ES2425937T3 - Estabilizante de emulsión - Google Patents

Estabilizante de emulsión Download PDF

Info

Publication number
ES2425937T3
ES2425937T3 ES05727183T ES05727183T ES2425937T3 ES 2425937 T3 ES2425937 T3 ES 2425937T3 ES 05727183 T ES05727183 T ES 05727183T ES 05727183 T ES05727183 T ES 05727183T ES 2425937 T3 ES2425937 T3 ES 2425937T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
group
phenyl
methyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05727183T
Other languages
English (en)
Inventor
Tomohiro Yoshinari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2425937T3 publication Critical patent/ES2425937T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica líquida o semisólida oral que comprende un compuesto medicinal que tiene una solubilidad menor que 0,1 mg/ml en agua a 25°C y dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares, teniendo cada uno de los tensioactivos un HLB de12 o más, siendo uno de los tensioactivos un glicérido de ácido graso C14-20 que tiene, como grupos hidrofílicos, cadenas depolioxietileno en las que el número de repeticiones de unidad de óxido de etileno es 20 a 500, y siendo otro de los tensioactivos un glicérido de ácido graso C4-14 que tiene, como grupos hidrofílicos, cadenas depolioxietileno en las que el número de repeticiones de unidad de óxido de etileno es 2 a 20.

Description

Estabilizante de emulsión
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida o semisólida oral que forma o mantiene una emulsión estable, y a una preparación que comprende la presente composición.
Técnica anterior
El Sistema de Administración de Fármacos Auto Micro-Emulsionante (SMEDDSTM) es un sistema de administración de fármacos desarrollado por Gattetossé (Francia). Este sistema está compuesto por tres componentes, un tensioactivo, un cotensioactivo, y una fase de lípidos (remitirse al documento patente 1 más abajo). El presente sistema es una mezcla compatible de estos tres componentes, que se caracteriza porque una microemulsión se produce en forma espontánea cuando el agua se añade al mismo como cuarto componente. Un ejemplo bien conocido de una aplicación de esta tecnología es NeoralTM, que es una preparación de agente inmunosupresor de Ciclosprin que está disponible en comercios en Novartis.
Por otro lado, los jugos digestivos diferentes del agua pura en lo que respecta a que contienen diversos tipos de especies iónicas. Además, el valor de pH es diferente dependiendo de la ubicación en el tracto digestivo. Por este motivo, no son inusuales los casos en que se forma una microemulsión en agua pura pero no se forma en el tracto digestivo. De ese modo, se desea un sistema en el que se forma o mantiene una microemulsión con favorable reproducibilidad aún en el tracto digestivo, en el que hay muchos factores que actúan adversamente en la estabilidad de la emulsión.
El documento US 6 054 136 divulga una micro-emulsión líquido oral para la administración oral que comprende una fase lipofílica, un tensioactivo, un co-tensioactivo y un principio activo farmacéutico. Por ejemplo, el ejemplo 6 muestra una mezcla para llenar cápsulas que comprende glicéridos de ácidos grasos poliglicolizados C8-C18 , glicéridos de ácidos grasos poliglicolizados C8-C10 y un principio activo.
El documento WO 03/055466 divulga una micro-emulsión farmacéutica líquida para cápsulas, que comprende un principio activo, un aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (cremophor RH 40) como primer tensioactivo y como segundo tensioactivo polietilenglicol-ácido caprílico/ácido cáprico.
El documento EP 1 236 476 divulga una composición farmacéutica para el uso oral, en la que se forma una emulsión disolviendo o dispersando (1) un compuesto medicinal insoluble o levemente soluble en agua representado por la misma fórmula según lo reivindicado en la reivindicación 12, en (2) un vehículo que comprende dos o más tensioactivos que tienen diferentes HLB. Los ejemplos utilizan una combinación de glicéridos poliglicolizados saturados e insaturados tal como Labrasol (que tiene un HLB alto, es decir 38) y Labrafil WL (que tiene un HLB bajo). El aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado, Cremophor EL, es previsto como otro tensioactivo apropiado.
Divulgación de la invención
Problemas a ser resueltos por la invención
La presente invención tiene el objetivo de proporcionar una composición farmacéutica que forma una microemulsión estable en el tracto digestivo que incluye un componente medicinal, específicamente, un componente medicinal insoluble en agua, y tiene una alta biodisponibilidad; y un procedimiento de fabricación del mismo.
Medios para resolver los problemas
La presente invención proporciona;
(1) Una composición farmacéutica líquida o semisólida oral que comprende un compuesto medicinal y dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares según lo divulgado en las reivindicaciones.
Efectos de la invención
La composición farmacéutica de la presente invención forma una microemulsión estable, o puede mantener esta microemulsión estable. Además, cuando una preparación que contiene la composición farmacéutica de la presente invención se administra por vía oral, se forma o mantiene una microemulsión estable en la que las micropartículas que comprenden un principio activo están dispersas en el tracto digestivo, y como resultado, en gran parte se mejora la absorbabilidad del principio activo, particularmente un principio activo difícilmente soluble en agua del tracto digestivo, y la biodisponibilidad del mismo se vuelve mayor.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es una fotografía que compara la condición líquida de las composiciones obtenidas en el Ejemplo 1 y
Ejemplo de Referencia 1.
La Fig. 2 es un diagrama que muestra los resultados de la evaluación de turbidez (índice de absorción en una longitud de onda de 550 nm) para las composiciones obtenidas en el Ejemplo 1 y Ejemplo de Referencia 1.
La Fig. 3 es una fotografía que compara el estado líquido después del ensayo de elución para las composiciones obtenidas en el Ejemplo 6 y Ejemplo de Referencia 2.
La Fig. 4 es un gráfico que compara el cambio en la concentración sanguínea del compuesto A para la administración oral de las composiciones obtenidas en el Ejemplo 1 y Ejemplo de Referencia 1.
Explicación de símbolos
(A)
Agua purificada
(3)
Solución acuosa de NaCl 1 M
(C)
Solución de la Farmacopea Japonesa N° 2 (pH 6,8)
Mejor modo para llevar a cabo la invención
La composición farmacéutica de la presente invención es una composición semisólida o líquida que comprende dos
o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares y que tiene la función de dispersar en forma uniforme un principio activo en una microemulsión mientras está en el tracto digestivo. En la presente especificación, el término "microemulsión" indica un material en el que una fase dispersa (fase que contiene el principio activo) está en un estado de ser solubilizada en un medio disperso a través de las micelas del tensioactivo, y el diámetro de gotita es 400 nm o menor, preferentemente 100 nm o menor, y más preferentemente 50 nm o menor. La microemulsión es un sistema que es termodinámicamente estable, y es sustancialmente diferente de una emulsión común (macroemulsión) que es termodinámicamente inestable. Además, el diámetro de gotita de la microemulsión puede medirse con cualquier procedimiento apropiado de procedimiento de barrido con láser (teoría de Mie) y procedimiento de barrido con luz dinámica (procedimiento de correlación fotónica). Por ejemplo, la medición puede llevarse a cabo utilizando LA-920 (fabricado por Horiba Ltd.) en el caso de procedimiento de barrido con láser, y LB-550 (fabricado por Horiba Ltd.) en el caso de procedimiento de barrido con luz dinámica. La composición farmacéutica semisólida o líquida de la presente invención puede ser transparente o no transparente.
Además, la formación de una emulsión mediante la composición farmacéutica de la presente invención puede evaluarse fácilmente midiendo la turbidez del líquido de dispersión en el que 0,3 g de la composición farmacéutica está disperso en 20 ml del disolvente (solución acuosa de cloruro de sodio 1M o Solución de la Farmacopea Japonesa N° 2) que es calentado hasta 40°C, utilizando espectrofotómetro (longitud de onda 550 nm, longitud celular 1 cm). Después, la absorbancia es 0,2 o menor, preferentemente 0,1 o menor, y más preferentemente 0,05 o menor para cualquier disolvente que deba utilizarse.
La composición farmacéutica para el uso oral de la presente invención contiene 2 o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares. Aquí, la diferencia de pesos moleculares entre el tensioactivo que tiene mínimo peso molecular y el tensioactivo que tiene máximo peso molecular es preferentemente 300 o más, más preferentemente 800 o más, y mucho más preferentemente 1.200 o más.
En la presente invención, los dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares son preferentemente tensioactivos de una serie homóloga. El término "serie homóloga" en los "tensioactivos de una serie homóloga" utilizado en la presente memoria significa que los tensioactivos relevantes están compuestos cada uno de la misma clase de unidad constituyente tal como la relación entre los glicéridos de ácidos grasos de cadena larga que tienen polioxietilenos de cadena larga como grupos hidrofílicos, y glicéridos de ácidos grasos de cadena media que tienen polioxietilenos de cadena corta como grupos hidrofílicos.
Los tensioactivos no iónicos y tensioactivos obtenidos de materiales naturales y similar pueden utilizarse como los tensioactivos anteriores. Los ejemplos de tensioactivos no iónicos anteriores que deben utilizarse incluyen éteres de ácidos grasos de glicerina, aductos de óxido de etileno-ácidos grasos, aductos de óxido de etileno-alcohol superior, aductos de óxido de etileno-alquilfenol, aductos de óxido de etileno-éster de ácidos grasos de alcohol polihídrico, aductos de óxido de etileno-alquilamina superior, aductos de óxido de etileno- amida de ácidos grasos, aductos de óxido de etileno-aceite, éteres de ácidos grasos-pentaeritritol, éteres de alquil alcohol polihídrico, amidas de ácidos grasos de alcanolaminas, y similar. Específicamente, preferentemente se utilizan ésteres de ácidos grasos de sorbitán y sorbitol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de glicerina polioxietilenada, aceite de ricino polioxietilenado (aceite de ricino polietoxilado), aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (aceite de ricino hidrogenado y polietoxilado), copolímero de polipropilenglicol y polioxietileno, éster de ácidos grasos de glicerina, éster de ácidos grasos de poliglicerina, y similar.
Los ejemplos de tensioactivos de origen natural que deben utilizarse incluyen fosfolípidos de lecitina tal como lecitina
de yema de huevo (nombre comercial; PL-100H, QP corporation), lecitina de soja (nombre comercial: Lecinol S-10, Nikko Chemicals), y similar.
Además, es preferente que los dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares en la presente invención tengan un valor HLB de 12 o más, y que preferentemente tengan un valor HLB de14 o más.
Los glicéridos de ácidos que tienen cadenas de polioxietileno como grupos hidrofílicos son preferibles como los dos
o más tensioactivos con diferentes pesos moleculares en la presente invención; específicamente, son preferentes las combinaciones de glicéridos de ácidos grasos de cadena larga que tienen polioxietilenos de cadena larga como grupos hidrofílicos, y glicéridos de ácidos grasos de cadena media que tienen polioxietilenos de cadena corta como grupos hidrofílicos. Más específicamente, se ejemplifica una combinación en la que los glicéridos de ácidos grasos de cadena larga que tienen polioxietilenos de cadena larga como grupos hidrofílicos son glicéridos de ácidos grasos C14-20 que tienen cadenas de polioxietileno en las que el número de repeticiones de unidad de óxido de etileno es 20 a 500 como grupos hidrofílicos y los glicéridos de ácidos grasos de cadena media que tienen polioxietilenos de cadena corta como grupos hidrofílicos son glicéridos de ácidos grasos C4-14 que tienen cadenas de polioxietileno en las que el número de repeticiones de unidad de óxido de etilenos es 2 a 20 como grupos hidrofílicos, y similar, tal como una combinación de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado y polietilenglicol-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, una combinación de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40) y polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, y similar.
En la composición farmacéutica líquida o semisólida oral que comprende dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares, el contenido de los tensioactivos es 10 % en peso o más con respecto a la composición farmacéutica total, preferentemente 20 % en peso o más.
Además, cuando dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares son glicéridos de ácidos grasos de cadena larga que tienen polioxietilenos de cadena larga como grupos hidrofílicos, y glicéridos de ácidos grasos de cadena larga que tienen polioxietileno de cadena corta como grupos hidrofílicos, las relaciones de mezcla respectivas en la composición farmacéutica son 1:10 a 10:1, preferentemente 1:5 a 5:1.
Aunque no hay restricciones particulares sobre los componentes medicinales que pueden estar contenidos en la composición farmacéutica de la presente invención, la presente invención tiene, particularmente para un principio activo difícilmente soluble en agua o insoluble en agua, efectos superiores en términos de incrementar la absorbabilidad en el tracto digestivo y mejorar la biodisponibilidad del principio activo cuando es administrado por vía oral.
El término "difícilmente soluble en agua o insoluble en agua" en el "principio activo difícilmente soluble en agua o insoluble en agua" mencionados más arriba indica una solubilidad menor que 10 mg/ml, en agua a 25°C, preferentemente menor que 0,1 mg/ml. La solubilidad puede medirse mediante un procedimiento común.
Los ejemplos de "anillo de 5 a 6 miembros” en el "anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por R1 en la fórmula (I ) más arriba incluyen grupos formados eliminado un átomo de hidrógeno de los hidrocarburos aromáticos de 6 miembros tal como benceno; hidrocarburos alifáticos de 5 a 6 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno; anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que tienen 1 a 4 de 1 a 2 clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno tal como furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol; y anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 de 1 a 2 clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno tal como tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, ditiolano, oxatiolano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina, piran, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, y similar. Sin embargo, entre estos grupos son preferentes benceno, furano, tiofeno, piridina, ciclopentano, ciclohexano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropiran (preferentemente anillo de 6 miembros), y similar para el "anillo de 5 a 6 miembros ", entre otros, benceno es preferente.
Los ejemplos de "sustituyentes" opcionalmente poseídos por los "anillos de 5 a 6 miembros" del "anillos de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos" representados por R1 incluyen un átomo de halógeno, nitro, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, grupo tiol opcionalmente sustituido (en el que el átomo de azufre puede oxidarse para formar un grupo sulfinilo opcionalmente sustituido o sulfonilo opcionalmente sustituido), grupo amino opcionalmente sustituido, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo carboxilo opcionalmente esterificado, y grupo aromático opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de halógeno como sustituyentes en R1 incluyen flúor, coro, bromo, y yodo, entre otros es preferente un flúor u cloro.
Los ejemplos de alquilo en el alquilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R1 incluyen alquilo C1-10 lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo, y preferentemente un alquilo (C1-6) inferior. Los ejemplos de sustituyente en el alquilo opcionalmente sustituido incluyen un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o
similar), nitro, ciano, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, irnidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar), alcoxi C1-4 que puede halogenarse (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi o similar), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 que puede halogenarse (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, o formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.) o similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Los ejemplos de cicloalquilo para el cicloalquilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R1 incluyen cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similar. Los ejemplos de sustituyente en el cicloalquilo opcionalmente sustituido incluyen un halógeno, (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo,
o similar), nitro, ciano, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, y o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, y similar), alcoxi C1-4 que puede halogenarse (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 que puede halogenarse (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similar, y el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Los ejemplos de sustituyente en el grupo hidroxilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R1 incluyen:
(1)
un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, noeilo y decilo, y preferentemente un alquilo (C1-6) inferior;
(2)
un cicloalquilo opcionalmente sustituido que puede comprender heteroátomos (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado que tiene 1 a 2 heteroátomos tal como tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo (preferentemente tetrahidropiranilo, etc.); o similar);
(3)
un alquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquenilo que tiene 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, preferentemente un alquenilo (C2-6) inferior);
(g)
un cicloalquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo que tiene 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, o similar);
(5)
un aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenil-alquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.) o similar);
(6)
un formilo o acilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un alcanoilo que tiene 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, o similar), alquilsulfonilo que tiene 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), o similar) ; o
(7)
un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.), y similar; y
los ejemplos de sustituyentes que pueden ser poseídos por (1) alquilo opcionalmente sustituido, (2) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) alquenilo opcionalmente sustituido, (4) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, (5) aralquilo opcionalmente sustituido, (6) arilo opcionalmente sustituido, y (7) arilo opcionalmente sustituido mencionados más arriba incluyen un halógeno, (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo Cl-4, o similar), alquilo C1-4 que puede halogenarse (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, o similar), alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluorometoxi, o similar; preferentemente un alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, o similar), heterocilo aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 de 1 a 2 clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno tal como furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, exazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina y triazol; donde los ejemplos de sustituyente del anillo heteroxcíclico mencionado más arriba incluyen un halógeno, (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, hidroxilo, tiol, amino, carboxilo, alquilo C1-4 opcionalmente halogenado por ejemplo, trifluorometilo, metilo,
etilo, o similar), alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo un metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.) o similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3), o similar, y el número de los sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
El sustituyente para el grupo tiol opcionalmente sustituido como sustituyente en R1 está ejemplificado por aquellos para los "sustituyentes en el grupo hidroxilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R1" anteriores, y entre los mismos, los ejemplos incluyen:
(1)
un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo, y preferentemente un alquilo (C1-4) inferior o similar);
(2)
un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similar);
(3)
un aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenil-alquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo o fenetilol) o similar); y
(4)
un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.), y similar, y
los ejemplos de sustituyente que pueden ser poseídos por (1) alquilo opcionalmente sustituido, (2) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) aralquilo opcionalmente sustituido y (4) arilo opcionalmente sustituido mencionados más arriba incluyen un halógeno, (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo o di-alquilcarbamoilo C1-4), alcoxi C1-4 que puede halogenarse (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 que puede halogenarse (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Los ejemplos de sustituyente para el grupo amino opcionalmente sustituido como sustituyente en R1 incluyen grupo amino que tienen uno a dos de los mismos sustituyentes que los "sustituyentes en el grupo hidroxilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R1" anteriores, y entre los mismos, los ejemplos preferentes incluyen
(1)
un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo, y preferentemente un alquilo (C1-6) inferior, o similar);
(2)
un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similar);
(3)
un alquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquenilo que tiene 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo y 3-hexenilo, preferentemente un alquenilo (C2-6) inferior o similar);
(4)
un cicloalquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo que tiene 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo y 2-ciclohexenilmetilo) o similar;
{5). Un formilo o acilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un alcanoilo que tiene 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, o isobutirilo) y alquilsulfonilo que tiene 1 a 4 carbonos (por ejemplo, rnetanosulfonilo o etanosulfonilo) o similar; y
(6)
un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.), y similar; y
los ejemplos de sustituyentes que pueden ser poseídos por (1) alquilo opcionalmente sustituido, (2) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) alquenilo opcionalmente sustituido, (4) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, (5) acilo opcionalmente sustituido, y (6) arilo opcionalmente sustituido mencionados más arriba incluyen un halógeno, (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar), alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar) o alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Además, con los grupos amino opcionalmente sustituidos como sustituyentes en R1, dos de los sustituyentes en el grupo amino pueden unirse para formar un grupo amino cíclico (por ejemplo, grupo amino cíclico que tiene un enlace en el átomo de nitrógeno, formado eliminando un átomo de hidrógeno del átomo de nitrógeno constituyente anular de un anillo de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol,
o similar). Este grupo amino cíclico puede tener sustituyentes, y los ejemplos de sustituyentes incluyen un halógeno, (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar), alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Los ejemplos de acilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R1 incluyen aquellos en los que un grupo carbonilo o grupo sulfonilo está unido con:
(1)
un hidrógeno;
(2)
un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo, y preferentemente un alquilo (C1-6) inferior o similar);
(3)
un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similar);
(4)
un alquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquenilo que tiene 2 a 10 carbonos tal como alquil, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, y preferentemente un alquenilo (C2-6) inferior o similar) ;
(5)
un cicloalquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo que tiene 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, o similar);
(6)
aquellos en el que un grupo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, piridilo, etc.), y similar está unido a grupo carbonilo o grupo sulfonilo (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, ciclobutanecarbonilo, ciclopentanecarbonilo, ciclohexanecarbonilo, cicloheptanecarbonilo, crotonilo, 2-ciclohexenocarbonilo, benzoilo, nicotinoilo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, o similar). Los ejemplos de sustituyente que pueden ser poseídos por (2) alquilo opcionalmente sustituido, (3) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (4) alquenilo opcionalmente sustituido, (5) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o (6) grupo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido mencionados más arriba incluyen un halógeno, (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar), alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, tritluorometoxietoxi, tritluoroetoxietoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Los ejemplos de grupo carboxilo opcionalmente esterificado como sustituyentes en R1 incluyen aquellos en los que un grupo carboniloxi está unido a
(1)
un hidrógeno;
(2)
un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y preferentemente un alquilo (C1-6) inferior o similar);
(3)
un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similar);
(4)
un alquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquenilo que tiene 2 a 10 carbonos tal como alquilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, y preferentemente un alquenilo (C2-6) inferior o similar);
(5)
un cicloalquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo que tiene 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexilo, 2-ciclopenteniletilo, 2-ciclohexenilmetilo, o similar); o
(6) un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.), y similar, y preferentemente un carboxilo, alcoxicarbonilo (C1-6) inferior, ariloxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftoxicarbonilo, etc.), y similar. Los ejemplos de sustituyente que los (2) alquilo opcionalmente sustituido, (3) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (4) alquenilo opcionalmente sustituido, (5) cicloalquenilo opcionalmente sustituido y (6) arilo opcionalmente sustituido anteriores pueden tener, incluyen un halógeno, (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar), alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, tritluoroetoxi, o similar), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Los ejemplos de grup0o aromático en los grupos aromáticos opcionalmente sustituidos como sustituyentes en R1 incluyen grupo aromático homocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros tal como fenilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazolilo; grupo aromático heterocíclico condensado tal como benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, imidazopiridina; y similar. Los ejemplos de sustituyente para estos grupos aromáticos incluyen un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar), alquilo C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, o similar), alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Estos sustituyentes en R1 pueden sustituirse con los mismos o diferentes 1 a 4 (preferentemente 1 a 2) en cualquiera de las posiciones en el anillo. Además, cuando el "anillo de 5 a 6 miembros" del "anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por R1 tiene dos o más sustituyentes, dos de estos sustituyentes pueden unirse para formar un grupo tal como un alquileno (C1-6) inferior (por ejemplo, trimetileno, tetrametileno, o similar), alquilenooxi (C1-6) inferior (por ejemplo, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -O- CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-C(CH3)(CH3) -CH2-CH2-, o similar), alquilenotio (C1-6) inferior (por ejemplo, -CH2-S-CH2-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-CH2-. –S-C(CH3)(CH3)CH2-CH2-, o similar), alquilenodioxi (C1-6) inferior (por ejemplo, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, o similar), alquilenoditio (C1-6) inferior (por ejemplo, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-CH2-S-, o similar), oxi-alquilenoamino (C1-6) inferior (por ejemplo, -O-CH2-NH-, -O-CH2-CH2-NH-, o similar), oxi-alquilenotio (C1-6) inferior (por ejemplo, -O-CH2-S-, -O-CH2-CH2-S-, o similar), alquilenoamino (C1-6) inferior (por ejemplo, -NH-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CH2-, o similar), alquilenodiamino (C1-6) inferior (por ejemplo, -NH-CH2-NH-, -NH-CH2-CH2-NH-, o similar), tia-alquilenoamino (C1-6) inferior (por ejemplo, -S-CH2-NH-, -S-CH2-CH2-NH-, o similar), alquenileno(C2-6) inferior (por ejemplo, -CH2-CH=CH-, -CH2 CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2, o similar), alcadienileno (C4-6) inferior (por ejemplo, -CH=CH-CH-CH-, etc.), y similar.
Además, los grupos divalente que se forman combinando dos sustituyentes de R1 pueden tener l a 3 sustituyentes similares a los "sustituyentes" que pueden ser poseídos por "anillo de 5 a 6 miembros" del "anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido " (por ejemplo, átomo de halógeno, nitro, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (en el que el átomo de azufre puede oxidarse, y puede formar un grupo sulfinilo opcionalmente sustituido o grupo sulfonilo opcionalmente sustituido), grupo amino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado, grupo aromático opcionalmente sustituido o similar).
Los ejemplos específicos de "sustituyentes" que el "anillo de 5 a 6 miembros" del "anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por R1 puede tener, incluyen un alquilo (C1-4) que puede halogenarse o puede alcoxilarse con un alcoxi (C1-4) (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, trifluorometilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, butoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, butoxietilo, o similar) ; un alcoxi (C1-4) inferior que puede halogenarse o puede alcoxilarse con unalcoxi (C1-4) (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, metoximetoxi, etoximetoxi, propoximetoxi, butoximetoxi, rnetoxietoxi, etoxietoxi, propoxietoxi, butoxietoxi, metoxipropoxi, etoxipropoxi, propoxipropoxi, butoxipropoxi, o similar); halógeno (por ejemplo, flúor, cloro,
o similar); nitro; ciano; amino que puede sustituirse con 1 a 2 grupos alquilo (C1-4) inferior, grupos formilo, o grupos lacanoilo (C2-4) inferior (por ejemplo un amino, metilamino, dimetilarnino, formilamino, acetilamino, o similar); grupo amino cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-imidazolilo, 4-tetrahidropiranilo, etc.); y similar.
Los ejemplos de "grupo divalente en el que el número de átomos que constituyen el resto de cadena lineal es 1 a 4”
indicado por X1 y X2 incluyen -(CH2)a’- (en el que a’ indica un numero entero de 1 a 4 (siendo preferente un número entero de 1a 2)), - (CH2) b’-X3-(en el que b' indica número entero de 0 a 3 (preferentemente 0 o 1), y X3 indica un grupo imino opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo imino que puede sustituirse con un alquilo (C1-6) inferior, cicloalquilo (C3.7) inferior, formilo, alcanoilo (C2-7) inferior, alcoxicarbonilo (C1-6) inferior, o similar), grupo carbonilo, átomo de oxígeno, o átomo de azufre opcionalmente oxidado (por ejemplo, -S(O)m-(en el que m indica un número entero de 0 a 2) ), -CH=CH-, -C=C-, -CO-NH-, -SO2-NH-, y similar. El enlace de estos grupos al anillo A o anillo B puede lograrse por enlace izquierdo o derecho, pero con X1, es preferible que el enlace con el anillo A se produzca a través del enlace del lado derecho, y con X2, es preferible que el enlace con el anillo B se produzca a través del enlace del lado izquierdo.
Es preferible que X1 sea un enlace, -(CH2)b’-O-(en el que b' indica un número entero de 0, 1 o 2 (preferentemente 0
o 1)), -C!C-, o similar, siendo más preferente un enlace.
X2 es preferentemente -(CH2)a’-(en el que a indica un número entero de 1 a 2), -(CH2)b’-X3- (en el que b' indica un número entero de 0 o 1 y x3 indica un grupo imino opcionalmente sustituido, grupo carbonilo, átomo de oxígeno, o átomo de azufre opcionalmente oxidado), -CH=CH, -CO-NH-, -SO2-NH-, o similar, siendo más preferente -CO-NH-.
El grupo divalente representado por X1 y X2 puede tener un sustituyente en cualquier posición (preferentemente en un átomo de carbono), y los ejemplos de sustituyentes son cualquier sustituyente que puede unirse a la cadena divalente que constituye el resto de cadena lineal. Pro ejemplo, un alquilo (C1-6) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, o similar), cicloalquilo (C3-7) inferior (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similar), formilo, alcanoilo (C2-7) inferior (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, o similar), grupo fosfono opcionalmente esterificado, grupo carboxilo opcionalmente esterificado, grupo hidroxilo, oxo, y similar, y preferentemente un alquilo inferior que tiene 1 a 6 carbonos (preferentemente un alquilo C1-3), hidroxilo, oxo, y similar.
Los ejemplos de grupos fosfono opcionalmente esterificados incluyen -P(O) (OR7) (OR8) (en el que, R7 o R8 cada uno indica un hidrógeno, grupo alquilo que tiene 1 a 6 carbonos, o grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 carbonos, y R7 y R8 pueden unirse para formar un anillo de 5 a 7 miembros).
En la fórmula anterior, los ejemplos de grupos alquilo que tienen 1 a 6 carbonos representados por R7 y R8 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, y similar, y los ejemplos de cicloalquilos que tienen 3 a 7 carbonos incluyen un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similar, y son preferentes los alquilos de cadena inferior que tienen 1 a 6 carbonos, y son más eferentes los alquilos inferiores que tienen 1 a 3 carbonos. R7 y RB pueden ser iguales o diferentes, pero es preferible que los mismos sean iguales. Cuando R7 y R8 están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, R7 y R8 están unidos para formar una cadena lateral de alquileno C2-4 lineal representada por -(CH2)2-, -(CH2)3-, o – (CH2) 4-. Esta cadena lateral puede tener sustituyentes, y los ejemplos de sustituyentes incluyen un grupo hidroxilo, halógeno, y similar.
Los ejemplos de grupos carboxilo esterificados para el grupo carboxilo opcionalmente esterificado incluyen un grupo producido uniendo un grupo carboxilo con un grupo alquilo que tiene 1 a 6 carbonos o un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 carbonos, cuyos ejemplos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, y similar.
Los ejemplos de "anillos de 5 a 6 miembros" del "anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por A en la fórmula (I) más arriba incluyen hidrocarburos aliciclicos saturados o insaturados de 5 a 6 miembros tal como cicloalcano C5-6 (por ejemplo, ciclopentano, ciclohexano, o similar), cicloalqueno C5-6 (por ejemplo, 1-ciclopenteno, 2-ciclopenteno, 3-ciclopenteno, 2-ciclohexeno, 3-ciclohexeno, o similar), cicloalcadieno C5-6 (por ejemplo, 2,4-ciclopentadieno, 2,4-ciclohexadieno, 2,5-ciclohexadieno, o similar); hidrocarburos aromáticos de 6 miembros tal como benceno; anillos heterocíclicos aromáticos de 5 a 6 miembros, o anillo heterocíclico no aromático saturado o insaturado (anillo heterocíclico alifático), cada uno de los que contiene al menos 1 (preferentemente 1 a 4, y más preferentemente 1 o 2) de 1 a 3 clases (preferentemente 1 o 2 clases) de heteroátomo seleccionados de un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno, y similar; y similar.
En la presente memoria, los ejemplos de "anillos heterocíclicos aromáticos" incluyen un anillo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 6 miembros (por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, irnidazol, pirazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, furazan, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, piridazina, piimidina, pirazina, triazina, o similar), y los ejemplos de "anillos heterocíclicos no aromáticos" incluyen anillos heterocíclicos no aromáticos saturados o insaturados de 5 a 6 miembros (anillo heterocíclico alifático) tal como pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, piperidina, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piran, oxepina, tiepina, azepina o similar, o un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros en el que parte o todos los enlaces dobles del anillo heterocíclico monocíclico aromático mencionado más arriba son saturados o similar.
Los ejemplos de "anillos de 5 a 6 miembros" del "anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido " representado
por A son preferentemente anillos aromáticos de 5 a 6 miembros, y más preferentemente benceno, furano, tiofeno, pirrol, piridina (preferentemente anillos de 6 miembros), y similar, siendo mucho más preferente benceno.
Los ejemplos de "sustituyentes" que el "anillo de 5 a 6 miembros" del "anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por A puede tener, incluyen sustituyentes similares a los "sustituyentes" que el "anillo de 5 a 6 miembros " del "anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" puede tener. Además, los sustituyentes para A pueden sustituirse con los mismos o diferentes 1 a 4 (preferiblemente 1 a 2) en cualquiera de las posiciones en el anillo. Y los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición si la posición es una posición sustituible, sin importar si la misma es una posición representada por El y E2 u otra posición.
Los ejemplos de grupos alquilo inferior del "grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido" representado por R3 más arriba incluyen alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, y similar.
Los ejemplos de grupos alcoxi inferior del "grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido" representado por R3 más arriba incluyen alcoxi C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi.
Los ejemplos de sustituyentes que el "grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido " y "grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido" puede tener, incluyen un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), grupo hidroxilo, grupo amino, mono(alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, alcanoilo inferior, y similar.
Los ejemplos de alquilo inferior en el mono(alquil inferior)amino y di(alquil inferior)amino incluyen los mismos grupos que el grupo alquilo inferior del "grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido " representado por R3 más arriba.
Los ejemplos de alcanoilo inferior son alcanoilo C2-6 tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo.
Los ejemplos de "átomo de halógeno " representado por R3 más arriba incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, y similar.
Entre estos grupos, un grupo alquilo C1-6 inferior opcionalmente sustituido o átomo de halógeno es preferente para R3, y un grupo metilo opcionalmente sustituido o átomo de halógeno es particularmente preferente.
Los ejemplos de "anillo de 8 a 10 miembros " del "anillo de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido" representado por B en la fórmula (I) más arriba incluyen anillos de 8 a 10 miembros que tienen sustituyentes en cualquier posición sustituible representado por la fórmula:
en la que, Y' indica un grupo divalente, y los otros símbolos tienen las mismas designaciones que más arriba.
En la fórmula anterior, el grupo divalente representado por Y' indica un grupo divalente por el que el anillo B forma un anillo de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido, y los ejemplos incluyen:
(1)
–Alka1-O-Alka2- (en el que Alka1 y Alka2 cada uno indica un enlace o un grupo hidrocarburo lineal divalente que tiene 1 a 5 carbonos, siempre que la suma de los números de carbono de Alka1 y Alka2 sea 5 o menor),
(2)
-Alkb1-S(O)m- Alkb2-(en el que m indica un número entero de 0, 1, o 2; Alkb1 y Alkb2 cada uno indica un enlace o un grupo hidrocarburo lineal divalente que tiene 1 a 5 carbonos; siempre que la suma de los números de carbono de Alkb1 y Alkb2 sea 5 o menor),
(3)
–Alkd1- (en el que Alkd1 indica un grupo hidrocarburo lineal divalente que tiene 4 a 6 carbonos),
(4)
–Alke1-NH- Alke2- (Alke1 y Alke2 cada uno indica un enlace o un grupo hidrocarburo lineal divalente que tiene 1 a 5 carbonos, siempre que la suma de los números de carbono de Alke1 y Alke2 sea 5 o menor), -Alke6-N=CH-Alke7-, -Alke7-CH-N-Alke6-, -Alke6-N-N-Alke7- (en el que Alke6 y Alke7 cada uno indica enlace o un grupo hidrocarburo lineal divalente que tiene 1 a 4 carbonos, siempre que la suma de los números de carbono de Alk e6 y Alke7 sea 4 o menor), y similar.
Los ejemplos de estos grupos hidrocarburos lineales divalentes incluyen grupos divalentes tal como -CH2-, -(CH2)2-, (CH2)3, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH∀, -CH=CH-, -CH-CH-CH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, =CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)2-, -CH=CH-(CH2)3-. -CH-CH-(CH2)4-, y similar.
Los ejemplos específicos de Y' incluyen -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -0- (CH2)5-,-CH2-O-(CH2)2-, -O-CH-CH-CH2-, S(O)m-(CH2)3-(en el que m indica un número entero de 0 a 2), -S(O)m-(CH2)4 (en el que m indica un número entero
de 0 a 2), -S(O)m-(CH2)5-(en el que m indica un número entero de 0 a 2), -CH2-S(O)m-(CH2)2- (en el que m indica un número entero de 0 a 2), -S(O)m-CH-CH-CH2- (en el que m indica un número entero de 0 a 2), -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-(CH2)4-, -NH-(CH2)5-, -CH2-NH-(CH2)2-, -NH-CH=CH-CH2 -N=CH-CH=CH-, -CH=N-(CH2)2-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-(CH2)2-, -N-N-CH=CH-, -CH=N-N=CH(indicando cada uno un enlace que comienza en el anillo A), y similar. Un anillo de 8m miembros es preferible para el anillo B.
Además, el grupo divalente puede tener sustituyentes, y los ejemplos de sustituyentes incluyen un grupo oxo y los mismos sustituyentes que los "sustituyentes" que el "anillo de 5 a 6 miembros" del "anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por R1 puede tener, y entre los mismos son preferentes un alquilo (C1-3) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, o similar), fenilo, oxo, grupo hidroxilo, y similar. Los sustituyentes del grupo divalente pueden ser iguales o diferentes, y pueden sustituirse 1 a 6 (preferentemente 1 a 2) de los mismos. Es aceptable cualquier posición de sustitución, siempre que sea posible la unión al grupo divalente.
Los ejemplos de "sustituyentes" que el "anillo de 8 a 10 miembros" del " anillo de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido " representado por B puede tener, son un grupo oxo y los mismos sustituyentes que los "sustituyentes" que el "anillo de 5 a 6 miembros" del "anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por R1 puede tener.
Los ejemplos de grupo divalente representado por Y son preferentemente -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4--O-(CH2)5-, -S(O)m-(CH2)3-(m indica un número entero de 0 a 2), -S(O)m-(CH2)4- (m indica un número entero de 0 a 2), -S(O)m-(CH2)5- (m indica un número entero de 0 a 2) , -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, y un grupo que tiene un grupo divalente representado por la fórmula -N(R°)- (en el que, R° indica un átomo de hidrógeno o un sustituyente) tal como -NH-(CH2)3-, -NH-(CH2)4- y -NH-(CH2)5- en la cadena principal. Entre otros, es preferente el grupo que tiene un grupo divalente representado por la fórmula -N(R°)- (en el que, R° indica un átomo de hidrógeno o un sustituyente) en la cadena principal.
Los ejemplos preferentes de R° incluyen un átomo de hidrógeno, grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico que puede sustituirse, grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, grupo tiol opcionalmente sustituido (en el que el átomo de azufre puede oxidarse para formar un grupo sulfinilo opcionalmente sustituido o grupo sulfonilo opcionalmente sustituido), grupo amino opcionalmente sustituido, grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado, grupo acilo opcionalmente sustituido, y similar, y más preferentemente un átomo de hidrógeno, grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, grupo acilo opcionalmente sustituido, y similar.
Los modos preferentes para R° incluyen un átomo de hidrógeno, grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, y grupo acilo opcionalmente sustituido, y como grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, son preferentes un alquilo C1-6 opcionalmente halogenado o hidroxilado y un alquenilo C2-6 opcionalmente halogenado o hidroxilado. Los ejemplos preferentes de grupos acilo opcionalmente sustituido incluyen un alquilsulfonilo C1-4 opcionalmente halogenado o hidroxilado, formilo, alcanoilo C2-5 opcionalmente halogenado o hidroxilado, y similar, y R° es más preferentemente un alquilo C1-4 opcionalmente halogenado o hidroxilado, un formilo, un alcanoilo C2-5 opcionalmente halogenado o hidroxilado, y similar, entre otros, es preferente propilo, isobutilo, isobutenilo, o 3-hidroxi-2-metilpropilo. Otro modo preferente para R° incluye grupos representados por la fórmula (CH2)s–Rx (en el que, s indica 0 o 1, y Rx indica un grupo aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, los mismos grupos que los "grupos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros" ejemplificados en el párrafo que se refiere al anillo A; preferentemente un fenilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, y similar, cada uno de los que puede sustituirse con un halógeno, un alquilo C1-4 opcionalmente halogenado o hidroxilado o un alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado o hidroxilado o similar)).
Los ejemplos de "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" incluyen:
(1)
un alquilo (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, preferentemente un alquilo (C1-6) inferior, y más preferentemente un alquilo (C1-4) inferior o similar) ;
(2)
un cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
o similar);
(3)
un alquenilo (por ejemplo, alquenilo que tiene 2 a 10 carbonos tal como alquilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, y preferentemente un alquenilo (C2-6) inferior o similar) ;
(4)
un cicloalquenilo (por ejemplo, cicloalquenilo que tiene 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo);
(5)
un alquinilo (por ejemplo, alquinilo que tiene 2 a 10 carbonos tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-pentinilo, 3-hexinilo, preferentemente un alquinilo (C2-6) o similar) ;
(6)
un aralquilo (por ejemplo, fenil-alquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo o fenetilo) o similar) ;
(7)
un arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo, o similar);
(8)
un cicloalquil-alquilo (por ejemplo, cicloalquil C1-7-alquilo C1-4 tal como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, etc.); y similar; y los sustituyentes que el (1) alquilo, (2) cicloalquilo, (3) alquenilo, (4) cicloalquenilo, (5) alquinilo, (6) aralquilo, (7) arilo, y (8) cicloalquil-alquilo anteriores puede tener, incluyen un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar) nitro, ciano, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbarmoilo C1-4, o similar), alquilo C1-4 que puede halogenarse (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, o similar), alcoxi C1-4 que puede halogenarse (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorornetoxi, trifluoroetoxi, o similar), alquilenodioxi C1-4 (por ejemplo, -O-CH2-O-, -C-CH2-CH2-O-, o similar), sulfonamida que puede sustituirse (por ejemplo, un grupo formado uniendo un grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar) con -SO2-, o similar, ), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, o similar), grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Los ejemplos de "grupos heterocíclicos" que pertenecen al grupo heterocíclico opcionalmente sustituido representado por R° y el " grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" anterior incluyen grupos formados por la eliminación de un átomo de hidrógeno de los heterociclos aromáticos o heterociclos no aromáticos. Los ejemplos de heterociclos aromáticos incluyen un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 de una o dos clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno tal como furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol, y los ejemplos de heterociclo no aromático incluyen un heterociclo no aromático de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 de una o dos clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno tal como tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxolano, ditiolano, oxatiolano, pirrolidona, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina, piran, tetrahidropiran, y heterociclo no aromático en el que algunos o todos los enlaces en el heterociclo aromático son enlaces saturados (preferentemente heterociclos aromáticos tal como pirazol, tiazol, oxazol, tetrazol), y similar.
Los ejemplos de "grupo hidroxilo opcionalmente sustituido", "grupo tiol opcionalmente sustituido", "grupo amino opcionalmente sustituido", "grupo carboxilo opcionalmente esterificado" y "grupo acilo opcionalmente sustituido" representado por R° incluyen los mismos grupos que el “grupo hidroxilo opcionalmente sustituido ", "grupo tiol opcionalmente sustituido", "grupo amino opcionalmente sustituido", "grupo carboxilo opcionalmente esterificado" y "grupo acilo opcionalmente sustituido" que los sustituyentes que pueden ser poseídos por el "grupo anular de 5 a 6 miembros" del "grupo anular de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por R1. Los ejemplos de "grupo carboxilo opcionalmente amidado” incluyen grupos en los que el "grupo amino opcionalmente sustituido" está unido al grupo carbonilo, preferentemente carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-6, di-alquilcarbamoilo C1-6 y similar.
El grupo imino representado por Y0 que puede tener un formilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, arilmetilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico-metilo opcionalmente sustituido como sustituyentes indica grupos dentro de la definición de los grupos que se describen con relación a (R°) representado por Y. entre estos grupos, es preferente que R° sea (1) un alquilo C1-6, (2)un alquenilo C2-6, (3) un arilo C6-10, (4) un aril-metilo C6-10, (5) un grupo heterocíclico, o (6) un heterocíclico-metilo (en el que (1) y (2) pueden sustituirse con halógeno o grupo hidroxilo, y (3), (4), (5), y (6) pueden sustituirse con un halógeno, a alquilo C1-6opcionalmente sustituido con un halógeno o grupo hidroxilo, o un alcoxi C1-6 que puede sustituirse con un halógeno o grupo hidroxilo).
Además, los sustituyentes de B pueden ser iguales o diferentes, y 1 a 7 (preferentemente 1 a 2) pueden sustituirse en cualquier posición (incluyendo E3 y E4), pero es preferente que la posición E3 sea no sustituida.
En la fórmula (I) más arriba, son preferentes los compuestos en los que E3 y E4 son cada uno un átomo de carbono opcionalmente sustituido (preferentemente un átomo de carbono no sustituido), y b es un enlace doble.
En la fórmula (I) más arriba, los ejemplos de "grupos cíclicos divalente” representado por Z1 son los mismos grupos que el anillo de 5 a 6 miembros del "anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por R1 o grupos formados mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un heterociclo aromático condensado tal como a benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, imidazopiridina, y similar.
Entre los mismos, son preferentes los grupos cíclicos divalentes que se forman mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno del benceno, furano, tiofeno, piridina, piridazina, pirimidina, benzimidazol, ciclopentano,
ciclohexano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropiran, y similar; y son particularmente preferentes los grupos cíclicos divalentes que se forman mediante la eliminación de 2 átomos de hidrógeno de benceno, piridina, piridazina, benzimidazol, ciclohexano, o piperidina (preferentemente benceno).
El "grupo cíclico divalente" representado por Z1 puede tener los mismos sustituyentes que los "sustituyentes" que el "anillo de 5 a 6 miembros" del "grupo anular de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por R1 puede tener. Entre los mismos, los sustituyentes preferentes incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o similar), grupo alquilo C1-4 que puede sustituirse con un átomo de halógeno (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, o similar), o grupo alcoxi C1-4 que puede sustituirse con un átomo de halógeno (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), pero es preferible no tener sustituyentes excepto X2 y Z2. Además, cuando Zl es un grupo cíclico divalente de 6 miembros (preferentemente fenileno), la posición de sustitución en Z2 es preferentemente la paraposición de X2. Además, Z1 es preferentemente un fenileno que opcionalmente tienen 1) un átomo de halógeno, 2) un grupo alquilo C1-4 que puede sustituirse con un átomo de halógeno, o 3) un grupo alcoxi C1-4 que puede sustituirse con un átomo de halógeno, como sustituyente, y es particularmente preferente un fenileno que tiene un grupo metilo o grupo trifluorometilo como sustituyente.
El grupo divalente representado por Z2 en la fórmula (I) más arriba está representado, por ejemplo, por la fórmula -Z2a-W1-Z2b- (Z2a y Z2b cada uno indica O, S(O)m (en el que m indica 0, 1, o 2), un grupo imino opcionalmente sustituido (-N(Ra)-), o un enlace, y W1 indica un grupo alquileno opcionalmente sustituido, grupo alquenileno opcionalmente sustituido, o un enlace). Cuando Z1 es un anillo de benceno, por ejemplo, la posición de enlace de Z2 puede ser cualquier posición pero es preferentemente la paraposición.
Los ejemplos de sustituyente (Ra) del grupo imino opcionalmente sustituido representado por Z2a y Z2b incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo (C1-6) inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, hidroxi-alquilo C1-6 (por ejemplo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, o similar), alquilo C1-6 halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, o similar), alquilo C1-6 cianado (por ejemplo, cianoetilo, cianopropilo, o similar), carboxil-alquilo C1-6 opcionalmente esterificado o amidado y similar), formilo, alcanoilo (C2-5) inferior (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, o similar), alquilsulfonilo (C1-5) inferior (metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), y similar.
Los ejemplos de grupo alquileno del "grupo alquileno opcionalmente sustituido" representado por W1 incluyen cadenas de alquileno representadas por -(CH2)k1- (kl indica un número entero de 1 a 4). Los ejemplos de grupo alquenileno del "grupo alquenileno opcionalmente sustituido" representado por W1 incluyen cadenas de alquenileno representadas por -(CH2)k2-(CH=CH)-(CH2) k3-(en el que k2 y k3 son iguales o diferentes e indican 0, 1, o 2, y la suma de k2 y k3 es 2 o menor). Los grupos alquileno y grupos alquenileno representados por W1 pueden tener sustituyentes en cualquier posición (preferentemente en un átomo de carbono), y cualquier sustituyente puede estar presente, siempre que el mismo sea uno que pueda unirse a la cadena de alquileno o cadena de alquenileno que constituye el resto de cadena lineal. Los ejemplos del mismo incluyen un alquilo (C1-6) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, o similar), cicloalquilo (C3-7) inferior (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similar), formilo, alcanoilo (C2-7) inferior (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, o similar), grupo fosfono opcionalmente esterificado, grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado, grupo hidroxilo, oxo, grupo hidroxiimino, grupo alcoxiimino (C1-6) inferior opcionalmente sustituido, y similar, y preferentemente un alquilo inferior que tiene 1 a 6 carbonos (preferentemente un alquilo C1-3), grupo hidroxilo, oxo, grupo hidroxiimino, grupo alcoxiimino (C1-6) inferior (que puede sustituirse con un grupo polar tal como grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar)), y similar.
Los ejemplos de grupos fosfono opcionalmente esterificado son aquellos que están representados por P(O)(OR9)(OR10) (en los que, R9 y R10 cada uno indica un átomo de hidrógeno, grupo alquilo que tiene 1 a 6 carbonos, grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 carbonos, o similar; y R9 y R10 pueden unirse para formar un anillo de 5 a 7 miembros).
En la fórmula anterior, los ejemplos de grupo alquilo que tienen 1 a 6 carbonos representados por R9 y R10 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, y similar; y los ejemplos de cicloalquilo que tienen 3 a 7 carbonos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similar, y los grupos preferentes son un alquilo de cadena inferior que tiene 1 a 6 carbonos, y son más preferentes los alquilos inferiores que tienen 1 a 3 carbonos. R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, y preferentemente iguales. Además, cuando R9 y R10 están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, R9 y R10 están unidos para formar una cadena lateral de alquileno C2-4 lineal representada por -(CH2)2-, -(CH2)3-, o (CH2)4-. La cadena lateral puede tener sustituyentes, y los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen un grupo hidroxilo, un halógeno, y similar.
Los ejemplos de éster del grupo carboxilo opcionalmente esterificado incluyen ésteres formados mediante la unión del grupo carboxilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 carbonos o un grupo alquilo que tiene 1 a 6 carbonos; por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, secbutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, y similar.
Los ejemplos de amida del grupo carboxilo opcionalmente amidado incluyen aquellos producidos mediante la unión del grupo carboxilo con un grupo alquilamino que tiene 1 a 6 carbonos, grupo cicloalquilamino que tiene 3 a 7 carbonos, o amina cíclica de 5 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina, o similar); por ejemplo, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-6, di-alquilcarbamoilo C1-6, ciclopentilaminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, y similar.
Para Z2, son preferentes los grupos divalentes en los que uno de Z2a y Z2b es O, S(O)m (m es 0, 1, o 2), o -N (Ra) (en el que Ra indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 inferior opcionalmente sustituido), y el otro es un enlace, y W es -(CH2)p- (en el que p indica un número entero de 1 a 3), o Z2 es -CH(OH)-. Son más preferentes los grupos divalentes en los que uno de Z2a o Z2b es O o S(O)m (m es 0, 1, o 2) y el otro es un enlace, y W es -(CH2)p(en el que p indica un número entero de 1 a 3) o Z2 es -CH(OH)-. Z2 es además más preferentemente -CH2-, -CH(OH)- o -S(O)m-CH2- (en el que m indica 0, 1, o 2), y particularmente preferentemente -S(O)m-CH2- (m es 0, 1, o 2). Cuando Z2a está unido a Z1, -SOCH2- es particularmente preferente.
Z2a indica un enlace, S, SO, o SO2, entre los mismos, SO es preferente, y en dicho caso, son preferentes los compuestos en los que la configuración estérica del SO es (S).
En la fórmula anterior (I), los ejemplos de "grupo amino opcionalmente sustituido en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un amonio cuaternario u óxido” representado por R2 incluyen un grupo amino que puede tener 1 a 2 sustituyentes, y un grupo amino que tiene tres sustituyentes en el que el átomo de nitrógeno ha sido convertido en un amonio cuaternario. Cuando el número de sustituyentes en el átomo de nitrógeno es 2 o más, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y cuando el número de sustituyentes en el átomo de nitrógeno es p3, el grupo amino puede tener cualquier tipo de –N+RpRpRp, -N+RpRpRq, y -N+RpRqRr (en los que Rp, Rq, y Rr son cada uno diferentes e indican un átomo de hidrógeno o un sustituyente). Además, los ejemplos del contraanión para el grupo amino en el que el átomo de nitrógeno ha sido convertido en un amonio cuaternario incluyen aniones de átomo de halógeno (por ejemplo, Cl-, Br-, I- o similar), así como aniones obtenidos de ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; aniones obtenidos de ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenesulfónico; aniones obtenidos de aminoácido ácido tal como ácido aspártico y ácido glutámico; y similar, entre otros, es preferente Cl-, Br-y l-.
Los ejemplos de sustituyentes del grupo amino incluyen:
(1)
un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, preferentemente un alquilo (C1-6) inferior o similar);
(2)
un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-8 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cianooctilo, o similar);
(2-1) el cicloalquilo anterior puede contener un heteroátomo seleccionado de átomo de azufre, átomo de oxígeno, y átomo de nitrógeno, y puede formar un oxirano, tiolano, aziridina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, tetrahidrotiopiran, 1-óxido, o piperidina (preferentemente un anillo de 6 miembros tal como tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, piperidina, etc.), y similar, y con respecto al sitio de unión al grupo amino, es preferente la posición 3 o 4 (preferentemente posición 4);
(2-2) además, el cicloalquilo puede condensarse con un anillo de benceno para formar un indano (por ejemplo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, o similar), tetrahidronaftaleno (por ejemplo, tetrahidronaftalen-5-ilo, tetrahidronaftalen-6-ilo, etc.), y similar (preferentemente un indano o similar);
(2-3) además, el cicloalquilo puede reticularse a través de una cadena de átomos lineal que tiene 1 a 2 carbonos para formar un residuo de hidrocarburo cíclico reticulado tal como biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2)nonilo, y similar (preferentemente un ciclohexilo que tiene una reticulación a través de una cadena de átomos lineal que tiene 1 a 2 carbonos, y más preferentemente biciclo[2.2.I]heptilo y similar).
(3)
un alquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquenilo que tiene 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, y preferentemente un alquenilo (C2-6) inferior o similar) ;
(4)
un cicloalquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo que tiene 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, o similar);
(5)
un aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenil-alquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo, fenetilo, o similar);
(6)
un formilo o acilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un alcanoilo que tiene 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, o similar), alquilsulfonilo que tiene 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, o similar), alcoxicarbonilo que tiene 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, o similar), o aralquiloxicarbonilo que tiene 7 a 10 carbonos (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.),
o similar);
(7)
un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, o similar);
(8)
un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, grupo formado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 4 de 1 o 2 clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno, tal como furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, y tiadiazol; un grupo formado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo aromático heterocíclico condensado tal como benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, imidazopiridina, o similar; o un grupo formado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 4 de una o dos clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno, tal como tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, ditiolano, oxatiolano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina, piran, tetrahidropiran, o similar; preferentemente un grupo formado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un heterociclo no aromático de 5 a 6 miembros, o similar; más preferentemente un grupo formado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que comprende un heteroátomo tal como tetrahidrofurano, piperidina, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, etc.), y similar. Además, los sustituyentes del grupo amino pueden unirse para formar un amino cíclico de 5 a 7 miembros tal como piperidina, piperazina, morfolina, y tiomorfolina.
Los ejemplos de sustituyentes que pueden ser poseídos por (1) alquilo opcionalmente sustituido, (2) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) alquenilo opcionalmente sustituido, (4) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, (5) aralquilo opcionalmente sustituido, (6) acilo opcionalmente sustituido, (7) arilo opcionalmente sustituido, y (8) opcionalmente sustituido grupo heterocíclico incluyen un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), alquilo C1-4 inferior opcionalmente halogenado, alquilo C1-4 inferior opcionalmente sustituido con un grupo polar tal como grupo hidroxilo, grupo ciano, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, carboxil-alquilo C1-4, alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-4, carbamoil-alquilo C1-4, mono-alquilcarbamoilo C1-4-alquilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoil C1-4-alquilo C1-4, pirrolidinocarbonil-alquilo C1-4, piperidinocarbonil-alquilo C1-4, morfolinocarbonil-alquilo C1-4, tiomorfolinocarbonil-alquilo C1-4, o similar), alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), alquilenodioxi C1-4 (por ejemplo, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O , o similar), formilo, alcanoilo C2.4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, o similar), fenil-alquilo C1-4 inferior, cicloalquilo C3-7, ciano, nitro, grupo hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar), alcoxicarbonilo C1-4 inferior, aralquiloxicarbonilo C7-10 inferior, grupo oxo (preferentemente un halógeno, alquilo C1-4 inferior opcionalmente halogenado, alcoxi C1-4 inferior opcionalmente halogenado, fenil-alquilo C1-4 inferior, cicloalquilo C3-7, ciano, grupo hidroxilo, etc.), y similar, y el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
El "grupo amino opcionalmente sustituido en el que el átomo de nitrógeno es convertido en un amonio cuaternario o un óxido" representado por R2 en la fórmula (I) más arriba preferentemente es un grupo amino que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(1)
un alquilo (C1-6) inferior lineal o ramificado que tiene 1 a 3 de halógenos, ciano, hidroxilo o cicloalquilo C3-7;
(2)
un cicloalquilo C5-8 que puede tener 1 a 3 de halógenos, alquilos (C1-4) inferiores que pueden halogenarse o fenil-alquilos (C1-4) inferiores, puede contener un heteroátomo seleccionado de átomo de azufre, átomo de oxígeno y átomo de nitrógeno, puede condensarse con un anillo de benceno, y puede reticularse a través de una cadena de átomos lineal que tiene 1 a 2 carbonos (por ejemplo, ciclopentilo, ciclobexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, indanilo, tetrahidronaftalenilo, biciclo[2.2.1]heptilo cada uno de los que puede sustituirse, y similar) ;
(3)
un fenil-alquilo C1-4 inferior que puede tener 1 a 3 de halógeno, alquilo C1-4 inferior que puede halogenarse o alcoxi C1-4 inferior que puede halogenarse;
(4)
un fenilo que puede tener 1 a 3 de halógeno, alquilo C1-4 inferior opcionalmente halogenado, o alcoxi C1-4 inferior opcionalmente halogenado; y
(5)
grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 de halógeno, alquilo C1-4 inferior opcionalmente halogenado, alcoxi C1-4 inferior opcionalmente halogenado, alcoxi C1-4 inferior- alcoxi C1-4 inferior opcionalmente halogenado, fenil-alquilo C1-4 inferior, ciano, o hidroxilo.
El "heterociclo que contiene nitrógeno" del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que puede comprender átomo de azufre o átomo de oxígeno como átomos constituyentes anulares y en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un amonio cuaternario u óxido" representado por R2 en la fórmula (I) más arriba incluye un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 4 de 1 o 2 clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno tal como pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol; un heterociclo aromático condensado tal como benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, imidazopiridina; y un heterociclo no aromático de 5 a 8 miembros que puede tener 1 a 3 de 1 o 2 clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno además de un átomo de nitrógeno tal como pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina, azacicloheptano, azaciclooctano (azocaina), y similar, y estos heterociclos que contiene nitrógeno pueden reticularse a través de una cadena de átomos lineal que tiene 1 a 2 carbonos para formar heterociclos que contiene nitrógeno cíclico reticulado tal como azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[2.2.2]octano (quinuclidina), y similar (preferentemente piperidina que tiene reticulación a través de una cadena de átomos lineal de 1 a 2 carbonos).
Entre los ejemplos específicos del heterociclo que contiene nitrógeno anterior, piridina, piridazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, imidazopiridina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina y azabiciclo[2.2.2]octano (preferentemente, piridina, imidazol, triazol, imidazopiridina, pirrolidina, piperidina y morfolina).
El átomo de nitrógeno del "heterociclo que contiene nitrógeno" puede convertirse en un amonio cuaternario o puede oxidarse. Cuando el átomo de nitrógeno del "heterociclo que contiene nitrógeno" es convertido en un amonio cuaternario, los ejemplos de contraanión para el “grupo heterocíclico que contiene nitrógeno en el que el átomo de nitrógeno es convertido en un amonio cuaternario" incluyen aniones de átomo de halógeno (por ejemplo, Cl-, Br-, y I-), así como aniones obtenidos de ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; aniones obtenidos de ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenesulfónico; y aniones obtenidos de aminoácido ácido tal como ácido aspártico y ácido glutámico; y similar, siendo preferente entre otros, Cl-, Br-y l-.
El "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" puede unirse al grupo divalente representado por Z2 a través de un átomo de nitrógeno o átomo de carbono, y puede unirse a través del átomo de carbono constituyente anular como 2-piridilo, 3-piridilo, 2-piperidinilo y similar, y también puede unirse a través del átomo de nitrógeno constituyente anular, como con:
Y similar.
Los ejemplos de sustituyente que el "heterociclo que contiene nitrógeno" puede tener, incluyen un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), opcionalmente sustituido alquilo C1-4 inferior, alcoxi C1-4 inferior opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, mono- o di-fenil-alquilo (C1-4) inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, ciano, nitro, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, alquilcarbamoilo, o similar), alcoxicarbonilo C1-4 inferior, formilo, alcanoilo C2-4 inferior, alquilsulfonilo C1-4 inferior, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, grupo formado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 4 de 1 o 2 clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, tal como un furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol, o similar; o un grupo formado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo heterocíclico aromático condensado que contiene 1 a 4 de 1 a 2 clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, tal como benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, imidazopiridina, o similar; o un grupo formado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 4 de una o dos clases de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, tal como tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, ditiolano, oxatiolano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina, piran, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, o similar, y el número de los sustituyentes es preferentemente 1 a 3. Además, el átomo de nitrógeno del "heterociclo que contiene nitrógeno" puede oxidarse.
Los ejemplos de sustituyente que pueden ser poseídos por "alquilo C1-4 inferior opcionalmente sustituido", "alcoxi C1-4 inferior opcionalmente sustituido", "fenilo opcionalmente sustituido ", "mono- o di-fenil-alquilo C1-4 inferior opcionalmente sustituido", "cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido" y "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" como sustituyente que el "heterociclo que contiene nitrógeno" puede tener, incluyen un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), alquilo C1-4 inferior opcionalmente halogenado, alquilo C1-4 inferior opcionalmente sustituido con un grupo polar tal como grupo hidroxilo, ciano y carboxilo que puede esterificarse o amidarse (por ejemplo, hidroxi-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, carboxil-alquilo C1-4, alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-4, carbamoil-alquilo C1-4, mono-alquilcarbamoil C1-4-alquilo C1-4, di-alquilcarbamoil C1-4-alquilo C1-4, pirrolidinocarbonil-alquilo C1-4, piperidinocarbonil-alquilo C1-4, morfolinocarbonil-alquilo C1-4, tiomorfolinocarbonil-alquilo C1-4 o similar), cicloalquilo C3-10 inferior, cicloalquenilo C3-10 inferior, alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, o similar), alquilenodioxi C1-3 (por ejemplo, metilenodioxi, etilenodioxi, o similar y, ciano, nitro, grupo hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar), alcoxicarbonilo C1-4 inferior, y similar, donde el número de los sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
En la fórmula anterior (I), los ejemplos preferentes de sustituyente que pueden ser poseídos por "heterociclo que contiene nitrógeno" del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que puede comprender átomos de azufre o átomos de oxígenos como átomos constituyentes anulares y en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un amonio cuaternario u óxido" son (1) un halógeno, (2) un ciano, (3) un grupo hidroxilo, (4) un grupo carboxilo, (5) un grupo carbamoilo, (6) un alcoxicarbonilo C1-4 inferior, (7) un alquilcarbamoilo C1-4 inferior o amino cíclico de 5 a 6 miembros (piperidino, morfolino o similar)-carbonilo, (6) un alquilo C1-4 inferior opcionalmente sustituido con un halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, alcoxi C1-4 inferior, o grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado, (9) un alcoxi C1-4 inferior opcionalmente sustituido con halógeno, grupo hidroxilo o alcoxi C1-4 inferior, (10) un fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C1-4 inferior, grupo hidroxilo, alcoxi C1-4 inferior, o alquilenodioxi C1-3, (11) mono-o difenilalquilo (C1-4) inferior opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C1-4 inferior, grupo hidroxilo, alcoxi C1-4 inferior, o alquilenodioxi C1-3, y (12) un grupo formado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros tal como furano, tiofeno, pirrol, y piridina.
En la fórmula anterior (I), los ejemplos de "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R5 y R6 en el "grupo representado por la fórmula:
en la que, k indica 0 o 1, y cuando k es 0, el átomo de fósforo puede formar una sal de fosfonio; R5 y R6 cada uno indica un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, o grupo amino opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o grupo amino opcionalmente sustituido, más preferentemente un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido); y R5 y R6 pueden unirse para formar un grupo cíclico junto con un átomo de fósforo adyacente representado por R2 incluyen los siguientes:
(1)
un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y preferentemente un alquilo C1-6 inferior o similar) ;
(2)
un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similar);
(3)
un alquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquenilo que tiene 2 a 10 carbonos tal como alquilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, y preferentemente un alquenilo (C2-6) inferior o similar);
(4)
un cicloalquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo que tiene 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, o similar);
(5)
un alquinilo que puede sustituirse (por ejemplo, alquinilo que tiene 2 a 10 carbonos tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-pentirilo, 3-hexinilo, y preferentemente un alquinilo C2-6 inferior o similar) ;
(6)
un aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenil-alquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.), o similar);
(7)
un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.), y similar, y los ejemplos del sustituyente que pueden ser poseídos por (1) alquilo opcionalmente sustituido, (2) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) alquenilo opcionalmente sustituido, (4) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, (5) alquinilo opcionalmente sustituido,
(6)
aralquilo opcionalmente sustituido, y (7) arilo opcionalmente sustituido mencionados más arriba incluyen un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, grupo hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar), alquilo C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, o similar), alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), y alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Los ejemplos de "grupo hidroxilo opcionalmente sustituido" representado por R5 y R6 incluyen grupos hidroxilo que pueden tener:
(1)
un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, preferentemente un alquilo C1-6 inferior o similar);
(2)
un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similar),
(3)
un alquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquenilo que tiene 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, y preferentemente un alquenilo C2-6 inferior (C2-6) o similar);
(4)
un cicloalquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo que tiene 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, o similar);
(5)
un aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenil-alquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo o fenetilo, etc.), o similar);
(6)
un formilo o un acilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un alcanoilo que tiene 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, o similar), o un alquilsulfonilo que tiene 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.) o similar);
(7)
un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.), y similar.
Los ejemplos de sustituyente que pueden ser poseídos por (1) alquilo opcionalmente sustituido, (2) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) alquenilo opcionalmente sustituido, (4) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, (5) aralquilo opcionalmente sustituido, (6) acilo opcionalmente sustituido, y (7) arilo opcionalmente sustituido mencionados más arriba incluyen un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, grupo hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar), alquilo C1_4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, o similar), alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
En la fórmula anterior, R5 y R6 pueden unirse junto con un átomo de fósforo adyacente para formar un grupo cíclico (preferentemente una anillo de 5 a 7 miembros). El grupo cíclico puede tener sustituyentes, y los ejemplos de sustituyentes incluyen un halógeno, (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, o di-alquilcarbamoilo C1-4), alquilo C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, o similar), alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Los ejemplos de contraanión cuando el átomo de fósforo forma una sal de fosfonio en la fórmula (I) anterior incluyen aniones de átomo de halógeno (por ejemplo, C1-, Br-, y I-) así como aniones obtenidos de ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; aniones obtenidos de ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenesulfónico; aniones obtenidos de aminoácido ácido tal como ácido aspártico y ácido glutámico; y similar, siendo preferentes Cl-, Br-y l-.
Los ejemplos de grupo amino opcionalmente sustituido representado por R5 y R6 incluyen grupos amino que pueden tener 1 o 2 de:
(1)
un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, preferentemente un alquilo C1-6 inferior o similar);
(2)
un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similar),
(3)
un alquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquenilo que tiene 2 a 10 carbonos tal como alquilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, y preferentemente un alquenilo C2-6 inferior o similar);
(4)
un cicloalquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo que tiene 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, o similar);
(5)
formilo o un acilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un alcanoilo que tiene 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, o similar), o un alquilsulfonilo que tiene 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.) o similar); y
(6)
un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.), y similar.
Los ejemplos de sustituyente que pueden ser poseídos por (1) alquilo opcionalmente sustituido, (2) cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) alquenilo opcionalmente sustituido, (4) cicloalquenilo opcionalmente sustituido, (5) acilo opcionalmente sustituido, y (6) arilo opcionalmente sustituido mencionados más arriba incluyen un halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o similar), nitro, ciano, grupo hidroxilo, grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiol, alquiltio C1-4, o similar), grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, amino cíclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, o similar), grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C1-4, di-alquilcarbamoilo C1-4, o similar), alquilo C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, o similar), alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, o similar), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, o similar), alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similar, donde el número de sustituyentes es preferentemente 1 a 3.
Los ejemplos de sustituyente en el "grupo amidino opcionalmente sustituido" y "grupo guanidino opcionalmente sustituido" representado por R2 son iguales a aquellos en el "grupo amino opcionalmente sustituido en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un amonio cuaternario u óxido" representado por R2 más arriba.
R2 es preferentemente (1) un grupo amino opcionalmente sustituido en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un amonio cuaternario u óxido, (2) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que puede comprender un átomo de azufre o átomo de oxígeno como átomo constituyente anular, y en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un amonio cuaternario u óxido, (3) un grupo amidino opcionalmente sustituido, o (4) un grupo guanidino opcionalmente sustituido, y R2 es más preferentemente un grupo amino opcionalmente sustituido en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un amonio cuaternario u óxido, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que puede comprender un átomo de azufre o átomo de oxígeno como anillo constituyente anular, y en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un óxido, y particularmente preferente es un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que puede comprender un átomo de oxígeno o átomo de azufre como átomo constituyente anular.
R2 es además preferentemente un grupo representado por la fórmula -NRR" o -N+RR' R' ' (en el que, R, R', y R'' cada uno indica un grupo hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido (grupo hidrocarburo de cadena alifática o grupo hidrocarburo cíclico alifático) o un grupo heterocíclico (no aromático) alicíclico opcionalmente sustituido), o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido en el que el átomo de nitrógeno puede oxidarse.
Los ejemplos de "grupo hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido" y " grupo heterocíclico alicíclico opcionalmente sustituido" representado por R, R', y R" en la fórmula anterior son los mismos grupos que los “grupos hidrocarburo alifáticos opcionalmente sustituidos (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, o similar, cada uno de los que puede sustituirse)" y los "grupos heterocíclicos alicíclicos opcionalmente sustituido (por ejemplo, heterociclos no aromáticos de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos)" ejemplificados para los sustituyentes que el "grupo amino opcionalmente sustituido" representado por el sustituyente R2 puede tener.
Entre los mismos grupos, los grupos hidrocarburos de cadena opcionalmente sustituida (por ejemplo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, y similar) son preferentes para R y R', y los grupos alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos son más preferentes, y además es particularmente preferente un grupo metilo opcionalmente sustituido.
R" es preferentemente un grupo hidrocarburo alicíclico opcionalmente sustituido (preferentemente, un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido; más preferentemente un ciclohexilo opcionalmente sustituido) o un grupo heterocíclico alicíclico opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo heterocíclico alicíclico saturado opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo cíclico de 6 miembros); más preferentemente un tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido, o piperidilo opcionalmente sustituido; y particularmente preferentemente un tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido).
Además, entre la piridina, imidazol, triazol, y imiclazopiridina que se ejemplifican para los "grupos heterocíclicos aromáticos que contienen nitrógeno" preferentes del " grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido en el que el átomo de nitrógeno puede oxidarse" representado por R2, es particularmente preferente un imidazol o triazol.
Con respecto al "grupo amino opcionalmente sustituido en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un amonio cuaternario u óxido" y similar representado por R2' yR2’’, puede ejemplificarse lo mismo que en los grupos correspondientes de R2 mencionado más arriba.
Con respecto al "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido", "alquilo C1-6 opcionalmente sustituido " y similar en el sustituyente representado por R4 para el grupo imino de Y y el sustituyente para el grupo imino de Y', puede ejemplificarse lo mismo que en los grupos correspondientes de R° mencionado más arriba.
Puede ejemplificarse lo mismo que en los grupos correspondientes de W1 mencionado más arriba para la "cadena de alquileno opcionalmente sustituida" de W2.
Como compuestos representados por la fórmula (I), son referentes los siguientes compuestos.
8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-N-(4-[[N-metil-N-(tetahidropiran-4-il)amino)metil]fenil]-3,4-dihidro-2H-1-benzazocin-5-carboxa mida;
8-(4-(2-Butoxietoxi)fenil)-N-[4-[[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)amino]metil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-car boxamida;
8-(4-2-butoxietoxi)fenil)-1-propil-N-[4-[[1-propilimidazol-5-il)metil]sulfanil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carbo xamida;
8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-propil-N-(4-[[[1-propilimidazol-5-il)metil)sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-l-benzazocin-5-carbo xamida;
8-(4-(2-butoxietoxi)fenil]-l-propil-N-[4-.[[[1-propilimidazol.-5-il]metil]sulfonil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-l-benzazocin-5-carb oxamida;
8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propilimidazol-5-il]metil]sulfanil]fenil)-1,2,3,4tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida;
8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propilimidazol-5-il]metil]sulfinil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-car boxamida;
8-(4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-([(1-propilimidazol-5-il]metil)sulfonil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-ca rboxamida;
8-[4-(2-butoxietoxi)fenil)-1-isobutil-N-[4-[[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)amino)metil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazo cin-5-carboxamida;
Metanosulfonato de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil)-1-isobutil-N-[4-[((1-propil-1H-imidazol-5-il) metil)sulfinil]fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida;
Metanosulfonato de (S)-8-(4-(2-butoxietoxi)fenil)-1-propil-N-[4-[[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil] sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida;
(S)-1-isobutil-8-[4-[2-propoxietoxi}fenil)-N-(4-[[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil]fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzaz ocin-5-carboxamida;
(S)-8-(4-(2-butoxietoxi)fenil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-N-[4-[[(1-propil-1H-imidazol-5-il) metil]sulfinil]fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida; y
(S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-[[(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]sulfinil]fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benz azocin-5-carboxamida.
Las sales aceptables para uso farmacológico son preferentes para las sales de los compuestos representado por la fórmula (I), y los ejemplos incluyen sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos, y similar. Los ejemplos apropiados de sales con bases inorgánicas incluyen sales de metales álcali tal como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalino térreos tal como sales de calcio y sales de magnesio; sales de aluminio y sales de amonio, y similar. Los ejemplos apropiados de sales con bases orgánicas incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolantina, diciclohexilarnina, N,N'-dibenciletilenodiamina, y similar. Los ejemplos apropiados de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similar. Los ejemplos apropiados de sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico y similar. Los ejemplos apropiados de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, y similar, y los ejemplos apropiados de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico, y similar.
Los compuestos representados por la fórmula (I), más arriba o sales de los mismos pueden producirse de acuerdo a procedimientos conocidos per se, tal como aquellos que se describen en los documentos JP-A 2003-335776 y JP-A 08-73476, o procedimientos análogos de los mismos.
La composición farmacéutica de la presente invención puede fabricarse mediante el procedimiento conocido per se. Es decir, todos los componentes distintos del principio activo médico se calientan con un baño de agua caliente u otro procedimiento, y cada componente se mezcla uniformemente. Después, el principio activo médico se añade a esta solución mixta uniforme, que es mezclada completamente para dar la composición farmacéutica. Además, la composición puede verterse en una cápsula de acuerdo a un procedimiento convencional.
La preparación de la presente invención es una preparación oral que comprende encapsular la composición farmacéutica semisólida o líquida que contiene dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares que se describen más arriba, y puede ser una cápsula blanda, cápsula dura, paquete tipo palillo, bebida, o líquido para ser pesado en el momento de uso. Estas preparaciones pueden fabricarse mediante los procedimientos que se describen en los principios de preparación general de la 14° versión revisada de la Farmacopea Japonesa.
La composición farmacéutica semisólida o líquida que comprende dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares de la presente invención tiene una capacidad de formar o mantener una microemulsión estable, y en consecuencia, cuando la preparación de la presente invención se administra por vía oral, una microemulsión estable en la que están dispersas finas partículas que comprende el principio activo medicinal, se forma o se mantiene en el tracto digestivo. Por ello, la absorbabildad del principio activo medicinal, principio activo particularmente difícilmente soluble en agua, desde el tracto digestivo ha mejorado drásticamente, y de ese modo se incrementó su biodisponibilidad. Además, la composición farmacéutica total de la presente invención no siempre tiene que formar o mantener la microemulsión.
Debido a que el compuesto o una sal del mismo representado por la fórmula (I) más arriba tiene una acción antagonista de CCR superior, particularmente acción antagonista de CCR5 y/o CCR2, entre otras potente acción antagonista de CCR5, el mismo puede utilizarse para la infección del HIV en seres humanos, por ejemplo, para la prevención o tratamiento de SIDA y para la prevención o tratamiento de otras diversas enfermedades. Además, el compuesto representado por la fórmula (I) más arriba o una sal del mismo tiene baja toxicidad y puede utilizarse en forma segura.
Por ejemplo, la composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) más arriba o una sal del mismo puede utilizarse como un antagonista de CCR5, por ejemplo, como un agente profiláctico o terapéutico para SIDA e inhibidor para el avance de la patología del SIDA. Además, la composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) más arriba o una sal del mismo puede utilizarse como agente profiláctico o terapéutico para diversas enfermedades tal como un agente profiláctico o terapéutico para enfermedad de injerto contra huésped en transplantes y/o reacciones de rechazo, y un agente profiláctico o terapéutico para artritis reumatoidea crónica, enfermedad autoinmune, enfermedades alérgicas, lesión celular cerebral isquémica, infarto del miocardio, nefritis crónica, y esclerosis arterial.
Los ejemplos de enfermedad objeto para el agente preventivo o terapéutico de la presente invención incluyen reacciones de rechazo de transplante (reacciones de rechazo posteriores la transplante, eritrocitosis posterior al transplante/hipertensión/lesión de órganos/engrosamiento vascular, reacción injerto contra huésped, y similar), mielitis rígida y otras enfermedades óseas artríticas (artritis reumatoidea crónica, artritis deformante, mielitis reumatoidea, osteoporosis, hiperplasia celular u otra hiperplasia, fractura ósea, refractura ósea, osteomalasia, enfermedad ósea de Piaget, osteomielitis, osteoartritis de la rodilla, destrucción del tejido de articulación en enfermedades similares, y similar), enfermedades autoinmunes (colagenosis, eritematosos sistémicos, paquidermia, poliarteritis nodosa, miastenia grave, esclerosis múltiple, y similar), enfermedades alérgicas (rinitis alérgica, conjuntivitis, alergias del tracto digestivo, polinosis, anafilaxia, dermatitis atópica, asma bronquial, y similar), enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, gastritis, úlcera gástrica, cáncer de estómago, lesión de estómago postoperatoria, indigestión, úlcera esofágica, pancreatitis, pólipo de colon, cálculos biliares, hemorroides, enfermedades digestivas, ileitis localizada, y similar), enfermedades inflamatorias (retinopatía, inflamación posterior a cirugía o lesión, alivio de hinchazón, faringitis, cistitis, meningitis, enfermedades inflamatorias del ojo, y similar), enfermedades respiratorias (resfrío común, neumonía, asma, hipertensión pulmonar, trombo pulmonar, embolismo pulmonar, sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, neumonitis intersticial, silicosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y similar), enfermedades infecciosas (infecciones virales de citomegalovirus, virus de la influenza, herpes virus, y similar, infección por Rickettsia, infecciones bacterianas, enfermedades transmitidas sexualmente, neumonía Pneumocystis carinii, infección por Helicobacter pylori, infección micótica sistémica, tuberculosis, infección de Staphylococcus agresivo, encefalitis viral crítica, meningitis bacteriana aguda, encefalitis 11XDS, toxemia, sepsis, sepsis crítica, Shock tóxico, shock endotóxico, síndrome del shock tóxico, y similar), cáncer y caquexia acompañante, metástasis de cáncer (cáncer de vejiga urinaria, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de ovario, leucemia linfática crónica, leucemia mieloide crónica, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colónico, mieloma múltiple, mieloma agudo, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, enfermedad de Hodgkin, melanoma agudo, linfoma agudo, y similar), linfoma no Hodgkin, cáncer pulmonar de células no pequeñas, melanoma agudo, enfermedades neurológicas degenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, deterioro neurológico diabético, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, y similar), enfermedades neurológicas (depresión, epilepsia, dependencia alcohólica, y similar), esquizofrenia, insuficiencia de la función arterial, deterioro nervioso central (síntomas y complicaciones resultantes de hemorragia cerebral o infarto cerebral, lesión cerebral externa, lesión de la médula espinal, edema cerebral, deterioro de la función cognitiva, anormalidades de la función cognitiva, deterioro de la función nerviosa autonómica, anormalidad de la función nerviosa autonómica, y similar), lesión nerviosa central (lesión cerebral externa, lesión de la médula espinal, latigazo, y similar), demencia vascular (demencia por infarto múltiple, enfermedad de Binswanger, y similar), daño cerebrovascular (daño cerebrovascular asintomático, ataque isquémico cerebral transitorio, apoplejía, demencia vascular cerebral, encefalopatía hipertensiva, y similar), recurrencia de daño vascular cerebral y enfermedad concurrente (síntomas neurológicos, síntomas psicológicos, síntomas subjectivos, deterioro de la actividad diaria, y
similar), demencia cerebrovascular, deterioro nervioso central por post infarto cerebrovascular, lesión o anormalidad cerebrocirculatoria, pérdida de capacidad autoreguladora de la circulación renal, lesión de barrera sangre-cerebro, ansiedad, angina pectoral inestable y otros síndomes de arteriopatía coronaria aguda, malestar mental, amnesia, neuralgia trigeminal, enfermedades del oído, nariz y garganta (síndrome de Meniere, tinnitus, disgeusia, vértigo, trastorno del equilibrio, dificultad al tragar, y similar), migraña, dolor crónico, trastorno de la piel (queloide, edema vascular, psoriasis, y similar), arteriosclerosis oclusiva, tromboangeitis oclusiva, oclusión arterial periférica, lesión por reperfusión postisquémica, síndrome de Raynaud, síndrome de Buerger, miocarditis, isquemia del miocardio, infarto del miocardio, insuficiencia cardíaca progresiva posterior al infarto del miocardio; miocardosis, cardiomegalia, insuficiencia cardíaca crónica que incluye insuficiencia cardíaca aguda y estasis, estenocardia, arritmia, taquicardia, fluctuación de la presión sanguínea diurna anormal, anormalidades del componente corpuscular o sangre (hipercoagulación de plaquetas, plasticidad de eritrocitos anormal, estimulación de la adhesión de leucocitos, hiperviscosidad sanguínea, eritrocitosis, púrpura vascular, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de coagulación intravascular diseminada, mieloma múltiple, y similar), esclerosis arterial incluyendo ateroma (aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, esclerosis arterial periférica, y similar), reoclusión vascular post-bypass o restenosis, post-intervención (arterioplastía coronaria transdérmica, colocación de stent, endoscopía arterial coronaria, ultrasonido vascular, trombólisis por perfusión coronaria, y similar) estenosis vascular, oclusión y lesión de órganos, generación o hiperfunción de sustancias vasculotrópicas o sustancias de coagulación sanguínea (endoserina, tromboxano A2, y similar), neovascularización (incluyendo formación de vasculatura en distrofia de red capilar en la membrana externa de lesiones arterioescleróticas), trombosis, estimulación de depósito de grasa, enfermedades del ojo (glaucoma, hipertensión ocular, y similar), hipertensión, tinnitus hipertensiva, hipotensión por diálisis, lesiónd e órganos y células endoteliales, enfermedades endócrinas (enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, melanocitoma, hiperaldosteronismo primario, nefritis, enfermedades del riñón (nefritis, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, insuficiencia renal, microangiopatía trombótica, neuropatía diabética, y similar), anormalidades de tolerancia a la glucosa, enfermedad del hígado (hepatitis incluyendo hepatitis crónica, cirrosis del hígado, y similar), hepatopatía inersticial, pancreatitis crónica, hipertensión portal, obesidad, infertilidad masculina, enfermedades ginecológicas (trastorno del climaterio, toxicosis gestacional, endometriosis, histeromioma, fibroide, enfermedad del ovario, enfermedad de mama, y similar), tumor de pecho, síndrome de fatiga crónica, prostatomegalia, enfermedad de Behcet, enfermedad de Hodgkin, infarto lacunar, trastorno de la conciencia, psoriasis, enfermedades resultantes de factores ambientales u ocupacionales (lesión por radiación, lesión por luz de láser/infrarroja/ultravioleta, mareo de montañas, y similar), y claudicatio intermittens.
La dosificación de la composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) más arriba o una sal del mismo de la presente invención puede seleccionarse en forma apropiada dependiendo del sujeto de administración, la edad y peso corporal del sujeto de administración, síntomas, tiempo de administración, procedimiento de administración, y forma de dosificación.
La dosis para pacientes específicos debe determinarse en consideración de la edad, peso corporal, condición física general, sexo, alimentación, tiempo de administración, procedimiento de administración, índice de excreción, y medida de la enfermedad en el momento del tratamiento del paciente, así como otros factores.
Cuando la composición farmacéutica anterior debe utilizarse como un agente profiláctico o terapéutico para SIDA e inhibidor del avance de la patología del SIDA, la dosificación difiere dependiendo de la condición del paciente, peso corporal, y procedimiento de administración, y para la administración oral, la misma es aproximadamente 5 a 1000 mg, preferentemente aproximadamente 10 a 600 mg, más preferentemente aproximadamente 10 a 300 mg, y particularmente preferentemente aproximadamente 15 a 150 mg en términos del principio activo (compuesto representado por la fórmula (1)) por adulto (peso corporal 50 kg), y la misma se administra en una dosis simple o en 2 a 3 dosis divididas por día.
Cuando la composición farmacéutica que comprende el Compuesto representado por la fórmula (I) más arriba o una sal del mismo debe utilizarse como un agente profiláctico o terapéutico para la enfermedad de injerto contra huésped y/o reacción de rechazo en casos de transplante de órganos tal como corazón, riñón, hígado y médula ósea, el mismo se administra tres días antes del transplante, y se administra en forma continua después del transplante. La dosificación diaria de la composición farmacéutica de la presente invención diferirá dependiendo de la afección del paciente, peso corporal, y procedimiento de administración, y para la administración oral, la misma es aproximadamente 5 a 1000 mg, preferentemente aproximadamente 10 a 600 mg, más preferentemente aproximadamente 10 a 300 mg, y particularmente preferentemente aproximadamente 15 a 150 mg en términos de principio activo (compuesto representado por la fórmula (I)) por adulto (peso corporal 50 kg), y la misma se administra en una dosis simple o en 2 a 3 dosis divididas por día. Además, en este caso, la composición farmacéutica puede utilizarse en combinación con otros inhibidores para la enfermedad de injerto contra huésped y/o reacción de rechazo en el momento del transplante de órganos. Los ejemplos específicos de inhibidores para la enfermedad de injerto contra huésped y/o reacción de rechazo en el momento del transplante de órganos utilizados en combinación con el compuesto representado por la fórmula (I) más arriba o una sal del mismo incluyen ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, esteroides, azatioprina, micofenolato mofetil, mnizoribina, y similar. Cuando se utilizan estos fármacos en combinación, si uno de los fármacos tiene una influencia en el metabolismo de otro fármaco, después las dosificaciones de los respectivos fármacos deben ajustarse en forma apropiada, pero en general, se utiliza la dosificación en la administración simple de cada fármaco.
Cuando el compuesto representado por la fórmula (I) más arriba o una sal del mismo se utiliza para enfermedades objeto distinto de inhibidores para enfermedad de injerto contra huésped y/o reacción de rechazo en el momento del transplante de órganos, la dosificación diaria variará dependiendo de la clase de enfermedad, afección del paciente y peso corporal, y el procedimiento de administración, pero para la administración oral, la misma es aproximadamente 5 a 1000 mg, preferentemente con aproximadamente 10 a 600 mg, más preferentemente aproximadamente 10 a 300 mg, y particularmente preferentemente aproximadamente 15a 150 mg en términos de principio activo (compuesto representado por la fórmula (I)) por adulto (peso corporal 50 kg), y la misma se administra en una dosis simple o en 2 a 3 dosis divididas por día. Además, cuando se utiliza en combinación con otros fármacos, la dosificación de los otros fármacos debe seleccionarse en forma apropiada dentro de, por ejemplo, el intervalo de aproximadamente 1/200 a 1/2 o más, a aproximadamente 2 a 3 veces o menos de la dosificación normal. Además, cuando se utilizan 2
o más fármacos en combinación, si uno de los fármacos tiene una influencia en el metabolismo de otro fármaco, después las dosificaciones de los respectivos fármacos deben ajustarse en forma apropiada, pero en general, se utiliza la dosificación en la administración simple de cada fármaco.
Además, el compuesto representado por la fórmula (I) más arriba o una sal del mismo puede contenerse en, o utilizarse en combinación con, sangre para transfusión o preparación sanguínea. Aunque la sangre para transfusión
o preparación sanguínea es normalmente fabricada mezclando sangre tomada de múltiples individuos, hay un caso en el que las células que no están infectadas y células que están infectadas con el virus HIV se mezclan, y en este caso, existe el peligro de infección en células que no habían sido infectadas. Mezclando el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, es posible prevenir o inhibir esta infección y propagación viral. En particular, cuando se almacena preparación sanguínea, la mezcla del compuesto representado por la fórmula (I) es efectivo para prevenir o inhibir la infección y propagación viral. Además, cuando se ha administrado sangre para transfusión o una preparación sanguínea en la que el virus HIV está mezclado, mediante el mezclado del compuesto representado por la fórmula (I) en el mismo, es posible prevenir la infección con HIV y propagación en el individuo al que se le administró la sangre para transfusión o preparación sanguínea. Por ejemplo, cuando se administra por vía oral a adultos (peso corporal aproximadamente 60 kg) para prevenir la infección con HIV durante la transfusión o durante el uso de una preparación sanguínea, la dosis simple es normalmente aproximadamente 0,02 a 50 mg/kg, preferentemente 0,05 a 30 mg/kg, y más preferentemente aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg en términos de antagonista de CCR, y la misma preferentemente se administra de aproximadamente 1 a 3 veces por día. Por supuesto, el intervalo de dosificación puede ajustarse en base a una unidad requerida para dividir la dosis diaria, pero tal como se establece más arriba, la dosis se determina en consideración de las propiedades y grado de la enfermedad; la edad, peso corporal, condición física general, y sexo del paciente; alimentación; tiempo de administración; procedimiento de administración; índice de excreción; y otros factores. El procedimiento de administración también puede seleccionarse en forma apropiada en este caso, y el agente preventivo de la infección con HIV anterior de la presente invención puede añadirse directamente a la sangre para transfusión o preparación sanguínea previo a la transfusión o previo al uso de la preparación sanguínea. En dicho caso, es deseable mezclar el agente inmediatamente antes a 24 horas antes, preferentemente inmediatamente antes a 12 horas antes, y más preferentemente inmediatamente antes a 6 horas antes de la transfusión o uso de la preparación sanguínea.
Cuando el agente preventivo de la infección con HIV de la presente invención debe administrarse en forma separada desde la sangre que debe ser transfundida o preparación sanguínea en el momento de la transfusión o uso de la preparación sanguínea, es preferible administrar 1 hora antes de la transfusión o uso de la preparación sanguínea en forma simultanea, y es más preferible continuar la administración de 1 a 3 veces por día durante 4 semanas.
Además, cuando el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo se utiliza en combinación con un inhibidor de transcriptasa inversa y/o inhibidor de proteasa, la dosificación del inhibidor de transcriptasa inversa o inhibidor de proteasa, por ejemplo, se selecciona apropiadamente con un intervalo de aproximadamente 1/200 a 1/2
o más hasta aproximadamente 2 a 3 veces o menos respecto de la dosificación ordinaria.
Los ejemplos de dosificaciones ordinarias para típicos inhibidores de transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa se muestran más abajo.
Zidovudina: 100 mg
Didanosina: 12.5--200 mg
Zalcitabina: 0.75 mg
Lamivudina: 150 mg
Estavudina: 30-40 mg
Saquinavir: 600 mg
Ritonavir: 600 mg
Indinavir: 000 mg
Nelfinavir: 750 mg
Además, más abajo se muestran realizaciones específicas en las que el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo se utiliza en combinación con un inhibidor de transcriptasa inversa y/o inhibidor de proteasa.
(a)
Se administran aproximadamente 10 a 300 mg del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo por adulto (peso corporal 50 kg) en forma de uso combinado con aproximadamente 50 a 200 mg de zidovudina al mismo sujeto. Cada uno de los fármacos puede administrarse en forma simultánea, o puede administrarse en tiempos diferentes dentro de un período de 12 horas.
(b)
Se administran aproximadamente 10 a 300 mg del compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo por adulto (peso corporal 50 kg) a un individuo adulto (peso corporal 50 kg) en forma de uso combinado con aproximadamente 300 a 1200 mg de saquinavir al mismo sujeto. Cada uno de los fármacos puede administrarse en forma simultánea, o puede administrarse en tiempos diferentes dentro de un período de 12 horas.
De aquí en adelante, la presente invención se describirá además en detalle en base a los Ejemplos, Ejemplos de Referencia, y Ejemplos de ensayo, pero la presente invención no esa limitada a estos Ejemplos.
Ejemplo 1
1 g de metanosulfonato de (S)-(-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil)-1-isobutil-N(4-([(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil)sulfinil]fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (compuesto A) se dispersó bajo calentamiento a 60°C en 3,4 g de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40), 3,4 g de polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, y 1,7 g de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Después, se añadió 0,5 g de agua purificada a este líquido de dispersión, y se calentó para obtener una solución de composición transparente. Las relaciones de componentes teóricas son como en la Tabla 1.
[Tabla 1]
Relación de componentes
(-)
Compuesto A
1,0
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40)
3,4
Polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico
3,4
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
1,7
Agua purificada
0,5
Ejemplo 2
Se dispersó 1 g del compuesto A bajo calentamiento a 60°C en 3,4 g de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (60), 3,4 g de polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, y 1,7 g de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Después, se añadió 0,5 g de agua purificada a este líquido de dispersión, y se calentó para obtener una solución de composición transparente. Las relaciones de componentes teóricas son como en la Tabla 2.
[Tabla 2]
Relación de componentes
(-)
Compuesto A
1,0
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (60)
3,4
Polietilenglicol(8)- glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico
3,4
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
1,7
Agua purificada.
0,5
Ejemplo 3
Se dispersaron 2 g del compuesto A bajo calentamiento a 60°C en 3,2 g de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40), 3,3 g de polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, y 1,0 g de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Después, se añadió 1,0 g de agua purificada a este líquido de dispersión, y se calentó para obtener una solución de composición transparente. Las relaciones de componentes teóricas son como en la Tabla 3.
[Tabla 3]
Relación de componentes
(-)
Compuesto A
2,0
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40)
3,2
Polietilenglicol(8)- glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico
3,3
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
1,0
Agua purificada
1,0
Ejemplo 4
Se dispersaron 500 g del compuesto A bajo calentamiento a 60°C en 1700 g de aceite de ricino hidrogenado y
5 polioxietilenado (40), 1700 g de polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico y 850 g de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Después, se añadieron 250 g de agua purificada a este líquido de dispersión, y se calentó para obtener una solución de composición transparente. Se produjeron aproximadamente 4600 de cápsulas de gelatina blanda en las que se encapsularon 293 mg de la solución de composición transparente resultante por cápsula. La composición teórica por cápsula es como en la Tabla 4.
10 [Tabla 4]
Composición
(mg)
Compuesto A
30
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40)
102
Polietilenglicol(8)- glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico
102
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
51
Agua purificada
15
Subtotal
300
Cápsula blanda vacía (transparente)
180
Total
480
Ejemplo 5
Se dispersaron 450 g del compuesto A bajo calentamiento a 60°C en 1530 g de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40), 1530 g de polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, y 765 g de triglicéridos
15 de ácidos grasos de cadena media. Después, se añadieron 225 g de agua purificada a este líquido de dispersión, y se calentó para obtener una solución de composición transparente. Se produjeron aproximadamente 10.000 de cápsulas de gelatina dura en las que se encapsularon 284 mg de la solución de composición transparente resultante por cápsula. La composición teórica por cápsula es como en la Tabla 5.
[Tabla 5]
Composición
(mg)
Compuesto A
28,4 _
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40)
96,56
Polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico _
96,56
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
48,28
Agua purificada
14,2
Subtotal
284
Cápsula dura vacía (transparente)
60
Total
344
Ejemplo 6 Se dispersó 1 g del compuesto A bajo calentamiento a 60°C en 2,4 g de aceite de ricino hidrogenado y 26
polioxietilenado (40), 4,8 g de polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, y 1,8 g de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Las relaciones de componentes teóricas son como en la Tabla 6.
[Tabla 6]
Relación de componentes
(-)
Compuesto A
1,0
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40)
2,4
Polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico
4,8
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
1,8
Ejemplo 7
Se dispersó 1 g del compuesto A bajo calentamiento a 60°C en 3,4 g de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40), 3,4 g de polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, y 2,2 g de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Las relaciones de componentes teóricas son como en la Tabla 7.
[Tabla 7]
Relación de componentes
(-)
Compuesto A
1,0
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40)
3,4
Polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico
3,4
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
2,2
Ejemplo 8
Se dispersaron 500 g del compuesto A bajo calentamiento a 60°C en 990 g de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40), 990 g de polietilenglicol(8)- glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, y 500 g de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Se produjeron aproximadamente 15.000 de cápsulas de gelatina dura en las que
15 se encapsularon 170 mg de la solución de la composición resultante por cápsula (cápsula tamaño N° 3). La composición teórica por cápsula es como en la Tabla 8.
[Tabla 8]
Composición
(mg)
Compuesto A
28,5
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40)
56,5
Polietilenglicol(8)- glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico
56,5
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
28,5
Total de contenido en la cápsula
170
Cápsula dura vacía (blanca)
Tamaño N° 3
Ejemplo 9
20 Se dispersaron 500 g del compuesto A bajo calentamiento a 60°C en 990 g de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40), 990 g de polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, y 500 g de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Se produjeron aproximadamente 7500 de cápsulas de gelatina dura en las que se encapsularon 340 mg de la solución de la composición resultante por cápsula (cápsula tamaño N° 2). La composición teórica por cápsula es como en la Tabla 9.
[Tabla 9]
Composición
(mg)
Compuesto A
51
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40)
113
Polietilenglicol(8)- glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico
113
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
57
Total de contenido en la cápsula
340
Cápsula dura vacía (blanca)
Tamaño N°2
Ejemplo 10
Se dispersaron 500 g del compuesto A bajo calentamiento a 60°C en 990 g de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40), 990 g de polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, y 500 g de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Se produjeron alrededor de 3700 de cápsulas de gelatina dura en las que se encapsularon 6130 mg de la solución de la composición resultante por cápsula (cápsula tamaño N° 0). La composición teórica por cápsula es como en la Tabla 10.
[Tabla10]
Composición
(mg)
Compuesto A
114
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40)
226
Polietilenglicol(8)- glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico
226
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
114
Total de contenido en la cápsula
680
Cápsula dura vacía (blanca)
Tamaño N°0
Ejemplo de Referencia 1
Se dispersaron 1 g del compuesto A bajo calentamiento a 60°C en 6.8 g de polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico y 1,7 g de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Después, se añadió 0,5 g de agua purificada a este líquido de dispersión, y se calentó para obtener una solución de composición transparente. Las
15 relaciones de componentes teóricas son como en la Tabla 11.
[Tabla 11]
Relación de componentes
(-)
Compuesto A
1,0
Polietilenglicol(8)- glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico
6,8
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
1,7
Agua purificada
0,5
Ejemplo de Referencia 2
Se dispersó 1 g del compuesto A bajo calentamiento a 60°C en 2,4 g de Polisorbato 80 (Tween 80), 4,8 g de 20 polietilenglicol(8)-glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, y 1,8 g de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Las relaciones de componentes teóricas son como en la Tabla 12.
[Tabla 12]
Relación de componentes
(-)
Compuesto A
1,0
Polisorbato 80
2,4
Polietilenglicol(8)- glicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico
4,8
Triglicéridos de ácidos grasos de cadena media
1,8
Ejemplo de ensayo1
Se dispersó 0,3 g de la composición del Ejemplo 1 en 20 ml de diversos disolventes (A: agua purificada, B: solución acuosa de cloruro de sodio 1 M, C: Solución de la Farmacopea Japonesa N° 2 (pH 6,8)) a 20°C o 40°C, y después, se evaluaron el estado líquido en 30 minutos y índice de turbidez calculado por la fórmula de más abajo. Se llevaron a cabo evaluaciones similares para la composición del Ejemplo de Referencia 1. tal como se muestra en las Figs. 1 y 2, se confirmó que con la composición del Ejemplo 1, no se produjo turbidez sin importar la clase de disolvente de dispersión y sin importar la temperatura, y se formo una microemulsión estable. Por otro lado, se observó la turbidez en la composición del Ejemplo de referencia 1, y se observó el crecimiento de las gotitas de la emulsión hasta nivel macro.
Índice de turbidez = X/Y
en el que,
Y; Absorción a 550 nm cuando la composición del Ejemplo 1 se dispersó en agua purificada (25°C)
X; Absorción en una longitud de onda de 550 nm para cada muestra.
Ejemplo de Ensayo 2
Se vertieron aproximadamente 0,3 g de la composición del Ejemplo 6 o Ejemplo de Referencia 2 en cápsulas de gelatina banda vacías. Las cápsulas después se sometieron al ensayo de elución (procedimiento con pala, 100 rpm) de acuerdo a la Farmacopea Japonesa utilizando agua purificada (900 ml) calentada hasta 37°C. Tal como se muestra en la Figura 3, la composición del Ejemplo 6 produjo una solución de ensayo transparente, y se observó la formación de la microemulsión estable. Se observó la turbidez con la composición del Ejemplo de Referencia 2.
Ejemplo de Ensayo 3
Aproximadamente 0,289 g de la composición del Ejemplo 1 o Ejemplo de Referencia 1 se vertió en cápsulas de gelatina dura vacías. Las cápsulas se administraron a beagles en ayunas. Se recolectó plasma en el tiempo, y se cuantificó la concentración del compuesto A en el mismo mediante cromatografía líquida de alto desempeño.
Aplicabilidad industrial
La composición farmacéutica de la presente invención forma una microemulsión estable, o puede mantener esta microemulsión estable. Además, cuando una preparación que contiene la composición farmacéutica de la presente invención se administra por vía oral, una microemulsión estable en la que están dispersas las micropartículas que comprenden un principio activo se forma o mantiene en el tracto digestivo, y como resultado, la absorbabilidad del principio activo, particularmente un principio activo difícilmente soluble en agua desde el tracto digestivo se mejora mayormente, y la biodisponibilidad del mismo se vuelve mayor.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica líquida o semisólida oral que comprende un compuesto medicinal que tiene una solubilidad menor que 0,1 mg/ml en agua a 25°C y dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares, teniendo cada uno de los tensioactivos un HLB de
    12 o más,
    siendo uno de los tensioactivos un glicérido de ácido graso C14-20 que tiene, como grupos hidrofílicos, cadenas de polioxietileno en las que el número de repeticiones de unidad de óxido de etileno es 20 a 500, y siendo otro de los tensioactivos un glicérido de ácido graso C4-14 que tiene, como grupos hidrofílicos, cadenas de
    polioxietileno en las que el número de repeticiones de unidad de óxido de etileno es 2 a 20.
  2. 2.
    La composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que el contenido de los tensioactivos es 10 % en peso o más.
  3. 3.
    La composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que uno de los tensioactivos es aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado y el otro de los tensioactivos es polietilenglicol- glicérido de ácido caprílico/ácido cáprico.
  4. 4.
    La composición de acuerdo a la reivindicación 3, en la que uno de los tensioactivos es aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40) y el otro de los tensioactivos es polietilenglicol(8)-glicérido de ácido caprílico/ácido cáprico.
  5. 5.
    La composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que la relación de mezcla de uno de los tensioactivos y el otro de los tensioactivos es 1:10 a 10:1.
  6. 6.
    La composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que el compuesto medicinal es un compuesto representado por fórmula (I):
    en la que, R1 indica un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido,
    X1 indica un enlace o un grupo divalente en el que el número de átomos que constituyen el resto de cadena lineal es 1 a 4, anillo A indica un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, y anillo B indica un anillo de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido, E1 y E4 cada uno indica un átomo de carbono opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno opcionalmente
    sustituido,
    E2 y E3 cada uno indica un átomo de carbono opcionalmente sustituido, átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, átomo de azufre opcionalmente oxidado o átomo de oxígeno, a y b cada uno indica un enlace simple o un enlace doble, X2 indica un grupo divalente en el que el número de átomos que constituyen el resto de cadena lineal es 1 a 4, Z1 indica un enlace o un grupo cíclico divalente, Z2 indica un enlace o un grupo divalente, R2 indica (1) un grupo amino opcionalmente sustituido en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un
    amonio cuaternario u óxido, (2) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que puede comprender átomos de azufre o átomos de oxígeno como átomos constituyentes anulares y en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un amonio cuaternario u óxido, (3) un grupo representado por la fórmula:
    en la que, k indica 0 o 1, y cuando k es 0, el átomo de fósforo puede formar una sal de fosfonio; R5 y R6 cada uno indica un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, o grupo amino opcionalmente sustituido; y R5 y R6 pueden unirse para formar un grupo cíclico junto con el átomo de fósforo adyacente, (4) un grupo amidino opcionalmente sustituido, o (5) un grupo guanidina opcionalmente sustituido; o una sal del mismo.
  7. 7. La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto medicinal se selecciona de
    8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-N-(4-[[N-metil-N-(tetahidropiran-4-il)amino)metil]fenil]-3,4-dihidro-2H-1-benzozocin-5-carboxa mida;
    8-(4-(2-Butoxietoxi)fenil)-N-[4-[[N-metil-N-(tetahidropiran-4-il)amino]metil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carb oxamida;
    8-(4-2-butoxietoxi)fenil)-1-propil-N-[4-[[1-propilimidazol-5-il)metil]sulfanil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carbo xamida;
    8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-propil-N-(4-[[[1-propilimidazol-5-il)metil)sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-l-benzazocin-5-carbo xamida;
    8-(4-(2-butoxietoxi)fenil]-l-propil-N-[4-.[[[1-propilimidazol.-5-il]metil]sulfonil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-l-benzazocin-5-carb oxamida;
    8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propilimidazol-5-il]metil]sulfanil]fenil)-1,2,3,4tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida;
    8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propilimidazol-5-il]metil]sulfinil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-car boxamida;
    8-(4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-([(1-propilimidazol-5-il]metil)sulfonil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-ca rboxamida;
    8-[4-(2-butoxietoxi)fenil)-1-isobutil-N-[4-[[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)amino)metil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazo cin-5-carboxamida;
    Metanosulfonato de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil)-1-isobutil-N-[4-[((1-propil-1H-imidazol-5-il) metil)sulfinil]fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida;
    Metanosulfonato de (S)-8-(4-(2-butoxietoxi)fenil)-1-propil-N-[4-[[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil] sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida;
    (S)-1-isobutil-8-[4-[2-propoxietoxi}fenil)-N-(4-[[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil]fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzaz ocin-5-carboxamida;
    (S)-8-(4-(2-butoxietoxi)fenil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-N-[4-[[(1-propil-1H-imidazol-5-il) metil]sulfinil]fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida; y
    (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-[[(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]sulfinil]fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benz azocin-5-carboxamida.
  8. 8.
    La composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de una emulsión.
  9. 9.
    La composición de la reivindicación 8 en forma de una microemulsión.
  10. 10.
    Una preparación que comprende encapsular a composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  11. 11.
    La preparación de acuerdo a la reivindicación 10en forma de una cápsula.
ES05727183T 2004-03-24 2005-03-23 Estabilizante de emulsión Active ES2425937T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004087023 2004-03-24
JP2004087023 2004-03-24
PCT/JP2005/005238 WO2005089714A1 (ja) 2004-03-24 2005-03-23 エマルション安定化製剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2425937T3 true ES2425937T3 (es) 2013-10-18

Family

ID=34993420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05727183T Active ES2425937T3 (es) 2004-03-24 2005-03-23 Estabilizante de emulsión

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20080249147A1 (es)
EP (1) EP1728504B1 (es)
JP (1) JP5057779B2 (es)
CA (1) CA2562388A1 (es)
ES (1) ES2425937T3 (es)
WO (1) WO2005089714A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2206702B1 (en) * 2001-08-08 2011-12-28 Tobira Therapeutics, Inc. Bicyclic compound, production and use thereof
PL1660047T3 (pl) 2003-08-13 2014-05-30 Biocon Ltd Formulacje dawek stałych mikrocząsteczek soli kwasów tłuszczowych do środków terapeutycznych
WO2006059716A1 (ja) * 2004-12-03 2006-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited 固形製剤
MX2017008280A (es) 2014-12-23 2017-12-07 Tobira Therapeutics Inc Proceso para elaborar cenicriviroc y analogos relacionados.
KR20190039087A (ko) 2016-06-21 2019-04-10 토비라 쎄라퓨틱스, 인크. 정제된 세니크리비록 및 세니크리비록을 제조하기 위한 정제된 중간체
CN110167550A (zh) 2016-08-31 2019-08-23 妥必徕疗治公司 西克里维罗甲磺酸盐的固体形式及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3406497A1 (de) * 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US6054136A (en) * 1993-09-30 2000-04-25 Gattefosse S.A. Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested
JPH0873476A (ja) * 1994-07-04 1996-03-19 Takeda Chem Ind Ltd ホスホン酸誘導体およびそれを含んでなる医薬
JP2877725B2 (ja) * 1995-03-29 1999-03-31 ガットフォース・ソシエテ・アノニム マイクロエマルジョンを生じる経口摂取可能な組成物
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
JP2002513750A (ja) * 1998-05-07 2002-05-14 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム
FR2782006B1 (fr) * 1998-08-07 2002-04-19 Gattefosse Ets Sa Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion
US6458383B2 (en) * 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
EP1236476A1 (en) * 1999-12-10 2002-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
FR2827770B1 (fr) * 2001-07-27 2005-08-19 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a usage oral comprenant un principe actif susceptible de subir un important effet de premier passage intestinal
EP2206702B1 (en) * 2001-08-08 2011-12-28 Tobira Therapeutics, Inc. Bicyclic compound, production and use thereof
KR100441167B1 (ko) * 2001-12-27 2004-07-21 씨제이 주식회사 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CA2562388A1 (en) 2005-09-29
EP1728504A1 (en) 2006-12-06
JP5057779B2 (ja) 2012-10-24
EP1728504A4 (en) 2010-02-24
EP1728504B1 (en) 2013-07-31
US20080249147A1 (en) 2008-10-09
JPWO2005089714A1 (ja) 2008-01-31
WO2005089714A1 (ja) 2005-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2425937T3 (es) Estabilizante de emulsión
AU607929B2 (en) Pharmaceutical preparations
ES2271642T3 (es) Derivados de tiazol como inhibidores de la fosfodieterasa iv.
RU2264807C2 (ru) Липосомальная композиция с паклитакселом для лечения рака и способ ее получения
CA2908571A1 (en) Compositions of pharmaceutical actives containing diethylene glycol monoethyl ether or other alkyl derivatives
EP1728505B1 (en) Preparation with elevated content
JP2010515772A (ja) （ｅ）−２，６−ジアルコキシスチリル４−置換ベンジルスルホン類の非経口投与用製剤
KR102007731B1 (ko) 티카그렐러를 포함하는 자가 미세유화 약물전달시스템 조성물 및 이의 제조방법
JP2018536679A (ja) リポソームの製造方法
TW455491B (en) Pharmaceutical composition for oral administration
CN101756961A (zh) 含有长链和中链甘油三酯的药物制剂
Verma et al. Self-microemulsifying drug delivery system: A vital approach for bioavailability enhancement
US9427398B2 (en) Parenteral solutions containing metolazone
JP2013151574A (ja) チューブリンインヒビターであるインジブリン（Ｉｎｄｉｂｕｌｉｎ）の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法
JP2005533846A (ja) イトラコナゾール、シクロスポリン、またはカルベジロールと層状型珪酸塩との混成体及びその製造方法
KR20100064370A (ko) 항균 조성물
WO2001041808A1 (fr) Compositions medicinales a usage par voie orale
EP4203919B1 (en) Lipid-based composition for oral administration of bradykinin b2-receptor antagonists
ES2344674B1 (es) Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
KR101859200B1 (ko) 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 경구 투여용 조성물 및 고형 제제
ES2211797T3 (es) Composiciones farmaceuticas que contienen terbinafina.
WO2022038409A1 (ko) 글리시리진 및 수용성 약물을 포함하는 나노 입자, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조 방법
JP2001302544A (ja) 経口用医薬組成物
JP2007516960A (ja) ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体の経口投与のための医薬組成物
US20140302099A1 (en) Ophthalmic Composition Containing Cyclosporine And method For Preparing Same