TW202402319A - 含有包含聚氧乙烯構造的油性成分之化合物製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種製劑，含有化合物及包含聚氧乙烯構造的油性成分，其中，製劑100體積%中，包含聚氧乙烯構造的油性成分的含量為，2.0體積%以上7.5體積%以下。

Description

含有包含聚氧乙烯構造的油性成分之化合物製劑
本發明關於含有包含聚氧乙烯構造的油性成分之化合物製劑。又，本發明關於使用該製劑的候選化合物的篩選方法。
一般而言，分子量500以上的化合物經口投予時的膜穿透性低，在經口吸收性上被認為是議題（例如非專利文獻1及2）。又，溶解性及膜穿透性皆低的化合物，有經口吸收性低的傾向。此等化合物即使增加投予量也無法獲得充分的吸收性，無法進行適當的藥效評估或安全性評估的案例多。因此，在藥物開發中，極力迴避在篩選階段具有如此特性的化合物的選擇。
另一方面，在選擇經口吸收性低的化合物作為藥物的候選化合物的情形，已經努力經由製劑化技術或藥物釋放技術增加經口吸收性（例如非專利文獻3）。 ［先行技術文獻］ ［非專利文獻］
非專利文獻1：Donovan, M.D. et al., Pharm. Res., 1990, 7, pp.863－868. 非專利文獻2：Lipinski, C.A., Adv. Drug Del. Rev., 1997, 23, pp3－25.（Lipinski, rule of 5） 非專利文獻3：Ghadi, R. et al., J. Control. Release, 2017, 248, pp.71－95.
［發明所欲解決的問題］
然而，最佳添加劑及／或配方可因各化合物而異。在存在大量受試化合物的候選化合物之篩選的初期階段中，對各個受試化合物選擇最佳的添加劑及／或配方等，以各個不同的添加劑及／或配方投予受試化合物，因必須為各個受試化合物的不同添加劑及／或配方進行最佳化而是不切實際的。
又，在藥物篩選的初期階段中，在進行經口投予的動物試驗的情形時，可經由使用某種共同的添加劑所調製的製劑進行受試化合物的評估，但是在因為受試化合物與添加劑的相性而無法獲得充分的經口吸收性上，受試化合物的評估可能不佳。因此，候選化合物的篩選過程受到偶然因素地左右，有可能原本有用的受試化合物為偽陰性而被忽略。
本發明鑑於如此情況而完成，為了可以相同製劑化條件進行化合物的評估，以提供普遍地增加經口吸收性的製劑為目的。又，本發明以提供使用該製劑之候選化合物的篩選方法為目的。 ［用以解決問題的手段］
本發明之一態樣關於製劑。具體地說，例如，本發明包含下列各發明。 ［A1］一種製劑，含有化合物、及包含聚氧乙烯構造的油性成分，其中，在該製劑100體積%中，該油性成分的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下。 ［A2］一種化合物的吸收促進劑，含有包含聚氧乙烯構造的油性成分作為有效成分，其中，在含有該化合物的製劑100體積%中，以該油性成分的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下使用。 ［A3］一種化合物的溶解性改善劑，含有包含聚氧乙烯構造的油性成分為有效成分，其中，在含有該化合物的製劑100體積%中，以該油性成分的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下使用。 ［A4］如［A1］～［A3］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的ClogP為4以上25以下。 ［A5］如［A1］～［A4］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的ClogP為8以上21以下。 ［A6］如［A1］～［A5］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的ClogP為9以上20以下。 ［A7］如［A1］～［A6］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的ClogP為13以上17以下。 ［A8］如［A1］～［A7］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的ClogP為13以上。 ［A9］如［A1］～［A8］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的ClogP為化合物2的ClogP以上。 ［A10］如［A1］～［A9］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的ClogP為化合物2的ClogP以上、化合物1的ClogP以下。 ［A11］如［A1］～［A10］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－9以上。 ［A12］如［A1］～［A11］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－7以上。 ［A13］如［A1］～［A12］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－4以下。 ［A14］如［A1］～［A13］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－5以下。 ［A15］如［A1］～［A14］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為6.0E－6以下。 ［A16］如［A1］～［A15］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－9以上1.0E－4以下。 ［A17］如［A1］～［A16］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－8以上1.0E－5以下。 ［A18］如［A1］～［A17］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－7以上1.0E－5以下。 ［A19］如［A1］～［A18］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為化合物9的Papp（cm／sec）的值以上。 ［A20］如［A1］～［A19］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為化合物2的Papp（cm／sec）的值以下。 ［A21］如［A1］～［A20］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為化合物9的Papp（cm／sec）的值以上、化合物2的Papp（cm／sec）的值以下。 ［A22］如［A11］～［A21］任一項之製劑或劑，其中，該Caco－2 Papp（cm／sec）的值是根據下列條件的膜穿透性評估所計算者： （a）將Caco－2細胞在96孔Transwell上培養3週後，在頂端（apical）側添加做為評估對象的化合物、DMEM培養基及FaSSIF（1% DMSO），在基底（basal）側添加DMEM培養基，在5%CO 2氛圍氣下、37℃、80rpm震盪並預培養24小時， （b）在預培養後，吸取去除及洗淨頂端側及基底側的預培養溶液，在頂端側添加含有化合物的FaSSIF／HBSS緩衝液（1% DMSO）（pH6.0），在基底側添加HBSS緩衝液（4% BSA）（pH7.4）， （c）各孔在5%CO 2氛圍氣下、37℃、80rpm震盪，在震盪開始180分鐘後採集基底側的樣本，以液相層析質量分析法（LC／MS）測量化合物的穿透量， （d）從測量的穿透量計算出穿透係數（Caco－2 Papp（cm／sec））。 ［A23］如［A1］～［A22］任一項之製劑或劑，其中，該化合物在50mM磷酸緩衝液（pH6.5）的25℃溶解度為10mg／mL以下。 ［A24］如［A1］～［A23］任一項之製劑或劑，其中，該化合物在50mM磷酸緩衝液（pH6.5）的25℃溶解度為5mg／mL以下。 ［A25］如［A1］～［A24］任一項之製劑或劑，其中，該化合物在50mM磷酸緩衝液（pH6.5）的25℃溶解度為2.5mg／mL以下。 ［A26］如［A1］～［A25］任一項之製劑或劑，其中，該化合物在50mM磷酸緩衝液（pH6.5）的25℃溶解度為2mg／mL以下。 ［A27］如［A1］～［A26］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的分子量為5000以下。 ［A28］如［A1］～［A27］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的分子量為2000以下。 ［A29］如［A1］～［A28］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的分子量為500以上。 ［A30］如［A1］～［A29］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的分子量為1000以上。 ［A31］如［A1］～［A30］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的分子量為1100以上。 ［A32］如［A1］～［A31］任一項之製劑或劑，其中，該化合物的分子量為1200以上。 ［A33］如［A1］～［A32］任一項之製劑或劑，其中，該化合物具有下列（i）及（ii）的特徵： （i）該化合物的ClogP為9以上， （ii）該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－5以下。 ［A34］如［A1］～［A32］任一項之製劑或劑，其中，該化合物具有下列（i）及（ii）的特徵： （i）該化合物的ClogP為10以上， （ii）該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－7以上、1.0E－5以下。 ［A35］如［A1］～［A32］任一項之製劑或劑，其中，該化合物具有下列（i）、（ii）及（iii）的特徵： （i）該化合物的ClogP為13以上， （ii）該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.4E－7以上、6.0E－6以下， （iii）該化合物的分子量為1000以上。 ［A36］如［A1］～［A35］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為胜肽化合物。 ［A37］如［A1］～［A36］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為含有非天然胺基酸殘基的胜肽化合物。 ［A38］如［A1］～［A37］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為含有5個以上30個以下的胺基酸殘基的胜肽化合物。 ［A39］如［A1］～［A38］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為含有7個以上25個以下的胺基酸殘基的胜肽化合物。 ［A40］如［A1］～［A39］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為含有8個以上15個以下的胺基酸殘基的胜肽化合物。 ［A41］如［A1］～［A40］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為含有9個以上13個以下的胺基酸殘基的胜肽化合物。 ［A42］如［A1］～［A41］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為含有11個胺基酸殘基的胜肽化合物。 ［A43］如［A36］～［A42］任一項之製劑或劑，其中，該胜肽化合物含有2個以上的N取代胺基酸殘基。 ［A44］如［A36］～［A43］任一項之製劑或劑，其中，該胜肽化合物含有3個以上的N取代胺基酸殘基。 ［A45］如［A36］～［A44］任一項之製劑或劑，其中，該胜肽化合物含有4個以上的N取代胺基酸殘基。 ［A46］如［A36］～［A45］任一項之製劑或劑，其中，該胜肽化合物含有5個以上的N取代胺基酸殘基。 ［A47］如［A43］～［A46］任一項之製劑或劑，其中，該N取代胺基酸殘基為N－C 1－C 6烷基胺基酸殘基。 ［A48］如［A43］～［A47］任一項之製劑或劑，其中，該N取代胺基酸殘基為N－甲基胺基酸或N－乙基胺基酸殘基。 ［A49］如［A43］～［A48］任一項之製劑或劑，其中，該N取代胺基酸殘基為N－甲基胺基酸殘基。 ［A50］如［A36］～［A49］任一項之製劑或劑，其中，該胜肽化合物為具有環狀部分的胜肽化合物。 ［A51］如［A50］之製劑或劑，其中，構成該具有環狀部分的胜肽化合物的環狀部分的胺基酸殘基數為5以上15以下。 ［A52］如［A50］或［A51］之製劑或劑，其中，構成該具有環狀部分的胜肽化合物的環狀部分的胺基酸殘基數為6以上14以下。 ［A53］如［A50］～［A52］任一項之製劑或劑，其中，構成該具有環狀部分的胜肽化合物的環狀部分的胺基酸殘基數為7以上14以下。 ［A54］如［A50］～［A53］任一項之製劑或劑，其中，構成該具有環狀部分的胜肽化合物的環狀部分的胺基酸殘基數為8以上12以下。 ［A55］如［A50］～［A54］任一項之製劑或劑，其中，構成該具有環狀部分的胜肽化合物的環狀部分的胺基酸殘基數為9以上11以下。 ［A56］如［A50］～［A55］任一項之製劑或劑，其中，構成該具有環狀部分的胜肽化合物的環狀部分的胺基酸殘基數為11。 ［A57］如［A50］～［A56］任一項之製劑或劑，其中，該具有環狀部分的胜肽化合物的環原子數為34以上46以下。 ［A58］如［A50］～［A57］任一項之製劑或劑，其中，該具有環狀部分的胜肽化合物的環原子數為34以上43以下。 ［A59］如［A50］～［A58］任一項之製劑或劑，其中，該具有環狀部分的胜肽化合物的環原子數為34以上40以下。 ［A60］如［A50］～［A59］任一項之製劑或劑，其中，該具有環狀部分的胜肽化合物的環原子數為34以上37以下。 ［A61］如［A50］～［A60］任一項之製劑或劑，其中，該具有環狀部分的胜肽化合物的環原子數為34以上36以下。 ［A62］如［A50］～［A61］任一項之製劑或劑，其中，該具有環狀部分的胜肽化合物的環原子數為34。 ［A63］如［A1］～［A62］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為具有環狀部分的胜肽化合物， 該具有環狀部分的胜肽化合物具有下列（i）及（ii）的特徵： （i）含有由5個以上12個以下的胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為9以上13以下， （ii）含有至少2個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。 ［A64］如［A1］～［A62］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為具有環狀部分的胜肽化合物， 該具有環狀部分的胜肽化合物具有下列（i）及（ii）的特徵： （i）含有由9個以上12個以下的胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為9以上13以下， （ii）含有至少3個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。 ［A65］如［A1］～［A62］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為具有環狀部分的胜肽化合物， 該具有環狀部分的胜肽化合物具有下列（i）及（ii）的特徵： （i）含有由11個胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為11， （ii）含有至少4個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。 ［A66］如［A1］～［A62］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為具有環狀部分的胜肽化合物， 該具有環狀部分的胜肽化合物具有下列（i）、（ii）、（iii）及（iv）的特徵： （i）含有由5個以上12個以下的胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為9以上13以下， （ii）含有至少2個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基， （iii）ClogP為9以上， （iv）Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－5以下。 ［A67］如［A1］～［A62］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為具有環狀部分的胜肽化合物， 該具有環狀部分的胜肽化合物具有下列（i）、（ii）、（iii）及（iv）的特徵： （i）含有由9個以上12個以下的胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為9以上13以下， （ii）含有至少3個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基， （iii）ClogP為9以上， （iv）Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－5以下。 ［A68］如［A1］～［A62］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為具有環狀部分的胜肽化合物， 該具有環狀部分的胜肽化合物具有下列（i）、（ii）、（iii）及（iv）的特徵： （i）含有由11個胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為11， （ii）含有至少4個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基， （iii）ClogP為11以上， （iv）Caco－2 Papp（cm／sec）的值為6.0E－6以下。 ［A69］如［A1］～［A62］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為具有環狀部分的胜肽化合物， 該具有環狀部分的胜肽化合物具有下列（i）及（ii）的特徵： （i）胺基酸殘基數為9以上13以下，環狀部分的環原子數為34， （ii）含有至少2個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。 ［A70］如［A1］～［A62］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為具有環狀部分的胜肽化合物， 該具有環狀部分的胜肽化合物具有下列（i）、（ii）、（iii）、（iv）及（v）的特徵： （i）胺基酸殘基數為9以上13以下，環狀部分的環原子數為34， （ii）含有至少2個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基， （iii）ClogP為9以上， （iv）Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－5以下， （v）分子量為1000以上。 ［A71］如［A1］～［A62］任一項之製劑或劑，其中，該化合物為具有環狀部分的胜肽化合物， 該具有環狀部分的胜肽化合物具有下列（i）、（ii）、（iii）、（iv）及（v）的特徵： （i）胺基酸殘基數為11，環狀部分的環原子數為34， （ii）含有至少4個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基， （iii）ClogP為13以上， （iv）Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.4E－7以上、6.0E－6以下， （v）分子量為1000以上。 ［A72］如［A36］～［A71］任一項之製劑或劑，其中，該胜肽化合物的ClogP／胺基酸殘基數為1.0以上。 ［A73］如［A36］～［A72］任一項之製劑或劑，其中，該胜肽化合物的ClogP／胺基酸殘基數為1.0以上1.8以下。 ［A74］如［A36］～［A73］任一項之製劑或劑，其中，該胜肽化合物的ClogP／胺基酸殘基數為1.1以上1.6以下。 ［A75］如［A1］～［A74］任一項之製劑或劑，其為液體製劑。 ［A76］如［A1］～［A75］任一項之製劑或劑，更包含二甲基亞碸（DMSO）。 ［A77］如［A76］之製劑或劑，其中，在該製劑100體積%中，該DMSO的含量為1體積%以上30體積%以下。 ［A78］如［A76］或［A77］之製劑或劑，其中，在該製劑100體積%中，該DMSO的含量為5體積%以上20體積%以下。 ［A79］如［A76］～［A78］任一項之製劑或劑，其中，在該製劑100體積%中，該DMSO的含量為10體積%。 ［A80］如［A1］～［A79］任一項之製劑或劑，其中，該包含聚氧乙烯構造的油性成分為，選自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯所組成之群組的至少1個。 ［A81］如［A1］～［A80］任一項之製劑或劑，其中，該包含聚氧乙烯構造的油性成分為聚氧乙烯蓖麻油。 ［A82］如［A1］～［A81］任一項之製劑或劑，其中，該包含聚氧乙烯構造的油性成分的環氧乙烷的平均加成莫耳數為10以上90以下。 ［A83］如［A1］～［A82］任一項之製劑或劑，其中，該包含聚氧乙烯構造的油性成分的環氧乙烷的平均加成莫耳數為15以上60以下。 ［A84］如［A1］～［A83］任一項之製劑或劑，其中，該包含聚氧乙烯構造的油性成分的環氧乙烷的平均加成莫耳數為20以上50以下。 ［A85］如［A1］～［A84］任一項之製劑或劑，其中，該包含聚氧乙烯構造的油性成分的環氧乙烷的平均加成莫耳數為25以上40以下。 ［A86］如［A1］～［A85］任一項之製劑或劑，其中，該包含聚氧乙烯構造的油性成分的環氧乙烷的平均加成莫耳數為30以上39以下。 ［A87］如［A1］～［A86］任一項之製劑或劑，其中，該包含聚氧乙烯構造的油性成分的環氧乙烷的平均加成莫耳數為35。 ［A88］如［A1］～［A87］任一項之製劑或劑，其中，該製劑所含的成分實質上由水、化合物、包含聚氧乙烯構造的油性成分及DMSO所構成。 ［A89］如［A1］～［A88］任一項之製劑或劑，其中，該製劑不包含該包含聚氧乙烯構造的油性成分以外的界面活性劑。 ［A90］如［A1］～［A89］任一項之製劑或劑，其中，該製劑不包含月桂醯基左旋肉鹼（lauroyl－L－carnitine）。 ［A91］如［A1］～［A90］任一項之製劑或劑，其中，該化合物不含環孢素（cyclosporine）及其類似物。 ［A92］如［A1］～［A91］任一項之製劑或劑，其中，該化合物不含二氫環孢素D（dihydrocyclosporin D）。 ［A93］如［A1］～［A92］任一項之製劑或劑，其中，該化合物不含（5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS）－8－（（S）－sec－丁基）－18－環戊基－29－（3,5－二氟－4－（三氟甲基）苯乙基）－36－乙基－11－異丁基－N,N,5,6,12,16,19,33－八甲基－35－（4－甲基苄基）－4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37－十一氧代三十四氫(undecaoxotetratriacontahydro)－2H,4H－螺［氮雜環丁烷［2,1－u］吡咯［2,1－i］［1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31］十一氮雜環三十四炔－21,1’－環戊烷］－15－甲醯胺、（5S,8S,11S,15S,18S,23aS,25R,29S,35S,37aS）－8－（（S）－sec－丁基）－35－（環己基甲基）－18－環戊基－29－（3,5－二氟－4－（三氟甲基）苯乙基）－25－乙氧基－11－異丁基－N,N,5,6,12,16,19,33,36－九甲基－4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37－十一氧代三十四氫－2H,4H－螺［氮雜環丁烷［2,1－u］吡咯［2,1－i］［1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31］十一氮雜環三十四炔－21,1’－環戊烷］－15－甲醯胺、（3S,9S,18S,21S,25S,28S,34S）－3－［2－［3－氯－4－（三氟甲基）苯基］乙基］－28－環己基－9－（環己基甲基）－21－異丁基－7,10,13,16,22,26,29－七甲基－18－［（1S）－1－甲基丙基］－25－（哌啶－1－羰基）螺［1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32－十一氮雜雙環［32.3.0］三十七烷－31,1’－環戊烷］－2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33－十一酮、（5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS）－8－（（S）－sec－丁基）－29－（3－氯－4－（三氟甲基）苯乙基）－35－（環己基甲基）－18－環戊基－11－異丁基－5,6,12,16,19,33,36－七甲基－15－（嗎啉－4－羰基）二十二氫－2H,4H－螺［氮雜環丁烷［2,1－u］吡咯［2,1－i］［1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31］十一氮雜環三十四炔－21,1’－環戊烷］－4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37（14H,22H）－十一酮、及（5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS）－8－（（S）－sec－丁基）－29－（3－氯－4－（三氟甲基）苯乙基）－18－環戊基－36－乙基－11－異丁基－5,6,12,16,19,33－六甲基－35－（4－甲基苄基）－15－（嗎啉－4－羰基）二十二氫－2H,4H－螺［氮雜環丁烷［2,1－u］吡咯［2,1－i］［1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31］十一氮雜環三十四炔－21,1’－環戊烷］－4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37（14H,22H）－十一酮。 ［A94］如［A1］～［A93］任一項之製劑或劑，其中，該製劑相較於不含該包含聚氧乙烯構造的油性成分的該製劑，促進該化合物的吸收。 ［A95］如［A1］～［A94］任一項之製劑或劑，其中，該製劑為經口製劑。 ［A96］如［A1］～［A95］任一項之製劑或劑，其中，該製劑用於候選化合物的篩選。 ［A97］如［A1］～［A96］任一項之製劑或劑，其中，在該製劑100體積%中，該油性成分的含量為2.0體積%以上小於7.5體積%。 ［A98］如［A1］～［A96］任一項之製劑或劑，其中，在該製劑100體積%中，該油性成分的含量為2.0體積%以上7.0體積%以下。 ［A99］如［A1］～［A96］任一項之製劑或劑，其中，在該製劑100體積%中，該油性成分的含量為2.0體積%以上5.0體積%以下。
本發明之一態樣關於候選化合物的篩選方法。具體為，例如，本發明包含下列各發明。 ［B1］一種候選化合物的篩選方法，包括投予對象如［A1］～［A99］任一項之製劑。 ［B2］如［B1］之方法，包括以選自由下列（1）、（2）及（3）所組成之群組的至少1個作為指標，選擇該候選化合物： （1）藥效， （2）毒性， （3）藥物動力學特性。 ［B3］如［B2］之方法，該指標為（3）藥物動力學特性。 ［B4］如［B1］～［B3］任一項之方法，其中，從複數個受試化合物選擇該候選化合物。 ［B5］如［B1］～［B4］任一項之方法，其中，從3個以上的受試化合物選擇該候選化合物。 ［B6］如［B1］～［B5］任一項之方法，其中，該候選化合物為藥物的候選化合物。 ［B7］如［B1］～［B6］任一項之方法，其中，該對象為非人動物。 ［B8］如［B1］～［B7］任一項之方法，其中，該對象為選自由狗、猴、小型豬、兔、大鼠及小鼠所組成之群組的至少1個。 ［B9］如［B1］～［B8］任一項之方法，其中，該對象為選自由大鼠及小鼠所組成之群組的至少1個。 ［B10］如［B1］～［B9］任一項之方法，其中，該對象為小鼠。 ［B11］如［B1］～［B10］任一項之方法，其中，該投予為經口投予。 ［B12］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為0.1mg／kg以上1000mg／kg以下。 ［B13］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上500mg／kg以下。 ［B14］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上100mg／kg以下。 ［B15］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上50mg／kg以下。 ［B16］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為3mg／kg以上30mg／kg以下。 ［B17］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為10mg／kg以上30mg／kg以下。 ［B18］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為0.1mg／kg以上10mg／kg以下。 ［B19］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上5mg／kg以下。 ［B20］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為10mg／kg以上100mg／kg以下。 ［B21］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為15mg／kg以上50mg／kg以下。 ［B22］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為20mg／kg以上40mg／kg以下。 ［B23］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為25mg／kg以上35mg／kg以下。 ［B24］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為3mg／kg。 ［B25］如［B1］～［B11］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為30mg／kg。
本發明之一態樣關於受試化合物的比較方法。具體為，例如，本發明包含下列各發明。 ［C1］一種複數個受試化合物的比較方法，包括 投予該對象如［A1］～［A99］任一項之製劑，以及 以選自由下列（1）、（2）及（3）所組成之群組的至少1個作為指標，比較複數個受試化合物： （1）藥效， （2）毒性， （3）藥物動力學特性， 此處，該製劑或劑包含1個受試化合物。 ［C2］如［C1］之方法，其中，該指標為（3）藥物動力學特性。 ［C3］如［C1］或［C2］之方法，其中，該對象為非人動物。 ［C4］如［C1］～［C3］任一項之方法，其中，該對象為選自由狗、猴、小型豬、兔、大鼠及小鼠所組成之群組的至少1個。 ［C5］如［C1］～［C4］任一項之方法，其中，該對象為選自由大鼠及小鼠所組成之群組的至少1個。 ［C6］如［C1］～［C5］任一項之方法，其中，該對象為小鼠。 ［C7］如［C1］～［C6］任一項之方法，其中，該投予為經口投予。 ［C8］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為0.1mg／kg以上1000mg／kg以下。 ［C9］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上500mg／kg以下。 ［C10］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上100mg／kg以下。 ［C11］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上50mg／kg以下。 ［C12］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為3mg／kg以上30mg／kg以下。 ［C13］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為10mg／kg以上30mg／kg以下。 ［C14］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為0.1mg／kg以上10mg／kg以下。 ［C15］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上5mg／kg以下。 ［C16］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為10mg／kg以上100mg／kg以下。 ［C17］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為15mg／kg以上50mg／kg以下。 ［C18］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為20mg／kg以上40mg／kg以下。 ［C19］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為25mg／kg以上35mg／kg以下。 ［C20］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為3mg／kg。 ［C21］如［C1］～［C7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為30mg／kg。
本發明之一態樣關於增加受試化合物的體內吸收的方法。具體為，例如，本發明包含下列各發明。 ［D1］一種增加受試化合物在對象的體內吸收的方法，包括投予該對象如［A1］～［A96］任一項之製劑。 ［D2］如［D1］之方法，其中，該體內吸收為消化道吸收。 ［D3］如［D1］或［D2］之方法，其中，該對象為非人動物。 ［D4］如［D1］～［D3］任一項之方法，其中，該對象為選自由狗、猴、小型豬、兔、大鼠及小鼠所組成之群組的至少1個。 ［D5］如［D1］～［D4］任一項之方法，其中，該對象為選自由大鼠及小鼠所組成之群組的至少1個。 ［D6］如［D1］～［D5］任一項之方法，其中，該對象為小鼠。 ［D7］如［D1］～［D6］任一項之方法，其中，該投予為經口投予。 ［D8］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為0.1mg／kg以上1000mg／kg以下。 ［D9］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上500mg／kg以下。 ［D10］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上100mg／kg以下。 ［D11］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上50mg／kg以下。 ［D12］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為3mg／kg以上30mg／kg以下。 ［D13］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為10mg／kg以上30mg／kg以下。 ［D14］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為0.1mg／kg以上10mg／kg以下。 ［D15］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為1mg／kg以上5mg／kg以下。 ［D16］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為10mg／kg以上100mg／kg以下。 ［D17］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為15mg／kg以上50mg／kg以下。 ［D18］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為20mg／kg以上40mg／kg以下。 ［D19］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為25mg／kg以上35mg／kg以下。 ［D20］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為3mg／kg。 ［D21］如［D1］～［D7］任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為30mg／kg。
本發明之一態樣關於用於候選化合物的篩選的製劑之製造方法。具體為，例如，本發明包含下列各發明。 ［E1］一種用於候選化合物的篩選的製劑之製造方法，包括調配受試化合物、及包含聚氧乙烯構造的油性成分， 其中，調配該油性成分，使成為在該製劑100體積%中，該油性成分的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下， 該受試化合物為如［A1］～［A96］任一項記載之化合物， 該製劑為如［A1］～［A96］任一項之製劑。 ［E2］如［E1］之製造方法，其中，該製劑所含的成分實質上由水、受試化合物、包含聚氧乙烯構造的油性成分及DMSO所構成。 ［E3］如［E1］或［E2］之製造方法，其中，該製劑為液體製劑。 ［E4］如［E1］～［E3］任一項之製造方法，其中，該製劑為經口製劑。 ［發明功效］
根據本發明，對化合物，透過應用含有在製劑100體積%中的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下的範圍的包含聚氧乙烯構造的油性成分之製劑，可普遍地增加經口吸收性。因此，可以相同的製劑條件進行不同化合物的評估。於是，透過使用該製劑，可降低原本有用的化合物為偽陰性而被忽略的風險，而且可篩選候選化合物。
［用以實施發明的形態］
以下對於用以實施本發明之形態進行詳細說明。但是，本發明不限定於下列實施形態。
本說明書中，「1個或複數個」表示1個或2個以上的數量。當「1個或複數個」用於與某基團的取代基相關的敘述時，此用語表示從1個至該基團容許的取代基的最大數的數量。「1個或複數個」具體例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、及／或更大的數量。
本說明書中，表示範圍的「～」包含其兩端值，例如「A～B」表示A以上且B以下的範圍。
本說明書中，所謂「約」與數值組合使用時，表示該數值的+10%及－10%的數值範圍。
本發明中，「及／或」用語的意義包含適當組合「及」及「或」的所有組合。具體為，例如「A、B及／或C」包含下列7種變化：（i）A、（ii）B、（iii）C、（iv）A及B、（v）A及C、（vi）B及C、（vii）A、B及C。
［製劑］ 本實施形態之製劑含有化合物、包含聚氧乙烯構造的油性成分，在製劑100體積%中，包含聚氧乙烯構造的油性成分的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下。
（化合物） 本實施形態之製劑所含的化合物，沒有特別限制，可使用任意的化合物。另一方面，根據本實施形態之製劑，可普遍地增加化合物的經口吸收性，因此本實施形態之製劑所含的化合物可適合使用溶解性及／或膜穿透性低的化合物。
一實施形態之化合物可為ClogP為4以上25以下。ClogP為電腦計算的分配係數，可根據「CLOGP Reference Manual Daylight Version 4.9（發布日期：2011年8月1日，https：／／www.daylight.com／dayhtml／doc／clogp／）」所記載之原則計算。計算ClogP的方法之一例為，使用Daylight Chemical Information Systems, Inc.的Daylight Version 4.95（發布日期：2011年8月1日，ClogP Algorithm version 5.4，Database version 28，https：／／www.daylight.com／dayhtml／doc／release_notes／index.html／）計算。
本實施形態之化合物的ClogP可例如24以下、23以下、22以下、21以下、20以下、19以下、18以下、17以下、或16.1以下。本實施形態之化合物的ClogP的下限可例如5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上、11以上、12以上、13以上、或13.2以上。本實施形態之化合物的ClogP的範圍例如5以上24以下、6以上23以下、7以上22以下、8以上21以下、9以上20以下、10以上20以下、11以上19以下、12以上18以下、13以上17以下、及13.2以上16.1以下。又，本實施形態之化合物的ClogP可為例如化合物2的ClogP以上，可為化合物1的ClogP以下，可為化合物2的ClogP以上、化合物1的ClogP以下。
一實施形態之化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值可為1.0E－9以上。
Caco－2 Papp（cm／sec）的值為，成為細胞膜的膜穿透性的指標的值，可根據下列方法測量。 （a）將Caco－2細胞在96孔Transwell上培養3週後，在頂端（apical）側添加做為評估對象的化合物、DMEM培養基及FaSSIF（1% DMSO），在基底（basal）側添加DMEM培養基，在5%CO 2氛圍氣下、37℃、80rpm震盪及預培養24小時。 （b）在預培養後，吸取去除及洗淨頂端側及基底側的預培養溶液，在頂端側添加含有化合物的FaSSIF／HBSS緩衝液（1% DMSO）（pH6.0），在基底側添加HBSS緩衝液（4% BSA）（pH7.4）。 （c）各孔在5%CO 2氛圍氣下、37℃、80rpm震盪，在震盪開始180分鐘後採集基底側的樣本，以液相層析質量分析法（LC／MS）測量化合物的穿透量。 （d）從所測量的穿透量計算出穿透係數（Caco－2 Papp（cm／sec））。 穿透係數（Caco－2 Papp（cm／sec））以算式1算出。 （算式1） dQ／dt表示藥物的穿透速度（每單位時間在基底側出現的藥物量），S表示細胞全體的表面積，C1（0）表示頂端測的藥物添加濃度。 又，在上述測量中，可分別在FaSSIF／HBSS緩衝液（1% DMSO）（pH6.0）及HBSS緩衝液（4% BSA）（pH7.4）添加Pgp抑制劑（例如Zosquidar等）。 又除了可將在上述步驟（d）計算穿透係數時所使用的供給側評估對象的化合物濃度作為初期添加的化合物濃度以外， 也可使用在預培養開始前或在上述步驟（c）的震盪開始前採集頂端側的溶液所測量的化合物濃度。特別是，在進行預培養的情形，較佳使用至預培養開始前所採集的頂端側的化合物濃度。
本實施形態之化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值可例如1.0E－4以下、9.0E－5以下、8.0E－5以下、7.0E－5以下、6.0E－5以下、5.0E－5以下、4.0E－5以下、3.0E－5以下、2.0E－5以下、1.0E－5以下、9.0E－6以下、8.0E－6以下、7.0E－6以下、6.0E－6以下、或5.99E－6以下。本實施形態之化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值的下限，可例如1.0E－9以上、1.0E－8以上、2.0E－8以上、3.0E－8以上、4.0E－8以上、5.0E－8以上、6.0E－8以上、7.0E－8以上、8.0E－8以上、9.0E－8以上、1.0E－7以上、1.1E－7以上、1.2E－7以上、1.3E－7以上、或1.4E－7以上。本實施形態之化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值的範圍例如1.0E－9以上1.0E－4以下、1.0E－8以上1.0E－5以下、1.0E－7以上1.0E－5以下、及1.4E－7以上5.99E－6以下。又E－n（n為自然數）表示10 -n（例如1.0E－5=1.0×10 -5）。本實施形態之化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值，例如可為化合物9的Papp（cm／sec）的值以上，可為化合物2的Papp（cm／sec）的值以下，可為化合物9的Papp（cm／sec）的值以上、化合物2的Papp（cm／sec）的值以下。
一實施形態之化合物在50mM磷酸緩衝液（pH6.5）的25℃溶解度可為10mg／mL以下。本實施形態之化合物在50mM磷酸緩衝液（pH6.5）的25℃溶解度可例如5mg／mL以下、2.5mg／mL以下、2mg／mL以下、1mg／mL以下、0.5mg／mL以下、0.25mg／mL以下、0.1mg／mL以下、0.05mg／mL以下、0.025mg／mL以下、0.01mg／mL以下、0.005mg／mL以下、0.0025mg／mL以下、或0.001mg／mL以下。
一實施形態之化合物可為在生物藥劑學分類系統（Biopharmaceutics Classification System）分類為第IV群的化合物。BCS是基於藥物的溶解性及吸收率將其分類為4個群（第I群～第IV群），為預測該藥物的消化管吸收特性的指針。
BCS的溶解性（D 0：Dose Number）是以D 0=1為界，D 0≦1時判斷為溶解性高（高溶解性），D 0≧1時判斷為溶解性低（低溶解性）。BCS的吸收率（F a：被消化管吸收的比率）以90%的吸收率為界，F a≦0.9時判斷為吸收率低（低吸收率），F a≧0.9時判斷為吸收率高（高吸收率）。BCS的第I群～第IV群如下定義。 第I群：高溶解性（D 0≦1）且高吸收率（F a≧0.9） 第II群：低溶解性（D 0≧1）且高吸收率（F a≧0.9） 第III群：高溶解性（D 0≦1）且低吸收率（F a≦0.9） 第IV群：低溶解性（D 0≧1）且低吸收率（F a≦0.9）
一實施形態之化合物的分子量可為5000以下。本說明書中的分子量表示構成化合物分子的原子的原子量的總和（單位：「g／mol」），透過計算分子結構式所含的原子的原子量的總合而得知（單位「g／mol」）。以下，本說明書中省略分子量的單位。
本實施形態之化合物的分子量沒有特別限定，例如500以上、550以上、600以上、650以上、700以上、750以上、800以上、850以上、900以上、950以上，1000以上、1100以上、1200以上、1300以上、或1400以上。本實施形態之化合物的分子量的上限，沒有特別限定，可為5000以下、4000以下、3000以下、2500以下、2000以下、1900以下、1800以下、1700以下、或1600以下。本實施形態之化合物的分子量的範圍例如500以上5000以下、750以上4000以下、1000以上3000以下、1100以上2000以下、1200以上1800以下、及1400以上1600以下。
一實施形態之化合物可為胜肽化合物。本說明書中，「胜肽化合物」只要是胺基酸殘基經由醯胺鍵或酯鍵連接的胜肽化合物，沒有特別限定，以經由醯胺鍵連接者為佳。胜肽化合物的胺基酸殘基數沒有特別限制，以5以上為佳，7以上較佳，8以上更佳，9以上再更佳。又胜肽化合物的胺基酸殘基數以30以下為佳，25以下較佳，15以下更佳，13以下再更佳。胜肽化合物的胺基酸殘基數也可為例如5以上30以下、7以上25以下、8以上15以下、9以上13以下、及11。胜肽化合物也可具有分枝結構。
本說明書中，構成胜肽化合物的「胺基酸殘基」簡稱為「胺基酸」。
本說明書中，「胺基酸」包含天然胺基酸、及非天然胺基酸。又本說明書中，「胺基酸」表示胺基酸殘基。再者，本說明書中，「胺基酸殘基」包含天然胺基酸殘基、及非天然胺基酸殘基。
天然胺基酸是指甘胺酸（Gly）、丙胺酸（Ala）、絲胺酸（Ser）、蘇胺酸（Thr）、纈胺酸（Val）、白胺酸（Leu）、異白胺酸（Ile）、苯丙胺酸（Phe）、酪胺酸（Tyr）、色胺酸（Trp）、組胺酸（His）、麩胺酸（Glu）、天冬胺酸（Asp）、麩醯胺酸（Gln）、天冬醯胺酸（Asn）、半胱胺酸（Cys）、甲硫胺酸（Met）、賴胺酸（Lys）、精胺酸（Arg）、及脯胺酸（Pro）。
非天然胺基酸沒有特別限定，例如β－胺基酸、D型胺基酸、N取代胺基酸（Pro除外）、α,α－二取代胺基酸、側鏈與天然胺基酸不同的胺基酸、羥基羧酸等。本說明書中，非天然的N取代胺基酸表示Pro以外的N取代胺基酸。
本說明書中的胺基酸允許任意的立體配置。胺基酸的側鏈的選擇沒有特別限制，除了氫原子以外，可自由選自例如烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、螺連接的環烷基。各自也可有取代基，該等取代基也無限制，例如可從含有鹵原子、O原子、S原子、N原子、B原子、Si原子、或P原子的任意取代基之中獨立自由選擇1個或2個以上。亦即，例如也可被取代的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、環烷基，或氧代(oxo)、胺羰基、鹵原子等。在一非限定態樣中，本說明書中之胺基酸可為同一分子內具有羧基及胺基的化合物（即使在此情形，如脯胺酸、羥基脯胺酸的亞胺基酸也包含在胺基酸中）。
來自鹵素的取代基，可舉出氟（－F）、氯（－Cl）、溴（－Br）、碘（－I）等。
來自O原子的取代基，可舉出羥基（－OH）、氧基（－OR）、羰基（－C（=O）－R）、羧基（－CO 2H）、氧羰基（－C（=O）－OR）、羰氧基（－O－C（=O）－R）、硫羰基（－C（=O）－SR）、羰硫基（－S－C（=O）－R）、胺羰基（－C（=O）－NHR）、羰胺基（－NH－C（=O）－R）、氧羰基胺基（－NH－C（=O）－OR）、磺醯基胺基（－NH－SO 2－R）、胺基磺醯基（－SO 2－NHR）、胺磺醯基胺基（－NH－SO 2－NHR）、硫羧基（－C（=O）－SH）、羧基羰基（－C（=O）－CO 2H）。
氧基（－OR）的例子，可舉出烷氧基、環烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基等。
羰基（－C（=O）－R）的例子，可舉出甲醯基（－C（=O）－H）、烷羰基、環烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳烷基羰基等。
氧羰基（－C（=O）－OR）的例子，可舉出烷基氧羰基、環烷基氧羰基、烯基氧羰基、炔基氧羰基、芳基氧羰基、雜芳基氧羰基、芳烷基氧羰基等。
羰氧基（－O－C（=O）－R）的例子，可舉出烷基羰氧基、環烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、芳基羰氧基、雜芳基羰氧基、芳烷基羰氧基等。
硫羰基（－C（=O）－SR）的例子，可舉出烷基硫羰基、環烷基硫羰基、烯基硫羰基、炔基硫羰基、芳基硫羰基、雜芳基硫羰基、芳烷基硫羰基等。
羰硫基（－S－C（=O）－R）的例子，可舉出烷基羰硫基、環烷基羰硫基、烯基羰硫基、炔基羰硫基、芳基羰硫基、雜芳基羰硫基、芳烷基羰硫基等。
胺羰基（－C（=O）－NHR）的例子，可舉出烷基胺羰基、環烷基胺羰基、烯基胺羰基、炔基胺羰基、芳基胺羰基、雜芳基胺羰基、芳烷基胺羰基等。除此等之外，還例如－C（=O）－NHR中與N原子鍵結的H原子更被烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基所取代的化合物。
羰胺基（－NH－C（=O）－R）的例子，可舉出烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烯基羰胺基、炔基羰胺基、芳基羰胺基、雜芳基羰胺基、芳烷基羰胺基等。除此等之外，還例如－NH－C（=O）－R中與N原子鍵結的H原子更被烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基所取代的化合物。
氧羰基胺基（－NH－C（=O）－OR）的例子，可舉出烷氧基羰基胺基、環烷氧基羰基胺基、烯氧基羰基胺基、炔氧基羰基胺基、芳基氧羰基胺基、雜芳基氧羰基胺基、芳烷基氧羰基胺基等。除此等之外，還例如－NH－C（=O）－OR中與N原子鍵結的H原子更被烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基所取代的化合物。
磺醯基胺基（－NH－SO 2－R）的例子，可舉出烷基磺醯基胺基、環烷基磺醯基胺基、烯基磺醯基胺基、炔基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、雜芳基磺醯基胺基、芳烷基磺醯基胺基等。除此等之外，還例如－NH－SO 2－R中與N原子鍵結的H原子更被烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基所取代的化合物。
胺基磺醯基（－SO 2－NHR）的例子，可舉出烷基胺基磺醯基、環烷基胺基磺醯基、烯基胺基磺醯基、炔基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、雜芳基胺基磺醯基、芳烷基胺基磺醯基等。除此等之外，還例如－SO 2－NHR中與N原子鍵結的H原子更被烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基所取代的化合物。
胺磺醯基胺基（－NH－SO 2－NHR）的例子，可舉出烷基胺磺醯基胺基、環烷基胺磺醯基胺基、烯基胺磺醯基胺基、炔基胺磺醯基胺基、芳基胺磺醯基胺基、雜芳基胺磺醯基胺基、芳烷基胺磺醯基胺基等。而且，－NHSO 2－NHR中與N原子鍵結的2個H原子也可被獨立選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、及芳烷基之取代基所取代，又此等2個取代基也可形成環。
來自S原子的取代基，可舉出巰基（－SH）、硫基（－S－R）、亞磺醯基（－S（=O）－R）、磺醯基（－S（O） 2－R）、磺基（－SO 3H）、五氟硫烷基（－SF 5）等。
硫基（－S－R）的例子，可舉出烷基硫基、環烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基等。
亞磺醯基（－S（=O）－R）的例子，可舉出烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯基等。
磺醯基（－S（O） 2－R）的例子，可舉出烷基磺醯基、環烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳烷基磺醯基等。
來自N原子的取代基，可舉出疊氮（－N 3，也稱為「疊氮基」）、氰基（－CN）、一級胺基（－NH 2）、二級胺基（－NH－R）、三級胺基（－NR（R’））、脒基（－C（=NH）－NH 2）、經取代的脒基（－C（=NR）－NR’R’’）、胍基（－NH－C（=NH）－NH 2）、經取代的胍基（－NR－C（=NR’’’）－NR’R’’）、胺羰基胺基（－NR－CO－NR’R’’）等。
二級胺基（－NH－R）的例子，可舉出烷胺基、環烷基胺基、烯胺基、炔胺基、芳胺基、雜芳胺基、芳烷基胺基等。
三級胺基（－NR（R’））的例子，可舉出烷基（芳烷基）胺基等，具有任意2個取代基各自獨立選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基等之中的胺基，此等任意2個取代基也可形成環。
經取代的脒基（－C（=NR）－NR’R’’）的例子，可舉出N原子上的3個取代基R、R’、及R’’ 為各自獨立選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基之中的基，例如烷基（芳烷基）（芳基）脒基等。
經取代的胍基（－NR－C（=NR’’’）－NR’R’’）的例子，可舉出 R、R’、R’’、及R’’’ 為各自獨立選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基之中的基，及此等形成環的基等。
胺羰基胺基（－NR－CO－NR’R’’）的例子，可舉出R、R’、及R’’ 為各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基之中的基，及此等形成環的基等。
來自B原子的取代基，可舉出硼烷基（－BR（R’））、及二氧硼烷基（－B（OR）（OR’））等。此等2個取代基R及R’可各自獨立選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基等之中的基，或也可為此等形成環的基。具體例如環狀硼烷基，更具體可舉出頻哪醇硼烷基（pinacolatoboryl）、新戊醇二油酸硼烷基、兒茶酚硼烷基等。
胺基酸的主鏈胺基可未經取代（－NH 2），也可被取代（即－NHR。R表示例如可有取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、環烷基等，又也可如脯胺酸連接N原子的碳鏈與α位的碳原子形成環）。
本說明書中，主鏈胺基被取代的胺基酸稱為「N取代胺基酸」。本說明書中「N取代胺基酸」較佳例如N－烷基胺基酸、N－C 1－C 6烷基胺基酸、N－C 1－C 5烷基胺基酸、N－C 1－C 4烷基胺基酸、N－C 1－C 3烷基胺基酸、N－乙基胺基酸、N－甲基胺基酸、N－C 7－C 14芳烷基胺基酸、N－苄基胺基酸、N－苯乙基胺基酸，但不限於此等。
本說明書中，N取代胺基酸的氮原子上的取代基（上述的－NHR的R）具體例如烷基（較佳為C 1－C 6烷基，更佳為C 1－C 4烷基，更佳為C 1－C 3烷基，再更佳為乙基或甲基）、C 7－C 14芳烷基、苄基、苯乙基等。N取代胺基酸的氮原子上的取代基更佳為乙基或甲基，特佳為甲基（即，N取代胺基酸特佳為N甲基胺基酸）。
本說明書中的「胺基酸」包括所有對應的同位素。「胺基酸」的同位素為，至少1個原子以不同於天然存在比例的存在比例，以原子序（質子數）相同、原子量（質子數與中子數的和）不同的原子所取代。本說明書的「胺基酸」所含的同位素之例有氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，分別包含 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 32P、 35S、 18F、 36Cl等。含有所有比例的放射性或非放射性的同位元素之本說明書的化合物皆包含於本發明範圍。
本實施形態之胜肽化合物可包含2個以上的N取代胺基酸殘基。本實施形態之胜肽化合物所含的N取代胺基酸殘基的數可為例如3以上、4以上、或5以上。
本實施形態之胜肽化合物也可為具有環狀部分的胜肽化合物（再本說明書中也稱為「環狀胜肽化合物」）。本說明書中，胜肽化合物的「環狀部分」表示連接2個以上的胺基酸殘基所形成的環狀部分。構成環狀胜肽化合物的環狀部分的胺基酸殘基數可為5以上15以下、6以上15以下、7以上15以下、8以上15以下、9以上15以下、10以上15以下、5以上14以下、6以上14以下、7以上14以下、8以上14以下、9以上14以下、10以上14以下、5以上13以下、6以上13以下、7以上13以下、8以上13以下、9以上13以下、10以上13以下、5以上12以下、6以上12以下、7以上12以下、8以上12以下、9以上12以下、10以上12以下、5以上11以下、6以上11以下、7以上11以下、8以上11以下、9以上11以下、10以上11以下、或11。環狀部分較佳透過醯胺鍵、碳－碳鍵形成反應、S－S鍵、硫醚鍵、三唑鍵等的共價鍵而形成，可使胺基酸殘基相連的直鏈狀胜肽化合物的N端側的基團與C端側的基團連接而形成。具體例如，可使胺基酸殘基相連的直鏈狀胜肽化合物的N端側的胺基與C端側的羧基連接而形成。環化也可為經由如醯胺鍵的碳－氮鍵的環化、經由如酯鍵及醚鍵的碳－氧鍵的環化、經由如硫醚鍵的碳－硫鍵的環化、經由碳－碳鍵的環化、經由硫－硫鍵的環化、或經由雜環構築的環化等之任何形態。這些之中，以透過醯胺鍵及碳－碳鍵等的共價鍵的環化為佳，以透過側鏈的羧基與主鏈的胺基的醯胺鍵的環化為較佳。用於環化的羧基及胺基等的位置可在主鏈上，可在側鏈上，只要是在可環化的位置沒有特別限制。
本實施形態之環狀胜肽化合物可為環原子數為15以上46以下。本說明書中，「環原子數」表示包含環的最內側的環狀化合物的原子（環原子）的數量，在化合物具有複數個環的情形，被定義為該原子數量最多的環的該原子數量。又，當存在2個環共有部分原子的情形時，使用共有的原子的數量小的一方，計算各環的環原子數。以具體例進一步說明「環原子數」時，例如，使用此方法，四氫呋喃（THF）的環原子數為5，Tacrolimus（FK506）的環原子數為21，實施例所記載的化合物1及化合物9的環原子數為34。
本實施形態之環狀胜肽化合物的環原子數，例如可為34以上46以下、34以上43以下、34以上40以下、34以上37以下、34以上36以下、或34。使用於環原子數的計算之環原子也可選自由碳原子、氫原子、氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、及矽原子所組成之群組，也可選自由碳原子、氫原子、氮原子、及氧原子所組成之群組。
一實施形態之胜肽化合物的ClogP／胺基酸殘基數可為1.0以上。此處「胺基酸殘基數」表示構成胜肽化合物的胺基酸殘基的總數。例如，環狀部分由10個胺基酸殘基所構成、直鏈部分由1個胺基酸殘基所構成的環狀胜肽化合物之胺基酸殘基數為11。ClogP／胺基酸殘基數為以胜肽化合物的ClogP除以該胜肽化合物所含的胺基酸殘基數所計算的值。例如，當胜肽化合物的ClogP為14.0，該胜肽化合物所含的胺基酸殘基數為7時，該胜肽化合物的ClogP／胺基酸殘基數計算為2.0。
本實施形態之胜肽化合物的ClogP／胺基酸殘基數，例如可為1.1以上、或1.2以上。本實施形態之胜肽化合物的ClogP／胺基酸殘基數的上限，例如可為1.8以下、1.7以下、1.6以下、或1.5以下。本實施形態之胜肽化合物的ClogP／胺基酸殘基數的範圍，例如1.0以上1.8以下、1.0以上1.7以下、1.1以上1.6以下、及1.1以上1.5以下。
本實施形態之化合物也可為具有1個或任意組合2個以上的上述物性、特性及構造等的特徵者。本實施形態之化合物更進一步的具體例記載如下。
一實施形態之化合物具有下列（i）及（ii）的特徵。 （i）該化合物的ClogP為9以上。 （ii）該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－5以下。
一實施形態之化合物具有下列（i）及（ii）的特徵。 （i）該化合物的ClogP為10以上。 （ii）該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－7以上、1.0E－5以下。
一實施形態之化合物具有下列（i）、（ii）及（iii）的特徵。 （i）該化合物的ClogP為13以上。 （ii）該化合物的Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.4E－7以上、6.0E－6以下。 （iii）該化合物的分子量為1000以上。
一實施形態之化合物為具有環狀部分的胜肽化合物，且具有下列（i）及（ii）的特徵。 （i）含有由5個以上12個以下的胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為9以上13以下。 （ii）含有至少2個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。
一實施形態之化合物為具有環狀部分的胜肽化合物，且具有下列（i）及（ii）的特徵。 （i）含有由9個以上12個以下的胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為9以上13以下。 （ii）含有至少3個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。
一實施形態之化合物為具有環狀部分的胜肽化合物，且具有下列（i）及（ii）的特徵。 （i）含有由11個胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為11。 （ii）含有至少4個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。
一實施形態之化合物為具有環狀部分的胜肽化合物，且具有下列（i）、（ii）、（iii）及（iv）的特徵。 （i）含有由5個以上12個以下的胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為9以上13以下。 （ii）含有至少2個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。 （iii）ClogP為9以上。 （iv）Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－5以下。
一實施形態之化合物為具有環狀部分的胜肽化合物，且具有下列（i）、（ii）、（iii）及（iv）的特徵。 （i）含有由9個以上12個以下的胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為9以上13以下。 （ii）含有至少3個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。 （iii）ClogP為9以上。 （iv）Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－5以下。
一實施形態之化合物為具有環狀部分的胜肽化合物，且具有下列（i）、（ii）、（iii）及（iv）的特徵。 （i）含有由11個胺基酸殘基所構成的環狀部分，胺基酸殘基數為11。 （ii）含有至少4個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。 （iii）ClogP為11以上。 （iv）Caco－2 Papp（cm／sec）的值為6.0E－6以下。
一實施形態之化合物為具有環狀部分的胜肽化合物，且具有下列（i）及（ii）的特徵。 （i）胺基酸殘基數為9以上13以下，環狀部分的環原子數為34， （ii）含有至少2個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。
一實施形態之化合物為具有環狀部分的胜肽化合物，且具有下列（i）、（ii）、（iii）、（iv）及（v）的特徵。 （i）胺基酸殘基數為9以上13以下，環狀部分的環原子數為34。 （ii）含有至少2個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。 （iii）ClogP為9以上。 （iv）Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.0E－5以下。 （v）分子量為1000以上。
一實施形態之化合物為具有環狀部分的胜肽化合物，且具有下列（i）、（ii）、（iii）、（iv）及（v）的特徵。 （i）胺基酸殘基數為11，環狀部分的環原子數為34。 （ii）含有至少4個N取代胺基酸殘基，含有至少1個N未經取代的胺基酸殘基。 （iii）ClogP為13以上。 （iv）Caco－2 Papp（cm／sec）的值為1.4E－7以上6.0E－6以下。 （v）分子量為1000以上。
本實施形態之化合物例如可不包含環孢素（ciclosporin）及其類似物。環孢素的類似物是指維持環孢素所具的生物作用、且化學修飾環孢素者。環孢素的類似物例如二羥基環孢素D。
又，本實施形態之化合物例如可不包含（5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS）－8－（（S）－sec－丁基）－18－環戊基－29－（3,5－二氟－4－（三氟甲基）苯乙基）－36－乙基－11－異丁基－N,N,5,6,12,16,19,33－八甲基－35－（4－甲基苄基）－4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37－十一氧代三十四氫－2H,4H－螺［氮雜環丁烷［2,1－u］ 吡咯［2,1－i］［1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31］ 十一氮雜環三十四炔－21,1’－環戊烷］－15－甲醯胺、（5S,8S,11S,15S,18S,23aS,25R,29S,35S,37aS）－8－（（S）－sec－丁基）－35－（環己基甲基）－18－環戊基－29－（3,5－二氟－4－（三氟甲基）苯乙基）－25－乙氧基－11－異丁基－N,N,5,6,12,16,19,33,36－九甲基－4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37－十一氧代三十四氫－2H,4H－螺［氮雜環丁烷［2,1－u］ 吡咯［2,1－i］［1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31］十一氮雜環三十四炔－21,1’－環戊烷］－15－甲醯胺、（3S,9S,18S,21S,25S,28S,34S）－3－［2－［3－氯－4－（三氟甲基）苯基］乙基］－28－環己基－9－（環己基甲基）－21－異丁基－7,10,13,16,22,26,29－七甲基－18－［（1S）－1－甲基丙基］－25－（哌啶－1－羰基）螺［1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32－十一氮雜雙環［32.3.0］三十七烷－31,1’－環戊烷］－2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33－十一酮、（5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS）－8－（（S）－sec－丁基）－29－（3－氯－4－（三氟甲基）苯乙基）－35－（環己基甲基）－18－環戊基－11－異丁基－5,6,12,16,19,33,36－七甲基－15－（嗎啉－4－羰基）二十二氫－2H,4H－螺［氮雜環丁烷［2,1－u］吡咯［2,1－i］［1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31］十一氮雜環三十四炔－21,1’－環戊烷］－4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37（14H,22H）－十一酮、及（5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS）－8－（（S）－sec－丁基）－29－（3－氯－4－（三氟甲基）苯乙基）－18－環戊基－36－乙基－11－異丁基－5,6,12,16,19,33－六甲基－35－（4－甲基苄基）－15－（嗎啉－4－羰基）二十二氫－2H,4H－螺［氮雜環丁烷［2,1－u］吡咯［2,1－i］［1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31］十一氮雜環三十四炔－21,1’－環戊烷］－4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37（14H,22H）－ 十一酮。
本實施形態之化合物通常對1個製劑只含有1種。
（包含聚氧乙烯構造的油性成分） 本實施形態之製劑含有包含聚氧乙烯構造的油性成分（簡稱「油性成分」）。聚氧乙烯構造表示－（CH 2CH 2O） n－（n為自然數）所表之結構。
本實施形態之油性成分的環氧乙烷的平均加成莫耳數，例如可為2以上150以下。本實施形態之油性成分的環氧乙烷的平均加成莫耳數，例如可為5以上、10以上、15以上、20以上、25以上、或30以上，可為140以下、130以下、120以下、110以下、100以下、90以下、80以下、70以下、60以下、50以下、40以下、39以下、38以下、37以下、或36以下。本實施形態之油性成分的環氧乙烷的平均加成莫耳數的範圍，例如10以上90以下、15以上60以下、20以上50以下、25以上40以下、30以上39以下、或35。
本實施形態之油性成分可例如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。本實施形態之油性成分的更具體例可為，環氧乙烷的平均加成莫耳數為30以上39以下的聚氧乙烯蓖麻油、環氧乙烷的平均加成莫耳數為35的聚氧乙烯蓖麻油。
本實施形態之油性成分可單獨1種使用，也可組合2種以上使用。
（製劑） 本實施形態之製劑至少含有上述化合物、及包含聚氧乙烯構造的油性成分。在本實施形態之製劑100體積%中，包含聚氧乙烯構造的油性成分的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下為佳。
在本實施形態之製劑100體積%中，包含聚氧乙烯構造的油性成分的含量，例如可為2.1體積%以上、2.2體積%以上、2.3體積%以上、2.4體積%以上、2.5體積%以上、2.6體積%以上、2.7體積%以上、2.8體積%以上、2.9體積%以上、3.0體積%以上、3.1體積%以上、3.2體積%以上、3.3體積%以上、3.4體積%以上、3.5體積%以上、3.6體積%以上、3.7體積%以上、3.8體積%以上、3.9體積%以上、4.0體積%以上、4.1體積%以上、4.2體積%以上、4.3體積%以上、4.4體積%以上、4.5體積%以上、4.6體積%以上、4.7體積%以上、4.8體積%以上、4.9體積%以上、5.0體積%以上、5.1體積%以上、5.2體積%以上、5.3體積%以上、5.4體積%以上、5.5體積%以上、5.6體積%以上、5.7體積%以上、5.8體積%以上、5.9體積%以上、6.0體積%以上、6.1體積%以上、6.2體積%以上、6.3體積%以上、6.4體積%以上、6.5體積%以上、6.6體積%以上、6.7體積%以上、6.8體積%以上、6.9體積%以上、7.0體積%以上、7.1體積%以上、7.2體積%以上、7.3體積%以上、或7.4體積%以上。
在本實施形態之製劑100體積%中，包含聚氧乙烯構造的油性成分的含量，例如可為7.4體積%以下、7.3體積%以下、7.2體積%以下、7.1體積%以下、7.0體積%以下、6.9體積%以下、6.8體積%以下、6.7體積%以下、6.6體積%以下、6.5體積%以下、6.4體積%以下、6.3體積%以下、6.2體積%以下、6.1體積%以下、6.0體積%以下、5.9體積%以下、5.8體積%以下、5.7體積%以下、5.6體積%以下、5.5體積%以下、5.4體積%以下、5.3體積%以下、5.2體積%以下、5.1體積%以下、5.0體積%以下、4.9體積%以下、4.8體積%以下、4.7體積%以下、4.6體積%以下、4.5體積%以下、4.4體積%以下、4.3體積%以下、4.2體積%以下、4.1體積%以下、4.0體積%以下、3.9體積%以下、3.8體積%以下、3.7體積%以下、3.6體積%以下、3.5體積%以下、3.4體積%以下、3.3體積%以下、3.2體積%以下、3.1體積%以下、3.0體積%以下、2.9體積%以下、2.8體積%以下、2.7體積%以下、2.6體積%以下、2.5體積%以下、2.4體積%以下、2.3體積%以下、2.2體積%以下、或2.1體積%以下。
在本實施形態之製劑100體積%中，包含聚氧乙烯構造的油性成分的含量範圍，可例如2.1體積%以上7.4體積%以下、2.2體積%以上7.3體積%以下、2.3體積%以上7.2體積%以下、2.4體積%以上7.1體積%以下、2.5體積%以上7.0體積%以下、2.6體積%以上6.9體積%以下、2.7體積%以上6.8體積%以下、2.8體積%以上6.7體積%以下、2.9體積%以上6.6體積%以下、3.0體積%以上6.5體積%以下、3.1體積%以上6.4體積%以下、3.2體積%以上6.3體積%以下、3.3體積%以上6.2體積%以下、3.4體積%以上6.1體積%以下、3.5體積%以上6.0體積%以下、3.6體積%以上5.9體積%以下、3.7體積%以上5.8體積%以下、3.8體積%以上5.7體積%以下、3.9體積%以上5.6體積%以下、4.0體積%以上5.5體積%以下、4.1體積%以上5.4體積%以下、4.2體積%以上5.3體積%以下、4.3體積%以上5.2體積%以下、4.4體積%以上5.1體積%以下、4.5體積%以上5.0體積%以下，又2.0體積%以上3.9體積%以下、2.0體積%以上3.5體積%以下、4.1體積%以上4.9體積%以下、5.1體積%以上7.5體積%以下、5.5體積%以上7.5體積%以下、6.0體積%以上7.5體積%以下。在本實施形態之製劑100體積%中，包含聚氧乙烯構造的油性成分的含量範圍，更可例如2.0體積%以上小於7.5體積%、2.0體積%以上7.0體積%以下、2.0體積%以上5.0體積%以下、2.5體積%以上7.5體積%以下、2.5體積%以上5.0體積%以下。
本實施形態之製劑中的化合物的含量沒有特別限制，例如可為0.1mg／mL以上100mg／mL以下。本實施形態之製劑中的化合物的含量，例如可為0.2mg／mL以上、0.3mg／mL以上、0.4mg／mL以上、0.5mg／mL以上、0.6mg／mL以上、0.7mg／mL以上、0.8mg／mL以上、0.9mg／mL以上、或1mg／mL以上，可為90mg／mL以下、80mg／mL以下、70mg／mL以下、60mg／mL以下、50mg／mL以下、40mg／mL以下、或30mg／mL以下。本實施形態之製劑中的化合物的含量範圍，可例如0.2mg／mL以上90mg／mL以下、0.3mg／mL以上80mg／mL以下、0.4mg／mL以上70mg／mL以下、0.5mg／mL以上60mg／mL以下、0.6mg／mL以上50mg／mL以下、0.7mg／mL以上40mg／mL以下、及0.8mg／mL以上30mg／mL以下。
本實施形態之製劑也可含有載體。載體例如食鹽水、緩衝食鹽水、水、及等張水性緩衝液等的水媒介物、二甲基亞碸（DMSO）以及該等的組合。
在本實施形態之製劑含有DMSO的情形，在製劑100體積%中，DMSO的含量例如可為1體積%以上30體積%以下、3體積%以上25體積%以下、5體積%以上20體積%以下、7體積%以上15體積%以下、或10體積%。
本實施形態之製劑在無損本發明之效果的範圍，也可含有上述化合物、及包含聚氧乙烯構造的油性成分以下的成分（其他成分）。其他成分例如，包含聚氧乙烯構造的油性成分以外的界面活性劑（例如月桂醯基左旋肉鹼（lauroyl－L－carnitine））、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、崩壞劑、賦形劑、黏合劑、塑化劑•潤滑劑等。
本實施形態之製劑透過含有化合物及特定濃度的包含聚氧乙烯構造的油性成分，普遍地增加化合物的經口吸收性，因此可不含有包含聚氧乙烯構造的油性成分以外的界面活性劑。更具體地說，本實施形態之製劑可不含月桂醯基左旋肉鹼（lauroyl－L－carnitine）。
本實施形態之製劑所含的成分，實質上可由水、化合物、包含聚氧乙烯構造的油性成分及DMSO所構成，也可只由水、化合物、包含聚氧乙烯構造的油性成分及DMSO所構成。本說明書中，所謂「實質上」表示此處列舉的成分（例如水、化合物、包含聚氧乙烯構造的油性成分、DMSO等，但不限於此等）為主成分，對於其他成分，只要是對本發明一態樣中的效果不造成負面影響的成分、或不造成負面影響的量、或態樣的話，也可含有。例如，只要是對本發明一態樣中的效果不造成負面影響的成分、或不造成負面影響的量、或態樣的話，也可含有此處未列舉的成分（例如乙醇等）。
本實施形態之製劑的劑型沒有特別限制，典型為液體製劑。
本實施形態之製劑由於化合物的經口吸收性增加，因此做成經口製劑者為佳。
投予本實施形態之製劑的對象沒有特別限制，可為人及非人動物。非人動物例如狗、猴、小型豬、兔、大鼠及小鼠。作為對象以非人動物為佳，以狗、猴、小型豬、兔、大鼠及小鼠為較佳，以大鼠及小鼠為更佳，以小鼠再更佳。
投予本實施形態之製劑的方法沒有特別限制，可經口投予，也可非經口投予。另一方面，本實施形態之製劑由於化合物的經口吸收性增加，因此經口投予者為佳。
本實施形態之製劑的投予量沒有特別限制，例如，投予每對象體重（kg）的化合物投予量為0.1mg／kg以上1000mg／kg以下。化合物的投予量例如可為1mg／kg以上500mg／kg以下、1mg／kg以上100mg／kg以下、1mg／kg以上50mg／kg以下、3mg／kg以上30mg／kg以下、10mg／kg以上30mg／kg以下、0.1mg／kg以上10mg／kg以下、1mg／kg以上5mg／kg以下、10mg／kg以上100mg／kg以下、15mg／kg以上50mg／kg以下、20mg／kg以上40mg／kg以下、25mg／kg以上35mg／kg以下、3mg／kg、或30mg／kg。
本實施形態之製劑可經由下列的製造方法獲得：包括調配化合物、及包含聚氧乙烯構造的油性成分，調配使包含聚氧乙烯構造的油性成分在製劑100體積%中的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下。
更具體地，該製造方法也可包括將水等的水媒介物及／或DMSO等的載體、與化合物、及包含聚氧乙烯構造的油性成分進行攪拌等而混合。又，視需要也可進一步添加上述的其他成分。
在本實施形態之製劑中，包含聚氧乙烯構造的油性成分可掌握發揮化合物的吸收促進作用，可以說是可發揮化合物的吸收促進作用的有效成分。相同地，包含聚氧乙烯構造的油性成分也可掌握發揮化合物的溶解性改善作用，可以說是可發揮化合物的溶解性改善作用的有效成分。因此，本發明之一態樣提供吸收促進劑，為化合物的吸收促進劑，含有包含聚氧乙烯構造的油性成分作為有效成分，在含有化合物的製劑100體積%中，以該油性成分的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下使用。相同地，本發明之另一態樣提供溶解性改善劑，為化合物的溶解性改善劑，含有包含聚氧乙烯構造的油性成分作為有效成分，在含有化合物的製劑100體積%中，以該油性成分的含量2.0體積%以上7.5體積%以下使用。
從上述觀點，本實施形態之製劑與不含包含聚氧乙烯構造的油性成分的製劑相比，為促進化合物吸收者為佳。又，本實施形態之製劑與不含包含聚氧乙烯構造的油性成分的製劑相比，為改善化合物的溶解性者為佳。此處，作為比較對象之「不含包含聚氧乙烯構造的油性成分的製劑」表示，在本實施形態之製劑中，具有將包含聚氧乙烯構造的油性成分替換為載體（例如水）的組成之製劑。
本實施形態之製劑由於普遍地增加化合物的經口吸收性，可適合使用作為候選化合物的篩選用。候選化合物尤其例如藥物的候選化合物（臨床候選化合物）。使用本實施形態之製劑的候選化合物的篩選方法如下說明。
［候選化合物的篩選方法］ 本實施形態之候選化合物的篩選方法（以下亦簡稱為「篩選方法」）包括投予對象上述本發明之製劑。又，在下列說明中，製劑所含的化合物特別稱為「受試化合物」。
本實施形態之篩選方法也可包括以選自由下列（1）、（2）及（3）所組成之群組的至少1個作為指標，選擇受試化合物。 （1）藥效 （2）毒性 （3）藥物動力學特性
以本實施形態之篩選方法測量投予對象的受試化合物的藥效及／或毒性，確認藥效、或選擇藥效高的受試化合物，或選擇毒性低、或無毒性的受試化合物。受試化合物的藥效及／或毒性例如也可透過與預設的閾值相比而進行評估。又，使用具有藥效的化合物作為比較對照，實施相同的測量，也可選擇比該對照藥效高、或毒性低的受試化合物。藥效為，例如細胞增殖抑制作用、細胞毒性、及腫瘤增殖抑制作用等，但沒有特別限定。毒性為，可舉出，例如肝毒性、腎毒性、心毒性，但沒有特別限定。
又，以本實施形態之篩選方法，經由測量在投予受試化合物的對象中受試化合物的血中濃度，也可評估受試化合物的藥物動力學特性。此處「藥物動力學特性」表示在對象體內的受試化合物的有效血中濃度、血中半衰期、及／或消失速度等的特性。受試化合物的藥物動力學特性，例如也可透過與預設閾值相比來評估。例如，一般將有效血中濃度高、血中半衰期長、或消失速度慢的物質等，判斷為藥物動力學特性優良，但不限於此等。又，關於受試化合物的血中濃度的測量方法，沒有特別限定。
本實施形態之篩選方法可包括以（3）藥物動力學特性作為指標選擇候選化合物。
本實施形態之篩選方法可從複數個受試化合物選擇候選化合物。在此情形，複數個受試化合物各別做成製劑投予對象。受試化合物的數量沒有特別限制，例如可為2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、或8以上。又篩選是選出符合條件者，因此本實施形態之篩選方法即使對1個受試化合物也能實施。
本實施形態之篩選方法中，投予本發明之製劑的對象沒有特別限制，可為非人動物。對象可舉出，例如狗、猴、小型豬、兔、大鼠及小鼠。對象較佳為大鼠及小鼠，更佳為小鼠。
本實施形態之篩選方法中，投予本發明之製劑的方法沒有特別限制，可經口投予，也可非經口投予。另一方面，本發明之製劑由於化合物的經口吸收性增加，因此以經口投予者為佳。
本實施形態之篩選方法中，本發明之製劑的投予量沒有特別限制，例如可投予每對象體重（kg）的受試化合物的投予量為0.1mg／kg以上1000mg／kg以下。受試化合物的投予量，例如可為1mg／kg以上500mg／kg以下、1mg／kg以上100mg／kg以下、1mg／kg以上50mg／kg以下、3mg／kg以上30mg／kg以下、10mg／kg以上30mg／kg以下、0.1mg／kg以上10mg／kg以下、1mg／kg以上5mg／kg以下、10mg／kg以上100mg／kg以下、15mg／kg以上50mg／kg以下、20mg／kg以上40mg／kg以下、25mg／kg以上35mg／kg以下、3mg／kg、或30mg／kg。
［受試化合物的比較方法］ 本實施形態之方法為複數個受試化合物的比較方法，包括投予對象上述本發明之製劑，以及以選自由下列（1）、（2）及（3）所組成之群組的至少1個作為指標，比較複數個受試化合物。 （1）藥效 （2）毒性 （3）藥物動力學特性
以本實施形態之比較方法，測量投予對象的受試化合物的藥效及／或毒性，在受試化合物之間進行比較。根據這些，例如可選擇藥效相對高的受試化合物，或選擇毒性相對低的受試化合物。又，也可使用具有藥效的對照化合物作為受試化合物，實施相同的測量，選擇與該對照相比藥效高、或毒性低的受試化合物。藥效為，例如細胞增殖抑制作用、細胞毒性、及腫瘤增殖抑制作用等，但沒有特別限定。毒性為，可舉出，例如肝毒性、腎毒性、心毒性，但沒有特別限定。
又，以本實施形態之比較方法，也可經由測量在投予受試化合物的對象中的受試化合物的血中濃度，評估受試化合物的藥物動力學特性。此處，「藥物動力學特性」表示在對象體內的受試化合物的濃度，較佳為在對象體內的受試化合物的有效血中濃度、血中半衰期、及／或消失速度等的特性。透過比較受試化合物之間的藥物動力學特性，可選擇藥物動力學特性相對優良的受試化合物。又，也可使用具有藥效的對照化合物作為受試化合物，實施相同的測量，選擇與該對照相比藥物動力學特性優良的受試化合物。例如，一般將有效血中濃度高、血中半衰期長、或消失速度慢的物質等，判斷為藥物動力學特性優良，但不限於此等。又，關於受試化合物的血中濃度的測量方法，沒有特別限定。
本實施形態之比較方法可包括以（3）藥物動力學特性作為指標比較受試化合物。受試化合物的數量沒有特別限制，例如可為2以上、或3以上。
在本實施形態之比較方法中，投予本發明之製劑的對象沒有特別限制，可為非人動物。對象可舉出，例如狗、猴、小型豬、兔、大鼠及小鼠。對象較佳為大鼠及小鼠，更佳為小鼠。
在本實施形態之比較方法中，投予本發明之製劑的方法沒有特別限制，可經口投予，也可非經口投予。另一方面，本發明之製劑由於化合物的經口吸收性增加，因此以經口投予者為佳。
在本實施形態之比較方法中，本發明之製劑的投予量沒有特別限制，例如可投予每對象體重（kg）的受試化合物的投予量為0.1mg／kg以上1000mg／kg以下。受試化合物的投予量，例如可為1mg／kg以上500mg／kg以下、1mg／kg以上100mg／kg以下、1mg／kg以上50mg／kg以下、3mg／kg以上30mg／kg以下、10mg／kg以上30mg／kg以下、0.1mg／kg以上10mg／kg以下、1mg／kg以上5mg／kg以下、10mg／kg以上100mg／kg以下、15mg／kg以上50mg／kg以下、20mg／kg以上40mg／kg以下、25mg／kg以上35mg／kg以下、3mg／kg、或30mg／kg。
［增加受試化合物的體內吸收的方法］ 本實施形態之方法為增加受試化合物在對象中的體內吸收的方法，包括投予對象上述本發明之製劑。體內吸收以消化管吸收為佳。本發明之製劑由於化合物的經口吸收性優良，因此可適合使用於增加受試化合物在對象的體內吸收的方法。 ［實施例］
以下，根據實施例更具體說明本發明。但是，本發明不限於下列實施例。所有的起始物質及試劑獲得自商業供給業者或使用公知方法合成。
實施例中使用下列代號。 BF 3OEt 2：三氟化硼二乙醚錯合物 COMU：（1－氰基－2－乙氧基－2－氧代亞乙基胺基氧）二甲基胺基嗎啉基碳鎓六氟磷酸鹽 DBU：1,8－二氮雜雙環［5.4.0］－7－十一烯 DCM：二氯甲烷 DCE：1,2－二氯乙烷 DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯 DIC：N.N’－二異丙基碳二亞胺 DIPEA：N,N－二異丙基乙基胺 DMA：二甲基乙醯胺 DMAP：N,N－二甲基－4－胺基吡啶 DMF：N,N－二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 dtbbpy：4,4’－二－叔－丁基－2,2’－聯吡啶 EDTA：乙二胺四乙酸 EtOAc：乙酸乙酯 FA：甲酸 Fmoc：9－芴基甲基氧基羰基 Fmoc－OSu：N－（9－芴基甲基氧基羰基氧基）琥珀醯亞胺 HATU：O－（7－氮雜－1H－苯併三唑－1－基）－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸鹽 HOBt：1－羥基苯併三唑 HBTU：O－（1H－苯併三唑－1－基）－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸鹽 HMDS：1,1,1,3,3,3－六甲基二矽氮烷 H－SAR－OTBU HCl：肌胺酸叔－丁酯鹽酸鹽 IPAC：乙酸異丙酯 MeOH：甲醇 Ns：2－硝基苯磺醯基 Oxyma：氰基（羥基亞胺基）乙酸乙酯 Pip：哌啶 TBME：t－丁基甲基醚 TES：三乙基矽烷 TfOH：三氟甲烷磺酸 TMSOTf：三氟甲烷磺酸三甲基矽酯 THF：四氫呋喃 TsOH：p－甲苯磺酸 THP：四氫吡喃基 Trt：三苯基甲基 WSC•HCl、WSCl：1－乙基－3－（3－二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽
［實施例1］環狀胜肽化合物的合成 將表2所示的環狀胜肽化合物1～10（簡稱為化合物1～10）依照國際專利公開案第2013／100132號或國際專利公開案第2018／225864號所記載的經由Fmoc法的胜肽合成法，以下列基本路徑，進行胜肽的延伸。亦即， 1）使Asp側鏈的羧酸擔載於2－氯三苯甲基樹脂的胺基酸，從N端經由Fmoc法的胜肽延伸反應， 2）從2－氯三苯甲基樹脂切出胜肽的過程， 3）經由切出過程，從2－氯三苯甲基樹脂向外產生的Asp側鏈的羧酸與肽鏈N端的胺基的縮合的醯胺環化， 4）肽鏈所含的側鏈官能基的保護基的脫保護， 5）經由製備HPLC的化合物的純化， 之5階段的步驟。 又，所有的起始物質及試劑獲得自商業供給業者或使用公知方法合成。
（S）－3－（（（（9H－芴－9－基）甲氧基）羰基）胺基）－4－氧代－4－（哌啶－1－基）丁酸－2－氯三苯甲基樹脂（Fmoc－Asp（O－Trt（2－Cl）－Resin）－pip）的合成 由（S）－3－（（（（9H－芴－9－基）甲氧基）羰基）胺基）－4－氧代－4－（哌啶－1－基）丁酸根據國際專利公開案第2013／100132號記載之方法進行合成。
化合物5的合成 使用（S）－3－（（（（9H－芴－9－基）甲氧基）羰基）胺基）－4－氧代－4－（哌啶－1－基）丁酸－2－氯三苯甲基樹脂（Fmoc－Asp（O－Trt（2－Cl）－Resin）－pip） （0.269mmol／g，100mg，0.0269mmol），使用Fmoc－MeAla－OH、Fmoc－MePhe－OH、Fmoc－Ser（tBu）－OH、Fmoc－MeAbu－OH、Fmoc－MeGly－OH、Fmoc－Thr（THP）－OH、Fmoc－MeLeu－OH、Fmoc－Ala（3－Bzt）－OH、及Fmoc－D－Leu－OH，進行上述的胜肽延伸反應、延伸的胜肽從樹脂的切出、切出的胜肽的環化（環化試劑使用O－（7－氮雜－1H－苯併三唑－1－基）－N,N,N,N－四甲基脲六氟磷酸鹽（HATU））、及環狀胜肽化合物的純化，獲得目的化合物5（29.72mg）。
化合物9的合成
將Fmoc－Asp（OAl）－OH（化合物11a，（2S）－2－（9H－芴－9－基甲氧基羰基胺基）－4－氧代－4－丙－2－烯氧基丁酸，CAS編號146982－24－3）（200g，506mmol）、p－甲苯磺酸一水和物（5.7g，0.05當量）、三聚甲醛（45.6g，3當量），在甲苯（2000mL）中混合，在110℃攪拌16小時。使反應液在減壓下餾去溶劑，將殘渣溶解於乙酸乙酯，以碳酸氫鈉水溶液洗淨2次。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠柱層析法（乙酸乙酯／石油醚0／100～30／70）純化，獲得化合物11b（（4S）－5－氧代－4－（2－氧代－2－丙－2－烯氧基乙基）－1,3－㗁唑烷－3－羧酸9H－芴－9－基甲酯） （175g，85%）。混合相同合成的其他批次，用於下一反應。 LCMS（ESI）m／z=408（M+H）+ 滯留時間：1.407分（分析條件SMDmethod_20）
將化合物11b（100g，245mmol）、溴化鋅 （ZnBr 2）（110g，496mmol）、TES（56g，481.6mmol）的DCM（1L）混合溶液，在氮氛圍氣下、室溫攪拌48小時。混合相同規格的4批次的反應液，減壓下餾去溶劑。將殘渣溶解於TBME，以0.5M磷酸緩衝液（pH=約7.5）萃取10次。混合水層，使用5N鹽酸成為pH2，以乙酸異丙酯（IPAC）萃取2次。混合有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑。為了去除IPAC，重複6次在所得殘渣添加TBME、進行減壓下餾去溶劑，獲得化合物11c（（2S）－2－［9H－芴－9－基甲氧基羰基（甲基）胺基］－4－氧代－4－丙－2－烯氧基丁酸） （270g，54%）。 LCMS（ESI）m／z=410（M+H）+ 滯留時間：1.956分（分析條件SMDmethod_05）
將WSCI･HCl（0.506g，2.64mmol）溶解於DMF（4.4mL），加入HOBt（0.356g，2.64mmol）、化合物11c（（2S）－2－［9H－芴－9－基甲氧基羰基（甲基）胺基］－4－氧代－4－丙－2－烯氧基丁酸，Fmoc－MeAsp（OAl）－OH）（0.9g，2.2mmol），在0℃攪拌10分鐘。在反應液滴入嗎啉（0.23mL，2.64mmol），在0℃攪拌1小時。在反應液加入乙酸乙酯（9mL），以0.5N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液／水（1／1）、飽和食鹽水／水（1／1）洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑，獲得化合物11d為粗產物（522mg，50%）。 LCMS（ESI）m／z=479（M+H）+ 滯留時間：0.87分（分析條件SQDFA05）
在氮氛圍氣下，在化合物11d（10g，20.90mmol）的脫水DMF（50mL）溶液，室溫下滴入DBU（3.15mL，20.90mmol），攪拌10分鐘。在反應混合物，室溫下加入吡啶鹽酸鹽（2.66g，22.99mmol），攪拌10分鐘。在此反應混合物，室溫下加入另外調製的活性酯溶液（後述），接著滴下DIPEA（4.01mL，22.99mmol）。將所得的反應混合物在室溫攪拌4小時15分鐘後，加入乙酸乙酯（100mL）、己烷（20mL）、及1N鹽酸（100mL）。以乙酸乙酯－己烷（5：1）萃取所得的混合物（有機相的總量約300mL），以1N鹽酸（100mL）、水（100mL）、碳酸氫鈉水溶液（100mL×2）、及食鹽水（100mL）洗淨有機相，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑。以正相矽膠層析法（己烷－乙酸乙酯）純化所得的粗產物。將此等溶解於TBME（100mL），以碳酸鉀水溶液（1w／v%，50mL）洗淨。以飽和食鹽水／水（1／1，50mL）洗淨有機相，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑，獲得化合物11e（9.98g，81%）。
活性酯溶液的調製如下實施。 在氮氛圍氣下，在（αS）－α－［［（9H－芴－9－基甲氧基）羰基］甲基胺基］環戊烷乙酸 （7.53g，19.85mmol）、WSCI･HCl（5.21g，27.2mmol）及Oxyma（3.56g，25.08mmol）的混合物中，室溫下加入脫水DMF（55mL），攪拌40分鐘，所得的反應混合物作為活性酯溶液使用。 LCMS（ESI）m／z=618（M+H）+ 滯留時間：0.96分（分析條件SQDFA05）
在氮氛圍氣下，在化合物11e（9.90g，16.03mmol）與肆（三苯基膦）鈀（0）（0.185g，0.16mmol）的混合物中，加入脫水DCM（15mL），室溫下攪拌。在所得溶液中滴入苯基矽烷（1.38mL，11.22mmol）。攪拌所得反應混合物30分鐘後，加入TBME（100mL），之後緩緩滴入碳酸氫鈉水溶液（飽和水溶液2倍稀釋者）（100mL），使反應停止。以水萃取所得混合物2次（水相總量約150mL），在水相添加DCM（100mL）及磷酸（5.6mL）。以DCM萃取所得混合物2次（有機相的總量約200mL），以食鹽水（80mL×2）洗淨有機相，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑，所得化合物11f（9.57g，quant.）於下一反應使用。 LCMS（ESI）m／z=578（M+H）+ 滯留時間：0.79分（分析條件SQDFA05）
將2－氯三苯甲基氯化物樹脂（1.36mmol／g，20.5g，15.07mmol）與DCM（140mL）加入具有過濾器的反應容器（400mL），在室溫靜置1小時。施加氮壓從反應容器去除DCM後，在反應容器添加含有化合物11f（9.50g，16.45mmol）、甲醇（5.32mL，132mmol）及DIPEA（13.8mL，79mmol）的DCM（140mL）溶液，以25℃、60rpm震盪反應容器60分鐘。施加氮壓從反應容器去除反應液後，在反應容器添加甲醇（20mL，493mmol）及DIPEA（13.8mL，79mmol）的DCM（140mL）溶液，以25℃、60rpm震盪60分鐘。施加氮壓去除反應液後，加入DCM（140mL）混合後，施加氮壓排出。以此DCM的樹脂洗淨操作重複進行共5次，將所得樹脂在減壓下乾燥一天，獲得化合物11（26.89g）。
樹脂上的胺基酸擔載量的計算，參考文獻記載（Letters in Peptie Science，2002, 9, 203）之方法，如下實施。 在反應容器加入化合物11（10mg），加入DMF（2mL），在室溫靜置1小時。之後在反應容器加入DBU（40μL），在25℃震盪30分鐘。之後，在反應混合物加入DMF（8mL），以DMF（11.5mL）稀釋此溶液1mL。測量所得的稀釋溶液的吸光度（294nm） （使用Shimadzu，UV－1600PC（比色槽長度1.0cm）測量），計算化合物11的擔載量為0.415mmol／g。
在氮氛圍氣下、0℃，在（4S）－4－［（2－甲基丙－2－基）氧基羰基胺基］－5－氧代－5－苯基甲氧基戊酸（Boc－Glu－OBn，CAS編號30924－93－7）（200g，592.82mmol）、N－羥基酞醯亞胺 （106g，649.78mmol，1.10當量）、DMAP（3.6g，29.47mmol，0.05當量）的THF（2L）溶液，滴入DIC（138mL，1.54當量）。在25℃攪拌反應液16小時，過濾去除固形物，使濾液減壓下餾去溶劑。以甲苯稀釋殘渣，過濾去除生成的固體，使濾液減壓下餾去溶劑。殘渣以再結晶（丙酮／庚烷）純化，獲得化合物12a（5－O－（1,3－二氧代異吲哚啉－2－基）（2S）－2－［（2－甲基丙－2－基）氧基羰基胺基］戊二酸1－O－苄酯）（230g，80%）。 LCMS（ESI）m／z=505.2（M+Na）+ 滯留時間：0.992分（分析條件SMDmethod_16）
在DMA（500mL）加入溴化鎳三水合物（NiBr 2･3H 2O）（4g，0.07當量）及4,4’－二－叔－丁基－2,2’－聯吡啶（dtbbpy，CAS編號72914－19－3）（3.9g，14.55mmol，0.07當量），在氮氛圍氣下50℃攪拌2小時，調製鎳溶液。
在化合物12a（100g，207.3mmol）、鋅粉末（70g，5當量）及4－溴－2－氯－1－（三氟甲基）苯（CAS編號467435－07－0，160g，617mmol，3當量）的DMA（500mL）混合液，添加先前調製的鎳溶液，在25℃攪拌16小時。在反應液添加EDTA•2Na水溶液（10%），以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨合併的有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析法（乙酸乙酯／石油醚）純化所得殘渣，獲得化合物12b（75g，77%）。 LCMS（ESI）m／z=494（M+Na）+ 滯留時間：2.863分（分析條件SMDmethod_17）
將化合物12b（75g，158.93mmol）的甲苯溶液（900mL）冷卻至0℃，滴下三氟甲烷磺酸（TfOH）（42mL，3.00當量）。在室溫攪拌1小時後，加入水（75mL）。以水萃取此混合液，以乙酸乙酯萃取合併的水層。以水洗淨合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑。在殘渣加入乙腈／水（900／900mL），以氫氧化鈉水溶液（48%）使成為pH7。在此溶液加入Fmoc－OSu（51.2g，151.93mmol，0.95當量），一邊維持pH7.8至8.0一邊在室溫攪拌16小時。過濾反應液，以6N鹽酸使濾液成為pH2。過濾取得析出的固體後，在50℃乾燥，獲得化合物12（Fmoc－Hph（4－CF 3－3－Cl）－OH）（70g，87%）。 LCMS（ESI）m／z=526（M+Na）+ 滯留時間：2.180分（分析條件SMD method_21）
使用化合物11，使用Fmoc－Phe（4－CF 3）－OH、Fmoc－MeGly－OH、化合物12（Fmoc－Hph（4－CF 3－3－Cl）－OH） 、Fmoc－Pro－OH、及Fmoc－cLeu－OH，同實施例1進行胜肽延伸反應，獲得擔載於樹脂的化合物9a。
在具有過濾器的反應容器，加入擔載於樹脂的化合物9a（4.2g）及DCM（45mL），使樹脂膨潤。從反應容器去除DCM後，以DMF（30mL）洗淨樹脂2次。加入DBU的DMF溶液（2%v／v，30mL），在室溫震盪10分鐘，從反應容器去除反應液。殘留於反應容器的樹脂以NMP（30mL）洗淨4次，以三乙基胺鹽酸鹽（520mg，3.78mmol）的DCM溶液（30mL）洗淨，以DCM（30mL）洗淨4次，以THF（30mL）洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物9b。
在加入所得的擔載於樹脂的化合物9b的反應容器，加入對硝基苯磺醯氯（1.675g，7.56mmol）的THF溶液（27.5mL）與2,4,6－三甲基吡啶（2.5mL，18.9mmol），在室溫震盪反應容器2小時。之後去除反應液，以THF（30mL）洗淨樹脂4次，以DCM（30mL）洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物9c。
使用所得的擔載於樹脂的化合物9c中的2g，加入DCM（20mL）使膨潤。去除DCM後，以THF（14mL）洗淨4次。在混合三苯基膦（1.18g，4.50mmol）的THF溶液（7mL）與DIAD（0.876mL，4.50mmol）的THF溶液（7mL）並靜置15分者，加入3－丁烯－1－醇（0.773mL，9.00mmol），靜置5分鐘。將此等加入上述的樹脂，在室溫震盪45分鐘後，去除反應液。以THF（14mL）洗淨樹脂5次，以DCM（14mL）洗淨5次，獲得擔載於樹脂的化合物9d。
在擔載於樹脂的化合物9d添加DCM（20mL）使膨潤。去除DCM後，以THF（14mL）洗淨樹脂4次。加入DBU（0.678mL，4.50mmol）的NMP溶液（7mL）與1－十二烷基硫醇（2.05mL，0.262mmol）的NMP溶液（7mL），在40℃震盪1小時。之後去除反應液，以DMF（14mL）洗淨樹脂5次，以DCM （14mL）洗淨5次，獲得擔載於樹脂的化合物9e。
使用所得的擔載於樹脂的化合物9e，使用Fmoc－MeLeu－OH、Fmoc－Ile－OH、Fmoc－MeGly－OH、及Fmoc－MeAlgly－OH，同實施例1進行胜肽延伸反應、從樹脂切出延伸的胜肽、切出的胜肽的環化（環化試劑使用（1－氰基－2－乙氧基－2－氧代亞乙基胺基氧）二甲基胺基－嗎啉基－碳鎓六氟磷酸鹽（COMU））、及環狀胜肽化合物的純化，獲得化合物9f。
將化合物9f（78mg，0.050mmol）與Stewart－Grubbs觸媒（7.1mg，0.012mmol）溶解於DCE（10mL），進行脫氣操作後，在氮氛圍氣下50℃攪拌6小時。加入Stewart－Grubbs觸媒（7.1mg，0.012mmol），進行脫氣操作後，在氮氛圍氣下50℃再攪拌15小時，之後減壓下餾去溶劑。將此等以逆相層析法（0.1%－含甲酸的乙腈／0.1%－含甲酸的蒸餾水）純化，獲得化合物9g（18mg，23%）。
將化合物9g（16mg，0.010mmol）溶解於乙酸乙酯（1mL），加入氧化鉑（IV）（1.6mg，0.007mmol），在氫氛圍氣下室溫攪拌4小時。濾去氧化鉑（IV），在減壓下餾去所得濾液。所得粗產物以逆相層析法（0.1%－含甲酸的乙腈／0.1%－含甲酸的蒸餾水）純化，獲得化合物9（10mg，65%）。
化合物10的合成
以化合物11c（（2S）－2－［9H－芴－9－基甲氧基羰基（甲基）胺基］－4－氧代－4－丁－2－烯醇丁酸）（1.5g，3.66mmol）作為起始原料，與化合物11d的合成相同方法，使用二甲基胺的THF溶液（2mol／L）取代嗎啉，獲得化合物13b（1.47g，92%）。 LCMS（ESI）m／z=437（M+H）+ 滯留時間：0.88分（分析條件SQDFA05）
以化合物13b作為起始原料，與化合物11e的合成相同方法，獲得化合物13c（5.0g，43%）。 LCMS（ESI）m／z=576.5（M+H）+ 滯留時間：1.02分（分析條件SQDFA05）
使用所得的化合物13c，與化合物11f的合成相同的反應條件，獲得擔載於樹脂的化合物13d（0.786g，92%）。 LCMS（ESI）m／z=536（M+H）+ 滯留時間：0.85分（分析條件SQDFA05）
使用所得的化合物13d，與化合物11的合成相同的反應條件，獲得化合物13（2.72g）。同化合物11，計算出擔載量為0.345mmol／g。
將溴化鎳三水合物（NiBr 2･3H 2O）（13.5g，49.7mmol，0.3當量）及4,4’－二－叔－丁基－2,2’－聯吡啶（dtbbpy，CAS編號72914－19－3）（13.3g，49.7mmol，0.3當量）加入DMA（400mL），在氮氛圍氣下50℃攪拌3小時，調製鎳溶液。
在化合物12a（5－O－（1,3－二氧代異吲哚啉－2－基）（2S）－2－［（2－甲基丙－2－基）氧基羰基胺基］戊二酸1－O－苄酯）（80g，166mmol）、鋅粉末（54.2g，829mmol，5當量）及4－溴－1,3－二氟－2－（三氟甲基）苯（CAS編號156243－64－0，86.6g，332mmol，2當量）的DMA（400mL）混合液，在氮氛圍氣下、室溫攪拌1小時，添加先前調製的鎳溶液，在室溫攪拌16小時。在反應液添加EDTA•2Na水溶液（800mL，10%），過濾去除固體。以乙酸乙酯萃取濾液，以飽和食鹽水洗淨合併的有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析法（乙酸乙酯／石油醚）純化所得殘渣，獲得化合物14a（57.2g，69%）。 LCMS（ESI）m／z=496（M+Na）+ 滯留時間：1.544分（分析條件SMDmethod_15）
將化合物14a（57.2g，121mmol）的甲苯溶液（690mL）冷卻至0℃，滴入三氟甲烷磺酸（TfOH）（54.4g，362mmol，3當量）。在室溫攪拌1小時後，加入水（58mL）。以水萃取此混合液，以乙酸乙酯萃取合併的水層。以水洗淨合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑，獲得60g的殘渣。在殘渣加入乙腈／水（400／400mL），以氫氧化鈉水溶液（48%）使成為pH7。在此溶液加入Fmoc－OSu（36.6g，108.6mmol，0.9當量），以氫氧化鈉水溶液（48%）使成為pH8.0後，室溫攪拌16小時。以乙腈／水（1／1）洗淨並過濾反應液，去除固體成分。以乙腈稀釋濾液，以6N鹽酸使成為酸性，過濾取得析出的固體，獲得化合物14（52g，83%）。 LCMS（ESI）m／z=528（M+Na）+ 滯留時間：3.538分（分析條件SMDmethod_14）
在化合物15a（N－（［（9H－芴－9－基）甲氧基］羰基）－4－（三氟甲基）－L－苯丙胺酸）（10.0g，22.0mmol）的二氯甲烷（200mL）溶液，室溫下添加硫酸鎂（6.61g，54.9mmol）、三聚甲醛（1.98g，65.9mmol）後，滴入三氟化硼二乙醚錯合物（2.78mL，22.0mmol）。室溫下攪拌反應混合物1小時後，使反應液通過矽膠（24g）過濾後，減壓下使其濃縮，獲得粗產物15b（10.5g，quant.）。 LCMS（ESI）m／z=468（M+H）+ 滯留時間：1.45分（分析條件SMD method_04）
將所得粗產物15b（10.3g，22.0mmol）溶解於二氯甲烷（200mL），在氮氛圍氣下加入烯丙基三甲基矽烷（12.2mL，77.0mmol）後，滴入三氟化硼二乙醚錯合物（7.0mL，54.9mmol）。室溫下攪拌反應混合物6小時後，加入烯丙基三甲基矽烷（12.2mL，77.0mmol）、三氟化硼二乙醚錯合物（7.0mL，54.9mmol），攪拌3天。在反應液加入水（40mL），室溫攪拌10分鐘後，以矽藻土過濾，減壓下濃縮濾液，將所得殘渣溶解於甲苯（24mL）。以水（48mL）洗淨有機層後，加入己烷（100mL），以3.5%碳酸氫鉀水溶液與乙腈的混合溶液（2：1，300mL）萃取。對所得的水層，添加磷酸使成為pH3後，以乙酸乙酯（200mL）萃取。以飽和食鹽水（100mL）洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，進行過濾。減壓下濃縮所得的溶液，獲得化合物15c（10.3g，92%）。 LCMS（ESI）m／z=510（M+H）+ 滯留時間：1.00分（分析條件SMD method_08）
在化合物15c（67.5g，132mmol）與肌胺酸叔－丁酯鹽酸鹽（25.3g，139mmol）的NMP（379mL）溶液加入HATU（60.4g，159mmol）後，滴入DIPEA（69.2mL，397mmol）。室溫攪拌反應混合物1.5小時後，加入甲苯（1.0L，15v／w），以水（473mL，7v／w）、3.5%碳酸氫鉀水溶液（473mL，7v／w）、1M磷酸二氫鉀水溶液（473mL，7v／w）洗淨有機層。使有機層通過無水硫酸鎂墊片使其乾燥，以甲苯（67.5mL，1v／w）洗淨，收集所得濾液與洗淨液作為化合物15d，溶液直接用於下一反應。 LCMS（ESI）m／z=637（M+H）+ 滯留時間：1.66分（分析條件SMD method_10）
在上述化合物15d（132mmol）的甲苯溶液，室溫下加入DBU（1.97mL，13.2mmol）。室溫攪拌反應混合物17小時後，以1M磷酸二氫鉀水溶液（420mL，5v／w）洗淨。以n－己烷（840mL，10v／w）稀釋所得有機層後，以2M鹽酸（99mL，198mmol）與水（840mL，10v／w）與乙腈（588mL，7v／w）的混合溶液萃取2次。在所得的水層加入3.3M磷酸鉀水溶液，使成為pH9.5後，以乙酸乙酯（840mL，10v／w）萃取。減壓下濃縮有機層，將所得殘渣溶解於乙酸乙酯（840mL，10v／w），以食鹽水（420mL，5v／w）洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行過濾。減壓下濃縮所得的溶液，獲得化合物15e（49.0g，90%）。 LCMS（ESI）m／z=415（M+H）+ 滯留時間：1.31分（分析條件SMD method_10）
在化合物15e（49.0g，118mmol）的二氯甲烷（276mL）溶液，加入DIPEA（72.3mL，414mmol）。將所得的混合物以30分鐘滴入另外調製的（S）－（1－氯－1－氧代五－4－烯－2－基）（甲基）胺基甲酸（9H－芴－9－基）甲酯（後述）的二氯甲烷（276mL）溶液。室溫攪拌所得的反應混合物17小時後，以5%磷酸二氫鈉水溶液（500mL，10v／w）洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後進行過濾，減壓下濃縮溶液。所得粗產物以正相矽膠層析法（n－己烷－乙酸乙酯）純化，獲得化合物15f（45.0g，51%）。
（S）－（1－氯－1－氧代五－4－烯－2－基）（甲基）胺基甲酸（9H－芴－9－基）甲酯如下調製。 在（S）－2－（（（（9H－芴－9－基）甲氧基）羰基）（甲基）胺基）五－4－烯酸（41.6g，118mmol） 的二氯甲烷（296mL）溶液添加亞硫醯氯（21.6mL，296mmol）後，滴入DMF（0.92mL，11.8mmol）。室溫攪拌所得的反應混合物15分鐘後，減壓下濃縮。在所得殘渣添加甲苯（20mL，5v／w），減壓下濃縮。將所得粗產物溶解於二氯甲烷（276mL），用於上述反應。 LCMS（ESI）m／z=748（M+H）+ 滯留時間：1.71分（分析條件SMD method_10）
將化合物15f（16.7g，22.3mmol）、苯醌（0.24g，2.23mmol）、Stewart－Grubbs觸媒（0.51g，0.89mmol）的二氯甲烷（891mL）溶液，進行脫氣5次，在氮氛圍氣下80℃攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫後，減壓下濃縮，所得粗產物以正相矽膠柱層析法（己烷－乙酸乙酯）純化，獲得化合物15g（33.9g，39%）。 LCMS（ESI）m／z=720（M+H）+ 滯留時間：1.00分（分析條件SMD method_07）
在氮氛圍氣下，在15g（33.9g，47.1mmol）的乙酸乙酯（236mL）溶液，添加六甲基二矽氮烷（24.7mL，118mmol）後，以水浴（25℃）冷卻並滴入三氟甲烷磺酸三甲基矽酯（17.0mL，94mmol）。在室溫攪拌反應混合物1.5小時後，以冰浴冷卻並加入5%磷酸氫二鈉水溶液（340mL，10v／w），使反應中止。在所得的混合物加入水（170mL，5v／w）與磷酸，調整水層為pH3。以飽和食鹽水（340mL，10v／w）洗淨已分離的有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，進行過濾，使溶液在減壓下濃縮。所得的粗產物以逆相柱層析法（0.1%－含甲酸的乙腈／0.1%－含甲酸的蒸餾水）純化，所收集的分層（fraction） 以逆相柱層析法（乙腈／蒸餾水）純化，獲得化合物15（22.4g，72%）。 LCMS（ESI）m／z=664（M+H）+ 滯留時間：0.63分（分析條件SMD method_06）
使用化合物13，使用Fmoc－MeAbu－OH、Fmoc－Ile－OH、Fmoc－MeGly－OH、化合物15、化合物14（Fmoc－Hph（4－CF 3－3,5－F2）－OH）、Fmoc－Hyp（Et）－OH、及Fmoc－cVal－OH，同實施例1進行胜肽延伸反應、從樹脂切出延伸的胜肽、切出的胜肽的環化（環化試劑使用（1－氰基－2－乙氧基－2－氧代亞乙基胺基氧）二甲基胺基－嗎啉基－碳鎓六氟磷酸鹽（COMU））、及環狀胜肽化合物的純化，獲得化合物10。
胺基酸的縮寫記載於表1。本說明書中，當表1的胺基酸的縮寫加上－OH的記載，表示該胺基酸的C端為羧基。例如，Gly－OH表示甘胺酸的C端為羧基，Fmoc－Gly－OH表示甘胺酸的N端的胺基受Fmoc基保護，C端為羧基。
［表1］
化合物1～10的結構式顯示於表2～表4。
［表2］ ［表3］ ［表4］
LC／MS的分析條件記載於表5。 ［表5］
所得化合物1～10的質譜的數值及液相層析法的滯留時間記載於表6。 ［表6］
又，化合物1～10的分子量如下。 化合物1：1442.2 化合物2：1385.8 化合物3：1399.8 化合物4：1433.8 化合物5：1413.8 化合物6：1454.2 化合物7：1410.1 化合物8：1459.7 化合物9：1546.2 化合物10：1505.6
［實施例2］界面活性劑的效果 （實施例2－1）試管內（in vitro）溶解性評估 進行化合物1及2的溶解性評估。在冷凍乾燥的化合物粉末添加50mM磷酸緩衝液（PPB：Phosphate buffer，pH6.5），震盪（室溫，1800rpm，24小時）混合液後，以過濾器過濾，以LC／MS／MS測量濾液的化合物濃度。進行化合物1及2在界面活性劑存在下的溶解性評估。在化合物粉末添加Cremophor EL（CreEL）（Sigma－Aldrich社製，「Kolliphor EL」，俗名：聚氧乙烯蓖麻油，環氧乙烷的平均加成莫耳數35）、VitaminE TPGS（Sigma－Aldrich社製）、含有1%的TW80（Nacalai Tesque社製）的水溶液、含有1.5%的Ploxamer 188（BASF社製）的水溶液、或含有0.5%的TritonX－100的水溶液，以攪拌器攪拌混合液（室溫，20小時）後，以過濾器過濾，以LC／UV測量濾液的化合物濃度。從所測量的化合物濃度，計算溶解度（μg／mL）。結果顯示於表7。確認在化合物1及2中，相較於界面活性劑不存在下，在界面活性劑存在下有較大的溶解度。尤其是確認在CreEL或VitaminE TPGS的存在下，相較於其他界面活性劑的存在下，有較大的溶解度（表7）。因此確認，透過使用CreEL或VitaminE TPGS，相較於不使用界面活性劑的情形或使用其他界面活性劑的情形，低膜穿透性的化合物顯示不依賴化合物地優良的溶解性改善。根據上述，選擇CreEL或VitaminE TPGS作為不依賴化合物地改善溶解性的基材，進行經口吸收性的評估。
［表7］
（實施例2－2）製劑的調製 將化合物1及2、注射用水（（株）大塚製藥工場製）、二甲基亞碸（DMSO）（和光純藥（株）製）及Cremophor EL如表8所示之組成進行混合、攪拌，調製實施例製劑（1）及（2）。又，化合物1及2以溶解於二甲基亞碸成為3mg／mL的狀態進行混合。
將化合物1及2、注射用水（（株）大塚製藥工場製）、二甲基亞碸（和光純藥（株）製）及VitaminE TPGS（Sigma－Aldrich社製）如表8所示之組成進行混合、攪拌，調製比較製劑（1－1）～（2－2）。又，化合物1及2以溶解於二甲基亞碸成為3mg／mL的狀態進行混合。
［表8］
（實施例2－3）大鼠PK試驗（3mg／kg） 評估實施例製劑（1）及（2）、及比較製劑（1－1）、（1－2）、（2－1）及（2－2）在大鼠的經口投予後的血中動態。對雄性大鼠（WIST，7週齡，日本醫科學動物資材研究所製：1群4隻），以化合物1為3mg／kg的用量，經口投予實施例製劑（1）及（2）、及比較製劑（1－1）、（1－2）、（2－1）及（2－2）任一者，並使用經作為抗凝血劑之肝素處理過的注射筒，從頸靜脈經時採取投予後24小時內的血液。血液經離心分離血漿，經由乙腈的去除蛋白質處理後，使用LC／MS／MS裝置，測量化合物1及2的血漿中濃度。使用分析軟體Phoenix WinNonlin 8.2（Certara L.P.社製），從所得的血漿中濃度的推移，經非隔間分析(noncompartmental analysis)，算出藥物動力參數的結果顯示於表9。
藥物動力參數為，計算從投予後0小時到獲得超過定量界線的濃度之最終時點的血漿中藥物濃度－時間曲線下面積（AUClast；ng•h／mL）、投予後的最高血漿中濃度（Cmax；ng／mL）。在化合物1及2中，確認實施例製劑（1）及（2）投予群的AUClast皆較比較製劑（1－1）、（1－2）、（2－1）及（2－2）投予群的AUClast大，也確認Cmax的增加（表9）。因此確認，透過使用Cremophor EL，相較於不使用Cremophor EL的情形，低膜穿透性的化合物顯示高的吸收性。
［表9］
［實施例3］環狀胜肽化合物的物性評估 （實施例3－1）Caco－2膜穿透性的評估 將Caco－2細胞在96孔Transwell上培養3週後，在頂端（apical）側添加DMEM+FaSSIF（1% DMSO）+化合物，在基底（basal）側添加DMEM，以5%CO 2、37℃、80rpm震盪並實施預培養18～24小時。在預培養後，吸取去除及洗淨頂端側及基底側的預培養溶液，在頂端側添加含有化合物的FaSSIF／HBSS緩衝液（1% DMSO）（pH6.0），在基底側添加HBSS緩衝液（4% BSA）（pH7.4），開始膜穿透性的測量。各孔以5%CO 2、37℃、80rpm震盪，在震盪開始180分鐘後採集基底側的樣本，以LC／MS測量穿透量。由此穿透量計算出膜穿透係數（Papp）。又，本說明書的表中的欄的「Caco－2（cm／sec）」的記載與「Papp（cm／秒）」同意義使用。
環狀胜肽化合物的Caco－2值 ［表10］
（實施例3－2）環狀胜肽化合物的脂溶性評估 化合物1～10的ClogP如下。 ［表11］
（實施例3－3）環狀胜肽化合物的溶解性評估 進行環狀胜肽化合物的溶解性評估。在冷凍乾燥的化合物粉末添加50mM磷酸緩衝液（PPB：Phosphate buffer，pH6.5），震盪（37℃，1800rpm，22～24小時）後，以過濾器過濾，以LC／MS／MS測量濾液的化合物濃度。從所測量的化合物濃度計算溶解度。化合物3、4、6、7及8的溶解度分別為11μg／mL、1μg／mL、1μg／mL、15μg／mL及5μg／mL。由此結果確認，環狀胜肽化合物群顯示一樣低的溶解度。
進行環狀胜肽化合物在界面活性劑下的溶解性評估。在冷凍乾燥的化合物粉末添加含有0.3%或1%的Cremophor EL（CreEL）的水溶液，震盪（25℃，1000rpm，22～24小時）後，以過濾器過濾，以LC／UV測量濾液的化合物濃度。從所測量的化合物濃度計算溶解度（μg／mL）。結果顯示於表12。環狀胜肽化合物群在CreEL水溶液中皆顯示100μg／mL以上的溶解性。由此結果，確認透過使用CreEL，相較於不使用界面活性劑的情形，低膜穿透性的化合物顯示溶解性改善。
［表12］
［實施例4］製劑的調製 （實施例4－1）使用Cremophor EL的製劑的調製 將環狀胜肽化合物、注射用水（Shanghai Pujin Lin Pharmaceutical Co., Ltd或（株）大塚製藥工場製）、二甲基亞碸（和光純藥（株）製）及Cremophor EL（Sigma－Aldrich社製，「Kolliphor EL」，俗名：聚氧乙烯蓖麻油，環氧乙烷的平均加成莫耳數35）如表13～33的組成進行混合、攪拌，調製實施例製劑及比較製劑。
［表13］
［表14］
［表15］
［表16］
［表17］
［表18］
［表19］
［表20］
［表21］
［表22］
［表23］
［表24］
［表25］
［表26］
［表27］
［表28］
［表29］
［表30］
［表31］
［表32］
［表33］
［實施例5］PK試驗 （實施例5－1）小鼠PK試驗（30mg／kg） 評估實施例製劑、及比較製劑在小鼠的經口投予後的血中動態。對雄性小鼠（C57BL／6J，7～11週齡，SiBeiFu Laboratory Animal Technology Co. Ltd或日本Charles River株式會社製：1群3隻），以化合物3～10為30mg／kg的用量，經口投予已調製的實施例製劑及比較製劑任一者，使用肝素作為抗凝血劑，從頸靜脈及尾腔靜脈、或背中足靜脈及心臟經時採取投予後24小時內的血液。血液經離心分離血漿，經由乙腈的去除蛋白質處理、或經由乙酸乙酯的液液萃取處理後，使用LC／MS／MS裝置，測量化合物3～10的血漿中濃度。使用分析軟體Phoenix WinNonlin 8.2（Certara L.P.社製），從所得的血漿中濃度的推移，經非隔間分析，算出藥物動力參數的結果顯示於表34～42。
藥物動力參數為，計算從投予後0小時到獲得超過定量界線的濃度之最終時點的血漿中藥物濃度－時間曲線下面積（AUClast；ng•h／mL）、投予後的最高血漿中濃度（Cmax；ng／mL）。AUClast ratio為，在同一試驗內的相同化合物投予時，實施例製劑或比較製劑的AUClast（比較對象AUC）相對於顯示最大AUClast的實施例製劑的AUClast（最大AUC）的比所計算。確認在環狀胜肽化合物群中，實施例製劑投予群的AUClast皆較比較製劑投予群的AUClast大（AUClast ratio為0.8以上），也確認Cmax的增加。確認如第1圖所示，在所有化合物中，透過使用在製劑100體積%中Cremophor EL的含量為2.0體積%～7.5體積%的Cremophor EL製劑，相較於使用在製劑100體積%中Cremophor EL的含量小於2.0體積%及大於7.5體積%的Cremophor EL濃度的製劑的情形，低膜穿透性的化合物顯示高的吸收性（AUClast ratio為0.8以上）。
［表34］
［表35］
［表36］
［表37］
［表38］
［表39］
［表40］
［表41］
［表42］
表43總結對應AUClast ratio≧0.8的點數相對於每個Cremophor EL濃度的總點數之比例（%）。 ［表43］
如表43所示，當Cremophor EL濃度大於7.5體積%的情形，AUClast ratio為0.8以上的機率為14%，當Cremophor EL濃度小於2.0體積%的情形，AUClast ratio為0.8以上的機率為0%，相對於此，當Cremophor EL濃度為2.0～7.5體積%的情形，AUClast ratio為0.8以上的比例改善為100%。亦即，確認在環狀胜肽化合物中，透過使用2.0～7.5體積%的Cremophor EL，相較於使用小於2.0體積%及大於7.5體積%的Cremophor EL濃度的情形，低膜穿透性的化合物顯示高的吸收性（AUClast ratio為0.8以上）。
（實施例5－2）小鼠PK試驗（3mg／kg） 評估實施例製劑、及比較製劑在小鼠的經口投予後的血中動態。對雄性小鼠（C57BL／6，10週齡，SiBeiFu Laboratory Animal Technology Co. Ltd或日本Charles River株式會社製：1群3隻），以化合物3、4及6～10為3mg／kg的用量，經口投予已調製的實施例製劑及比較製劑任一者，，使用肝素作為抗凝血劑，從頸靜脈及尾腔靜脈、或背中足靜脈及心臟經時採投予後24小時內的血液。血液經離心分離血漿，經由乙腈的去除蛋白質處理、或經由乙酸乙酯的液液萃取處理後，使用LC／MS／MS裝置，測量化合物3、4及6～10的血漿中濃度。使用分析軟體Phoenix WinNonlin 8.2（Certara L.P.社製），從所得的血漿中濃度的推移，經非隔間分析，算出藥物動力參數的結果顯示於表44～56。
藥物動力參數為，計算從投予後0小時到獲得超過定量界線的濃度之最終時點的血漿中藥物濃度－時間曲線下面積（AUClast；ng•h／mL）、投予後的最高血漿中濃度（Cmax；ng／mL）。AUClast ratio為，在同一試驗內的相同化合物投予時，實施例製劑或比較製劑的AUClast（比較對象AUC）相對於顯示最大AUClast的實施例製劑的AUClast（最大AUC）的比（比較對象AUC／最大AUC）所計算。確認在環狀胜肽化合物群中，實施例製劑投予群的AUClast較比較製劑投予群的AUClast大（AUClast ratio為0.7以上）的機率增加，也確認Cmax的增加。如第2圖所示，確認在所有化合物中，透過使用2.0～7.5體積%的Cremophor EL，相較於使用小於2.0體積%及大於7.5體積%的Cremophor EL濃度的情形，低膜穿透性的化合物顯示高的吸收性（AUClast ratio為0.7以上）。
［表44］
［表45］
［表46］
［表47］
［表48］
［表49］
［表50］
［表51］
［表52］
［表53］
［表54］
［表55］
［表56］
表57總結對應AUClast ratio≧0.7的點數相對於每個Cremophor EL濃度的總點數之比例（%）。 ［表57］
如表57所示，在投予量為3mg／kg的情形，例如，當Cremophor EL濃度大於7.5體積%的情形，AUClast ratio為0.7以上的機率為0%，當Cremophor EL濃度小於2.0體積%的情形，AUClast ratio為0.7以上的機率為42%，相對於此，當Cremophor EL濃度為2.0～7.5體積%的情形，AUClast ratio為0.7以上的比例改善為86%。亦即，確認在環狀胜肽化合物中，透過使用2.0～7.5體積%的Cremophor EL，相較於使用小於2.0體積%及大於7.5體積%的Cremophor EL濃度的情形，低膜穿透性的化合物顯示高的吸收性（AUClast ratio為0.7以上）。
從上述結果可知，透過以指定的Cremophor EL濃度篩選經口吸收性，可獲得高的經口吸收性、及高的血漿中濃度（AUC及Cmax）。亦即，具有成為藥物開發障蔽的經口吸收性低的特性之化合物可根據其潛力增加經口吸收性，因此，可降低因偽陰性的化合物的忽略率，且可篩選經口吸收性優良的化合物，可選擇最佳的化合物。而且，透過獲得高的經口吸收性或高的血漿中濃度，可精緻地評估經口生體可利用率、經口投予時的藥理活性、經口投予時的安全性、經口投予時的藥物動態、化合物物性之作為藥物開發所必需的化合物的種種特性，可在藥物開發中做出更好的藥物決策。
無
［第1圖］為顯示聚氧乙烯蓖麻油（環氧乙烷的平均加成莫耳數35）濃度與AUC ratio（30mg／kg）的關係圖。圖中的虛線表示2.0體積%及7.5體積%的聚氧乙烯蓖麻油（環氧乙烷的平均加成莫耳數35）濃度。 ［第2圖］為顯示聚氧乙烯蓖麻油（環氧乙烷的平均加成莫耳數35）濃度與AUC ratio（3mg／kg）的關係圖。圖中的虛線表示2.0體積%及7.5體積%的聚氧乙烯蓖麻油（環氧乙烷的平均加成莫耳數35）濃度。

Claims (15)

  1. 一種製劑，含有化合物、及包含聚氧乙烯構造的油性成分，其中，在該製劑100體積%中，該油性成分的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下。
  2. 一種化合物的吸收促進劑，含有包含聚氧乙烯構造的油性成分作為有效成分，其中，在含有該化合物的製劑100體積%中，以該油性成分的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下使用。
  3. 一種化合物的溶解性改善劑，含有包含聚氧乙烯構造的油性成分作為有效成分，其中，在含有該化合物的製劑100體積%中，以該油性成分的含量為2.0體積%以上7.5體積%以下使用。
  4. 如請求項1～3任一項之製劑或劑，其中，該包含聚氧乙烯構造的油性成分為，選自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯所組成之群組的至少1個。
  5. 如請求項1～4任一項之製劑或劑，其中，該包含聚氧乙烯構造的油性成分為聚氧乙烯蓖麻油。
  6. 如請求項1～5任一項之製劑或劑，其中，該化合物為胜肽化合物。
  7. 如請求項1～6任一項之製劑或劑，其中，該化合物為含有5個以上30個以下的胺基酸殘基的胜肽化合物。
  8. 如請求項6或7之製劑或劑，其中，該胜肽化合物為具有環狀部分的胜肽化合物。
  9. 如請求項1～8任一項之製劑或劑，其中，該製劑為經口製劑。
  10. 如請求項1～9任一項之製劑或劑，其中，該製劑用於候選化合物的篩選。
  11. 一種候選化合物的篩選方法，包括投予對象如請求項1及4～10任一項之製劑。
  12. 如請求項11之方法，包括以選自由下列（1）、（2）及（3）所組成之群組的至少1個作為指標，選擇該候選化合物： （1）藥效， （2）毒性， （3）藥物動力學特性。
  13. 如請求項11或12之方法，其中，從複數個受試化合物選擇該候選化合物。
  14. 如請求項11～13任一項之方法，其中，該對象為非人動物。
  15. 如請求項11～14任一項之方法，其中，該受試化合物的投予量為0.1mg／kg以上1000mg／kg以下。
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