JP2018536679A - リポソームの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)被封入物質及びリン脂質を有機溶剤に溶解して有機相を得た後、前記有機相と水相とを混合してリポソーム供給液を得る工程と、
(2)工程(1)で得られたリポソーム供給液をポリカーボネート膜により押し出す工程と、
(3)凍結乾燥する工程とを含む、製造方法を提供する。
また、他の一態様によれば、本発明は、リポソームの他の製造方法であって、
(1)被封入物質及びリン脂質を有機溶剤に溶解して有機相を得た後、前記有機相と水相とを混合してリポソーム供給液を得る工程と、
(2)工程(1)で得られたリポソーム供給液をポリカーボネート膜により押し出す工程と、
(3)注射用水を加え、ろ過滅菌し、分けて包装し、且つ凍結乾燥する工程とを含み、
その中で、凍結乾燥保護剤を、工程(1)における水相に加え、又は工程(3)においてろ過滅菌する前に加える、製造方法をさらに提供する。
水又は水性溶剤を添加した後、前記リポソームを再構成し、再構成されたリポソームの粒径は50〜400nmであることを特徴とする、リポソームを提供する。
以下、それぞれ開示された実施形態を全体的に理解するために、具体的な詳細を含んで説明したが、当業者は、これらの詳細の一部又は複数の部分を用いずに他の方法、部品、材料などを用いても、これらの実施形態を実現することができると理解すべきである。
(1)被封入物質及びリン脂質を有機溶剤に溶解して有機相を得た後、前記有機相と水相とを混合してリポソーム供給液を得る工程と、
(2)工程(1)で得られたリポソーム供給液をポリカーボネート膜により押し出す工程と、
(3)凍結乾燥する工程とを含む、製造方法を提供する。
本発明のいくつかの実施形態では、工程(3)において凍結乾燥する前に、注射用水を加え、且つ分けて包装する。
本発明のいくつかの実施形態では、工程(3)において凍結乾燥する前に、注射用水を加え、ろ過滅菌し、その後分けて包装する。
(1)被封入物質及びリン脂質を有機溶剤に溶解して有機相を得た後、前記有機相と水相とを混合してリポソーム供給液を得る工程と、
(2)工程(1)で得られたリポソーム供給液をポリカーボネート膜により押し出す工程と、
(3)注射用水を加え、ろ過滅菌し、分けて包装し、且つ凍結乾燥する工程とを含み、
その中で、凍結乾燥保護剤を、工程(1)における水相に加え、又は工程(3)においてろ過滅菌する前に加える、製造方法をさらに提供する。
実施例1〜7、比較例3、4、5及び7における処方と製造プロセスに従って、美西替康含有医薬組成物10バッチを製造した。各バッチのサンプルは、40℃で15日間保存され、各サンプルにおける性状及び関連物質を検出して0日目で検出された結果に比べたところ、次の通りである。
実施例1〜7の処方及び製造プロセスにしたがって美西替康含有医薬組成物7バッチを製造し、各バッチの医薬組成物を、それぞれ6℃及び25℃に置かれる条件下で保存した。サンプルは、6℃で保存された場合、それぞれ、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目、12ヶ月目にサンプリングして関連物質を検出し、25℃で保存された場合、それぞれ1ヶ月目、2ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目にサンプリングして関連物質を検出し、且つ0日目での検出結果に比べたところ、次の通りである。
実施例1〜9及び比較例2の処方と製造プロセスにしたがって美西替康含有医薬組成物10バッチを製造し、各バッチの医薬組成物をそれぞれ1本(瓶)を取って水を加えて再構成させた後サンプリングし、且つナノ粒子径測定装置により粒径を検出し、結果は次の通りである。
実施例2の処方と製造プロセスにしたがって美西替康含有医薬組成物1バッチを製造し、比較例5の処方と製造プロセスにしたがって美西替康含有ミセル製剤1バッチを製造した。得られた2バッチの薬物製剤を用い、それぞれ同じ用量でマウス及びラットの体に対して、マウスへの急性毒性試験、ラットへの急性毒性試験、及びラットへの4週間投与後の毒性試験を行った。2種の薬物製剤の毒性試験結果を比較した結果は、次の通りである。
実施例2の処方と製造プロセスにしたがって美西替康含有医薬組成物1バッチを製造し、比較例5の処方と製造プロセスにしたがって美西替康含有ミセル製剤1バッチを製造した。得られた2バッチの薬物を、NCI−H292肺癌ヌードマウスの体に対して薬効試験、すなわち異種移植腫瘍増殖に対する阻害効果の試験を行った。2種の薬物製剤の薬効試験結果は、次の通りである。
実施例2の処方と製造プロセスにしたがって美西替康含有医薬組成物1バッチを製造し、比較例5の処方と製造プロセスにしたがって美西替康含有ミセル製剤1バッチを製造した。得られた2バッチの薬物を用い、ラットの体に対して長期毒性試験を行った。ラットの投与量は、それぞれ60、30及び10mg/kgである。2種の薬物製剤の試験結果を比較した結果は、次の通りである。
実施例2の処方と製造プロセスにしたがって美西替康含有医薬組成物1バッチを製造した。SDラット18匹を取って、3群に分け、各群は6匹で雌3匹、雄3匹である。各群のラットには、尾静脈注射により30mg/kgの美西替康の医薬組成物を投与した後、それぞれ、投与後15分間、2時間及び6時間の時間点に麻酔して血液サンプル及び組織を収集し、血液サンプル及び組織をそれぞれ処理して血漿及び組織ホモジェネートのサンプルを得、LC−MS/MS法を構築して血漿及び組織ホモジェネートにおける美西替康及びその活性代謝物SN−38(化学名:20(s)−7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン)を測定し、結果を図1及び図2に示した。図1では、美西替康が主に直腸、肝臓、肺、血漿、結腸、腎臓、卵巣及び心臓等の器官に分布されていることを示し、図2では、SN−38が主に結腸、直腸、肝臓、肺、血漿、卵巣、空腸、回腸、十二指腸及び腎臓等の器官に分布されていることを示した。直腸における美西替康及びSN−38の濃度はいずれも非常に高く、且つ、結腸における美西替康の濃度は、血漿における濃度よりも低かったが、美西替康の活性代謝物SN−38の濃度は最も高かったであり、このように、本発明にかかる医薬組成物が特定の器官や組織に集中して分布していることが明らかにされる。美西替康及びSN−38は、いずれも脳及び睾丸における濃度が最も低かった。
実施例1の処方(約0.8%(w/w、処方におけるリン脂質の合計量を100%として計算)の、蛍光プローブIR623と結合されたDSPE(それを有機相に加えて溶解させ)をさらに加える必要となり)、及び製造プロセスにより、蛍光プローブ(IR623)含有美西替康の医薬組成物(粒径:約100nm)1バッチを製造した。実施例3の処方(約0.8%(w/w、処方におけるリン脂質の合計量を100%として計算)の、蛍光プローブIR623と結合されたDSPE(それを有機相に加えて溶解させ)をさらに加える必要となり)、及び製造プロセスにより、蛍光プローブ(IR623)含有美西替康の医薬組成物(粒径:約400nm)1バッチを製造した。2バッチの医薬組成物を用い、それぞれHT29腸癌の担癌ヌードマウスの体において近赤外生体イメージング技術により生体内標的指向性を検討し、そして蛍光プローブIR623の生体内標的指向性と比較した結果を、図3及び図4に示した。
Claims (17)
- リポソームの製造方法であって、
(1)被封入物質及びリン脂質を有機溶剤に溶解して有機相を得た後、前記有機相と水相とを混合してリポソーム供給液を得る工程と、
(2)工程(1)で得られたリポソーム供給液をポリカーボネート膜により押し出す工程と、
(3)凍結乾燥する工程とを含む、製造方法。 - 請求項1に記載の製造方法であって、
凍結乾燥保護剤を、前記工程(1)における前記水相に加え、又は前記工程(3)において凍結乾燥する前に加える、製造方法。 - リポソームの製造方法であって、
(1)被封入物質及びリン脂質を有機溶剤に溶解して有機相を得た後、前記有機相と水相とを混合してリポソーム供給液を得る工程と、
(2)工程(1)で得られたリポソーム供給液をポリカーボネート膜により押し出す工程と、
(3)注射用水を加え、ろ過滅菌し、分けて包装し、且つ凍結乾燥する工程とを含み、
その中で、凍結乾燥保護剤を、前記工程(1)における水相に加え、又は前記工程(3)においてろ過滅菌する前に加える、製造方法。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記被封入物質は、美西替康(Moexitecan:メシチカン)、ドセタキセル、パクリタキセル、アドリアマイシン、アンホテリシンB、タクロリムス、イリノテカン、アルプロスタジル、リスペリドン、シルデナフィル、リドカイン、フェンタニル、ブピバカイン、デキサメタゾン、トレプロスチニル、アフリバーセプト、フェブキソスタット、ナベルビン、セフピラミドナトリウム、イホスファミド、アムルビシン、フシダートナトリウム、セフメタゾールナトリウム、還元型グルタチオン、エダラボン、ガチフロキサシン、塩酸フルオキセチン、アルベンダゾール、ミトキサントロン、アルプラゾラム、バンコマイシン、セファクロル、セフィキシム、塩酸アンブロキソール、及びアトルバスタチンからなる群より選ばれる、製造方法。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記リン脂質は、卵黄ホスファチジルコリン、水素添加卵黄ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、水素添加大豆ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジデカノイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ペグ化ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、リン酸ジセチル、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジエルコイルホスファチジルコリン、1−ミリストイル−2−パルミトイルホスファチジルコリン、1−パルミトイル−2−ステアロイルホスファチジルコリン、1−パルミトイル−2−ミリストイルホスファチジルコリン、1−ステアロイル−2−ミリストイルホスファチジルコリン、1−ステアロイル−2−パルミトイルホスファチジルコリン、1−ミリストイル−2−オレオイルホスファチジルコリン、1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルコリン、1−ステアロイル−2−オレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジエルコイルホスファチジルエタノールアミン、及び1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルエタノールアミンからなる群より選ばれる1種以上であり、
好ましくは、前記リン脂質は、卵黄ホスファチジルコリン、水素添加卵黄ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、及び水素添加大豆ホスファチジルコリンからなる群より選ばれる1種以上であり、
より好ましくは、前記リン脂質は、卵黄ホスファチジルコリンと水素添加大豆ホスファチジルコリンとの組み合わせであり、
さらに好ましくは、前記リン脂質は、卵黄ホスファチジルコリンと水素添加大豆ホスファチジルコリンとの組み合わせであり、その中で、卵黄ホスファチジルコリンと水素添加大豆ホスファチジルコリンとの重量比は3:1である、製造方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記工程(1)における前記有機溶剤は、無水エタノール、95%のエタノール、メタノール、プロパノール、t−ブタノール、n−ブタノール、アセトン、メチルピロリドン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、及びエチルエーテルからなる群より選ばれる1種以上であり、
好ましくは、前記有機溶剤は、無水エタノール、95%のエタノール、及びt−ブタノールからなる群より選ばれる、製造方法。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記工程(1)において前記被封入物質と前記リン脂質との重量比は、1:1〜500であり、好ましくは1:1〜100であり、より好ましくは1:15〜50であり、さらに好ましくは1:20である、製造方法。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記工程(1)において前記被封入物質と前記有機溶剤との重量比は、1:1〜100であり、好ましくは1:9〜50であり、より好ましくは1:30である、製造方法。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記水相は、水を主要成分として含んでおり、又は基本的に水から構成されており、例えば、脱イオン水、蒸留水、精製水、注射用水等であり、好ましくは、注射用水である、製造方法。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記水相は、金属イオンキレート剤をさらに含んでおり、前記金属イオンキレート剤は、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウムナトリウム、1,2−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、N−(2−ヒドロキシエチル)−エチレンジアミン三酢酸三ナトリウム、及びN−ジ(2−ヒドロキシエチル)グリシンからなる群より選ばれる、製造方法。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記工程(1)において前記有機相と前記水相とを混合する際の温度は25〜80℃であり、好ましくは55〜65℃である、製造方法。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の製造方法であって、前記ポリカーボネート膜の孔径は0.1μm又は0.2μmである、製造方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の製造方法であって、前記工程(2)において前記リポソーム供給液の温度は25〜80℃に制御し、好ましくは55〜65℃に制御する、製造方法。
- 請求項2〜13のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記凍結乾燥保護剤は、マンニトール、グルコース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、マルトース、及びトレハロースからなる群より選ばれる1種以上であり、
好ましくは、前記凍結乾燥保護剤は、スクロース、トレハロース、及びマンニトールからなる群より選ばれる1種以上であり、
より好ましくは、前記凍結乾燥保護剤は、スクロース、又はスクロースとマンニトールとの組み合わせから選ばれ、
さらに好ましくは、前記凍結乾燥保護剤は、スクロース、又はスクロースとマンニトールとの組み合わせから選ばれ、その中で、スクロースとマンニトールとの重量比は2:1である、製造方法。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記工程(1)において前記有機相は、抗酸化剤をさらに含んでおり、前記抗酸化剤は、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンC、パルミチン酸アスコルビル、t−ブチル−4−ヒドロキシアニソール、ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシトルエン、酢酸トコフェロール、システイン、メチオニンからなる群より選ばれる1種以上である、製造方法。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記工程(3)において凍結乾燥する前にpH調整剤を加えることができ、前記pH調整剤は、塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、及びクエン酸ナトリウムからなる群より選ばれる、製造方法。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載の製造方法で製造されたリポソームであって、
水又は水性溶剤を添加した後、前記リポソームを再構成し、再構成されたリポソームの粒径は50〜400nmであり、好ましくは100〜250nmであることを特徴とする、リポソーム。
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