan-2-amina. LCMS m/z = 349,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,42-0,47 (m, 1H), 1,24 (td, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,76-2,82 (m, 1H), 2,90 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 16,6, 6,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 47 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 5,4, 1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1.23: Preparación de (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 919).
Figure imgf000058_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 5 y 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina. LCMS m/z = 368,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,44-0,49 (m, 1H), 1,27 (td, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 1,70 (s, 6H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,91 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,7, 6,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,2, 0,6 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H).
Ejemplo 1.24: Preparación de ((1S,2S)-2-hidroxi-indan-1-il)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 920).
Figure imgf000059_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 5 y (1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-'/H-inden-2-ol. LCMS m/z = 390,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,48-0,52 (m, 1H), 1,30 (td, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,73-2,79 (m, 1H), 2,96 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,99-3,03 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 16,7, 6,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 15,7, 7,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,55 (c, J = 7,7 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 5H), 7,95 (dd, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,2, 0,6 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H).
Ejemplo 1.25: Preparación de ((1S,2R)-2-hidroxi-mdan-1-il)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 921).
Figure imgf000059_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 5 y (1S,2R)-1-amino-2,3-dihidro--/H-inden-2-ol. LCMS m/z = 390,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,46-0,51 (m, 1H), 1,28 (td, J = 8,0, 5,1 Hz, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,67-2,73 (m, 1H), 2,96 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,00-3,07 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 16,5, 5,4 Hz, 1H), 4,76 (td, J = 5,2, 2,2 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 7,20-7,34 (m, 4H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 4,0, 0,6 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 1,4, 0,6 Hz, 1H).
Ejemplo 1.26: Preparación de [2-hidroxi-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-oxipirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 841).
Figure imgf000059_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 6 y 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar un sólido de color blanco. LCMS m/z = 386,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,47 (td, J = 4,6 y 3,2 Hz, 1H), 1,23-1,29 (m, 1H), 1,40-1,54 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,70­ 2,75 (m, 1H), 2,89-3,04 (m, 2H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,82-3,91 (m, 3H), 4,00 (dd, J = 11,3 y 3,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7 ,99 (d, J = 4 ,1 y 0 ,9 Hz, 1H), 8 ,28 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8 ,80 (d, J = 0 ,5 Hz, 1H).
Resolución por HPLC quiral
Columna: columna preparativa Chiralcel OD, 5 cm ID x 50 cm L
Inyección: ~ 60 mg
Eluyente: IPA al 50 %/hexanos
Gradiente: isocrático
Caudal: 60 ml/min
Detector: 280 nm
Tiempo de retención: 1er diastereómero - 37,0 min, 2° diastereómero- 44,2 min
Ejemplo 1.27: Preparación de (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 927).
Figure imgf000060_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 4 y 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina. LCMS m/z = 352,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,47 (td, J = 4,6 y 3,2 Hz, 1H), 1,23-1,29 (m, 1H), 1,71 (s, 6H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,74-2,80 (m, 1H), 2,93 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,6 y 6,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 2,5 y 1,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1.28: Preparación de (1-trifluorometil-ciclobutil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 765).
Figure imgf000060_0002
Etapa A: Preparación de clorhidrato de 1-(trifluorometil)ciclobutanamina.
Ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico (1 g, 5,95 mmol) y trietilamina (0,912 ml, 6,54 mmol) en ferc-butanol anhidro (20 ml) se agitaron a temperatura ambiente en presencia de tamices moleculares en polvo de 4 A. A la mezcla se le añadió fosforazidato de difenilo (1,801 g, 6,54 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 2 días, se filtró, después se concentró al vacío. El residuo oleoso se agitó en éter, la capa de éter se aisló. El procedimiento se repitió tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico al 5 %, NaHCO3 acuoso saturado dos veces, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar 1-(trifluorometil)ciclobutilcarbamato de ferc-butilo (713 mg) en forma de un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en HCl 1,25 N en solución de metanol (10 ml), se agitó a 50 °C durante una noche y se concentró para dar el compuesto del título (493 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 81,87-1,97 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 4H), 9,40 (a, 3H).
Etapa B: Preparación de (l-trifluorometil-ciclobutil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 765).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 5 y clorhidrato de 1-(trifluorometil)ciclobutanamina. LCMS m/z = 380,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,47 (td, J = 4,6, 3,2 Hz, 1H), 1,23-1,29 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 4H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,92 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,8 y 6,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,1 y 0 ,6 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 1 ,5 y 0 ,6 Hz, 1H).
Ejemplo 1.29: Preparación de (l-trifluorometil-ciclobutil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-pirazm-2-N-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíMco (Compuesto 926).
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 4 y clorhidrato de 1-(trifluorometil)ddobutanamina. LCMS m/z = 364,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,47 (td, J = 4,6, 3,2 Hz, 1H), 1,23-1,29 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,64-2,70 (m, 4H), 2,74-2,80 (m, 1H), 2,93 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,6 y 6,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 2,5 y 1,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1.30: Preparación de (l-trifluorometil-ciclopropM)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazm-2-il)-la^^^a-tetrahidro-IH^^-diaza-ciclopropataJpentalen^-carboxílico (Compuesto 764).
Figure imgf000061_0002
Etapa A: Preparación de clorhidrato de 1-(trífluorometN)ciclopropanamma.
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el ejemplo 1.28, Etapa A, usando ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico.
Etapa B: Preparación de (l-trifluorometil-ciclopropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-M)-1a,2,5,5atetrahidro-IH^^-diaza-ciclopropa^pentalen^-carboxílico (Compuesto 764).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 5 y clorhidrato de 1-(trifluorometil)ciclopropanamina. LCMS m/z = 366,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,47 (td, J = 4,6, 3,2 Hz, 1H), 1,23-1,29 (m, 3H), 1,39-1,43 (m, 2H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,92 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,8 y 6,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,1 y 0,6 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 1,5 y 0,6 Hz, 1H).
Ejemplo 1.31: Preparación de (l-trifluorometil-ciclopropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5atetrahidro-IH^^-diaza-ciclopropa^pentalen^-carboxílico (Compuesto 930).
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 4 y clorhidrato de 1-(trifluorometil)cidopropanamina. LCMS m/z = 350,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 80,47 (td, J = 4,6, 3,2 Hz, 1H), 1,23-1,29 (m, 3H), 1,39-1,43 (m, 2H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,74-2,80 (m, 1H), 2,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,7 y 6,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 2,5 y 1,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1.32: Preparación de mono-((S)-3-metil-2-[[(1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboml]-ammo}-butil)éster del ácido (1aR,5aR)-pentanodioico (Compuesto 844) y su sal sódica.
Figure imgf000062_0001
A una solución de ((S)-1-hidroximetil-2-metil-propil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 690) (100 mg, 0,291 mmol), d Ma P (17,79 mg, 0,146 mmol) y trietilamina (79 pl, 0,582 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió dihidro-2H-piran-2,6(3H)-diona (100 mg, 0,874 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones combinadas se extrajeron con DCM. Las capas orgánicas se lavaron con agua dos veces, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (95 mg). LCMS m/z = 458,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 80,42 (td, J = 4,6, 3,2 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23-1,27 (m, 1H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 1H), 2,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, 1H), 2,75 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 16,5 y 6,4 Hz, 1H), 3,92-4,02 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 11,0 y 8,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 11,0 y 4,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,3, 1H), 12,0 (a, 1H).
El mono-((S)-3-metil-2-1[(1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carbonil]-amino}-butil)éster del ácido (1aR,5aR)-pentanodioico (165 mg, 0,36 mmol) se disolvió en THF (5 ml), se calentó a 40 °C durante 5 min, se añadió solución 0,1 N de NaOH (3,6 ml, 0,36 mmol) lentamente, se agitó durante 30 min mientras se enfriaba, después se concentró. El residuo se liofilizó para dar la sal sódica en forma de un sólido de color blanco (165 mg). LCMS m/z = 458,2 [M+H-Na]+; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 80,42 (td, J = 4,6, 3,2 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23-1,27 (m, 1H), 1,55-1,62 (m, 2H), 1,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,85­ 1,92 (m, 1H), 2,24 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,25-2,33 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, 1H), 2,75 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 16,5 y 6,5 Hz, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 11,0 y 7,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 11,0 y 4,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,2 y 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 1,6, 1H).
Ejemplo 1.33: Preparación de (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metiletil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-cianopiridm-2-M)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 820).
Figure imgf000062_0002
Etapa A: Preparación de 4-bromo-2-hidrazinilpiridina.
A una solución de 4-bromo-2-fluoropiridina (23,75 g, 135 mmol) en etanol (120 ml) se le añadió hidrazina monohidrato (65,5 ml, 1350 mmol). La mezcla se agitó a 45 °C durante 16 h, después se concentró. El sólido resultante se trituró con agua, se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó al vacío, para dar el compuesto del título (23,2 g) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 188,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 84,19 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de éster etílico del ácido (1aR,5aR)-2-(4-bromo-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
El compuesto del título se preparó como se describe en el método KKK, usando (1R,5S)-biciclo[3.1,0]hexan-2-ona y 4-bromo-2-hidrazinilpiridina. LCMS m/z = 348,2 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de ácido 1aR,5aR)-2-(4-bromo-piridin-2-M)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
A una solución de éster etílico del ácido (1aR,5aR)-2-(4-bromo-p¡r¡d¡n-2-il)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azac¡clopropa[a]pentalen-4-carboxílico (9,0 g, 25,8 mmol) en THF (50 ml) y MeOH (50,0 ml) se le añadió una solución acuosa 2,0 M de hidróxido sódico (25,8 ml, 51,7 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 2 h, después se concentró para eliminar los disolventes orgánicos. El residuo restante se diluyó a 150 ml con agua. Esta solución se filtró para eliminar las trazas de impurezas insolubles, después se acidificó a pH ~3 con HCl 6 M. El precipitado resultante se recogió por filtración, se aclaró con agua, después se secó al vacío para dar el compuesto del título (8,3 g) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 320,0 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de ácido (1aR,5aR)-2-(4-ciano-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Se disolvió ácido (1aR,5aR)-2-(4-bromo-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,00 g, 3,12 mmol) en DMA (10 ml). se añadió hidruro sódico al 60 % en peso (0,125 g, 3,12 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 min. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min. Se añadieron cianuro de cinc (II) (0,734 g, 6,25 mmol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,180 g, 0,156 mmol). La reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y metanol (5 ml), se filtró, después se concentró. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (0,557 g) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 267,2 [M+H]+.
Etapa E: Preparación de (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metiletil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-ciano-piridin-2-M)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 820).
A una solución de ácido (1aR,5aR)-2-(4-c¡ano-p¡r¡din-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxílico 100 mg, 0,376 mmol), 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (39,5 mg, 0,376 mmol) y trietilamina (0,105 ml, 0,751 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió HATU (157 mg, 0,413 mmol). La reacción se agitó a 23 °C, durante 30 min, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (125 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 354,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,46 (td, J = 4,7, 3,3 Hz, 1H), 1,27 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,78-2,89 (m, 2H), 3,00 (dd, J = 16,8, 6,4 Hz, 1H), 3,72-3,77 (m, 4H), 3,87-3,94 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 8,16-8,17 (m, 1H), 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.34: Preparación de N-ferc-butil-hidrazida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 902).
Método TT
Figure imgf000063_0001
A una solución del producto intermedio 5 (129 mg, 0,5 mmol) y HATU (190 mg, 0,500 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió trietilamina (126 mg, 1,250 mmol) seguido de ferc-butilhidrazina (44,1 mg, 0,500 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (70 ml). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (87 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 329,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,49 (dd, J = 8,0 y 4,7 Hz, 1H), 1,17 (s, 9H), 1,25-1,31 (m, 1H), 2,29-2,33 (m, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,93 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 17,0 y 6,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 4,1 y 1,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1.35: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2-metil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-p¡razm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (Compuesto 896).
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método TT. LCMS m/z = 344,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,48 (dd, J = 8,0 y 4,7 Hz, 1H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,28 (td, J = 8,0 y 5,0 Hz, 1H), 1,98­ 2,04 (m, 1H), 2,28-2,32 (m, 1H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,93 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,7 y 6,3 Hz, 1H), 3,74­ 3,88 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, NH, 1H), 7,99 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 1.36: Preparación de ((S)-2,2-dimet¡l-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-prop¡l)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (Compuesto 767). Método AAA
Figure imgf000064_0002
Etapa A: Preparación de (R)-N-((S)-2,2-d¡met¡M-(p¡r¡dm-2-¡l)prop¡l)-3,3,3-trifluoro-2-metox¡-2-femlpropanamida y (R)-N-((R)-2,2-d¡met¡l-1-(pmdm-2-¡l)propil)-3,3,3-tr¡fluoro-2-metox¡-2-femlpropanam¡da.
A una solución enfriada en hielo de 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-amina racémica (1,0 g, 6,09 mmol) y trietilamina (0,849 ml, 6,09 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió una solución en diclorometano (5 ml) de cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoílo (1,148 ml, 6,09 mmol). La solución se agitó a 23 °C durante 30 min, después se cargó sobre una columna de sílice. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice dio el compuesto del título en forma de diastereómeros: primer diastereómero en eluir (0,56 g) y segundo diastereómero en eluir (0,504 g) en forma de aceites de color amarillo.
Primer diastereómero en eluir: LCMS m/z = 381,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,83 (s, 9H), 3,40 (c, J = 1,7 Hz, 3H), 4,93 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,61 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,55 (dt, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H).
Segundo diastereómero en eluir: LCMS m/z = 381,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,96 (s, 9H), 3,44 (c, J = 1,4 Hz, 3H), 4,90 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,59 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,50 (dt, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de (S)-2,2-dimet¡l-1-(p¡r¡d¡n-2-il)propan-1-am¡na y (R)-2,2-dimet¡l-1-(p¡rid¡n-2-¡l)propan-1-am¡na.
Soluciones de (R)-W-((S)-2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propil)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanamida (0,56 g, 1,472 mmol) o (R)-W-((R)-2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propil)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanamida (0,56 g, 1,472 mmol) en bromuro de hidrógeno acuoso al 48 % en peso (5,02 ml, 44,2 mmol) se calentaron con irradiación con microondas a 160 °C durante 2 h. Las mezclas se diluyeron con agua (25 ml), se extrajeron con diclorometano (3 x 25 ml) y los extractos de diclorometano se descartaron. Las soluciones acuosas se basificaron con NaOH acuoso 2 M (25 ml), después se extrajeron con diclorometano (3 x 25 ml). Estos extractos se secaron (MgSO4), se filtraron, después se concentraron para dar 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-amina enantiomérica derivada del primer diastereómero en eluir (0,175 g) y 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-amina enantiomérica derivada del segundo diastereómero en eluir (0,200 g) en forma de aceites de color amarillo.
Enantiómero derivado de la amida Mosher primera en eluir: LCMS m/z = 165,3 [M+H]+;
Enantiómero derivado de la amida Mosher segunda en eluir: LCMS m/z = 165,3 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de ((S)-2,2-dimetil-1-piridin-2-il-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazm-2-M)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
A una solución del producto intermedio 5 (200 mg, 0,774 mmol), (S)-2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-amina (127 mg, 0,774 mmol) y trietilamina (0,216 ml, 1,549 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió Ha TU (324 mg, 0,852 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 1 h después se diluyó con DMSO (2 ml). La mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (183 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 405,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,38 (td, J = 4,7, 3,3 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H), 1,23 (td, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 2,24-2,31 (m, 1H), 2,71­ 2,75 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 16,7, 1,8 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 16,7, 6,4 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,59 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,61-8,62 (m, 1H), 8,92-8,93 (m, 1H).
Ejemplo 1.37: Preparación de (R)-2,2-dimetN-1-piridm-2-N-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-ilj-la^^^a-tetrahidro-IH^^-diaza-ciclopropa^pentalen^-carboxílico (Compuesto 766).
Figure imgf000065_0001
A una solución del producto intermedio 5 (200 mg, 0,774 mmol), (R)-2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-amina (127 mg, 0,774 mmol) y trietilamina (0,216 ml, 1,549 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió Ha TU (324 mg, 0,852 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 1 h después se diluyó con DMSO (2 ml). La mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (230 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 405,4 [M+H]+; Rm N 1H (400 MHz, CDCla) 80,50 (td, J = 4,8, 3,3 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H), 1,26 (td, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,69­ 2,74 (m, 1H), 2,94-2,95 (m, 2H), 5,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,59 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,61-8,63 (m, 1H), 8,92-8,93 (m, 1H).
Ejemplo 1.38: Preparación de (S)-3,3-dimetil-2-{[2-(4-oxipirazm-2-M)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboml]-ammo}-butil éster del ácido (1aS,5aS)-(S)-2-ammo-3-metil-butmco (Compuesto 848).
Figure imgf000065_0002
Etapa A: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-pirazin-2-illa^^^a-tetrahidro-IH^^-diaza-ciclopropa^pentalen^-carboxílico.
A una solución del producto intermedio 4 (1,4 g, 5,78 mmol) y trietilamina (1,611 ml, 11,56 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió HATU (2,242 g, 5,90 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 5 min, después se añadió (S)-2-amino3,3-dimetilbutan-l-ol (0,711 g, 6,07 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 15 min, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,97 g) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 342,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,48 (td, J = 4,6, 3,4 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H), 1,24 (td, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,74-2,78 (m, 1H), 2,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,7, 6,1 Hz, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,93-3,98 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 1,4, 0,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-p¡razm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
A una solución de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (900 mg, 2,64 mmol) en cloroformo (10 ml) se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (1772 mg, 7,91 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 3 h. Se añadieron otros 1,2 g de mCPBA y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (550 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 358,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,49 (td, J = 4,6, 3,3 Hz, 1H), 1,03 (s, 9H), 1,27 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 2,08 (s a, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,93 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,7, 6,1 Hz, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,92-3,97 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de (S)-3,3-d¡met¡l-2-{[(1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡razm-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azaciclopropa[a]pentalen-4-carbonil]-am¡no}-but¡l éster del ácido (S)-2-íerc-butox¡carbomlammo-3-metil-butmco.
A una solución de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (500 mg, 1,399 mmol), ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (1003 mg, 4,62 mmol), trietilamina (1,170 ml, 8,39 mmol) y DMAP (68,4 mg, 0,560 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadió N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (495 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 557,5.
Etapa D: Preparación de (S)-3,3-d¡met¡l-2-{[2-(4-ox¡-pirazm-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azaciclopropa[a]pentalen-4-carbonil]-am¡no}-but¡l éster del ácido (1aS,5aS)-(S)-2-amino-3-metil-butír¡co.
A (S)-3,3-dimetil-2-1[(1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carbonil]-amino}-butil éster del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico (495 mg, 0,889 mmol) se le añadió HCl (4 M en dioxano, 5,56 ml, 22,23 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 1 h, después se concentró. El sólido de color blanquecino se recogió en 2:1 de agua/acetonitrilo (10 ml), después se liofilizó para dar la sal HCl del compuesto del título (437 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 457,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 80,44 (td, J = 4,4, 3,4 Hz, 1H), 0,78 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,27 (td, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 1,98-2,06 (m, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 2H), 3,85 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,12 (td, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 3H), 8,48 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 9,11-9,12 (m, 1H).
Ejemplo 1.39: Preparación de ((R)-1,2-d¡metil-prop¡l)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-p¡razm-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (Compuesto 912).
Figure imgf000066_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 5 y (R)-3-metilbutan-2-amina. LCMS m/z = 328,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,46-0,50 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (td, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 1,75-1,87 (m, 1H), 2,26­ 2,33 (m, 1H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,6, 6,0 Hz, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,78-8,80 (m, 1H).
Ejemplo 1.40: Preparación de ((R)-1,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazm-2-¡l)-1a,2,5,5a- tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (Compuesto 828).
Figure imgf000067_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 6 y (R)-3-metilbutan-2-amina. LCMS m/z = 328,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,44-0,48 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 1,75-1,88 (m, 1H), 2,26­ 2,33 (m, 1H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,93 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,7, 6,2 Hz, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,79-8,80 (m, 1H).
Ejemplo 1.41: Preparación de (2-fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazm-2-M)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (Compuesto 904).
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 5 y 1-fluoro-2-metilpropan-2-amina. LCMS m/z = 332,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,44-0,48 (m, 1H), 1,27 (td, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,26-2,34 (m, 1H), 2,703-2,76 (m, 1H), 2,91 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,6, 6,2 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 47,5 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 4,0, 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,78-8,79 (m, 1H).
Ejemplo 1.42: Preparación de ((S)-2-hidroxi-1-feml-etil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazm-2-M)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 913).
Figure imgf000067_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU usando el producto intermedio 5 y (S)-2-amino-2-feniletanol. LCMS m/z = 378,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,43-0,47 (m, 1H), 1,26 (td, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,55 (s a, 1H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,90 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,7, 6,3 Hz, 1H), 3,95-4,04 (m, 2H), 5,18-5,24 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 4H), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.43: Preparación de ((S)-1-fluorometil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 918).
Figure imgf000068_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU, usando el producto intermedio 6 y clorhidrato de (S)-1-fluoro-3,3-dimetilbutan-2-amina. LCMS m/z = 360,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,50 (td, J = 4,6 y 3,2 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H), 1,25-1,30 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,93 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,6 y 6,2 Hz, 1H), 4,03-4,15 (m, 1H), 4,48-4,74 (m, 2H), 7,04 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 1.44: Preparación de (l-fluorometil-ciclobutil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxnico (Compuesto 924).
Figure imgf000068_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU, usando el producto intermedio 5 y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclobutanamina, que se preparó de manera similar a la descrita en el ejemplo 1.58, Etapa A a etapa E, usando (1-aminociclobutil)metanol. LCMS m/z = 344,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,48 (td, J = 4,6 y 3,2 Hz, 1H), 1,24-1,29 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,27-2,47 (m, 5H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,91 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,7 y 6,2 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 47,8 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,1 y 0,7 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 1,5 y 0,7 Hz, 1H).
Ejemplo 1.45: Preparación de (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-fluoro-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 931).
Figure imgf000068_0003
Etapa A: Preparación de 2-hidrazinil-4-yodopiridina.
A una solución de 2-fluoro-4-yodopiridina (7,00 g, 31,4 mmol) en etanol (60 ml) se le añadió hidrazina monohidrato (15,23 ml, 314 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 15 h, después se concentró. El residuo resultante se trituró con 1:1 de hexanos/éter. El sólido restante se volvió a triturar con agua, después se secó al vacío para dar el compuesto del título (6,6 g) en forma de un sólido de color castaño. LCMS m/z = 235,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 84,15 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de éster etílico del ácido (1aR,5aR)-2-(4-yodo-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
A una solución de (1R,5S)-biciclo[3.1,0]hexan-2-ona (2,045 g, 21,27 mmol) y oxalato de dietilo (2,91 ml, 21,27 mmol) en etanol absoluto (100 ml) se le añadió una solución 1,0 M en THF de 2-metilpropan-2-olato potásico (21,27 ml, 21,27 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 4 h. Se añadió 2-h¡draz¡n¡l-4-yodop¡r¡d¡na (5,00 g, 21,27 mmol) seguido de una solución acuosa 3,0 M de cloruro de hidrógeno (21,27 ml, 63,8 mmol). La reacción se agitó a 45 °C, durante 16 h. Se añadió salmuera (150 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y después se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (5,8 g) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 396,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,44 (td, J = 4,7, 3,5 Hz, 1H), 1,25 (td, J = 8,0, 5,1 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,80-2,85 (m, 1H), 2,85 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 16,9, 6,6 Hz, 1H), 4,39 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de ácido (1aR,5aR)-2-(4-yodo-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxíMco.
A una solución de éster etílico del ácido (1aR,5aR)-2-(4-yodo-p¡^d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico en MeOH (10,00 ml) y THF (10,00 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (5,20 ml, 10,40 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h y después se concentró. El sólido restante se disolvió en agua (30 ml). La solución se acidificó a pH ~2 mediante la adición de HCl acuoso 6 M. El precipitado resultante se recogió por filtración, se aclaró con agua, después se secó para dar el compuesto del título (190 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 368,1 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de ácido (1aR,5aR)-2-(4-fluoro-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
A una solución de ácido (1aR,5aR)-2-(4-yodo-p¡^d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxílico (174 mg, 0,47 mmol) en DMSO (2,5 ml) se le añadió fluoruro de cesio (500 mg, 3,29 mmol). La mezcla se calentó con irradiación con microondas a 200 °C durante 60 min. La mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (85 mg). LCMS m/z = 260,1 [M+H]+.
Etapa E: Preparación de (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-fluoro-piridm-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
A una solución de ácido (1aR,5aR)-2-(4-fluoro-p¡^d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxílico (68 mg, 0,262 mmol), 2-amino-2-metilpropan-1-ol (23,38 mg, 0,262 mmol) y trietilamina (0,073 ml, 0,525 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió HATU (105 mg, 0,275 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 20 min, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (80 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 331,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,46 (td, J = 4,6, 3,4 Hz, 1H), 1,26 (td, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,79-2,84 (m, 1H), 2,91 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,6, 6,3 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 10,1,2,4 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1H).
Ejemplo 1.46: Preparación de (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxílico (Compuesto 515).
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método X usando 2-amino-2-metilpropan-1-ol. LCMS m/z = 348,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.47: Preparación de (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-cloro-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 151).
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método G usando 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol y ácido (1aR,5aR)-2-(5-cloropiridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico. El ácido anteriormente mencionado se preparó con un método similar al descrito en el método A y B usando (1R,5S)-biciclo[3,1,0]hexan-2-ona y 5-cloro-2-hidrazinilpiridina. LCMS m/z = 347,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 0,45 (td, J = 4,7, 3,3 Hz, 1H), 1,25 (td, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 1,406 (s, 3H), 1,410 (s, 3H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,75-2,80 (m, 1H), 2,90 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,6, 6,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 4,63 (s a, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8 ,8 , 0,6 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H).
Ejemplo 1.48: Preparación de (l-hidroximetil-ciclopropil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 174).
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método G usando ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico y (1-hidroxi metilciclopropil)-amina. LCMS m/z = 378,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,51 (td, J = 4,6 y 3,4 Hz, 1H), 0,90-1,03 (m, 4H), 1,14­ 1,21 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,27-2,37 (m, 1H), 2,97 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 16,6 y 6,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 7,28 (s a, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5 y 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.49: Preparación de ferc-butilamida del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 593).
Figure imgf000070_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método G usando el producto intermedio 2 y ferc-butil amina. LCMS m/z = 298,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,47 (td, J = 4,6 y 3,3 Hz, 1H), 1,22-1,27 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,93 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,6 y 6,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 8,42 (a, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H).
Ejemplo 1.50: Preparación de (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-ciano-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 644).
Figure imgf000071_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método T usando (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-bromo-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico y dicianocinc. LCMS m/z = 338,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 0,47 (dd, J = 4,6 y 3,4 Hz, 1H), 1,25-1,31 (m, 1H), 1,45 (s, 6 H), 2,26-2,34 (m, 1H), 2,78-2,84 (m, 1H), 2,93 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,7 y 6,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 6,93-6,97 (s a, 1H), 7,43 (dd, J = 5,0 y 1,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,0, 1H).
Ejemplo 1.51: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2-metil-propil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxnico (Compuesto 690).
Figure imgf000071_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método CCC. LCMS m/z = 344,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,47 (dd, J = 8,0 y 4,7 Hz, 1H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,28 (td, J = 8,0 y 5,0 Hz, 1H), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,28-2,32 (m, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,95 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,7 y 6,3 Hz, 1H), 3,73-3,89 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, NH, 1H), 7,99 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
Ejemplo 1.52: Preparación de ((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-oxipirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxnico (Compuesto 704).
Figure imgf000071_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método CCC. LCMS m/z = 385,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 0,44 (dd, J = 8,0 y 4,7 Hz, 1H), 1,24-1,29 (m, 1H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,88 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,5 y 6,5 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,90 (c, J = 4,4 Hz, NH, 1H), 7,44 (d, J = 9,5 Hz, NH, 1H), 8,00 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 1.53: Preparación de ((S)-metilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 722).
Figure imgf000072_0001
Se preparó (S)-2-am¡no-W-metil-2-femlacetam¡da de manera similar a la descrita en el método HHH e III usando ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonNairiino)-2-femlacético y metilamina. El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método G usando ácido (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetral ¡^dro-1H-2,3-d¡azacidopropa[a]pentalen-4-carboxílico y (S^-amino-W-metil^-fenilacetamida. LCMS m/z = 405,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,40-0,47 (m, 1H), 1,21-1,29 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,69-2,75 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 4,9 y 1,9 Hz, 3H), 2,87 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,92-3,00 (m, 1H), 5,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,69 (s a, 1H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,43­ 7,48 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 4,0 y 1,4 Hz, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,26 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,83-8,85 (m, 1H).
Ejemplo 1.54: Preparación de éster metílico del ácido (S)-3,3-dimetil-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboml]-amino}-butírico (Compuesto 746).
Figure imgf000072_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método CCC, usando ácido (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetral^¡dro-1H-2,3-d¡aza-ddopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co y 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-metilo. LCMS m/z = 386,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,44 (dd, J = 8,0 y 4,7 Hz, 1H), 1,06 (s, 9H), 1,24-1,29 (m, 1H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,90 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,7 y 6,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,6 Hz, NH, 1H), 8,00 (dd, J = 4,1 y 1,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
Ejemplo 1.55: Preparación de (2-fluoro-1-fluorometil-1-hidroximetil-etil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-cloropmdm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 889).
Figure imgf000072_0003
Etapa A: Preparación de 2-amino-3-fluoro-2-(fluorometil)propanoato de metilo.
El compuesto del título se preparó como se describe en Synthesis 1994, vol. 7, págs. 701-702.
Etapa B: Preparación de éster metílico del ácido 2-{[(1aS,5aS)-2-(4-cloro-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H- 2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboml]-ammo}-3-fluoro-2-fluoromet¡l-propiómco.
A una solución de ácido (1aS,5aS)-2-(4-cloro-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (100 mg, 0,363 mmol), clorhidrato de 2-amino-3-fluoro-2-(fluorometil)propanoato de metilo (76 mg, 0,399 mmol) y trietilamina (0,101 ml, 0,725 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió HATU (138 mg, 0,363 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2 h, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 411,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,46 (td, J = 4,7, 3,3 Hz, 1H), 1,25 (td, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,79-2,84 (m, 1H), 2,89 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 16,4, 6,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,81-5,12 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,98 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de (2-fluoro-1-fluorometil-1-hidroximetil-etil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-cloropmdm-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
A una solución de éster metílico del ácido 2-{[(1aS,5aS)-2-(4-cloro-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carbonil]-amino}-3-fluoro-2-fluorometil-propiónico (130 mg, 0,316 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (0,200 ml) se le añadió borohidruro sódico (23,94 mg, 0,633 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 2 h. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (15 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (106 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 383,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,46 (td, J = 4,6, 3,5 Hz, 1H), 1,27 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 2,25­ 2,31 (m, 1H), 2,80-2,85 (m, 1H), 2,89 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 16,6, 6,3 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55-4,84 (m, 4H), 7,23 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Ejemplo 1.56: Preparación de ((S)-3,3,3-trifluoro-1-h¡drox¡metil-prop¡l)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-cianopmdm-2-M)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (Compuesto 891).
Figure imgf000073_0001
Etapa A: Preparación de ácido (1aS,5aS)-2-(4-bromo-piridm-2-M)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazac¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
A una solución de éster etílico del ácido (1aS,5aS)-2-(4-bromo-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,00 g, 2,87 mmol) en metanol (5 ml) y THF (5,00 ml) se le añadió una solución acuosa 2,0 M de hidróxido sódico (2,87 ml, 5,74 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 2 h. Los disolventes orgánicos se eliminaron por destilación. La solución acuosa restante se diluyó con agua (20 ml), después se acidificó a pH ~2 mediante la adición de HCl ac. 6 M. El precipitado resultante se recogió por filtración, se aclaró con agua, después se secó al vacío para dar el compuesto del título (0,87 g) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 320,0 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de ácido (1aS,5aS)-2-(4-ciano-piridm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Se disolvió ácido (1aS,5aS)-2-(4-bromo-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (0,87 g, 2,72 mmol) en DMA (10 ml). Se añadió hidruro sódico (0,109 g, 2,72 mmol) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min. Se añadieron cianuro de cinc (II) (0,638 g, 5,44 mmol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,157 g, 0,136 mmol). La reacción se agitó con calentamiento con microondas en un tubo cerrado herméticamente a 120 °C durante 2 h. Se añadieron agua (25 ml) y HCl acuoso 6 M (1 ml). La mezcla se extrajo con iPrOH al 25 %/diclorometano (3 x 25 ml) (La mezcla bifásica se filtró después de la primera extracción para clarificar una emulsión). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (0,68 g) en forma de un sólido de color castaño. LCMS m/z = 267,0 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de (S)-2-amino-4,4,4-trifluorobutan-1-ol.
A una solución enfriada en hielo de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,4,4-trifluorobutanoico (1,0 g, 3,89 mmol) y W-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,813 ml, 4,67 mmol) en THF (15 ml) se le añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,409 ml, 4,28 mmol). El baño de refrigeración se eliminó y la mezcla se agitó a 23 °C durante 2 h. La mezcla se filtró para eliminar el precipitado de color blanco y el filtrado se trató con una solución 2 M en THF de borohidruro de litio (1,944 ml, 3,89 mmol) produciendo un desprendimiento vigoroso de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió salmuera (25 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, después se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutan-2-ilcarbamato de (S)-tercbutilo (0,80 g) en forma de un sólido de color blanco. Este sólido se trató con HCl 4 M en dioxano (10 ml) durante 60 min, después se concentró para dar la sal HCl del compuesto del título (0,54 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 82,55-2,79 (m, 2H), 3,42 (s a, 1H), 3,54 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,6, 3,9 Hz, 1H), 3,53 (s a, 1H), 8,27 (s a, 3H).
Etapa D: Preparación de ((S)-3,3,3-trifluoro-1-hidroximetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-ciano-p¡r¡dm-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
A una solución de ácido (1aS,5aS)-2-(4-ciano-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (75 mg, 0,282 mmol) y trietilamina (0,118 ml, 0,845 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió hAt U (118 mg, 0,310 mmol). La reacción se agitó a 23 °C, durante 5 min, después se añadió clorhidrato de (S)-2-amino-4,4,4-trifluorobutan-1-ol (55,6 mg, 0,310 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 30 min, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (86 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 392,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,47 (td, J = 4,7, 3,2 Hz, 1H), 1,27 (dt, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,54-2,69 (m, 3H), 2,77-2,82 (m, 1H), 2,93 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,6, 6,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 4,33-4,41 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 5,1, 0,6 Hz, 1H).
Ejemplo 1.57: Preparación de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-propil)-am¡da del ácido (1aR,5aR)-2-(4-oxi-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (Compuesto 629).
A una solución de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,024 g, 3,0 mmol) en ácido fórmico (10 ml) se le añadió peróxido de hidrógeno (35 % en agua, 0,582 ml, 6,00 mmol). La reacción se agitó a 45 °C durante 72 h y se concentró. El residuo se disolvió en THF/MeOH (40 ml/40 ml) y se añadió hidróxido de litio (1,437 g, 60,0 mmol) en agua (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se neutralizó con solución de NH4CL Después de la eliminación del disolvente orgánico, la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El aceite resultante se trató con ACN (5 ml) y se concentró para dar el compuesto del título (0,49 g) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 358,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,47 (dd, J = 8,0 y 4,7 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H), 1,28 (td, J = 7,9 y 5,0 Hz, 1H), 2,28-2,32 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 1H), 2,92 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,7 y 6,4 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 11,9 y 8,8 Hz, 1H), 3,92-3,98 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, NH, 1H), 8,00 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
Ejemplo 1.58: Preparación de ((S)-1-fluorometil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (Compuesto 916).
Etapa A: Preparación de (S)-2-(bencilamino)-3,3-d¡met¡lbutan-1-ol.
Se disolvió (S)-2-amino-3,3-dimetilbutan-1-ol (4,01 g, 34,2 mmol) en benceno (120 ml). Se añadieron benzaldehído (3,65 ml, 35,9 mmol) y p-TsOH monohidrato (1,302 mg, 6,84 pmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h usando una trampa Dean-Stark para eliminar el agua, después la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en MeOH anhidro (100 ml), se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió borohidruro sódico (1,942 g, 51,3 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se inactivó con solución 1 N de NaOH, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, después se concentraron para dar el compuesto del título (5,77 g) en forma de un aceite incoloro sin más purificación. LCMS m/z = 208,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,88 (s, 9H), 2,33 (dd, J = 6,4 y 4,7 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 10,6 y 6,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,6 y 4,7 Hz, 1H), 3,76 y 3,85 (dd, J = 12,8 Hz, 2H), 7,20-7,27 (m, 5H).
Etapa B: Preparación de (4S)-4-(ferc-butM)-3-(femlmetil)-1,2,3-oxatiazolidm-2-óxido.
(S)-2-(bencilamino)-3,3-dimetilbutan-1-ol (5,77 g, 27,8 mmol) en DCM seco (100 ml) se enfrió a -20 °C, se añadió DIEA (19,39 ml, 111 mmol), seguido de cloruro de tionilo (2,228 ml, 30,6 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a esta temperatura, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (6,26 g) en forma de una mezcla diastereomérica. LCMS m/z = 254,0 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de (4S)-4-(ferc-butM)-3-(femlmetil)-1,2,3-oxatiazolidm-2,2-dióxido.
A una solución de (4S)-4-(terc-butil)-3-(fenilmetil)-1,2,3-oxatiazolidin-2-óxido (6,26 g, 24,71 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y agua (30 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de rutenio hidrato (5,13 mg, 0,025 mmol), seguido de peryodato sódico (7,93 g, 37,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, después se concentraron para dar el compuesto del título (6,22 g) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 270,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 81,00 (s, 9H), 3,25-3,30 (m, 1H), 4,31-4,40 (m, 2H), 4,47 y 4,55 (dd, J = 15,2 Hz, 2H), 7,30-7,48 (m, 5H).
Etapa D: Preparación de (S)-N-bencil-1-fluoro-3,3-dimetilbutan-2-amina.
A una solución de (4S)-4-(terc-butil)-3-(fenilmetil)-1,2,3-oxatiazolidin-2,2-dióxido (6,22 g, 23,09 mmol) en THF (100 ml) se le añadió una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (46,2 ml, 46,2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y se añadieron éter (50 ml) y solución acuosa al 20 % de H2SO4 (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se neutralizó con NaHCO3 sólido lentamente, después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, después se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (4,13 g) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z = 210,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 80,96 (s, 9H), 2,41 (dt, J = 24,7 y 4,3 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,39-4,72 (m, 2H), 7,23-7,38 (m, 5H).
Etapa E: Preparación de clorhidrato de (S)-1-fluoro-3,3-dimetilbutan-2-amina.
A una solución de (S)-W-bencil-1-fluoro-3,3-dimetilbutan-2-amina (4,12 g, 19,68 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (2,095 g, 1,968 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (413,685 kPa (60 Psi)) durante 24 h, se añadió una solución 1,25 M de HCl en etanol (31,5 ml, 39,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido se filtró a través de Celite, se lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (3,1 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 80,96 (s, 9H), 3,11-3,20 (m, 1H), 4,55-4,82 (m, 2H), 8,26 (s, 3H).
Etapa F: Preparación de ((S)-1-fluorometil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el método UU, usando el producto intermedio 5 y clorhidrato de (S)-1-fluoro-3,3-dimetilbutan-2-amina. LCMS m/z = 360,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 80,50 (td, J = 4,6 y 3,2 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H), 1,25-1,30 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,95 (dt, J = 16,8 y 0,7 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,6 y 5,8 Hz, 1H), 4,03-4,15 (m, 1H), 4,48-4,74 (m, 2H), 7,04 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 4,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,1 y 0,6 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 1,5 y 0,7 Hz, 1H).
Ejemplo 1.59: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 699, forma anhidra).
A un reactor de 4 l equipado con un agitador superior, enfriador/calentador y un embudo de goteo se le añadió ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 699, 145 g, 406 mmol), acetonitrilo (205 ml, 3925 mmol) y agua (290 ml). La mezcla se calentó a 60 °C y después se agitó durante 60 min. A la reacción resultante se le añadió más agua (2900 ml), se enfrió a 0 °C y se dejó agitar durante 4 h. La mezcla se filtró, los sólidos se lavaron con agua y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el compuesto 699 en la forma anhidra, el material se caracterizó por PXRD (Figura 16), DSC/TGA (Figura 17) y DMS (Figura 18).
Ejemplo 2: Ensayo homogéneo de fluorescencia resuelta en el tiempo (HTRF®) para la medición directa de AMPc
A: Ensayo de CB2
Se seleccionaron compuestos para agonistas y agonistas inversos del receptor CB2 (por ejemplo, el receptor CB2 humano) usando el ensayo HTRf® para la medición directa de AMPc (Gabriel et al., ASSAY and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) en células CHO-K1 recombinantes transfectadas de forma estable con el receptor CB2. Las células CHO-K1 se obtuvieron de la ATCC® (Manassas, VA; N.° de catálogo CCL-61). Un agonista del receptor CB2 se detectó en el ensayo HTRF® para la medición directa de AMPc como un compuesto que disminuyó la concentración de AMPc. Un agonista inverso del receptor CB2 se detectó en el ensayo HTRF® para la medición directa de AMPc como un compuesto que aumentó la concentración de AMPc. El ensayo HTRF® también se usó para determinar los valores de CE50 para los agonistas y los agonistas inversos del receptor CB2.
B: Ensayo de CB1
También se seleccionaron compuestos para agonistas y agonistas inversos del receptor CB1 (por ejemplo, el receptor CB1 humano) usando el ensayo HTRF® para la medición directa de AMPc (Gabriel et al., ASSAY and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) en células CHO-K1 recombinantes transfectadas de forma estable con el receptor CB1. Las células CHO-K1 se obtuvieron de la ATCC® (Manassas, VA; N.° de catálogo CCL-61). Un agonista del receptor CBi se detectó en el ensayo HTRF® para la medición directa de AMPc como un compuesto que disminuyó la concentración de AMPc. Un agonista inverso del receptor CBi se detectó en el ensayo HTRf® para la medición directa de AMPc como un compuesto que aumentó la concentración de AMPc. El ensayo HTRF® también se usó para determinar los valores de CE50 para los agonistas y los agonistas inversos del receptor CBi.
Principio del ensayo: El kit de ensayo HTRF® se adquirió de Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; N.° de catálogo 62AM4PEC). El ensayo HTRF® respaldado por el kit es un inmunoensayo competitivo entre el AMPc endógeno producido por las células CHO-K1 y el marcador AMPc marcado con el tinte d2. La unión del marcador se visualiza mediante un anticuerpo monoclonal antiAMPc marcado con Criptato. La señal específica (es decir, la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia, FRET) es inversamente proporcional a la concentración de AMPc no marcado en el patrón o la muestra.
Curva patrón: La relación de fluorescencia (665 nm/620 nm) de los patrones (AMPc de 0,17 a 712 nM) incluidos en el ensayo se calculó y se usó para generar una curva patrón de AMPc de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit. Se calculó la relación de fluorescencia de las muestras (compuesto de ensayo o tampón de compuesto) y se usó para deducir las concentraciones respectivas de AMPc por referencia a la curva patrón de AMPc.
Configuración del ensayo: El ensayo HTRF® se llevó a cabo usando un protocolo de dos etapas esencialmente de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit, en 20 pl de volumen total por pocillo en formato de placa de 384 pocillos (ProxiPlates; PerkinElmer, Fremont, CA; n.° de catálogo 6008280). A cada uno de los pocillos experimentales se transfirieron 1500 células CHO-K1 recombinantes en 5 pl de solución salina tamponada con fosfato que contenía cloruro cálcico y cloruro de magnesio (PBS+; Invitrogen, Carlsbad, CA; n.° de catálogo 14040) seguido del compuesto de prueba en 5 pl de tampón de ensayo (PBS+ suplementado con BSA al 0,2 %, forskolina 4 pM e IBMX 1 mM (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; n.° de catálogo A8806, F6886 y 15879 respectivamente). A continuación, la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añadieron a cada pocillo 5 pl de AMPc-d2 conjugado en tampón de lisis y 5 pl de conjugado Criptato en tampón de lisis de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit. La placa se incubó después además a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se leyó la placa de ensayo.
Lectura del ensayo: La lectura de HTRF® se logró usando un PHERAstar (BMG Labtech Inc., Durham, NC) o un lector de microplacas EnVision™ (Perkin Elmer, Fremont CA). Ciertos compuestos descritos en este documento tenían valores de CE50 de hCB1 que varían de aproximadamente 279 pM a aproximadamente 76,47 pM en este ensayo y valores de CE50 de hCB2 que varían de aproximadamente 170 pM a aproximadamente 44,72 pM en este ensayo. Ciertos otros compuestos descritos en el presente documento tenían valores de CE50 de hCB2 que varían de aproximadamente 94 pM a aproximadamente 2,7 nM en este ensayo.
Ejemplo 3: Ensayo dep-Arrestina PathHunter
A: Ensayo de CB2
Los compuestos se examinaron en busca de agonistas del receptor CB2 humano usando el ensayo de p-arrestina PathHunter de DiscoverRx que mide la unión de p-arrestina al receptor CB2 tras su activación. CB2 se clonó en el vector pCMV-PK (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0167) y se transfectó en la línea celular parental CHO-K1 EA-Arrestina (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0164). Los clones positivos CHO-K1 que expresan establemente la proteína de fusión CB2-ProLink se identificaron por sus respuestas al agonista de CB2 CP55.940. El clon n.° 61 se eligió por su gran ventana de agonistas y su expresión homogénea detectada por citometría de flujo anti-HA.
Principio del ensayo: El ensayo de arrestina PathHunter mide la interacción de la p-arrestina con los GPCR activados mediante la complementación de fragmentos enzimáticos (Yan et al., J. Biomol. Screen. 7: 451-459, 2002). Un fragmento pequeño, de 42 aminoácidos, de p-galactosidasa, Prolink, se fusiona con el extremo c de un GPCR y la parrestina se fusiona con el fragmento más grande de p-galactosidasa, EA (Aceptor enzimático). La unión de la parrestina al GPCR activado provoca la complementación de los dos fragmentos enzimáticos, formando una enzima pgalactosidasa activa que puede medirse con el kit quimioluminiscente PathHunter Flash Detection (DiscoveRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001).
El ensayo: Las células CHO-K1 estables que expresan la proteína de fusión CB2-Prolink se sembraron durante la noche en placas de 384 pocillos (Optiplate 384-Plus, PerkinElmer, Fremont CA; n.° de catálogo 6007299) a 5000 células/5 pl/pocillo en el medio Opti-MEM (Invitrogen, Carlsbad, CA; n.° de catálogo 31985088) con FBS al 1 %. Se transfirieron 5 ul del compuesto de prueba diluido en Opti-MEM suplementado con BSA al 1 % a cada pocillo de la Optiplate. A continuación, las placas se incubaron a 37 °C/CO2 al 5 % durante dos horas. 12 pl de sustrato preparado con el Kit PathHunter Flash Detection (DiscoverRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001) se transfirieron a cada pocilio del Optiplate. La placa se incubó después en la oscuridad a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se leyó la placa de ensayo.
Lectura del ensayo: La lectura del ensayo de p-arrestina se realizó usando un PHERAstar (BMG Labtech Inc., Durham, NC) o un lector de microplacas EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
B: Ensayo de CBi
Los compuestos se examinaron en busca de agonistas del receptor CB1 humano usando el ensayo de p-arrestina PathHunter de DiscoverRx que mide la unión de p-arrestina al receptor CB1 tras su activación. CB1 se clonó en el vector pCMV-PK (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0167) y se transfectó en la línea celular parental CHO-K1 EA-Arrestina (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0164). Los clones positivos CHO-K1 que expresan establemente la proteína de fusión CBi-ProLink se identificaron por sus respuestas al agonista de CB1 CP55.940. El clon n.° 3 se eligió por su gran ventana de agonistas y su expresión homogénea detectada por citometría de flujo anti­ HA
Principio del ensayo: El ensayo de p-arrestina PathHunter mide la interacción de la p-arrestina con los GPCR activados mediante la complementación de fragmentos enzimáticos (Yan et al., J. Biomol. Screen. 7: 451-459, 2002). Un fragmento pequeño, de 42 aminoácidos, de p-galactosidasa, Prolink, se fusiona con el extremo c de un GPCR y la p-arrestina se fusiona con el fragmento más grande de p-galactosidasa, EA (Aceptor enzimático). La unión de la parrestina al GPCR activado provoca la complementación de los dos fragmentos enzimáticos, formando una enzima pgalactosidasa activa que puede medirse con el kit quimioluminiscente PathHunter Flash Detection (DiscoveRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001).
El ensayo: Las células CHO-K1 estables que expresan la proteína de fusión CBrProlink se sembraron durante la noche en placas de 384 pocillos (Optiplate 384-Plus, PerkinElmer, Fremont CA; n.° de catálogo 6007299) a 5000 células/5 pl/pocillo en el medio Opti-MEM (Invitrogen, Carlsbad, CA; n.° de catálogo 31985088) con FBS al 1 %. Se transfirieron 5 ul del compuesto de prueba diluido en Opti-MEM suplementado con BSA al 1 % a cada pocillo de la Optiplate. Las placas se incubaron después a 37 °C/CO2 al 5 % durante dos h. 12 pl de sustrato preparado con el Kit PathHunter Flash Detection (DiscoverRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001) se transfirieron a cada pocillo del Optiplate. La placa se incubó después en la oscuridad a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se leyó la placa de ensayo.
Lectura del ensayo: La lectura del ensayo de p-arrestina se realizó usando un PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) o lector de microplacas EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
Ciertos compuestos descritos en este documento tenían valores de CE50 de hCB1 que varían de aproximadamente 2,6 nM a aproximadamente 89,06 pM en este ensayo y valores de CE50 de hCB2 que varían de aproximadamente 643 pM a aproximadamente 7 pM en este ensayo. Ciertos otros compuestos descritos en este documento tenían valores de CE50 de hCB1 que varían de aproximadamente 10,9 nM a aproximadamente 100 pM en este ensayo y valores de CE50 de hCB2 que varían de aproximadamente 384 pM a aproximadamente 100 pM en este ensayo.
Cada uno de los Compuestos 151, 174, 309, 515, 593, 625, 642, 644, 646, 667, 683, 684, 690, 696, 698, 699, 700, 703, 704, 722, 746, 764, 765, 766, 767, 820, 821, 828, 841, 848, 889, 891, 896, 897, 902, 904, 912, 913, 918, 919, 920, 921, 924, 926, 927, 930 y 931 tenían un valor de CE50 de hCB2 que varía de aproximadamente 0,72 nM a aproximadamente 3 pM. Los compuestos 264, 493 y 844 no se probaron en este ensayo.
Ciertos compuestos descritos en el presente documento y sus correspondientes valores de CE50 de hCB2 se muestran a continuación.
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Ejemplo 4: Ensayo de unión a radioligandos
Preparación de membranas: Las células HEK293 que expresan establemente el receptor CB2 humano se recogieron, se lavaron en PBS enfriado con hielo y se centrifugaron a 48.000 xg durante 20 min a 4 °C. Después se recogió el sedimento, se resuspendió en tampón de lavado (HEPES 20 mM, pH 7,4 y EDTA 1 mM), se homogeneizó en hielo usando un Brinkman Polytron y se centrifugó a 48.000 x g durante 20 min a 4 °C. El sedimento resultante se resuspendió en HEPES 20 mM enfriado con hielo, pH 7,4, se homogeneizó de nuevo en hielo, se recentrifugó durante 20 min a 4 °C y después los gránulos de membrana se almacenaron a -80 °C hasta que se necesitaron.
Ensayos de unión de radioligandos [3H]CP55.940 y [3H]WIN55.212-2: Los ensayos de unión a radioligandos para los receptores CB2 humanos se realizaron usando dos radioligandos agonistas diferentes, [3H]CP55.940 y [3H]WIN55.212-2 y condiciones de ensayo similares. Para ambos ensayos, la unión no específica se determinó en presencia de compuesto no marcado 10 pM. Los experimentos de competición consistieron en la adición de 20 pl de tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,4, EDTA 2,5 mM, MgCh 5 mM y BSA libre de ácidos grasos 0,5 mg/ml) que contiene el compuesto de prueba (concentraciones que van de 1 pM a 100 pM), 25 pl de radioligando (concentración de ensayo final 1 nM para [3H]Cp 55.904 y [3H]WIN55.212-2) y 50 pl de membranas (20 pg/ml de proteína final para ambos ensayos). Las incubaciones se realizaron durante 1 hora a temperatura ambiente, las placas de ensayo se filtraron a presión reducida sobre filtros GF/B, se lavaron con tampón de ensayo y se secaron durante la noche en un horno a 50 °C. Después, se añadieron 25 pl de cóctel de centelleo BetaScint a cada pocillo y las placas se leyeron en un contador de centelleo Packard TopCount.
Ciertos compuestos descritos en este documento tenían valores de Ki de hCB1 que varían de aproximadamente 124 nM a aproximadamente 19,36 pM en este ensayo y valores de Ki de hCB2 que varían de aproximadamente 3,22 nM a aproximadamente 4,69 pM en este ensayo.
Ejemplo 5: Efecto de los compuestos sobre el dolor de la osteoartritis.
La inyección de yodoacetato monosódico (MIA) en una articulación (Kalbhen, 1987) inhibe la actividad de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa en los condrocitos, dando como resultado la interrupción de la glucólisis y finalmente muerte celular. La pérdida progresiva de condrocitos da como resultado cambios histológicos y morfológicos del cartílago articular, muy parecidos a los observados en pacientes con osteoartritis.
La osteoartritis se indujo en ratas macho Sprague Dawley de 200 g. Después de una breve anestesia con isoflurano, las ratas recibieron una única inyección intraarticular de MIA (2 mg) (Sigma Aldrich, Saint Louis, MO, EE.UU.; N.° de Cat 19148) disuelto en solución salina estéril al 0,9 % en un volumen de 50 pl administrado a través del ligamento de la rótula en el espacio articular de la rodilla izquierda con una aguja de 30G. Después de la inyección, se permitió que los animales se recuperaran de la anestesia antes de ser devueltos al vivero de alojamiento principal.
Normalmente durante la progresión de la enfermedad, hubo un período de inflamación de 0-7 días después de la inyección intraarticular seguido de una degeneración progresiva del cartílago y del hueso subcondral desde los días 14-55. Los estudios de efectividad con un compuesto descrito en el presente documento para el desarrollo del dolor se realizaron a partir del día 14 y se realizaron dos veces por semana con al menos 3 días de lavado entre cada ensayo. Se usaron tres ensayos diferentes para medir el dolor. La alodinia táctil se midió mediante el ensayo de von Frey, la distribución del peso de las patas de las patas traseras se monitorizó usando un probador de incapacidad (Columbus Instruments, Columbus, OH, EE.UU.) y la fuerza de agarre de las extremidades posteriores se midió con un medidor de fuerza de agarre (Columbus Instruments, Columbus, OH, EE.UU.). Brevemente, el ensayo de von Frey se realizó usando el método convencional de arriba hacia abajo con filamentos de von-Frey. La distribución del peso de las patas traseras se determinó colocando ratas en una cámara de modo que cada pata trasera descanse sobre una placa de fuerza separada del probador de incapacidad. La fuerza ejercida por cada miembro posterior (medida en gramos) se promedia durante un período de 3 segundos. Se tomaron tres medidas para cada rata y se calculó el cambio en la distribución del peso de las patas traseras. La fuerza máxima de agarre de las extremidades traseras se realizó registrando la fuerza de compresión máxima ejercida en el indicador de malla de las extremidades traseras establecido en el medidor de fuerza de agarre. Durante la prueba, se inmovilizó a cada rata y se permitió que la pata de la rodilla inyectada agarrara la malla. Después se empujó al animal en un movimiento hacia arriba hasta que se rompió su agarre. Cada rata se prueba 3 veces, usando la pata contralateral como control.
Los animales se sometieron a línea de base antes del tratamiento del compuesto de ensayo. A los grupos de ratas tratados con MIA (6 por grupo) se les administró una dosis de cualquiera de vehículo (PEG400, por vía oral), Compuesto 493 (a 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg, por vía oral) o con morfina (3 mg/kg, por vía subcutánea). El volumen de dosificación fue de 500 pl. Una hora después de la dosificación, se realizó el ensayo de von Frey, la distribución del peso de las patas traseras y/o el análisis de agarre de las patas traseras para medir la efectividad del compuesto de prueba. El aumento del umbral de retirada de la pata (PWT, por sus siglas en inglés) por el Compuesto 493 en comparación con el vehículo que se muestra en la Figura 2 era indicativo de que el compuesto de prueba mostraba efectividad terapéutica en el modelo MIA de osteoartritis.
Ejemplo 6 : Efectos de los compuestos en el modelo de incisión en la piel en ratas
El dolor postoperatorio se produjo por una incisión de 1 cm de la piel y el músculo de la superficie plantar de la pata trasera de la rata como se describe (Brennan et al., 1996), con modificaciones menores. Para la cirugía, se anestesiaron ratas que pesaban entre 200 y 300 g con isoflurano al 2 %. La superficie plantar de la pata trasera derecha se preparó de forma estéril con una solución de povidona yodada al 10 %. Se realizó una incisión longitudinal de 1 cm con un bisturí del número 11, a través de la piel y la fascia de la faceta plantar de la pata, comenzando en el medio de la pata y extendiéndose hacia el talón. El músculo plantar se elevó y se incidió longitudinalmente. Después de la hemostasia con presión suave, la piel se volvió a unir con 2 suturas de nylon 5-0. Se permitió que los animales se recuperaran individualmente en sus jaulas con lecho limpio.
Dos o tres horas después de la cirugía, los animales fueron tratados con el compuesto de ensayo. El Compuesto 493 se dosificó por vía oral a 30 mg/kg. La alodinia táctil se evaluó con cabello de von Frey calibrado para doblarse a pesos específicos (0,4, 1,2, 4, 6, 8, 15 g para animales que pesaban menos de 250 g; 1, 2, 4, 6, 8, 15, 26 g para animales que pesan 250 g o más en algunos experimentos). Las regiones adyacentes a la incisión en la superficie plantar media se palparon primero para evaluar los puntos sensibles con una fuerza de von Frey de 8 g. Si no hubo respuesta de retirada, se usó la siguiente fuerza más alta (15 g) hasta que no hubo respuesta a la fuerza más alta (26 g para ratas que pesaban 250 g o más, 15 g para ratas que pesaban menos de 250 gramos). Una vez que se identificó el punto de respuesta, se determinó después el umbral de retirada del 50 % usando el método arriba/abajo(Chaplan et al., 1994). Cada prueba comenzaba con una fuerza de von Frey de 2 g, si no había respuesta de retirada, se suministró la siguiente fuerza superior. Si hubo una respuesta, se suministró la siguiente fuerza inferior. Este procedimiento se realizó hasta que no hubo respuesta a la fuerza más alta (15 g o 26 g dependiendo del tamaño del animal) o hasta que se administraron cuatro estímulos después de la respuesta inicial. Después se calculó el umbral de retirada de la pata (PWT) del 50 % como se describe en Chaplan et al., 1994 (Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M., Yaksh T. L.: Quantitative assessment of tactile allodynia in the tat paw. J. Neuroscience Methods 1994, 531(1):1022-1027). La Figura 4 muestra la respuesta al dolor de los animales tratados con el Compuesto 493 (dosis oral de 30 mg/kg) en comparación con el vehículo y la indometicina (dosis de 30 mg/kg).
Ejemplo 7: Efecto de los compuestos sobre la hiperalgesia inducida por FCA en ratas
Información de animales: Se usaron ratas macho Sprague Dawley de Harlan (200-225 g cuando se recibieron). A la llegada, las ratas se alojaron 4 por jaula en jaulas de policarbonato de caja de zapatos con tapas de alambre, lechos de astillas de madera y botellas de agua y comida suspendidas. Los animales se aclimataron durante 5 a 7 días antes de inyectarlos con adyuvante completo de Freund (FCA) (Sigma; n.° de catálogo 5881).
Procedimiento experimental: 2 días (48 h) antes de probar compuestos, las lecturas de referencia de todas las ratas se tomaron justo antes de la inyección de FCA. Las ratas se inyectaron después con 50 pl de FCA que contenía 1 mg/ml de Mtb (Mycobacterium tuberculosis) en la almohadilla de la pata trasera derecha bajo anestesia inhalatoria (isoflurano). 48 horas después de la inyección de FCA, las lecturas se tomaron como valor inicial de predosificación y después se dosificó a las ratas por vía oral con 0,5 ml de vehículo o compuesto (0,5 ml por rata de 250 g). Las lecturas se tomaron de nuevo 1 h después de la dosificación. Todas las lecturas se tomaron con un medidor de analgesia (Ugo Basile) que mide la hiperalgesia mecánica a través de la presión de la pata.
Puntuación clínica: La hiperalgesia inducida por FCA se probó con un Medidor de analgesia. Brevemente, el Medidor de analgesia aplicó una presión creciente a la pata trasera derecha. El umbral de retirada de la pata era la presión que conducía a la retirada.
Tratamiento farmacológico: 48 horas después de la inyección de FCA, se tomaron lecturas de valor inicial antes de la dosificación de los compuestos y después se dosificó a las ratas por vía oral con vehículo (PEG400) o Compuesto 493 a 0,1, 1, 3, 10 y 30 mg/kg. Mientras tanto, a un grupo de ratas se les dosificó por vía oral 50 mg/kg de diclofenaco como control positivo. Las lecturas se tomaron de nuevo 1 h después de la dosificación. El volumen de dosificación fue de 500 pl por rata de 250 g. Como es evidente a partir de la Figura 1, un aumento en el umbral de retiro de la pata (PWT) para el Compuesto 493 en comparación con el vehículo indica que el Compuesto 493 exhibió efectividad terapéutica en el modelo de hiperalgesia inducida por FCA de dolor inflamatorio 1 hora después de la dosificación.
Ejemplo 8: Alodinia inducida por paclitaxel en ratas Sprague Dawley.
El inhibidor mitótico, paclitaxel (Taxol®) es uno de los agentes quimioterapéuticos más eficaces y de uso frecuente para el tratamiento de tumores sólidos, así como de cáncer de ovario y de mama. Sin embargo, la terapia a menudo se asocia a los efectos secundarios no deseados de la neuropatía periférica dolorosa.
Animales: Ratas macho Sprague Dawley [200-250 g] (Harlan Laboratories Inc., Livermore, CA) se alojaron tres por jaula y se mantuvieron en una instalación con control de humedad (40-60 %) y temperatura controlada (20-22,22 °C [68-72 °F]) en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a las 6:30 am) con libre acceso a alimentos (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y agua. A las ratas se les permitió una semana de habituación a las instalaciones para animales antes de comenzar el tratamiento.
Inducción de alodinia: Las ratas se trataron por vía intraperitoneal, con 2 mg/kg de paclitaxel (Sigma Aldrich, Saint Louis, MO) en vehículo Cremophor al 10 % (500 pl) los días 0, 2, 4 y 6.
Puntuación clínica: La alodinia táctil se probó usando filamentos de von Frey. Brevemente, el ensayo de von Frey se realizó usando el método estandarizado de arriba hacia abajo con filamentos de von Frey, que determinan la sensibilidad táctil de la pata. Aplicando filamentos cada vez más o menos gruesos a la pata en una escala logarítmica de fuerza real, se determina una escala lineal de intensidad percibida.
Tratamiento farmacológico: Ocho días después del inicio de la dosificación de paclitaxel, se realizó una medición de referencia (ensayo de von Frey) antes de la dosificación de los compuestos. Los grupos de ratas tratados con paclitaxel (6 por grupo) se dosificaron por vía oral, con vehículo (PEG400) o 10 mg/kg de Compuesto 493. Como un control positivo, a las ratas se les dosificó por vía intraperitoneal 100 mg/kg de gabapentina en agua. El volumen de dosificación para el tratamiento oral y peritoneal fue de 500 pl. Se realizó el ensayo de von Frey para medir la efectividad del compuesto de prueba 30, 60 y 180 minutos después de la dosificación. Un aumento en el umbral de retirada de la pata (PWT) mediante el tratamiento con el Compuesto 493 en comparación con el vehículo y la gabapentina era indicativo de que el compuesto de prueba mostraba eficacia terapéutica en el modelo de paclitaxel de dolor por cáncer. El transcurso del tiempo muestra la máxima eficacia 1 hora después de la dosificación. Véase la Figura 3.
Ejemplo 9: Efectos de los compuestos sobre la temperatura corporal y la actividad locomotora en ratas.
Animales: Se alojaron tres ratas Sprague-Dawley macho (300-400 g) tres por jaula y se mantuvieron en una instalación con control de humedad (30-70 %) y temperatura controlada (20-22 °C]) en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a las 7:00 am) con libre acceso a alimentos (Harlan-Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y agua. A las ratas se les permitió una semana de habituación a las instalaciones para animales antes de la prueba.
Medición de la temperatura corporal y actividad locomotora: La temperatura corporal se midió usando una sonda de temperatura de rata de acero inoxidable conectada a un dispositivo de visualización de temperatura (Physitemp TH-5). La sonda se insertó por vía rectal a una profundidad de 2,54 centímetros (1 pulgada) y la lectura se registró aproximadamente 10 s después de la inserción, cuando la lectura se había estabilizado. La temperatura corporal se midió inmediatamente antes (tiempo 0) y 60 min después de la administración de los compuestos. La actividad locomotora se midió usando el sistema Hamilton-Kinder Motor Monitor, que detectó el bloqueo de los haces de las fotocélulas en una jaula de ratas estándar y transfiere estos datos a un ordenador. La actividad motora se midió durante 30 minutos comenzando inmediatamente después de la segunda medición de la temperatura corporal, de 60 a 90 min post-administración. Los compuestos se dosificaron por vía oral en un volumen de 2 a 6 ml/kg, suspendidos o disueltos en PEG 400 al 100 %.
Ejemplo 10: Efectos de los compuestos en la cirugía de ligadura del nervio espinal
Las ratas reciben lesión nerviosa mediante ligadura estrecha de los nervios espinales L5 y L6 cerca de la columna vertebral, antes de unirse (junto con L4) para formar el nervio ciático. Para esta cirugía, los animales se colocan en anestesia general usando inhalación continua de isoflurano. La cirugía se realiza en una sala de cirugía dedicada, utilizando instrumentos estériles, guantes quirúrgicos y procedimientos asépticos para prevenir infecciones clínicas. El sitio quirúrgico se rasura y se desinfecta con solución de yodo y alcohol. Los animales se observan continuamente para su nivel de anestesia, probando la respuesta refleja del animal al pellizco de la cola o la pata. Se usa una almohadilla térmica para mantener la temperatura corporal durante el procedimiento y mientras los animales se recuperan de la anestesia. Para este procedimiento, se hace una incisión en la piel sobre la espalda baja a nivel de L4-L6, y el músculo, los ligamentos y las articulaciones facetarias se separan de la columna vertebral. La ubicación correcta se confirma mediante la identificación de la pelvis y el proceso transverso L5. El transverso L5 se extrae cuidadosamente para exponer los nervios L4 y L5. L5 se engancha con cuidado (con un gancho de vidrio tirado) sin dañar L4 y se liga firmemente (sutura de seda 6-0). L6 se ubica justo debajo del hueso pélvico, se engancha y se liga también. La herida se limpia y se cierra con suturas internas y grapas externas. A los animales se les administra una inyección postoperatoria de solución de Ringer lactato y se les devuelve a sus jaulas de origen. Se monitorizan cuidadosamente hasta que se recuperan por completo de la anestesia (definida como la capacidad de moverse sin ataxia significativa), normalmente menos de 10 min. Cualquier animal con pérdida del control motor de la pata trasera afectada (daño motor L4) se sacrifica. Los animales neuropáticos se prueban por primera vez 7-10 días después de la cirugía para detectar el comienzo de la alodinia táctil. La alodinia se observa aproximadamente 14 días después de la cirugía y persiste durante 45-50 días después de la cirugía. Durante este tiempo, los compuestos analgésicos se prueban para determinar su capacidad para reducir o eliminar este síntoma de dolor crónico.
Ejemplo 11: Efectos de los compuestos en la cirugía de lesión por constricción crónica.
La lesión del nervio se induce por la ligadura floja del nervio ciático. Para esta cirugía, los animales se colocan en anestesia general usando inhalación continua de isoflurano. La cirugía se realiza en una sala de cirugía dedicada, utilizando instrumentos estériles, guantes quirúrgicos y procedimientos asépticos para prevenir infecciones clínicas. El sitio quirúrgico se rasura y se desinfecta con solución de yodo y alcohol. Los animales se observan continuamente para su nivel de anestesia, probando la respuesta refleja del animal al pellizco de la cola o la pata y monitorizando de cerca la respiración del animal. Se usa una almohadilla térmica para mantener la temperatura corporal mientras los animales se recuperan de la anestesia. Para este procedimiento, se hace una incisión en la piel sobre el fémur y se diseca el músculo sin rodeos para exponer el nervio ciático. Se colocan cuatro ligaduras sueltas (sutura absorbible de tripa cromática) alrededor del nervio y se cierra la herida con suturas internas y grapas externas. A los animales se les administra una inyección postoperatoria de solución de Ringer lactato y se les devuelve a sus jaulas de origen. Se monitorizan cuidadosamente hasta que se recuperan por completo de la anestesia (definida como la capacidad de moverse sin ataxia significativa), normalmente menos de 10 min. Los animales neuropáticos se prueban por primera vez 7-15 días después de la cirugía para detectar alodinia táctil. Durante este periodo de tiempo los compuestos analgésicos se prueban para determinar su capacidad para reducir o eliminar estos síntomas de dolor crónico.
Ejemplo 12: Modelo de neuropatía diabética periférica dolorosa inducida por estreptozotocina (PDPN).
A ratas Sprague-Dawley macho se les inyectó por vía intraperitoneal 50 mg/kg de estreptozotocina (STZ) en tampón citrato sódico. Se suministró agua con sacarosa al 10 % a discreción durante las primeras 48 horas posteriores a la STZ, seguida de agua potable regular. Las ratas se controlaron una vez por semana para determinar los niveles de glucosa en sangre y los pesos corporales. Se analizó el desarrollo de alodinia táctil a lo largo del tiempo usando filamentos de Von Frey y se determinó un umbral de retirada del 50 % mediante el procedimiento de hacia arriba hacia abajo de Dixon. El efecto de los agonistas de CB2 Compuesto 699 y Compuesto 919 sobre el umbral del dolor se evaluó en ratas diabéticas y alodínicas administrando dosis de 10 mg/kg de cualquier compuesto por vía oral en vehículo metilcelulosa al 0,5 %. La alodinia táctil se evaluó 1,4 y 6 horas después de la dosificación. Como se muestra en la Figura 13 y en la Figura 14, tanto el Compuesto 699 como el Compuesto 919 mostraron una eficacia analgésica sólida y sostenida durante 6 horas en este modelo.
Ejemplo 13: Evaluación de la combinación del Compuesto 699 y morfina para aliviar el dolor de la osteoartritis.
Las ratas con osteoartritis inducida por yodoacetato monosódico se trataron con una dosis de 10 mg/kg del Compuesto 699 como control positivo. Dosis subeficaces de 1 mpk (mg por kg) del Compuesto 699 o morfina se administraron solas o en combinación y se evaluó la respuesta de dolor alodínico como cambio en el umbral de retirada de la pata (PWT) usando la prueba de Von Frey una hora después de la dosificación. El Compuesto 699 se administró por vía oral y la morfina se administró por vía intraperitoneal. Como se muestra en la figura 15, el aumento en pWt por Compuesto 699 en combinación con morfina fue mayor que la observada al sumar el aumento de PWT de cada compuesto.
Figure imgf000081_0001
Ejemplo 14: Difracción de rayos X en polvo.
Los datos de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se recopilaron en un difractómetro de polvo X'Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) con una fuente de Cu configurada a 45 kV y 40 mA, radiación Cu(Ka) y un detector X'Celerator. Las muestras se añadieron al portamuestras y se alisaron con una espátula y un papel de pesaje. Con las muestras girando, los difractogramas de rayos X se obtuvieron mediante un barrido de 12 minutos en el intervalo 2-theta 5­ 40 °2Q. Los datos de difracción se visualizaron y analizaron con el software X'Pert Data Viewer, versión 1.0a y software X'Pert HighScore, versión 1.0b.
Ejemplo 15: Calorimetría diferencial de barrido.
Los estudios de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se llevaron a cabo usando un equipo TA Instruments, Q2000 a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Los instrumentos se calibraron respecto a la temperatura y la energía usando el punto de fusión y la entalpía de fusión de un patrón de indio. Los eventos térmicos (desolvatación, fusión, etc.) se evaluaron usando el software Universal Analysis 2000, versión 4.1D, Compilación 4.1.0.16.
Ejemplo 16: Análisis gravimétrico térmico.
Los análisis termogravimétricos (TGA) se llevaron a cabo usando un TA Instruments TGA Q500 o Q5000 a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Los instrumentos se calibraron usando un peso patrón para la balanza y patrones de Alumel y Níquel para el horno (medidas de punto Curie). Los eventos térmicos como la pérdida de peso se calculan usando el software Universal Analysis 2000, versión 4.1D, Compilación 4.1.0.16.
Ejemplo 17: Análisis dinámico de sorción de humedad.
El estudio de sorción dinámica de humedad (DMS) se llevó a cabo usando un analizador dinámico de la sorción de humedad, VTI Corporation, SGA-100. El instrumento se calibró con polivinilpirrolidona (PVP) y NaCl. Las muestras se prepararon para el análisis por DMS colocando de 5 mg a 20 mg de muestra en un portamuestras tarado. La muestra se colgó del alambre colgante de la balanza VTI. Se realizó una etapa de secado, normalmente a 40 °C y 0,5-1 % de HR durante 1 h. La temperatura de la isoterma es de 25 °C. El % de humedad relativa definido se mantiene normalmente del 10 % de HR y el 90 % de HR, con intervalos del 10 al 20 % de HR. Un % de cambio de peso inferior al 0,010 % durante 10 min o hasta 2 h, lo que haya ocurrido primero, era necesario antes de proseguir al siguiente escalón de % de HR. El contenido de agua de la muestra equilibrada como se ha descrito anteriormente se determinó para cada escalón de % de HR.
El perfil de DMS (isoterma de adsorción/desorción) para la forma cristalina anhidra del Compuesto 699 se muestra en la Figura 18. Los datos correspondientes en forma tabular se proporcionan a continuación:
Figure imgf000082_0001

Claims (52)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, hidratos y W-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000083_0001
en la que:
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente entre: H y alquilo C1-C6;
X es NR7 e Y es CC(O)N(R8)R9; o
X es CC(O)N(R8)R9 e Y es NR7;
R7 es -R10-R11-R12-R13; en donde:
R10 está ausente;
R11 está ausente;
R12 está ausente; y
R13 se selecciona entre: alquilo C1-C6, arilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dichos alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C8, haloalquilo C1-C6, halógeno e hidroxilo;
R8 es -R14-R15-R16-R17; en donde:
R14 se selecciona entre: alquileno C1-C6, cicloalquenileno C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dichos alquileno C1-C6 y heterociclileno están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, carboxi, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dichos alquilo C1-C6 y arilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: alcoxi C1-C6, arilo, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; o R14 está ausente;
R15 se selecciona entre: -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, alquileno C1-C6, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho heterociclileno está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; o R15 está ausente;
R16 es C1-C6 alquileno; o R16 está ausente; y
R17 se selecciona entre: H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquinilo C2-C6, ureílo, amino, arilo, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, carboalcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfonamida C2-C8, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, heteroariloxi, heterobiciclilo, heterociclilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dichos alquilamino C1-C6, amino, arilo, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilamino C3-C7, heteroarilo, heterobiciclilo, heterociclilo y ureílo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; y
R9 se selecciona entre: H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7; o
R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un grupo seleccionado entre: heterociclilo y heterobiciclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: carboalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, arilo, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo e hidroxilo; en donde dicho arilo, alquilo C1-C6 y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halógeno e hidroxilo,
y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre: sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
2. Un método para preparar la composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la etapa de mezclar:
el compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, hidratos y W-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo,
y la una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre: sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Un método para preparar la composición de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende la etapa de mezclar:
el compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo,
la una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre: sustancias analgésicas y sustancias antidiabéticas y
el vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000084_0001
en la que:
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre: H y alquilo C1-C6;
X es NR7 e Y es CC(O)N(R8)R9; o
X es CC(O)N(R8)R9 e Y es NR7;
R7 es -R10-R11-R12-R13; en donde:
R10 está ausente;
R11 está ausente;
R12 está ausente; y
R13 se selecciona entre: alquilo C1-C6, arilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dichos alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C8, haloalquilo C1-C6, halógeno e hidroxilo;
R8 es -R14-R15-R16-R17; en donde:
R14 se selecciona entre: alquileno C1-C6, cicloalquenileno C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dichos alquileno C1-C6 y heterociclileno están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, carboxi, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dichos alquilo C1-C6 y arilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: alcoxi C1-C6, arilo, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; o R14 está ausente;
R15 se selecciona entre: -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, alquileno C1-C6, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho heterociclileno está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; o R15 está ausente;
R16 es C1-C6 alquileno; o R16 está ausente; y
R17 se selecciona entre: H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquinilo C2-C6, ureílo, amino, arilo, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, carboalcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfonamida C2-C8, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, heteroariloxi, heterobiciclilo, heterociclilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dichos alquilamino C1-C6, amino, arilo, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilamino C3-C7, heteroarilo, heterobiciclilo, heterociclilo y ureílo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; y
R9 se selecciona entre: H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7; o
R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un grupo seleccionado entre: heterociclilo y heterobiciclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: carboalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, arilo, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo e hidroxilo; en donde dichos arilo, alquilo C1-C6 y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halógeno e hidroxilo,
para su uso en combinación con la una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre: sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
6. El compuesto para su uso según la reivindicación 5, en un método para el tratamiento del dolor en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo dicho compuesto y una o más de las sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre: sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas.
7. Un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, una preparación combinada, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula la y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
Figure imgf000085_0001
en donde:
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre: H y alquilo C1-C6;
X es NR7 e Y es CC(O)N(R8)R9; o
X es CC(O)N(R8)R9 e Y es NR7;
R7 es -R10-R11-R12-R13; en donde:
R10 está ausente;
R11 está ausente;
R12 está ausente; y
R13 se selecciona entre: alquilo C1-C6, arilo, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dichos alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, cicloalquilo C3-C7, ciano, dialquilamino C2-C8, haloalquilo C1-C6, halógeno e hidroxilo;
R8 es -R14-R15-R16-R17; en donde:
R14 se selecciona entre: alquileno C1-C6, cicloalquenileno C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dichos alquileno C1-C6 y heterociclileno están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, carboxi, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; en donde dichos alquilo C1-C6 y arilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: alcoxi C1-C6, arilo, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; o R14 está ausente;
R15 se selecciona entre: -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, alquileno C1-C6, cicloalquileno C3-C7, heteroarileno y heterociclileno; en donde dicho heterociclileno está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; o R15 está ausente;
R16 es C1-C6 alquileno; o R16 está ausente; y
R17 se selecciona entre: H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquinilo C2-C6, ureílo, amino, arilo, arilamino, arilcarbonilo, ariloxi, carboalcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilamino C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilsulfonamida C2-C8, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, heteroariloxi, heterobiciclilo, heterociclilo, hidroxilo y fosfonooxi; en donde dichos alquilamino C1-C6, amino, arilo, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilamino C3-C7, heteroarilo, heterobiciclilo, heterociclilo y ureílo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo; y
R9 se selecciona entre: H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7; o
R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un grupo seleccionado entre: heterociclilo y heterobiciclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: carboalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, arilo, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo e hidroxilo; en donde dichos arilo, alquilo C1-C6 y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre: cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halógeno e hidroxilo,
y una o más sustancias farmacéuticas conocidas seleccionadas entre: sustancias analgésicas, sustancias antidiabéticas, sustancias para la artrosis y sustancias antineoplásicas; para tratar el dolor en un individuo.
8. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde la cantidad del compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, hidratos y A/-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos sola y la cantidad de la una o más sustancias farmacéuticas conocidas son terapéuticamente ineficaces.
9. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde el compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos y la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se mezclan con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el individuo es un ser humano.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde el compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos y la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se administran cada uno con un vehículo farmacéuticamente aceptable diferente.
12. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor se selecciona entre:
dolor óseo y de articulaciones, dolor asociada a la artrosis, hiperalgesia, alodinia, dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, dolor neuropático, hiperalgesia neuropática, nocicepción aguda, dolor muscular, dolor dental, migraña y otras migrañas, dolor que aparece como efecto indeseable de medicamentos en un individuo y dolor asociada a un trastorno seleccionado entre: cáncer, esclerosis múltiple, reacciones alérgicas, síndrome nefrítico, esclerodermia, tiroiditis, neuropatía diabética, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, ciática y afecciones autoinmunitarias.
13. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor es dolor neuropático.
14. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor es de leve a moderado.
15. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor es de moderado a moderadamente intenso.
16. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor es dolor agudo.
17. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor es dolor crónico.
18. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor es nocicepción aguda.
19. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde el compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo se seleccionan entre compuestos de fórmula le y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000086_0001
20. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde el compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, hidratos y N-oxides farmacéuticamente aceptables de los mismos se seleccionan entre los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Compuesto 151: (2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-cloro-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto 174: (1-hidroximetil-ciclopropil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto 264: (2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-ciano-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto 309: (2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto 493: (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto 515: (2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxílico;
Compuesto 593: ferc-butilamida del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto 625: (ciano-dimetil-metil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-doro-p¡nd¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2.3- diaza-cidopropa[a]pentalen-4-carboxíNco;
Compuesto 642: ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡lpropil)-am¡da del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 644: (2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡let¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-dano-p¡nd¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 646 : mono-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-dano-p¡nd¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡azaddopropa[a]pentalen-4-carboml]-am¡no}-2-met¡l-prop¡l) éster del ác¡do fosfór¡co;
Compuesto 667: [2,2-d¡met¡l-1-((S)-met¡lcarbamo¡l)-prop¡l]-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 683: mono-{(S)-3,3-d¡met¡l-2-[((1aR,5aR)-2-p¡raz¡n-2-¡Ma,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azaddopropa[a]pentalen-4-carboml)-am¡no]-but¡l}éster del ác¡do fosfór¡co;
Compuesto 684: ((S)-2-h¡drox¡-1-tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-ddopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 690: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2-met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 696: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡lprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 698: (1-h¡drox¡met¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 699: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 700: (1-p¡nd¡n-2-¡l-ddobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 703: mono-((S)-3,3-d¡met¡l-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azac¡dopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-am¡no}-but¡l)éster del ác¡do fosfór¡co;
Compuesto 704: ((S)-2,2-d¡met¡l-1-met¡lcarbamo¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 722: ((S)-met¡lcarbamo¡l-fen¡lmet¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-ddopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 746: éster metíl¡co del ác¡do (S)-3,3-d¡met¡l-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-aT¡no}-butír¡co;
Compuesto 764: (1-tnfluoromet¡l-ddoprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 765: (1-tnfluoromet¡l-ddobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 766: ((R)-2,2-d¡met¡l-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 767: ((S)-2,2-d¡met¡l-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 820: (2-h¡drox¡-1-h¡drox¡met¡l-1-met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-c¡ano-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 821: (1-met¡l-c¡dobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 828: ((R)-1,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 841: [(S)-2-h¡drox¡-1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-et¡l]-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-lH-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 844: mono-((S)-3-met¡l-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azaddopropa[a]pentalen-4-carboml]-am¡no}-but¡l)éster del ác¡do (1aR,5aR)-pentanod¡o¡co;
Compuesto 848: (S)-3,3-d¡met¡l-2-{[2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azaddopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-am¡no}-but¡l éster del ác¡do (1aS,5aS)-(S)-2-am¡no-3-met¡l-butír¡co;
Compuesto 889: (2-fluoro-1-fluoromet¡l-1-h¡drox¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-doro-p¡nd¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 891: ((S)-3,3,3-tr¡fluoro-1-h¡drox¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-c¡ano-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-ddopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 896: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2-met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 897: (2-fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-doro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 902: W’-terc-but¡l-h¡draz¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 904: (2-fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 912: ((R)-1,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H2.3- diaza-cidopropa[a]pentalen-4-carboxíNco;
Compuesto 913: ((S)-2-h¡drox¡-1-fen¡l-et¡l)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 918: ((S)-1-fluorometil-2,2-dimet¡lprop¡l)-am¡da del ácido (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 919: (2,2,2-tr¡fluoro-1,1-d¡met¡let¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 920: ((1S,2S)-2-h¡drox¡-¡ndan-1-¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 921: ((1S,2R)-2-h¡drox¡-¡ndan-1-¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 924: (1-fluoromet¡l-c¡dobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 926: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 927: (2,2,2-tr¡fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 930: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡doprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡dopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co; y
Compuesto 931: (2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡let¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-fluoro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
21. El compuesto para su uso de acuerdo con las re¡v¡nd¡cac¡ones 5 o 6, en donde el compuesto selecc¡onado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, h¡dratos y A/-óx¡dos farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos se selecc¡ona entre el s¡gu¡ente compuesto y sales, solvatos e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables del m¡smo: Compuesto 696: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡lprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
22. El compuesto para su uso de acuerdo con las re¡v¡nd¡cac¡ones 5 o 6, en donde el compuesto selecc¡onado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, h¡dratos y N-óx¡dos farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos se selecc¡ona entre el s¡gu¡ente compuesto y sales, solvatos e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables del m¡smo: Compuesto 699: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
23. El compuesto para su uso de acuerdo con las re¡v¡nd¡cac¡ones 5 o 6, en donde el compuesto selecc¡onado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, h¡dratos y N-óx¡dos farmacéut¡camente aceptables es una forma cr¡stal¡na anh¡dra de:
Compuesto 699: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
24. La compos¡c¡ón de acuerdo con las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 o 3, en donde el compuesto selecc¡onado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, h¡dratos y N-óx¡dos farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos se selecc¡ona entre el s¡gu¡ente compuesto y sales, solvatos e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables del m¡smo: Compuesto 696: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡lprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
25. La compos¡c¡ón de acuerdo con las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 o 3, en donde el compuesto selecc¡onado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, h¡dratos y N-óx¡dos farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos se selecc¡ona entre el s¡gu¡ente compuesto y sales, solvatos e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables del m¡smo: Compuesto 699: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
26. El método de acuerdo con las re¡v¡nd¡cac¡ones 2 o 4, en donde el compuesto selecc¡onado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, h¡dratos y N-óx¡dos farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos se selecc¡ona entre el s¡gu¡ente compuesto y sales, solvatos e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables del m¡smo:
Compuesto 696: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡lprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
27. El método de acuerdo con las re¡v¡nd¡cac¡nes 2 o 4, en donde el compuesto selecc¡onado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, h¡dratos y N-óx¡dos farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos se selecc¡ona entre el s¡gu¡ente compuesto y sales, solvatos e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables del m¡smo:
Compuesto 699: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
28. El producto farmacéut¡co de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 7, en donde el compuesto selecc¡onado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, h¡dratos y N-óx¡dos farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos se selecciona entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo: Compuesto 696: ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
29. El producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula la y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos se selecciona entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo: Compuesto 699: ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
30. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde la sustancia analgésica se selecciona entre: fármacos no opioides, fármacos opioides y medicaciones coanalgésicas.
31. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde la sustancia analgésica se selecciona entre: fármacos no opioides, fármacos opioides y medicaciones coanalgésicas.
32. El compuesto para su uso según la reivindicación 30, en donde el fármaco no opioide se selecciona entre: sustancias antiinflamatorias no esteroideas, trisalicilato de magnesio y colina, sulfasalazina, olsalazina, fenacetina, tenoxicam, fenilbutazona, oxifentartazona, tapentadol, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, parecoxib y ziconotida.
33. El compuesto para su uso según la reivindicación 31, en donde el fármaco no opioide se selecciona entre: sustancias antiinflamatorias no esteroideas, trisalicilato de magnesio y colina, sulfasalazina, olsalazina, fenacetina, tenoxicam, fenilbutazona, oxifentartazona, tapentadol, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, parecoxib y ziconotida.
34. El compuesto para su uso según la reivindicación 32, en donde la sustancia antiinflamatoria no esteroidea se selecciona entre: acemetacina, acetaminofeno, aminoprofeno, aspirina, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, salicilato de magnesio y colina, salicilato de colina, clidanaco, diclofenaco, diflunisal, diflurisal, etodolaco, fenoprofeno, fenoprofeno cálcico, fentiazaco, flosulida, flubufeno, ácido flufenámico, flufenisal, flurbiprofeno, fluprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, indometacina, isoxicam, cetoprofeno, ketorolaco trometamina, lornoxicam, salicilato de magnesio, ácido meclofenámico, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, meloxicam, muroprofeno, nabumetona, naproxeno, nepafenaco, ácido niflúmico, nimesulida, oxaprocina, oxpinaco, piroprofeno, piroxicam, pramoprofeno, ramifenazona, salsalato, ácido salicilsalicílico, salicilato de sodio, sudoxicam, sulindaco, suprofeno, ácido tiaprofénico, tiopinaco, ácido tolfenámico, tolmetina, trioxaprofeno, zidometacina y zomepiraco.
35. El compuesto para su uso según la reivindicación 33, en donde la sustancia antiinflamatoria no esteroidea se selecciona entre: acemetacina, acetaminofeno, aminoprofeno, aspirina, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, salicilato de magnesio y colina, salicilato de colina, clidanaco, diclofenaco, diflunisal, diflurisal, etodolaco, fenoprofeno, fenoprofeno cálcico, fentiazaco, flosulida, flubufeno, ácido flufenámico, flufenisal, flurbiprofeno, fluprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, indometacina, isoxicam, cetoprofeno, ketorolaco trometamina, lornoxicam, salicilato de magnesio, ácido meclofenámico, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, meloxicam, muroprofeno, nabumetona, naproxeno, nepafenaco, ácido niflúmico, nimesulida, oxaprocina, oxpinaco, piroprofeno, piroxicam, pramoprofeno, ramifenazona, salsalato, ácido salicilsalicílico, salicilato de sodio, sudoxicam, sulindaco, suprofeno, ácido tiaprofénico, tiopinaco, ácido tolfenámico, tolmetina, trioxaprofeno, zidometacina y zomepiraco.
36. El compuesto para su uso según la reivindicación 30, en donde el fármaco opioide se selecciona entre: alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, acetato enólico de dihidrocodeinona, dihidromorfina, dilaudid, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfán, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, 6-monoacetilmorfina, morfina, morfina-6-glucurónido, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, noscapina, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, papverina, pentazocina, petidina, fenadoxona, fenomorfán, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina y tramadol.
37. El compuesto para su uso según la reivindicación 31, en donde el fármaco opioide se selecciona entre: alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, acetato enólico de dihidrocodeinona, dihidromorfina, dilaudid, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfán, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, 6-monoacetilmorfina, morfina, morfina-6-glucurónido, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, noscapina, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, papverina, pentazocina, petidina, fenadoxona, fenomorfán, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina y tramadol.
38. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde la sustancia analgésica comprende un AINE y un fármaco opioide.
39. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde la sustancia analgésica comprende un AINE y un fármaco opioide.
40. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde la sustancia analgésica se selecciona entre: vicodina, percocet, norco, lorcet, darvocet y percodán.
41. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde la sustancia analgésica se selecciona entre: vicodina, percocet, norco, lorcet, darvocet y percodán.
42. El compuesto para su uso según la reivindicación 30, en donde la medicación coanalgésica se selecciona entre: antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos contra las migrañas y gabapentina.
43. El compuesto para su uso según la reivindicación 31, en donde la medicación coanalgésica se selecciona entre: antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos contra las migrañas y gabapentina.
44. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor es dolor neuropático asociada a neuropatía periférica diabética.
45. El compuesto para su uso según la reivindicación 44, en donde la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se seleccionan entre sustancias antidiabéticas.
46. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor es dolor asociada a artrosis.
47. El compuesto para su uso según la reivindicación 46, en donde la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se seleccionan entre sustancias para la artrosis.
48. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor es dolor asociada a cáncer.
49. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor es dolor intercurrente en un paciente con cáncer.
50. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 48 o 49, en donde el individuo ya está recibiendo y tolera una terapia con opioides para el dolor por cáncer.
51. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 48 a 50, en donde la una o más sustancias farmacéuticas conocidas se seleccionan entre sustancias antineoplásicas.
52. El compuesto para su uso según la reivindicación 51, en donde el dolor es dolor que aparece como efecto secundario de la sustancia antineoplásica.
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