CN111356445B - 包含培美曲塞的口服用药学组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含作为水溶性抗癌剂的培美曲塞的口服用药学组合物及其制备方法，更详细地，涉及如下的口服用药学组合物，即，将作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物和培美曲塞通过离子键合形成复合物，并将其与药剂学添加剂混合后，填充在胶囊中或压制成片剂的形式，或者掺入水包油包水型(water‑in‑oil‑in‑water，w/o/w)的多乳化纳米乳液的内部水相中，从而提高作为水溶性抗癌剂的培美曲塞的口服生物利用率，因而将目前仅以注射制剂剂型给药的培美曲塞制备成可口服给药的剂型而可以改善注射剂的使用不便和问题，并改善患者的依从性且有助于减少医疗费用。

Description

包含培美曲塞的口服用药学组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含由作为水溶性活性物质的培美曲塞与作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物的离子键合而成的复合物的口服用药学组合物及其制备方法。
背景技术
已知培美曲塞(pemetrexed，PMX)通过作为叶酸的细胞内主要转运途径的还原型叶酸载体(reduced folate carrier；RFC)流入细胞后，被叶酰聚谷氨酸合成酶(folylpolyglutamate synthetase；FPGS)活化为聚谷氨酸盐(polyglutamate)衍生物，并靶向胸苷酸合成酶(thymidylate synthase；TS)和二氢叶酸还原酶(dihydrofolatereductase；DHFR)。
目前，培美曲塞以力比泰的商品名开发，并作为恶性胸膜间皮瘤的治疗及非小细胞肺癌的治疗剂市售。力比泰以应在给药前复溶的冷冻干燥制剂的形式，即应施用于患者时以0.9％的氯化钠溶液复溶，最终用0.9％的氯化钠溶液稀释(最终浓度为0.25mg/mL)的冷冻干燥粉末(100mg或500mg)形式的剂型市售。
培美曲塞目前仅用注射剂给药至患者，作为冷冻干燥制剂形式，在给药至患者之前立即应该用注射用水、葡萄糖溶液或0.9％的氯化钠溶液稀释使用。然而，冷冻干燥工序复杂且制备费用昂贵，并且为了使用冷冻干燥产品还需要复溶。然而，在这种复溶过程中，可能会出现培美曲塞的损失、发生沉淀、生成复溶不佳的粒子、根据污染的暴露风险等问题，尤其，由于抗肿瘤物质的毒性，污染问题非常严重。
最近，通过口服给药的抗癌治疗法，最小化在患者访问医院后注射剂给药的不便且可以在家中进行，因而，其可以改善患者的服用便利性和生活质量而受到关注。并且，可以通过根据长期保持血药浓度使低浓度的抗癌剂长期暴露于癌细胞中来保持药物功效并使副作用最小化，从而通过用于防止癌症复发和转移的预防层面上的慢性疗法以使抗癌剂的应用变得容易。
然而，由于活性成分的物理化学特性和生理障碍，抗癌剂的口服药物传递具有许多局限性。这些屏障包括药物在全身血液转运之前的代谢过程、胃肠道中的药物不稳定性、低溶解性、低肠渗透性以及由p-糖蛋白(p-glycoprotein，p-gp)引起的排泄。
尤其，培美曲塞由于肠渗透性低而表现出低的口服生物利用率，因此口服制剂的使用受到限制。迄今为止，已经进行了有关为非口服给药培美曲塞而改善稳定性的组合物等的研究，但是尚未开发出有关包含作为水溶性活性物质的培美曲塞的口服给药用剂型的技术。
为此，本发明人为了将上述诸如培美曲塞等水溶性活性物质制备成口服给药用剂型而进行研究的结果发现，在包含分散剂的溶液中将培美曲塞与作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物形成通过离子键合而成的复合物后，将复合物与药剂学添加剂混合制备成颗粒后，填充在胶囊中或压制成片剂的形式，或者掺入至水包油包水型(water-in-oil-in-water，w/o/w)的多乳化纳米乳液的内部水相中，药物的肠道膜渗透度增加，由此可制备成用于口服的剂型，从而完成了本发明。
作为与本发明有关的文献，参考了专利文献KR1020150020266A及专利文献KR101260636B1。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供包含培美曲塞口服用药学组合物及其制备方法，其中，所述药学组合物，根据将作为水溶性抗癌剂的培美曲塞与作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物通过离子键合形成复合物后制备成颗粒形式或者掺入水包油包水型多乳化纳米乳液内部水相而提高药物的肠道膜渗透度来制备成口服给药用剂型，改善注射剂的使用不适感和问题，并有助于患者的依从性并减少医疗费。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供一种培美曲塞口服给药用制剂组合物，其特征在于，包含培美曲塞及胆汁酸衍生物。
针对于根据本发明的包含培美曲塞的口服用制剂，在培美曲塞及药剂学上可接受的其盐的分散剂的混合物中制备与胆汁酸衍生物口服吸收促进剂通过离子键合形成的复合物后，与药剂学上可接受的添加剂混合制成颗粒后，压制成片剂形式或者可填充到硬胶囊中，所述胆汁酸衍生物口服吸收促进剂用于提高药物的亲油性及增强通过与存在于肠道膜表面的胆汁酸转运体(bile acid transporter)的相互作用结合而成的药物的加速扩散。
本发明的特征在于，上述胆汁酸衍生物为Nα-脱氧胆酰基-L-赖氨酰-甲基酯(Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester，DCK)，相对于1mol的培美曲塞，包含0.5mol至5mol。
本发明的特征在于，对于上述分散剂没有特别限制，但分别独立地为选自由泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯吡咯烷酮、辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯(Labrasol)、克列莫佛(Cremophor)、单辛酸甘油酯(Capmul MCM)、月桂酰聚乙二醇-32-甘油酯(Gelucire 44/14)、松露醇(Solutrol)、聚山梨酯(Tween)、脱水山梨醇单月桂酸酯(Span)、甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘油、果糖、麦芽糖、葡聚糖、环糊精、甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸组成的组中的一种或多于一种。
本发明内的口服用制剂还可包含稀释剂、黏合剂、膨胀剂、助流剂等药剂学添加剂。
对于上述稀释剂没有特别限制，但是，包括例如乳糖、糊精、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖类等。
对于上述黏合剂没有特别限制，但是，包括例如聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素等。
上述膨胀剂包含选自由交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素、羟乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、直链淀粉、交联直链淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素及纤维素衍生物、环糊精及糊精衍生物组成的组中的一种以上的成分。
对于上述助流剂没有特别限制，但是包括例如硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、硬质无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、硬化油、铂、氧化钛、微晶纤维素、聚乙二醇4000及聚乙二醇6000、肉豆蔻酸异丙酯、磷酸氢钙及滑石等。
并且，本发明的包含培美曲塞的口服用制剂可通过步骤(a)，向培美曲塞及分散剂混合物中添加带正电荷的胆汁酸衍生物而形成离子键合复合物；步骤(b)，向上述离子键合复合物溶液中添加第一表面活性剂和第一辅助表面活性剂；步骤(c)，将上述步骤(b)的混合物分散在第一油相中以制备油包水型(water-in-oil，w/o)第一纳米乳液；以及步骤(d)，向上述油包水型第一纳米乳液中添加第二表面活性剂和第二辅助表面活性剂的混合物而制备成水包油包水型第二纳米乳液。
本发明的特征在于，上述胆汁酸衍生物为Nα-脱氧胆酰基-L-赖氨酰-甲基酯(DCK)，相对于1mol的培美曲塞，包含0.5mol至5mol。
本发明的特征在于，上述第一油相为选自由硅油、酯类油、烃类油、丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)、丙二醇双癸酸酯(Labrafac PG)、油酸聚乙二醇6甘油酯(Labrafil M1944CS)、月桂酰聚乙二醇6甘油酯(Labrafil M2130 CS)、亚油酰基聚乙二醇6甘油酯(LabrafilM2125 CS)、中链甘油三酸酯(Labrafac)、油酸、硬脂酸、山嵛酸甘油酯(Compritol 888)、单硬脂酸甘油酯及蓖麻油组成的组中的一种或多于一种。
本发明的特征在于，相对于组合物总重量，水包油包水型第二纳米乳液中的上述第一油相包含重量％0.1重量％至40重量％。
本发明的特征在于，上述第一表面活性剂及第二表面活性剂分别独立地为选自由泊洛沙姆(poloxamer)、辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯(Labrasol)、克列莫佛(Cremophor)、单辛酸甘油酯(Capmul MCM)、月桂酰聚乙二醇-32-甘油酯(Gelucire 44/14)、松露醇(Solutrol)、聚山梨酯(Tween)及脱水山梨醇单月桂酸酯(Span)组成的组中的一种或多于一种。
本发明的特征在于，上述第一辅助表面活性剂及第二辅助表面活性剂分别独立地为选自由二甘醇单乙醚(Transcutol HP)、聚山梨酯、聚乙二醇、丁二醇、丙二醇、乙醇及异丙醇组成的组中的一种或多于一种。
本发明的特征在于，相对于组合物总重量，上述第一表面活性剂和第一辅助表面活性剂的混合物以及第二表面活性剂和第二辅助表面活性剂的混合物包含0.1重量％至40重量％。
本发明的特征在于，相对于第一表面活性剂，上述第一辅助表面活性剂以1:0.1重量比至1:10重量比混合，相对于第二表面活性剂，上述第二辅助表面活性剂以1:0.1重量比至1:10重量比混合。
本发明的特征在于，在上述步骤(a)中，还可包含选自单糖类、多糖类、膳食纤维、橡胶(gum)类、表面活性剂或蛋白质中的分散剂，相对于1重量份的培美曲塞，上述分散剂包含0.1重量份至100重量份。
本发明的特征在于，上述w/o第一纳米乳液在内部水相中还包含选自5-氟尿嘧啶(5-FU)或甲酰四氢叶酸(leucovorin)中的亲水性活性成分。
本发明的特征在于，在上述步骤(d)中，w/o/w第二纳米乳液在第一油相中还包含选自难溶性抗癌剂、姜黄素、槲皮素、包含姜黄素或槲皮素作为活性成分的天然提取物及它们的混合物中的脂溶性活性成分。
并且，本发明提供包含根据上述制备方法制备的培美曲塞的口服用药学组合物。
发明的效果
本发明的包含培美曲塞的口服用药学组合物具有如下效果，即，通过键合作为水溶性抗癌剂的培美曲塞与作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物而形成离子键合复合物，并将其浸渍于w/o/w多乳化纳米乳液中来提高口服生物利用率，从而可制备成可以口服给药的剂型，进而可以改善现有的注射剂的使用不便和问题，并改善了患者的依从性且有助于减少医疗费用。
附图说明
图1为示出对大鼠静脉注入5mg/kg的培美曲塞后随时间的血药浓度。
图2为示出对大鼠口服给药50mg/kg的培美曲塞或将包含实施例3的PMX/DCK离子键合复合物的胶囊或片剂组合物以其中的培美曲塞计为50mg/kg口服给药后随时间的血药浓度。
图3为示出对大鼠静脉注入10mg/kg的培美曲塞后随时间的血药浓度。
图4为示出对大鼠口服给药20mg/kg的培美曲塞或将包含实施例5的PMX/DCK离子键合复合物的纳米乳液组合物以其中的培美曲塞计为20mg/kg口服给药后随时间的血药浓度。
具体实施方式
下面，具体说明包含根据本发明的培美曲塞的口服用药学组合物及其制备方法。
本发明的包含培美曲塞的口服用药学颗粒组合物的制备方法包括：步骤(a)，将培美曲塞溶解于包含分散剂的溶液；步骤(b)，向培美曲塞溶液中添加带正电荷的胆汁酸衍生物而形成离子键合复合物；步骤(c)，干燥离子键合复合物溶液；步骤(d)，向上述干燥物中混合黏合剂及稀释剂作为药剂学添加剂而制备颗粒；以及步骤(e)，向上述颗粒中添加助流剂后填充于胶囊中或者压制成片剂形式。
并且，本发明的包含培美曲塞的口服用药学乳液组合物的制备方法包括：步骤(a)，向包含培美曲塞和分散剂的溶液中添加带正电荷的胆汁酸衍生物而形成离子键合复合物；步骤(b)，向上述离子键合复合物溶液中添加第一表面活性剂和第一辅助表面活性剂；步骤(c)，将步骤(b)的上述混合物分散于第一油相而制备油包水型(water-in-oil，w/o)第一纳米乳液；以及步骤(d)，通过向上述w/o第一纳米乳液中添加第二表面活性剂和第二辅助表面活性剂的混合物来制备水包油包水型(water-in-oil-in-water,w/o/w)第二纳米乳液。
上述培美曲塞是亲水性的带负电荷的活性物质，向培美曲塞水溶液中添加带正电荷的作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物而通过离子键合形成复合物。
上述胆汁酸衍生物是在水溶液中带正电荷的两亲性物质，优选地为化学键合L-赖氨酸和脱氧胆酸的Nα-脱氧胆酸-L-赖氨酰甲基酯。并且，相对于1mol的培美曲塞，包含0.5mol至5mol，更优选地，可包含1mol至2mol。
上述DCK起到口服吸收促进剂的作用，由于在水溶液状态下带正电荷，与带负电荷的亲水性活性成分通过离子键合形成复合物，从而可通过增加亲水性药物分子的亲油性来改善向油相中的分布。脱氧胆酸为由疏水性α部分和亲水性β部分组成的两亲性分子，可通过垂直结合到细胞脂质双层的膜表面且扰乱脂质基质的酰基链来增加肠道细胞膜的柔韧性和脂溶性药物在膜上的溶解性来提高药物的膜渗透性。并且，与药物结合的作为胆汁酸衍生物的脱氧胆酸可被存在于肠道膜表面的胆汁酸再吸收转运体识别，这会诱导药物在肠黏膜表面的高浓度梯度，从而增加药物向肠道膜加速扩散。因此，与通过简单的物理混合来添加的现有吸收促进剂不同，通过药物和吸收促进剂的离子键合复合物与胆汁酸再吸收转运体的选择性相互作用的吸收促进效果，给药后在胃肠道中吸收促进剂被存在于胃肠道中的流体稀释，从而可以最小化其作用的降低，因此可通过最少的使用来增加亲水性药物在胃肠道的吸收率。
为了将在水溶液状态下形成的离子键合复合物制备成固体粉末状态，可以对其进行热风干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等额外的干燥过程，并且，为了使干燥粉末形式的离子键合复合物在水溶液状态下快速再分散，在制备离子键合复合物时还可加入分散剂。
上述分散剂可选自单糖类、多糖类、膳食纤维、橡胶类、表面活性剂或蛋白质中，优选地，可选自泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯吡咯烷酮、辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯(Labrasol)、克列莫佛(Cremophor)、单辛酸甘油酯(Capmul MCM)、月桂酰聚乙二醇-32-甘油酯(Gelucire 44/14)、松露醇(Solutrol)、聚山梨酯(Tween)、脱水山梨醇单月桂酸酯(Span)、甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘油、果糖、麦芽糖、葡聚糖、环糊精、甘氨酸、丙氨酸及赖氨酸中，更优选地，可选自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯(Labrasol)、环糊精、乳糖或甘露醇中。
并且，优选地，上述分散剂相对于1重量份的培美曲塞，包含0.1重量份至100重量份，更优选地，包含0.1重量份至60重量份。
上述w/o第一纳米乳液还可包含亲水性活性成分，所述亲水性活性成分向内部水相中与离子键合复合物一并投入而可呈现协同效果，上述亲水性活性成分可选自5-氟尿嘧啶(5-FU)或甲酰四氢叶酸(leucovorin)中。通过在纳米乳液制剂中包含亲水性活性成分来增强药物在胃肠道吸收率，从而可提高口服生物利用率。
优选地，制备上述w/o第一纳米乳液时使用的第一油相选自由硅油、酯类油、烃类油、丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)、丙二醇双癸酸酯(Labrafac PG)、油酸聚乙二醇6甘油酯(Labrafil M1944 CS)、月桂酰聚乙二醇6甘油酯(Labrafil M2130 CS)、亚油酰基聚乙二醇6甘油酯(Labrafil M2125 CS)、中链甘油三酸酯(Labrafac)、油酸、硬脂酸、山嵛酸甘油酯(Compritol 888)、单硬脂酸甘油酯及蓖麻油组成的组中的一种或多于一种。
优选地，相对于组合物总重量，上述w/o/w第二纳米乳液中的第一油相包含0.1重量％至40重量％，更优选地，可包含1重量％至20重量％。若上述油相的含量小于1重量％或大于20重量％，则由于乳液的粒子变大，乳化稳定度可能下降。此时，油相的含量是指不包括乳液稳定剂，且包括第二外部水相的w/o/w第二纳米乳液总重量中的油相的总量。
在上述步骤(d)中，w/o/w第二纳米乳液在第一油相中还可包含可提高离子键合复合物的药理学治疗功效的脂溶性活性成分，上述脂溶性活性成分可以为紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)等难溶性抗癌剂和包含姜黄素、槲皮素或它们的活性成分的天然提取物以及它们的混合物。脂溶性活性成分包含在纳米乳液制剂的油相中，从而随着使活性成分增溶来增强胃肠道吸收率，可提高口服生物利用率和药理学活性。
上述第一表面活性剂及第二表面活性剂可使分散有离子键合复合物的内部水相分散在油相中，并可使w/o第一纳米乳液很好地分散在w/o/w第二纳米乳液的外部水相中。优选地，上述第一表面活性剂及第二表面活性剂相互独立地为选自由泊洛沙姆(poloxamer)、辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯(Labrasol)、克列莫佛(Cremophor)、单辛酸甘油酯(Capmul MCM)、月桂酰聚乙二醇-32-甘油酯(Gelucire 44/14)、松露醇(Solutrol)、聚山梨酯(Tween)及脱水山梨醇单月桂酸酯(Span)组成的组中的一种或多于一种。
上述第一辅助表面活性剂及第二辅助表面活性剂起到降低表面能量的作用，以使分散有离子键合复合物的内部水相借助表面活性剂分散在油相，使w/o第一纳米乳液借助表面活性剂很好地分散在w/o/w第二纳米乳液的外部水相中。优选地，上述第一辅助表面活性剂及第二辅助表面活性剂相互独立地为选自由二甘醇单乙醚(Transcutol HP)、聚山梨酯、聚乙二醇、丁二醇、丙二醇、乙醇及异丙醇组成的组中的一种或多于一种。
优选地，相对于组合物总重量，上述第一表面活性剂和第一辅助表面活性剂的混合物以及第二表面活性剂和第二辅助表面活性剂的混合物包含0.1重量％至40重量％，更优选地，可包含1重量％至20重量％。若上述含量小于1重量％或大于20重量％，则乳液的稳定性可能会下降。此时，第一表面活性剂和第一辅助表面活性剂的混合物以及第二表面活性剂和第二辅助表面活性剂的混合物的含量是指在包括第二外部水相的w/o/w第二纳米乳液总重量中第一表面活性剂及第二表面活性剂和第一辅助表面活性剂及第二辅助表面活性剂的总量。
并且，上述第一辅助表面活性剂及第二辅助表面活性剂分别与上述第一表面活性剂及第二表面活性剂混合使用，优选地，相对于第一表面活性剂及第二表面活性剂，分别独立地以1:0.1重量比至1:10重量比混合，更优选地，能够以1:0.5重量比至1:2重量比混合。
并且，本发明包括包含根据上述制备方法制备的培美曲塞的口服用药学组合物。
作为根据本发明的培美曲塞和胆汁酸衍生物的离子键合复合物的药物转运体可利用w/o/w多乳化纳米乳液形式。在该系统中的油相在胃肠道中不仅保护离子键合复合物，使吸收促进剂的稀释效果最小化，而且在服用后使两亲性离子键合复合物胃肠道中具有高分散性。并且，已知多乳化纳米乳液可通过改变胃肠道中肠道膜的结构和流动性来增强药物的吸收。尤其，在内部水相中，与不能与胆汁酸衍生物形成离子键的作为亲水性药物的5-氟尿嘧啶一起浸渍的情况下，可通过多乳化纳米乳液来提高肠道渗透度和口服生物利用率。
并且，使用于多乳化纳米乳液中的作为表面活性剂的Labrasol和Cremophor EL可分别使用于将第一内部水相分散在油相中或者将w/o第一纳米乳液分散在w/o/w第二纳米乳液的外部水相中。已知Labrasol与F-肌动蛋白(filamentous actin)和紧密连接蛋白-1(zonula occludens-1，ZO-1)相互作用，以解开小肠上皮细胞之间的紧密连接(tightjunction)，且已经确认了聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)不仅增加细胞膜的流动性，而且可通过使得紧密连接变松来促进吸收。因此，通过应用诱导降低小肠上皮细胞之间的键合的表面活性剂，并可通过细胞之间的途径增加作为亲水性活性成分的5-氟尿嘧啶(5-FU)的膜渗透性。并且，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)可键合在p-糖蛋白(P-gp)的疏水性区域，导致p-糖蛋白的形态发生变化，从而降低药物被释放到肠道内，进而可提高如5-FU的通过p-糖蛋白介质释放的药物的局限性胃肠道吸收率。
下面，通过实施例进一步详细说明本发明。但是，下述实施例仅用于示例本发明，本发明的范围并不限定于此。
实施例1：胆汁酸衍生物的制备
通过将脱氧胆酸与带正电荷的赖氨酸化学键合来制备作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物。
将2.6g的脱氧胆酸溶解于6.4mL的氯甲酸乙酯(ethyl chloroformate)，7.4mL的N-甲基吗啉(N-methylmorpholine)及800mL的四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)的混合液后，添加2.7％(w/v)的H-Lys(Boc)-OMeHCl(N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐)的N-甲基吗啉溶液后回流2小时。然后，在常温下搅拌过夜后，过滤沉淀物，并将溶剂蒸发而进行干燥。利用氯仿和甲醇的混合液，使得到的沉淀物通过柱来分离Lys(Boc)DOCA。再次将得到的Lys(Boc)DOCA在冰浴(ice bath)中溶解于氯乙烷和甲醇的混合液后完全去除溶剂，然后将残留物溶解于净化水后用氯仿清洗。回收水溶液层后，通过冷冻干燥获得粉末形式的脱氧胆酸-赖氨酸衍生物(DCK)。
实施例2：PMX/DCK离子键合复合物的制备
将培美曲塞(PMX)溶解于净化水后，搅拌至培美曲塞：DCK的摩尔比例为1:1为止，并缓慢添加DCK水溶液来形成离子键合复合物。对上述混合液离心分离后，进行冷冻干燥来制备粉末状态的PMX/DCK离子键合复合物。
实施例3：包含PMX/DCK离子键合复合物的片剂及胶囊的制备
向10mL的净化水中溶解500mg的泊洛沙姆和375mg的辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯(labrasol)后，添加50mg的培美曲塞而进行溶解。另外，将66.825mg的DCK溶解于10mL的净化水后，搅拌培美曲塞溶液并缓慢加入DCK水溶液，使得培美曲塞:DCK的摩尔比为1:1，以形成离子键合复合物。通过对制备的混合液进行冷冻干燥来制备添加有粉末状分散剂的PMX/DCK离子键合复合物。此时，将泊洛沙姆及辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯作为分散剂使用。向所制备的上述PMX/DCK离子键合复合物和分散剂混合物198.364mg中添加30mg的共聚维酮(Copovidone)、30mg的微晶纤维素及38.636mg的乳糖并进行混合后，添加3mg的硬脂酸镁且再次混合后，通过适当的形式进行压制来制备片剂或填充在胶囊中。
实施例4：PMX/DCK离子键合复合物的制备
将培美曲塞溶解于净化水后，添加羟丙基β-环糊精(HP-beta CD)水溶液，以使与培美曲塞的摩尔比为1:1，并搅拌过夜。然后，以与培美曲塞相同的质量比添加泊洛沙姆188并搅拌后，在搅拌的同时缓慢添加DCK水溶液，以使培美曲塞:DCK的摩尔比为1:1，从而形成PMX/DCK离子键合复合物。通过对所制备的上述混合液进行冷冻干燥来制备粉末状PMX/DCK离子键合复合物和分散剂的混合物。此时，羟丙基β-环糊精及泊洛沙姆188作为分散剂使用。
实施例5：包含PMX/DCK离子键合复合物的水包油包水型纳米乳液的制备
将PMX/DCK离子键合复合物和分散剂(羟丙基β-环糊精及泊洛沙姆)的冷冻干燥混合粉末108.82mg再次分散于净化水后，添加第一表面活性剂与第一辅助表面活性剂之比为1:2的混合物(辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯：二甘醇单乙醚＝1:2(Labrasol:Transcutol HP＝1:2,w/w))100mg。添加57.2mg的丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)作为第一油相并进行混合来制备第一油包水型纳米乳液。向上述第一油包水型纳米乳液中添加第二表面活性剂与第二辅助表面活性剂之比为1:2的混合物(聚氧乙烯蓖麻油:二甘醇单乙醚＝1:1(CremophorEL:Transcutol HP＝1:1，w/w))600mg并进行混合后，分散于1200mg的净化水来制备水包油包水型第二纳米乳液。
实施例6：包含PMX/DCK离子键合复合物及槲皮素(Quercetin)的水包油包水型纳米乳液的制备
将66.02mg的PMX/DCK离子键合复合物(相当于10mg的培美曲塞)和分散剂(羟丙基β-环糊精及泊洛沙姆)的混合物再次分散于38mg的净化水后，添加第一表面活性剂与第一辅助表面活性剂之比为1:1的混合物(辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯:吐温80＝1:1，w/w)112mg。添加50mg的乙醇油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944)作为第一油相并进行混合而制备第一油包水型纳米乳液。
向上述第一油包水型纳米乳液中添加20mg的槲皮素和630mg的第二表面活性剂与第二辅助表面活性剂的混合物(吐温80:聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL):聚乙二醇400(PEG400)＝1:2:2，w/w/w)并进行混合后，分散于800mg的净化水来制备水包油包水型第二纳米乳液。
实施例7：包含PMX/DCK离子键合复合物的口服组合物的人工肠道膜渗透度的测量
利用人工肠道膜(PAMPA；美国加利福尼亚州圣何塞BD生物科学(BD Biosciences，San Jose，CA，USA))，评价培美曲塞(PMX)、羟丙基β-环糊精和培美曲塞的混合物(HP-betaCD/PMX)、羟丙基β-环糊精和PMX/DCK离子键合复合物的混合物(HP-beta CD/PMX/DCK)、在上述实施例4中制备的羟丙基β-环糊精和PMX/DCK离子键合复合物及泊洛沙姆的混合物(HP-beta CD/PMX/DCK/P188)以及包含在上述实施例5中制备的羟丙基β-环糊精和PMX/DCK离子键合复合物及泊洛沙姆混合物(HP-beta CD/PMX/DCK/P188)的w/o/w纳米乳液的肠道膜渗透度，并将其结果表示在下面的表1。
用磷酸盐缓冲液(PBS，pH6.8)稀释每个试样，以使培美曲塞的浓度成为200μg/mL，向人工肠道膜板(PAMPAplate)的每个孔(well)的供体中分别添加200μL，向每个受体添加300μL的磷酸盐缓冲液(PBS，pH6.8)后，结合供体与受体。在室温下放置5小时后，从人工肠道膜板的每个孔的供体和受体中回收试样，并如下测量渗透药物的浓度。
PMX及PMX/DCK的浓度通过如下方式进行分析。即，将20μL的试样注入至安装有C18柱(4.6×250mm，5μm，)的高效液相色谱(HPLC)系统，且将净化水(pH3.2，用磷酸调整)和乙腈的80:20(v/v)混合液作为移动相，以1.0mL/分钟的流速流过的方式进行分析。PMX及PMX/DCK的检测是在254nm执行的。
使用下述式计算每种药物的有效渗透度(Pe)。
Pe＝-ln[1-CA(t)/Cequilibrium]/[A×(1/VD+1/VA)×t]
(Pe：渗透度(cm/s)；A：有效过滤面积(f×0.3cm2；f：过滤器表面的气孔(f＝0.76))；VD：供体体积(0.2mL)；VA：受体体积(0.3mL)；t：渗透时间(秒钟)；CA(t)：在时间t受体处的药物浓度；Cequilibrium：[CD(t)×VD+CA(t)×VA]/(VD+VA)；CD(t)：在时间(t)的供体残留药物浓度)
表1
如上述表1所示，与DCK形成离子键合复合物后，培美曲塞的人工肠道膜渗透度增加3.75倍，且在将其包含在w/o/w多乳化纳米乳液剂型的情况下，培美曲塞的人工肠道膜渗透度比培美曲塞增加5.63倍。
实施例8：包含PMX/DCK离子键合复合物和槲皮素的w/o/w纳米乳液的人工肠道膜渗透度的测量
利用人工肠道膜(PAMPA；美国加利福尼亚州圣何塞BD生物科学)，评价培美曲塞(PMX)、槲皮素及包含在上述实施例5中制备的羟丙基β-环糊精和PMX/DCK离子键合复合物及泊洛沙姆混合物(HP-beta CD/PMX/DCK/P188)的w/o/w第二纳米乳液和包含槲皮素的w/o/w第二纳米乳液的肠道渗透度，并将其结果表示在下面的表2。
用磷酸盐缓冲液(PBS，pH6.8)稀释每个试样，以使包含200μg/mL浓度的培美曲塞和400μg/mL浓度的槲皮素后，向PAMPA板的每个孔的供体中分别添加200μL，向每个受体添加300μL的磷酸盐缓冲液(PBS，pH6.8)后，结合供体与受体。在室温下放置5小时后，从PAMPA板的每个孔的供体和受体中回收试样，并如下测量渗透药物的浓度。
培美曲塞及PMX/DCK的浓度通过如下方式进行分析。即，将20μL的试样注入至安装有C18柱(4.6×250mm，5μm，)的HPLC系统，且将净化水(pH3.2，用磷酸调整)和乙腈的80:20(v/v)混合液作为移动相，以1.0mL/分钟的流速流过的方式进行分析。培美曲塞及PMX/DCK的检测是在254nm执行的。
槲皮素的浓度通过如下方式进行分析。即，将20μL的试样注入至安装有C18柱(4.6×150mm，5μm，)的HPLC系统，且将净化水(pH2.6，用2％的醋酸调整)和乙腈的40:40(v/v)混合液作为移动相，以1.0mL/分钟的流速流过并在35℃的温度下进行分析，且紫外线(UV)检测是在370nm执行的。
以与实施例7相同的方式计算各药物的有效渗透渗透度(Pe)。
表2
如上述表2所示，包含上述实施例6的PMX/DCK离子键合复合物的w/o/w多乳化纳米乳液中的培美曲塞的人工肠道膜渗透度相比于培美曲塞增加14.1倍，同样地，在将槲皮素包含在上述实施例6的w/o/w多乳化纳米乳液的情况下，由于槲皮素的增容性，与槲皮素相比，人工肠道膜渗透度增加6.50倍。
实施例9：包含PMX/DCK离子键合复合物的w/o/w纳米乳液的肠道细胞膜渗透度的测量
利用Caco-2细胞单层，评价培美曲塞(PMX)、包含在上述实施例3中制备的PMX/DCK离子键合复合物的片剂或胶囊组合物、羟丙基β-环糊精和培美曲塞混合物(HP-beta CD/PMX)、羟丙基β-环糊精和PMX/DCK离子键合复合物混合物(HP-beta CD/PMX/DCK)、在上述实施例4中制备的羟丙基β-环糊精和PMX/DCK离子键合复合物及泊洛沙姆混合物(HP-betaCD/PMX/DCK/P188)及包含在上述实施例5中制备的羟丙基β-环糊精和PMX/DCK离子键合复合物及泊洛沙姆混合物(HP-beta CD/PMX/DCK/P188)的w/o/w纳米乳液的肠道细胞膜渗透度，并将其结果表示在下面的表3。
将Caco-2细胞以3×105细胞处理于12孔转移小室(well Transwell)(孔尺寸(pore size)：0.4μm，表面积：1.12cm2；美国纽约州康宁(Corning，NY，USA))的每孔中。含10％的胎牛血清(FBS；赛默飞世尔科技Gibco(Gibco，Thermo Fisher Scientific))和1％的青霉素/链霉素(penicillin/streptomycin)(Gibco)的杜皮克氏改良爱哥尔氏培养基(Dulbeccos modified Eagles medium，DMEM；瑞士巴塞尔龙沙(Lonza，Basel，Switzerland))每48小时更换，持续21天至29天，具有350Ωcm2以上的跨膜(trans-epithelial)电阻(TEER)的Caco-2细胞膜用于体外(in vitro)肠道细胞膜渗透度试验中。
首先，去除培养液后，在37℃的温度下用0.5mL的汉克斯平衡盐溶液(Hanksbalanced salt solution，HBSS)培养20分钟后去除HBSS溶液，然后，用HBSS将每个试样稀释至200μg/mL的培美曲塞后，将0.5mL的稀释的每个试样添加到转移小室的顶室(apical compartment)中，并向每个转移小室的基底外侧室(basolateral compartment)添加1.5mL的HBSS溶液后，在37℃的温度下培养。处理试样后，从第0.5小时、第1小时、第2小时、第3小时、第4小时、第5小时的每个孔的基底外侧室取100μL的试样并用膜过滤器过滤后，使用与上述实施例7相同的HPLC系统，测量渗透肠道细胞膜的PMX及PMX/DCK离子键合复合物的浓度。并且，通过下述式计算PMX及PMX/DCK离子键合复合物的表观渗透系数(Papp)。
Papp＝dQ/dt×1/(A×C0)
(dQ/dt：每单位时间内从基底外侧室渗透的药物的重量(μmol/s)，C0：顶室中PMX或PMX/DCK离子键合复合物的初始浓度(μmol/L)，A：渗透面积(cm2))。
表3
试样名称 渗透性(×10-6，cm/s)
PMX 0.50±0.09
包含PMX/DCK的片剂及胶囊组合物(实施例3) 21.3±0.67
HP-beta CD/PMX 0.76±0.19
HP-beta CD/PMX/DCK 1.15±0.10
HP-beta CD/PMX/DCK/P188(实施例4) 4.23±0.46
包含HP-beta CD/PMX/DCK/P188的w/o/w纳米乳液(实施例5) 4.89±0.13
如上述表3所示，与培美曲塞相比，与DCK形成离子键合复合物后制备成片剂或胶囊组合物的培美曲塞的Caco-2肠道细胞膜渗透度提高42.6倍。与培美曲塞相比，培美曲塞和DCK形成离子键合复合物(HP-beta CD/PMX/DCK)后，Caco-2肠道细胞膜渗透度增加2.30倍，且在将其包含在实施例5的w/o/w多乳化纳米乳液剂型的情况下，Caco-2肠道细胞膜渗透度比培美曲塞增加9.78倍。
实施例10：包含PMX/DCK离子键合复合物的口服用药学组合物的体内(in vivo)生物利用率测量实验
将包含培美曲塞及在上述实施例3中制备的PMX/DCK离子键合复合物的片剂或胶囊组合物溶解于蒸馏水后，以500μL口服给药于大鼠。另外，为了评价口服生物利用率，将培美曲塞溶解于蒸馏水的溶液向大鼠通过尾静脉分别注射200μL。在每次给药各个药物后的预定的时间采集血样(200μL)，并立即与50μL的柠檬酸钠(sodium citrate，3.8％)溶液进行混合。将采集的血样在2500×g、4℃的条件下离心15分钟后，利用固相萃取(solid phaseextraction，SPE)试剂盒萃取血浆中培美曲塞，并通过液相色谱-质谱(liquidchromatography-mass spectrometry，LC/MS)测量培美曲塞的浓度。
图1及图2为向大鼠静脉注射(5mg/kg)及口服给药(50mg/kg)上述培美曲塞，或者口服给药包含上述实施例3的PMX/DCK离子键合复合物的片剂或胶囊组合物(以其中的培美曲塞计为50mg/kg)后静脉血浆中培美曲塞浓度-时间曲线。每个值意指平均±标准偏差(每组n＝4)。根据图2，口服给药50mg/kg的培美曲塞后，Cmax为451.78±221.38ng/mL，AUClast为1393.3±395.12ng·h/mL，与静脉注射相比，口服给药生物利用率为1.49％±0.42％。相反，如表4所示，与单独口服给药培美曲塞相比，在将包含实施例3的PMX/DCK离子键合复合物的片剂或胶囊组合物以其中的培美曲塞计为50mg/kg口服给药的情况下，Cmax增加6.15倍(2779.8±1051.3ng/mL)，AUClast增加3.94倍(5490.2±1013.4ng·h/mL)，口服生物利用率增加3.94倍(5.86％±1.08％)。因此，大鼠中培美曲塞的肠道渗透度和口服吸收率通过与胆汁酸衍生物形成离子键合复合物而显著增加。
表4
{在上述表4中，Tmax：达到最大血浆药物浓度的时间；T1/2：血浆药物浓度半衰期；Cmax：最大血浆药物浓度；AUClast：直到最终血浆药物浓度测量时间为止的血浆药物浓度-时间曲线下的面积；AUCinf：直到无限时间为止的血浆药物浓度-时间曲线下方的面积；生物利用率：(AUClast,口服给药/口服给药剂量)/(AUClast,静脉注射/静脉注射给药剂量)×100}
实施例11：包含PMX/DCK离子键合复合物的口服用纳米乳液在体外体内生物利用率测量实验
将包含培美曲塞及在上述实施例5中制备的PMX/DCK离子键合复合物的口服纳米乳液组合物溶解于蒸馏水后，对各个大鼠分别口服给药500μL。另外，为了评价口服生物利用率，将培美曲塞溶解于蒸馏水的溶液向大鼠通过尾静脉分别注射200μL。在每次给药各个药物后的预定的时间采集血样(200μL)，并立即与50μL的柠檬酸钠(sodium citrate，3.8％)溶液进行混合。将采集的血样在2500×g、4℃的条件下离心15分钟后，利用固相萃取试剂盒萃取血浆中培美曲塞，并通过液相色谱-质谱(LC/MS)测量培美曲塞的浓度。
图3及图4为对大鼠静脉注射(10mg/kg)及口服给药(20mg/kg)上述培美曲塞，或者口服给药包含上述实施例5的PMX/DCK离子键合复合物的纳米乳液组合物(以其中的培美曲塞计为20mg/kg)后静脉血浆中培美曲塞的浓度-时间曲线。每个值是指平均±标准偏差(每组n＝4)。根据图4，口服给药20mg/kg的培美曲塞后，Cmax为1487±332ng/mL，AUClast为7546±938ng·h/mL，与静脉注射相比，口服给药生物利用率为生物利用率12.0％±1.50％。相反，如表5所示，与单独口服给药培美曲塞相比，在将包含实施例5的PMX/DCK离子键合复合物的纳米乳液组合物以其中的培美曲塞计为20mg/kg口服给药的情况下，Cmax增加3.23倍(4802±579ng/mL)，AUClast增加2.23倍(16810±1868ng·h/mL)，口服生物利用率增加2.23倍(26.8％±2.98％)。因此，大鼠中培美曲塞的肠道渗透度和口服吸收率通过与胆汁酸衍生物的离子键合复合物形成及纳米乳液组合物而显著增加。
表5
{在上述表5中，Tmax：达到最大血浆药物浓度的时间；T1/2：血浆药物浓度半衰期；Cmax：最大血浆药物浓度；AUClast：直到最终血浆药物浓度测量时间为止的血浆药物浓度-时间曲线下的面积；AUCinf：直到无限时间为止的血浆药物浓度达到时间曲线下方的面积；生物利用率：(AUClast，口服给药/口服给药剂量)/(AUClast，静脉注射/静脉注射给药剂量)×100}
以上，通过示例说明了本发明，并且在不脱离本发明的本质特性的情况下，本发明所属领域的普通技术人将能够进行各种修改。因此，本说明书中公开的实施例并非旨在限制本发明，而是用于解释本发明，并且本发明的精神和范围不受这些实施例的限制。本发明的保护范围应由权利要求书来解释，并且在与其等同范围内的所有技术应被解释为包括在本发明的范围内。

Claims (13)

1.一种口服用药学组合物，其特征在于，包含由培美曲塞和带正电荷的胆汁酸衍生物组成的离子键合复合物，和分散剂，
其中相对于1mol的培美曲塞，包含0.5mol至5mol的上述胆汁酸衍生物，
其中所述胆汁酸衍生物为Nα-脱氧胆酰基-L-赖氨酰-甲基酯，和
其中分散剂为选自由泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯、克列莫佛、单辛酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32-甘油酯、松露醇、聚山梨酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘油、果糖、麦芽糖、葡聚糖、环糊精、甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸组成的组中的一种或多于一种。
2.一种包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤(a)，向培美曲塞及分散剂混合物中添加带正电荷的胆汁酸衍生物而形成离子键合复合物；
步骤(b)，向上述离子键合复合物中添加黏合剂、崩解剂及稀释剂作为药剂学添加剂而制备颗粒；以及
步骤(c)，向上述颗粒中添加助流剂且填充到胶囊中或压制成片剂形式；
其中相对于1mol的培美曲塞，包含0.5mol至5mol的上述胆汁酸衍生物，
其中所述胆汁酸衍生物为Nα-脱氧胆酰基-L-赖氨酰-甲基酯，和
其中分散剂为选自由泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯、克列莫佛、单辛酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32-甘油酯、松露醇、聚山梨酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘油、果糖、麦芽糖、葡聚糖、环糊精、甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸组成的组中的一种或多于一种。
3.一种包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤(a)，向培美曲塞及分散剂混合物中添加带正电荷的胆汁酸衍生物而形成离子键合复合物；
步骤(b)，向上述离子键合复合物溶液中添加第一表面活性剂和第一辅助表面活性剂；
步骤(c)，将上述步骤(b)的混合物分散在第一油相中以制备油包水型第一纳米乳液；以及
步骤(d)，向上述油包水型第一纳米乳液中添加第二表面活性剂和第二辅助表面活性剂的混合物而制备水包油包水型第二纳米乳液；
其中相对于1mol的培美曲塞，包含0.5mol至5mol的上述胆汁酸衍生物，
其中所述胆汁酸衍生物为Nα-脱氧胆酰基-L-赖氨酰-甲基酯，和
其中分散剂为选自由泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯、克列莫佛、单辛酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32-甘油酯、松露醇、聚山梨酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘油、果糖、麦芽糖、葡聚糖、环糊精、甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸组成的组中的一种或多于一种。
4.根据权利要求3所述的包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，上述第一油相为选自由硅油、酯类油、烃类油、丙二醇单辛酸酯、丙二醇双癸酸酯、油酸聚乙二醇6甘油酯、月桂酰聚乙二醇6甘油酯、亚油酰基聚乙二醇6甘油酯、中链甘油三酸酯、油酸、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯及蓖麻油组成的组中的一种或多于一种。
5.根据权利要求3所述的包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，上述第一表面活性剂及第二表面活性剂分别独立地为选自由泊洛沙姆、辛酸癸酸聚乙二醇8甘油酯、克列莫佛、单辛酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32-甘油酯、松露醇、聚山梨酯及脱水山梨醇单月桂酸酯组成的组中的一种或多于一种。
6.根据权利要求3所述的包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，上述第一辅助表面活性剂及第二辅助表面活性剂分别独立地为选自由二甘醇单乙醚、聚山梨酯、聚乙二醇、丁二醇、丙二醇、乙醇及异丙醇组成的组中的一种或多于一种。
7.根据权利要求3所述的包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，相对于组合物总重量，水包油包水型第二纳米乳液中的上述第一油相占0.1重量％至40重量％。
8.根据权利要求3所述的包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，相对于组合物总重量，上述第一表面活性剂和第一辅助表面活性剂的混合物以及第二表面活性剂和第二辅助表面活性剂的混合物占0.1重量％至40重量％。
9.根据权利要求3所述的包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，相对于第一表面活性剂，上述第一辅助表面活性剂以1:0.1重量比至1:10重量比混合，相对于第二表面活性剂，上述第二辅助表面活性剂以1:0.1重量比至1:10重量比混合。
10.根据权利要求3所述的包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，相对于1重量份的培美曲塞，上述分散剂为0.1重量份至100重量份。
11.根据权利要求3所述的包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，上述油包水型第一纳米乳液在内部水相中还包含选自5-氟尿嘧啶或甲酰四氢叶酸中的亲水性活性成分。
12.根据权利要求3所述的包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，在上述步骤(d)中，上述水包油包水型第二纳米乳液在第一油相中还包含脂溶性活性成分，所述脂溶性活性成分为难溶性抗癌剂。
13.根据权利要求3所述的包含培美曲塞的口服用药学组合物的制备方法，其特征在于，在上述步骤(d)中，上述水包油包水型第二纳米乳液在第一油相中还包含脂溶性活性成分，所述脂溶性活性成分选自姜黄素、槲皮素、包含姜黄素或槲皮素作为活性成分的天然提取物及它们的混合物。
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