JP5139065B2 - C型肝炎感染の治療及び予防のための3−エーテル及び3−チオエーテル置換シクロスポリン誘導体 - Google Patents
C型肝炎感染の治療及び予防のための3−エーテル及び3−チオエーテル置換シクロスポリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5139065B2 JP5139065B2 JP2007534872A JP2007534872A JP5139065B2 JP 5139065 B2 JP5139065 B2 JP 5139065B2 JP 2007534872 A JP2007534872 A JP 2007534872A JP 2007534872 A JP2007534872 A JP 2007534872A JP 5139065 B2 JP5139065 B2 JP 5139065B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- subject
- hcv
- compound
- cyclosporine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は、それを必要とする対象においてC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防で使用するためのシクロスポリン誘導体、及びそれから調製される医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、本発明は、感染を治療又は予防するのに有効な量の本発明の3−エーテル又は3−チオエーテルシクロスポリンを、それを必要とする対象に投与することによってC型肝炎感染を治療する方法を提供する。
1989年、非A非B型輸血後肝炎の主な原因ウイルスが判明し、C型肝炎ウイルス(HCV)と命名された。それ以降、A型、B型、及びC型に加えて、複数のタイプの肝炎ウイルスが判明し、HCVによって引き起こされる肝炎がC型肝炎と呼ばれる。HCVに感染している対象は、世界人口の数パーセントを含むと見なされ、HCV感染は、特徴として慢性になる。
驚くべきことに、いくつかの3−置換シクロスポリン誘導体は、HCVに対する活性を有することが判明した。また、前記3−置換シクロスポリン誘導体のいくつかは、予想外に良好な毒性プロファイルを有することが判明した。
別の態様では、本発明は、周知の化合物と比べて改善された腎毒性及び/又は肝毒性を有するシクロスポリン誘導体を提供する。
Aは、式(IIa)又は(IIb)の残基であり、
R1は、同じでも異なってもよい1個又は複数のR3基によって場合によっては置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい1個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい1個又は1個若しくは複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、2〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい1個又は複数の基によって場合によっては置換されていてもよい、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル;
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルを表し、
R2は、イソブチル又は2−ヒドロキシイソブチルを表し、
Xは、−S(O)n−又は酸素を表し、
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−NR4R5、及び−NR6(CH2)mNR4R5からなる群から選択され、
R4及びR5は、同じでも異なってもよく、
水素;
同じでも異なってもよい1個又は複数のR7基によって場合によっては置換されていてもよい1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル;
2〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル又はアルキニル;
1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルによって場合によっては置換されていてもよい3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル;
ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択された同じでも異なってもよい1〜5個の基によって場合によっては置換されていてもよいフェニル;
5又は6個の環原子、並びに窒素、硫黄、及び酸素から選択された同じでも異なってもよい1〜3個のヘテロ原子を含む飽和でも不飽和でもよい複素環を表し;
或いはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6個の環原子を含む飽和又は不飽和の複素環を形成し、この環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択された別のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択された同じでも異なってもよい1〜4個の基によって場合によっては置換されていてもよく;
R6は、水素、又は1〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、
R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及び−NR8R9からなる群から選択され、
R8及びR9は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、又は1〜6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキルを表し、
nは0、1、又は2であり、
mは2〜4の整数であり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。)。
いくつかの場合には、置換基A、B、R1、及びR2は、光学及び/又は立体異性に寄与することができる。このような形はすべて、本発明によって包含される。
本発明は、それを必要とする対象においてC型肝炎感染を治療又は予防する方法、並びにこのような方法に有用な医薬組成物及び剤形を提供する。方法及び組成物を下記のセクションで詳述する。
本発明の化合物及び複合体を述べる場合、下記の用語は、別段の指示のない限り下記の意味を有する。
「シクロスポリン」は、当業者に周知の任意のシクロスポリン化合物、又はその誘導体を指す。例えば、Rueggerら、1976, Helv. Chim. Acta. 59:1075-92; Borelら、1977, Immunology 32:1017-25を参照のこと。その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の例示的化合物は、シクロスポリン誘導体である。別段の注記のない限り、本明細書に記載するシクロスポリンはシクロスポリンAであり、本明細書に記載するシクロスポリン誘導体はシクロスポリンAの誘導体である。
「アルキルアミノ」は、アルキル−NR’−基(式中、R’は水素及びアルキルから選択される)を指す。
「アルコキシカルボニル」は、−C(O)−アルコキシ基(式中、アルコキシは本明細書に定義する通りである)を指す。
「アミノ」は、−NH2基を指す。
「カルボキシ」は、−C(O)OH基を指す。
「ヒドロキシ」は、−OH基を指す。
「ニトロ」は、−NO2基を指す。
「チオアルコキシ」は、−SR基(式中、Rはアルキルである)を指す。
「スルホニル」は、2価の−S(O2)−基を指す。「置換スルホニル」は、−S(O2)−Rなどの基(式中、Rは本明細書に記載する任意の置換基である)を指す。特定の実施形態では、Rは、H、低級アルキル、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間的な配置が異なる化合物は、「異性体」と名付けられていることを理解されたい。その原子の空間的な配置が異なる異性体は、「立体異性体」と名付けられている。
「サルコシン」又は「Sar」は、−N(Me)CH2C(O)−の構造を有する当業者に周知のアミノ酸残基を指す。当業者なら、サルコシンをN−メチルグリシンと認識することができる。
用語「ラベル」は、物品の直接容器上の記載物、印刷物、又は図示物の表示物、例えば活性薬剤を含有するバイアルに表示された記載物を指す。
本発明は、それを必要とする対象におけるC型肝炎感染の治療及び予防に、本発明の化合物が有効であるという発見に幾分基づいている。したがって、本発明は、それを必要とする対象におけるC型肝炎感染の治療方法を提供する。本発明は、それを必要とする対象におけるC型肝炎感染の予防方法をさらに提供する。一般に、本発明の方法は、それを必要とする対象にC型肝炎感染の治療又は予防に有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む。治療方法を下記のセクションで詳述する。化合物は、下記のセクションで詳述するような本発明の任意の化合物とすることができる。いくつかの実施形態では、化合物は、下記のセクションで詳述するような医薬組成物の形又は剤形である。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象に有効量の本発明の化合物を投与することによって、それを必要とする対象においてC型肝炎感染を治療又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする対象におけるC型肝炎感染の治療又は予防に有効なシクロスポリン誘導体である。別段の注記のない限り、本明細書では、用語「シクロスポリン」は、当業者に周知の化合物シクロスポリンAを指す。例えば、Rueggerら、1976, Helv. Chim. Acta. 59:1075-92; Borelら、1977, Immunology 32:1017-25を参照のこと。その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。用語「シクロスポリン誘導体」は、天然、合成、又は半合成であろうと、C型肝炎感染に対抗する活性を有する任意のシクロスポリン誘導体を指す。
好ましい実施形態では、Bはエチルである。
いくつかの実施形態では、R2はイソブチルである。他の実施形態では、R2は2−ヒドロキシイソブチルである。
好ましくは、Xは酸素又は硫黄である。いくつかの実施形態では、Xは酸素である。別の実施形態では、Xは硫黄である。
好ましくは、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモ、より好ましくはフルオロ又はクロロである。
式(I)の化合物(式中、Xは酸素又は硫黄であり、R1は−NR4R5又はメトキシで置換されているプロピルである)、又は医薬として許容し得るその塩も好ましい。
3−メトキシシクロスポリン;
3−エトキシシクロスポリン;
3−プロポキシシクロスポリン;
3−イソプロポキシシクロスポリン;
3−(2−アミノエトキシ)シクロスポリン;
3−(2−N−メチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3−(2−N−エチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3−(2−ジメチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3−(2−ジエチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3−(2−tert−ブチル−メチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3−(2−tert−ブチル−エチルアミノエトキシ)シクロスポリン;
3−[(R)−2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−Sar]−4−[4’−ヒドロキシ−MeLeu]−シクロスポリン;
3−[(R)−2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−Sar]−シクロスポリン;
3−[(R)−2−(ヒドロキシ)エチルチオ−Sar]−4−[4’−ヒドロキシ−MeLeu]−シクロスポリン;
3−[(R)−2−(ヒドロキシ)エチルチオ−Sar]−シクロスポリン;
3−[(R)−2−(N,N−ジエチルアミノ)エチルチオ−Sar]−4−[4’−ヒドロキシ−MeLeu]−シクロスポリン;
3−[(R)−2−(N,N−ジエチルアミノ)エチルチオ−Sar]−シクロスポリン;
3−(sec−ブトキシ)シクロスポリン;
3−[2−(1,4−ジヒドロピリド−1−イル)エトキシ)シクロスポリン。
化合物 名称
A 3−メトキシシクロスポリン
B 3−(2−アミノエトキシ)シクロスポリン
C 3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)シクロスポリン
D 3−(イソプロポキシ)シクロスポリン
E 3−(2−エチルブトキシ)シクロスポリン
F 3−(2,2−ジメチルプロポキシ)シクロスポリン
G 3−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロスポリン
H 3−(3−ヒドロキシプロポキシ)シクロスポリン
I 3−[2−(N−メチルアミノ)エトキシ]シクロスポリン
J 3−[2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)エトキシ]シクロスポリン
K 3−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]シクロスポリン
L 3−[2−(N−モルホリン)エトキシ)シクロスポリン
M 3−エトキシシクロスポリン
N 3−(2−メトキシエチルチオ)−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
O 3−[(R)−2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−Sar]−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
P 3−エチルチオシクロスポリン
Q 3−プロペニルチオシクロスポリン
R 3−[(2−メトキシ)エチルチオ]シクロスポリン
S 3−(メチルチオ)−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
T 3−(メトキシ)−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
U 3−(プロプ−2−エン−1−オキシ)−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
V 3−(イソプロポキシ)−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
W 3−(エトキシ)−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
X 3−[2−(メトキシ)エトキシ]−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
Y 3−[3−(メトキシ)プロポキシ]−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、有効量の化合物A〜Yからなる群から選択された本発明の化合物、又は医薬として許容し得るその塩を投与することによって、対象においてC型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法を提供する。
化合物O、又は医薬として許容し得るその塩は、下記の実施例で記載するように、その高いレベルの活性及びその毒性プロファイルのため特に好ましい。
本発明の化合物を、当業者に自明の任意の方法で調製、単離、又は得ることができる。例示的な調製方法を下記の実施例で詳述する。
さらに、米国特許第5,977,067号;第5,994,299号、第5,948,884号、及び第6,583,265号、並びにPCTの国際公開第99/32512号、国際公開第99/67280号に記載されている方法に従って、3位がチオエーテル又はエーテル基によって置換されているシクロスポリンを調製することができる。これらの参考文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
上記に述べる通り、本発明のシクロスポリン誘導体は、中性の形又は塩の形とすることができる。塩の形は、当業者に周知の任意の塩の形とすることができる。特に有用な塩の形は、ホスファート、シトラート、アセタート、クロリド、メタンスルホナート、又はプロピオナートと配位結合するものである。
本発明の化合物の塩基付加塩、例えば本発明の化合物は、周知の方法の応用又は適用により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、その塩基付加塩から酸、例えば塩酸での処置により再生することができる。
本発明の方法で使用するシクロスポリン誘導体は、少なくとも1つの一般式(I)の化合物を、適切な場合には塩の形で、単独、或いは希釈剤又はアジュバントなど、1つ若しくは複数の相溶性で医薬として許容し得る担体との、又は別の抗HCV剤との組合せの形態で含有する医薬組成物を使用して提供されることが好ましい。診療では、本発明のシクロスポリン誘導体を、任意の通常の経路、具体的には経口、非経口、直腸、又は吸入(例えば、エアゾールの形)で投与することができる。本発明のシクロスポリン誘導体は、経口投与することが好ましい。
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、又は制御放出のためのコーティングを含むことができる。
組成物は、エアゾール剤とすることもできる。液体エアゾール剤の形で使用する場合、組成物は、安定な無菌溶液又は固体組成物とすることができ、使用時に非発熱性の無菌水、生理食塩水又は他の何らかの医薬として許容し得るビヒクルで溶解する。直接吸入することを意図したドライエアゾール剤の形で使用する場合、活性成分を微細化し、水溶性の固体希釈剤又はビヒクル、例えばデキストラン、マンニトール、若しくはラクトースと組み合わせる。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤(例えば、咀嚼錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、フレーバー付きのシロップ剤)などであるがこれらに限定されない個別の剤形として与えることができる。このような剤形は、所定量の活性材料を含有し、当業者に周知の調剤方法で調製することができる。一般には、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第18版、 Mack Publishing, ペンシルバニア州Easton(1990)を参照のこと。
好ましい実施形態では、経口剤形は固体であり、上記のセクションで詳述するように、無水条件下で無水材料を用いて調製する。しかし、本発明の範囲は、無水の固体経口剤形を超えて拡大する。したがって、別の形を本明細書に記載する。
本発明の化合物などの活性材料は、当業者に周知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、参照によりそれぞれ本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;並びに第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。このような剤形を使用して、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はその組合せを使用する1つ又は複数の活性材料の緩徐放出又は制御放出をもたらし、様々な比率の所望の放出プロファイルをもたらすことができる。本明細書に記載するものを含めて、当業者に周知の適切な制御放出製剤を、本発明の活性材料と共に使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御放出に適応する錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、及びカプレット剤などであるが、これらに限定されない、経口投与に適した単回投与剤形を包含する。
固体の無水経口剤形が好ましいが、本発明は非経口剤形も提供する。非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注射を含めて)、筋肉内、及び動脈内が含まれるが、これらに限定されない様々な経路で対象に投与することができる。これらの投与は、通常は汚染物質に対する対象の自然の防御を迂回するので、非経口剤形は、無菌であるか、又は対象に投与する前に滅菌できることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用に準備された液剤、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁するように準備された乾燥製品、注射用に準備された懸濁剤、及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示する活性材料のうちの1つ又は複数の溶解性を高める化合物を、本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。
固体の無水経口剤形が好ましいが、本発明は経皮、局所、及び経粘膜剤形も提供する。本発明の経皮、局所、及び経粘膜剤形としては、眼液剤、スプレー、エアゾール剤、クリーム、ローション剤、軟膏、ゲル、液剤、乳剤、懸濁剤、又は当業者に周知の他の形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版及び第18版, Mack Publishing, ペンシルバニア州Easton(1980 & 1990);及び「薬剤剤形へのイントロダクション(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版, Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参照のこと。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、洗口剤又は口腔ゲルとして調剤することができる。さらに、経皮剤形には、「レザバータイプ」又は「マトリックスタイプ」の貼付剤が含まれる。これらは、皮膚に貼って、特定の期間着用して、所望量の活性材料の浸透を可能にすることができる。
ヒトの治療では、予防的又は治療的処置に従って、かつ治療対象の対象に特異的な年齢、体重、感染の段階、及び他の要因に従って、医師が最も適切であると考えられる薬量を決定する。一般に、用量は、約1〜約1000mg/日/成人、又は約5〜約250mg/日、又は約10〜50mg/日/成人である。いくつかの実施形態では、投与量は、約5〜約400mg/日、より好ましくは25〜200mg/日/成人である。約50〜約500mg/日の用量も好ましい。
本発明は、HCV感染の治療又は予防方法に使用するためのキットも提供する。キットは、本発明の薬剤化合物又は組成物、及び細菌感染治療又は予防するための使用に関する情報を医療提供者に提供する説明書を含むことができる。説明書は、印刷された形、又はフロッピーディスク、CD、若しくはDVDなどの電子媒体の形、又はこのような説明書が得られるウェブサイトアドレスの形で提供され得る。単位用量の本発明の化合物又は組成物は、対象に投与された場合に治療上又は予防上有効な血漿中レベルの化合物又は組成物を対象において少なくとも1日維持することができるような投与量を含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、無菌の水性医薬組成物又は乾燥粉末(例えば、凍結乾燥)組成物として含まれ得る。一実施形態では、化合物が式(I)によるものである。
本発明のキットは、本発明の化合物又は組成物に加えて、上記の方法で記載されるように化合物又は組成物と共に使用するための他の化合物又は組成物も含むことができる。
5.1 実施例1: 3−メトキシシクロスポリン
3−(メルカプトベンズチアゾル−2−イルチオ)シクロスポリン(0.4g、0.28mmol)及びカンファースルホン酸(0.7g、3mmol)の乾燥テトラヒドロフラン及び乾燥メタノールの溶液を、50℃で2時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和重炭酸ナトリウム、エーテル、及び水を添加した。層を分液し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ジクロロメタン及び酢酸エチルのミックスで溶離してシリカゲルクロマトグラフィーを繰り返すことによって、120mgの3−メトキシシクロスポリン(化合物A)を得た。
3−(N−Fmoc−2−アミノエトキシ)シクロスポリン(0.52g、0.35mmol)のジメチルホルムアミド(16ml)溶液に、ピペリジン(4ml)を添加した。混合物を、窒素中で1.25時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(25ml)及び水(25ml)で希釈した。有機相を、水(20ml)、ブライン(2回×10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた材料を、メタノール/酢酸エチルから100%メタノールへのグラジエントで溶離してシリカゲルクロマトグラフィーを繰り返すことによって精製し、白色ガムの3−(2−アミノエトキシ)シクロスポリン(化合物B)(130mg)を得た。重クロロホルム中でのこの化合物のNMRシグナルは、5.95ppm(サルコシン H)である。
化合物B(130mg)をジクロロメタンに溶解し、メタンスルホン酸溶液(0.1Mジクロロメタン溶液1ml)で処理した。撹拌を10分間継続した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉末にして、白色固体(120mg)を得た。
3−(2−アミノエトキシ)シクロスポリン(0.375g、0.3mmol)、ホルマリン(0.8mmol)、及びギ酸(1.33mmol)の1,4−ジオキサン溶液を、80℃で5時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、メタノール/ジクロロメタンから100%メタノールへのグラジエントで溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを繰り返すことによって精製して、3−(2−ジメチルアミノエトキシ)シクロスポリン(化合物C、230mg)を得た。
重クロロホルム中でのこの化合物のNMRシグナルは、6.01ppm(サルコシン H)及び82.6ppm(サルコシン C)である。
tert−ブチルメチルエーテル及びメタノール中化合物C(194mg)の溶液に、塩酸の溶液(2.0Mエーテル溶液2ml)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルで粉末にして、淡黄色固体(154mg)を得た。
3−メトキシ−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)−シクロスポリン
1,4−ジ−アセチル−3−メトキシ−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)−シクロスポリン(275mg)のメタノール(15mL)溶液に、メタノール(0.12mL)中25重量%ナトリウムメトキシドを添加し、得られた混合物を、窒素中、室温で24時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去した後、分取液体クロマトグラフィーを使用して、残渣を精製して、表題化合物(化合物T)33mgを得た。
上記の式(I)の下記の化合物(式中、Aは上記の式(IIa)の残基であり、Bはエチルであり、Xは酸素であり、R2はイソブチルである(又は、R 2 は化合物U、V及びWのヒドロキシイソブチルである))も、各生成物について指定した実施例又は参考例で記載されている方式で同様に進めることによって調製した。
窒素中、液体アンモニア(30mL)をフラスコに凝縮した。ナトリウムアミド(1.0g)、続いて4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)−シクロスポリン(1.22g、1.0mmol)のtert−ブチルメチルエーテル(20mL)溶液を添加した。混合物を−35℃で90分間撹拌した。2−メトキシエチルジスルフィド(5.9g)を添加した。撹拌を−35℃でさらに2時間継続する。固体の塩化アンモニウム(1.5g)を添加し、混合物を−33℃で10分間撹拌した。室温にまで温めた後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、残渣をまず酢酸エチル/ヘプタン、次いでメタノール/酢酸エチルで溶離して精製して、3−(2−メトキシエチルチオ)−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン(化合物N)500mgを得た。重クロロホルム中でのこの化合物のNMRシグナルは、(ppm)で5.97(一重線、サルコシン H)、並びに7.14、7.47、7.62、及び7.92(二重線NHシグナル4本)である。LCMS(ES):計算値C65H117N11O14S:1307、実測値1308.6(M+H)+。
上記の式(I)の下記の化合物(式中、Aは上記の式(IIa)の残基であり、Bはエチルであり、Xは硫黄である)も、各生成物について指定した実施例又は参考例で記載されている方式で同様に進めることによって調製した。
不活性雰囲気中、−70℃でリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(10.0mmol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液に、シクロスポリンA(1.2g、1.0mmol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し、撹拌を−70℃で1時間継続し、この後、固体のビス−ベンゾチアゾールジスルフィド(5g、15mmol)を1回で添加した。得られた懸濁液を放置して室温にまで温め、18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で処理し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた茶色のゴム(3.3g)を、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル/イソヘキサンで溶離して精製して、ベージュ色固体の3−(メルカプトベンズチアゾル−2−イルチオ)シクロスポリン(0.33g)を得た。重クロロホルム中でのこの化合物のNMRシグナルは、6.98ppm(サルコシン H)である。
3−(メルカプトベンズチアゾル−2−イルチオ)シクロスポリン(0.7g、0.5mmol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液に、カンファースルホン酸(0.175g、0.75mmol)及び(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(1.7g、6mmol)を添加し、得られた溶液を50℃で4.5時間加熱した。反応ミックスを室温まで放冷し、酢酸エチル(25ml)で希釈した。溶液を飽和硫酸ナトリウム(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残渣を酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離して精製し、ガムとして3−(N−Fmoc−2−アミノエトキシ)シクロスポリン(0.52g)を得た。重クロロホルム中でのこの化合物のNMRシグナルは、5.9ppm(サルコシン H)である。
6℃で、エタノールアミン(0.49g、8mmol)、テトラヒドロフラン、水、及び重炭酸ナトリウム(1.5g、18mmol)の混合物を撹拌した中に、クロロギ酸9−フルオレニルメチル(2.27g、8.8mmol)のテトラヒドロフラン溶液を1回で添加し、撹拌を1時間継続し、混合物を放置して室温にまで温めた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンで再結晶して、白色固体の(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(1.2g)を得た。
1,3,4−トリ−アセチル−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)−シクロスポリン(295mg)のメタノール(5mL)溶液に、カンファースルホン酸(55mg)を添加した。得られた混合物を、窒素中50℃で5時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去した後、表題化合物275mgを得、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
1,4−ジ−アセチル−3−フェニルチオ−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)−シクロスポリン(389mg)の氷酢酸(8mL)の溶液に、酢酸水銀(389mg)を添加し、得られた混合物を、窒素中50℃で3時間撹拌した。酢酸を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、残渣をまず酢酸エチル/ヘプタン(30:70)、次いでメタノール/酢酸エチル(0.2/100)で溶離して精製して、表題化合物280mgを得た。
3−フェニルチオ−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)−シクロスポリン(550mg)の乾燥ジクロロメタン(10mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(310mg)、トリエチルアミン(0.35mL)、及び無水酢酸(0.16mL)をこの順序で添加し、得られた混合物を、窒素中、室温で60時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)、1.0N HCl(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去し、真空乾燥した後、表題化合物389mgが得られた。
液体アンモニア(30mL)を、窒素中、フラスコに凝縮させた。ナトリウムアミド(1.0g)、続いて4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)−シクロスポリン(1.22g、1.0mmol)のtert−ブチルメチルエーテル(15mL)溶液を添加した。混合物を−35℃で90分間撹拌した。次いで、ジフェニルジスルフィド(4.4g、20mmol)のtert−ブチルメチルエーテル(15mL)溶液を添加した。撹拌を−35℃でさらに2時間継続する。固体の塩化アンモニウム(1.5g)を添加し、混合物を−33℃で10分間撹拌した。室温にまで温めた後、混合物をtert−ブチルメチルエーテル(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、残渣をまず酢酸エチル/ヘプタン(30:70)、次いでメタノール/酢酸エチル(0.2:100)で溶離して精製して、表題化合物550mgを得た。
この実施例は、本発明の医薬として許容し得る塩が本発明の方法での使用に有利な溶解性を示すことを実証する。
HCV活性
この実施例は、本発明の化合物がHCV感染に対して有効であることを実証する。さらに、この実施例は、本発明の化合物が、シクロスポリンAに比べて、有利な有効性若しくは細胞毒性、又は両方を示すことを実証する。
この実施例は、それを必要とする対象におけるHCV感染を治療又は予防するための本発明の化合物の有効性を評価するための方法をさらに提供する。
ヒト免疫不全ウイルス−1(HIV)に対する抗レトロウイルス活性について、ヒトT−リンパ芽球様細胞系CEM−SSがHIV株HIV−1IIIBに感染することを利用して、本発明の化合物を試験した(Weislowら、1989, J. Natl. Cancer Inst. 81:577- 586)。このMTS細胞保護アッセイでは、各実験は、細胞対照ウェル(細胞のみ)、ウイルス対照ウェル(細胞にウイルスを加えたもの)、薬物毒性ウェル(細胞に薬物のみを加えたもの)、薬物比色対照ウェル(薬物のみ)、及び実験ウェル(薬物に細胞及びウイルスを加えたもの)を含んだ。化合物をまずDMSOに溶解し、20又は2μMの高濃度で始めた6つの半対数希釈率を使用して試験した。50μLの体積のHIV−1RFを各ウェルに添加した。このウイルス量は、感染して6日後、約90%の細胞殺滅が得られるように決定された。アッセイ終了時に、アッセイプレートを可溶性テトラゾリウム系色素MTS(CellTiter 96 Reagent、Promega)で染色して、細胞生存率を決定し、化合物毒性を定量した。MTSを代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝して、可溶性ホルマザン生成物が得られ、細胞生存率及び化合物細胞毒性の定量分析に供した。ジドブジン(3’−アジド−3’−デオキシチミジン、すなわちAZT)を正の対照として使用した平行実験で、アッセイを確証した。アッセイには、化合物のEC50(ウイルス複製を50%抑制する濃度)、IC50(細胞増殖を50%抑制する濃度)、及び選択性指数(IC50/EC50)の決定を含まれた。
本発明の化合物の1つ又は複数は、カプセル剤として調製することができる。このようなカプセル剤は、化合物10〜200mg、並びに微結晶セルロース、プレアルファ化デンプン、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポピドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素からなる群から選択された1つ又は複数の賦形剤を含むことができる。得られた組成物を、ゼラチン又は可塑剤など、1つ又は複数の標準的カプセル化組成物でカプセル化することができる。
Claims (12)
- 対象におけるC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための医薬組成物であって、3−[(R)−2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−Sar]−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩を含む、前記医薬組成物。
- 3−[(R)−2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−Sar]−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリン、又は医薬として許容し得るその塩の、対象におけるC型肝炎ウイルス感染の予防及び/又は治療用の医薬品の製造における使用。
- 前記塩が、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、メタンスルホン酸塩、又はプロピオン酸塩である、請求項1記載の医薬組成物。
- 1〜1000mgの量の3−[(R)−2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−Sar]−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリンを含む1日用量形態である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記量が25〜200mgである、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記対象が、インターフェロンでの処置に対して不応性である、請求項1又は3記載の医薬組成物。
- 前記対象がHIVに同時感染している、請求項1又は3記載の医薬組成物。
- 前記塩が、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、メタンスルホン酸塩、又はプロピオン酸塩である、請求項2記載の使用。
- 前記医薬品が、1〜1000mgの量の3−[(R)−2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−Sar]−4−(γ−ヒドロキシメチルロイシン)シクロスポリンを含む1日用量形態である、請求項2記載の使用。
- 前記量が25〜200mgである、請求項9記載の使用。
- 前記対象が、インターフェロンでの処置に対して不応性である、請求項2又は8記載の使用。
- 前記対象がHIVに同時感染している、請求項2又は8記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61515204P | 2004-10-01 | 2004-10-01 | |
US60/615,152 | 2004-10-01 | ||
US70762605P | 2005-08-11 | 2005-08-11 | |
US60/707,626 | 2005-08-11 | ||
PCT/US2005/035533 WO2006039668A2 (en) | 2004-10-01 | 2005-09-30 | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis c infection |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012106395A Division JP2012167113A (ja) | 2004-10-01 | 2012-05-08 | C型肝炎感染の治療及び予防のための3−エーテル及び3−チオエーテル置換シクロスポリン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008514732A JP2008514732A (ja) | 2008-05-08 |
JP2008514732A5 JP2008514732A5 (ja) | 2008-11-13 |
JP5139065B2 true JP5139065B2 (ja) | 2013-02-06 |
Family
ID=36143148
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007534872A Expired - Fee Related JP5139065B2 (ja) | 2004-10-01 | 2005-09-30 | C型肝炎感染の治療及び予防のための3−エーテル及び3−チオエーテル置換シクロスポリン誘導体 |
JP2012106395A Pending JP2012167113A (ja) | 2004-10-01 | 2012-05-08 | C型肝炎感染の治療及び予防のための3−エーテル及び3−チオエーテル置換シクロスポリン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012106395A Pending JP2012167113A (ja) | 2004-10-01 | 2012-05-08 | C型肝炎感染の治療及び予防のための3−エーテル及び3−チオエーテル置換シクロスポリン誘導体 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20100167996A1 (ja) |
EP (1) | EP1802650B1 (ja) |
JP (2) | JP5139065B2 (ja) |
KR (1) | KR101309409B1 (ja) |
CN (1) | CN101773661B (ja) |
AT (1) | ATE530561T1 (ja) |
AU (1) | AU2005292162B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0516737A (ja) |
CA (1) | CA2583494C (ja) |
DK (1) | DK1802650T3 (ja) |
ES (1) | ES2373450T3 (ja) |
HK (1) | HK1108703A1 (ja) |
IL (1) | IL182315A (ja) |
MX (1) | MX2007003538A (ja) |
NZ (1) | NZ554514A (ja) |
PL (1) | PL1802650T3 (ja) |
PT (1) | PT1802650E (ja) |
RU (1) | RU2399628C2 (ja) |
SI (1) | SI1802650T1 (ja) |
WO (1) | WO2006039668A2 (ja) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7196161B2 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-27 | Scynexis Inc. | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
US7696167B2 (en) | 2004-11-22 | 2010-04-13 | Astellas Pharma Inc. | Cyclic peptide compound |
CN101316859A (zh) | 2005-09-30 | 2008-12-03 | 西尼克斯公司 | 用于治疗和预防病毒感染的环孢菌素a的芳基烷基和杂芳基烷基衍生物 |
BRPI0616476A2 (pt) | 2005-09-30 | 2011-06-21 | Scynexis Inc | uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ciclosporina, e, composição farmacêutica |
AU2006306974B2 (en) | 2005-10-26 | 2011-09-22 | Astellas Pharma Inc. | New cyclic peptide compounds |
JP5167244B2 (ja) | 2006-04-11 | 2013-03-21 | ノバルティス アーゲー | Hcv/hiv阻害剤およびそれらの使用 |
EP2023918B1 (en) | 2006-05-19 | 2011-03-23 | Scynexis, Inc. | Cyclosporins for the treatment and prevention of ocular disorders |
JP2009539292A (ja) * | 2006-06-02 | 2009-11-12 | ぺリション、クロード、アニー | 活性電子の管理 |
KR20090083902A (ko) * | 2006-10-12 | 2009-08-04 | 노파르티스 아게 | 개질된 사이클로스포린의 용도 |
US7576057B2 (en) | 2006-11-20 | 2009-08-18 | Scynexis, Inc. | Cyclic peptides |
US20080255038A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Samuel Earl Hopkins | Pharmaceutical compositions |
EP2150269B1 (en) | 2007-05-02 | 2012-11-21 | Astellas Pharma Inc. | New cyclic peptide compounds |
EP2280989B1 (en) | 2008-06-06 | 2016-02-10 | Scynexis, Inc. | Cyclosporin analogs and their use in the treatment of hcv infections |
WO2009148615A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Scynexis, Inc. | Cyclosporin analogs and their use in the treatment of hcv infections |
AU2009276241A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Ciclofilin Pharmaceuticals Corp. | Nonimmunosuppressive cyclosporine analogue molecules |
WO2010076329A1 (en) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Scynexis, Inc. | Derivatives of cyclosporin a |
RU2011127080A (ru) * | 2009-01-07 | 2013-02-20 | Сайнексис, Инк. | Производное циклоспорина для применения в лечении заражения вирусом гепатита с и вич |
MX2011008000A (es) * | 2009-01-30 | 2011-09-15 | Enanta Pharm Inc | Analogos de ciclosporina para la prevención o tratamiento de la infeccion de hepatitis c. |
US8481483B2 (en) | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
US8367053B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-02-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
US8349312B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-01-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Proline substituted cyclosporin analogues |
US8685917B2 (en) | 2009-07-09 | 2014-04-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
EA201200650A1 (ru) | 2009-10-30 | 2012-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин |
JP2013513595A (ja) | 2009-12-09 | 2013-04-22 | サイネクシス,インコーポレーテッド | 新規環状ペプチド |
JP5536229B2 (ja) * | 2009-12-18 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Hcv併用療法 |
KR20120125610A (ko) | 2009-12-30 | 2012-11-16 | 싸이넥시스, 인크. | 시클로스포린 유사체 |
US8623814B2 (en) | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
WO2012009715A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | S&T Global Inc. | Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection |
WO2012021796A2 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | S&T Global, Inc. | Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection |
EP2624826B1 (en) | 2010-10-08 | 2018-07-18 | Novartis AG | Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors |
RU2601742C2 (ru) * | 2010-12-03 | 2016-11-10 | Эс энд Ти ГЛОБАЛ ИНК. | Новые циклоспориновые производные для лечения и предупреждения вирусных инфекций |
US9890198B2 (en) | 2010-12-03 | 2018-02-13 | S&T Global Inc. | Cyclosporin derivatives and uses thereof |
KR102305423B1 (ko) | 2010-12-15 | 2021-09-27 | 콘트라빌 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드 | 아미노산 1 및 3에서 변형된 사이클로스포린 유사체 분자 |
RU2448690C1 (ru) * | 2011-03-15 | 2012-04-27 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Твердая лекарственная форма пролонгированного действия нестероидного противовоспалительного средства кетопрофен, способ получения |
WO2013028615A2 (en) * | 2011-08-19 | 2013-02-28 | S&T Golbal Inc. | Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of viral infections |
US9266927B2 (en) | 2012-06-01 | 2016-02-23 | Allergan, Inc. | Cyclosporin A analogs |
WO2014085623A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues |
US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
KR20160045136A (ko) | 2013-08-26 | 2016-04-26 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | C형 간염을 예방 또는 치료하기 위한 사이클로스포린 유사체 |
WO2016073480A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection |
US9914755B2 (en) | 2015-01-08 | 2018-03-13 | Allergan, Inc. | Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized |
EP3277704A1 (en) | 2015-03-31 | 2018-02-07 | Allergan, Inc. | Cyclosporins modified on the mebmt sidechain by heterocyclic rings |
WO2017004304A1 (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Cypralis Limited | Novel macrocycles |
GB201711749D0 (en) * | 2017-07-21 | 2017-09-06 | Cypralis Ltd | Cyclosporin analogues and uses thereof |
WO2020037530A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. | Crystalline form of compound and uses thereof in medicine |
JP2023521161A (ja) * | 2020-04-15 | 2023-05-23 | ファーサイト メディカル テクノロジー (シャンハイ) カンパニー リミテッド | 臓器傷害の予防及び処置 |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0194972B1 (en) * | 1985-03-11 | 1992-07-29 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
US4814323A (en) * | 1986-03-25 | 1989-03-21 | Andrieu J M | Process for the treatment and the prevention of AIDS and other disorders induced by the LAV/HTLV III virus |
US4885276A (en) * | 1987-06-03 | 1989-12-05 | Merck & Co., Inc. | Cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
US4798823A (en) * | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
US5294604A (en) * | 1989-12-20 | 1994-03-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating ocular diseases by periocular administration of cyclosporine A or G |
ES2095926T5 (es) * | 1990-11-02 | 2001-02-16 | Novartis Ag | Cyclosporins. |
AU683049B2 (en) * | 1993-03-31 | 1997-10-30 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Cholestasis ameliorant |
CA2167537A1 (en) * | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Tsuneo Ozeki | Hepatitis c virus proliferation inhibitor |
EP0842191B1 (de) * | 1995-07-17 | 2001-11-21 | C-Chem AG | Cyclosporin-derivate mit anti-hiv-wirkung |
JP3089350B2 (ja) * | 1995-11-20 | 2000-09-18 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 |
FR2757521B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2757522B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2757520B1 (fr) * | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
FR2762843B1 (fr) * | 1997-04-30 | 1999-12-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2334730C (en) * | 1998-06-12 | 2009-09-29 | C-Chem Ag | Novel cyclosporins |
FR2780061B1 (fr) * | 1998-06-22 | 2001-09-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine |
USRE40987E1 (en) * | 1998-07-01 | 2009-11-17 | Debiopharm S.A. | Cyclosporin with improved activity profile |
US6254860B1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-07-03 | Allergan Sales, Inc. | Ocular treatment using cyclosporin-A derivatives |
US6521595B1 (en) * | 1999-11-19 | 2003-02-18 | Lg Chemical, Ltd. | Nonimmunosuppressive [γ-hydroxy-methylleucine4] cyclosporin A, hair growth stimulator and external composition for skin using the same |
SI1385870T1 (sl) * | 2000-07-21 | 2010-08-31 | Schering Corp | Peptidi kot NS3-serin proteazni inhibitorji virusa hepatitisa C |
KR20040039622A (ko) * | 2002-11-04 | 2004-05-12 | 주식회사 엘지생활건강 | 모발 성장 효과를 갖는 사이클로스포린 3 위치 유도체를유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제 |
US6987090B2 (en) * | 2002-05-09 | 2006-01-17 | Lg Household & Health Care Ltd. | Use of 3-position cyclosporin derivatives for hair growth |
GB0320638D0 (en) * | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7196161B2 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-27 | Scynexis Inc. | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
BRPI0616476A2 (pt) * | 2005-09-30 | 2011-06-21 | Scynexis Inc | uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ciclosporina, e, composição farmacêutica |
CN101316859A (zh) * | 2005-09-30 | 2008-12-03 | 西尼克斯公司 | 用于治疗和预防病毒感染的环孢菌素a的芳基烷基和杂芳基烷基衍生物 |
EP2023918B1 (en) * | 2006-05-19 | 2011-03-23 | Scynexis, Inc. | Cyclosporins for the treatment and prevention of ocular disorders |
US7576057B2 (en) * | 2006-11-20 | 2009-08-18 | Scynexis, Inc. | Cyclic peptides |
US20080255038A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Samuel Earl Hopkins | Pharmaceutical compositions |
EP2280989B1 (en) * | 2008-06-06 | 2016-02-10 | Scynexis, Inc. | Cyclosporin analogs and their use in the treatment of hcv infections |
WO2009148615A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Scynexis, Inc. | Cyclosporin analogs and their use in the treatment of hcv infections |
WO2010076329A1 (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Scynexis, Inc. | Derivatives of cyclosporin a |
EP2385833A1 (en) * | 2009-01-07 | 2011-11-16 | Scynexis, Inc. | Combination of a cyclosporine derivative and nucleosides for treating hcv |
RU2011127080A (ru) * | 2009-01-07 | 2013-02-20 | Сайнексис, Инк. | Производное циклоспорина для применения в лечении заражения вирусом гепатита с и вич |
JP2013513595A (ja) * | 2009-12-09 | 2013-04-22 | サイネクシス,インコーポレーテッド | 新規環状ペプチド |
-
2005
- 2005-09-30 PT PT05815625T patent/PT1802650E/pt unknown
- 2005-09-30 EP EP05815625A patent/EP1802650B1/en not_active Not-in-force
- 2005-09-30 CA CA2583494A patent/CA2583494C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-30 MX MX2007003538A patent/MX2007003538A/es active IP Right Grant
- 2005-09-30 DK DK05815625.8T patent/DK1802650T3/da active
- 2005-09-30 KR KR1020077009820A patent/KR101309409B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-09-30 JP JP2007534872A patent/JP5139065B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-30 BR BRPI0516737-0A patent/BRPI0516737A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-30 PL PL05815625T patent/PL1802650T3/pl unknown
- 2005-09-30 RU RU2007116119/04A patent/RU2399628C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-30 AU AU2005292162A patent/AU2005292162B2/en not_active Ceased
- 2005-09-30 SI SI200531452T patent/SI1802650T1/sl unknown
- 2005-09-30 CN CN2010100010787A patent/CN101773661B/zh active Active
- 2005-09-30 ES ES05815625T patent/ES2373450T3/es active Active
- 2005-09-30 NZ NZ554514A patent/NZ554514A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-30 AT AT05815625T patent/ATE530561T1/de active
- 2005-09-30 WO PCT/US2005/035533 patent/WO2006039668A2/en active Application Filing
-
2007
- 2007-03-29 IL IL182315A patent/IL182315A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-07 HK HK08102690.1A patent/HK1108703A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-21 US US12/643,860 patent/US20100167996A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-05-08 JP JP2012106395A patent/JP2012167113A/ja active Pending
- 2012-06-20 US US13/528,165 patent/US20120264679A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100167996A1 (en) | 2010-07-01 |
HK1108703A1 (en) | 2008-05-16 |
ATE530561T1 (de) | 2011-11-15 |
IL182315A (en) | 2013-08-29 |
CN101773661A (zh) | 2010-07-14 |
IL182315A0 (en) | 2007-07-24 |
DK1802650T3 (da) | 2012-02-06 |
CA2583494C (en) | 2014-01-21 |
BRPI0516737A (pt) | 2008-04-29 |
WO2006039668A3 (en) | 2007-04-19 |
US20120264679A1 (en) | 2012-10-18 |
NZ554514A (en) | 2010-10-29 |
PL1802650T3 (pl) | 2012-04-30 |
KR20070073841A (ko) | 2007-07-10 |
RU2399628C2 (ru) | 2010-09-20 |
JP2008514732A (ja) | 2008-05-08 |
CA2583494A1 (en) | 2006-04-13 |
EP1802650A4 (en) | 2008-08-20 |
AU2005292162A1 (en) | 2006-04-13 |
MX2007003538A (es) | 2008-01-16 |
SI1802650T1 (sl) | 2012-03-30 |
RU2007116119A (ru) | 2008-11-10 |
WO2006039668B1 (en) | 2007-05-31 |
KR101309409B1 (ko) | 2013-09-23 |
AU2005292162B2 (en) | 2011-11-10 |
CN101773661B (zh) | 2013-09-25 |
PT1802650E (pt) | 2011-12-30 |
EP1802650B1 (en) | 2011-10-26 |
ES2373450T3 (es) | 2012-02-03 |
EP1802650A2 (en) | 2007-07-04 |
WO2006039668A2 (en) | 2006-04-13 |
JP2012167113A (ja) | 2012-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5139065B2 (ja) | C型肝炎感染の治療及び予防のための3−エーテル及び3−チオエーテル置換シクロスポリン誘導体 | |
US7196161B2 (en) | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection | |
JP5517454B2 (ja) | C型肝炎感染の治療及び予防のための方法及び医薬組成物 | |
JP5322647B2 (ja) | ウイルス感染の治療及び予防のためのシクロスポリンaのアリールアルキル及びヘテロアリールアルキル誘導体 | |
JP5820722B2 (ja) | シクロスポリン類似体及びhcv感染の治療におけるその使用 | |
US20080171699A1 (en) | Novel cyclic peptides | |
KR20120125610A (ko) | 시클로스포린 유사체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080919 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080919 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110607 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110831 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110907 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111005 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20111005 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120508 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20120828 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120920 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121030 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121115 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151122 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |