JP5780969B2 - シクロスポリンaの誘導体 - Google Patents
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Description
本願は2008年12月31日付け出願の米国仮出願第61/142,068号の優先権の利点を主張するものであり、その内容のすべてをここに参照して援用する。
本明細書に開示するものは、新規化合物、それを含む組成物、その製造方法、合成中の中間体、およびその治療としての使用、例えば抗ウイルス剤としての使用である。
シクロスポリンAは、その免疫抑制活性および抗真菌剤、抗寄生虫剤および抗炎症剤を含む広範囲の治療用途ならびに抗HIV活性にて周知である。シクロスポリンAおよび特定の誘導体が抗HCV活性を有するとして報告されている、Watashi et al, Hepatology, 2003, 38: 1282-1288, Nakagawa et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313: 42-7, and Shimotohno and K. Watashi, 2004, American Transplant Congress, Abstract No. 648 (American Journal of Transplantation 2004, Volume 4, Issue s8, Pages 1-653)を参照。
本発明の一つの態様は、一般式(I)の化合物を提供するものである:
2〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル;
2〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル;
3〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル;または
2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルを示し;
水素;
1〜6個の炭素原子を有し、1個以上の同じか異なる基R7により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
2〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル;
1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより任意に置換される3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル;
ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1〜5個の置換基により任意に置換されるフェニル基;
5もしくは6個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる1〜3個のヘテロ原子を有し、飽和もしくは不飽和の複素環であり、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換され得る複素環を示すか;または
R4およびR5は、これらが結合した窒素原子と共に、4〜6個の環原子を有する飽和または不飽和の複素環を形成し、該環は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された他のヘテロ原子を任意に含有し、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択された同じか異なる1〜4個の置換基により任意に置換されることができ;
2〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル;
2〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル;
3〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル;
−OR11, −SR11, −NR12R13;
アミノカルボニル、N−モノ(低級アルキル)アミノカルボニルもしくはN,N−ジ(低級アルキル)アミノカルボニル;
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1〜5個の置換基により任意に置換されるフェニル;または
4〜6個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる1〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環であり、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される複素環を示し;
1〜6個の炭素原子を有し、同じか異なる1個以上の基R23により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1〜5個の置換基により任意に置換されるフェニル基を示し;
水素;
1〜6個の炭素原子を有し、アミノ、N−モノアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
2〜6個の炭素原子を有し、アミノ、N−モノアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル;
2〜6個の炭素原子を有し、アミノ、N−モノアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル;
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるフェニル;
フェニル環がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるベンジル基を示すか;または
R12およびR13は、これらが結合した窒素原子と共に、4〜6個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、該環が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された他のヘテロ原子を任意に含有し、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択された同じか異なる1〜4個の置換基により任意に置換されることができ;
4,5もしくは6個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる1〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環であり、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換され得る複素環を示し;
定義
本明細書に開示の化合物および複合体に関する場合、以下の用語は特記せぬ限り以下の意味を有する。
位置 シクロスポリンA中のアミノ酸
1 N−メチル−ブテニル−トレオニン(MeBmt)
2 [α]−アミノ酪酸(Abu)
3 サルコシン(Sar)
4 N−メチル−ロイシン(MeLeu)
5 バリン(Val)
6 N−メチル−ロイシン(MeLeu)
7 アラニン(Ala)
8 (D)−アラニン((D)−Ala)
9 N−メチル−ロイシン(Me−Leu)
10 N−メチル−ロイシン(Me−Leu)
11 N−メチルバリン(Me−Val)
一つの実施形態において、上記式(I)の化合物を提供するもので、ここで:
1〜6個の炭素原子を有し、同じか異なる1個以上の基R3により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
2〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル;
2〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル;
3〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル;または
2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルを示し;
水素;
1〜6個の炭素原子を有し、同じか異なる1個以上のR7基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル;
1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより任意に置換される3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル;
ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1〜5個の置換基により任意に置換されるフェニル;
5または6個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる1〜3個のヘテロ原子を有し、飽和もしくは不飽和の複素環であり、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される複素環を示すか;または
R4およびR5は、これらが結合した窒素原子と共に、4〜6個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、前記環は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された他のヘテロ原子を任意に含有し、またアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択された同じか異なる1〜4個の置換基により任意に置換することができ;
2〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル;
2〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル;
3〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル;
アミノカルボニル、N−モノ(低級アルキル)アミノカルボニルまたはN,N−ジ(低級アルキル)アミノカルボニル;
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1〜5個の置換基により任意に置換されるフェニル;または
4〜6個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる1〜3個のヘテロ原子を有し、飽和もしくは不飽和の複素環で、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される複素環を示し;
ハロゲン;ヒドロキシ;アルコキシ;カルボキシル;アルコキシカルボニル;アミノ;N−モノアルキルアミノ;N,N−ジアルキルアミノ;−S(=O)pアルキル;−S(=O)pアリル;3〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル;ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1〜5個の置換基により任意に置換されるフェニル;または4,5または6個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる1〜3個のヘテロ原子を有し、飽和もしくは不飽和の複素環で、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される複素環を示し;
1〜6個の炭素原子を有し、同じか異なる1個以上の基R23により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
3〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル;
−OR11,−SR11もしくは−NR12R13を示す。
1〜6個の炭素原子を有し、基R23により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキルアミノよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1〜5個の置換基により任意に置換されるフェニル基を示す。
水素;
1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル;
フェニル環がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1〜5個の置換基により任意に置換されるベンジルを示すか;または
1〜4個の炭素原子を有し、基R22により任意に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル;
−OR11、−SR11または−NR12R13を示し;
水素;
1〜6個の炭素原子を有し、アミノ、N−モノアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルを示すか;または
R12およびR13は、これらが結合した窒素原子と共に、4〜6個の環原子を有する飽和複素環を形成し、該環が他の窒素原子を任意に含有し、またアルキル(例えばメチル)により任意に置換することができ;
化合物 名称
A [(R)−メトキシ−Sar]3[4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]シクロスポリンA
B [(R)−メチルチオ−Sar]3[4’−N,N’−ジメチルアミノアセトキシ−N−メチルロイシン]4−シクロスポリンA
C [4’−N,N’−ジメチルアミノアセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA
D [4’−N,N’−ジエチルアミノアセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA
E [4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA
F [4’−トリメチルアセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA
G [4’−プロピオニルオキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA
H [4’−ブチリルオキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA
I [4’−イソブチリルオキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA
J [4’−(トランス−2−メチル−2−ブテノイル)オキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA
K [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA p−ニトロフェニル−4’−カーボネート
L [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N,N−ジメチル−4’−カルバメート
M [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N,N−ジエチル−4’−カルバメート
N [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−メチル−4’−カルバメート
O [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−エチル−4’−カルバメート
P [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−アリル−4’−カルバメート
Q [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−(n−ブチル)−4’−カルバメート
R [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−(n−ヘキシル)−4’−カルバメート
S [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−ベンジル−4’−カルバメート
T [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−(p−メトキシベンジル)−4’−カルバメート
U [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA アゼチジン−4’−カルバメート
V [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA ピロリジン−4’−カルバメート
W [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA ピペリジン−4’−カルバメート
X [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA S−ベンジル−4’−チオカーボネート
Y [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA 4−メチル−l−ピペラジン−4’−カルバメート
Z [4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N,N−ジメチルエチレンジアミン−4’−カルバメート
医薬品組成物および投与法
経口投与に適した本明細書に開示の医薬品組成物は、限定しないが、限定はしないが、錠剤(例えば咀嚼錠)、カプレット、カプセルおよび液体(例えば風味をつけたシロップ)のような個別の投薬形態として示すことができる。このような投薬形態は所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の薬学方法によって調製することができる。一般的にRemington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)を参照。
式(I)の化合物のような活性成分を放出制御手段または当業者に周知の送達装置によって投与することができる。一例として、限定しないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号および第6,699,500号に記載されたものが挙げられ、それぞれここに参照して援用する。このような投薬形態を用いて、例えば所望の放出プロフィールを異なる割合で提供するために浸透圧法、多層コーティング、微粒子、リボソーム、微小球またはそれらの組み合わせを使用した一つ以上の活性成分の徐放または放出制御を提供することができる。本明細書に記載のものを含む当業者に既知の適当な放出制御製剤を、本発明の活性成分での使用に関し容易に選択することができる。従って、本発明は限定しないが放出制御に適合した錠剤、カプセル、ゲルカプセルおよびカプレットのような経口投与に適した単一ユニット投薬形態を包含する。
固体の無水経口投薬形態を使用することができるが、本発明はまた非経口投薬形態を提供する。非経口投薬形態を被検体に、限定しないが皮下、静脈内(急速静注法を含む)、筋肉内および動脈内を含む様々なルートによって投与することができる。かかる投与は通常汚濁物に対する被検体の自然免疫能を回避するため、一つの実施形態における非経口投薬形態は、滅菌であるかまたは被検体への投与前に滅菌することができる。非経口投薬形態の例としては、限定しないが、注射に備えた溶液、注射用の薬学的に許容し得るビヒクルに溶解または懸濁された乾燥生成物、注射に備えた懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
一つの実施形態において、固体の無水経口投薬形態を使用することができる。他の態様において、経皮、局所および粘膜の投薬形態を提供する。本発明の経皮、局所および粘膜の投薬形態は、限定しないが、点眼薬、スプレー、エアゾール、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、または他の当業者に知られた形態を含む。例えば、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000); およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した投薬形態をうがい薬または経口ゲルとして処方することができる。さらに、経皮投薬形態は、皮膚に適用し、特定の期間着用して所望量の活性成分の浸透を可能にすることができる「蓄積タイプ」または「マトリックスタイプ」のパッチを含む。
本明細書に開示の化合物、例えば一般式(I)の化合物はサイクロフィリンと称する酵素に作用し、その触媒活性を阻害することができる。従って、他の態様において、本明細書に開示の化合物または組成物、例えば式(I)の化合物または式(I)の化合物を含有する組成物を必要とする被検体に投与することを備えるサイクロフィリンを阻害する方法を提供する。サイクロフィリンは、ヒト、酵母、バクテリア、原生動物、後生動物、昆虫、植物またはウイルスを含む広範囲の異なる生命体に生じる。感染性生命体の場合、本発明の化合物によるサイクロフィリン触媒活性の阻害が、しばしば生命体に対する抑制効果をもたらす。さらに、ヒトにおけるサイクロフィリンの触媒活性は多くの異なる疾患状態において役割を果たす。該触媒活性の阻害は、しばしば治療効果と関連する。従って、本明細書に記載の特定の化合物を、HCVおよびHIVが原因であるもの(以下に詳細に記載する)ならびに菌類の病原体、原生動物およびメタゾア寄生体が原因であるものを含む感染の治療に使用することができる。さらに、本明細書に開示の特定の化合物を使用してアルツハイマー病、パーキンソン病および神経障害のような神経変性疾患を治療することができる。本明細書に開示の化合物の他の使用は、脊髄もしくは頭部の損傷後の麻痺性障害または心筋梗塞症後の心臓障害のような虚血および再かん流に関連する組織の損傷に対する保護である。さらに、本明細書に開示の化合物は、損傷または他の根本的な病状、例えば緑内障の目の神経の障害による再生プロセス、例えば髪、肝臓、歯肉または神経組織の再生を誘発することができる。
本発明は、本明細書に開示の化合物または組成物、例えば式(I)の化合物または式(I)の化合物を含有する組成物を必要とする被検体のウイルス感染の治療または予防のために使用する方法を提供する。一般に、該方法は有効量の化合物または組成物を被検体に投与してウイルス感染を治療または予防する工程を備える。特定の実施形態において、ウイルス感染はHCV感染もしくはHIV感染またはHCVおよびHIV重感染である。
ヒトの治療において、医師は予防または治療処置に従って、かつ治療すべき被検体に特異的な年齢、体重、感染の段階および他の要因に従って最も適切であると考えられる薬量学を決定する。一般に、投与量は成人において約1〜約1500mg/日、若しくは約50〜約1300mg/日または約100〜約1100mg/日である。一つの実施形態において、投与量は約250〜約1000mg/日である。
本発明は、HIVおよび/またはHCV感染の治療または予防に効果的な第二薬剤を必要とする被検体に投与することを備えた治療または予防の方法を提供する。第二薬剤は、HIVおよび/またはHCV感染の治療または予防に効果的な当業者に既知のあらゆる薬剤とすることができる。第二薬剤は、現在当業者に既知の第二薬剤とするか、または第二薬剤はHIVおよび/またはHCVの治療または予防のため最近開発された第二薬剤とすることができる。特定の実施形態において、第二薬剤はHIVおよび/またはHCVの治療または予防に現在承認されている。
本発明はまた、HIVおよび/またはHCV感染の治療または予防の方法に用いるためのキットを提供する。キットは、本明細書に開示の医薬化合物または組成物と、細菌感染の治療または予防の使用に関する健康管理供給者に情報を提供する説明書とを含むことができる。説明書は、印刷形状、フロッピー(登録商標)ディスク、CDもしくはDVDのような電子媒体形状、または該説明書を入手し得るウェブサイトアドレスの形状で提供することができる。本明細書に開示の化合物または組成物の単位投与量は、被検体に投与した際に化合物または組成物の治療または予防に有効な血漿レベルを被検体にて少なくとも1日間維持し得るような投与量をふくむことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物または組成物を滅菌した水性医薬品組成物または乾燥粉末(例えば凍結乾燥)の組成物として含むことができる。一つの実施形態において、化合物は式(I)によるものである。
ナトリウムメトキシド(25重量%、2.5モル当量)のメタノール溶液を[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−メトキシ−Sar]3[4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(275mg)のメタノール溶液に添加し、生成した混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、酢酸を添加して過剰量のナトリウムメトキシドを中和した。メタノールを減圧下で取り除き、残渣を分取クロマトグラフィーを用いて精製して[(R)−メトキシ−Sar]3[4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(化合物A)を得た。1H NMRは5.83,7.13,7.74および7.89ppmでピークを示した。
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(200mg)および無水酢酸(0.035mL)の混合物のジクロロメタン溶液をトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(III)四水和物で処理し、生成した混合物を室温で2.5日にわたって撹拌した。粗生成物はシリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィーによって精製して[4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(化合物E)を得た。1H NMRは7.14,7.51,7.61および7.89ppmでピークを示し;LC MS 631.0 (M+2)/2であった。
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(210mg,0.172mmol)、トリエチルアミン(0.144mL,1.03mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(126mg,1.03mmol)を0℃で乾燥したジクロロメタンに溶解した。炭酸ビス(4‐ニトロフェニル)(157mg,0.52mmol) を添加し、混合物を30分間撹拌した。冷浴を取り除き、反応物を室温で36時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ヘプタン中の10%メタノール/酢酸エチルの勾配混合物の0〜100%で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンAp−ニトロフェニル4’−カーボネート(化合物K)を得た。
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンAp−ニトロフェニル4’−カルボネート(化合物K)(80mg,0.059mmol)を乾燥THFに溶解した。容器を排気し、アルゴンを再充填し、次いでトリエチルアミン(0.040mL,0.289mmol)、その後ジメチルアミン(0.145mL,0.289mmol)を添加した。すぐに黄色に変わった反応混合物を室温で30分間撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発した。ヘプタン中の5%メタノール/酢酸エチルの勾配混合物の0〜100%で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として[4‘−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N,N−ジメチル−4’−カルバメート(化合物L)を得た。
カンファースルホン酸を[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−アセトキシ−Sar]3[4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(130mg)のメタノール(2mL)溶液に添加し、生成した混合物を50℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次いで濃縮して[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[(R)−メトキシ−Sar]3−[4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンAを得た。1H NMRは5.65ppmでサルコシン陽子を示した。
酢酸水銀(100mg)を[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−チオフェニル−Sar]3−[4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(100mg)の氷酢酸溶液に添加し、生成した混合物を50℃で3時間撹拌した。その後、溶媒を取り除き、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、最終生成物を1H NMRによって分析し、[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−アセトキシ−Sar]3−[4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]4−シクロスポリンAを得た。
N,N−ジメチルアミノピリジン(310mg)、臭化テトラエチルアンモニウム(0.35mg)および無水酢酸(0.16mL)を[2’−チオフェニル−Sar]3−[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(550mg)の乾燥ジクロロメタン溶液に添加した。生成した混合物を室温で約2.5日間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムを使用し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製して[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−チオフェニル−Sar]3[4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンAを得た。
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(1.22g)の乾燥したt−ブチルメチルエーテル(TBME)溶液をナトリウムアミド(1.0g)の液体アンモニア(30mL)懸濁液に−33℃で不活性雰囲気下添加した。生成した混合物を−33℃で不活性雰囲気下90分間撹拌した。その後、フェニルジスルフィド(4.4g)を添加し、反応混合物を−33℃で不活性雰囲気下さらに2時間撹拌した。その後、反応混合物をTBMEおよび水で希釈し、十分に混合し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、その後濃縮した。残渣はシリカゲルカラムを使用し、まず酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で、その後酢酸メタノールおよび酢酸エチルの混合物で溶離するクロマトグラフィーにより精製して[2’−チオフェニル−Sar]3−[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンAを得た。
ヨウ化カリウム(20mg,1.1等量)、ジイソプロピルエチルアミン(0.02mL,1.1等量)およびジメチルアミン(0.06mL,2.0MのTHF溶液,1.1等量)を[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−メチルチオ−Sar]3[4’−クロロアセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(100mg)の乾燥アセトニトリル溶液に添加し、生成した混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、塩水で洗浄し、その後濃縮した。粗生成物はシリカゲルカラムを使用し、ヘプタン中の酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーによって精製して[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−メチルチオ−Sar]3−[4’−N’N−ジメチルアミノアセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンAを得た。
クロロ酢酸無水物(120mg,10等量)およびピリジン(0.06mL,10等量)を4−ジメチルアミノピリジン(0.01g,1.0等量)を含有する[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−メチルチオ−Sar]3−[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(90mg)のジクロロメタン溶液に添加し、生成した混合物を室温で5時間撹拌した。クロロ酢酸無水物(0.05g,5.0等量)およびピリジン(0.03mL,5.0等量)の第二バッチを添加し、反応混合物を12時間撹拌した。クロロ酢酸無水物(0.05g,5.0等量)およびピリジン(0.03mL,5.0等量)の第三バッチを添加し、反応混合物を12時間撹拌した後、クロロ酢酸無水物(0.05g,5.0等量)およびピリジン(0.03mL,5.0等量)の最終バッチを添加し、反応混合物をさらに12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を1.0N塩酸の冷水、飽和重炭酸ナトリウムの冷水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣はシリカゲルカラムを使用し、酢酸エチルおよびヘプタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−メチルチオ−Sar]3−[4’−クロロアセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンAを得た。
スカンジウムトリフルオロメタンスルホネート(11mg,0.33等量)を[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−メチルチオ−Sar]3[4’−tert−ブチルジメチルシロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(100mg)のジクロロメタン溶液に添加し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を直接12gのシリカゲルカートリッジに装填し、ヘプタン中の酢酸エチルで溶離した。所望の生成物を含有する画分を統合し、減圧下濃縮し、真空乾燥して[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−メチルチオ−Sar]3[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンAを得た。
無水酢酸(0.07mL,10等量)および4−ジメチルアミノピリジン(0.044g,5等量)を[2’−メチルチオ−Sar]3−[4’−tert−ブチルジメチルシロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(100mg)のピリジン溶液に添加し、生成した混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を1.0N塩酸の冷水、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣はシリカゲルカラムを使用し、酢酸エチルおよびヘプタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して[3’−アセトキシ−N−メチル−Bmt]1[2’−メチルチオ−Sar]3−[4’−tert−ブチルジメチルシロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンAを得た。
トリエチルアミン(0.06mL,2.2等量)およびtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.05mL,1.1等量)を[2’−メチルチオ−Sar]3−[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(250mg)の乾燥ジクロロメタン溶液に添加した。生成した混合物を室温で約2.5時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣はシリカゲルカラムを使用し、酢酸エチル中ヘプタンおよび5%メタノールの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製して[2’−メチルチオ−Sar]3−[4’−tert−ブチルジメチルシロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンAを得た。
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA(5.0g)の乾燥t−ブチルメチルエーテル(TBME)溶液をナトリウムアミド(4.0g)の液体アンモニア(125mL)懸濁液に−33℃で不活性雰囲気下添加した。生成した混合物を−33℃で不活性雰囲気下90分間撹拌した。その後、メチルジスルフィド(7.7g)を添加し、反応混合物を−33℃で不活性雰囲気下さらに2時間撹拌した。その後、反応混合物をTBMEおよび水で希釈し、十分に混合し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣はシリカゲルカラムを使用し、まず酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で、その後酢酸メタノールおよび酢酸エチルの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製して[2’−メチルチオ−Sar]3−[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンAを得た。
式(I)の化合物をHCVに対する活性についてKriger et al, 2001 , Journal of Virology 75: 4614-4624, Pietschmann et al, 2002, Journal of Virology 76: 4008-4021に記載されたようなものを応用した方法を使用し、また米国特許第6,630,343号に記載されたようなHCVのRNA構築物を使用して試験した。化合物を、ヒト肝癌細胞株ET(lub ubi neo/ET)、安定したルシフェラーゼ(LUC)レポータを含有するHCVのRNAレプリコンにおいて検査した。HCVのRNAレプリコンETは、ホタルルシフェラーゼ(LUC)の産生を促進するHCVの5’末端(HCV内部リボソーム結合配列(IRES)およびHCVコアタンパク質の最初の数個のアミノ酸を有する)、ユビキチンおよびネオマイシンホスホトランフェラーゼ(NeoR)融合タンパク質を含有する。ユビキチンの開裂はLUCおよびNeoRタンパク質を放出する。EMCVのIRES要素は、HCV構造タンパク質NS3−NS5の翻訳を制御する。NS3タンパク質はHCVポリタンパク質を開裂してHCV複製に必要な成熟NS3、NS4、NS4B、NS5AおよびNS5Bタンパク質を放出する。レプリコンの3’末端に本物のHCVの3’NTRがある。LUCレポータの活性はHCV複製レベルに直接比例し、陽性対照の抗ウイルス化合物はLUCの端点を使用した再現可能な抗ウイルス反応をもたらす。
また、式(I)の化合物を、ヒト免疫不全ウイルス−1(HIV)に対する抗レトロウイルス活性についてヒトT−リンパ芽細胞株、CEM−SSのHIV株であるHIV−IIIB(Weislow et al., 1989, J. Natl. Cancer Inst. 81:577-586)での感染を使用して試験した。このMTS細胞保護作用アッセイにおいて、それぞれの実験は細胞対照の穴(細胞のみ)、ウイルス対照の穴(細胞とウイルス)、薬物毒性の穴(細胞と薬物のみ)、薬物比色対照の穴(薬物のみ)および実験の穴(薬物、細胞とウイルス)を含む。化合物をまずDMSOに溶解し、20または2μMのいずれかの高濃度から始める6つの半対数希釈を使用して試験した。HRV−IRFをそれぞれの穴に約90%の細胞殺滅を感染後6日で与えるように決めたウイルス量である50μLの容積で添加した。アッセイ終了時、アッセイプレートを可溶性テトラゾリウム系色素MTS(CellTiter 96試薬、Promega)で染色して細胞生存率を求め、化合物の毒性を定量化した。MTSを代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝して細胞生存率および化合物の細胞毒性の定量分析を提供する可溶性ホルマザン生成物を得る。陽性対照としてジドブジン(3’−アジド−3’−デオキシチミジンまたはAZT)を使用した並列実験においてアッセイを認証した。アッセイは、化合物のEC50(ウイルス複製を50%阻害する濃度)、IC50(細胞成長の50%阻害をもたらす濃度)および選択指数(IC50/EC50)の決定を含む。
式(I)の化合物のシクロフィリン阻害結合を、Quesniauxその他 (Quesniaux et al., 1987, Eur. J Immunol. 27: 1359-1365)に記載された方法を応用した競合ELISAを使用して求めた。D−Lys8−シクロスポリンA(D−Lys8−Cs)に結合したスクシニルスペーサの活性化エステルを、8位のD−リジル残基によってウシ血清アルブミン(BSA)に結合した。BSAを0.1MのpH9.0のホウ酸塩緩衝剤(1.4mL中4mg)に溶解した。ジメチルホルムアミド(0.6mL)に溶解した100倍のモル過剰なD−Lys8−CsをBSAに激しい撹拌下滴加した。カップリング反応を室温で温和な撹拌下2から3時間実行し、共役物をリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS,pH7.4)に対して広範囲に透析した。共役タンパク質のアリコートのアセトン沈殿後、共有結合したD−Lys−Csはアセトン溶液に残存せず、シクロスポリンの共有結合の範囲を算出した。
ミトコンドリア膜透過性遷移(MPT)を、Ca2+によって誘導されたミトコンドリアの膨張を測定することによって求めた。方法はBlattnerその他, 2001, Analytical Biochem., 295: 220に記載された方法を応用した。ミトコンドリアをリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)で潅流して血液を除去したラットの肝臓からサッカロース系緩衝剤におけるおだやかな均質化を用いた標準の方法を使用して調製し、その後分画遠心法によってまず細胞破片を取り除き、次いでミトコンドリアをペレットにした。膨張が150マイクロモルのCa2+(塩化カルシウムの濃縮溶液から添加)によって誘発され、535〜540nmでの散乱を測定することによってモニターした。代表的な化合物を膨張が誘発される5分前に添加した。EC50を式(I)の化合物の有無での膨張を比較することによって求めた。
Claims (5)
- 下記の一般式(I)
(I)
(式中のAは(E)−CH=CHRであり、Rはメチルを示し;
Bはエチルを示し;
R1は水素または−XR10を示し;
R2は−C(=O)R21を示し;
Xは硫黄または酸素を示し;
R10は、1〜6個の炭素原子を有し、同じか異なる1個以上のR3基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
2〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル;
2〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル;
3〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル;または
2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルを示し;
R3は、−NR4R5を示し、R4およびR5は、同じかまたは異なり、それぞれ水素または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを示し;
R21は、1〜6個の炭素原子を有し、同じか異なる1個以上の基R22により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
3〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル; または
−OR11, −SR11, −NR12R13
を示し;
R11は、1〜6個の炭素原子を有し、基R23により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;または
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるフェニル基を示し;
R12およびR13は同じかまたは異なり、それぞれ:
水素;
1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル;
2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル; または
フェニル環がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるベンジル基を示すか;または
R12およびR13は、これらが結合した窒素原子と共に、4〜6個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、該環が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された他のヘテロ原子を任意に含有し、同じか異なる1個以上のアルキル基により任意に置換されることができ;
R22およびR23は同じかまたは異なり、それぞれハロゲン;ヒドロキシ;アルコキシ;カルボキシル;アルコキシカルボニル;アミノ;N−モノアルキルアミノ;N,N−ジアルキルアミノ;−S(=O)pアルキル;−S(=O)pアリール;3〜6個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、N−モノアルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル;ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換されるフェニル;または
4,5もしくは6個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる1〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環であり、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる1個以上の置換基により任意に置換され得る複素環を示し;
pは0,1または2である)の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - [(R)−メトキシ−Sar]3[4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA;
[(R)−メチルチオ−Sar]3[4’−N,N’−ジメチルアミノアセトキシ−N−メチルロイシン]4−シクロスポリンA;
[4’−N,N’−ジメチルアミノアセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA;
[4’−N,N’−ジエチルアミノアセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA;
[4’−アセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA;
[4’−トリメチルアセトキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA;
[4’−プロピオニルオキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA;
[4’−ブチリルオキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA;
[4’−イソブチリルオキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA;
[4’−(trans−2−メチル−2−ブテノイル)オキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA p−ニトロフェニル−4’−カーボネート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N,N−ジメチル−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N,N−ジエチル−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−メチル−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−エチル−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−アリル−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−(n−ブチル)−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−(n−ヘキシル)−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−ベンジル−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N−(p−メトキシベンジル)−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA アゼチジン−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA ピロリジン−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA ピペリジン−4’−カルバメート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA S−ベンジル−4’−チオカルボネート;
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA 4−メチル−1−ピペラジン−4’−カルバメート;および
[4’−ヒドロキシ−N−メチルロイシン]4シクロスポリンA N,N−ジメチルエチレンジアミン−4’−カルバメートからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1または2に規定された一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容し得る賦形剤、担体もしくは希釈剤とを含有する組成物。
- 人間以外の動物の疾病または疾患を治療または予防するための、請求項1または2に規定された一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、および、任意の薬学的に許容し得る賦形剤、担体もしくは希釈剤の使用。
- (a)下記の式(II);
(式中のA,B,R1およびR2は、請求項1に規定されるものであり、R30は保護基を示す)の化合物を脱保護して保護基R30を水素で置換する工程;または
(b)下記の式(VI);
(式中のA,BおよびR1は、請求項1に規定されるもの)の化合物を金属触媒の存在下で式(R21CO)2O(式中のR21は請求項1に規定されるもの)の無水物と反応させる工程を備える請求項1に規定される式(I)の化合物の製造方法。
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