CN1304315A - 环孢菌素类化合物在治疗炎症性自身免疫疾病中的用途 - Google Patents
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Abstract
非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物,特别是[MeIle]4－环孢素,在治疗和预防炎症性自身免疫疾病如类风湿性关节炎中是有用的。
Description
本发明涉及环孢菌素类化合物的新用途，特别是涉及非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物的新药物学用途。
非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物以及它们在治疗和预防爱滋病和爱滋病相关疾病中的用途已经在欧洲专利484281号中得到阐述。它包括关于环孢菌素类化合物的一般性描述，它们的命名法和作用模式。欧洲专利0,484,281B号的有关阐述，特别是涉及到上述内容的一般性阐述以及下文指出的该说明书的其他部分都以参考文献形式包括在本申请的内容中。
令人惊奇的是，现发现与亲环蛋白结合但非免疫抑制活性的环孢菌素类化合物对炎症性自身免疫病和自身免疫状态表现出抑制作用。
在由Quesniaux在“欧洲免疫学杂志”(Eur.J.Immunol.)1987,17,1359-1365发表的文章中描述的竞争性ELISA试验中，如果一种环孢菌素类化合物与人重组亲环蛋白的结合量至少达到环孢素(也称环孢菌素A)的五分之一，它就被认为是能与亲环蛋白结合的。在该试验中，受试的环孢菌素类化合物在亲环蛋白与包被的BSA-环孢素共孵育期间加入，计算其与无竞争物的对照试验相比，能产生50％抑制时的浓度(IC50)。结果用结合率(BR)表示，它是受试化合物IC50与在类似试验中以环孢素代替该环孢菌素类化合物所得出的IC50的比率的以10为底的对数。因而结合率为1.0就表示受试化合物与亲环蛋白的结合仅为环孢素的十分之一，而负值则表示受试化合物能比环孢素更好地与亲环蛋白结合。
作为炎症性自身免疫病的抑制剂的环孢菌素类化合物的结合率小于0.7(因为大约Log105=0.7)，优选等于或小于零。
如果一种环孢菌素类化合物在混合淋巴细胞反应(MLR)中的活性不大于环孢素的5％，优选不大于2％时，该环孢菌素类化合物就被认为是非免疫抑制的。T.Meo在《免疫学方法》一书中描述了混合淋巴细胞反应的操作方法，该书由L.Lefkovits和B.Peris编辑，纽约学术出版社出版，见第227-239页(1979)。Balb/c小鼠(雌性，8-10周)脾细胞(0.5×106)与0.5×106经放射线照射(2000拉德)或丝裂霉素C处理过的CBA小鼠(雌性，8-10周)脾细胞共孵育5天。照射过的同种异体细胞引起Balb/c小鼠脾细胞的增殖反应，该反应可以通过检测标记过的前体掺入到DNA中的量而进行测定。由于刺激细胞是经放射线照射过(或经丝裂霉素C处理过)的，所以它们并不会针对Balb/c小鼠细胞产生增殖反应，但却保持了其自身的抗原性。受试化合物在混合淋巴细胞反应中的IC50要与环孢素在平行实验中的IC50进行比较。
已经发现在上述混合淋巴细胞反应中被判定为非免疫抑制的化合物通常在IL-2受体基因测定试验中也不具有活性，因此IL-2受体基因测定试验可以被用来进行例如初步筛选，以挑选在本发明中使用的非免疫抑制的、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物。
下文将对炎症性自身免疫状态具有抑制活性的非免疫抑制的、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物称为活性化合物。
该活性化合物特别可用于治疗、预防、或改善自身免疫病和炎性状态，特别是由包括某种自身免疫成分的病因引起的炎症状态，例如关节炎(如类风湿性关节炎，慢性进行性关节炎，变形性关节炎)和风湿性疾病。可使用该活性化合物的具体自身免疫性疾病包括自身免疫性血液病(包括如：溶血性贫血，再生障碍性贫血，纯红细胞性贫血，和原发性血小板减少症)系统性红斑狼疮，多软骨炎，硬皮病(sclerodoma)，韦格纳肉芽肿病，皮肌炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，银屑病，Steven-Johnson综合症，原发性口炎性腹泻，自身免疫性炎性肠病(包括如：溃疡性结肠炎和Crohn氏病)，胰腺炎，内分泌性眼病，Graves病，肉状瘤病，多发性硬化病，原发胆汁性肝硬化，糖尿病如青少年糖尿病(Ⅰ型糖尿病)，眼色素层-视网膜炎(Behcets病)，眼色素层炎(前眼色素层炎和后眼色素层炎)，干性角膜结膜炎，青春期(vernal)角膜结膜炎，间质性肺纤维化，银屑病关节炎和肾小球性肾炎(有或没有肾病综合症，如包括自发性肾病综合症或最小肾病改变)，哮喘和其他包括自身免疫成分的炎性呼吸道疾病，甲状腺炎(Hashimoto Ghoto病)，脑脊髓炎，中枢神经系统的炎症状态，以及类似的自身免疫障碍。
作为炎症性自身免疫状态的抑制剂的环孢菌素类化合物的活性可以通过下面所述的试验系统进行证明：
实验性自身免疫眼色素层炎(EAU)
雌性Lewis大鼠，12周龄(BRL,Basel)，在其右足垫注射50μg纯化的牛视网膜S抗原。该抗原用磷酸缓冲盐溶液稀释并与弗氏完全佐剂和Bacto M结核菌苗H37RA(Difco)按50∶50(体积比)进行乳化。注射体积为0.1ml，其中含有50μl完全佐剂和1.14mg结核分支杆菌。从注射后第十天开始使用裂隙灯每天检查大鼠的眼睛。用半定量方法按0-4等级记录眼睛发炎程度。
0级：没有可见的改变
1级：脉管系统有极轻微的改变，虹膜和结膜血管有少许肿胀
2级：中等改变，血管的清晰度降低，虹膜和血管肿胀，介质浑浊
3级：显著改变，眼球前突，瞳孔模糊，血管体系显著减少，少许出血。
4级：严重改变，眼球明显前突，血管结构完全丧失，弥漫性出血。
参考文献：Wacker W.B.,Donoso L.A.,Kalsow C.M.,Yakeelov J.A.Jr.,Organisciak D.T.：实验性变应性色素层炎，从牛视网膜中分离、鉴定和定位一种可溶性色素层病原性抗原。免疫学杂志(J.Immunol.)119(1977)1949-1958。
大鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)
在雄性Wistar大鼠后爪注射牛脊索和完全弗氏佐剂的混合物，引起的疾病症状(尾和双后肢的麻痹)一般在16天内出现。记录患病动物数和疾病起始时间。在上述实验模式中，某制剂对发病具有抑制作用表示其具有药用价值。
参考文献：Levine等，美国病理学杂志(Am.J.Path).47(1965)61；McFarlin等，免疫学杂志(J.Immunol).113(1974)712；Borel，移植和临床免疫学(Transplant.&Clin.Immunol).13(1981)3]。
弗氏佐剂引起的关节炎
在OFA和Wistar大鼠(雄性或雌性，体重150g)尾根或后爪皮内注射0.1ml含有0.6mg冻干的热灭活耻垢分支杆菌的矿物油。在该进行中的关节炎模型中，当佐剂被注射进体内(第1-18天)以后，立即开始治疗。在已经确立的关节炎模型中，治疗从第14天开始，此时继发炎症已经发展到一定程度(第14-20天)。实验结束时，用微测径器测量大鼠关节的肿胀。在进行中或已经确立的实验模型中，某制剂对疾病的进展具有预防或抑制作用，表明该制剂具有药用价值。
参考文献：Winter和Nuss，关节炎与风湿症(Arthritis andRheumatism)9(1966)394；Billingham和Davies，实验药理学手册(Handbook of Experimental Pharmacology)(Vane和Ferreira编辑，Springer Verlag,Berlin,)50/Ⅱ,(1979)108-144]。
胶原引起的关节炎
用Ⅱ型胶原环绕尾根进行皮内注射免疫大鼠，10-12天后，开始发生关节炎，典型症状为在关节部位出现红斑和肿胀。用受试化合物每天两次口服治疗，通常使用两种不同剂量，从肿胀发生后不久开始治疗，直到其后10天。对照的关节炎大鼠和用专利药COX-抑制剂治疗的大鼠均包括在该研究内。用通常方法评估后爪的肿胀。研究结束后，动物被处死，其关节被制备用于组织学参数的评估。对肿胀表现出很好的抑制作用的受试化合物，如达到专利药COX-抑制剂功效的50％或更多，被挑选出来做进一步的研究。
体外趋化性(如使用博伊登室)和亲环蛋白引起的嗜中性粒细胞侵润以及类似的化验都可以使用。
现发现许多活性化合物的结构与环孢素不同，特别是在4和/5位。活性化合物与环孢素的结构不同的位置还有6位和7位。
其中一组活性化合物是那些4位的MeLeu基团被一个不同的N-甲基氨基酸如γ-羟基-MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeTyr或MeTyr(O-PO(OH)2)或Pro所取代的环孢菌素类化合物。除了MeIle和MeThr，也可使用同分异构体MeaIle和MeaThr。在该同分异构体中，β位的立体化学结构与天然氨基酸呈相反构型，因而天然构型和同分异构体构成一对非对映立体异构体。
另一组活性化合物那些5位Val被一个N-烷基氨基酸、优选N-甲基氨基酸所取代的环孢菌素类化合物。其中N-烷基化氨基酸优选是Val或Leu。最好[Val]5的亚氨基中的氢被一个非分支的C1-6烷基所取代，该烷基优选是甲基、乙基或正丙基，特别是甲基。优选的后一组活性化合物组都是新的。
另外或替代性的，某些活性化合物与环孢素的结构上的不同也可以是在1,2,3和/或6位上。
在本发明中所使用的一类活性化合物是式A所示的环孢素的衍生物以其药学上可接受的盐
其中B是式B的氨基酸残基
其中a表示在2位结合αAbu残基的化学键
b表示在4位结合残基C的化学键；
Alk代表含有2-6个碳原子的直链或支链亚烷基或含有3到6个碳原子的亚环烷基，及
R代表
羧基或烷氧羰基，
-NR1R2，其中R1和R2是相同或不同的，代表氢，烷基，C2- 4链烯基，C3-6环烷基，苯基(可以被卤素，烷氧基，烷氧羰基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代)或苄基，或饱和或不饱和的含5或6个环原子和1到3个杂原子的杂环基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和或不饱和的杂环，该杂环含有4到6个环原子、任选还含有选自氮、氧或硫的杂原子并且可以被烷基、苯基或苄基任意取代；
下式的基团：
其中R1和R2如上文所述，R3代表氢或烷基，n是2到4的整数，
其中烷基指含有1到4个碳原子的直链或支链烷基；
C是MeLeu或4-羟基-MeLeu。
该类环孢素衍生物在已经公开的国际专利申请号WO 98/28328,WO98/28329和WO 9828330中有进一步的描述。此类中特别优选的化合物式A的化合物，式A中的B是氨基酸残基B′
C是氨基酸残基4-羟基-MeLeu。
一组特别优选的活性化合物由式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐构成：
其中W是MeBmt，双氢-MeBmt或8′-羟基-MeBmt；
X是αAbu,Val,Thr,Nva或O-甲基苏氨酸(MeOThr)
R是Sar或(D)-MeAla；
Y是MeLeu,γ-羟基-Meleu,MeIle,MeVal,MeThr,MeAla,MeTyr,MeTyr(O-PO(OH)2),MeaIle或MeaThr，或Pro；
Z是Val,Leu,N-AIk-Val或N-Alk-Leu
其中Alk代表Me或如下取代基取代的Me：可被苯基或一个含有6个环原子的N、S或O杂芳基所取代的乙烯基，或者也可被卤素任意取代的苯基；
Q是MeLeuγ-羟基-MeLeu或MeAla。
W,X,Y,Z和Q基团独立地具有下列优选的意义：
W优选为W′,W′是MeBmt或双氢-MeBmt。
X优选为X′,X′是αAbu或Nva，更优选为X”,X”是αAbu。
Y优选为Y′, Y′是γ-羟基-MeLeu,MeVal,MeThr,MeAla或MeTyr(O-PO(OH)2)；
Z优选为Z′,Z′是Val或MeVal；
Q优选为Q′,Q′是MeLeu。
一组特别优选的活性化合物是式Ⅰ的化合物，其中W是W′,X是X′,Y是Y′,Z是Z′而Q是Q′。
特别优选的式Ⅰ活性化合物是：
a)[双氢-MeB mt ]1-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素，
b)[MeVal]4-环孢素，
c)[MeIle]4-环孢素，
d)[MeThr]4-环孢素，
e)[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素
f)[Nva]2-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素，
g)[γ-羟基-MeLeu]4-[γ-羟基-MeLeu]6-环孢素，
h)[MeVal]5-环孢素，
i)[MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-环孢素，
j)[8′-羟基-MeBmt]1-环孢素，
k)[MeAla]6-环孢素，
l)[DMeAla]3-[MeTyr(OPO(OH)2)]4-环孢素
m)[N-苄基-Val]5-环孢素，
n)[N-5-氟-苄基-Val]5-环孢素，
o)[N-烯丙基-Val]5-环孢素，
p)[N-3-苯基-烯丙基-Val]5-环孢素，
q)[Pro]4-环孢素。
特别优选的活性化合物是[MeIle]4-环孢素和[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素，首选的是[MeIle]4-环孢素。
除了式Ⅰ化合物外，优选的活性化合物还包括，例如
r)[γ-羟基-MeLeu]9-环孢素
活性化合物可以通过下列方法获得：
1)发酵
2)生物转化
3)衍生化
4)部分合成
5)全合成。
这些方法在欧洲专利0484281B中有一般性描述，在其实施例1到10中有更明确的描述。这些一般性描述和实施例的教导作为参考并入本中请。欧洲专利0484281B的实施例11描述了与环孢素有关的代表性活性化合物的免疫抑制和与亲环蛋白结合的活性的测量方法，该实施例的教导也被包括在本申请的公开内容中。
这些活性化合物适用于对患者的炎症性自身免疫状态和自身免疫疾病进行预防和治疗。
因而本发明提供非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物在制备治疗或预防炎症性自身免疫病或自身免疫状态的药物中的用途。
本发明更进一步提供一种预防或治疗患者的炎症性自身免疫状态或疾病的方法，该方法包括给所述患者服用有效量的本发明活性化合物。
活性化合物可以通过任何传统途径给药，特别是经肠道给药，如口服，例如以饮用溶液、片剂或胶囊形式；或者胃肠外给药，例如以注射液或悬液形式。通过静脉途径给药时，每天的指导剂量是从1到20mg/kg，优选3到10mg/kg。经口给药时，剂量范围是1到50mg/kg，优选10到30mg/kg。
该活性化合物的毒性据认为小于环孢素的。因为这些活性化合物是非免疫抑制性的，环孢素的某些与免疫抑制相关的副作用就得以避免。与环孢素相关的其他副作用，特别是肾毒性和长期使用产生的中枢神经系统毒性也是小于环孢素的。
该活性化合物可以单独或与其他治疗性化合物-如抗炎化合物和/或免疫抑制化合物-一起用于治疗和预防炎症性自身免疫疾病。特别优选的具体方案是中，该活性化合物与Sanglifehrin类联合使用，后者是新近被确认的一类免疫抑制性、与亲环蛋白结合的化合物，它们不抑制钙调磷酸酶的活性。Sanglifehrin类化合物和它们的制备方法在WO 9702285和WO 9807743中有描述。用于与活性化合物结合使用的特别优选的Sanglifehrin类化合物为Sanglifehrin A到L，尤其是Sanglifehrin A,B,C和D。
因而，在优选的具体方案中，本发明提供对患有炎症性自身免疫疾病或状态或者有罹患这些疾病或状态危险的患者进行预防或治疗的方法，该方法包括给所述患者服用有效量的含本发明的活性化合物与一种Sanglifehrin的联合制剂。
本发明也提供了一种用于治疗或预防炎症性自身免疫疾病或疫状态的药物组合物，它包括一种本发明的活性化合物和一种Sanglifehrin。
本发明的药物组合物可以很方便地以一种联合制剂的形式存在，在治疗中可以同时、分开或按顺序使用。这样活性化合物和Sanglifehrin可以以固定组成的形式同时服用，或者可以分开并在不同时间服用。典型情况是该组合物可以是一种含有有效剂量的联合制剂的单位剂量形式。该活性化合物优选的剂型包括基于英国专利申请2,222,770A中描述的微乳液的那些，其中除了包括典型的口服剂型以外，也包括在英国专利申请2,209 671 A中描述的来自于含有脂肪酸糖单酯如蔗糖单月桂酸酯的固体溶液的口服或注射剂型。口服给药的适当的单位剂量形式中每剂量含有例如25到200mg活性化合物。
欧洲专利0484281B中的剂型实施例A,B,C,D在此以参考文献的形式并入本发明。
这些剂型的各种成分以及它们的制备方法在英国专利申请2,222,770中有有益的描述，这些内容在此以参考文献的形式并入本发明。
当活性化合物与其他化合物如Sanglifehrin一起服用的时候，活性化合物和其他化合物按适当的比率可使用类似的剂型。例如活性化合物和Sanglifehrin共同使用时的优选重量比率范围是5∶1到50∶1(活性化合物口服，Sanglifehrin皮下注射)，其中活性化合物的口服剂量大约是10到100mg/kg。
代表性的活性化合物的活性在生物活性测定实验A、B、C中的动物模型中进行实验，参见附图，其中：
图1是在EAE试验中，从免疫后的9到18天(X轴)，对照动物(A,黑色条块)和用[MeIle]4-环孢素治疗的的动物(B，灰色条块)的疾病记分(Y轴)。
图2是在进行性佐剂性关节炎试验中，用A--30mg/kg[MeIle]4-环孢素口服；B--1mg/kg Sanglifehrin A皮下注射；和C--30mg/kg[MeIle]4-环孢素口服+1mg/kg Sanglifehrin A皮下注射三种方法治疗的动物的组别的抑制肿胀的百分比(Y轴)。
图3是在胶原引起的关节炎试验中，12天前免疫大鼠，在第0到第9天(x轴)使用载体(-□-,EtOH 10％/玉米油/5ml/kg，口服，6只动物)、[MeIle]4-环孢素(-○-；2×12.5mg/kg/天，口服，7只动物)、[MeIle]4-环孢素(-△-，2x25mg/kg/天，口服.，7只动物)和专利药COX-抑制剂(-_-，2×25mg/kg/天，口服，4只动物)治疗的大鼠后爪的肿胀(以毫米计算，y轴)。
生物活性试验
A．大鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)
本发明的代表性活性化合物[MeIle]4-环孢素在上述的急性EAE试验中进行测试，剂量是30mg/kg，该剂量被发现可以有效地抑制这种疾病的起始。获得的结果如图1所示，它表示的是在免疫后的第9到第18天，对照动物和用活性化合物治疗的动物的疾病的严重程度。对照组动物在第11天的得分超过0.5，在第15、16天得分接近2.0；而用[MeIle]4-环孢素治疗的动物直到第12天还没有可检测的得分，在第15到17天达到的最大得分大约是0.5，随后得分下降。
B．大鼠的实验性自身免疫性眼色素层-视网膜炎(EAU)
ⅰ)[MeIle]4-环孢素和Sanglifehrin A还在上述的EAU试验中分别
被独立地进行测试，以及二者组合起来进行测试，结果如下面的表Ⅰ
所示。
表Ⅰ
[MeIle]4-环孢素和Sanglifehrin A在实验性自身免疫性眼色素层-视网膜炎中的效果
ⅱ)[MeIle]4-环孢素，[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素和[N-苄基-Val]5-环孢素和一种在玉米油中的乙醇安慰剂同样基本按前面描述的在EAU试验中进行测试，结果如下表Ⅱ所示。
| 组别 | 剂量 | 最高记分(4=最大) | 天 |
| 对照 | - | 3.3 | 17.2 |
| 环孢素 | 25p.o. | 1.9 | 29.5 |
| Sanglifehrin A | 1s.c. | 2.5 | 17.7 |
| Sanglifehrin A | 3s.c. | 2.5 | 23.9 |
| [MeIle]4-环孢素+Sanglifehrin A | 25p.o.+1s.c. | 1.0 | 33.8 |
| [MeIle]4-环孢素+Sangglifehrin A | 25p.o.+3s.c. | 0 | 37 |
表Ⅱ化合物是以酒精/玉米油中的形式口服给药。
| 化合物 | 剂量mg/kg p.o. | 在第12天有眼色素层炎的#感染眼数/总#眼数 | 最高记分(0-4)0=无眼色素层炎4=非常严重 | 天 |
| 安慰剂乙醇/玉米油 | 4ml/kg | 4/10 | 4 | 14 |
| NIM811 | 25 | 0/10 | 2 | 18.4 |
| 211-810 | 25 | 2/10 | 3.66 | 16.7 |
| 224-602 | 25 | 5/10 | 4 | 13.5 |
[MeIle]4-环孢素和Sanglifehrin A也在前述的进行性佐剂性关节炎试验中分别独立地和联合地进行了测试，结果如图2所示，它表示的是用30mg/kg[MeIle]4-环孢素口服，1mg/kg Sanglifehrin A皮下注射，或30mg/lg[MeIle]4-环孢素口服加上1mg/kg Sanglifehrin A皮下注射联合治疗这三种方案治疗的每组5只动物的平均肿胀抑制情况。
C．胶原引起的关节炎
对非免疫抑制性环孢菌素类化合物[MeIle]4-环孢素(也称为NIM811)在大鼠的胶原引起的关节炎模型的治疗方案中进行研究。大鼠被环绕尾根皮内注射Ⅱ型胶原进行免疫，10-12天后，开始发生关节炎，典型症状是红斑和关节肿胀。用[MeIle]4-环孢素(10％酒精/玉米油载体中，两种不同剂量)每天两次口服治疗动物，肿胀发生后立即开始治疗，持续10天。研究中还包括对照的关节炎大鼠和用专利药COX-抑制剂治疗的大鼠。定期评估后爪的肿胀。研究结束时，动物被处死，关节被制备用于组织学参数的评估。
[MeIle]4-环孢素在所使用的两个剂量(12.5和25mg/kg每天两次口服)下都对肿胀产生很好的抑制作用，在第9天达到了专利药COX-抑制剂功效的大约60％(图3)。在风湿性关节炎模型中，[MeIle]4-环孢素与环孢素数据(CyA，口服有效ED50大约10-15mg/kg左右，见Smith R J.和Sly L.M。药理学实验与治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1996年6月，277(3)；1801-1813页)的比较也显示了它具有类似的效力。
Claims (8)
1．一种非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物在制备治疗或预防炎症性自身免疫疾病或状态的药物中的用途。
2．一种治疗或预防患有炎症性自身免疫状态或疾病或有患这种疾病或状态危险的患者的炎症性自身免疫状态或疾病的方法，它包括给所述患者服用有效量的一种非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物。
3．权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中所述非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物是式A的化合物和其药学上可接受的盐：其中B是式B的氨基酸残基
其中a表示在2位结合αAbu残基的化学键
b表示在4位结合残基C的化学键；
Alk代表含有2-6个碳原子的直链或支链亚烷基或含有3到6个碳原子的亚环烷基，及
R代表
羧基或烷氧羰基，
-NR1R2，其中R1和R2是相同或不同的，代表氢，烷基，C2-4链烯基，C3-6环烷基，苯基(可以被卤素，烷氧基，烷氧羰基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代)或苄基，或饱和或不饱和的含5或6个环原子和1到3个杂原子的杂环基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和或不饱和的杂环，该杂环含有4到6个环原子、任选还含有选自氮、氧或硫的杂原子并且可以被烷基、苯基或苄基任意取代；
下式的基团：
其中R1和R2如上所述，R3代表氢或烷基，n是2到4的整数，
其中烷基指含有1到4个碳原子的直链或支链烷基；C是MeLeu或4-羟基-MeLeu。
4．权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中所述非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物是一种式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：
其中W是MeBmt，双氢-MeBmt或8′-羟基-MeBmt；
X是αAbu,Val,Thr,Nva或O-甲基苏氨酸(MeOThr)
R是Sar或(D)-MeAla；
Y是MeLeu,γ-羟基-Meleu,MeIle,MeVal,MeThr,MeAla,MeTyr,MeTyr(O-PO(OH)2),MeaIle或MeaThr，或Pro；
Z是Val,Leu,N-AIk-Val或N-Alk-Leu
其中Alk代表Me或如下取代基取代的Me：可被苯基或一个含有6个环原子的N、S或O杂芳基所取代的乙烯基，或者可被卤素任意取代的苯基；
Q是MeLeu,γ-羟基-MeLeu或MeAla。
5．权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中所述非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物是一种选自下组的化合物：
a)[双氢-MeB mt]1-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素，
b)[MeVal]4-环孢素，
c)[MeIle]4-环孢素，
d)[MeThr]4-环孢素，
e)[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素
f)[Nva]2-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素，
g)|γ-羟基-MeLeu]4-[γ-羟基-MeLeu]6-环孢素
h)[MeVal]5-环孢素，
i)[MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-环孢素，
j)[8′-羟基-MeBmt]1-环孢素，
m)[N-苄基-Val]5-环孢素，
n)[N-5-氟-苄基-Val]5-环孢素，
o)[N-烯丙基-Val]5-环孢素，
p)[N-3-苯基-烯丙基-Val]5-环孢素，
q)[Pro]4-环孢素或
r)[γ-羟基-MeLeu]9-环孢素。
6．权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中所述非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物是[MeIle]4-环孢素或[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素。
7．一种治疗或预防患有炎症性自身免疫疾病或状态或有患这种疾病或状态危险的患者的炎症性自身免疫疾病或状态的方法，它包括给所述患者服用有效量的一种含有一种非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物和一种Sanglifehrin的联合制剂
8．一种例如用于治疗或预防炎症性自身免疫疾病或状态的药物组合物，它包括一种非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物和一种Sanglifehrin。
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