TWI250021B - Pharmaceutical composition for use in the treatment of an inflammatory autoimmune disease or condition - Google Patents

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TWI250021B TW094110378A TW94110378A TWI250021B TW I250021 B TWI250021 B TW I250021B TW 094110378 A TW094110378 A TW 094110378A TW 94110378 A TW94110378 A TW 94110378A TW I250021 B TWI250021 B TW I250021B
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Description

1250021 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 新用途，特別是非免疫抑制性 新醫藥用途。 且 本發明係關於環孢素的 可結合環親素之環孢素之 【先前技術】 非免疫抑制性且可結合環親素之環孢素及其在治療及預 防AIDS及AIDS相關疾病的用途，可見於歐 料
號中’其包括環孢素類化合物的—般描述、盆命名法，及 其作用模式。EPM84,281 B中所揭示的，特別是與上述有 關之-般插述部份，及其他與本發明有關之描述部份，俱 收為本發明之參考文獻。 【發明内容】 目别已令人驚異地發現可結合環親素但不會有免疫抑制 性的環孢素，對發炎性自體免疫疾病具有抑制效果。 【實施方式】 以 Quesniaux於Eur.J· Immunol. 1987,辽，1359-1365 中所 述之competitive ELISA測試，若環孢素具有五分之一 Ciclospodn (亦稱為環孢素a)結合人類重組環親素的能 力’則環孢素被認為是可結合環親素。在該試驗中，待測 之環孢素於環親素與被包覆之BSA-環抱素A培養途中被加 入’同時亦計算在無競爭者存在下達到5〇%抑制對照組反 應所需之濃度（ICw)。結果以結合率（BR)表示，其為測試化 合物之ICw與使用環孢素A取代環孢素之相同試驗之1(：：5〇的 比率，以10為底的log值。因此，1.0之BR係指試驗化合物
C:\WINDOWS\TEMPORARY INTERNET FDLES\OLK2153\100808.DOC 1250021 具有十分之一環孢素A結合環親素之能力，而負值則是表示 • 其結合力大於環孢素A之結合力。 . 可有效抑制發炎性自體免疫疾病的環孢素，其BR值低於 0.7 (因log1() 5約等於0.7)，較佳等於或低於零。若環孢素在 混合淋巴球反應（MLR)中具有少於環孢素A 5%，較佳為少 於2%之結合力，則該環孢素被視為是非免疫抑制性。混合 淋巴球反應見述於T· Meo於「免疫方法」，L· Lefkovits及B. Peris，Eds·，Academic Press, Ν·Υ· ρρ· 227-239 (1979)中之論 _ 述。取自Balb/C鼠（雌性，8至10週齡）之脾臟細胞（〇·5χ 1〇6) 與取自CBA鼠（雌性，8至10週齡）之放射線處理（2000雷得） 或漿黴素C處理的〇·5χ 106脾臟細胞一起培養五天，經放射 線處理之同種組織細胞會在Balb/C細胞中誘發增殖反應， 該反應可用標記前區物被收入DNA中之試驗進行測量。因 為誘發者細胞已被放射線（或漿黴素C)處理過，故不會被 Balb/C細胞誘發增殖，但仍保留其抗原性質。在MLR所找 到之試驗化合物的IC5G，可與在平行試驗中所的之環孢素a ® 的值相較。 目前已發現以上述MLR所判定之非免疫抑制性化合物， 在IL-2 Reporter Gene Assay中常是無活性的，因此，IL-2 Reporter Gene Assay可作為可被用作初步篩選的方法以篩 選用於本發明之環親素結合環孢素化合物。 叮抑制發k性自體免疫疾病之非免疫抑制性且可結合環 親素之環孢素，在此及後文中視為該活性化合物。 活性化合物特別有用於治療、預防、或改善自體免疫疾
C:\WINDOWS\TEMPORARY INTERNET FILES\OLK2153\100808.DOC 1250021 病及發炎反應，特別是有自體免疫成分病因之發炎反應， 如關節炎(如風濕性關節炎、慢性漸進性關節炎、及變形性 關即炎）及風濕性疾病。可使用活性化合物之特定自體免疫 疾病包括自體免疫造血疾病（包括如溶血性貧血、發育不全 性貧血、純紅血球性貧血、及原發性血小板減少症）、全身 性紅斑性狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納氏肉芽腫、皮 肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、史蒂芬強森氏症候群、 原毛丨生熱〒口瘡、自體免疫發炎性腸病（包括如潰瘍性結腸 炎及局部性迴腸炎）、胰臟炎、内分泌性眼病、突眼性甲狀 腺腫、類肉瘤病、多發性硬化症'初級膽汁性硬變、糖尿 病如幼年型糖尿病（第一型糖尿病）、葡萄膜性視網膜炎（貝 瑟氏症）、葡萄膜炎（前葡萄膜炎及後葡萄膜炎）、乾性角膜 結膜炎、春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癖關節 义及、、糸球體性腎炎（伴隨或無伴隨腎病變症候群，如包括原 發性腎病變症候群或最低限改變腎病）、氣喘及其他包含自 體免疫成份之發炎性呼吸道疾病、甲狀腺炎（慢性甲狀腺 义）、腦脊髋炎、發炎性中樞神經疾病、及相似之自體免疫 疾病。 J辰孢素作為發炎性免疫反應抑制劑時的活性可由下列試 驗系統展現： 免疫葡葙膜态 在十二週齡的雌性路易斯鼠（Lewis rat，BRL，Basel)的右 腳掌注射50毫克純視網膜s抗原。抗原以磷酸緩衝生理食鹽 水稀釋’並用佛羅恩特氏（Freund’s)完全佐劑及Bacto Μ -7- 1250021
Tuberculosis H37 RA (Difco)作 50:50 (v/v)乳化。注射量為 * 0.1毫升，含50微升完全佐劑及1.14毫克結核菌。於注射後 .第十天開始，每天以裂隙燈檢查眼睛。以分數範圍0到4之 半定量法對眼發炎蔓延計分： 〇無視力改變 1血管分佈小幅改變，部份虹膜及結合膜血管擴張 2中度改變，血管清澈度喪失，虹膜及血管擴張，霧狀 介質 # 3明顯改變，眼突，瞳孔模糊，血管結構明顯喪失，部 份出血 4嚴重改變，明顯眼突，結構完全喪失，擴散性出血。 參考資料：Wacker W.B。，Donoso L.A·，Kalsow C.M·， Yakeelov J.A. Jr·，Organisciak D.T.:Experimental Allergic Uveitis. Isolation, Characterisation and Localization of a soluble Uveitopathogenic antigen from bovine retina. J. Immunol. 119 (1977) 1949-1958 • 大鼠實驗性自體免痙腦脊髓炎(ΈΑΕ) 在雄性溫斯頓鼠（Wistar)後腳掌上注射胎牛脊髓及佛羅 恩特氏完全佐劑混合物。疾病症狀（尾巴及雙後肢癱瘓）通常 在十六天中發生。記錄發病動物數及病發時間。上述試驗 模式中疾病發生的抑制可作為醫藥用途之指標。 參考資料：Levine et al·，Am. J. Path. 47 (1965) 61; McFarlin et al.5 J. Immunol. 113 (1974) 712; Borel，
Transplant. & Clin. Immunol. 13 (1981) 3] o
C:\WINDOWS\TEMPORARY INTERNET FILES\OLK2153\100808.DOC 1250021 ， 盤JA.特氏佑部丨逯鉻之關節炎 在OFA及溫斯頓鼠（雄性或雌性，15〇克重）的尾巴底部或 ‘後腳掌注射Ο」毫升含〇·6毫克熱死滅恥垢分枝桿菌的礦物 油。在發展中的關節炎模式中，治療是在注射佐劑後即開 始（第一到第十八天）；在以建立之關節炎模式中，治療則啟 始於第十四天，此時第二階段發炎已完全（第十四到第二十 天）。實驗結束時，以微彎角規測量關節腫脹情形。在發展 或建立試驗模式中對疾病進程的預防或抑制，可作為醫藥 鲁 用途之指標。 ·, 參考資料：Winter & NUSS，ArthritiS and Rheumatism 9 (1996) 394: Billingham & Davies, Handbook of
Experimental Pharmacology (Vane & Ferreira Eds, Springer Verlag，Berlin)，50/11· (1979) 108-144] 歷原誘發之關φ恣 在尾巴基底處以皮内注射方式給予大鼠第二型膠原以激 • 發免疫反應。十到十二天後，關節炎發作，特徵為皮膚紅 腫及關節腫大。以測試化合物一天兩次口服治療實驗動 物’一般是以兩種不同劑量在腫脹初期即開始治療，並持 續至最多十天。本試驗亦包括已具專利之C〇x抑制劑處理 的對照組具關節炎動物和大鼠。對後腳掌的腫脹作常規評 估。研究結束時，犧牲實驗動物並處理其關節以作組織學 評估。具有好抑制腫脹效果，即約具有具專利之C〇x抑制 劑50%以上效果之測試化合物，可選作進一步試驗。 亦可使用體外趨化性試驗（如用Boyden Chamber)，及環
C:\WINDOWS\TEMPORARY INTERNET FILES\OLK2153\100808.DOC 1250021 親素誘發嗜中性球渗入試驗和類似試驗。 已發現本發明之活性化合物與環孢素之結構差異在4及/ 或5的位置。其他可能差異位置則是在6及7。 活性化合物中的一群是將環孢素在位置4之甲基白氨酸 以N-甲基氨基酸取代，如r -羥基-甲基白氨酸、甲基異白 氨酸、甲基2-氨基異戊酸、甲基蘇氨酸、甲基氨基丙酸、 甲基赂氨酸或甲基酪氨酸（0-P0(0H)2)、或脯氨酸。除了甲 基異白氨酸及甲基蘇氨酸外，同素形式之Mea白氨酸及 蘇氨酸亦可使用。在同素形式中，其在空間化學方面是與 天然氨基酸在/5位置上有相反之組態，故天然形式與同素 形式之氨基酸互為非對映異購物。 另一群活性化合物則是將2-氨基異戊酸在位置5以N_烷 基，較佳為N-甲基氨基酸取代。較佳做小烷基化的氨基酸 為2-氨基異戊酸或白氨酸。[2_氨基異戊酸]5的亞胺基上的 氫較佳以無分支(^·6烷基，較佳以甲基、乙基、或卜丙基取 代。最後一群較佳之活性化合物則全是新穎化合物。 此外，某些活性化合物可能與環孢素在丨、2、3及/或6位 置不同。 用於本發明中之特別-群活性化合物為式A之環抱素衍 生物 .MeBmt-aAbu-B-C.Va!-MeLeu-Ala.(D)Ala.MeLeu-MeLeu.MeVal
C:\WINDOWS\TEMPORARY INTERNET FILES\〇LK2153\I〇〇8〇8 DOC 1250021
其中B是式B之氨基酸殘基
S-AIk-R
其中a代表連結至位置2上之a Abu殘基的鍵； b代表連結至位置4上之C殘基的鍵；
Aik代表直鏈或支鏈含2到6個碳原子之稀類或3到6個碳 原子之環烯類，且 R代表 緩基或烧氧幾自由基； 自由基-NH，其中1^及1^可相同或不同，是為氫、 烷基、C2·4烯基、Cl6環烷基、苯基（可選擇性以鹵素、烷 氧基、烷氧羰基、胺基、烷胺基或二烷胺基取代）、或苯甲 基、或飽和或未飽和含5到6員環及1到3雜原子之雜環 基自由基、或其中之1^及1^2與氮原子一起形成4到6員 環之飽和或未飽和雜環，且可視情況含有其他選自氮、氧 或硫之雜原子及視情況以烷基、苯基、或苯曱基取代； 下式之自由基
I V R3 (¾ 其中Rl及R2如上所定義，I代表氫或烷基，而η為從2到4 之整數，且其中之烷基代表含丨到4個碳原子的直鏈或支鏈 烷基； C為甲基白氨酸或4-羥基_曱基白氨酸；及其醫藥可接受 C:\WINDOWS\TEMPORARYINTHRNET FILES\〇LK2153M〇〇8〇8.D〇c _ 11 _ 1250021 鹽類。 該群環孢素衍生物可見述於已發表之國際專利Nos. W〇 98/28328、WO 98/28329、及 WO 98/28330 中。該群中特佳 之化合物為式A化合物，其中B為氨基酸殘基Bf i CH, S-CH,
Cii 〇 B， 且C為氨基酸殘基4-羥基-甲基白氨酸。
一群特佳之活性化合物是由式I化合物所組成 -W-X-R-Y-Z-Q - AJa - (D)Ala - MeLeu - MeLeu - MeVal
I 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 I 其中W為甲基Bmt、二氫曱基Bmt、或8f_羥基-甲基Bmt ; X是a Abu、2-氨基異戊酸、蘇氨酸、Nva、或O-曱基蘇 氨酸（甲基Ο蘇氨酸）； R是Sat*或（D)-曱基胺基丙酸； Y是甲基白氨酸、T -羥基-曱基白氨酸、甲基異白氨酸、 甲基2-氨基異戊酸、甲基蘇氨酸、甲基胺基丙酸、甲基酪 氨酸、甲基酪氨酸（OPO(OH)2)、Mea異白氨酸或Mea蘇氨 酸、或脯氨酸； Z是2-氨基異戊酸、白氨酸、N-Alk-2-氨基異戊酸、或 N-Alk-白氨酸， 其中Aik代表曱基，或甲基以 乙基取代，視情況該乙基可由苯基、或含6員環之氮、硫、 C:\WINDOWS\TEMPORARY INTERNET FILES\OLK2153\100808.DOC -12- 1250021 氧雜環基取代，或 苯基取代’視情況該苯基可由_素取代·且 Q是甲基白氨酸、r-羥基-曱基白氨酸、或甲基胺基丙酸 及其醫藥可接受鹽類。 W、X、Y、Z及Q等基團具有獨立之下列特性 W較佳為W，，而W’是甲基Bmt或二氫甲基Bmt X較佳為X OL Abu ； 而X’是a Abu或Nva ’更佳為X”，，而χ”是
y較佳為γ’，而-經基-甲基白氨酸、甲基2_氨基異 戊酸、曱基蘇氨酸、曱基胺基丙酸、或甲基酪氨酸 (OPO(OH)2); Z較佳為zf，而汐是2-氨基異戊酸或甲基2_氨基異戊酸； 且 Q較佳為Q’，而Q’是曱基白氨酸。 一群特佳之活性化合物是式ί化合物，其中貿為貿，、χ為 X1、Υ為 Υ’、Ζ為 Ζ’、且 Q為 Q，。 特佳之式I活性化合物有： a) [二氫甲基Brntf-Cr _羥基-甲基白氨酸]4_環孢素a， b) [甲基2_氨基異戊酸]4-環孢素a， c) [甲基異白氨酸]4-環抱素A， d) [甲基蘇氨酸]4-環孢素A， e) [ T -羥基-甲基白氨酸]4-環孢素A， f) [Nva]2-[r -羥基-曱基白氨酸]t環孢素A， g) [r -經基-甲基白氨酸]羥基_甲基白氨酸]、環孢 C:\WINDOWS\TEMPORARYINTERNETFILES\OLK2153\100808.DOC - 13 - 1250021 . 素A， h) [甲基2-氨基異戊酸]環孢素A， i) [甲基氧蘇氨酸]2-[(D)甲基胺基丙酸][甲基2-氨基異 戊酸]5-環孢素A， j) [8、羥基-甲基Bmt]1-環孢素A， k) [甲基胺基丙酸]環孢素a， l) [(D)甲基胺基丙酸][甲基酪氨酸（OP〇(〇H)2)]4_環孢 素A， • m) [N-苯甲基_2_氨基異戊酸]5-環孢素a， η) [N-5 -氟-本甲基-2-氨基異戊酸]5_環抱素a， 0) [N-烯丙基-2-氨基異戊酸]環孢素a， p) [N-3-苯基-烯丙基-2-氨基異戊酸]5_環孢素a，
q) [脯氨酸]4-環孢素A 特佳之活性化合物為[曱基異白氨酸]4_環孢素八及卜-羥 基-曱基白氨酸]4-環孢素A’最佳則為[甲基異白氨酸]4_環孢 素A 〇 ❿ 除式1化合物外’較佳之活性化合物包括如 r) [T -羥基-甲基白氨酸]9_環孢素a。 該活性化合物可經下列方法得到： 1) 發效法 2) 生物轉形法 3) 衍生作用 4) 部份合成 5) 全合成。 C:\WINDOWS\TEMPORARY INTERNET FILES\OLK2153\100808.DOC _ Μ 1250021 這些方法之一般性及專一性敘述可見於EP 0484281 B中 之實例1到10。該一般性敘述及實例教導倶收錄為本發明之 苓考資料。EP 0484281 B中之實例u則敘述活性化合物相 對於環孢素A之非免疫抑制性且可結合環親素的活性測 量’而該實例教導亦收錄於本發明之中。 該活性化合物可用於病人以預防或治療發炎性自體免疫 疾病。 因此本發明提供了一種非免疫抑制性且可結合環親素之 環孢素在製造藥物以治療或預防發炎性自體免疫疾病上的 用途。 本發明更提供了一種治療或預防患有或有風險患有發炎 性自體免疫疾病的病人之方法，其包括給予該病人有效量 之本發明的活性化合物。 該活性化合物可經由任何一種傳統途徑給予，特別是内 服，如口服，以喝的溶液形式、錠劑或膠囊，或非經腸方 式，如可注射之溶液或懸浮液形式。若採靜脈注射，則一 天之劑量可為1到20毫克/公斤，較佳為3到1〇毫克/公斤，而 若用口服，則為1到50毫克/公斤，較佳為1〇到3〇毫克/公斤。 該活性化合物之毒性據信小於環孢素A之毒性。因該活性 化合物為非免疫抑制性，可避免環孢素A在免疫抑制方面的 田1J作用。在其他環孢素A具有的副作用方面，特別是長期使 用時的腎毒性及中樞神經毒性，該活性化合物之毒性均小 於環孢素A。 該活性化合物可單獨或與其他藥物使用於治療或預防發 C:\WINDOWS\TEMPORARY INTERNET FILES\OLK2153\100808.DOC - 15 - 1250021 炎性自體免疫疾病，如與抗發炎化合物及/或免疫抑制化合 物並用。在特佳的具體實施例中，該活性化合物與 Sanglifehdns (山格力服瑞）並用，山格力服瑞是一種最近發 現的具免疫抑制性且可結合環親素之化合物，其不會抑制 卡西紐因（calcineurin)活性。山格力服瑞及其製備法見述於 WO 970228 5及WO 9807743中。與活性化合物並用之特佳的 山格力服瑞為山格力服瑞八到乙，特別是山格力服瑞A、B、 C、及D。
因此在較佳具體實施例中，本發明提供了 一種治療或預 防患有或有風險患有發炎性自體免疫疾病的病人之方法， 包括給予該病人有效量之結合藥物，其中含有本發明的活 性化合物及一種山格力服瑞。 本發明亦提供-種治療或預防發炎性自體免疫疾病的醫 藥組合物，含有本發明的活性化合物及一種山格力服瑞。 本發明之醫藥組合物的形式適於同時、 療。因此，活性化合物與山格力服瑞可用固定組=; -起給予，或可在不同時間分別給予。—般而t，該組合 物可為具有效量結合製備物之單位劑量形式。 較佳的活性化合物法定配方包括基於如英國專利 2 222 770A所述之微乳化劑，其包括外用及口服形式 以及由固態溶液所得之口服及注射形式，其由如見述於 國專利案2 209 671A中之脂肪酸單醣酯，如月桂酸單蔗 酯所組成。適用於口服給予的單位劑量形式，包括如每 量25到200毫克活性化合物。
C：\WlND〇WsVTEMp〇RARY rNTERNET FILES\OLK2153\100808.DOC 1250021 EP 0484281 B之配方實例A、B、C、及〇，俱收入本發明 之參考資料中。 该配方之各種成为及其製備法’完整見述於英國專利宰2 222 770A中，其内容亦收錄於本發明之參考資料中。 當活性化合物與其他如山格力服瑞之化合物併用時，在 適當之活性化合物與其他化合物比例下，可使用類似之配 方。因此，如使用活性化合物及山格力服瑞時，較佳的重 量比範圍為約5:1到50:1 (活性化合物：山格力服瑞），其中 活性化合物劑量約為10到100毫克/公斤。 本發明之活性化合物活性以於動物模型生物活性試驗 A、B及C中測試過，參見附圖，其中： 生物活性試驗 A. 大鼠實驗性自體免疬腦脊髓炎ΓΕΑΡΛ 本發明之一種活性化合物，[甲基異白氨酸]4_環孢素A以 30毫克/公斤劑量於如上述之急性EAE試驗中測試，發現可 有意義地抑制發病。所得結果示於圖1，其顯示對照組動物 及活性化合物處理動物在免疫激化後第9到第丨8天的病 況。對照組動物在第11天分數就超過〇·5，並在第丨5及第16 天接近2.0 ;而[甲基異白氨酸]4_Cs處理動物則直到第12天 才測得到分數，並在第15到第17天達到約0.5的最大分數後 下降。 Β· 大驗性自體免疬葡葙膜炎iEAim i)[甲基異白氨酸]4-環孢素Α及山格力服瑞Α亦如上述於 EAU試驗中分別測試，另再與山格力服瑞a結合使用測試。 C:\WINDOWS\TEMPORARY INTERNET FELES\OLK2153\100808.DOC - 17 1250021 所得結果列於下表i。
表I
[甲基異白氨酸]4-環孢素A及山格力服瑞A在實驗性自體 _ 一 免疫葡萄膜炎中的效果 組別 劑量 最高分數 (4=最高） 天數 對照組 - 3.3 17.2 [甲基異白氣酸]4-環抱素A 25 1.9 29.5 山格力服瑞A 1 2.5 17.7 山格力服瑞A 3 Z5 23.9 [甲基異白氨酸]環孢素A+山格力服瑞a 25 + 1 1.0 33.8 [甲基異白氨酸]-¼孢素A +山格力服瑞a 25 + 3 0 37 ii)[甲基異白氨酸]4-環孢素a、[r -羥基-甲基白氨酸]t 環孢素A ’及[N-本甲基-2-氨基異戊酸]環孢素a，和乙醇 加玉米油安慰劑亦如上所述在Eau試驗中測試。所得結果 列於下表II。
表II 化合物係經由乙醇/玉米油給予 化合物 劑里毫克/公斤 第十二天出現葡萄膜 炎被影響眼睛的數目/ 總眼晴數 對高分數(0-4) 0=無葡萄膜炎 4=非常嚴重 天數 ¥慰劑 乙醇/玉米油 5毫升/公斤 4ΤΪ0 ' 4 14 NIM811 25 ono ~~' 2 18.4 211-810 25 2/10 3.66 16.7 224-602 25 5TTo ~~' 4 13.5 [甲基異白氨酸]4-環孢素A及山格力服瑞A亦如上述於發 展中佐劑關節炎試驗中分別測試及結合使用測試。所得結 果不於圖2,其顯示由5隻動物處理以3〇毫克/公斤[曱基異白 氨酸]4_環孢素A、1毫克/公斤山格力服瑞A，或結合使用3〇 笔克/公斤[甲基異白氨酸]4·環孢素A和1毫克/公斤山格力
C:\WINDOWS\TEMPORARY INTERNET FELES\OLK2153\100808.DOC 1250021 服瑞A所得之平均抑制腫脹圖。
Ce m B $ 於大乳膠原誘發關節炎模式中，研究非免疫抑制性環孢 素’[甲基異白氨酸4l·環孢素A (亦稱為NIM 811)用於治療 上的方法。對大鼠由尾巴基底處經皮内給予第二型勝原以 作免疫激化。十到十二天後，會發生關節炎，可由關節紅 腫判定。腫脹發生後，立即對動物施以一天兩次[曱基異白 ，氨酸4l·環孢素A (於乙醇1〇%/玉米油載劑中，不同的兩種劑 里口療，持續十天。本研究亦包括了以c〇x_抑制劑處理的 對照組關節炎動物和大鼠。對後腳掌的腫脹作常規評估。 研究結束時，犧牲動物並取其關節以研究其組織學情況。 [甲基異白氨酸4]_環孢素A在第九天於兩種劑量（12 5及 25¾克/公斤，一天兩次）上均展現良好抑制腫脹效果（圖 3)，最高約為COX抑制劑在第9天（劑量2·5毫克/公斤，一天 兩人腹腔/主射）效果之60%。與環孢素a的資料（CyA，有 效的ED50約為 10_15毫克/公斤，見SmithR J andsiyL M， j. Pharmacol· Exp. Ther·，June 1996; 277(3): 1801-1813)作 比較，顯示在風濕性關節炎模式中，[甲基異白氨酸4]_環孢 素A具有類似效力。 【圖式簡單說明】 圖1為免疫激發後9到18天對照組動物（a，，黑條）及（χ.軸） 之[曱基異白氨酸]4-Cs處理動物（Β，，灰條）在ΕΑΕ試驗中之 疾病分數（y軸）圖； 圖2為在發展中佐劑關節炎試驗中，動物分別以a. _ 3 〇毫 C:\WINDOWS\TEMPORARY INTERNET FILES\OLK2153\100808.DOC .19. 1250021 克/公斤[甲基異白氨酸]4-CsP.0e ; Β·_ 1毫克/公斤山格力服 ϊ而A s.c.，及C. - 30宅克/公斤[曱基異白氨酸]4_cs p.o。+ 1 宅克/公斤山格力服瑞A處理後之抑制腫脹百分比圖，另外 圖3為在膠原誘發關節炎試驗中，大鼠分別被處理以載劑 ;乙醇10%/玉米油/5毫升/公斤，6隻動物）、[甲基異白 氨酸]4-Cs 2xl2·5毫克/公斤/天，7隻動物）、[甲基異 白氨酸]4-Cs ; 2χ25毫克/公斤/天，7隻動物），及具專 利之COX抑制劑2χ2·5毫克/公斤/天，4隻動物），於 _ 第十—天免疫激化且於第零到第九天（雄）治療時，後腳掌 腫服（單位毫米，y軸）圖。 【主要元件符號說明】 A'顯示㈣組動物在EAE試驗中之疾病分數之條狀示 意圖 B·顯示經[甲基異白氨酸]4-Cs處理動物在EAE試驗中之 疾病分數之條狀示意圖 • A顯示在發展中佐劑關節炎試驗中，動物幻〇毫克/公 斤[甲基異白氨酸]-Cs ρ.〇·處理後之仰制腫脹百分比 之條狀示意圖 B顯示在發展中佐劑關節炎試驗中，動物以丨毫克/公斤 山格力服瑞A s.c.處理後之仰制腫脹百分比之條狀示 意圖 C顯示在發展中佐劑關節炎試驗中，動物以3G毫克/公 斤[甲基異白氨酸]4-Cs ρ·0· + 1毫克/公斤山格力服瑞A s.c·處理後之仰制腫脹百分比之條狀示意圖 C:\WINDOW証觸l則議咖職 -2〇

Claims (1)

1250021 十、申請專利範圍： 1 · 一種用於治療發炎性自體免疫疾病或病症之醫藥組合 物’其包含一有效量之非免疫抑制性且可結合環親素之 式I之環孢素： - X . R . γ . z,. q . . (D)/vja - iMeLsu - MeLeu - MeVal-η 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ]〇 ιι 其中W為甲基Bmt、二氫甲基Bmt、或8，-羥基-甲基Bmt ; X疋ο: Abu、2 -氨基異戊酸、鍊氨酸、Nva、或〇_曱基蘇 氨酸（甲基Ο蘇氨酸）； R是Sar或（D)-曱基胺基丙酸； Y是甲基白氨酸、7-羥基-甲基白氨酸、甲基異白氨 酸、曱基2 -氨基異戊酸、甲基蘇氨酸、甲基胺基丙酸、甲 基路氨酸、甲基酪氨酸（〇P〇(〇H)2)、Mea異白氨酸或Mea 蘇氨酸、或脯氨酸； Z是2-氨基異戊酸、白氨酸、N-Alk-2-氨基異戊酸、或 N-Alk-白氨酸， 其中Aik代表甲基，或甲基以 乙基取代，視情況該乙基可由苯基、或含6員環之氮、 硫、氧雜環基取代，或 苯基取代，視情況該苯基可由鹵素取代；且 Q是甲基白氨酸、羥基-甲基白氨酸、或甲基胺基丙 酸， 及一有效量之山格力服瑞（Sanglifehrin)，以及藥理上可 O:\100\100808.DOC 1250021 • 接文之稀釋劑、賦形劑、或載劑。 根據申睛專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該非免疫抑 制性且可結合環親素之環孢素係選自由以下所構成群 組· [了 -羥基-甲基白氨酸]4-環孢素A，[甲基異白氨酸]4_ 環抱素A，[甲基2_氨基異戊酸]環孢素a，[甲基蘇氨酸]4_ 環孢素A，[甲基胺基丙酸]t環孢素a，[甲基酪氨酸]4_環 抱素A，[甲基酪氨酸（〇-P〇(〇H)2)]t環孢素a，[脯氨酸 • [Mea異白氨酸]4_環孢素a，及[Mea蘇氨酸]4-環孢素A。 3 ·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該非免疫抑 制性且可結合環親素之環孢素是[甲基異白氨酸]環孢 素A或[r _羥基-甲基白氨酸]4_環孢素A。 O:\100\100808.DOC
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