JP5820722B2 - シクロスポリン類似体及びhcv感染の治療におけるその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2008年6月6日に出願された「新規の大環状ペプチド」という表題の米国仮出願第61/059,649号に対する優先権の利益を主張し、そのすべての内容は引用により本明細書中に組み込まれている。
新規のシクロスポリン誘導体、該シクロスポリン誘導体を含む組成物、該シクロスポリン誘導体の製造方法、該シクロスポリン誘導体合成における中間体、及び治療薬としての、例えば抗ウイルス薬としての該シクロスポリン誘導体の使用が本明細書に開示されている。
急性感染で終止するが、例外として、新生児及び幼児はまだ、未成熟な免疫学的な応答能を有する。対照的に、HCVは、未知の機構によって宿主の免疫系を何らかの形で回避する。一旦、このウイルスに感染すると、成熟な免疫系を有する成人でさえ頻繁に、持続的な感染を発症する。
同じでも異なってもよい1つ以上のR3基によって任意に置換した1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ以上の基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ又は1つ以上の基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキニル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ以上の基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル;或いは
2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル
を表す;
同じでも異なってもよい1つ以上のR41基によって任意に置換した1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;
同じでも異なってもよい1つ以上のR42基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ以上の基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキニル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ以上の基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル;或いは
2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル
を表す;
ハロゲン、ヒドロキシル、-OR8、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-NR5R6、-NR7(CH2)mNR5R6、ホルミル、-C(=O)R8、-S(O)pR8(式中pは、0、1、又は2である);
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、カルボキシル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換したフェニル;又は
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ以上の基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル
を表す;
又はR41は、4〜6個の環原子を含む炭素結合した飽和若しくは不飽和複素環を表し、該環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜3個のヘテロ原子を含み、該環は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、及びアルキルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されてもよく、該アルキルは、アミノ、N-アルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノによって置換される;
ハロゲン、ヒドロキシル、-NR5R6、-OR8、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-C(=O)NR5R6、ホルミル、-C(=O)R8、-S(O)nR8、-NR7(CH2)mNR5R6;
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、カルボキシル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換したフェニル;又は
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ以上の基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル
を表す;
又はR42は、4〜6個の環原子を含む炭素結合した飽和若しくは不飽和複素環であり、該環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜3個のヘテロ原子を含み、該環は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、及びアルキルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されてもよく、該アルキルは、アミノ、N-アルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノによって置換される;
水素;
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;
2〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル又はアルキニル;
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル
を表す;
或いは、R5及びR6は、それらが結合する窒素原子とともに、4〜6個の環原子を含む飽和又は不飽和複素環を形成し、該環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を任意に含んでもよく、該環は、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されてもよい;
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換したアリール;
アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換したヘテロアリール;
アラルキルであって、この中で、該アリール環が、ハロゲン、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、アルコキシ、及びハロアルキルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換され、この中で、該アルキレン基が、1〜3個の炭素原子を含む、アラルキル;又は
ヘテロアリールアルキルであって、この中で、該ヘテロアリール環が、ハロゲン、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、アルコキシ及びハロアルキルによって任意に置換され、この中で、該アルキレン基が1〜3個の炭素原子を含む、ヘテロアリールアルキル
を表す;
同じでも異なってもよい1つ以上のR3基によって任意に置換した1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ以上の基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ又は1つ以上の基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキニル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ以上の基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル;或いは
2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル
を表す;
同じでも異なってもよい1つ以上のR4基によって任意に置換した1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ以上の基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ以上の基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキニル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1つ以上の基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル;
或いは、2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル
を表す;
水素;
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;
2〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル又はアルキニル;或いは
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル
を表す;
或いは、R5及びR6は、それらが結合する窒素原子とともに、4〜6個の環原子を含む飽和又は不飽和複素環を形成し、該環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を任意に含んでもよく、該環は、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されてもよい;
本発明の化合物及び複合体に言及する場合、下記の用語は、別段の記載がない限り、下記の意味を有する。
同じでも異なってもよい1個以上のR41基によって任意に置換した1〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルキル;
同じでも異なってもよい1個以上のR42基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルケニル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1個以上の基によって任意に置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルキニル;
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、N-モノアルキルアミノ、及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1個以上の基によって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル;又は
2〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルコキシカルボニル
を表す;
水素;
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;
2〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル又はアルキニル;
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルによって任意に置換した3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル
を表す;
又はR5及びR6は、それらが結合する窒素原子とともに、4〜6個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環を形成し、該環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を任意に含んでもよく、該環は、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されてもよい;
1.[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]3-(N-ベンジル)-Val5-シクロスポリンA;
2.[(R)-(1-N,N-ジメチルアミノ-シクロブチルメチルチオ)-Sar]3-(N-ベンジル)-Val5-シクロスポリンA;
3.[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]3-(4-イソプロピルベンジル)-Val5-シクロスポリンA;
4.[メチルチオ-Sar]3-(N-ベンジル)-Val5-シクロスポリンA;
5.[n-プロピルチオ-Sar]3-(N-ベンジル)-Val5-シクロスポリンA;
6.[メトキシ-Sar]3-(N-ベンジル)-Val5-シクロスポリンA;
7.[メトキシ-Sar]3-(3-トリフルオロメチルベンジル)-Val5-シクロスポリンA;
8.[メトキシ-Sar]3-(N-アリル)-Val5-シクロスポリンA;
9.[メトキシ-Sar]3-(N-ブタ-2-エニル)-Val5-シクロスポリンA;
10.[メトキシ-Sar]3-(N-3-メチル-ブタ-2-エニル)-Val5-シクロスポリンA;
11.[メトキシ-Sar]3-N-(トランス-4-ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル)-Val5-シクロスポリンA;
12.[メチルチオ-Sar]3-N-[トランス-4-(3',4'-ジメトキシ)ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA;
13.[メトキシ-Sar]3-N-[トランス-4-(3',4'-ジメトキシ)ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA;
14.[メチルチオ-Sar]3-N-[トランス-4-ヒドロキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA;
15.[メトキシ-Sar]3-N-[トランス-4-ヒドロキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA;
16.[メチルチオ-Sar]3-N-[トランス-4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA;
17.[メトキシ-Sar]3-N-[トランス-4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA;
18.[メトキシ-Sar]3-N-[4-ヒドロキシブチル]-Val5-シクロスポリンA;
19.[メトキシ-Sar]3-N-[4-ジメチルアミノブチル]-Val5-シクロスポリンA;
20.[メチルチオ-Sar]3-(N-アリル)-Val5-シクロスポリンA;及び
21.[エチルチオ-Sar]3-(N-ベンジル)-Val5-シクロスポリンA。
1〜21の番号を使用して、以後のこれらの化合物を引用し及び同定する。
本発明の方法において使用されるシクロスポリン化合物は好ましくは、単独で又は希釈剤若しくはアジュバントなどの1つ以上の適合性のあるかつ医薬として許容し得る担体との或いは別の治療薬(例えば、抗HCV薬)との併用の形態のいずれかで、適宜、塩の形態における一般式(I)の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を使用して提供される。臨床の実際において、本発明のシクロスポリン化合物は、任意の従来経路によって、特に経口的に、非経口的に、直腸的に、又は(例えばエアゾールの形態における)吸入によって投与されてもよい。本発明のシクロスポリン化合物は、好ましくは経口的に投与される。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤(例えば、咀嚼可能な錠剤)、カプレット剤、カプセル剤、及び液体(例えば、調味されたシロップ剤)などだがこれらに限定されるわけではない離散した剤形として呈することができる。このような剤形は、所定の量の活性成分を含んでおり、当業者に周知の製薬方法によって製造され得る。一般的には、Remingtonの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),第18版(Mack Publishing, Easton PA(1990))を参照されたい。
本明細書に開示した化合物などの活性成分は、当業者に周知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例には、それらの各々が引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;並びに第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載されているものを含むが、これらに限定されるわけではない。このような剤形を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過可能なメンブレン、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組み合わせを使用して、変動する割合で所望の放出特性を提供する1つ以上の活性成分の遅延放出又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載されたものを含む当業者に公知の適切な制御放出製剤は、本発明の活性成分ともに使用するために容易に選択することができる。このように、本発明は、制御放出に適した錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などだがこれらに限定されるわけではない経口投与に適した単回単位剤形を包含する。
固体の無水経口剤形が好ましいが、本発明はまた非経口剤形も提供する。非経口剤形は、皮下、静脈内(迅速投与を含む。)、筋肉内、及び動脈内を含むがこれらに限定されるわけではない種々の経路によって対象に投与することができる。該投与が典型的に、汚染菌に対する対象の自然な防御を迂回するので、非経口剤形は好ましくは、対象への投与前に滅菌済みであり又は滅菌することができる。非経口剤形の例には、注射用に準備された溶液、注射用に医薬として許容し得るビヒクルに溶解され又は懸濁されるよう準備された乾燥製剤、注射用に準備された懸濁液、及びエマルションを含むが、これらに限定されるわけではない。
固体の無水経口剤形が好ましいが、本発明はまた、経皮的、局所的、及び粘膜剤形も提供する。本発明の経皮的、局所的、及び粘膜剤形には、点眼用の溶液、スプレー、エアゾール、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液、又は当業者に公知の他の形態を含むがこれらに限定されるわけではない。例えば、Remingtonの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)第16版及び第18版(Mack Publishing, Easton PA (1980及び1990));並びに医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第4版(Lea & Febiger, Philadelphia (1985))を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、含嗽剤として又は経口ゲルとして製剤することができる。さらに、経皮的剤形には、皮膚に適用して特定の時間装着して所望の量の活性成分の浸透を可能にすることができる「貯蔵器型」又は「マトリックス型」のパッチを含む。
本発明の化合物は、シクロフィリンと呼ばれる酵素に作用し、その触媒活性を阻害する。シクロフィリンは、ヒト、酵母、細菌、原生動物、後生動物、昆虫、植物、又はウイルスを含む広範な種類の異なる生物において存在する。感染性生物の場合、本発明の化合物によるシクロフィリン触媒活性の阻害は結果としてしばしば、該生物に及ぼす阻害効果を生じる。その上、ヒトにおいて、シクロフィリンの触媒活性は、多くの異なる疾患状況においてある役割を担っている。この触媒活性の阻害はしばしば、治療効果と関連付けられる。それゆえ、本発明の特定の化合物は、HCV及びHIV(以下にさらに記載されている。)、並びに真菌病原体、原生動物寄生虫、及び後生動物寄生虫によるものを含む感染の治療に使用することができる。加えて、本発明の特定の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びニューロパチーなどの神経変性疾患を治療するために使用することができる。本発明の化合物の別の用途は、脊髄若しくは頭部の損傷後の麻痺性障害又は心筋梗塞後の心臓障害など、虚血及び再潅流と関連した組織障害に対する保護である。その上、本発明の化合物は、緑内障における視神経の障害など、損傷又は他の潜在的な病理に応じて障害を受け又は損失した毛髪、肝臓、歯肉、又は神経組織の再生過程などの再生過程を誘導する。
レトロウイルス感染の治療又は予防を必要とする対象におけるレトロウイルス感染の治療又は予防のための本発明の化合物又は組成物を使用する方法が本明細書に提供される。該方法は一般的に、対象に有効量の化合物又は組成物を投与して、レトロウイルス感染を治療し又は予防する工程を含む。好ましい実施態様において、レトロウイルス感染はHCV感染である。
ヒトの治療において、医師は、予防的又は治癒的処置に従ってかつ齢、体重、感染の段階、及び治療されるべき対象に特異的な他の因子に従って最も適切であると考える薬量を決定するであろう。一般的に、用量は、成人に対して1日あたり約1〜約2000mg、又は1日あたり約5〜約250mg、又は1日あたり約10〜50mgである。特定の実施態様において、用量は、1日あたり約5〜約400mgであり、より好ましくは1成人につき1日あたり25〜200mgである。また、1日あたり約50〜約500mgの用量率も好ましい。
本発明は、HCV感染の治療又は予防を必要とする対象におけるHCV感染の治療又は予防に有効な第二の薬剤の投与を含む予防の治療の方法を提供する。第二の薬剤は、HCV感染の治療又は予防に有効であることが当業者に公知の任意の薬剤であり得る。第二の薬剤は、当業者に現在公知の第二の薬剤であり得、又は第二の薬剤は、HCVの治療若しくは予防のために後に開発される第二の薬剤であり得る。特定の実施態様において、第二の薬剤は、HCVの治療又は予防のために現在認可されている。
また、本発明は、HCV感染の治療又は予防の方法における使用のためのキットを提供する。キットには、本発明の医薬化合物又は組成物と、細菌感染を治療し又は予防するための使用に関する医療提供者に情報を提供する説明書とを含むことができる。説明書は、印刷した形態で、又はフロッピーディスク、CD、若しくはDVDなどの電子媒体の形態で、又はこのような説明が得られ得るウェブサイトアドレスの形態で提供され得る。本発明の化合物又は組成物の単位用量には、対象に投与する場合に、該化合物又は組成物の治療的又は予防的有効血漿レベルが対象において少なくとも1日間維持することができるような薬用量を含むことができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物又は組成物は、滅菌済み水性医薬組成物又は乾燥粉末(例えば、凍結乾燥した)組成物として含むことができる。一実施態様において、該化合物は、式(I)に従っている。
ジイソプロピルアミン(300mg)を無水テトラヒドロフランに溶解した。この溶液を窒素下で−25℃に冷却した。n-ブチルリチウム(2.5M/ヘキサン、1.2mL)を添加した後、混合物を−25℃で30分間撹拌した。例えば参照実施例1に従って製造したN-ベンジル-Val5-シクロスポリンA(320mg)を無水テトラヒドロフランに溶解して、前記溶液に添加した。混合物をこの温度で90分間維持した後、無水テトラヒドロフランにおけるトルエン-4-チオスルホン酸S-(2-ジメチルアミノエチル)エステル(390mg)を溶液に添加した。溶液を−25℃で2時間撹拌した後、室温へと一晩加温しておいた。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することによって反応をクエンチした後、酢酸エチルで2回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。HPLCを使用して粗材料のいくらかを精製して、[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]3-(N-ベンジル)-Val5-シクロスポリンA(化合物1)を与えた;
例えば参照実施例2に従って製造した[(R)-メチルチオ-Sar]3-シクロスポリンA(150mg)、及び臭化ベンジル(85.5mg)をオーブン乾燥したフラスコに入れた。無水テトラヒドロフランを反応容器に添加した。この溶液を窒素流の下で−78℃に冷却した。ホスファゼン塩基P4-tBu(CAS:[111324-04-0]、1M/ヘキサン、0.5mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を−30℃に加温しておいた後、クエン酸(1N)でクエンチした。反応物を酢酸エチルでさらに希釈した後、酢酸エチルで2回抽出した。組み合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いで鹹水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、該有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(40gISCOシリカカートリッジ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)によって精製して、[メチルチオ-Sar]3-(N-ベンジル)-Val5-シクロスポリンA(化合物4)を白色の固体として得た。
ジクロロメタン及び水の溶媒混合物における[メチルチオ-Sar]3-N-[トランス-4-(3',4'-ジメトキシ)ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA(化合物12)(0.25g)の溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ)(40mg)を添加し、結果として生じる混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、減圧下で濃縮した。ヘプタンにおける0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、[メチルチオ-Sar]3-N-[トランス-4-ヒドロキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA(化合物14)を白色の固体として得た;
窒素下で氷槽において0℃に冷却した無水ジクロロメタンにおける[メチルチオ-Sar]3-N-[トランス-4-ヒドロキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA(化合物14)(200mg、0.16mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.06mL、2.4当量)及び塩化メタンスルホニル(0.03mL、2.4当量)を添加した。結果として生じる混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び鹹水で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をTHFに溶解し、この溶液にトリエチルアミン(0.06mL、4.0当量)及びジメチルアミン(0.29mL、5.0当量、THFにおける2.0M溶液)を添加した。結果として生じる混合物を窒素下で室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLCを使用して残渣を精製して、[メチルチオ-Sar]3-N-[トランス-4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA(化合物16)を凍結乾燥後に白色の固体として得た;
THFにおける[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[4-ヒドロキシブチル]-Val5-シクロスポリンA(90mg)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.1mL、1.5当量、THFにおける1.0M溶液)を添加し、結果として生じる混合物を室温で12時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び鹹水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ヘプタンにおける0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、[メトキシ-Sar]3-N-[4-ヒドロキシブチル]-Val5-シクロスポリンA(化合物18)を白色の固体として得た。
THFにおける[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[4-ジメチルアミノブチル]-Val5-シクロスポリンA(90mg)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.09mL、1.5当量、THFにおける1.0M溶液)を添加し、結果として生じる混合物を室温で12時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び鹹水(10mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、溶媒A(A=DCM)における溶媒B(B=DCM/MeOH/NH4OH(90:9:1(v/v/v)))の0〜70%の勾配で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、[メトキシ-Sar]3-N-[4-ジメチルアミノブチル]-Val5-シクロスポリンA(化合物19)を白色の固体として得た。
シクロスポリンA(3.0g)及び臭化ベンジル(1.8g)をオーブン乾燥したフラスコに負荷した。無水テトラヒドロフランを反応容器に添加した。溶液を窒素流の下で−78℃に冷却した。ホスファゼン塩基P4-tBu(CAS:[111324-04-0]、1M/ヘキサン、10.5mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を−30℃に加温したままにした後、クエン酸(1N)でクエンチし、酢酸エチルで希釈した後、酢酸エチルで2回抽出した。組み合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及び鹹水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、該有機層をCombiflash(登録商標)システム(120gのISCOシリカカートリッジ、酢酸エチル/ヘプタン勾配)において濃縮し及び精製して、N-ベンジル-Val5-シクロスポリンAを白色の固体として得た。
無水t-ブチルメチルエーテル(TBME)におけるシクロスポリンA(1.2g)の溶液を不活性大気下で−33℃での液体アンモニウム(30mL)におけるナトリウムアミド(1.0g)の懸濁液に添加した。結果として生じる混合物を不活性大気下で−33℃で90分間撹拌した。次に、ジメチルジスルフィド(1.9g)を添加し、反応混合物を不活性大気下で−33℃でさらに2時間撹拌した。固体塩化アンモニウム(1.4g)を添加し、−33℃で10分間撹拌し続けた。室温に加温した後、反応混合物をTBME及び水で希釈し、完全に混合し、層を分離した。有機層を鹹水で洗浄した後、濃縮した。最初に酢酸エチル及びヘプタンの混合物で溶出するシリカゲルカラムを使用するクロマトグラフィーによって残渣を精製して、[2'-メチルチオ-Sar]3-シクロスポリンAを得た。
ジクロロメタン(80mL)におけるトランス-1,4-ジブロモブタ-2-エン(20.0g、93.5mmol)、ベンジルアルコール(10.6mL、102.9mmol)、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(3.17g、9.35mmol)の溶液に、水における水酸化ナトリウム(33.7g、841mmol)を添加し、結果として生じる混合物を室温で24時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、10.8gのトランス-4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-2-ブテンを生じた。
無水ジクロロメタンにおける[メトキシ-Sar]3-N-[トランス-4-(3',4'-ジメトキシ)ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル)]-Val5-シクロスポリンA(化合物13)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.31mL、10当量)及びトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル(0.25mL、5.0当量)を添加し、結果として生じる混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、減圧下で濃縮した。ヘプタンにおける0〜80%の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[トランス-4-(3',4'-ジメトキシ)ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンAを白色の固体として得た。
ジクロロメタン及び水の溶媒混合物における[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[トランス-4-(3',4'-ジメトキシ)ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA(0.29g)の溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ)(50mg)を添加し、結果として生じる混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、減圧下で濃縮した。ヘプタンにおける0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[トランス-4-ヒドロキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンAを白色の固体として得た。
ジクロロメタンにおける[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[トランス-4-ヒドロキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA(0.23g)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(140mg)を添加し、結果として生じる混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄した。溶媒除去後、0.23gの[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[ブタ-2-エン-4-アール]-Val5-シクロスポリンAを得、さらに精製せずにこれを使用した。
メタノール及び水の95:5(v/v)溶媒混合物における鉄ペンタカルボニル(0.76g、3.90mmol)及び水酸化ナトリウム(80mg、1.95mmol)の混合物に不活性ガスを流し、室温で20分間撹拌して、確実に水酸化ナトリウムを完全に枯渇させた。この混合物に、同一の溶媒混合物における[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[ブタ-2-エン-4-アール]-Val5-シクロスポリンA(0.23g)の溶液を添加し、結果として生じる混合物を不活性ガスの下で室温で72時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルを添加した。混合物を撹拌しながら0℃に冷却し、気体の放出が観察されなくなるまで塩化鉄(III)を添加した。層を分離し、飽和NaHCO3、鹹水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒除去後、ヘプタンにおける0〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、185mgの[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[ブタン-4-アール]-Val5-シクロスポリンAを白色の固体として得た。
無水メタノールにおける[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[ブタン-4-アール]-Val5-シクロスポリンA(0.09g)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4.8mg、2.0当量)を添加し、結果として生じる混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒除去後、0.09gの[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[4-ヒドロキシブチル]-Val5-シクロスポリンAを得、さらに精製せずにこれを使用した。
0.01mLの酢酸を含む無水メタノールにおける[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[ブタン-4-アール]-Val5-シクロスポリンA(0.09g)の溶液に、ジメチルアミン(0.08mL、0.18mmol、THFにおける2.0M溶液)及び水素化シアノホウ素ナトリウム(10mg、0.14mmol)を添加し、結果として生じる混合物を室温で12時間撹拌した。次に、該混合物を減圧下で濃縮し、溶媒A(A=DCM)における溶媒B(B=DCM/MeOH/NH4OH(90:9:1(v/v/v)))の0〜70%の勾配で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、85mgの[3'-tert-ブチルジメチルシロキシ-N-メチル-Bmt]1-[メトキシ-Sar]3-N-[4-ジメチルアミノブチル]-Val5-シクロスポリンAを白色の固体として得た。
Krigerらの文献(2001, Journal of Virology 75:4614-4624)、Pietschmannらの文献(2002, Journal of Virology, 76:4008-4021)によって記載されたものから応用される方法を使用して、及び米国特許第6,630,343号に記載されたHCV RNA構築物を使用して、HCVに対する活性について本発明の代表的な化合物を検査した。安定したルシフェラーゼ(LUC)リポーターを含むHCV RNAレプリコンであるヒト肝細胞癌細胞株ET(lub ubi neo/ET)において化合物を検討した。HCV RNAレプリコンETは、ホタルルシフェラーゼ(LUC)、ユビキチン、及びネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(NeoR)融合タンパク質の生成を駆動するHCVの5'末端(HCV配列内リボソーム進入部位(IRES)及びHCV中心タンパク質の最初の数個のアミノ酸を有する。)を含む。ユビキチン切断は、LUCタンパク質及びNeoRタンパク質を放出する。EMCV IRES要素は、HCV構造タンパク質NS3-NS5の翻訳を制御する。NS3タンパク質は、HCVポリタンパク質を切断して、HCV複製に必要な成熟型NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5Bタンパク質を放出する。レプリコンの3'末端には、HCVの標準3'NTRがある。LUCリポーターの活性は、HCV複製レベルに正比例しており、ポジティブコントロール抗ウイルス化合物は、LUC終点を使用して再現性のある抗ウイルス応答を生じる。
本発明に開示した化合物のシクロフィリン阻害結合は、Quesniauxらの文献(Eur. J Immunol., 1987, 17:1359-1365)によって記載された方法から応用した競合的ELISAを使用して決定される。D-Lys8-シクロスポリンA(D-Lys8-Cs)に結合したスクシニルスペーサーの活性化したエステルは、位置8におけるD-リシル残基を通じてウシ血清アルブミン(BSA)に共役される。BSAは、0.1Mホウ酸緩衝液, pH9.0(1.4mLにおける4mg)に溶解される。ジメチルホルムアミド(0.6mL)に溶解した100倍モル過剰量のD-Lys8-Csを、激しい撹拌の下でBSAに滴下して添加する。共役反応は、穏やかな撹拌の下で室温で2〜3時間実施され、抱合体は、リン酸緩衝塩類溶液(PBS, pH7.4)に対して大規模に透析される。抱合したタンパク質の一定分量をアセトン沈殿した後、アセトン溶液には共有結合したD-Lys8-Csは残っておらず、シクロスポリン共有結合の程度が算出される。
Ca2+によって誘導したミトコンドリアの膨潤を測定することによって、ミトコンドリア透過性移行(MPT)を決定する。手法は、Blattnerらの文献(2001, Analytical Biochem, 295:220)によって記載された方法から応用する。ショ糖ベースの緩衝液における穏やかな均質化の後に、細胞細片をまず除去した後にミトコンドリアをペレット化する分画遠心法を利用する標準的な方法を使用して、血液を除去するためにリン酸緩衝塩類溶液(PBS)で灌流しておいたラット肝臓からミトコンドリアを調製する。膨潤は、150μMのCa2+(CaCl2の濃縮した溶液から添加)によって誘導し、535〜540nmにおける散乱を測定することによってモニターする。代表的な化合物を添加した5分後に膨潤を誘導する。EC50は、本明細書に開示した化合物を使用した及び使用していない膨潤を比較することによって決定する。化合物第1、6〜11、14、16、20、及び21番は、10μm未満のEC50値を有した;化合物第2〜5番は、10μmを超えるEC50値を有した;化合物第12及び17番は、1.5μmを超えるEC50値を有した。
Claims (9)
- 一般式(I)の化合物:
(式中:
Aは、(E) -CH=CHRを表し、この中で、Rは、メチルを表す;
Bは、エチルを表す;
R1は、下記を表す:
1〜6個の炭素原子を含む非置換の直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又は同じでも異なってもよい1個以上のR3基によって置換した1〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルキル;
R2は、下記を表す:
同じでも異なってもよい1個以上のR41基によって置換した1〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルキル;又は
同じでも異なってもよい1個以上のR42基によって置換した2〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐鎖アルケニル;
Xは、酸素又は硫黄を表す;
R3は、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、又はシクロアルキルを表す;
R41は、ヒドロキシル、-NR5R6、又は-OR8を表す;
R42は、ヒドロキシル、-NR5R6、又は-OR8を表す;
R5及びR6は、同じでも異なってもよく、各々下記を表す;
水素;又は
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;
R8は、下記を表す:
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル;
非置換アリール、又はアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N-アルキルアミノ及びN,N-ジアルキルアミノからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって置換したアリール;又は
アラルキルであって、この中で、該アリール環が、非置換であるか、又はハロゲン、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、アルコキシ及びハロアルキルからなる群から選択される同じでも異なってもよい1〜5個の基によって置換され、この中で、該アルキルが、1〜3個の炭素原子を含む、アラルキル。)。 - R2が、1個のR42基によって置換した3〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルケニルを表す、請求項1記載の化合物。
- [メトキシ-Sar]3-N-(トランス-4-ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル)-Val5-シクロスポリンA;
[メチルチオ-Sar]3-N-[トランス-4-(3’,4’-ジメトキシ)ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA;
[メトキシ-Sar]3-N-[トランス-4-(3’,4’-ジメトキシ)ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA;
[メチルチオ-Sar]3-N-[トランス-4-ヒドロキシ-ブタ-2-エニル] -Val5-シクロスポリンA;
[メトキシ-Sar]3-N-[トランス-4-ヒドロキシ-ブタ-2-エニル] -Val5-シクロスポリンA;
[メチルチオ-Sar]3-N-[トランス-4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA;
[メトキシ-Sar]3- N-[トランス-4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エニル]-Val5-シクロスポリンA;
[メトキシ-Sar]3- N-[4-ヒドロキシブチル]-Val5-シクロスポリンA;及び
[メトキシ-Sar]3- N-[4-ジメチルアミノブチル]-Val5-シクロスポリンA;又は
その医薬として許容し得る塩からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1に定義される一般式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、組成物。
- 請求項1に定義される式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、対象のC型肝炎ウイルス感染を治療又は予防するための医薬組成物。
- 請求項1に定義される一般式(I)の化合物の製造方法であって、
(a)塩基による式(II)の化合物:
(b)ポリアニオン種を生じるための適切な溶媒中の塩基による式(III)の化合物:
(c)式(V)の化合物:
を含む、前記方法。 - 前記得られた式(I)の化合物が、その医薬として許容し得る塩又は溶媒和物に変換される、請求項6記載の方法。
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