JP2010059177A - 炎症性自己免疫疾患の処置におけるサイクロスポリン類の使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】サイクロスポリン(cyclosporins)の類の新規使用、および、特に、非免疫抑制性、シクロフィリン結合サイクロスポリン類の、炎症性自己免疫疾患の処置における新規薬学的使用の提供。
【解決手段】サイクロスポリンが式Ａ
[式中、Ｂは式Ｂ
ＣはMeLeuまたは４−ヒドロキシ−MeLeuである]の化合物またはその薬学的に許容される塩である薬剤。
【選択図】なし
【解決手段】サイクロスポリンが式Ａ
[式中、Ｂは式Ｂ
ＣはMeLeuまたは４−ヒドロキシ−MeLeuである]の化合物またはその薬学的に許容される塩である薬剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、サイクロスポリン(cyclosporins)の類の新規使用、および、特に、非免疫抑制性、シクロフィリン結合サイクロスポリン類の新規薬学的使用に関する。
非免疫抑制性、シクロフィリン結合サイクロスポリン類ならびにAIDSおよびAIDS−関連疾患の処置および予防におけるそれらの使用は、欧州特許第４８４２８１号に記載され、それはサイクロスポリンのクラスの化合物、それらの命名法および作用形態の一般的記載を含む。EP0,484,281Bの記載、特に、上記に関する一般的記載および以下に関連する記載の他の部分を、本発明の教示に引用して包含させる。
驚くべきことに、シクロフィリンに結合するが、免疫抑制性ではないサイクロスポリン類が炎症性自己免疫疾患およびその状態に阻害作用を示すことが判明した。
サイクロスポリン化合物は、Quesniaux, Eur. J. Immunol. 1987, 17, 1359-1365に記載の競合ELISA試験において、シクロスポリン(Ciclosporin)(サイクロスポリンＡとも呼ぶ)と同様に、その少なくとも５分の１がヒト組換えシクロフィリンに結合する場合に、シクロフィリンに結合すると考えられる。本試験において、試験するサイクロスポリン化合物を、シクロフィリンの被覆ＢＳＡ−シクロスポリンとのインキュベーション中に添加し、競合剤なしでコントロール反応の５０％阻害をもたらすのに必要な濃度を計算する(ＩＣ５０)。結果は結合比(ＢＲ)として示し、これは試験化合物のＩＣ５０と、試験するサイクロスポリンの代わりにシクロスポリンを使用した同様の試験のＩＣ５０の比率の基底１０に対する対数である。即ち、１.０のＢＲは、試験化合物がシクロフィリンにシクロスポリンよりも１×１０倍低く結合することを示し、負の値はシクロスポリンよりも強い結合を示す。
炎症性自己免疫疾患の阻害剤として働くサイクロスポリンは、０.７より低いＢＲ(log１０５＝約０.７のため)を有し、好ましくは０かそれ以下である。
サイクロスポリンは、混合リンパ球反応(ＭＲＬ)においてシクロスポリンよりも５％より多くない、好ましくは２％より多くない活性を有するとき、非免疫抑制性であるとみなされる。混合リンパ球反応は、T. Meo “Immunological Methods”, L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227-239 (1979)により記載されている。Balb/cマウス(雌、８−１０週齢)からの脾臓細胞(０.５×１０６)を、５日間、ＣＢＡマウス(雌、８−１０週齢)由来の０.５×１０６照射(２０００ラド)またはマイトマイシンＣ処理脾臓細胞と共インキュベートする。照射同種異系細胞はBalb/c脾臓細胞に増殖反応を誘発し、それはＤＮＡに取りこまれる標識前駆体により測定できる。刺激細胞が照射(またはマイトマイシンＣ処理)されているため、それらはBalb/c細胞に増殖により応答しないが、抗原性は保持する。ＭＲＬにおける試験化合物で見られるＩＣ５０を、平行実験でシクロスポリンで見られたものと比較する。
上記ＭＬＲで非免疫抑制性と判断された化合物が、しばしば、IL-2 Reporter Gene Assayで不活性であり、したがって、IL-2 Reporter Gene Assayを、本発明で使用するための非免疫抑制性、シクロフィリン結合サイクロスポリン化合物の選択、例えば、一次スクリーニングに使用し得る。
炎症性自己免疫状態の阻害剤として活性な非免疫抑制性、シクロフィリン結合サイクロスポリン化合物を、以後、活性化合物と呼ぶ。
活性化合物は、特に、自己免疫疾患および炎症状態、特に、関節炎(たとえば、関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ疾患のような、病因が自己免疫要素を含む炎症性状態の処置、予防、または軽減に有用である。活性化合物を用い得る具体的自己免疫疾患は、自己免疫血液学的疾患(例えば、溶血性貧血、無形成性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症)、全身性エリテマートーデス、ポリコンドリティス、スクレロドーマ、ヴェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性大腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、膵臓炎、内分泌性眼科疾患、グレーヴズ病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、糖尿病、例えば、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜網膜炎(uveoretinitis)(ベーチェット病)、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎およびを春季角結膜炎、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群ありおよびなし、例えば、特発性ネフローゼ症候群または最小変化ネフローゼを含む)、喘息および自己免疫要素を含む他の炎症性気道疾患、甲状腺炎(橋本Ghoto病)、脳脊髄炎、中枢神経系の炎症性状態および類似の自己免疫疾患を含む。
サイクロスポリンの炎症性自己免疫状態の阻害剤としての活性は、以下の試験系で証明し得る：
実験的自己免疫ブドウ膜炎
雌ルイスラット、１２週齢(ＢＲＬ、Basel)に右足肉趾に５０μgの精製ウシ網膜Ｓ−抗原を注射する。抗原をリン酸緩衝化食塩水で希釈し、フロインド完全アジュバントおよびBactgo M Tuberculosis H37 RA(DiFco)で５０：５０(v/v)に乳化する。注射する用量は０.１mlであり、５０μl完全アジュバントおよび１.１４mg Mycobacterium tuberculosisを含む。注射１０日後に開始して、目を毎日細隙灯を使用して検査する。目の炎症の程度を、０−４のスケールを使用した半定量的方法で採点する：
０ 可視的変化なし
１ 脈管構造にわずかな変化、虹彩および結膜血管の一定の拡張
２ 中程度の変化、血管透明性の欠失、拡張した虹彩および血管、濁った中膜
３ 著しい変化、目の突出、濁った瞳孔、血管構造の明らかな損失、一定の凝血
４ 重篤な変化、著しい目の突出、構造の完全な損失、拡散した凝血
参考文献：Wacker W. B., Donoso L. A., Kalsow C. M., Yakeelov J. A. Jr., Organisciak D. T.: Experimental Allergic Uveitis. Isolartion, Characterisation and Locallization of a soluble Uveitopathogenic antigen from bovine retina. J. Immunol. 119 (1977) 1949-1958
実験的自己免疫ブドウ膜炎
雌ルイスラット、１２週齢(ＢＲＬ、Basel)に右足肉趾に５０μgの精製ウシ網膜Ｓ−抗原を注射する。抗原をリン酸緩衝化食塩水で希釈し、フロインド完全アジュバントおよびBactgo M Tuberculosis H37 RA(DiFco)で５０：５０(v/v)に乳化する。注射する用量は０.１mlであり、５０μl完全アジュバントおよび１.１４mg Mycobacterium tuberculosisを含む。注射１０日後に開始して、目を毎日細隙灯を使用して検査する。目の炎症の程度を、０−４のスケールを使用した半定量的方法で採点する：
０ 可視的変化なし
１ 脈管構造にわずかな変化、虹彩および結膜血管の一定の拡張
２ 中程度の変化、血管透明性の欠失、拡張した虹彩および血管、濁った中膜
３ 著しい変化、目の突出、濁った瞳孔、血管構造の明らかな損失、一定の凝血
４ 重篤な変化、著しい目の突出、構造の完全な損失、拡散した凝血
参考文献：Wacker W. B., Donoso L. A., Kalsow C. M., Yakeelov J. A. Jr., Organisciak D. T.: Experimental Allergic Uveitis. Isolartion, Characterisation and Locallization of a soluble Uveitopathogenic antigen from bovine retina. J. Immunol. 119 (1977) 1949-1958
ラットにおける実験的自己免疫脳脊髄炎(ＥＡＥ)
雄ウィスターラットに、後足にウシ脊髄および完全フロインドアジュバントの混合物を注射する。疾病の症状(尾および両後足の麻痺)が通常１６日以内に発症する。疾病の動物の数および疾病の発症の時間を記録する。上記試験モデルにおける疾病発症の阻害は薬学的有用性の指標である。
参考文献：Levine et al., Am. J. Path. 47 (1965) 61; McFarlin et al., J. Immunol. 113 (1974) 712; Borel, Transplant. & Clin. Immunol. 13 (1981) 3]。
雄ウィスターラットに、後足にウシ脊髄および完全フロインドアジュバントの混合物を注射する。疾病の症状(尾および両後足の麻痺)が通常１６日以内に発症する。疾病の動物の数および疾病の発症の時間を記録する。上記試験モデルにおける疾病発症の阻害は薬学的有用性の指標である。
参考文献：Levine et al., Am. J. Path. 47 (1965) 61; McFarlin et al., J. Immunol. 113 (1974) 712; Borel, Transplant. & Clin. Immunol. 13 (1981) 3]。
フロインドアジュバント誘発関節炎
ＯＦＡおよびウィスターラット(雄または雌、体重１５０ｇ)に、尾の付け根または後足に、０.６mgの凍結乾燥加熱殺菌Mycobacterium smegmatisを含む０.１mlのミネラル油をi.c.注射する。関節炎の発症のモデルにおいて、処置をアジュバント注射直後に開始する(日１−１８)；確立した関節炎モデルにおいて、処理を、２次炎症が十分に発症した１４日目に開始する(日１４−２０)。実験の最後に、関節の腫脹をマイクロキャリパーの手段で測定する。開発中のまたは確立したテストモデルにおいて、疾患進行の予防または阻害は薬学的有用性の指標である。
参考文献：Winter & Nuss, Arthritis and Rheumatism 9 (1966) 394; Billingham & Davies, Handbook of Experimental Pharmacology (Vane & Ferreira Eds, Springer Verlag, Berlin) 50/II, (1979) 108-144]
ＯＦＡおよびウィスターラット(雄または雌、体重１５０ｇ)に、尾の付け根または後足に、０.６mgの凍結乾燥加熱殺菌Mycobacterium smegmatisを含む０.１mlのミネラル油をi.c.注射する。関節炎の発症のモデルにおいて、処置をアジュバント注射直後に開始する(日１−１８)；確立した関節炎モデルにおいて、処理を、２次炎症が十分に発症した１４日目に開始する(日１４−２０)。実験の最後に、関節の腫脹をマイクロキャリパーの手段で測定する。開発中のまたは確立したテストモデルにおいて、疾患進行の予防または阻害は薬学的有用性の指標である。
参考文献：Winter & Nuss, Arthritis and Rheumatism 9 (1966) 394; Billingham & Davies, Handbook of Experimental Pharmacology (Vane & Ferreira Eds, Springer Verlag, Berlin) 50/II, (1979) 108-144]
コラーゲン誘発関節炎
ラットを、尾の付け根の回りに皮内投与したタイプIIコラーゲンで免疫化する。１０−１２日後、関節炎の発症が起こり、紅斑および関節の腫脹により類型化する。動物の、通常、二つの異なる投与量の１日２回の試験化合物のp.o.による処置を腫脹の発症の直後に開始し、１０日まで続ける。コントロール関節炎動物および登録商標COX阻害剤で処理するラットを実験に包含させる。後足の腫脹を定期的に評価する。実験の最後に、動物を殺し、関節を組織学的パラメーターの評価のために調製する。腫脹の良好な阻害、例えば、登録商標COX阻害剤の約５０％またはそれ以上の効果を示す試験化合物を更なる実験のために選択する。
ラットを、尾の付け根の回りに皮内投与したタイプIIコラーゲンで免疫化する。１０−１２日後、関節炎の発症が起こり、紅斑および関節の腫脹により類型化する。動物の、通常、二つの異なる投与量の１日２回の試験化合物のp.o.による処置を腫脹の発症の直後に開始し、１０日まで続ける。コントロール関節炎動物および登録商標COX阻害剤で処理するラットを実験に包含させる。後足の腫脹を定期的に評価する。実験の最後に、動物を殺し、関節を組織学的パラメーターの評価のために調製する。腫脹の良好な阻害、例えば、登録商標COX阻害剤の約５０％またはそれ以上の効果を示す試験化合物を更なる実験のために選択する。
インビトロ走化性(例えば、ボイデンチャンバーを使用した)およびシクロフィリン誘発好中球浸潤および類似のアッセイも使用し得る。
多くの活性化合物が、シクロスポリンと、特に４および／または５位で異なる構造を有することが判明した。活性化合物の構造がシクロスポリンのものと異なり得る他の位置は６位および７位である。
多くの活性化合物が、シクロスポリンと、特に４および／または５位で異なる構造を有することが判明した。活性化合物の構造がシクロスポリンのものと異なり得る他の位置は６位および７位である。
活性化合物の他のグループは、４位のMeLeu基が異なるＮ−メチル化アミノ酸、例えば、γ−ヒドロキシ−MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeTyrまたはMeTyr(O-PO(OH)2)またはProで置換されているサイクロスポリン類である。MeIleおよびMeThrに加えて、アロ形のMeaIleおよびMeaThrも使用し得る。アロ形において、β位の立体化学は、天然アミノ酸ものと逆の配置になっており、正常形およびアロ形はジアステレオ異性体の対を成す。
活性化合物の更なるグループは、５位のValがＮ−アルキル−、好ましくはＮ−メチル−、アミノ酸で置換されているものである。好ましくは、Ｎ−アルキル化されているアミノ酸はValまたはLeuである。好ましくは、[Val]５のイミノ基の水素は非分枝鎖Ｃ１−６アルキル基、好ましくはメチル、エチル、またはｎ−プロピル、特にメチルで置換されている。後者の活性化合物の好ましいグループは全て新規である。
加えてまたは代替として、ある活性化合物は、シクロスポリンと１、２、３および／または６位が異なり得る。
本発明で使用する活性化合物の特定のクラスは、式Ａ
[式中、Ｂは式Ｂ
〔式中、ａは２位のαAbu残基への結合を意味する；
ｂは４位におけるＣ残基への結合を意味する；
Alkは２から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキレンまたは３から６個の炭素原子を含むシクロアルキレン、および
Ｒは
カルボキシまたはアルキルオキシカルボニル残基；
基−ＮＲ１Ｒ２
(式中、Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なって水素、アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい)またはベンジルまたは、５または６個の環原子および１から３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和へテロ環式基、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に４から６個の環原子を含み、所望により窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、所望によりアルキル、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよい飽和または不飽和ヘテロ環を意味する)；
式
(式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の意味、Ｒ３は水素またはアルキル基を意味し、ｎは２から４の整数を意味する)
および、式中、アルキルは、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
の基〕
のアミノ酸残基である；
ＣはMeLeuまたは４−ヒドロキシ−MeLeuである]
のシクロスポリン誘導体およびその薬学的に許容される塩である。
ｂは４位におけるＣ残基への結合を意味する；
Alkは２から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキレンまたは３から６個の炭素原子を含むシクロアルキレン、および
Ｒは
カルボキシまたはアルキルオキシカルボニル残基；
基−ＮＲ１Ｒ２
(式中、Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なって水素、アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい)またはベンジルまたは、５または６個の環原子および１から３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和へテロ環式基、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に４から６個の環原子を含み、所望により窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、所望によりアルキル、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよい飽和または不飽和ヘテロ環を意味する)；
式
および、式中、アルキルは、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
の基〕
のアミノ酸残基である；
ＣはMeLeuまたは４−ヒドロキシ−MeLeuである]
のシクロスポリン誘導体およびその薬学的に許容される塩である。
このクラスのシクロスポリン誘導体は、更に、公開国際特許出願WO98/28328、WO98/28329およびWO98/28330に記載されている。このクラスの特に好ましい化合物は、式中Ｂがアミノ酸残基Ｂ'
であり、Ｃがアミノ酸残基４−ヒドロキシ−MeLeuである式Ａの化合物である。
活性化合物の特に好ましいグループは、式Ｉ：
〔式中、ＷはMeBmt、ジヒドロ−MeBmtまたは８'−ヒドロキシ−MeBmt；
ＸはαAbu、Val、Thr、NvaまたはＯ−メチルスレオニン(MeOThr)；
ＲはSarまたは(Ｄ)−MeAla；
ＹはMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeTyr、MeTyr(O-PO(OH)２)、MeaIleまたはMeaThrまたはPro；
ＺはVal、Leu、N-Alk-ValまたはN-Alk-Leu
(式中、AlkはMeまたは、所望によりフェニル、または６環員を含むＮ、ＳまたはＯヘテロアリール、または所望によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいビニルで置換されているMeである) および、
ＱはMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeuまたはMeAlaである〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩から成る。
ＸはαAbu、Val、Thr、NvaまたはＯ−メチルスレオニン(MeOThr)；
ＲはSarまたは(Ｄ)−MeAla；
ＹはMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeTyr、MeTyr(O-PO(OH)２)、MeaIleまたはMeaThrまたはPro；
ＺはVal、Leu、N-Alk-ValまたはN-Alk-Leu
(式中、AlkはMeまたは、所望によりフェニル、または６環員を含むＮ、ＳまたはＯヘテロアリール、または所望によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいビニルで置換されているMeである) および、
ＱはMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeuまたはMeAlaである〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩から成る。
基Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱは、独立して以下の好ましい意味を有する：
Ｗは好ましくはＷ'であり、Ｗ'はMeBmtまたはジヒドロ−MeBmtである；
Ｘは好ましくはＸ'であり、Ｘ'はαAbuまたはNvaであり、より好ましくはＸ"であり、Ｘ"はαAbuである；
Ｙは好ましくはＹ'であり、Ｙ'はγ−ヒドロキシ−MeLeu、MeVal、MeThr、MeAlaまたはMeTyr(O-PO(OH)２)である；
Ｚは好ましくはＺ'であり、Ｚ'はValまたはMeValである；そして
Ｑは好ましくはＱ'であり、Ｑ'はMeLeuである。
Ｗは好ましくはＷ'であり、Ｗ'はMeBmtまたはジヒドロ−MeBmtである；
Ｘは好ましくはＸ'であり、Ｘ'はαAbuまたはNvaであり、より好ましくはＸ"であり、Ｘ"はαAbuである；
Ｙは好ましくはＹ'であり、Ｙ'はγ−ヒドロキシ−MeLeu、MeVal、MeThr、MeAlaまたはMeTyr(O-PO(OH)２)である；
Ｚは好ましくはＺ'であり、Ｚ'はValまたはMeValである；そして
Ｑは好ましくはＱ'であり、Ｑ'はMeLeuである。
活性化合物の一つの特に好ましいグループは、式中、ＷがＷ'、ＸがＸ'、ＹがＹ'、ＺがＺ'およびＱがＱ'である式Ｉの化合物である。
特に好ましい式Ｉの活性化合物は：
ａ)[ジヒドロ−MeBmt]１−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリン、
ｂ)[MeVal]４−シクロスポリン、
ｃ)[MeIle]４−シクロスポリン、
ｄ)[MeThr]４−シクロスポリン、
ｅ)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリン、
ｆ)[Nva]２−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリン、
ｇ)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]６−シクロスポリン、
ｈ)[MeVal]５−シクロスポリン、
ｉ)[MeOThr]２−[(D)MeAla]３−[MeVal]５−シクロスポリン、
ｊ)[８'−ヒドロキシ−MeBmt]１−シクロスポリン、
ｋ)[MeAla]６−シクロスポリン、
ｌ)[DMeAla]３−[MeTyr(OPO(OH)２)]４−シクロスポリン、
ｍ)[Ｎ−ベンジル−Val]５−シクロスポリン、
ｎ)[Ｎ−５−フルオロ−ベンジル−Val]５−シクロスポリン、
ｏ)[Ｎ−アリル−Val]５−シクロスポリン、
ｐ)[Ｎ−３−フェニル−アリル−Val]５−シクロスポリン、
ｑ)[Pro]４−シクロスポリンである。
ａ)[ジヒドロ−MeBmt]１−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリン、
ｂ)[MeVal]４−シクロスポリン、
ｃ)[MeIle]４−シクロスポリン、
ｄ)[MeThr]４−シクロスポリン、
ｅ)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリン、
ｆ)[Nva]２−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリン、
ｇ)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]６−シクロスポリン、
ｈ)[MeVal]５−シクロスポリン、
ｉ)[MeOThr]２−[(D)MeAla]３−[MeVal]５−シクロスポリン、
ｊ)[８'−ヒドロキシ−MeBmt]１−シクロスポリン、
ｋ)[MeAla]６−シクロスポリン、
ｌ)[DMeAla]３−[MeTyr(OPO(OH)２)]４−シクロスポリン、
ｍ)[Ｎ−ベンジル−Val]５−シクロスポリン、
ｎ)[Ｎ−５−フルオロ−ベンジル−Val]５−シクロスポリン、
ｏ)[Ｎ−アリル−Val]５−シクロスポリン、
ｐ)[Ｎ−３−フェニル−アリル−Val]５−シクロスポリン、
ｑ)[Pro]４−シクロスポリンである。
特に好ましい活性化合物は、[MeIle]４−シクロスポリンおよび[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリン、最も特には[MeIle]４−シクロスポリンである。
式Ｉの化合物に加えて、好ましい活性化合物は、例えば
ｒ)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]９−シクロスポリンを含む。
式Ｉの化合物に加えて、好ましい活性化合物は、例えば
ｒ)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]９−シクロスポリンを含む。
活性化合物は：
１)発酵
２)バイオトランスフォーメーション
３)誘導体化
４)部分合成
５)全合成
を含む方法により得られ得る。
１)発酵
２)バイオトランスフォーメーション
３)誘導体化
４)部分合成
５)全合成
を含む方法により得られ得る。
これらの方法は、EP0484281Bの実施例１から１０に一般的におよびより具体的に記載される。この一般的記載およびこれらの実施例の教示は、本発明に引用して包含させる。EP0484281Bの実施例１１は、シクロスポリンに対する代表的活性化合物の免疫抑制およびシクロフィリン結合活性の測定を記載し、この実施例の教示もまた本発明の記載に包含させる。
活性化合物は、患者の炎症性自己免疫状態および疾患の予防および処置の両方への使用が指示される。
このように、本発明は、炎症性自己免疫疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における非自己免疫、シクロフィリン結合サイクロスポリンの使用を提供する。
このように、本発明は、炎症性自己免疫疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における非自己免疫、シクロフィリン結合サイクロスポリンの使用を提供する。
本発明は、更に、有効量の本発明の活性化合物を投与することを含む、炎症性自己免疫状態および疾患の、このような疾患または状態に罹患しているまたは危険のある患者の処置または予防のための方法を提供する。
活性化合物は、慣用の経路で、特に、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、飲用溶液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で投与し得る。静脈内経路により指示される一日量は１から２０mg／kg、好ましくは３から１０mg／kg、経口投与では１から５０mg／kg、好ましくは１０から３０mg／kgであり得る。
活性化合物の毒性は、シクロスポリンより低いと考えられる。活性化合物が免疫抑制性でないため、免疫抑制に関連するシクロスポリンの副作用は避けられる。シクロスポリンに付随する他の副作用、特に長期間使用による腎臓毒性および中枢神経系毒性は、簡便にはシクロスポリンより低い。
活性化合物は、炎症性自己免疫疾患の処置および予防に、単独でまたは他の治療剤、例えば、抗炎症性化合物および／または免疫抑制化合物と組合わせて使用し得る。特に好ましい態様において、活性化合物は、カルシニューリン活性を阻害しない免疫抑制性、シクロフィリン結合化合物の最近同定されたクラスであるサングリフェーリンと組合わせて使用する。サングリフェーリン、および、これらの調製の方法は、ＷＯ９７０２２８５およびＷＯ９８０７７４３に記載されている。活性化合物と組合わせた使用に特に好ましいサングリフェーリンは、サングリフェーリンAからL、特にサングリフェーリンA、B、CおよびDである。
このように、好ましい態様において、本発明は、有効量の本発明の活性化合物およびサングリフェーリンを含む組合わせを投与することを含む、炎症性自己免疫状態および疾患の、このような疾患または状態に罹患しているまたは危険のある患者の処置または予防のための方法を提供する。
本発明は、本発明の活性化合物およびサングリフェーリンを含む、例えば、炎症性自己免疫疾患または状態の処置または予防のための医薬組成物も提供する。
本発明の医薬組成物は、簡便には治療における同時、別々または連続した使用のための組合わせ製剤の形である。このように、活性化合物およびサングリフェーリンは、固定された組成物の形で一緒に投与し得、または別々に異なる時間に投与し得る。典型的に、組成物は有効量の組合わせ製剤を含む単位投与形であり得る。
本発明の医薬組成物は、簡便には治療における同時、別々または連続した使用のための組合わせ製剤の形である。このように、活性化合物およびサングリフェーリンは、固定された組成物の形で一緒に投与し得、または別々に異なる時間に投与し得る。典型的に、組成物は有効量の組合わせ製剤を含む単位投与形であり得る。
活性剤のための好ましいガレヌス製剤は、局所および経口形を含む、英国特許出願第2222770Aに記載のようなマイクロエマルジョンに基づくものである；また英国特許出願第2209671Aに記載のような、脂肪酸サッカライドモノエステル、例えば、サッカロースモノラウレートを含む固体溶液から得る経口および注射用形を含む。経口投与用の適当な単位投与形は、例えば、調剤当たり２５から２００mgの活性化合物を１回量当たりに含む。
EP0484281Bの製剤実施例Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは引用して本明細書に包含させる：
これらの製剤の個々の成分およびその製造法は、その内容を本明細書に引用して包含させる英国特許出願2222770に完全に記載されている。
これらの製剤の個々の成分およびその製造法は、その内容を本明細書に引用して包含させる英国特許出願2222770に完全に記載されている。
活性化合物を他の化合物、例えば、サングリフェーリンと共に投与する場合、活性剤と他の化合物の適当な比率の類似の製剤を使用し得る。このように、例えば、活性化合物とサングリフェーリンは、好ましくは、投与量当たり約１０から約１００mg／kgの活性化合物で、約５：１から約５０：１(活性化合物po：サングリフェーリン sc)の範囲の重量比で使用する。
代表的活性化合物の活性は、動物モデル生物学的活性アッセイＡ、ＢおよびＣで試験し、これは添付の図面を参照する：
生物学的活性アッセイ
Ａ．ラットにおける実験的自己免疫脳脊髄炎(ＥＡＥ)
本発明の代表的活性化合物である[MeIle]４−シクロスポリンを、３０mg／kgの投与量で上記のような急性ＥＡＥアッセイで試験し、この疾患の発症を有意に阻害することが判明する。得られる結果を図１に記載し、これは免疫化後９から１８日のコントロール動物および活性化合物処理動物の疾病の重症度を示すグラフである。コントロール動物は１１日目に０.５を超える得点を有し、１５および１６日目に得点は２.０に近づく；一方、[MeIle]４−Cs処理動物は１２日目まで測定可能な得点はなく、１５日から１７日目に約０.５の最大得点となり、その後減少する。
Ａ．ラットにおける実験的自己免疫脳脊髄炎(ＥＡＥ)
本発明の代表的活性化合物である[MeIle]４−シクロスポリンを、３０mg／kgの投与量で上記のような急性ＥＡＥアッセイで試験し、この疾患の発症を有意に阻害することが判明する。得られる結果を図１に記載し、これは免疫化後９から１８日のコントロール動物および活性化合物処理動物の疾病の重症度を示すグラフである。コントロール動物は１１日目に０.５を超える得点を有し、１５および１６日目に得点は２.０に近づく；一方、[MeIle]４−Cs処理動物は１２日目まで測定可能な得点はなく、１５日から１７日目に約０.５の最大得点となり、その後減少する。
Ｂ．ラットにおける実験的自己免疫ブドウ膜網膜炎(ＥＡＵ)
ｉ)[MeIle]４−シクロスポリンおよびサングリフェーリン Aを、それ自体およびサングリフェーリン Aとの組合わせで、また上記の様にＥＡＵアッセイで試験する。得られる結果は下記表Ｉに示す。
ｉ)[MeIle]４−シクロスポリンおよびサングリフェーリン Aを、それ自体およびサングリフェーリン Aとの組合わせで、また上記の様にＥＡＵアッセイで試験する。得られる結果は下記表Ｉに示す。
ii)[MeIle]４−シクロスポリン、[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリンおよび[Ｎ−ベンジル−Val]５−シクロスポリンおよび、プラセボとしてのコーン油中のエタノールをまた本質的に上記のような本ＥＡＵアッセイで試験する。得られる結果を下記表IIに示す。
[MeIle]４−シクロスポリンおよびサングリフェーリン Aをまたそれ自体および組合わせで、上記のような発症した関節炎アッセイで試験する。得られる結果は図２に示し、これは３０mg／kg p.o.の[MeIle]４−シクロスポリン、１mg／kg s.c.のサングリフェーリン A、または３０mg／kg p.o.の[MeIle]４−シクロスポリンと１mg／kg s.c.のサングリフェーリン Aの組合わせで処置した５匹の動物のグループで得られた腫脹の阻害の平均のグラフである。
Ｃ．コラーゲン誘発関節炎
非免疫抑制性サイクロスポリンである[MeIle]４−シクロスポリン(NIM 811とも呼ぶ)を、ラットコラーゲン誘発関節炎モデルにおける治療的プロトコールにおいて調査する。ラットを、尾の付け根の回りに皮内投与したタイプIIコラーゲンで免疫化する。１０−１２日後、関節炎の発症が起こり、紅斑および関節の腫脹により類型化する。動物の１日２回の[MeIle]４−シクロスポリン(エタノール１０％／コーン油媒体中、２つの異なる量)のp.o.による処置を腫脹の発症の直後に開始し、１０日まで続ける。コントロール関節炎動物および登録商標COX阻害剤で処理するラットを実験に包含させる。後足の腫脹を定期的に評価する。実験の最後に、動物を殺し、関節を組織学的パラメーターの評価のために調製する。
非免疫抑制性サイクロスポリンである[MeIle]４−シクロスポリン(NIM 811とも呼ぶ)を、ラットコラーゲン誘発関節炎モデルにおける治療的プロトコールにおいて調査する。ラットを、尾の付け根の回りに皮内投与したタイプIIコラーゲンで免疫化する。１０−１２日後、関節炎の発症が起こり、紅斑および関節の腫脹により類型化する。動物の１日２回の[MeIle]４−シクロスポリン(エタノール１０％／コーン油媒体中、２つの異なる量)のp.o.による処置を腫脹の発症の直後に開始し、１０日まで続ける。コントロール関節炎動物および登録商標COX阻害剤で処理するラットを実験に包含させる。後足の腫脹を定期的に評価する。実験の最後に、動物を殺し、関節を組織学的パラメーターの評価のために調製する。
[MeIle]４−シクロスポリンは使用した２つの投与量(１日２回 p.o. １２.５および２５mg／kg)で、９日に登録商標COX阻害剤(１日２回 p.o. ２.５mg／kg)の効果の６０％までの腫脹の良好な阻害を示す(図３)。シクロスポリン(CyA、有効ＥＤ５０ １０−１５mg／kg p.o.付近 − Smith R. J. and Sly L. M., J. Pharmacol. Exp. Ther., June 1996; 277(3): 1801-1813参照)とのデータの比較は、関節リウマチのこのモデルにおける[MeIle]４−シクロスポリンと同様の効果を示す。
Claims (6)
- 非免疫抑制性、シクロフィリン結合サイクロスポリン(ただし、[MeIle]４−シクロスポリンを除く)を含む、炎症性自己免疫疾患または状態の処置または予防用薬剤。
- 非免疫抑制性、シクロフィリン結合サイクロスポリンが式Ａ
ｂは５位におけるＣ残基への結合を意味する；
Alkは２から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキレンまたは３から６個の炭素原子を含むシクロアルキレン、および
Ｒは
カルボキシまたはアルキルオキシカルボニル残基；
基−ＮＲ１Ｒ２
(式中、Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なって水素、アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい)またはベンジルまたは、５または６個の環原子および１から３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和へテロ環式基、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に４から６個の環原子を含み、所望により窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、所望によりアルキル、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよい飽和または不飽和ヘテロ環を意味する)；
式
の基〕
のアミノ酸残基である；
ＣはMeLeuまたは４−ヒドロキシ−MeLeuである]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の薬剤。 - 非免疫抑制性、シクロフィリン結合サイクロスポリンが、式Ｉ：
ＸはαAbu、Val、Thr、NvaまたはＯ−メチルスレオニン(MeOThr)；
ＲはSarまたは(Ｄ)−MeAla；
ＹはMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeTyr、MeTyr(O-PO(OH)２、MeaIleまたはMeaThrまたはPro；
ＺはVal、Leu、N-Alk-ValまたはN-Alk-Leu
(式中、AlkはMeまたは、所望によりフェニル、または６環員を含むＮ、ＳまたはＯヘテロアリール、または所望によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいビニルで置換されているMeである)
ＱはMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeuまたはMeAlaである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の薬剤。 - 非免疫抑制性、シクロフィリン結合サイクロスポリンが
ａ)[ジヒドロ−MeBmt]１−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリン、
ｂ)[MeVal]４−シクロスポリン、
ｃ)[MeThr]４−シクロスポリン、
ｄ)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリン、
ｅ)[Nva]２−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリン、
ｆ)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]６−シクロスポリン、
ｇ)[MeVal]５−シクロスポリン、
ｈ)[MeOThr]２−[(D)MeAla]３−[MeVal]５−シクロスポリン、
ｉ)[８'−ヒドロキシ−MeBmt]１−シクロスポリン、
ｊ)[MeAla]６−シクロスポリン、
ｋ)[DMeAla]３−[MeTyr(OPO(OH)２)]４−シクロスポリン、
ｌ)[Ｎ−ベンジル−Val]５−シクロスポリン、
ｍ)[Ｎ−５−フルオロ−ベンジル−Val]５−シクロスポリン、
ｎ)[Ｎ−アリル−Val]５−シクロスポリン、
ｏ)[Ｎ−３−フェニル−アリル−Val]５−シクロスポリン、
ｐ)[Pro]４−シクロスポリン、または
ｑ)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]９−シクロスポリン
からなる群から選択される、請求項３記載の薬剤。 - 非免疫抑制性、シクロフィリン結合サイクロスポリンが[γ−ヒドロキシ−MeLeu]４−シクロスポリンである、請求項４記載の薬剤。
- さらにサングリフェーリンを含む、請求項１から５のいずれかに記載の薬剤。
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