JP5517454B2 - C型肝炎感染の治療及び予防のための方法及び医薬組成物 - Google Patents
C型肝炎感染の治療及び予防のための方法及び医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5517454B2 JP5517454B2 JP2008533792A JP2008533792A JP5517454B2 JP 5517454 B2 JP5517454 B2 JP 5517454B2 JP 2008533792 A JP2008533792 A JP 2008533792A JP 2008533792 A JP2008533792 A JP 2008533792A JP 5517454 B2 JP5517454 B2 JP 5517454B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- cyclosporine
- agent
- hcv
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は、治療又は予防を必要とする対象においてC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に使用するための方法及び医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、本発明は、感染を治療又は予防するのに有効な量の本発明の3-エーテル又は3-チオエーテルシクロスポリンを第二の作用剤と組合せて、それを必要とする対象に投与することによってC型肝炎感染を治療する方法を提供する。
1989年、非A非B型輸血後肝炎の主な原因ウイルスが判明し、C型肝炎ウイルス(HCV)と命名された。それ以降、A型、B型及びC型に加えて、複数のタイプの肝炎ウイルスが判明し、HCVによって引き起こされる肝炎はC型肝炎と呼ばれている。HCVに感染している対象は、世界人口の数%を含むと見なされ、HCV感染は、特徴として慢性になる。
ある種の3-置換シクロスポリン誘導体は、HCVに対する活性を有することが判明した。また、前記3-置換シクロスポリン誘導体のいくつかは、単独で又は第二の作用剤と組合せてのいずれかで、予想外に良好な毒性プロファイルを有することが判明した。したがって、本発明は、HCV感染を治療又は予防するのに有効な第二の作用剤と一緒の、本発明の3-置換シクロスポリン誘導体により、HCV感染を治療又は予防する方法を提供する。本発明は、この方法に使用するための医薬組成物も提供する。
R1は、同じでも異なってもよい1以上のR3基によって任意に置換されていてもよい、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝鎖アルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい1以上の基によって任意に置換されていてもよい、炭素原子2〜6個を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい1以上の基によって任意に置換されていてもよい、の炭素原子2〜6個を含む直鎖又は分枝鎖アルキニル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい1以上の基によって任意に置換されていてもよい、炭素原子3〜6個を含むシクロアルキル;
炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニルであり;
R2は、イソブチル又は2-ヒドロキシイソブチルであり;
Xは、-S(O)n-又は酸素であり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、-NR4R5、及び-NR6(CH2)mNR4R5からなる群から選択され;
R4及びR5はそれぞれ、同じでも異なってもよく、独立に:
水素;
同じでも異なってもよい1以上のR7基によって任意に置換されていてもよい、炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル;
炭素原子2〜4個を含む直鎖又は分枝鎖アルケニル又はアルキニル;
炭素原子1〜6個を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって任意に置換されていてもよい、炭素原子3〜6個を含むシクロアルキル;
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい1〜5個の基によって任意に置換されていてもよいフェニル;
5又は6個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい1〜3個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環であり;
或いはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を任意に含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい1〜4個の基によって任意に置換されていてもよく;
R6は、水素、又は1〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルであり、
R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び-NR8R9からなる群から選択され;
R8及びR9は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、又は炭素原子1〜6個を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し;
nは0、1、又は2であり;
mは2〜4の整数であり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。)。
本発明は、治療又は予防を必要とする対象においてC型肝炎感染を治療又は予防する方法、並びにこのような方法に有用な医薬組成物及び剤形を提供する。該方法及び組成物を下記のセクションで詳述する。
本発明の化合物及び複合体を述べる場合、下記の用語は、別段の指示のない限り下記の意味を有する。
「シクロスポリン」は、当業者に公知の任意のシクロスポリン化合物、又はその誘導体を指す。例えば、Rueggerらの論文、1976, Helv. Chim. Acta. 59:1075-92;Borelらの論文、1977, Immunology 32:1017-25を参照することとし、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の例示的化合物は、シクロスポリン誘導体である。別段の注記のない限り、本明細書に記載するシクロスポリンはシクロスポリンAであり、本明細書に記載するシクロスポリン誘導体はシクロスポリンAの誘導体である。
「アミノ」は、-NH2基を指す。
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を指す。
「ヒドロキシ」は、-OH基を指す。
「モノアルキルアミノ」は、アルキル-NR'-基(式中、R'は、水素及びアルキルから選択される)を意味する。
「ニトロ」は、-NO2基を指す。
「チオアルコキシ」は、-SR基(式中、Rはアルキルである)を指す。
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間的な配置が異なる化合物は、「異性体」と名付けられていることを理解されたい。その原子の空間的な配置が異なる異性体は、「立体異性体」と名付けられている。
「サルコシン」又は「Sar」は、-N(Me)CH2C(O)-の構造を有する当業者に周知のアミノ酸残基を指す。当業者なら、サルコシンをN-メチルグリシンと認識することができる。
用語「ラベリング」は、任意の物品、又は任意のその容器若しくは包装物上の、或いはこのような物品に添付されたすべてのラベル及び他の記載物、印刷物、若しくは図示物、例えば活性薬剤の容器に添付された又は付随した添付文書又は指示ビデオテープ若しくはDVDを指す。
本発明は、治療及び予防を必要とする対象におけるC型肝炎感染の治療及び予防に、本発明の化合物が有効であるという発見に一部基づいている。したがって、本発明は、それを必要とする対象におけるC型肝炎感染の治療方法を提供する。本発明は、それを必要とする対象におけるC型肝炎感染の予防方法をさらに提供する。一般に、本発明の方法は、治療及び予防を必要とする対象にC型肝炎感染の治療又は予防に有効な量の本発明の化合物を感染の治療又は予防に有効な第二の作用剤と組合せて投与するステップを含む。該治療方法を下記のセクションで詳述する。該化合物は、下記のセクションで詳述するような本発明の任意の化合物とすることができ、第二の作用剤は下記セクションで詳述する任意の第二の作用剤であることができる。特定の実施態様では、該化合物は、下記のセクションで詳述するような医薬組成物の形又は剤形である。
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、治療又は予防を必要とする対象におけるC型肝炎感染の治療又は予防に有効なシクロスポリン誘導体である。別段の注記のない限り、本明細書では、用語「シクロスポリン」は、当業者に公知の化合物シクロスポリンAを指す。例えば、Rueggerらの論文、1976, Helv. Chim. Acta. 59:1075-92;Borelらの論文、1977, Immunology 32:1017-25を参照することとし、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。用語「シクロスポリン誘導体」は、天然、合成、又は半合成であろうと、C型肝炎感染に対抗する活性を有する任意のシクロスポリン誘導体を指す。
いくつかの実施態様において、Bはエチルである。
いくつかの実施態様では、R2はイソブチルである。他の実施態様では、R2は2-ヒドロキシイソブチルである。
ひとつの実施態様において、Xは酸素又は硫黄である。いくつかの実施態様では、Xは酸素である。更なる実施態様では、Xは硫黄である。
R3は、ヒドロキシ又は-NR4R5(式中、R4及びR5は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、又は炭素原子1〜6個、若しくは炭素原子1〜4個を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表す)。さらなる好ましい実施態様では、R3は、-NR4R5である。
いくつかの実施態様において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである。ひとつの実施態様において、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。
3-メトキシシクロスポリン;
3-エトキシシクロスポリン;
3-プロポキシシクロスポリン;
3-イソプロポキシシクロスポリン;
3-(2-アミノエトキシ)シクロスポリン;
3-(2-N-メチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3-(2-N-エチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3-(2-ジメチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3-(2-ジエチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3-(2-tert-ブチル-メチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3-(2-tert-ブチル-エチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-[4'-ヒドロキシ-MeLeu]-シクロスポリン;
3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-シクロスポリン;
3-[(R)-2-(ヒドロキシ)エチルチオ-Sar]-4-[4'-ヒドロキシ-MeLeu]-シクロスポリン;
3-[(R)-2-(ヒドロキシ)エチルチオ-Sar]-シクロスポリン;
3-[(R)-2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-[4'-ヒドロキシ-MeLeu]-シクロスポリン;
3-[(R)-2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルチオ-Sar]-シクロスポリン;
3-(sec-ブトキシ)シクロスポリン;
3-[2-(1,4-ジヒドロピリジ-1-イル)エトキシ)シクロスポリン。
化合物 名称
A 3-メトキシシクロスポリン
B 3-(2-アミノエトキシ)シクロスポリン
C 3-(2-N,N-ジメチルアミノエトキシ)シクロスポリン
D 3-(イソプロポキシ)シクロスポリン
E 3-(2-エチルブトキシ)シクロスポリン
F 3-(2,2-ジメチルプロポキシ)シクロスポリン
G 3-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロスポリン
H 3-(3-ヒドロキシプロポキシ)シクロスポリン
I 3-[2-(N-メチルアミノ)エトキシ]シクロスポリン
J 3-[2-(N-メチル-N-イソプロピルアミノ)エトキシ]シクロスポリン
K 3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]シクロスポリン
L 3-[2-(N-モルホリン)エトキシ)シクロスポリン
M 3-エトキシシクロスポリン
N 3-(2-メトキシエチルチオ)-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
O 3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
P 3-エチルチオシクロスポリン
Q 3-プロペニルチオシクロスポリン
R 3-[(2-メトキシ)エチルチオ]シクロスポリン
S 3-(メチルチオ)-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
T 3-(メトキシ)-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
U 3-(プロポ-2-エン-1-オキシ)-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
V 3-(イソプロポキシ)-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
W 3-(エトキシ)-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
X 3-[2-(メトキシ)エトキシ]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
Y 3-[3-(メトキシ)プロポキシ]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
別の実施態様において、本明細書において提供される方法及び組成物は、化合物C及びT、又は医薬として許容し得るその塩を使用する。
本発明の化合物を、当業者に自明の任意の方法で調製、単離、又は得ることができる。例示的な調製方法を下記の実施例で詳述する。
さらに、米国特許第5,977,067号;第5,994,299号、第5,948,884号、及び第6,583,265号、並びに、PCT国際公開第99/32512号、国際公開第99/67280号に記載されている方法にしたがって、3位がチオエーテル又はエーテル基によって置換されているシクロスポリンを調製することができる。これらの参考文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
上記に述べる通り、本発明のシクロスポリン誘導体は、中性の形又は塩の形とすることができる。塩の形は、当業者に公知の任意の塩の形とすることができる。特に有用な塩の形は、ホスファート、シトラート、アセタート、クロリド、メタンスルホナート、又はプロピオナートと配位結合するものである。
本発明の化合物の塩基付加塩、例えば本発明の化合物は、公知の方法の適用又は適合により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、その塩基付加塩から酸、例えば塩酸での処置により再生することができる。
本発明は、それが必要な対象におけるHCV感染の治療又は予防に有効な第二の作用剤の投与を含む、治療又は予防の方法を提供する。第二の作用剤は、HCV感染を治療又は予防に有効であることが当業者に公知の任意の作用剤であることができる。第二の作用剤は、現在当業者に公知の第二の作用剤であることができるか、又は第二の作用剤は、HCVの治療又は予防のために今後開発される第二の作用剤であることができる。いくつかの実施態様において、第二の作用剤は、現在HCVの治療又は予防に関して承認されている。
本発明の方法で使用するシクロスポリン誘導体は、少なくとも1つの一般式(I)の化合物を、適切な場合には塩の形で、単独、或いは希釈剤又はアジュバントなど、1つ若しくは複数の相溶性で医薬として許容し得る担体との、又は別の抗HCV剤との組合せの形態で含有する医薬組成物を使用して提供されることが好ましい。
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、又は制御放出のためのコーティングを含むことができる。
組成物は、エアゾール剤とすることもできる。液体エアゾール剤の形で使用する場合、組成物は、安定な無菌溶液又は固体組成物とすることができ、使用時に非発熱性の無菌水、生理食塩水又は他の何らかの医薬として許容し得るビヒクルで溶解する。直接吸入することを意図したドライエアゾール剤の形で使用する場合、活性成分を微細化し、水溶性の固体希釈剤又はビヒクル、例えばデキストラン、マンニトール、若しくは乳糖と組合せる。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤(例えば、咀嚼錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、フレーバー付きのシロップ剤)などであるがこれらに限定されない個別の剤形として与えることができる。このような剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の調剤方法で調製することができる。一般には、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第20版、 Mack Publishing, ペンシルバニア州Easton(2000)を参照のこと。
いくつかの実施態様において、経口剤形は固体であり、上記のセクションで詳述された、無水条件下で無水材料を用いて調製する。しかし、本発明の範囲は、無水の固体経口剤形を超えて拡大する。したがって、別の形を本明細書に記載する。
本発明の化合物などの活性成分は、当業者に周知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、参照によりそれぞれ本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び、第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;第6,699,500号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。このような剤形を使用して、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はその組合せを使用する1つ又は複数の活性成分の緩徐放出又は制御放出をもたらし、様々な比率の所望の放出プロファイルをもたらすことができる。本明細書に記載するものを含めて、当業者に公知の適切な制御放出製剤を、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御放出に適合された錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、及びカプレット剤などであるが、これらに限定されない、経口投与に適した単回投与剤形を包含する。
固体の無水経口剤形が好ましいが、本発明は非経口剤形も提供する。非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注射を含めて)、筋肉内、及び動脈内が含まれるが、これらに限定されない様々な経路で対象に投与することができる。これらの投与は、通常は汚染物質に対する対象の自然の防御を迂回するので、非経口剤形は、無菌であるか、又は対象に投与する前に滅菌できることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用に準備された液剤、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁するように準備された乾燥製品、注射用に準備された懸濁剤、及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示する活性成分のうちの1つ又は複数の溶解性を高める化合物を、本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。
固体の無水経口剤形が好ましいが、本発明は経皮、局所、及び経粘膜剤形も提供する。本発明の経皮、局所、及び経粘膜剤形としては、眼液剤、スプレー、エアゾール剤、クリーム、ローション剤、軟膏、ゲル、液剤、乳剤、懸濁剤、又は当業者に公知の他の形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版、第18版及び第20版, Mack Publishing, ペンシルバニア州Easton(1980, 1990 & 2000);及び「薬剤剤形へのイントロダクション(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版, Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参照のこと。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、洗口剤又は口腔ゲルとして調剤することができる。さらに、経皮剤形には、「レザバータイプ」又は「マトリックスタイプ」の貼付剤が含まれ、これらは、皮膚に貼って、特定の期間着用して、所望量の活性成分の浸透を可能にすることができる。
ヒトの治療では、予防的又は治療的処置にしたがって、かつ治療対象に特異的な年齢、体重、感染の段階、及び他の要因にしたがって、医師が最も適切であると考えられる薬量を決定する。一般に、用量は、約1〜約1000mg/日/成人、又は約5〜約250mg/日、又は約10〜50mg/日/成人である。いくつかの実施態様では、用量は、約5〜約400mg/日、より好ましくは25〜200mg/日/成人である。約50〜約500mg/日の用量範囲も好ましい。
本発明は、HCV感染の治療又は予防方法に使用するためのキットも提供する。キットは、本発明のシクロスポリン誘導体化合物又は組成物、第二の作用剤又は組成物、及び細菌感染を治療又は予防するための使用に関する情報を医療提供者に提供する説明書を含むことができる。説明書は、印刷された形、又はフロッピーディスク、CD、若しくはDVDなどの電子媒体の形、又はこのような説明書が得られるウェブサイトアドレスの形で提供され得る。単位用量の本発明のシクロスポリン誘導体若しくは組成物、又は第二の作用剤若しくは組成物は、対象に投与された場合に治療上又は予防上有効な血漿中レベルの化合物又は組成物を対象において少なくとも1日維持することができるような投与量を含むことができる。一部の実施態様では、化合物又は組成物は、無菌の水性医薬組成物又は乾燥粉末(例えば、凍結乾燥)組成物として含まれ得る。一実施態様では、化合物が式(I)によるものである。
(6.1 実施例1:3-メトキシ-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)-シクロスポリン)
3-メトキシ-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)-シクロスポリン:
3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-(γ-ヒドロキシメチル-ロイシン)シクロスポリン(化合物O)を、例えば米国特許第5,977,067号に開示されたように調製した。
この実施例は、本発明の化合物がHCV感染に対して有効であることを実証する。さらに、この実施例は、本発明の化合物が、シクロスポリンAに比べて、有利な有効性若しくは細胞毒性、又は両方を示すことを実証する。
この実施例は、それを必要とする対象におけるHCV感染を治療又は予防するための本発明の化合物の有効性を評価するための方法をさらに提供する。
本発明の化合物の1つ又は複数は、カプセル剤として調製することができる。このようなカプセル剤は、化合物10〜200mg、並びに微結晶セルロース、プレアルファ化デンプン、乳糖、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポピドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素からなる群から選択された1つ又は複数の賦形剤を含むことができる。得られた組成物を、ゼラチン又は可塑剤など、1つ又は複数の標準的カプセル化組成物でカプセル化することができる。
化合物及び組合せは、以下に指摘した点を変更した、実施例2において説明したHCVレプリコンアッセイにおいて評価した。
化合物及び組合せは、以下に指摘した点を変更した、実施例5において説明したHCVレプリコンアッセイにおいて評価した。
化合物及び組合せは、以下に指摘した点を変更した、実施例5において説明したHCVレプリコンアッセイにおいて評価した。(1R,2S,5S)-3-アザビシクロ[3,1,0]ヘキサン-2-カルボキシアミド,N-[3-アミノ-1-シクロブチルメチル)-2,3-ジオキソプロピル]-3-[(2S)-2-[[[1,1-ジメチルエチル]アミノ]カルボニルアミノ]-3,3-ジメチル-1-オキソブチル]-6,6-ジメチルである、プロテアーゼ阻害剤(HCV NS3-4Aプロテアーゼ阻害剤)で以後化合物3と称するものは、それらの内容は参照により本明細書に組み込まれ、信頼されている、米国特許出願公開第2005/0249702号及びPCT国際公開第2004/113294号に開示された方法に従い調製した(この化合物は、シクロブチルメチル部分:すなわち、3-アミノ-1-シクロブチルメチル)-2,3-ジオキソプロピル残基の炭素原子1に結合した不斉中心で、1:1ジアステレオマー混合物として試験した。)。
図3Bに示されたように、化合物O及び化合物3の組合せは、拮抗的細胞毒性、すなわち毒性の低下を示した。
化合物は、単独で、及びリバビリン又はαインターフェロン(IFN-α)と組合せて、HCVサロゲートのNADL(国立動物疾患研究所)株であるウシウイルス性下痢症ウイルス(BVDV)に対し、Madin-Darbyウシ腎細胞において、評価した。BVDVは、フラビウイルス科の一員のウイルスでもあり、これはHCVと重要な特徴を多く共有し、かつHCVに対する使用に関する抗ウイルス化合物の評価のためのバリデートされた代理として認められている(Buckwald VE、Wei J、Wenzel-Mathers M、Russell J.の論文、「C型肝炎ウイルス複製の代理モデルとしてのウシウイルス性下痢症ウイルス及び黄熱ウイルスに対するインターフェロンα及びリバビリンの相乗的インビトロ相互作用(Synergistic in vitro interactions between alpha interferon and ribavirin against bovine viral diarrhea virus and yellow fever virus as surrogate models of hepatitis C virus replication)」、Antimicrob Agents Chemother. 2003, 47: 2293)。BVDV及びHCVは、類似したゲノムRNA構造を有し、両方とも、翻訳開始に配列内リボソーム侵入部位(IRES)を利用する。Madin-Darbyウシ腎(MDBK)細胞として知られている良く確立された宿主-細胞株を使用し、化合物を、単独で並びにインターフェロン及びリバビリンと組合せて、BVDVに対して試験した。
BVDV抗ウイルス評価アッセイを利用し、5、対、9の片対数濃度の組合せで2種の化合物(例えば、薬物1及び薬物2)の有効性及び細胞毒性を試験した。アッセイは、培地、薬物、細胞、及びウイルスの割当に関するマイクロタイタープレートフォーマットを用いて行った。統計的評価は、Prichard及びShipmanの方法(Antiviral Research 1990, 14:181-206)に従い行った。各被験化合物(薬物1)の5つの濃度を、リバビリン又はIFN-αのいずれか(薬物2)の9つの濃度と、全ての可能性のある組合せで試験した。エンドポイント定量は、XTT-テトラゾリウム染色で行い、細胞生存度を定量した。この薬物組合せの作用は、単独で試験した場合の2つの化合物の活性を基に計算した。予想された相加的抗ウイルス防御は、各組合せ濃度での実験により決定された抗ウイルス活性から減算し、正値(相乗的)、負値(拮抗的)又はゼロ(相加的)を得た。組合せアッセイの結果は、95%信頼区間で計算した、相乗容積として表した(μM2%)。
本発明の化合物及びリバビリンは、ヒトHCVの代理ウイルスであるBVDVに対する抗ウイルス活性に関して相乗的であった。本発明の化合物をリバビリンと組合せて試験した場合には、有意な拮抗活性は認められなかった。化合物C及びOは、シクロスポリンAよりもより相乗的であり、シクロスポリンAの相乗容積よりも25%より大きい相乗容積を有した。
抗-BVDVの相加的相互作用が、化合物C又はCsAのIFN-αとの組合せにおいて明らかであった。化合物Oは、IFN-αと相乗的相互作用を示した。拮抗的細胞毒性は、化合物O+IFN-α、又は化合物C+IFN-αの組合せから生じ、したがってこのことは、これらの化合物を併用した場合の標的細胞への毒性は、各化合物単独での毒性と比べ低下したことを示した。相乗的毒性、すなわち各化合物単独と比べ、組合せた場合の毒性の増加は、CsA+IFN-αで認められた。
Claims (12)
- 治療又は予防を必要とする対象のC型肝炎ウイルス感染を治療又は予防するための医薬組成物であって、3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物を、第二の作用剤、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物と共に含み、
該第二の作用剤が、
(a) (1R,2S,5S)-3-アザビシクロ[3,1,0]ヘキサン-2-カルボキサミド,N-[3-アミノ-1-シクロブチルメチル)-2,3-ジオキソプロピル]-3-[(2S)-2-[[[1,1-ジメチルエチル]アミノ]カルボニルアミノ]-3,3-ジメチル-1-オキソブチル]-6,6-ジメチルである、NS3-4Aプロテアーゼのモジュレーター;
(b) 2'-C-メチル-シチジンである、NS5B RNA-依存型RNAポリメラーゼのヌクレオシドモジュレーター;
(c) リバビリン;及び
(d) インターフェロンIFNαである、免疫調節薬
からなる群から選択される、前記医薬組成物。 - 前記第二の作用剤が、(1R,2S,5S)-3-アザビシクロ[3,1,0]ヘキサン-2-カルボキサミド, N-[3-アミノ-1-シクロブチルメチル)-2,3-ジオキソプロピル]-3-[(2S)-2-[[[1,1-ジメチルエチル]アミノ]カルボニルアミノ]-3,3-ジメチル-1-オキソブチル]-6,6-ジメチルである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記第二の作用剤が、IFNαである、請求項1記載の医薬組成物。
- リバビリンをさらに組み合わせた、請求項3記載の医薬組成物。
- 前記3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物、及び第二の作用剤、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物が、逐次的投与用に製剤されている、請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物、及び第二の作用剤、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物が、同時投与用に製剤されている、請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリンが経口投与されるように製剤されている、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリンの投与量が約1〜約1000mg/日になるように製剤されている、請求項1〜7のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリンの投与量が約25〜約150mg/日になるように製剤されている、請求項1〜8のいずれか1項記載の医薬組成物。
- C型肝炎ウイルス感染を治療又は予防するための、3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物、及び第二の作用剤、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物と共に含むキットであって、
該第二の作用剤が、
(a) (1R,2S,5S)-3-アザビシクロ[3,1,0]ヘキサン-2-カルボキサミド,N-[3-アミノ-1-シクロブチルメチル)-2,3-ジオキソプロピル]-3-[(2S)-2-[[[1,1-ジメチルエチル]アミノ]カルボニルアミノ]-3,3-ジメチル-1-オキソブチル]-6,6-ジメチルである、NS3-4Aプロテアーゼのモジュレーター;
(b) 2'-C-メチル-シチジンである、NS5B RNA-依存型RNAポリメラーゼのヌクレオシドモジュレーター;
(c) リバビリン;及び
(d) インターフェロンIFNαである、免疫調節薬
からなる群から選択される、前記キット。 - 前記3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物、及び第二の作用剤、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物が、逐次的投与用に調製されている、請求項10記載のキット。
- 前記3-[(R)-2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルチオ-Sar]-4-(γ-ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物、及び第二の作用剤、又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物が、同時投与用に調製されている、請求項10記載のキット。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72267905P | 2005-09-30 | 2005-09-30 | |
US60/722,679 | 2005-09-30 | ||
US78754906P | 2006-03-29 | 2006-03-29 | |
US60/787,549 | 2006-03-29 | ||
PCT/US2006/038823 WO2007041632A2 (en) | 2005-09-30 | 2006-10-02 | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hepatitis c infection |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009510129A JP2009510129A (ja) | 2009-03-12 |
JP2009510129A5 JP2009510129A5 (ja) | 2009-11-19 |
JP5517454B2 true JP5517454B2 (ja) | 2014-06-11 |
Family
ID=37906852
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008533792A Expired - Fee Related JP5517454B2 (ja) | 2005-09-30 | 2006-10-02 | C型肝炎感染の治療及び予防のための方法及び医薬組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7754685B2 (ja) |
EP (1) | EP1933859A2 (ja) |
JP (1) | JP5517454B2 (ja) |
KR (1) | KR20080059270A (ja) |
CN (1) | CN105169369B (ja) |
AU (1) | AU2006299426B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0616476A2 (ja) |
CA (1) | CA2623865A1 (ja) |
IL (1) | IL190478A0 (ja) |
NZ (1) | NZ567262A (ja) |
RU (1) | RU2440822C2 (ja) |
WO (1) | WO2007041632A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200803493B (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1802650E (pt) * | 2004-10-01 | 2011-12-30 | Scynexis Inc | Derivados da ciclosporina 3-éter e 3-tioéter substituída para o tratamento e prevenção da infecção de hepatite c |
US7196161B2 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-27 | Scynexis Inc. | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
CN101316859A (zh) * | 2005-09-30 | 2008-12-03 | 西尼克斯公司 | 用于治疗和预防病毒感染的环孢菌素a的芳基烷基和杂芳基烷基衍生物 |
BRPI0616476A2 (pt) | 2005-09-30 | 2011-06-21 | Scynexis Inc | uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ciclosporina, e, composição farmacêutica |
EP2023918B1 (en) | 2006-05-19 | 2011-03-23 | Scynexis, Inc. | Cyclosporins for the treatment and prevention of ocular disorders |
JP2009539292A (ja) * | 2006-06-02 | 2009-11-12 | ぺリション、クロード、アニー | 活性電子の管理 |
WO2008024763A2 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Wyeth | Identification and characterization of hcv replicon variants with reduced susceptibility to hcv-796, and methods related thereto |
US7576057B2 (en) | 2006-11-20 | 2009-08-18 | Scynexis, Inc. | Cyclic peptides |
US20080255038A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Samuel Earl Hopkins | Pharmaceutical compositions |
MX2009011930A (es) | 2007-05-04 | 2009-11-18 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c. |
EP2116602A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Institut Gustave Roussy | Combination products for treating cancer |
EP2280989B1 (en) | 2008-06-06 | 2016-02-10 | Scynexis, Inc. | Cyclosporin analogs and their use in the treatment of hcv infections |
WO2009148615A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Scynexis, Inc. | Cyclosporin analogs and their use in the treatment of hcv infections |
KR101068160B1 (ko) * | 2008-12-30 | 2011-09-27 | 건국대학교 산학협력단 | C형 간염 바이러스 rna핵산 중합효소의 활성을 저해하는 신규 플라보놀 유도체 |
WO2010076329A1 (en) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Scynexis, Inc. | Derivatives of cyclosporin a |
EP2385833A1 (en) * | 2009-01-07 | 2011-11-16 | Scynexis, Inc. | Combination of a cyclosporine derivative and nucleosides for treating hcv |
CA2774999A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-enhancing gene products |
EP2731426A2 (en) | 2011-07-15 | 2014-05-21 | Basf Se | Pesticidal methods using substituted 3-pyridyl thiazole compounds and derivatives for combating animal pests ii |
RU2639388C1 (ru) * | 2016-10-11 | 2017-12-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России | Композиция для терапии вирусного гепатита С |
WO2020037530A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. | Crystalline form of compound and uses thereof in medicine |
JP2023521161A (ja) * | 2020-04-15 | 2023-05-23 | ファーサイト メディカル テクノロジー (シャンハイ) カンパニー リミテッド | 臓器傷害の予防及び処置 |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU683049B2 (en) * | 1993-03-31 | 1997-10-30 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Cholestasis ameliorant |
CA2167537A1 (en) * | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Tsuneo Ozeki | Hepatitis c virus proliferation inhibitor |
EP0842191B1 (de) * | 1995-07-17 | 2001-11-21 | C-Chem AG | Cyclosporin-derivate mit anti-hiv-wirkung |
FR2757522B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2757521B1 (fr) | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2757520B1 (fr) | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
FR2762843B1 (fr) * | 1997-04-30 | 1999-12-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2772768B1 (fr) | 1997-12-19 | 2000-01-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine |
CA2334730C (en) | 1998-06-12 | 2009-09-29 | C-Chem Ag | Novel cyclosporins |
FR2780061B1 (fr) | 1998-06-22 | 2001-09-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine |
USRE40987E1 (en) | 1998-07-01 | 2009-11-17 | Debiopharm S.A. | Cyclosporin with improved activity profile |
AU763356C (en) | 1999-12-27 | 2004-08-26 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
SI1385870T1 (sl) * | 2000-07-21 | 2010-08-31 | Schering Corp | Peptidi kot NS3-serin proteazni inhibitorji virusa hepatitisa C |
US7105499B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
AU2002365412B2 (en) * | 2001-11-27 | 2008-10-09 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3-Beta-D-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimidine nucleosides and uses thereof |
US6987090B2 (en) * | 2002-05-09 | 2006-01-17 | Lg Household & Health Care Ltd. | Use of 3-position cyclosporin derivatives for hair growth |
KR20040039622A (ko) | 2002-11-04 | 2004-05-12 | 주식회사 엘지생활건강 | 모발 성장 효과를 갖는 사이클로스포린 3 위치 유도체를유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제 |
AU2003248748A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
US20050009877A1 (en) | 2003-05-15 | 2005-01-13 | Henry Lu | Methods of identifying HCV NS5B polymerase inhibitors and their uses |
AR044694A1 (es) * | 2003-06-17 | 2005-09-21 | Schering Corp | Proceso y compuestos intermedios para la preparacion de (1r, 2s,5s) - 3 azabiciclo [3,1,0] hexano-2- carboxamida, n- [3- amino-1- (ciclobutilmetil) - 2, 3 - dioxopropil] -3- [ (2s) - 2 - [[ [ 1,1- dimetiletil] amino] carbonilamino] -3,3-dimetil -1- oxobutil]-6,6 dimetilo |
GB0320638D0 (en) | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1778272B1 (en) | 2004-07-14 | 2011-02-09 | Novartis AG | Use of a combination of cyclosporin and pegylated interferons for treating hepatitis c (hcv) |
US20060025267A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Mircea Gradu | Differential with torque vectoring capabilities |
US7196161B2 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-27 | Scynexis Inc. | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
EA012650B1 (ru) * | 2004-10-01 | 2009-12-30 | Дебиофарм С.А. | ПРИМЕНЕНИЕ [D-MeAla]-[EtVal]-ЦИКЛОСПОРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ [D-MeAla]-[EtVal]-ЦИКЛОСПОРИН |
PT1802650E (pt) | 2004-10-01 | 2011-12-30 | Scynexis Inc | Derivados da ciclosporina 3-éter e 3-tioéter substituída para o tratamento e prevenção da infecção de hepatite c |
WO2006071618A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Novartis Ag | Compounds for flaviviridae treatment |
MX2007007779A (es) | 2004-12-23 | 2007-08-14 | Novartis Ag | Composiciones para el tratamiento de infeccion de hepatitis c. |
US7473688B2 (en) * | 2005-09-13 | 2009-01-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors |
BRPI0616476A2 (pt) | 2005-09-30 | 2011-06-21 | Scynexis Inc | uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ciclosporina, e, composição farmacêutica |
CN101316859A (zh) | 2005-09-30 | 2008-12-03 | 西尼克斯公司 | 用于治疗和预防病毒感染的环孢菌素a的芳基烷基和杂芳基烷基衍生物 |
EP2023918B1 (en) | 2006-05-19 | 2011-03-23 | Scynexis, Inc. | Cyclosporins for the treatment and prevention of ocular disorders |
US7576057B2 (en) * | 2006-11-20 | 2009-08-18 | Scynexis, Inc. | Cyclic peptides |
US20080255038A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Samuel Earl Hopkins | Pharmaceutical compositions |
WO2008143996A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Scynexis, Inc. | New chemical processes |
-
2006
- 2006-10-02 BR BRPI0616476-5A patent/BRPI0616476A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-10-02 JP JP2008533792A patent/JP5517454B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-02 US US11/542,930 patent/US7754685B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-02 EP EP06816231A patent/EP1933859A2/en not_active Withdrawn
- 2006-10-02 NZ NZ567262A patent/NZ567262A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-10-02 KR KR1020087010363A patent/KR20080059270A/ko active IP Right Grant
- 2006-10-02 AU AU2006299426A patent/AU2006299426B2/en not_active Ceased
- 2006-10-02 RU RU2008117157/15A patent/RU2440822C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-02 CA CA002623865A patent/CA2623865A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-02 CN CN201510211763.5A patent/CN105169369B/zh active Active
- 2006-10-02 WO PCT/US2006/038823 patent/WO2007041632A2/en active Application Filing
-
2008
- 2008-03-27 IL IL190478A patent/IL190478A0/en not_active IP Right Cessation
- 2008-04-21 ZA ZA2008/03493A patent/ZA200803493B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2006299426A1 (en) | 2007-04-12 |
RU2008117157A (ru) | 2009-11-10 |
CA2623865A1 (en) | 2007-04-12 |
EP1933859A2 (en) | 2008-06-25 |
KR20080059270A (ko) | 2008-06-26 |
BRPI0616476A2 (pt) | 2011-06-21 |
CN105169369A (zh) | 2015-12-23 |
AU2006299426B2 (en) | 2012-07-26 |
US20070173440A1 (en) | 2007-07-26 |
US7754685B2 (en) | 2010-07-13 |
IL190478A0 (en) | 2008-11-03 |
CN105169369B (zh) | 2019-10-18 |
NZ567262A (en) | 2011-12-22 |
RU2440822C2 (ru) | 2012-01-27 |
WO2007041632A2 (en) | 2007-04-12 |
ZA200803493B (en) | 2009-12-30 |
WO2007041632A3 (en) | 2007-12-13 |
JP2009510129A (ja) | 2009-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5517454B2 (ja) | C型肝炎感染の治療及び予防のための方法及び医薬組成物 | |
JP5322647B2 (ja) | ウイルス感染の治療及び予防のためのシクロスポリンaのアリールアルキル及びヘテロアリールアルキル誘導体 | |
JP5139065B2 (ja) | C型肝炎感染の治療及び予防のための3−エーテル及び3−チオエーテル置換シクロスポリン誘導体 | |
US7718767B2 (en) | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection | |
US7576057B2 (en) | Cyclic peptides | |
JP5820722B2 (ja) | シクロスポリン類似体及びhcv感染の治療におけるその使用 | |
US20080255038A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
US8536114B2 (en) | Macrocycles | |
US20110144005A1 (en) | Novel cyclic peptides | |
JP2012514606A (ja) | Hcv治療のためのシクロスポリン誘導体およびヌクレオシドの配合 | |
US20090306033A1 (en) | Novel cyclic peptides | |
KR20120125610A (ko) | 시클로스포린 유사체 | |
CN101316606B (zh) | 治疗和预防丙型肝炎感染的方法和药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091001 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091001 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120207 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120501 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120510 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120807 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20120808 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121211 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130304 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130311 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130412 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130709 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131008 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131016 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140108 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140311 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140401 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5517454 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |