CN101283983A - 一种稳定的喜树碱类药物脂质体组合物 - Google Patents
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Abstract
一种稳定的脂质体组合物，这种组合物含有喜树碱或其衍生物、磷脂、胆固醇、有机酸性物质及其缓冲盐和其他药学上可接受的赋形剂，能够特异性增加喜树碱类药物的稳定性，提高药物的疗效，降低毒副作用。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及一种稳定的脂质体组合物，该组合物含有喜树碱或其衍生物、磷脂、胆固醇、有机酸、无机酸及其缓冲盐和其他药学上可接受的赋形剂，可特异性增加喜树碱类药物的稳定性，从而提高疗效，降低毒副作用。
背景技术
喜树碱(Camptothecin，CPT)是从洪桐科植物喜树中提取的抗肿瘤化合物，它是通过以DNA拓扑异构酶I(Topoisomerase，topo-I)为靶标抑制癌细胞DNA的合成而发挥抗肿瘤作用，由于水溶性较差，毒副作用较大等缺点，使其在临床难以应用，而对其结构改造的研究也一直在进行，这方面的研究非常活跃。
喜树碱由A、B、C、D、E五环骈合而成，AB为喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶酮结构，E环为一个具有S型手性碳的A-羟基内酯，其中A、B、C、D、E环在一个平面上，研究结果表明，这类生物碱只有较强的细胞毒活性，可用于治疗多种恶性肿瘤，如骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等。
Topo-I是在DNA复制和转录过程中必不可少的核酶。喜树碱类药物作为一种前药，在大多数组织中经羧酸酯酶的作用可产生活性代谢产物SN-38，后者对拓扑异构酶I的抑制活性是前者的100～1000倍。SN-38的细胞毒效应是通过与DNA-Topo-I复合体的稳定结合，引起DNA单链断裂，使DNA产生不可逆损伤，最终导致细胞的死亡。伊立替康在体内和体外研究中均有广谱的、很强的抗肿瘤活性，重要的是伊立替康和它的代谢产物对表达多种耐药的肿瘤仍然有效。研究表明，多种肿瘤细胞，特别是结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等细胞内的Topo-I含量大大高于正常组织，尤其在S期肿瘤细胞中含量大幅提高。
伊立替康(Irinotecan，CPT-11)是在日本研制开发，成功上市的水溶性喜树碱类衍生物，目前获FDA及欧盟的批准，在100多个国家上市；拓普替康(Topotecan)是美国Sqmb公司开发的另一个喜树碱衍生物，1996年5月由FDA批准上市；9-氨基喜树碱(9-AC)是美国Pharmacia&Up2john公司开发的，现已进入临床试验，主要用于白血病、肺癌及实体瘤的治疗；9-硝基喜树碱(鲁比替康Rurtotecan，9-NC，6)是美国Supergene公司现正在开发中的一个半合成喜树碱衍生物，已进入III期临床。
喜树碱类药物的结构式
表-1 喜树碱类药物官能基团的比较
早期构效关系研究已经表明喜树碱类衍生物结构中完整的内酯E环对活性的重要性，特别是一些喜树碱衍生物的内酯环开环成为羟基酸，活性明显下降。喜树碱的内酯环很容易水解成羟基酸，二者形成一个平衡。在pH为7或以上时以羟基酸形式为主。临床研究发现，伊立替康经注射进入血液后，血清蛋白优先与羟基的盐络合而使平衡向活性低的羟基酸形式移动，这对与癌症的治疗非常不利。因此，研制一种稳定、有效的药物传递系统很有必要。
喜树碱类药物在pH影响下内酯环和羧酸盐的转化
为了针对解决喜树碱类药物的稳定性，科学家们采用了很多方法，01810586.6公开了喜树碱衍生物的制剂，它是通过向在喜树碱上加成了一个具有水溶性基团的环而形成的喜树碱衍生物中加入pH调节剂和根据需要的糖或糖醇而制得的。其可以保证六环喜树碱衍生物的稳定性和溶解特性。95195659.0阐述了一种含有水不溶性喜树碱、磷脂和可药用冷冻干燥赋形剂的冷冻干燥制剂的药物组合物来增加稳定性。03113179.4了公开了具有良好抗癌作用的10-羟基喜树碱脂质体，其水溶性及稳定性较好，疗效相对于游离的10-羟基喜树碱明显提高。200610063880.2本发明公开一种含喜树碱类药物的自组装前体脂质体及其制备方法。本发明不同之处在于在脂质体的制备过程中加入了酸性的物质或缓冲盐，保证了脂质体内部较低的pH，通过脂质体和内部的pH的双重保护作用，极大增加该类药物的稳定性，降低毒副作用。
脂质体是利用磷脂双分子层膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂。由于生物体质膜的基本结构也是磷脂双分子层膜，脂质体具有与生物体细胞相类似的结构，因此有很好的生物相容性。脂质体在药学上常用做抗肿瘤药物、抗生素药物的常用载体，目前已经有多种药物的脂质体制剂在临床中应用。药物包裹在脂质体中能够增加稳定性，降低副作用，并具有靶向作用，这更能针对喜树碱类药物的缺点，若将其制备成稳定的脂质体给药，在临床应用上将有极大的优势。
临床中发现盐酸伊立替康在发挥抗肿瘤活性时会发生严重的不良反应，包括骨髓抑制和腹泻，这些不良反应呈剂量依赖性。为了解决伊立替康在临床中应用的不良反应，一直以来，在结构修饰和制剂的研究都在努力。
目前我们采用一种制剂配方及制备工艺，将喜树碱类药物包裹在脂质体中，同时使用有机酸或有机酸缓冲盐保持脂质体内部的低pH环境，这样可以抑制药物内酯开环而增加疗效，降低副作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于一种临床使用中喜树碱类药物在体内容易发生内酯环开环反应，而疗效降低，产生毒副作用的问题。
本发明涉及一种含喜树碱类药物的脂质体组合物，其包含如下物质所形成的脂质体：喜树碱或其衍生物、磷脂、胆固醇、有机酸和无机酸的缓冲盐以及药学上可接受的赋形剂。这种组合物可特异性增加喜树碱类药物内酯环的稳定性，从而提高疗效，降低毒副作用。
脂质体在药学上常用作抗肿瘤药物、抗生素药物的常用载体，目前已经有多种药物的脂质体制剂在临床中应用。药物包裹在脂质体中能够增加稳定性，降低副作用，并具有靶向作用。
在这里，脂质体分散在溶液中，脂质体外部的水溶液称脂质体的外水相，脂质体内部包含的水分称为脂质体的内水相，通常包封的药物会存在于内水相中。
关于脂质体的组成为药学工作人员所熟知，主要有磷脂，胆固醇及其他表面活性剂和稳定剂组成。所述的磷脂包括大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂，其中大豆磷脂和卵磷脂分别来源于大豆和蛋黄及其他含有磷脂酰胆碱的材料，主要包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂肌醇、以及少量的豆甾醇、色素、维生素、糖类等组成的复杂的混合物，纯度可在76％-100％间，优选纯度＞93％.磷脂酰胆碱纯度高时，其用量可适当减少。合成磷脂是对磷脂进行纯化和修饰，提高了磷脂酰胆碱纯度，对磷脂的活性基团进行修饰，以期达到需要的特性，优选氢化磷脂或PEG修饰的合成磷脂。
有机酸是指一些具有酸性的有机化合物。最常见的有机酸是羧酸，其酸性源于羧基(-COOH)。包括酒石酸、草酸、苹果酸、枸椽酸、抗坏血酸、硫代硫酸、硼酸、偏硼酸、偏磷酸，有机酸就是有机物的端上连有一个羧基，或磺酸基，可以单一使用，也可以混合使用。
有机酸在本发明中起到能够保持脂质体的内水相低PH，从而抑制喜树碱类药物的开环反应，并能够提高药物的包封率，优选为抗坏血酸、维生素E苹果酸、柠檬酸、马来酸及其缓冲盐。在本发明中，有机酸的加入方式有两种，可以和这些组成脂质体的脂材同时加入，分散在脂材中；也可以加入到水和脂质体混悬液中，在溶液中，有机酸可以进入脂质体的内部使脂质体内水相呈低PH，保证药物的稳定。
有机酸的量对脂质体的形成药物的包封起着重要的作用，通常其用量在0.001mol/L～1mol/L，通过试验发现，0.001mol/L～0.1mol/L能够较好增加药物的稳定性，值得一提的是，有机酸的使用还可以增加该脂质体物理稳定性。
磷脂是组成脂质体的不可缺少部分，其用量和比例对脂质体的包封率、粒径及其他理化性质有着决定性的影响。在本发明中，磷脂的量可以视为总磷脂量，是一种或多种磷脂按照一定比例的混合物，也就是说，是由各种大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂的一种或多种，按照一定比例组成。所述组合物中的磷脂和胆固醇的重量比为2∶1～50∶1；磷脂和药物的摩尔比比例为5∶1～60∶1，优选的比例10∶1～30∶1。制备的脂质体粒径较小、包封率较高，药物的包封率能够达到较高水平。
脂质体的制备方法为药学工作者所熟知，常用的方法有旋转薄膜法、逆向蒸发法、高压乳匀法、pH梯度法、高压均质法、滴入法等方法，在书籍、文献和资料中大量记载，本发明中的组合物采用了旋转薄膜、pH梯度法等方法，再经过高压均质或超声的方法。既保证了脂质体的包封率，又能够降低脂质体的粒径范围。
上述的脂质体组合物可制备成冻干制剂，此冻干制剂是指经过冻干除水制备的冻干粉针，其目的是在于提高脂质体的稳定性，使其适于储存。在临床的应用以一定比例与输液稀释后注射使用。
所述的组合物脂质体的冻干制剂，其特征在于：由脂质体与右旋糖酐、单糖、双糖、多糖中的一种或多种组成；右旋糖酐、单糖、双糖、多糖和磷脂以重量比计算，1份磷脂加入0.2～0.6份右旋糖酐，单糖，双糖和多糖。
这种组合物脂质体及其冻干制剂的制备是通过下述步骤制备实现的：
(1)取药物、磷脂、胆固醇和有机酸溶解于在适宜溶剂中，如无水乙醇、乙醚或二氯甲烷中。
(2)40～50℃将减压溶剂蒸除，使磷脂等膜材形成一均匀类脂膜。
(3)加入机酸的缓冲盐或其他水合液如水、5％葡萄糖或适宜浓度的氯化钠溶液水，并搅拌、保温30min.。或将上述混合物于37℃条件下用旋转蒸发仪转动洗膜，直至形成的类脂膜水合变成乳白色脂质体混悬液。
(4)采用高压乳匀机来减小脂质体粒径，压力控制在7500psi-15000psi，该过程一般1-5次可达到要求。
(5)将适宜的冻干保护剂如乳糖溶解在脂质体混悬液中，用0.22μm微孔滤膜无菌过滤后分装入西林瓶中，冷冻干燥，即得。
为了说明本发明中脂质体特有的稳定性，我们分别进行了体内和体外试验来说明。体外试验通过以下方式实现，分别将伊依立替康药液、普通脂质体(不含柠檬酸)和含柠檬酸脂质体置透析袋中，扎紧袋口，置100mlpH为7.8的磷酸盐缓冲液中，按照中国药典溶出度测定法第三法，在1小时、2小时、4小时、8小时取样分别测定伊立替康和其开环产物的含量，结果见附图1。从结果可以看出本发明中伊立替康脂质体的开环的药物含量最低，8小时后仅为伊立替康药液的10％左右，为普通脂质体的30％左右，极大的提高了药物的稳定性。
附图
附图-1依立替康药液、普通脂质体(不含柠檬酸)和含柠檬酸脂质体在PH6.8磷酸盐缓冲液中的累积释放。
具体实施例
实施例1
大豆磷脂： 1g
胆固醇 0.1g
抗坏血酸 50mg
维生素E 10mg
盐酸伊立替康 50mg
海藻糖 2.0g
称取盐酸伊立替康50mg、大豆磷脂1.0g、胆固醇0.1g和抗坏血酸50mg和维生素E10mg溶解于乙醇100ml中，将该溶液置于磨口圆底烧瓶中，于40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在50rpm并减压的条件下蒸去乙醇，使磷脂等膜材在烧瓶底部形成一均匀类脂膜，置于真空干燥器中，室温条件下放置24h备用。待取出后，加入30ml pH7.4磷酸盐缓冲液中，再将上述圆底烧瓶于37℃条件下用旋转蒸发仪转动洗膜，直至类脂膜水合变成乳白色脂质体混悬液。采用高压乳匀机减少粒径(7500psi，3次)即得。将500mg海藻糖溶解在脂质体中，0.22μm微孔滤膜无菌过滤后分装入西林瓶中，冷冻干燥，即得。
实施例2
氢化磷脂： 0.6g
胆固醇 0.1g
马来酸 100mg
维生素E 15mg
10-羟基喜树碱 20mg
葡萄糖 1.5g
将20mg10-羟基喜树碱、100mg马来酸溶于20ml注射用水中，另将氢化磷脂0.6g、维生素E和0.1g胆固醇溶于乙醚100ml中，将乙醚相缓慢注入不断搅拌的水相中，水浴式超声至乳化均匀，加入磨口的圆底烧瓶中，于40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在100rpm并减压的条件下蒸去乙醚，待胶团状物形成后，加入30ml pH7.4磷酸盐缓冲液，再将上述圆底烧瓶于37℃条件下用旋转蒸发仪转动至胶团状物均匀分散于水合介质中，得到乳白色脂质体混悬液，采用探头超声仪超声5min，加入1.5g葡萄糖溶解在脂质体中，0.22μm微孔滤膜无菌过滤后分装入西林瓶中，冷冻干燥。即得。
实施例3
卵磷脂： 1.2g
PEG-DSPE 0.8g
胆固醇 0.3g
苹果酸 50mg
拓普替康 50mg
乳糖 100mg
蔗糖 2.0g
在10ml注射用水中通入氮气10min，通氮后将5mg拓普替康、50mg苹果酸、0.8gPEG-DSPE、1.2g卵磷脂和0.3g胆固醇加入其中，使用高速搅拌器在65℃将该混合物分散10min，然后将预分散物于高压乳匀机中乳化3次(7500psi，65℃)，将脂质体冷却至室温，加入100mg乳糖、2.0g蔗糖，溶解于脂质体混悬液中，0.22μm微孔滤膜无菌过滤后分装入西林瓶中，冷冻干燥，即得。
实施例4
处方：
大豆磷脂： 1g
PEG修饰的磷脂酰乙醇胺 0.2g
胆固醇 0.12g
柠檬酸 150mg
10-羟基喜树碱 30mg
蔗糖 2.0g
称取1g大豆磷脂、0.2g PEG修饰的磷脂酰乙醇胺、0.12g胆固醇和150mg柠檬酸溶解于氯仿50ml中，将该溶液置于磨口圆底烧瓶中，于40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在100rpm并减压的条件下蒸去有机溶剂，使磷脂等膜材在烧瓶底部形成一均匀类脂膜，置于真空干燥器中，室温条件下放置24h备用。待取出后，加入35ml pH7.4磷酸盐缓冲液中，再将上述圆底烧瓶于37℃条件下用旋转蒸发仪转动洗膜，直至类脂膜水合变成乳白色脂质体混悬液。加入10-羟基喜树碱30mg混悬在脂质体混悬液中，用1M NaOH将体系PH值调至7.8，剧烈振摇混合后50℃水浴保温10min后冷却，然后将预分散物于高压乳匀机中乳化3次(7500psi，65℃)，冷却至室温，加入蔗糖溶解于脂质体混悬液中，0.22μm微孔滤膜无菌过滤后分装入西林瓶中，冷冻干燥，即得。
实施例5
处方：
大豆磷脂： 1.0g
胆固醇 50mg
柠檬酸 50mg
维生素E 20mg
9-硝基喜树碱 30mg
海藻糖 2.3g
称取1.0g大豆磷脂(纯度)、50mg胆固醇和50mg柠檬酸、维生素E20mg溶解于氯仿(数量)中，将该溶液置于磨口圆底烧瓶中，于40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在50rpm并减压的条件下蒸去有机溶剂，使磷脂等膜材在烧瓶底部形成一均匀类脂膜，置于真空干燥器中，室温条件下放置24h备用。待取出后，加入30ml pH7.4磷酸盐缓冲液中，再将上述圆底烧瓶于37℃条件下用旋转蒸发仪转动洗膜，直至类脂膜水合变成乳白色脂质体混悬液。加入9-硝基喜树碱30mg溶于脂质体混悬液中，用1MNaOH将体系pH值调至6.8.剧烈振摇混合后50℃水浴保温10min后冷却，然后将预分散物于高压乳匀机中乳化3次(7500psi，65℃)，将脂质体冷却至室温，加入2.3g海藻糖解于脂质体混悬液中，0.22μm微孔滤膜无菌过滤后分装入西林瓶中，冷冻干燥，即得。
Claims (6)
1.一种含喜树碱类药物的脂质体组合物，其特征是包含如下物质所形成的脂质体：喜树碱或其衍生物、磷脂、胆固醇、有机酸、无机酸的缓冲盐以及药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1中所述的脂质体，其特征是所述的喜树碱衍生物为10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱或9-硝基喜树碱。
3.根据权力要求1中所述的脂质体，其特征是所述的磷脂为大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂。合成磷脂优选为氢化磷脂或PEG修饰的合成磷脂。
4.根据权力要求1中所述的脂质体，其特征是所述的有机酸优选为维生素E、抗坏血酸、苹果酸、柠檬酸、马来酸。浓度为0.001mol/L～1mol/L，优先为0.001mol/L～0.1mol/L。
5.根据权力要求1中所述的脂质体，其特征是磷脂和胆固醇的重量比为2∶1～50∶1，磷脂和药物的摩尔比比例为5∶1～60∶1，优选为10∶1～30∶1。
6.根据权力要求1中所述的脂质体组合物，其特征是还含有药学上可接受的赋形剂，通过适宜冷冻干燥过程制备成固体制剂而保存。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081015 |