KR20010043969A - 염증성 자기면역 질환의 치료에서 사이클로스포린의 용도 - Google Patents

염증성 자기면역 질환의 치료에서 사이클로스포린의 용도 Download PDF

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Abstract

비-면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린, 특히 [MeIle]4-시클로스포린은 류마토이드 관절염과 같은 염증성 자기면역 질환의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

염증성 자기면역 질환의 치료에서 사이클로스포린의 용도 {Use of Cyclosporins in the Treatment of Inflammatory Autoimmune Diseases}
본 발명은 사이클로스포린의 신규 용도 및 특히 비-면역억제적 사이클로필린 결합 사이클로스포린의 신규의 제약적 용도에 관한 것이다.
AIDS 및 AIDS-관련 질환의 치료 및 예방에서 비면역억제적 사이클로필린 결합 사이클로스포린 및 그의 용도는 사이클로스포린 부류 화합물, 그의 명명법 및 작용 기작의 일반적인 설명을 포함하는 유럽 특허 제484281호에 기재되어 있다. EP 제0,484,281 B호에 개시된, 특히 상기 언급된 일반적인 설명 및 그 나머지에 언급된 설명의 다른 부분은 본원의 교시에 참조로 포함된다.
놀랍게도, 사이클로필린에 결합하지만, 면역억제적이 아닌 사이클로스포린이 염증성 자기면역 질환 및 상태에 억제 효과를 보인다는 것을 본 발명자들은 알게 되었다.
사이클로스포린은 문헌 [Quesniaux, Eur. J. Immunol. 1987, 17, 1359-1365]에 기재된 경쟁적인 ELISA 시험에서 인간의 재조합 사이클로필린에 결합하는 경우에 시클로스포린 (Ciclosporin)(또한 사이클로스포린 A로 칭함)의 경우의 1/5 이상 사이클로필린에 결합하는 것으로서 간주된다. 이 시험에서, 코팅된 BSA-시클로스포린과 함께 사이클로필린을 인큐베이션하는 도중에 시험할 사이클로스포린을 가하고 경쟁물질이 없는 대조 반응을 50 % 억제시키는데 요구된 농도를 계산했다 (IC50). 결과를 시험 화합물의 IC50및 시험 사이클로스포린 대신에 시클로스포린을 사용한 유사한 시험의 IC50의 비율의 상용로그값인 결합 비율 (BR)로 나타냈다. 그러므로, BR이 1.0이면 시험 화합물이 사이클로필린에 시클로스포린의 경우보다 1/10 이하로 작게 결합한다는 것을 표시하고, 음수이면 시클로스포린의 경우보다 강한 결합을 표시한다.
염증성 자기면역 질환의 억제제로서 활성인 사이클로스포린은 0.7 (왜냐하면 log105 = 약 0.7)보다 낮은, 바람직하게는 0 이하인 BR을 갖는다.
사이클로스포린은 혼합된 림포사이트 반응 (Mixed Lymphocyte Reaction) (MLR)에서 시클로스포린의 5 % 이하, 바람직하게는 2 % 이하의 활성을 가질 때 비-면역억제적으로 간주된다. 혼합된 림포사이트 반응은 문헌 [T. Meo, "Immunological Methods", L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N. Y. pp. 227-239 (1979)]에 기재되어 있다. 발브/씨 (Balb/C) 마우스 (암컷, 8-10 주)의 비장 세포 (0.5 x 106)를 방사선으로 조사 (2000 rad)하거나 또는 미토마이신 C로 처리한 CBA 마우스 (암컷, 8-10 주)의 비장 세포 0.5 x 106과 함께 5 일 동안 인큐베이션했다. 방사선 조사된 동종 세포는 발브 씨의 비장 세포에서 DNA에 도입된 표지된 전구체에 의해 측정될 수 있는 증식적 응답을 유도한다. 자극 세포는 방사선으로 조사되었기 때문에 (또는 미토마이신 C로 처리되었기 때문에) 발브/씨 세포에 증식적으로 응답하지는 않으나 그들의 항원성은 유지한다. MLR에서 시험 화합물에 대해 얻어진 IC50을 병렬 실험에서 시클로스포린에 대해 얻어진 IC50과 비교한다.
상기 MLR에서 비-면역억제적으로 판정된 화합물은 종종 IL-2 리포터 (Reporter) 유전자 분석에서 불활성이므로, IL-2 리포터 유전자 분석을, 본 발명에 사용하기 위한 비-면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린 화합물의 선택을 위한 예를 들어 일차 스크린 (screen)으로서 사용할 수 있다는 것을 알게 되었다.
염증성 자기면역 상태의 억제제로서 활성인 비-면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린 화합물을 본원의 하기에서 활성 화합물로 칭한다.
활성 화합물은 특히 자기면역 질환 및 염증성 상태, 특히 병인이 관절염 (예를 들어 류마토이드 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형성 관절염) 및 류마티즘 질환과 같은 자기면역 성분을 포함하는 염증성 상태의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다. 활성 화합물이 사용될 수 있는 특이 자기-면역 질환은 자기면역 혈액학적 질환 (예를 들어 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증을 포함), 전신성 홍반성 루푸스 (lupus), 다연골염, 경화증, 베그너 (Wegener) 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 건선, 스티븐-존슨 (Steven-Johnson) 증후군, 특발성 스프루우 (sprue), 자기면역 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 대장염 및 크론 (Crohn) 병을 포함), 췌장염, 내분비성 안질, 그레이브스 (Graves) 병, 유육종증, 다발성 경화증, 일차성 담즙성 간경변, 당뇨병, 예를 들어 연소성당뇨병 (당뇨병 형태 I), 포도막망막염 (베세트 (Behcets) 병), 포도막염 (전 및 후), 건성각결막염 및 춘계각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염 (신장병증 증후군 동반 또는 비동반, 예를 들어 특발성 신증 증후군 또는 신증에 최소한의 변화를 포함), 천식 및 기타 자기면역 성분을 포함하는 염증성 기도 질환, 갑상선염 (하시모또 고또 (Hashimoto Ghoto) 병), 뇌척수염, 중추신경계의 염증성 상태 및 유사 자기면역 질환을 포함한다.
염증성 자기면역 상태의 억제제로서 사이클로스포린의 활성을 하기 시험 시스템으로 설명할 수 있다.
＜실험적 자기면역 포도막염 (EAU)＞
12 주령의 암컷 루이스 (Lewis) 래트 (BRL, 바즐 (Basel))의 오른 발-패드에 정제된 소의 망막의 S-항원 50 μg을 주입했다. 항원을 인산염-완충된 함염물로 희석하고 프로인드 (Freund)의 완성된 보조제 및 박토 (Bacto) M 결핵 H37 RA (Difco)로 50:50 (v/v)으로 에멀션화했다. 주입된 부피는 0.1 ml이고, 완성된 보조제 50 μl 및 결핵균 1.14 mg을 함유했다. 주입 후 10 일째부터 시작하여, 매일 슬릿 (slit) 램프를 사용하여 눈을 검사했다. 눈의 염증의 정도를 0 내지 4의 등급을 사용하여 반-정량적인 방법으로 기록했다:
0 눈에 띄는 변화 없음
1 맥관구조의 최소의 변화, 홍채 및 결막 혈관의 약간의 확장
2 중간정도의 변화, 맥관의 투명성 상실, 확장된 홍채 및 혈관, 뿌연 매체
3 현저한 변화, 눈의 돌출, 손상된 동공, 맥관 구조의 뚜렷한 손실, 약간의 출혈
4 심한 변화, 두드러진 눈의 돌출, 구조의 완전한 손실, 확산된 출혈
참고문헌: [Wacker W. B., Donoso L. A., Kalsow C. M., Yakeelov J. A. Jr., Organisciak D. T.: Experimental Allergic Uveitis. Isolation, Characterisation and Localization of a soluble Uveitopathogenic antigen from bovine retina. J. Immunol. 119 (1977) 1949-1958]
＜래트에서 실험적 자기면역 뇌척수염 (EAE)＞
수컷 위스타 (Wistar) 래트의 뒷발에 소의 척수 및 완성된 프로인드의 보조제의 혼합물을 주입했다. 질환의 증상 (꼬리 및 두 뒷다리 모두의 마비)은 통상적으로 16 일 이내에 발현되었다. 병든 동물의 수는 물론 질환이 발생한 시간을 기록했다. 상기 시험 모델에서 발생한 질환의 억제는 제약적 유용성의 지표이다.
참고문헌: [Levine et al., Am. J. Path. 47 (1965) 61; McFarlin et al, J. Immunol. 113 (1974) 712; Borel, Transplant. ＆ Clin. Immunol. 13 (1981) 3]
＜프로인드의 보조제-유도된 관절염＞
OFA 및 위스타 래트 (수컷 또는 암컷, 체중 150 g)의 꼬리 기부 또는 뒷발에 동결건조되고 열-살균된 치구균 0.6 mg을 함유하는 광유 0.1 ml를 주입했다 (i.c.). 진행성 관절염 모델에서는, 보조제의 주입 후 즉시 치료를 시작했고 (1 내지 18 일); 확립된 관절염 모델에서는, 이차 염증이 잘 발현되는 (14 내지 20 일) 14 일째 치료를 시작했다. 실험의 끝에서, 관절의 팽창을 미세-캘리퍼스로 측정했다. 진행성 또는 확립된 시험 모델에서 질환 전개의 예방 또는 억제는 제약적 유용성의 지표이다.
참고문헌: [Winter ＆ Nuss, Arthritis and Rheumatism 9 (1966) 394; Billingham ＆ Davies, Handbook of Experimental Pharmacology (Vane ＆ Ferreira Eds, Springer Verlag, Berlin,) 50/II, (1979) 108-144]
＜콜라겐 유도된 관절염＞
콜라겐 형태 II를 래트의 꼬리 기부에 피내 투여하여 면역시켰다. 10 내지 12 일 후, 홍반 및 관절의 팽창으로 특징지어지는 관절염이 발생하기 시작했다. 팽창이 발생한 후 곧 통상적으로 두 다른 투여량으로 시험 화합물을, 1 일 2 회 경구 투여하여 동물들을 치료하기 시작했고 10 일까지 계속했다. 독점적 COX-억제제로 치료한 대조군의 관절염에 걸린 동물 및 래트를 연구에 포함했다. 뒷발의 팽창을 정기적으로 분석했다. 연구의 끝에서, 조직학적 파라미터의 분석을 위해 동물을 죽이고 관절을 취했다. 팽창의 양호한 억제, 예를 들어 독점적 COX-억제제의 효과의 약 50 % 이상을 보이는 시험 화합물을 후속 연구를 위해 선택했다.
생체외 화학주성 (예를 들어 보이든 챔버 (Boyden Chamber) 사용) 및 사이클로필린 유도된 호중구의 침윤 및 유사한 분석이 또한 사용될 수 있다.
많은 활성 화합물이 시클로스포린과 특히 4 및/또는 5 위치에서 다른 구조를 갖는다는 것을 알게 되었다. 활성 화합물의 구조에서 시클로스포린의 구조와 다를 수 있는 다른 위치는 위치 6 및 7이다.
활성 화합물의 한 군은 위치 4에서 MeLeu기가 상이한 N-메틸화된 아미노산, 예를 들어 γ-하이드록시-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, Me Tyr 또는 MeTyr(O-PO(OH)2) 또는 Pro로 대체된 사이클로스포린이다. MeIle 및 MeThr 이외에도, 알로-형태 (allo-form) MeaIle 및 MeaThr이 또한 사용될 수 있다. 알로-형태에서, β-위치에서의 입체화학은 천연 아미노산의 입체화학에 반대의 배열을 갖게 되어서, 천연 형태 및 알로-형태는 한 쌍의 부분입체 이성질체를 구성한다.
활성 화합물의 다른 군은 5-위치의 Val이 N-알킬-, 바람직하게는 N-메틸-, 아미노산으로 대체된 것이다. 바람직하게는 N-알킬화된 아미노산은 Val 또는 Leu이다. 바람직하게는 [Val]5의 이미노기의 수소는 비-분지 C1-6알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필, 특히 메틸로 대체된다. 후자의 활성 화합물의 바람직한 군은 모두 신규한 것이다.
또한 또는 다르게는, 소정 활성 화합물은 시클로스포린과 1, 2, 3 및/또는 6 위치에서 다를 수 있다.
본 발명에서 사용할 활성 화합물의 특정 부류는 하기 화학식 A의 시클로스포린 유도체 및 제약적으로 허용가능한 그의 염이다.
식중, B는 하기 화학식 B의 아미노산 잔기이고,
C는 MeLeu 또는 4-하이드록시-MeLeu이고,
식중, a는 위치 2에서 αAbu 잔기에 대한 결합을 나타내고;
b는 4 위치에서 잔기 C에 대한 결합을 나타내고;
Alk는 탄소 원자수 2 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 탄소 원자수 3 내지 6개인 사이클로알킬렌을 나타내고,
R은 카르복시 또는 알킬옥시카르보닐 라디칼;
R1및 R2가 동일 또는 상이하고 및 수소, 알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐 (선택적으로 할로겐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 치환됨) 또는 벤질 또는 고리 원자수 5 또는 6개 및 이종 원자수 1 내지 3개인 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼이거나 또는 R1및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 고리 원자수 4 내지 6개 및 임의로 질소, 산소 또는 황중에서 선택된 다른 이종원자를 함유하고 임의로 알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하는 라디칼 -NR1R2;
화학식의 라디칼 [여기서 R1및 R2는 상기 정의된 대로이고, R3은 수소 또는 알킬 (탄소 원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄) 라디칼을 나타내고 n은 2 내지 4의 정수임]을 나타낸다.
시클로스포린 유도체 부류는 공개된 국제 특허 출원 WO 제98/28328호, 동 제98/28329호 및 동 제9828330호에 더욱 기재되어 있다. 이 부류의 특히 바람직한 화합물은 B가 아미노산 잔기 Ba이고 C는 아미노산 잔기 4-하이드록시-MeLeu인 화학식 A의 화합물이다.
활성 화합물의 특히 바람직한 군은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염으로 구성된다.
식중, W는 MeBmt, 디하이드로-MeBmt 또는 8'-하이드록시-MeBmt이고;
X는 αAbu, Val, Thr, Nva 또는 O-메틸 트레오닌 (MeOThr)이고;
R은 Sar 또는 (D)-MeAla이고;
Y는 MeLeu, γ-하이드록시-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, Me Tyr, MeTyr(O-PO(OH)2), MeaIle 또는 MeaThr, 또는 Pro이고;
Z는 Val, Leu, N-Alk-Val 또는 N-Alk-Leu (여기서 Alk는 Me 또는 치환된 Me (임의로 페닐 또는 고리원수 6개인 N S 또는 O 헤테로아릴에 의해 치환된 비닐에 의해 치환되거나 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 페닐에 의해 치환됨)을 나타냄)이고;
Q는 MeLeu, γ-하이드록시-MeLeu 또는 MeAla이다.
군 W, X, Y, Z 및 Q는 독립적으로, 하기의 바람직한 유의성을 갖는다:
W는 바람직하게는 W'이고 여기서 W'는 MeBmt 또는 디하이드로-MeBmt이고;
X는 바람직하게는 X'이고 여기서 X'는 αAbu 또는 Nva이고, 더욱 바람직하게는 X"이고 여기서 X"은 αAbu이고;
Y는 바람직하게는 Y'이고 여기서 Y'는 γ-하이드록시-MeLeu, MeVal, MeThr, MeAla 또는 MeTyr(O-PO(OH)2)이고;
Z는 바람직하게는 Z'이고 여기서 Z'는 Val 또는 MeVal이고;
Q는 바람직하게는 Q'이고 여기서 Q'는 MeLeu이다.
활성 화합물중 특히 바람직한 군은 식중 W는 W'이고, X는 X'이고, Y는 Y'이고, Z는 Z'이고 Q는 Q'인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 활성 화합물은:
a) [디하이드로-MeBmt]1-[γ-하이드록시-MeLeu]4-시클로스포린,
b) [MeVal]4-시클로스포린,
c) [MeIle]4-시클로스포린,
d) [MeThr]4-시클로스포린,
e) [γ-하이드록시-MeLeu]4-시클로스포린,
f) [Nva]2-[γ-하이드록시-MeLeu]4-시클로스포린,
g) [γ-하이드록시-MeLeu]4-[γ-하이드록시-MeLeu]6-시클로스포린,
h) [MeVal]5-시클로스포린,
i) [MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-시클로스포린,
j) [8'-하이드록시-MeBmt]1-시클로스포린,
k) [MeAla]6-시클로스포린,
l) [DMeAla]3-[MeTyr(OPO(OH)2]4-시클로스포린,
m) [N-벤질-Val]5-시클로스포린,
n) [N-5-플루오로-벤질-Val]5-시클로스포린,
o) [N-알릴-Val]5-시클로스포린,
p) [N-3-페닐-알릴-Val]5-시클로스포린,
q) [Pro]4-시클로스포린이다.
특히 바람직한 활성 화합물은 [MeIle]4-시클로스포린 및 [γ-하이드록시-MeLeu]4-시클로스포린이고, 특히 [MeIle]4-시클로스포린이다.
화학식 I의 화합물들 이외에도, 바람직한 활성 화합물은 예를 들어
r) [γ-하이드록시-MeLeu]9-시클로스포린을 포함한다.
활성 화합물은 하기를 포함하는 방법들에 의해 얻어질 수 있다:
1) 발효
2) 생체내변환
3) 유도작용
4) 부분 합성
5) 총 합성.
이들 방법들은 EP 제0484281 B호 실시예 1 내지 10에 일반적으로 및 더욱 구체적으로 기재되어 있다. 일반적 기재 및 이들 실시예의 교시는 본원에 참조로 도입된다. EP 제0484281 B호 실시예 11에는 시클로스포린과 관련된 대표적인 활성 화합물의 면역억제 활성 및 사이클로필린-결합 활성의 측정이 기재되어 있고, 이 실시예의 교시는 또한 본원의 개시에 포함된다.
활성 화합물은 환자에서 염증성 자기면역 상태 및 질환의 예방 및 치료 둘 다에 사용하는 것으로 지시된다.
따라서 본 발명은 염증성 자기면역 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 비면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 자기면역 상태 및 질환을 앓고 있거나 또는 그 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 본 발명의 활성 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 상태 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
활성 화합물은 임의의 통상적인 경로, 특히 장으로 (예를 들어 경구), 예를 들어 음용 용액, 정제 또는 캡슐의 형태로 또는 비경구적으로, 예를 들어 주입가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 정맥내 경로에 의하면 지시된 일일 투여량은 1 내지 20 mg/kg, 바람직하게는 3 내지 10 mg/kg이고, 경구적 경로에 의하면 1 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 10 내지 30 mg/kg이다.
활성 화합물의 독성은 시클로스포린의 독성보다 적을 것으로 생각된다. 활성 화합물은 면역억제적이 아니기 때문에, 면역억제성과 관련된 시클로스포린의 소정 부작용을 피할 수 있다. 시클로스포린과 관련된 다른 부작용, 특히 장기간 사용에 있어서 신독성 및 중추 신경계 독성은 편리하게 시클로스포린보다 적다.
활성 화합물은 단독으로 또는 기타 치료 화합물, 예를 들어 항염증성 화합물 및/또는 면역억제적 화합물과 조합하여 염증성 자기면역 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 특히 바람직한 실시태양에서 활성 화합물은 칼시뉴린 (calcineurin) 활성을 억제하지 않는 면역억제적 사이클로필린-결합 화합물의 최근 확인된 부류인 상글리페린 (Sanglifehrins)과 조합하여 사용된다. 상글리페린 및 그의 제조 방법은 WO 제9702285호 및 동 제9807743호에 기재되어 있다. 활성 화합물과 조합하여 사용하기에 특히 바람직한 상글리페린은 상글리페린 A 내지 L, 특히 상글리페린 A, B, C 및 D이다.
따라서 바람직한 실시태양에서 본 발명은 염증성 자기면역 상태 및 질환을 앓고 있거나 또는 그 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 본 발명의 활성 화합물 및 상글리페린을 포함하는 조합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 상태 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 예를 들어 염증성 자기면역 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명의 활성 화합물 및 상글리페린을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 편리하게는 치료상 동시적, 개별적 또는 순차적 용법을 위한 조합된 제제의 형태이다. 그러므로 활성 화합물 및 상글리페린은 고정된 조성물의 형태로 함께 투여되거나 또는 상이한 시간에 개별적으로 투여될 수 있다. 전형적으로 조성물은 조합된 제제 유효량을 포함하는 단위 제형일 수 있다.
활성 화합물을 위한 바람직한 생약 제제는 국소 형태는 물론 경구 형태를 포함하고; 또한 영국 특허 출원 제2 209 671A호에 기재되어 있는 것과 같이 지방산 사카라이드 모노에스테르, 예를 들어 사카로스 모노라우레이트를 포함하는 고체 용액으로부터 얻어진 경구 형태 및 주입 형태를 포함하는 미세에멀션액 기재의 생약 제제를 영국 특허 출원 제2 222 770A호에 기재되어 있는 것과 같이 포함한다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 제형은 예를 들어 투여량당 활성 화합물 25 내지 200 mg을 포함한다.
EP 제0484281 B호의 제제 실시예 A, B, C 및 D가 본원에 참조로 도입된다:
이들 제제의 개별 성분은 물론 그들의 제조 방법은 영국 특허 출원 제2 222 770호에 전부 기재되어 있고, 그 내용이 본원에 참조로 도입된다.
활성 화합물이 기타 화합물 예를 들어 상글리페린과 함께 투여될 때, 활성 화합물 및 기타 화합물의 비율이 적절한 유사한 제제가 사용될 수 있다. 그러므로, 예를 들어 활성 화합물 및 상글리페린은 활성 화합물의 경구 투여량이 약 10 내지 약 100 mg/kg일 때 중량비 (경구 활성 화합물:피하 상글리페린) 약 5:1 내지 약 50:1의 범위로 바람직하게 사용된다.
대표적인 활성 화합물의 활성을 동물 모델 생물학적 활성 분석 A, B 및 C에서 시험하였고 첨부 도면의 설명은 하기와 같다.
도 1은 면역 후 9 내지 18 일의 대조 동물 (A. 검은 막대) 및 [MeIle]4-Cs로 처리한 동물 (B. 회색 막대)의 EAE 분석에서 질환 스코어 (score)(y 축)의 그래프이고;
도 2는 A. - [MeIle]4-Cs 경구 30 mg/kg; B. - 상글리페린 A 피하 1 mg/kg; 및 C. [MeIle]4-Cs 경구 30 mg/kg + 상글리페린 A 피하 1 mg/kg으로 처리된 동물 군의 보조제 유도된 진행성 관절염 분석에서 팽창의 억제 퍼센트 (y 축)를 도시하는 그래프이고,
도 3은 12 일에 면역시키고 0 내지 9 일 (x 축)에 부형제 (; 경구 EtOH 10 %/옥수수 유/5 ml/kg, 6 마리 동물), [MeIle]4-Cs (; 경구 2 x 12.5 mg/kg/일, 7 마리 동물), [MeIle]4-Cs (; 경구 25 mg/kg/일, 7 마리 동물) 및 독점적 COX-억제제 (; 경구 2 x 2.5 mg/kg/일, 4 마리 동물)로 처리된 래트의 콜라겐 유도된 관절염 분석에서 뒷발의 팽창 (mm, y 축)을 도시하는 그래프이다.
＜생물학적 활성 분석＞
A. 래트에서 실험적 자기면역 뇌척수염 (EAE)
상기 기재된 것과 같은 급성 EAE 분석에서 본 발명의 대표적 활성 화합물 [MeIle]4-시클로스포린을 30 mg/kg의 투여량으로 검사하여 질환의 개시를 유의하게 억제하는 것을 알게 되었다. 얻어진 결과를 면역 후 9 내지 18 일째의 대조 동물 및 활성 화합물로 처리된 동물에서 질환의 정도를 도시하는 그래프인 도 1에 나타내었다. 대조군 동물은 11 일에 0.5 이상의 스코어를 갖고 15 및 16 일에 2.0으로 접근하고 있는 한편; [MeIle]4-Cs로 처리된 동물은 12 일까지 측정가능한 스코어를 갖지 않지만 15 내지 17 일에 약 0.5의 최고 스코어를 갖고, 그 후 감소한다.
B. 래트에서 실험적 자기면역 포도막망막염 (EAU)
i) 상기 기재된 것과 같은 EAU 분석에서 [MeIle]4-시클로스포린 및 상글리페린 A를 그 자체로, 및 상글리페린 A와 조합하여 또한 검사하였다. 얻어진 결과를 하기 표 I에 나타낸다.
실험적 자기면역 포도막망막염에서 [MeIle]4-시클로스포린 및 상글리페린 A의 효과
군 투여량 최대 스코어(4 = 최대) 일
대조 - 3.3 17.2
[MeIle]4-시클로스포린 경구 25 1.9 29.5
상글리페린 A 피하 1 2.5 17.7
상글리페린 A 피하 3 2.5 23.9
[MeIle]4-시클로스포린 + 상글리페린 A 경구 25 + 피하 1 1.0 33.8
[MeIle]4-시클로스포린 + 상글리페린 A 경구 25 + 피하 3 0 37
ii) 본질적으로 상기 기재된 것과 같은 EAU 분석에서 [MeIle]4-시클로스포린, [γ-하이드록시-MeLeu]4-시클로스포린 및 [N-벤질-Val]5-시클로스포린 및 옥수수 유 가약중 에탄올을 또한 검사하였다. 얻어진 결과를 하기 표 II에 나타낸다.
에탄올/옥수수 유중 경구 투여된 화합물
화합물 투여량경구 mg/kg 12 일에 포도막염의 존재하에 영향 받은 눈의 수/총 눈의 수 최대 스코어 (0-4)0 = 포도막염 없음4 = 매우 심함 일
에탄올/옥수수 유 가약 5 ml/kg 4/10 4 14
NIM811 25 0/10 2 18.4
211-810 25 2/10 3.66 16.7
224-602 25 5/10 4 13.5
상기 기재된 것과 같은 보조제 유도된 진행성 관절염 분석에서 [MeIle]4-시클로스포린 및 상글리페린 A를 그 자체로 및 조합하여 또한 검사하였다. 얻어진 결과를 [MeIle]4-시클로스포린 경구 30 mg/kg, 상글리페린 A 피하 1 mg/kg 또는 [MeIle]4-시클로스포린 경구 30 mg/kg + 상글리페린 A 피하 1 mg/kg의 조합으로 처리된 5 마리 동물 군에서 얻어진 팽창의 평균 억제 그래프인 도 2에 나타낸다.
C. 콜라겐 유도된 관절염
비-면역억제적 사이클로스포린인 [Me-Ile4]-시클로스포린 (또한 NIM811로서 호칭됨)을 래트의 콜라겐-유도된 관절염 모델의 치료 실험에서 조사하였다. 래트에게 콜라겐 형태 II를 꼬리의 기부 주위에 피부내 투여하여 면역시켰다. 10 내지 12 일 후, 홍반 및 관절의 팽창으로 대표되는 관절염의 발생이 개시되었다. 팽창의 개시 후 즉시 [Me-Ile4]-시클로스포린 (에탄올 10 %/옥수수 유 부형제중, 두 상이한 투여량)으로 하루 두 번 경구 치료를 시작하고 10 일까지 계속했다. 독점적 COX-억제제로 처리된 대조 관절염 동물 및 래트를 연구에 포함했다. 뒷발의 팽창을 정기적으로 평가했다. 연구의 끝에서, 조직학적 파라미터의 분석을 위해 동물을 죽이고 관절을 취했다.
[Me-Ile4]-시클로스포린은 사용된 투여량 (하루 두 번 경구로 12.5 및 25 mg/kg) 양쪽 다에서 9 일에 독점적 COX-억제제의 효과 (하루 두 번 경구로 2.5 mg/kg 투여)의 약 60 % 이하의 효과로 팽창의 양호한 억제를 나타냈다 (도 3). 시클로스포린의 데이터 (CyA, 경구 10 내지 15 mg/kg 근방의 유효 ED50- 문헌 [Smith R. J. and Sly L. M., J. Pharmacol. Exp. Ther., June 1996; 277(3): 1801-1813] 참조)와 비교해 보면 이 류마토이드 관절염 모델에서 [Me-Ile4]-시클로스포린의 효능과 유사한 효능을 나타낸 것이다.

Claims (8)

  1. 염증성 자기면역 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 비면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린의 용도.
  2. 염증성 자기면역 상태 또는 질환을 앓고 있거나 또는 그 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 비면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 상태 또는 질환의 치료 또는 예방 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린이 하기 화학식 A의 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염인 용도 또는 방법.
    ＜화학식 A＞
    식중, B는 하기 화학식 B의 아미노산 잔기이고,
    C는 MeLeu 또는 4-하이드록시-MeLeu이고;
    ＜화학식 B＞
    식중, a는 위치 2에서 αAbu 잔기에 대한 결합을 나타내고;
    b는 4 위치에서 잔기 C에 대한 결합을 나타내고;
    Alk는 탄소 원자수 2 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 탄소 원자수 3 내지 6개인 사이클로알킬렌을 나타내고,
    R은 카르복시 또는 알킬옥시카르보닐 라디칼;
    R1및 R2가 동일 또는 상이하고 및 수소, 알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐 (선택적으로 할로겐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 치환됨) 또는 벤질 또는 고리 원자수 5 또는 6개 및 이종 원자수 1 내지 3개인 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼이거나 또는 R1및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 고리 원자수 4 내지 6개 및 임의로 질소, 산소 또는 황중에서 선택된 다른 이종원자를 함유하고 임의로 알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하는 라디칼 -NR1R2;
    화학식의 라디칼 [여기서 R1및 R2는 상기 정의된 대로이고, R3은 수소 또는 알킬 (탄소 원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄) 라디칼을 나타내고 n은 2 내지 4의 정수임]을 나타낸다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린이 하기 화학식 I의 화합물인 용도 또는 방법.
    ＜화학식 I＞
    식중, W는 MeBmt, 디하이드로-MeBmt 또는 8'-하이드록시-MeBmt이고;
    X는 αAbu, Val, Thr, Nva 또는 O-메틸 트레오닌 (MeOThr)이고;
    R은 Sar 또는 (D)-MeAla이고;
    Y는 MeLeu, γ-하이드록시-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, Me Tyr, MeTyr(O-PO(OH)2), MeaIle 또는 MeaThr, 또는 Pro이고;
    Z는 Val, Leu, N-Alk-Val 또는 N-Alk-Leu (여기서 Alk는 Me 또는 임의로 페닐에 의해 치환된 비닐, 또는 고리원수 6개인 N S 또는 O 헤테로아릴에 의해 치환되거나 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 페닐에 의해 치환된 Me을 나타냄)이고;
    Q는 MeLeu, γ-하이드록시-MeLeu 또는 MeAla이다.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린이 하기를 포함하는 군에서 선택된 용도 또는 방법.
    a) [디하이드로-MeBmt]1-[γ-하이드록시-MeLeu]4-시클로스포린;
    b) [MeVal]4-시클로스포린;
    c) [MeIle]4-시클로스포린;
    d) [MeThr]4-시클로스포린;
    e) [γ-하이드록시-MeLeu]4-시클로스포린;
    f) [Nva]2-[γ-하이드록시-MeLeu]4-시클로스포린;
    g) [γ-하이드록시-MeLeu]4-[γ-하이드록시-MeLeu]6-시클로스포린;
    h) [MeVal]5-시클로스포린;
    i) [MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-시클로스포린, 또는
    j) [8'-하이드록시-MeBmt]1-시클로스포린.
    m) [N-벤질-Val]5-시클로스포린,
    n) [N-5-플루오로-벤질-Val]5-시클로스포린,
    o) [N-알릴-Val]5-시클로스포린,
    p) [N-3-페닐-알릴-Val]5-시클로스포린,
    q) [Pro]4-시클로스포린, 또는
    r) [γ-하이드록시-MeLeu]9-시클로스포린.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린이 [MeIle]4-시클로스포린 또는 [γ-하이드록시-MeLeu]4-시클로스포린인 용도 또는 방법.
  7. 염증성 자기면역 상태 또는 질환을 앓고 있거나 또는 그 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 비면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린 및 상글리페린을 포함하는 조합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 상태 또는 질환의 치료 또는 예방 방법.
  8. 비면역억제적 사이클로필린-결합 사이클로스포린 및 상글리페린을 포함하는 염증성 자기면역 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
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