JP5167244B2 - Ｈｃｖ／ｈｉｖ阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents

Description

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ型非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、とりわけ血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主要な原因物質と考えられている（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＡＮＢＨは他のタイプのウイルス誘導性肝臓疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変とは区別される。

近年、ポリペプチドプロセッシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例えば米国特許第５，７１２，１４５号参照）。この約３０００アミノ酸ポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端に、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）および様々な非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによってエンコードされ、そして２個の異なるドメイン：（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端の、ＲＮＡ依存性ＡＴＰアーゼドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な３次元構造および触媒機構の類似性から、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合でポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解に関与しており、したがってウイルス複製における４種のウイルスタンパク質の産生に関与している。このため、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテーゼは抗ウイルス化学療法の魅力的な標的である。

約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のコファクターであることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合の自己切断は分子内で（すなわちシス）起こるが他の切断部位は分子間で（すなわちトランス）で処理される。

ＨＣＶは肝臓の肝硬変および肝細胞癌の誘導に関与している。ＨＣＶ感染を有する患者の予後は、現在不良である。ＨＣＶ感染に関連した免疫または寛解の欠如のため、ＨＣＶ感染は他の形態の肝炎よりも処置が困難である。現在のデータによると、肝硬変診断後４年の生存率は５０％未満である。局所的に切除可能な肝細胞癌と診断された患者は１０−３０％の５年生存率であるが、局所的に切除不可能な肝細胞癌を有するものは１％未満の５年生存率である。

Ｃ型肝炎のための現在の治療は、インターフェロン−α（ＩＮＦ_α）、およびリバビリンとインターフェロンの組合せ療法を含む。例えばBeremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112参照。これらの治療は低い持続応答率と頻繁な副作用を有する。例えば、Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現在、ＨＣＶ感染のためのワクチンは入手できない。

発明の要約
ＨＣＶ感染およびＨＣＶ関連障害のための新たな処置および治療が必要とされている。また、ＨＣＶの１種以上の症状を処置または予防または改善するのに有用な化合物、およびＨＣＶの１種以上の症状を処置または予防または改善する方法が必要とされている。さらに、本発明によって提供される化合物を用いて、ＨＣＶ−セリンプロテアーゼ、とりわけＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法が必要とされている。

１つの局面において、本発明は、式Ｉ

の化合物、およびその薬学的に許容される塩および立体異性体を提供する。

他の局面において、本発明は式ＩＩＩ

〔式中、ＸまたはＲ_６とＲ_７は組み合わさって、Ｘ可変部を含む環に対してスピロであるスピロ環式環系を含む〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩および立体異性体を提供する。

１つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与してＨＣＶ関連障害を処置することを含む方法を提供する。

他の態様において、本発明は、ＨＩＶ感染の処置方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

さらに他の態様において、本発明は、必要とする対象におけるＨＣＶ活性の処置、阻害または予防方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様において、本発明の化合物はＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質、および／またはＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する。他の態様において、ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａコファクターの相互作用を妨害する。さらに他の態様において、本発明の化合物はＨＣＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合の１個以上の切断を防止または改変する。他の態様において、本発明はセリンプロテアーゼの活性の阻害方法であって、当該セリンプロテアーゼを本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。他の態様において、本発明は、必要とする対象におけるＨＣＶ活性の処置、阻害または予防方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の、ＨＣＶライフサイクルのいずれかの標的と相互作用する本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様において、ＨＣＶライフサイクルの標的は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼから成る群から選択される。

他の態様において、本発明は、必要とする対象におけるＨＣＶ ＲＮＡロードを減少する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

他の態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ活性を示す。１つの態様において、当該化合物はＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である。

他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ関連障害の処置方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の本発明の化合物と薬学的に許容される担体を投与して、ＨＣＶ関連障害を処置することを含む方法を提供する。

さらに他の態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の本発明の化合物を、薬学的有効量のさらなるＨＣＶ調節化合物、例えばインターフェロンもしくはインターフェロン誘導体、またはシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤との組合せで投与して、ＨＣＶ関連障害を処置することを含む方法を提供する。１つの態様において、さらなるＨＣＶ調節化合物はＳｃｈ５０３０３４およびＶＸ−９５０から成る群から選択される。

他の態様において、本発明は、細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製の阻害方法であって、当該細胞を本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。

さらに他の態様において、本発明は、本発明のＨＣＶ調節化合物を、ＨＣＶ関連障害の処置に有効量のＨＣＶ調節化合物を用いるための指示書と共に含む、ＨＣＶ関連障害処置パッケージを提供する。

ある態様において、ＨＣＶ関連障害はＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、および抑制先天性細胞内免疫応答から成る群から選択される。

他の態様において、本発明は、必要とする対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、および／または抑制先天性細胞内免疫応答の処置方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

１つの態様において、処置されるＨＣＶは、あらゆるＨＣＶ遺伝子型から選択される。他の態様において、ＨＣＶはＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から成る群から選択される。

発明の詳細な説明
本発明は、化合物、例えばペプチド化合物、およびその中間体、ならびにＨＣＶ感染の処置に用いるための化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、プロテアーゼ阻害剤、とりわけセリンプロテアーゼ阻害剤、特にＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としての本発明の化合物またはその組成物に関する。化合物はとりわけ、ＨＣＶ感染またはそれに関連した生理的状態の処置または予防におけるＣ型肝炎ウイルスのライフサイクルの干渉に有用である。本発明はまた、細胞におけるＨＣＶ複製の阻害のための、または患者におけるＨＣＶ感染の処置もしくは予防のための、本発明の化合物または医薬組成物、あるいはそのキットを用いた組合せ治療の方法に関する。

１つの局面において、本発明の化合物は
式Ｉ

〔式中、
ｙは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ^１４はＣ（Ｏ）またはＳＯ_２であり；

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｒ^１３およびＶは各々独立して、水素、または
アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルカルボキサミド、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノ（これらは各々独立して１個以上のＸ^１およびＸ^２でさらに置換されていてもよく、より好ましくはこれらは各々、１、２、３、４または５個のＸ^１およびＸ^２から独立して選択される基でさらに置換されていてもよい）から成る群から選択され；ここでＸ^１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；Ｘ^１は独立して、同一または異なっていてもよくかつ独立して選択される１個以上のＸ^２で、より好ましくは１、２、３、４または５個のＸ^２基で置換されていてもよく；Ｘ^２はヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；アルキル、アルコキシおよびアリールから選択される各Ｘ_２基は、非置換であるか、または所望により独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから独立して選択される同一または異なっていてもよい１個以上の基で、より好ましくは１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく；

ＷはＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_２４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ_２４）_２およびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］_ａ−ヘテロ環から成る群からも選択され、ここで、ヘテロ環は独立して、アリール、Ｃ_１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−４−アルキルおよびＣ_３−６−シクロアルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよく、ａは０または１であり、各Ｒ_２４は独立して、水素、またはＣ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキルＣ_０−４アルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｖは−Ｑ^１−Ｑ^２から成る群からも選択され、ここでＱ^１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ_１−４−アルキル、またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、Ｑ^２は水素であるか、またはＣ_１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）_２、ＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−４−アルキルまたはＣ_３−６−シクロアルキルの１個以上で置換されていてもよい）から成る群から選択されるか；

またはＲ^１とＲ^２は一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７−員環（当該環はさらに１個以上、好ましくは１〜５個置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−４−アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルＣ_０−４アルキルから成る群から選択され；
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ^５、ＣＲ^５またはＣＲ^５Ｒ^５ａであり；
Ｒ^４は、各々独立して水素またはＣ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい）から成る群から選択される０−４個の置換基を意味し；
Ｒ^５は水素もしくはオキソ、またはヒドロキシル、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ（これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｒ^５ａは水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ^４とＲ^５は一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環（これらは各々、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ_１−４−アルキルで置換されていてもよい）を形成してもよく；
またはＲ^５とＲ^６は一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ_１−４−アルキルで置換されていてもよい）を形成してもよく；

またはＲ^５とＲ^５ａは一体となって、３〜７個の環原子を有し、そして０、１または２個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環（これは所望により、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_１−８−アルコキシ−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−８−ハロアルキル、Ｃ_２−８−ハロアルケニル、Ｃ_２−８−ハロアルキニル、Ｃ_１−８−ハロアルコキシ、Ｃ_１−８−アルキルチオ、Ｃ_１−８−アルキルスルホニル、Ｃ_１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ_１−８−アルカノイル、Ｃ_１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−アミノ−Ｃ_０−４アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２およびモノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０−４個の置換基で置換されているか、または前記０−４個の置換基の２個が一体となって形成される、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３〜７員環（これは縮合しているか、またはスピロ環式環は独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_１−８−アルコキシ−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−８−ハロアルキル、Ｃ_２−８−ハロアルケニル、Ｃ_２−８−ハロアルキニル、Ｃ_１−８−ハロアルコキシ、Ｃ_１−８−アルキルチオ、Ｃ_１−８−アルキルスルホニル、Ｃ_１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ_１−８−アルカノイル、Ｃ_１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−アミノ−Ｃ_０−４アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキルスルホンアミドから選択される選択された０〜２個の置換基を有している）で置換されている）を形成し；

Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は各々独立して、水素、Ｃ_１−４−アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルＣ_０−４アルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ^６とＲ^７は一体となって、３〜７個の環原子を有し、そして０、１または２個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環（これは所望により、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_１−８−アルコキシ−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−８−ハロアルキル、Ｃ_２−８−ハロアルケニル、Ｃ_２−８−ハロアルキニル、Ｃ_１−８−ハロアルコキシ、Ｃ_１−８−アルキルチオ、Ｃ_１−８−アルキルスルホニル、Ｃ_１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ_１−８−アルカノイル、Ｃ_１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−アミノ−Ｃ_０−４アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０−４個の置換基で置換されているか、または２個の置換基が一体となって形成される、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３〜７員環（この縮合またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される選択された０〜２個の置換基を有している）で置換されている）を形成するか；

またはＲ^３とＷは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７−員環（当該環はさらに１個以上、好ましくは１〜５個置換されていてもよい）を形成してもよいか；
またはｙが０であるとき、Ｒ^１０とＶは一体となって芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７−員環（当該環はさらに１個以上、好ましくは１〜５個置換されていてもよい）を形成する〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体である。

他の局面において、本発明の化合物は、式ＩＩＩ
式ＩＩＩ

〔式中、
ｙは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ^１４はＣ（Ｏ）またはＳＯ_２であり；

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｒ^１３およびＶは各々独立して、水素、またはアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルカルボキサミド、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノ（これらは各々独立して１個以上のＸ^１およびＸ^２でさらに置換されていてもよく、より好ましくはこれらは各々、１、２、３、４または５個のＸ^１およびＸ^２から独立して選択される基でさらに置換されていてもよい）から成る群から選択され；ここでＸ^１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；Ｘ^１は独立して、同一または異なっていてもよくかつ独立して選択される１個以上のＸ^２で、より好ましくは１、２、３、４または５個のＸ^２で置換されていてもよく；Ｘ^２はヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；アルキル、アルコキシおよびアリールから選択される各Ｘ_２基は、非置換であるか、または所望により独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから独立して選択される同一または異なっていてもよい１個以上の基で、より好ましくは１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく；

ＷはＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２４）_２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_２４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ_２４）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ_２４）_２Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ_２−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］_ａ−ヘテロ環から成る群からも選択され、ここで、ヘテロ環は置換または非置換であり、ａは０または１であり、各Ｒ_２４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ホルミル、カルボン酸、アミド、アミノ、置換もしくは非置換−Ｃ_１−４−アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ_１−４−アルコキシ、置換もしくは非置換−Ｃ_１−４−アルカノイル、置換もしくは非置換−Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換−Ｃ_１−４−アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキルアミノ、置換もしくは非置換−Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ_０−４アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロ環−Ｃ_０−４アルキルから成る群から選択され；

Ｖは−Ｑ^１−Ｑ^２から成る群からも選択され、ここでＱ^１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）、またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、Ｑ^２は水素であるか、またはＣ_１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）_２、ＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−４−アルキルまたはＣ_３−６−シクロアルキルの１個以上で置換されていてもよい）から成る群から選択されるか；
またはＲ^１とＲ^２は一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７−員環（当該環はさらに１個以上、好ましくは１〜５個置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−４−アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルＣ_０−４アルキルから成る群から選択され；
ＸはＣＲ^５Ｒ^５ａであり；

Ｒ^４は、各々独立して水素またはＣ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい）から成る群から選択される０−４個の置換基を意味し；
Ｒ^５は水素もしくはオキソ、またはヒドロキシル、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ（これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｒ^５ａは水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ^４とＲ^５は一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環（これらは各々、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ_１−４−アルキルで置換されていてもよい）を形成してもよく；

またはＲ^５とＲ^５ａは一体となって、３〜７個の環原子を有し、そして０、１または２個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環（これは所望により、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_１−８−アルコキシ−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−８−ハロアルキル、Ｃ_２−８−ハロアルケニル、Ｃ_２−８−ハロアルキニル、Ｃ_１−８−ハロアルコキシ、Ｃ_１−８−アルキルチオ、Ｃ_１−８−アルキルスルホニル、Ｃ_１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ_１−８−アルカノイル、Ｃ_１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−アミノ−Ｃ_０−４アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２およびモノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０−４個の置換基で置換されているか、または前記０−４個の置換基の２個が一体となって形成される、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３〜７員環（この縮合またはスピロ環式環は独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_１−８−アルコキシ−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−８−ハロアルキル、Ｃ_２−８−ハロアルケニル、Ｃ_２−８−ハロアルキニル、Ｃ_１−８−ハロアルコキシ、Ｃ_１−８−アルキルチオ、Ｃ_１−８−アルキルスルホニル、Ｃ_１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ_１−８−アルカノイル、Ｃ_１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−アミノ−Ｃ_０−４アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキルスルホンアミドから選択される選択された０〜２個の置換基を有している）で置換されている）を形成し；

Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、およびＣ_３−６シクロアルキルＣ_０−４アルキルから成る群から選択され；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は各々独立して、水素、Ｃ_１−４−アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルＣ_０−４アルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ^６とＲ^７は一体となって、３〜７個の環原子を有し、そして０、１または２個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環（これは所望により、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_１−８−アルコキシ−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−８−ハロアルキル、Ｃ_２−８−ハロアルケニル、Ｃ_２−８−ハロアルキニル、Ｃ_１−８−ハロアルコキシ、Ｃ_１−８−アルキルチオ、Ｃ_１−８−アルキルスルホニル、Ｃ_１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ_１−８−アルカノイル、Ｃ_１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−アミノ−Ｃ_０−４アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０−４個の置換基で置換されているか、または２個の置換基が一体となって形成される、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３〜７員環（この縮合またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択される選択された０〜２個の置換基を有している）で置換されている）を形成し；

少なくとも１個のＲ^５とＲ^５ａまたはＲ^６とＲ^７は組み合わさって、少なくとも１個のスピロ環式環置換基を有するスピロ環式環を形成するか；
またはＲ^３とＷは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７−員環（当該環はさらに１個以上、好ましくは１〜５個置換されていてもよい）を形成してもよいか；
またはｙが０であるとき、Ｒ^１０とＶは一体となって芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７−員環（当該環はさらに１個以上置換されていてもよい）を形成する〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩および立体異性体である。

式Ｉの１つの態様において、ｙが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ^１４がＣ（Ｏ）またはＳＯ_２であり、
Ｒ^１がＨおよびＣ_１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ^２がＣ_１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−４−アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルＣ_０−４アルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ^１とＲ^２が一体となってシクロプロパン環を形成し；
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、およびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］_ａ−ヘテロ環から成る群からも選択され、ここで、ヘテロ環は独立して、アリール、Ｃ_１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−４−アルキルおよびＣ_３−６−シクロアルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよく、ａは０または１であり、各Ｒ_２４は独立して、水素、またはＣ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキルＣ_０−４アルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい）から成る群から選択され

Ｒ^３がＨおよびＣ_１−４−アルキルから成る群から選択され；
ＸがＯ、ＮＲ^５またはＣＲ^５Ｒ^５ａであり；
Ｒ^４が水素またはＣ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｒ^５が水素もしくはオキソ、またはヒドロキシル、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ_０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキル（これらは各々独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｒ^５ａが水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_３−８−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ^４とＲ^５が一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環（これらは各々、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ_１−４−アルキルで置換されていてもよい）を形成してもよく；

またはＲ^５とＲ^５ａが一体となって、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、フェニル−Ｃ_０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキルから選択される０−２個の置換基、または２個の置換基が一体となって形成される、縮合またはスピロ環式３〜７員炭素環式環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ_１−４−アルキル基から選択される０〜３個で置換されている）で置換された３〜６員スピロ環式炭素環を形成し；
Ｒ_８、Ｒ_１０およびＲ_１１が各々独立してＨおよびＣ_１−４アルキルから成る群から選択され；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^１３がＨであり；
Ｒ^９およびＲ^１２が各々独立して、水素、Ｃ_１−４−アルキルおよびＣ_３−６−シクロアルキルから成る群から選択され；そして
Ｖが−Ｑ^１−Ｑ^２から成る群からも選択され、ここでＱ^１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ_１−４−アルキル、またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、Ｑ^２は水素であるか、またはＣ_１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）_２、ＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−４−アルキルまたはＣ_３−６−シクロアルキルの１個以上で置換されていてもよい）から成る群から選択されるか；

またはＲ^３とＷが一体となって、式ＩＩ

の６−員環を形成してもよく、ここで式ＩＩはさらに置換されていてもよいか；
またはｙが０であるとき、Ｒ^１０およびＶがアミド基でさらに置換されていてもよいシクロプロピル環を形成してもよい。

式Ｉまたは式ＩＩＩの他の態様において、Ｒ^１４がＣ（Ｏ）である。
式Ｉまたは式ＩＩＩのさらに他の態様において、ｙが０であり、Ｒ^１０とＶがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピラジンで置換されているシクロプロピル環を形成する。
式Ｉのさらに他の態様において、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７が水素であり、Ｒ^５がアリール−Ｃ_０−３−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ_０−３−アルキル（当該アリールおよびヘテロアリールは独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ_３−６−シクロアルキルまたはＣ_１−４−アルキルで１個以上、好ましくは１〜５個置換されていてもよい）である。

式Ｉの１つの態様において、ｎが１であり、Ｒ^４とＲ^５が一体となって下記縮合環系

〔Ｒ^１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ_１−４−アルキルから成る群から選択される〕
を形成する。

式Ｉの他の態様において、Ｒ^５がピペリジン、フェニル、−Ｏ−ピリジニルおよびＣＨ_２−ピリジニル（当該フェニルおよびピリジニル基は独立して、ハロゲン原子またはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい）から成る群から選択される。
式Ｉのさらに他の態様においてＲ^５が５−クロロ−ピリジン−２−イルである。

式Ｉのさらに他の態様において、Ｒ^５が

〔式中、Ｒ^２１は独立してＣ_１−４−アルキルおよびアリールから成る群から選択される〕から成る群から選択される。

さらに他の式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物には、ＸがＣＲ_５ａであり、Ｒ_５ａが水素またはメチルであり、Ｒ_５が

〔式中、Ｒ_８は水素、メチル、エチル、モノ−、ジ−もしくはトリ−フルオロメチル、モノ−、ジ−もしくはトリ−フルオロメトキシ、フルオロおよびクロロから選択される〕
から成る群から選択される基である化合物が含まれる。

さらに他の式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物には、基

が式

〔式中、Ｒ_６は水素、メチル、エチル、およびモノ−、ジ−およびトリ−フルオロメチルであり；Ｒ_８は水素、メチル、エチル、モノ−、ジ−もしくはトリ−フルオロメチル、モノ−、ジ−もしくはトリ−フルオロメトキシ、フルオロ、およびクロロから選択される〕
の基である化合物が含まれる。

さらに他の式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物には、ＸがＣＲ_５ａであり、Ｒ_５ａが水素またはメチルであり、Ｒ_５が

から成る群から選択される基である化合物が含まれる。

さらに他の態様において、式Ｉの化合物にはＣＲ^５Ｒ^５ａが組み合わさって、スピロ環式３〜６員炭素環式環を形成する化合物が含まれる。スピロ環は、式：

〔式中、
ｆは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ_５ｂおよびＲ_５ｃは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、フェニル−Ｃ_０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキルから選択されるか、または２個の置換基が一体となって、縮合またはスピロ環式３〜７員炭素環式環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ_１−４−アルキル基から選択される０〜３個の基で置換されている）を形成する〕
の基を含む。

さらに他の態様において、式Ｉの化合物は、ＸがＣＲ^５Ｒ^５ａであり、Ｒ^４が水素であり、そしてＲ^５とＲ^５ａが組み合わさって、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、フェニル−Ｃ_０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキルから選択される０−２個の置換基、または２個の置換基が一体となって形成される、縮合またはスピロ環式３〜７員炭素環式環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ_１−４−アルキル基から選択される０〜３個で置換されている）で置換された３〜６員スピロ環式炭素環を形成する化合物を含む。

式Ｉの化合物には、式

〔式中、
ｍおよびｎは０または１であり、ｍとｎの合計は１または２に等しく；
Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_０−４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ_１−４アルキルアミノＣ_０−４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ_１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、またはフェニルであるか；
またはＲ_ａとＲ_ｂは一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３〜６員環（この縮合またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイル、およびフェニルから選択される選択された０〜２個の置換基を有している）を形成し；そして
Ｒ_ｃは、各Ｒ_ｃについて独立してハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、およびフェニルから成る群から選択される０〜４個の置換基を意味するか、または２個のジェミナルな置換基Ｒ_ｃが組み合わさって３〜６員スピロ環式環を形成する〕
の化合物が含まれる。

他の態様において、式Ｉの化合物には２価基

が、

から成る群から選択される化合物が含まれる。

他の態様において、式Ｉの化合物には、２価基

が、

〔式中、Ｒ_ｅが存在しないか、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；Ｒ_ｇが水素から選択されるか、またはＣ_１−６アルキル、アリールＣ_０−４アルキル、ヘテロアリールＣ_０−４アルキル、ヘテロシクリルＣ_０−４アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルＣ_０−４アルキル（これらは各々独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_１−８−アルコキシ−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−８−ハロアルキル、Ｃ_２−８−ハロアルケニル、Ｃ_２−８−ハロアルキニル、Ｃ_１−８−ハロアルコキシ、Ｃ_１−８−アルキルチオ、Ｃ_１−８−アルキルスルホニル、Ｃ_１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ_１−８−アルカノイル、Ｃ_１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−アミノ−Ｃ_０−４アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキルスルホンアミドから成る群から選択される０〜４個の置換基で置換されている）から成る群から選択される〕
から成る群から選択される化合物が含まれる。

ある態様において、式ＩＩＩの化合物には、Ｒ^５とＲ^５ａが組み合わさって、３〜７個の環原子を有し、そして０、１または２個の環ヘテロ原子を有しているスピロ環式環であって、当該スピロ環式環はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式３〜７員環で置換されているスピロ環式環を形成し、ここで各スピロ環は独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_２−８−アルケニル、Ｃ_２−８−アルキニル、Ｃ_１−８−アルコキシ−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_１−８−ハロアルキル、Ｃ_２−８−ハロアルケニル、Ｃ_２−８−ハロアルキニル、Ｃ_１−８−ハロアルコキシ、Ｃ_１−８−アルキルチオ、Ｃ_１−８−アルキルスルホニル、Ｃ_１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ_１−８−アルカノイル、Ｃ_１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール−Ｃ_０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキル−アミノ−Ｃ_０−４アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０〜２個の置換基を有している化合物が含まれる。

他の態様において、式ＩＩＩの化合物には式

〔式中、
ｋ_１およびｋ_２は０または１であり、ｋ_１とｋ_２の合計は１または２に等しく；
Ｒ_ａとＲ_ｂは一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３〜６員環（この縮合またはスピロ環式環は独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイル、およびフェニルから選択される選択された０〜２個の置換基を有している）を形成し
Ｒ_ｃは、各Ｒ_ｃについて独立してハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、およびフェニルから成る群から選択される０〜２個の置換基を意味するか、または２個のジェミナルな置換基Ｒ_ｃが組み合わさって３〜６員スピロ環式環を形成し；
Ｒ_４は各々独立してＨおよびＣ_１−４−アルキルから選択される０、１、または２個の置換基を意味し；そして
Ｒ_６は水素またはＣ_１−４アルキルである〕
の化合物が含まれる。

さらに他の局面において、式ＩＩＩの化合物には、２価基

が、

から成る群から選択される化合物が含まれる。

さらに他の態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの構造を有する化合物は、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１１およびＲ^１２で、各々独立して

〔式中、Ｒ^３１はヒドロキシまたはＣ_１−６アルコキシであり；そして
Ｒ^３２は水素、アセチル、Ｃ（Ｏ）Ｏ^ｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）^ｔＢｕである〕
から成る群から選択される置換基を有する。

他の態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの構造を有する化合物は、Ｒ^３で

から成る群から選択される置換基で置換される。

式Ｉまたは式ＩＩの１つの態様において、ＷはＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）−ベンゾチアゾール、Ｃ（Ｏ）−ベンゾイミダゾール、Ｃ（Ｏ）−オキサゾール、Ｃ（Ｏ）−イミダゾールおよびＣ（Ｏ）−オキサジアゾール（当該ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾール基は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ_３−６−シクロアルキルまたはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい）から成る群から選択される。

式Ｉまたは式ＩＩＩの他の態様において、Ｗは

〔式中、Ｒ^１９は水素、アリール、トリハロメチル、およびＣ_１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される。

式Ｉまたは式ＩＩＩのさらに他の態様において、Ｒ^２はプロピルおよび（ＣＨ_２）_２−シクロブチルから成る群から選択される。
式Ｉまたは式ＩＩＩのさらに他の態様において、Ｒ^１１はＨであり、Ｒ^１２はＣ_３−６−シクロアルキルである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの１つの態様において、Ｒ^１２はシクロヘキシルである。
式Ｉまたは式ＩＩＩの他の態様において、ＶはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルから成る群から選択される。
式Ｉまたは式ＩＩＩのさらに他の態様において、ＶはＣ（Ｏ）−Ｒ^２０であり、ここでＲ^２０はＣ_３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリン（これらは各々独立して、ハロゲン原子、ＣＦ_３、Ｃ_１−４−アルキルまたはＣ_３−６−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい）から成る群から選択される。

式Ｉまたは式ＩＩＩのさらに他の態様において、ＶはＲ^２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ^２０であり、ここでＲ^２０は

〔式中、ｂは０、１または２であり；Ｒ_１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、およびＣ_１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される。

式Ｉまたは式ＩＩＩの他の態様において、ＶはＣ_３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリン（これらは各々独立して、ハロゲン原子、ＣＦ_３、Ｃ_１−４−アルキルまたはＣ_３−６−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい）から成る群から選択される。

ある態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２０を有する基から選択されるＶ基を含み、ここでＲ^２０は式（ｉ）：

〔式中、Ｒ^４４はｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、スピロシクロヘキシル（例えば、

）および１−メチルシクロヘキシルから成る群から選択され；

そしてＲ^７７は：

（式中、Ｒ^７８はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルから選択される）
から成る群から選択される〕
の基である。

さらに他の態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｖ’を有する基から選択されるＶ基を含み、ここでＶ’は式（ｉｉ）：

〔式中、Ｒ^７９はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、４−メチル−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリルメチル、およびピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）から成る群から選択される〕
の基である。

他の態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｖ’を有する基から選択されるＶ基を含み、ここでＶ’は式（ｉｉｉ）：

〔式中、Ｒ^７８はＣ_１−６アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから独立して選択される０−３個の基を意味する〕
の基である。

ある態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｖ’を有する基から選択されるＶ基を含み、ここでＶ’は式（ｉｖ）：

〔式中、ｍは１または２であり；ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ^ｕ、Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは互いに独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリールＣ_０−４アルキル、ヘテロアリールＣ_０−４アルキル、ヘテロシクリルＣ_０−４アルキルおよびシクロアルキルＣ_０−４アルキルから成る群から選択されるか；または
Ｒ^ｖとＲ^ｗは組み合わさって、３〜７個の環原子と０、１、２個の環ヘテロ原子を有し、０−２個のアルキル基および０−１個のスピロ環式基で置換されている環を形成する。
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは互いに独立して、フェニル、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは互いに独立して、フェニル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロヘキシルから成る群から選択される〕
の基である。

ある態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｖ’を有する基から選択されるＶ基を含み、ここでＶ’はｔｅｒｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、３−ペントキシ、イソプロポキシ、Ｃ_１−９アルコキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、

〔式中、
Ｙ^１１は水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−Ｐｈ、−ＯＰｈ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＰｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）_２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリル、および−ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨから成る群から選択され；
Ｙ^１２は水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから成る群から選択され；
Ｙ^１３は下記基

から成る群から選択され；
Ｙ^１４はＳ（Ｏ）_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｂｏｃ、−ｉＢｏｃ、Ｃｂｚ、または−Ａｌｌｏｃであり；
Ｙ^１５およびＹ^１６は同一または異なっていてもよく、独立してアルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｙ^１７は−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_６Ｈ_５、−Ｃ_６Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨ_２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；そして
Ｙ^１８は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＯ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｆ、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｈ）_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である〕
から成る群から選択される基である。

１つの態様において、任意のＣ_３−６−シクロアルキル基は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい。
式Ｉの他の態様において、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５はアリール−Ｃ_０−３−アルキル、−Ｏ−ヘテロ環、またはヘテロ環−Ｃ_０−３−アルキル（当該アリールおよびヘテロ環は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ_３−６−シクロアルキルまたはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい。）である。

式Ｉまたは式ＩＩＩのさらに他の態様において、ＷはＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２３）_２から成る群から選択され、ここでＲ^２３は独立して水素、またはＣ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキルＣ_０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ_１−４−アルキルの１個以上、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい）から成る群から選択される。
式Ｉまたは式ＩＩＩのさらに他の態様において、ＷはＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルである。

式Ｉまたは式ＩＩＩの１つの態様において、任意のヘテロ環基は独立して、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシド（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−４−アルキルまたはＣ_３−６−シクロアルキルの１個以上、好ましくは１〜５個でさらに置換されていてもよい）から成る群から選択される。

本発明の化合物の好ましい態様（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体を含む）を、下記表Ａおよび表Ｂに示し、そしてそれらを「本発明の化合物」ともみなす。

表Ａ

表Ｂ

下記実施例の項に記載のＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼおよびルシフェラーゼ−ＨＣＶレプリコンアッセイを用いて、本発明の化合物（上記表Ａの化合物を含む）はＨＣＶ阻害について、１０〜１００μＭ以上、または０．５〜３０μＭ、例えば０．５〜１０μＭ未満の範囲のＩＣ_５０値を示すことが見出された。

ある態様において、本発明の化合物はさらに、哺乳類ＨＣＶを含む、とりわけヒトＨＣＶを含むＨＣＶの調節剤として特徴付けられる。好ましい態様において、本発明の化合物はＨＣＶ阻害剤である。
ある態様において、本発明の化合物はＶＸ−９５０またはＳｃｈ５０３０３４（例えば、Curr. Med. Chem., 2005, 12, 2317-2342; and Antimicrob Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):1013-20参照、いずれも参照によりその全体において本明細書の一部とする）ではない。
他の態様において、本発明の化合物は国際特許出願ＷＯ ２００５／０５８８２１、ＷＯ／２００５／０２１５８４、ＷＯ／０１／１８３６９、ＷＯ／０３／０６２２６５、ＷＯ／０２／１８３６９、ＷＯ／２００３／０８７０９２および米国特許出願２００２／００３２１７５に記載されている種ではない。

「ＨＣＶ関連状態」または「ＨＣＶ関連障害」なる用語には、対象におけるＨＣＶの活性、例えばＨＣＶの感染に関連する障害および状態（例えば疾患状態）が含まれる。ＨＣＶ−関連状態には、ＨＣＶ−感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制先天性細胞内免疫応答が含まれる。

ＨＣＶ関連状態はしばしば、ＨＣＶポリタンパク質のより小さい機能的タンパク質へのプロセッシングにおける様々な工程に寄与しているＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼと関与している。ＮＳ３プロテアーゼは、酵素活性を向上させ、小胞体にＨＣＶが係留するのを補助すると考えられている必須コファクターであるＮＳ４Ａタンパク質とのヘテロダイマー複合体を形成する。ＮＳ３は第１に、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ接合の加水分解を自己触媒し、次にＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ交差で分子間的にＨＣＶポリタンパク質を切断する。このプロセスは対象におけるＨＣＶの複製と関連している。ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の１種以上の活性の阻害または調節によって、対象におけるＨＣＶ複製は阻害または調節され、それによってＨＣＶ関連状態を予防または処置する。具体的な態様において、ＨＣＶ関連状態はＮＳ３プロテアーゼの活性に関与する。他の具体的な態様において、ＨＣＶ関連状態はＮＳ３−ＮＳ４Ａヘテロダイマー複合体の活性に関与する。

１つの態様において、本発明の化合物はＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤である。他の態様において、本発明の化合物はＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
理論に限定されるものではないが、本発明の化合物による上記タンパク質−タンパク質相互作用の妨害が、ＮＳ３プロテアーゼによるウイルス性ポリタンパク質プロセッシングに、したがってウイルス複製に干渉すると考えられる。

ＨＣＶ関連障害には、ＨＣＶ依存性疾患も含まれる。ＨＣＶ依存性疾患２は、例えば、少なくとも１種のＨＣＶ株の活性または脱制御に依存するまたは関連するあらゆる疾患または障害が含まれる。
本発明は、上記ＨＣＶ関連障害の処置を含むが、本発明は、疾患の処置のその意図した機能を当該化合物が行う方法に限定されることを意図しない。本発明は、事象、例えばＨＣＶ感染の処置が可能なあらゆる方法における、本明細書に記載の疾患の処置を含む。
関連する態様において、本発明の化合物は、ＨＩＶに関連する疾患、ならびにＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）に関与する疾患の処置に有用であり得る。

ある態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかの医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかと、これらの化合物の薬学的に許容される担体または賦形剤の医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は新規化学物質としての化合物を含む。

１つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害処置パッケージを含む。当該処置パッケージには、本発明の化合物を、意図する使用のために有効量の本発明の化合物を用いるための指示書と共に含む。

本発明の化合物は、ＨＣＶ関連障害の処置にとりわけ有効である医薬組成物における活性薬剤として適当である。様々な態様の医薬組成物は、薬学的有効量の本発明の活性薬剤を、他の薬学的に許容される賦形剤、担体、増量剤、希釈剤等と共に有する。「薬学的有効量」なる用語は、本明細書において使用するとき、治療的結果、とりわけ抗ＨＣＶ効果、例えばＨＣＶウイルスの増殖、またはあらゆる他のＨＣＶ関連疾患の阻害を達成するために、宿主に、または宿主の細胞、組織もしくは臓器に投与する必要のある量を意味する。

１つの態様において、本発明の化合物によって処置される疾患には、例えばＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制先天性細胞内免疫応答が含まれる。

他の態様において、本発明は、ＨＣＶの活性を阻害する方法を提供する。当該方法には、細胞を本発明の化合物のいずれかと接触させること芽含まれる。関連する態様において、当該方法はさらに、化合物がＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の１種以上の活性を選択的に阻害するのに有効な量で存在することを提供する。他の関連する態様において、当該方法は、対象におけるＨＣＶ ＲＮＡロードを減少させるのに有効な量で存在することを提供する。

他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかを対象の処置のために製剤することを含む、医薬の製造方法を提供する。

定義
「処置する」、「処置した」、「処置している」または「処置」なる用語は、処置される状態、障害または疾患に関連するかまたはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の減少または軽減を含む。ある態様において、処置には、ＨＣＶ阻害状態の誘導、ＨＣＶ調節化合物の活性化、続く処置される状態、障害または疾患に関連するかまたはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の抑制または緩解が含まれる。例えば、処置は、障害の１つまたは複数の症状の減少または障害の完全な根絶であり得る。

「対象」なる用語は、ＨＣＶ関連障害を患うことができるまたは有し得る生物、例えば原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例には、哺乳類、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物が含まれる。ある態様において、対象はヒト、例えばＨＣＶ関連障害、例えば本明細書に記載の疾患または状態、例えばＨＣＶ感染を有する、有する危険のある、または潜在的に有する可能性があるヒトである。他の態様において、対象は細胞である。

「ＨＣＶ調節化合物」、「ＨＣＶの調節剤」または「ＨＣＶ阻害剤」なる用語は、ＨＣＶの活性を調節する、例えば阻害または改変する化合物を意味する。同様に、「ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤」または「ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤」は、これらのプロテアーゼの相互作用を互いに調節する、例えば阻害または改変する化合物を意味する。ＨＣＶ調節化合物の例には、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、ならびに表Ａおよび表Ｂの化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる）が含まれる。

さらに、当該方法は、対象に有効量の本発明のＨＣＶ調節化合物、例えば式Ｉまたは式ＩＩＩ、ならびに表Ａおよび表ＢのＨＣＶ調節化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる）を投与することを含む。

「アルキル」なる用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。さらに、ｘが１−５でありｙが２−１０である「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ−アルキル」なる表現は、特定の範囲の炭素の特定のアルキル基（直鎖または分枝鎖）を意味する。例えば、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルなる表現には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルが含まれる。さらに、Ｃ_３−６−シクロアルキルなる用語には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。下記のとおり、これらのアルキル基ならびにシクロアルキル基は、さらに置換されていてもよい。「Ｃ_０−Ｃ_ｎアルキル」なる用語は、１重共有結合（Ｃ_０）または１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味し；例えば「Ｃ_０−Ｃ_４アルキル」は、１重共有結合またはＣ_１−Ｃ_４アルキル基を意味し；「Ｃ_０−Ｃ_８アルキル」は１重共有結合またはＣ_１−Ｃ_８アルキル基を意味する。いくつかの例において、アルキル基の置換基は具体的に記載されている。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有するＣ_１−Ｃ_４アルキル基を意味する。

「アルキレン」は、上記定義の２価アルキル基を意味する。Ｃ_０−Ｃ_４アルキレンは１重共有結合または１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり；Ｃ_０−Ｃ_６アルキレンは１重共有結合または１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基である。

「シクロアルキル」は、１個以上の飽和および／または部分飽和環を含み、全ての環員が炭素である基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、およびとりわけ上記飽和可変部、例えばシクロヘキセニルである。シクロアルキル基は芳香環またはヘテロ環式環を含まない。あるシクロアルキル基はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり、当該基は３〜８個の環員を有する１個の環を含む。「（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル」は、１重共有結合またはＣ_１−Ｃ_４アルキレン基を介して結合したＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基である。

さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）には、「非置換アルキル」と「置換アルキル」のいずれもが含まれ、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有しており、当該分子が意図した機能を実施することができるアルキル基を意味する。

「置換」なる用語は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ上の水素を置換する置換基を有する基を説明することを意図している。かかる置換基には例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペラジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれる。

本発明の置換基のさらなる例には、これらに限定する意図ではないが、直鎖または分枝鎖アルキル（好ましくはＣ_１−Ｃ_５）、シクロアルキル（好ましくはＣ_３−Ｃ_８）、アルコキシ（好ましくはＣ_１−Ｃ_６）、チオアルキル（好ましくはＣ_１−Ｃ_６）、アルケニル（好ましくはＣ_２−Ｃ_６）、アルキニル（好ましくはＣ_２−Ｃ_６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または他のかかるアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば、ＮＨ_２）、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３ＣＮ（例えば、ＣＮ）、ＮＯ_２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３Ｃ（ハロゲン）_３（例えば、ＣＦ_３）、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３ＣＨ（ハロゲン）_２、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３ＣＨ_２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３Ｓ（Ｏ）_１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）_０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３Ｓ（Ｏ）_０−３Ｒ’（例えば、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＳＯ_３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）_０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３および−ＯＣＨ_３）、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）_０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ_３）、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３（置換もしくは非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）_０−３ＣＯ_２Ｒ’（例えば、−ＣＯ_２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）_０−３ＯＲ’基、またはあらゆる天然に生じるアミノ酸の側鎖から選択される基を含み；ここで、Ｒ’およびＲ”は各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、またはアリール基である。かかる置換基には例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれ得る。ある態様において、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）はさらに、オキシム基で誘導体化され得る、例えばアルデヒド基はそのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）アナログとして誘導体化され得る。炭化水素鎖で置換されている基がそれ自体、適当であるとき置換されていてもよいことが当業者には理解される。シクロアルキルは、例えば上記置換基でさらに置換されていてもよい。「アラルキル」基はアリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（すなわちベンジル））である。

「アルケニル」なる用語には、上記アルキルと同様の長さおよび置換の可能性を有するが、少なくとも１個の二重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。

例えば、「アルケニル」なる用語には、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。アルケニルなる用語には、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて、酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基はその主鎖に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてＣ_２−Ｃ_６、分枝鎖についてＣ_３−Ｃ_６）。同様に、シクロアルケニル基はそれらの環構造に３−８個の炭素原子を、より好ましくは環構造に５または６個の炭素を有し得る。Ｃ_２−Ｃ_６なる用語には、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。

さらに、アルケニルなる用語には、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」のいずれもが含まれており、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素が置換基によって置換されているアルケニル基を意味する。かかる置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれ得る。

「アルキニル」なる用語には、上記アルキルと同様の長さおよび置換の可能性を有するが、少なくとも１個の三重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。

例えば、「アルキニル」なる用語には、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。アルキニルなる用語には、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて、酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基はその主鎖に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてＣ_２−Ｃ_６、分枝鎖についてＣ_３−Ｃ_６）。Ｃ_２−Ｃ_６なる用語には、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。

さらに、アルキニルなる用語には、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」のいずれもが含まれており、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素が置換基によって置換されているアルキニル基を意味する。かかる置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれ得る。

「アミン」または「アミノ」なる用語は、当業者に一般的に理解されるとおり、分子、または基もしくは官能基のいずれにも広く適用されると理解され、１級、２級または３級であり得る。「アミン」または「アミノ」なる用語には、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子と共有結合している化合物が含まれる。当該用語には例えば、これらに限定されないが、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルコアミノアルキル」、「アミド」、「アミド」、および「アミノカルボニル」が含まれる。「アルキルアミノ」なる用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基と結合している基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」なる用語は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基と結合している基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」なる用語には、窒素が少なくとも１または２個のアリール期と結合している基をそれぞれ含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」なる用語は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基と結合しているアミノ基を意味する。「アルコアミノアルキル」なる用語は、アルキル基とも結合している窒素原子と結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。

「アミド」、「アミド」または「アミノカルボニル」なる用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合ウシテイル窒素原子を含む、化合物または基を含む。当該用語は、カルボニル基と結合しているアミノ基と結合しているアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む、「アルコアミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含む。これは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合しているアミノ基と結合しているアリールまたはヘテロアリール基を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」、および「アリールカルボニルアミノ」なる用語は、「アミド」なる用語を含む。アミドはまた、ウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含む。

「アリール」なる用語は、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５−および６−員単環芳香族性基を含む基、例えばフェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等を含む。さらに、「アリール」なる用語は、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族性」とも称される。芳香環は１個以上の環位で上記置換基、例えばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換され得る。アリール基はまた、芳香族性ではない脂環式環またはヘテロ環式環と縮合または架橋して多環（例えば、テトラリン）を形成することができる。

本明細書に記載のアリール基は、とりわけＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_０−Ｃ_８アルキル基（すなわち、少なくとも１個の芳香環を含む６〜１０−員炭素環式基が１重共有結合またはＣ_１−Ｃ_８アルキレン基を介して結合している基）である。かかる基には例えば、フェニルおよびインダニル、ならびに上記のいずれかがＣ_１−Ｃ_８アルキレン、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキレンを介して結合している基を含む。１重共有結合またはＣ_１−Ｃ_６アルキレン基を介して結合しているフェニル基は、フェニルＣ_０−Ｃ_６アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピルおよび２−フェニル−エチル）と示される。

ヘテロアリールなる用語は、本明細書において使用するとき、各環が７個以下の原子である安定な単環式または二環式環であって、少なくとも１個の環が芳香族性であり、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、これらに限定されないが：アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。下記ヘテロ環の定義のとおり、「ヘテロアリール」はあらゆる窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体も含む。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族性であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合は芳香環またはヘテロ原子含有環をそれぞれ介していることが理解される。

「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０−員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味し、二環式基を意味することを意図する。したがって「ヘテロシクリル」は上記ヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロアナログを含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、下記のものに限定されないが：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して行われ得る。

「ヘテロ環Ｃ_０−Ｃ_８アルキル」は、１重共有結合またはＣ_１−Ｃ_８アルキレン基を介して結合しているヘテロ環式基である。（４〜７−員ヘテロ環）Ｃ_０−Ｃ_８アルキルは４〜７個の環員を有し、１重共有結合または１〜８個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合しているヘテロ環式基（例えば、単環式または二環式）である。「（６−員ヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_６アルキル」は、直接結合またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。

「アシル」なる用語は、アシル基（ＣＨ_３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および基を含む。「置換アシル」なる用語には、１個以上の水素原子が例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されたアシル基が含まれる。

「アシルアミノ」なる用語は、アシル基がアミノ基と結合している基を含む。例えば、当該用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。

「アルコキシ」なる用語には、酸素原子と共有結合している置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基、ならびに環式基、例えばシクロペントキシが含まれ得る。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基のような基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等が含まれる。

「カルボニル」または「カルボキシ」なる用語は、酸素原子と二重結合で結合している炭素を含む化合物および基、ならびにその互変異性体を含む。カルボニルを含む基の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が含まれる。「カルボキシ基」または「カルボニル基」なる用語は、アルキル基がカルボニル基と共有結合している「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基と共有結合している「アルケニルカルボニル」、アルキニル基がカルボニル基と共有結合している「アルキニルカルボニル」基、アリール基がカルボニル基と共有結合している「アリールカルボニル」基を意味する。さらに、当該用語は、１個以上のヘテロ原子がカルボニル基と共有結合している基も意味する。例えば、当該用語は例えば、アミノカルボニル基（窒素原子がカルボニル基の炭素と結合している、例えばアミド）、酸素および窒素原子がいずれもカルボニル基の炭素と結合しているアミノカルボニルオキシ基（例えば、「カルバメート」とも称する）を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基（例えば、ウレア）はヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄等、ならびに炭素原子）と結合しているカルボニル基の他の組合せを含む。さらにヘテロ原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル等の基の１個以上でさらに置換されていてもよい。

「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」なる用語には、二重結合で硫黄原子と結合している炭素を含む化合物および基が含まれる。「チオカルボニル基」なる用語は、カルボニル基と同様の基を含む。例えば、「チオカルボニル」基は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子と結合しているアミノチオカルボニルを含み、さらに他のチオカルボニル基には、オキシチオカルボニル（炭素原子と結合している酸素）、アミノチオカルボニルアミノ基等が含まれる。

「エーテル」なる用語には、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子と結合している酸素を含む化合物または基が含まれる。例えば、当該用語は、他のアルキル基と共有結合している酸素原子と共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する、「アルコキシアルキル」を含む。

「エステル」なる用語には、カルボニル基の炭素と結合している酸素原子と結合している炭素またはヘテロ原子を含む化合物および基が含まれる。「エステル」なる用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等を含む。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は上記定義のとおりである。

「チオエーテル」なる用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子と結合している硫黄原子を含む化合物および基を含む。チオエーテルの例には、これらに限定されないが、アルコチオアルキル、アルコチオアルケニル、およびアルコチオアルキニルが含まれる。「アルコチオアルキル」の例には、アルキル基と結合している硫黄原子と結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物が含まれる。同様に、「アルコチオアルケニル」および「アルコチオアルキニル」なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基と共有結合している硫黄原子と結合している化合物または基を意味する。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、−ＯＨ ｏｒ −Ｏ⁻を有する基を含む。
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。「過ハロゲン化」なる用語は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。

「多環」または「多環式基」なる用語は、２個以上の炭素が２個の接合環で共通している２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を有する基を含み、例えば環は「縮合環」である。非隣接原子を通じて結合している環は、「架橋」環と表現される。多環の各環は上記置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されていてもよい。

「ヘテロ原子」なる用語には、炭素または水素以外の任意の元素の原子が含まれる。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。

さらに、「そのいずれかの組合せ」なる句は、記載の官能基および分子のいくつかを組み合わせてより大きな分子構造を作成することができることを意味する。例えば、「フェニル」、「カルボニル」（または「＝Ｏ」）、「−Ｏ−」、「−ＯＨ」、およびＣ_１−６（すなわち、−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）を組み合わせて、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成することができる。より大きな分子構造を作成するために官能基および分子を組み合わせるとき、各原子の原子価を満足するのに必要なとおりに、水素を除去または加えることができる。

上記全ての本発明の化合物は、各原子の原子価を満足するために必要なとおりに、隣接原子間の結合および／または水素原子をさらに含むことが理解される。すなわち、結合および／または水素原子を加えて下記原子のタイプの各々について下記合計結合数を提供する：炭素：４結合；窒素：３結合；酸素：２結合；および硫黄：２結合。

「所望により置換されている」基は、非置換であるか、または水素以外によって１個以上の可能な位置で、典型的には１、２、３、４または５位で、１個以上の適当な基（これは同一または異なっていてもよい）で置換されている。所望による置換は、「０〜Ｘ個の置換基で置換された」なる句によっても表現される（Ｘは可能な置換基の最大数である）。所望により置換された基はとりわけ、独立して選択される置換基の０〜２、３または４個で置換されている（すなわち非置換であるか、または上記最大数の置換基で置換されている）。

本発明の化合物の構造は不斉炭素原子を含むことに気付くであろう。したがって、かかる非対称性から生じる異性体（例えば、あらゆるエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体）は、本発明の範囲内に含まれる。かかる異性体は、伝統的な分割技術によって、および立体化学的に制御した合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本願明細書に記載の構造、ならびに他の化合物および基には、全ての互変異性体も含まれる。本明細書に記載の化合物は、当業者に理解される合成戦略によって得ることができる。

本発明の化合物のいくつかの置換基には、異性環状構造が含まれることにも気付くであろう。したがって、特定の置換基の構造異性体が、特に記載がない限り、本発明の範囲内に含まれることが理解される。例えば、「テトラゾール」なる用語は、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。

ＨＣＶ関連障害における使用
本発明の化合物は有用な薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物はＨＣＶ関連障害の処置において、例えばＨＣＶ感染を処置するための薬剤として有用である。

「使用」なる用語には、本発明の下記態様の１個以上のいずれかが、適当かつ便宜であるとき、特に記載がない限り、それぞれ含まれる：ＨＣＶ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置用医薬組成物の製造のための、例えば医薬の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬製剤；およびこれらの疾患の処置に用いるための本発明の化合物。とりわけ、処置する疾患、したがって本発明の化合物の使用に好ましい疾患は、ＨＣＶ感染に対応するものを含むＨＣＶ関連障害、ならびにＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ、またはＮＳ３−ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡもしくはＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂタンパク質の１種以上の活性に依存する疾患から選択される。「使用」なる用語はさらに、トレーサーまたはラベルとして十分に使用される、ＨＣＶタンパク質と結合して、蛍光またはタグと共役するかまたは放射活性を有しており、調査薬または診断薬もしくは造影剤として使用することができる本明細書の組成物の態様を含む。

ある態様において、本発明の化合物はＨＣＶ関連疾患の処置に用いられ、そして本発明の化合物はＨＣＶの異種以上の阻害剤として使用される。使用はＨＣＶの１種以上の株を阻害する処置であり得ることが理解される。

アッセイ
ＨＣＶ活性の阻害は、当該技術分野で利用可能な様々なアッセイを用いて測定することができる。かかるアッセイの例を、Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7に見出すことができる（参照によりその全体において本明細書の一部とする）。ＨＣＶ活性の測定のためのアッセイは、下記実験項目にも記載されている。

医薬組成物
化合物の「有効量」なる用語は、ＨＣＶ関連障害の処置または予防、例えばＨＣＶ関連疾患の様々な形態学的および身体的症状、および／または本明細書に記載の疾患もしくは状態の予防に、必要または十分な量である。例として、ＨＣＶ調節化合物の有効量は、対象におけるＨＣＶ感染の処置に十分な量である。他の例として、ＨＣＶ調節化合物の有効量は、対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、および抑制先天性細胞内免疫応答の処置に十分な量である。有効量は対象のサイズおよび重量、疾患のタイプ、または具体的な本発明の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は何が「有効量」を構成するかに影響し得る。当業者は、これに含まれる要因を研究することができ、そして本発明の化合物の有効量について過度の実験を行うことなく決定することができる。

投与レジメンは有効量の構成に影響し得る。本発明の化合物を、対象に、ＨＣＶ関連状態の発生前あるいは後に投与することができる。さらに、複数回分割投与、ならびに交互投与によって、毎日または逐次的に投与することができ、あるいは投与量を継続的に注入することができるか、またはボーラス注射することができる。さらに、本発明の化合物の投与量を、治療または予防状況の緊急性が示すとおりに比例的に増加または減少させることができる。

本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、障害または疾患の処置に、これらの疾患の処置用医薬組成物の製造のために使用することがでる。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬製剤。

「医薬組成物」なる用語は、哺乳類、例えばヒトに投与するのに適した製剤が含まれる。本発明の化合物を哺乳類、例えばヒトに薬剤として投与するとき、それらはそれ自体、または例えば実施例、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分と、薬学的に許容される担体との組合せを含む医薬組成物として投与することができる。

「薬学的に許容される担体」なる句は、当業者に理解され、そして薬学的に許容される物質、組成物またはビークル、本発明の化合物を哺乳類に投与するのに適した物質、組成物またはビークルを含む。担体は、対象薬剤をある臓器または体の一部から他の臓器または体の一部に運搬または移動させることに関与する、液体または固体の、増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル材が含まれる。各担体は製剤の他の成分と適合性であり、患者を傷つけないという意味において「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として使用することができる物質の例には：糖、例えばラクトース、グルコースおよびショ糖；デンプン、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末のトラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルエステルおよびラウリン酸エチルエステル；寒天；緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギニン酸；ピロゲンを含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝化溶液；および医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。

湿潤材、乳化剤、滑沢剤、例えばラウリルスルフェートナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。

薬学的に許容される抗酸化剤の例には：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システインヒドロクロライド、ナトリウムビスルフェート、ナトリウムメタビスルファイト、ナトリウムスルファイト等；油溶性抗酸化剤、例えばアスコルビルパルミテート、ブチレートヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチレートヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガラート、α−トコフェロール等；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。

本発明の製剤には、経口、経鼻、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、経膣および／または非経腸的投与に適したものが含まれる。製剤は簡便には、単位投与形態で存在してもよく、あらゆる医薬分野で周知の方法で製造することができる。単位形態を製造するための担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、一般的に、治療効果を発揮する化合物の量である。一般的に、１００％のうち、この量は約１〜約９９％の有効成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。

これらの製剤または組成物の製造方法には、本発明の化合物と担体、および所望により１種以上の助剤を組み合わせる工程が含まれる。一般に、製剤を均一かつ密接に本発明の化合物と液体担体、または十分に分散した固体担体、またはその両方を組み合わせて、所望により生成物を成形することによって製造する。

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カプセル、ピル、錠剤、トローチ（芳香性の基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントゴムを用いる）、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型エマルジョン、あるいはエリキシル剤もしくはシロップ、またはトローチ（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアゴムを用いる）および／または口腔洗浄剤等であり、各々予め決定された量の本発明の化合物を有効成分として含み得る。本発明の化合物は、ボーラス注射、舐剤またはペーストとしても投与することができる。

経口投与のための本発明の個体投与形態において（カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒等）、有効成分は１種以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウム、および／または下記のもののいずれかと組み合わせる：増量剤またはエクステンダー、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアゴム；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリルスルフェートナトリウムおよびそれらの混合物；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は緩衝化剤を含んでいてもよい。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセルの増量剤として使用することもできる。

錠剤を、所望により１種以上の助剤と共に圧縮または打錠して製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコーレートナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。打錠錠剤は、適当な機械で不活性液体希釈剤で湿潤化した粉末化合物の混合物を打錠することによって製造することができる。

錠剤および他の本発明の医薬組成物の固体投与形態、例えば糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒は、所望により、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングを施すか、またはそれで製造することができる。それらは、有効成分の遅延または制御放出を提供するように、例えば、様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて所望の放出速度を提供するように製剤することができる。それらは例えば、細菌保持フィルターで濾過し、または滅菌水もしくは他の滅菌注射に使用の直前に溶解させることができる滅菌薬剤を滅菌固体組成物の形態で導入して滅菌することができる。これらの組成物は所望により乳白剤を含んでいてもよく、有効成分のみを、または好ましくは胃腸管の特定の部位で、所望により遅延形態で放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。有効成分は、適当であるとき、１種以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であり得る。

本発明の化合物の経口投与のための液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体投与形態は当該技術分野で一般的に用いられている不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（とりわけ、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含む。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、芳香剤および保存剤のようなアジュバントを含み得る。

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含み得る。

直腸または経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、座薬であってよく、これは１種以上の本発明の化合物を、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する１種以上の適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸を混合することによって製造することができる。

経膣投与に適した本発明の製剤には、適当であると当該技術分野において知られているペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤が含まれる。

本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で薬学的に許容される担体と、および所望により任意の保存剤、バッファー、プロペラントと混合することができる。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物脂質および植物脂質、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーはさらに、常套のプロペラント、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。

経皮パッチは本発明の化合物を体に制御送達するのにさらなる利点を有する。かかる投与形態は適当な媒体に化合物を溶解または分散させて製造することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために用いることができる。かかる流入の速度を、速度制御膜または活性化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。

眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等も本発明の範囲内であると理解される。

非経腸投与に適した本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョンを含んでいてもよく、あるいは使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散剤を再構成することができる滅菌粉末を含んでいてもよく、これは抗酸化剤、バッファー、静菌剤、意図する受容者の血液と製剤を等張にする溶質、または懸濁剤もしくは濃化剤を含み得る。

本発明の医薬組成物に使用することができる適当な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えばエチルオレエートが含まれる。適当な流動性を、例えばコーティング物質、例えばレシチンの使用によって、分散剤の場合には所望の粒度を維持することによって、または界面活性剤を用いることによって、維持することができる。

これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含み得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含むことによって確保され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を組成物に含めることが望ましい。さらに、注射医薬形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収遅延剤を含めることによって達成することができる。

いくつかの場合において、薬剤の作用を延長するため、皮下または筋肉内注射の薬剤の吸収を遅延させることが望まれる。これは、水溶性が低い結晶物質またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成し得る。薬剤吸収速度は溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸投与薬剤形態の吸収は、薬剤を油性ビークルに溶解または懸濁させることによって達成する。

注射デポー形態を、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドに対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させて製造する。薬剤対ポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの性質によって、薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射製剤を、体組織に適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョンにトラップして製造する。

本発明の製剤は、経口的、非経腸的、局所的または経直腸的に投与され得る。それらは当然、各投与経路に適した形態で投与される。例えば、それらは錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬等、注射による投与、輸液または吸入によって；局所的に、ローションまたは軟膏によって；および経直腸的に、座薬によって投与する。経口投与が好ましい。

「非経腸投与」および「非経腸的に投与」なる句は、本明細書において使用するとき、経腸および局所投与以外の投与形態、通常は注射を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、および胸骨内注射または輸液を含む。

「全身投与」、「全身的に投与」、「末梢投与」および「末梢的に投与」なる句は、本明細書において使用するとき、化合物、薬剤または他の物質の、中枢神経系への直接以外の投与であって、患者の全身に入り、代謝や他の同様の処理を受ける投与、例えば皮下投与を意味する。

これらの化合物をヒトおよび他の動物に、治療のために適当な投与経路、例えば経口、経鼻、例えばスプレーとして、経直腸、経膣、非経腸、嚢内および局所、粉末、軟膏またはドロップとして、頬側および舌下で投与することができる。

選択した投与経路にかかわらず、適当な水和物形態で使用し得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物を、当業者に既知の常套の方法で、薬学的に許容される投与形態に製剤する。

本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与レベルは、具体的な患者、組成物および投与経路について所望の治療的応答を達成するのに有効であるが、患者に対して毒性でない有効成分の量を得るように変化し得る。

選択した投与レベルは、使用する具体的な本発明の化合物、そのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する具体的な化合物の排出速度、処置期間、他の薬剤、使用する具体的な化合物との組合せで使用する化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康および病歴、ならびに医薬分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。

通常の知識を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および予測することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物に使用する本発明の化合物の用量を所望の治療効果を達成するために必要な量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで用量を漸増することができる。

一般的に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である。かかる有効用量は一般的に、上記の要因に依存する。一般的に、本発明の化合物の患者への静脈内および皮下投与用量は、鎮痛効果を得るために用いるとき、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、より好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約１．０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。有効量は、ＨＣＶ関連障害を処置する量である。

所望により、活性化合物の有効１日用量を２、３、４、５、６またはそれ以上の副投与量として、別個に、１日の間の適当な間隔で、所望により単位投与形態で投与することができる。

本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。

合成法
本発明の化合物を、一般的に入手可能な化合物から、当業者に既知の方法を用いて、例えばそれらに限定されないが、下記条件のいずれか１つ以上で製造する：
この文脈の範囲内において、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが、文脈がそうでないことをしめしていない限り、「保護基」を意味する。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの切断反応は、例えば標準的な参考書、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp.（URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)）； J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理的な条件下で（例えば酵素切断によって）、それらが容易に（すなわち、望ましくない２次的反応の発生なしに）除去されることである。

少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩を、自体公知の方法で製造することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば対応するヒドロキシド、炭酸または炭酸水素、例えば水酸化、炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、対応するカルシウム化合物またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、化学量論的量またはわずかにのみ過剰の塩形成試薬で処理することによって形成させることができる。本発明の化合物の酸付加塩を、常套の方法で、例えば化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することで得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば酸付加塩の、等電点への、例えば弱塩基での中和、またはイオン交換試薬での処理によって形成することができる。

塩を常套の方法で遊離化合物に変換することができ；金属およびアンモニウム塩を例えば適当な酸で処理して、そして酸付加塩を例えば適当な塩基性薬剤で処理して、変換することができる。

本発明によって得ることができる異性体の混合物を、自体公知の方法で個々の異性体に分割することができ；ジアステレオマーを例えば、多相溶媒混合物間の分離、再結晶化、および／または例えばシリカゲルのクロマトグラフィーで、または例えば、逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーで分割することができ、そしてラセミ体を例えば、光学的に純粋な塩形成試薬での塩形成によって分割することができ、そして得られたジアステレオマーの混合物の分割を、例えば分画結晶化、または光学的に活性なカラム物質でのクロマトグラフィーによって行う。

中間体および最終生成物を、標準的な方法で、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化等によって後処理および／または精製することができる。

一般的方法条件
下記のものは、一般的に全ての本明細書の方法に適用される。
本発明の化合物を合成する方法工程を、具体的に記載のものを含む自体公知の反応条件下で、溶媒または希釈剤なし、または通常はそれの存在下で（例えば溶媒または希釈剤は使用される試薬に対して不活性であり、それらを溶解させる）、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換試薬、例えばＨ^＋形態の例えばカチオン交換試薬なし、またはそれの存在下で、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃、例えば約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または還流温度で、大気圧または加圧が適当であるとき密封容器内で、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。

反応の全ての段階で、形成された異性体の混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオマーもしくはエナンチオマー、または異性体のいずれかの所望の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマーの混合物に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載の方法と同様にして分割することができる。

いずれかの特定の反応に適している溶媒が選択され得る溶媒には、具体的に記載のもの、または例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいはそれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が、方法の記載にそれ以外が記載されていない限り、含まれる。かかる溶媒混合物は、後処理において、例えばクロマトグラフィーまたは分配に用いることもできる。

化合物およびそれらの塩を、水和物の形態で得ることができ、またはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含んでいてもよい。異なる結晶形が存在し得る。
本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として入手可能な化合物を出発物質として用いて、残りの方法工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成させるか、または誘導体の形態で、例えば保護形態でもしくは塩形で用いるか、あるいは本発明の方法によって入手可能な化合物を方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態に関する。

プロドラッグ
本発明は、インビボで本明細書に記載の本発明の化合物に変換されるプロドラッグにも関する。本発明の化合物に関するあらゆる記載は、したがって、適当かつ便宜であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグにも言及しているものと理解される。

組合せ剤
本発明の化合物は、対象におけるＨＣＶ関連障害の処置のための、他の薬剤、例えば式Ｉの、またはそうでないさらなるＨＣＶ調節化合物との組合せにおいて用いることもできる。
「組合せ」なる用語は、１個の単位投与形態における固定された組合せ剤、または本発明の化合物と組合せパートナーを独立して同時または、とりわけ組合せパートナーが共同的、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別個に投与することができる組合せ投与のためのパーツのキット、またはそれらのあらゆる組合せを意味している。

例えばＷＯ ２００５／０４２０２０（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）は、様々なＨＣＶ阻害剤とシトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）阻害剤の組合せを開示している。関連したＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動力学を改善するあらゆるＣＹＰ阻害剤を、本発明の化合物との組合せにおいて使用し得る。これらのＣＹＰ阻害剤には、これらに限定されないが、リトナビル（ＷＯ ９４／１４４３６、出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７が含まれる。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールが含まれる。

ＣＹＰ活性を阻害する化合物の活性を測定するための方法は既知である（例えば、ＵＳ ６，０３７，１５７およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照；参照により本明細書の一部とする）。例えば、評価する化合物を、０．１、０．５、および１．０ｍｇタンパク質／ｍｌ、または他の適当な濃度のヒト肝ミクロソーム（例えば、商業的に入手可能なもの、特徴的な肝ミクロソームは貯蔵されている）と、０、５、１０、２０、および３０分間、または他の適当な時間、ＮＡＤＰＨ−生成システムの存在下でインキュベートすることができる。対照インキュベーションを肝ミクロソームの非存在下で、０および３０分間行うことができる（３連）。サンプルを化合物の存在について分析する。化合物代謝の直線速度を生み出すインキュベーション条件を、さらなる研究のための指標として使用する。当業者に既知の実験を用いて、化合物代謝の動力学（Ｋ_ｍおよびＶ_ｍａｘ）を決定することができる。化合物消失速度を測定し、データをＬｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋ、Ｅａｄｉｅ−Ｈｏｆｓｔｅｅ、または非線形回帰分析を用いて、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ動力学に従って分析する。

代謝阻害実験を行うことができる。例えば、化合物（ある濃度、＜Ｋ_ｍ）を貯蔵したヒト肝ミクロソームと、ＣＹＰ阻害剤（例えばリトナビル）の存在下または非存在下で、上記決定した条件下でインキュベートすることができる。理解されるとおり、対照インキュベーションはＣＹＰ阻害剤を含むインキュベーションと同じ濃度の有機溶媒を含んでいなければならない。サンプル中の化合物の濃度を定量し、親化合物の消失速度を測定することができる（速度は対照活性のパーセンテージとして表現される）。

対象における本発明の化合物とＣＹＰ阻害剤の共投与の影響を評価する方法も既知である（例えば、ＵＳ２００４／００２８７５５参照；参照により本明細書の一部とする）。かかる方法のいずれかを、組合せの薬物動力学的影響を決定するために、本発明との関係において使用することができる。本発明の処置から利益を受けるであろう対象を選択することができる。

したがって、本発明の１つの態様は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤と本発明の化合物を投与するための方法を提供する。本発明の他の方法は、アイソザイム３Ａ４（「ＣＹＰ３Ａ４」）、アイソザイム２Ｃ１９（「ＣＹＰ２Ｃ１９」）、アイソザイム２Ｄ６（「ＣＹＰ２Ｄ６」）、アイソザイム１Ａ２（「ＣＹＰ１Ａ２」）、アイソザイム２Ｃ９（「ＣＹＰ２Ｃ９」）、またはアイソザイム２Ｅ１（「ＣＹＰ２Ｅ１」）の阻害剤を投与するための方法を提供する。プロテアーゼ阻害剤がＶＸ−９５０（またはその立体異性体）である態様において、ＣＹＰ阻害剤は好ましくはＣＹＰ３Ａ４を阻害する。

理解されるとおり、ＣＹＰ３Ａ４活性はヒトにおいて広く観察される。したがって、アイソザイム３Ａ４の阻害を含む本発明の態様は、広い範囲の患者に適用可能であると予期される。
したがって、本発明は、ＣＹＰ阻害剤を本発明の化合物と共に、同じ投与形態で、または別個の投与形態で投与する方法を提供する。

本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその下位式の化合物）を、単独の有効成分として、または他の抗ウイルス剤、とりわけＨＣＶに対して活性な薬剤との組合せまたは代替として投与することができる。組合せ療法において、２種以上の薬剤の有効量を、一体として投与することができるが、交互または逐次−工程治療において、各薬剤の有効量を、連続的に、または逐次的に投与する。一般に、組合せ治療は典型的に、ウイルスに対する複数同時ストレスを誘導するため、変更治療よりも好ましい。投与量は薬剤の吸収、不活性化および排出速度、ならびに他の要因に依存する。投与値はまた、緩解する状態の重症度によって変化する。いずれかの特定の対象について、特定の投与レジメンおよびスケジュールを、個々の必要および組成物を投与するか投与を監督する人の専門的判断に従って、時間によって調節するべきであることが、さらに理解される。ウイルス感染に対する薬剤の効果を、当該化合物を第２、あるいは第３の抗ウイルス化合物（これは薬剤抵抗性ウイルスにおいて主たる薬剤によって引き起こされるものとは異なる遺伝子変異を誘導する）との組合せまたは代替で投与することによって、持続、増強、または回復することができる。あるいは、薬物動力学、生体内分布または他の薬剤のパラメーターを、かかる組合せまたは代替治療によって改変することができる。

本発明の方法の実施に必要な１日投与量は、例えば使用する本発明の化合物、宿主、投与形態、処置する状態の重症度に依存して変化する。好ましい１日用量範囲は、１回用量または分割用量として、約１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。患者に適当な１日用量は、例えば１〜２０ｍｇ／ｋｇ p.oまたはi.v.である。経口投与に適当な単位投与形態は、約０．２５〜１０ｍｇ／ｋｇの有効成分、例えば式Ｉまたはそのあらゆる下位式の化合物を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。投与形態における共薬剤の量は、大きく、例えば、０．００００１〜１０００ｍｇ／ｋｇの有効成分で変化する。

使用する共薬剤の１日投与量は、例えば使用する化合物、投与形態および処置する状態の重症度に依存する。例えば、ラミブジンを１日用量１００ｍｇで投与することができる。ペグインターフェロンを非経腸的に１〜３回／週、２００万〜１０００万ＩＵ、より好ましい５００万〜１０００万ＩＵ、最も好ましくは８００万〜１０００万ＩＵで投与することができる。使用することができる共薬剤の様々なタイプのため、その量は極めて大きく、例えば０．０００１〜５０００ｍｇ／ｋｇ／日で変化し得る。

Ｃ型肝炎処置の現在の標準的治療は、ペグインターフェロンアルファとリバビリンの組合せであり、その推奨投与量は、遺伝子型Ｉ患者については１．５μｇ／ｋｇ／ｗｋ ペグインターフェロンアルファ−２ｂまたは１８０μｇ／ｗｋ ペグインターフェロンアルファ−２ａと、１，０００〜１，２００ｍｇ／日のリバビリンを４８週間、または遺伝子型２／３患者については８００ｍｇ／日のリバビリンを２４週間である。

本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその下位式の化合物）および本発明の共薬剤を、あらゆる常套の経路、とりわけ経腸的に、例えば経口的に、例えば飲用液、錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、投与することができる。とりわけ好ましい医薬組成物は、例えばＵＫ ２，２２２，７７０ Ａに記載のミクロエマルジョンを利用したものであり得る。

本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその下位式の化合物）を、他の薬剤（共薬剤）、例えば抗ウイルス活性、とりわけ抗Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ活性を有する薬剤、例えばインターフェロン、例えばインターフェロン−α−２ａまたはインターフェロン−α−２ｂ、例えばＩｎｔｒｏｎ^Ｒ Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ^Ｒ、Ａｖｏｎｅｘ^Ｒ、Ｒｅｂｉｆ^ＲまたはＢｅｔａｆｅｒｏｎ^Ｒ、あるいはインターフェロンと水溶性ポリマーもしくはヒトアルブミンとの結合体、例えばアルブフェロン、抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ラミブジン、米国特許第６，８１２，２１９号およびＷＯ ２００４／００２４２２ Ａ２（その開示を全体において、出典明示により本明細書の一部とする）、ＨＣＶまたは他のＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスコード化因子、例えばＮＳ３／４Ａプロテアーゼ、ヘリカーゼもしくはＲＮＡポリメラーゼの阻害剤、または阻害剤のプロドラッグ、抗線維症剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、免疫調節剤、例えばミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウムもしくはミコフェノール酸モフェチル、またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０もしくは所望によりリン酸化されたそのアナログ、例えばＥＰ６２７４０６Ａ１、ＥＰ７７８２６３Ａ１、ＥＰ１００２７９２Ａ１、ＷＯ０２／１８３９５、ＷＯ０２／７６９９５、ＷＯ ０２／０６２６８、ＪＰ２００２３１６９８５、ＷＯ０３／２９１８４、ＷＯ０３／２９２０５、ＷＯ０３／６２２５２およびＷＯ０３／６２２４８に記載のもの（その開示を全体において出典明示によりにより本明細書の一部とする）と共に投与する。

水溶性ポリマーとインターフェロンの結合体は、とりわけポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーを含むことを意味する。ポリアルキレンオキシドに基づくポリマーに代えて、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物利用ポリマー等のような非抗原物質を有効に使用することができる。かかるインターフェロン−ポリマー結合体は、米国特許第４，７６６，１０６号、第４，９１７，８８８号、欧州特許出願第０ ２３６ ９８７号、欧州特許出願第０ ５１０ ３５６号および国際特許公報第ＷＯ ９５／１３０９０号（それらの開示を全体において出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。ポリマー修飾によって抗原性応答が十分に減少されるので、外来インターフェロンが完全に自己である必要はない。ポリマー結合体を製造するために使用されるインターフェロンを、哺乳類抽出物、例えばヒト、反芻動物またはウシインターフェロンから製造することができるか、または組換え的に製造することができる。ペグインターフェロンとしても知られているインターフェロンとポリエチレングリコールの結合体が好ましい。

とりわけ好ましいインターフェロンの結合体は、ペグアルファ−インターフェロン、例えばペグインターフェロン−α−２ａ、ペグインターフェロン−α−２ｂ；ペグコンセンサスインターフェロンまたはペグ精製インターフェロン−α生成物である。ペグインターフェロン−α−２ａは例えば、欧州特許第５９３，８６８号（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）に記載されており、例えばＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann-La Roche）の商品名で商業的に入手可能である。ペグインターフェロン−α−２ｂは例えば、欧州特許出願第９７５，３６９号（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）に記載されており、例えばＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標）（Schering Plough）の商品名で商業的に入手可能である。ペグコンセンサスインターフェロンはＷＯ ９６／１１９５３（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）に記載されている。好ましいペグα−インターフェロンはペグインターフェロン−α−２ａおよびペグインターフェロン−α−２ｂである。ペグコンセンサスインターフェロンも好ましい。

他の好ましい共薬剤は、インターフェロンの融合タンパク質、例えばインターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ；コンセンサスインターフェロンまたは精製インターフェロン−α生成物の融合タンパク質であり、これらは各々他のタンパク質と縮合している。とりわけ好ましい融合タンパク質は、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α−２ｂ）とアルブミンであり、米国特許６，９７３，３２２および国際公開公報ＷＯ０２／６００７１、ＷＯ０５／００３２９６およびＷＯ０５／０７７０４２（Human Genome Sciences）に記載されている。好ましいヒトアルブミンとのインターフェロン結合体は、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（Human Genome Sciences）である。

シクロフィリンと強く結合するが免疫抑制性ではないシクロスポリンには、米国特許５，７６７，０６９および５，９８１，４７９（出典明示により本明細書の一部とする）に記載のシクロスポリンが含まれる。ＭｅＩｌｅ^４−シクロスポリンは好ましい非免疫抑制性シクロスポリンである。他のシクロスポリン誘導体は、ＷＯ２００６０３９６６８（Scynexis）およびＷＯ２００６０３８０８８（Debiopharm SA）（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。シクロスポリンは、混合リンパ球応答（ＭＬＲ）において、シクロスポリンＡのものの５％未満、好ましくは２％未満の活性を有するとき、非免疫抑制性であると考えられる。混合リンパ球応答は、T. Meoの“Immunological Methods”, L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227 - 239 (1979)に記載されている。Ｂａｌｂ／ｃマウス（メス、８−１０週）由来の脾臓細胞（０．５×１０^６）を５日間、０．５×１０^６放射線照射（２０００ｒａｄｓ）またはマイトマイシンＣ処理ＣＢＡマウス（メス、８−１０週）由来の脾臓細胞とコ−インキュベートする。放射線照射同種細胞はＢａｌｂ ｃ脾臓細胞の増殖性応答（これは、ＤＮＡへの標識化前駆体取り込みによって測定することができる）を誘導する。刺激細胞は放射線照射（またはマイトマイシンＣ処理）されているため、Ｂａｌｂ／ｃ細胞には増殖応答しないが、それらの抗原性は保持されている。ＭＬＲにおける試験化合物について見出されたＩＣ_５０を、並行実験におけるシクロスポリンＡのものと比較する。さらに、非免疫抑制性シクロスポリンはＣＮおよび下流ＮＦ−ＡＴ経路を阻害する能力を欠く。［ＭｅＩｌｅ］^４−シクロスポリンは、本発明の使用に好ましい非免疫抑制性シクロフィリン結合シクロスポリンである。

リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カロキサミド）は、合成非インターフェロン誘導性、広スペクトル抗ウイルスヌクレオシドアナログであり、Ｖｉｒａｚｏｌｅ（The Merck Index, 11^th edition, Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304,1989）の商品名で市販されている。米国特許第３，７９８，２０９号および第ＲＥ２９，８３５号（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）は、リバビリンを開示および特許請求している。リバビリンはグアノシンと構造的に類似しており、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）を含む様々なＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対するインビトロ活性を有する。

リバビリンは４０％の患者で血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常に減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低減することはない（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。したがって、リバビリンのみではウイルス性ＲＮＡレベルを減少させるには有効でない。さらに、リバビリンは顕著な毒性を有しており、貧血を誘導することが知られている。リバビリンはＨＣＶに対する単独療法が認められておらず；ＨＣＶの処置のためにインターフェロンアルファ−２ａまたはインターフェロンアルファ−２ｂとの組合せにおいて認められている。

さらに好ましい組合せは、本発明の化合物（例えば式Ｉまたはその下位式の化合物）と非免疫抑制性シクロフィリン結合シクロスポリンと、ミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグ、および／またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の組合せ剤である。

組合せまたは代替処置に用いることができる化合物のさらなる例には、下記のものが含まれる：
（１）インターフェロンアルファ２ａまたは２ｂ、およびペグ（ＰＥＧ）インターフェロンアルファ２ａおよび２ｂを含むインターフェロン、例えば
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｂ）ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｃ）Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組換えインターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｄ）Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｅ）Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、インターフェロンアルファ２ 入手可能（Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT）；
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然アルファインターフェロンの精製ブレンド（Sumitomo, Japan）
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽球インターフェロンアルファｎ１（GlaxoSmithKline）；
（ｈ）Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスアルファインターフェロン（InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA）；
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然アルファインターフェロンの混合物（Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT）；
（ｊ）Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；
（ｋ）Amgen, Inc., Newbury Park, CAのコンセンサスアルファインターフェロン

他の形態のインターフェロンには、下記のものが含まれる：インターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメガ、例えばSeronoのＲｅｂｉｆ（インターフェロンベータ１ａ）、ViragenのＯｍｎｉｆｅｒｏｎ（天然インターフェロン）、Ares-SeronoのＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、BioMedicinesのＯｍｅｇａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ；Amarillo Biosciencesの経口Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ；水溶性ポリマーまたはヒトアルブミンと結合しているインターフェロン、例えばＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（Human Genome Sciences）、抗ウイルス剤、コンセンサスインターフェロン、ヒツジまたはウシインターフェロンタウ。

インターフェロンと水溶性ポリマーの結合体は、とりわけポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコールのようなポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレンポリオール、そのコポリマーまたはそのブロックコポリマーとの結合体を含むことを意味する。ポリアルキレンオキシドに基づくポリマーに代えて、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物利用ポリマー等のような非抗原物質を有効に使用することができる。かかるインターフェロン−ポリマー結合体は、米国特許第４，７６６，１０６号、第４，９１７，８８８号、欧州特許出願第０ ２３６ ９８７号、欧州特許出願第０ ５１０ ３５６号および国際特許公報第ＷＯ ９５／１３０９０号（それらの開示を全体において出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。ポリマー修飾によって抗原性応答が十分に減少されるので、外来インターフェロンが完全に自己である必要はない。ポリマー結合体を製造するために使用されるインターフェロンを、哺乳類抽出物、例えばヒト、反芻動物またはウシインターフェロンから製造することができるか、または組換え的に製造することができる。ペグインターフェロンとしても知られているインターフェロンとポリエチレングリコールの結合体が好ましい。

（２）リバビリン、Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA例えばリバビリン（１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）；Schering Corporation, Kenilworth, NJのＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、およびHoffmann-La Roche, Nutley, NJのＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）；ならびに開発中の新規なリバビリンアナログ、例えばValeantのＬｅｖｏｖｉｒｉｎおよびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ、
（３）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を含む逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al., Antivirus Research, 1996, 32, 9-18）、とりわけ化合物ＲＤ−１−６２５０、長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有するもの、ＲＤ４ ６２０５およびＲＤ４ ６１９３；

（４）Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220； Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246において同定されたチアゾリジンおよびベンズアニリド；
（５）Streptomyces sp.の発酵培養液から単離された、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン（Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232）、およびシンチレーション近接アッセイにおいて活性を示す真菌Penicillium griseofulvumから単離されたＳｃｈ ６８６３１およびＳｃｈ ３５１６３３（Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；

（６）プロテアーゼ阻害剤．
例えば基質利用ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serin proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease; PCT WO 98/17679）、例えばアルファケトアミドおよびヒドラジノウレア、ならびにボロン酸もしくはホスホネートのような求電子試薬を終了させる阻害剤（Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734）が調査されている。

非基質利用ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体（Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）、例えばＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者はアミド上で１４炭素鎖で置換されており、後者はパラフェノキシフェニル基を処理する）も調査されている。

フェナントレンキノンであるＳｃｈ６８６３１は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996）である。同じ著者による他の例では、真菌Penicillium grieofulvumから単離されたＳｃｈ３５１６３３がプロテアーゼ阻害剤として同定された（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモル効果を巨大分子ｅｇｌｉｎ ｃに基づく選択的阻害剤の設計によって達成される。ヒルから単離したＥｇｌｉｎ ｃは、様々なセリンプロテアーゼ、例えばＳ．グリセウスプロテアーゼＡおよびＢ、∀−キモトリプシン、チマーゼ、およびサブチリジンの強力な阻害剤である。Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997。

ＨＣＶの処置のためのプロテアーゼ阻害剤を開示している米国特許には、例えばＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤のクラスを開示しているSpruce et alの米国特許第６，００４，９３３号（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）；Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を開示しているZhang et alの米国特許第５，９９０，２７６号（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）；Reyes et al.の米国特許第５，５３８，８６５号（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）が含まれる。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチドは、Corvas International, Inc.のＷＯ ０２／００８２５１、およびSchering Corporation のＷＯ ０２／０８１８７およびＷＯ ０２／００８２５６（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）に開示されている。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドはBoehringer Ingelheimの米国特許第６，５３４，５２３号、第６，４１０，５３１号および第６，４２０，３８０号、ならびにBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／０６０９２６（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドはSchering CorporationのＷＯ ０２／４８１７２（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノンは、Schering CorporationのＷＯ ０２／１８１９８およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１５７（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）。Vertex PharmaceuticalsのＷＯ ９８／１７６７９およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１１６はまた、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を開示している（それらの全体において参照により本明細書の一部とする）。

ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤、例えばBoehringer IngelheimのＢＩＬＮ ２０６１、VertexのＶＸ−９５０、Schering-PloughのＳＣＨ６／７、および現在前臨床開発中の他の化合物；
基質利用ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えばアルファケトアミドおよびヒドラジノウレア、およびボロン酸またはホスホネートのような求電子試薬を終了させる阻害剤；非基質利用ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体、例えばＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者は１４炭素鎖でアミド上で置換されており、後者はパラフェノキシフェニル基を処理する）；およびＳｃｈ６８６３１、フェナントレンキノン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤。
真菌Penicillium griseofulvumから単離されたＳｃｈ３５１６３３は、プロテアーゼ阻害剤として同定された。ヒルから単離されたＥｇｌｉｎ ｃは、様々なセリンプロテアーゼ、例えばS. griseusプロテアーゼＡおよびＢ、ａ−キモトリプシン、チマーゼおよびサブチリジンの強力な阻害剤である。

米国特許第６００４９３３号（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）は、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤のクラス；ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤（ｐａｔ）、ＨＣＶ阻害剤トリペプチド（ｐａｔ）、ジアリールペプチド、例えばＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤（ｐａｔ）、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジオン（ｐａｔ）。
チアゾリジンおよびベンズアニリド（ｒｅｆ）。ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を含む逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて阻害を示すチアゾリジン誘導体、とりわけ化合物ＲＤ−１−６２５０、長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有するもの、ＲＤ４ ６２０５およびＲＤ４ ６１９３
ストレプトマイセスｓｐの発酵培養液から単離したＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン、およびシンチレーション近接アッセイにおいて活性を示す真菌Penicillium griseofulvumから単離されたＳｃｈ ６８６３１およびＳｃｈ ３５１６３３。

（７）ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、例えばＷＯ ２００４／００２４２２ Ａ２（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）に開示されている２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−Ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン（Idenix）、Ｒ８０３（Rigel）、ＪＴＫ−００３（Japan Tabacco）、ＨＣＶ−０８６（ViroPharma/Wyeth）および現在前臨床開発中の他の化合物；
グリオトキシン（ｒｅｆ）および天然生成物セルレニン；
２’−フルオロヌクレオシド；

ＷＯ ０２／０５７２８７ Ａ２、ＷＯ ０２／０５７４２５ Ａ２、ＷＯ ０１／９０１２１、ＷＯ ０１／９２２８２、および米国特許第６，８１２，２１９号（それらの記載を全体において参照により本明細書の一部とする）に記載の他のヌクレオシドアナログ。
Idenix Pharmaceuticalsは、国際公開番号ＷＯ ０１／９０１２１およびＷＯ ０１／９２２８２（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）において、フラビウイルス（ＨＣＶを含む）およびペスチウイルスの処置における分枝鎖ヌクレオシドの使用を開示している。具体的には、ヒトおよび他の宿主動物におけるＣ型肝炎（およびフラビウイルスおよびペスチウイルス）感染の処置方法がIdenix公報に記載されており、それは有効量の生物学的に活性な１’、２’、３’または４’−分枝鎖Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、単独で、または他の抗ウイルス剤との組合せで、所望により薬学的に許容される担体と、投与することを含む。とりわけ好ましい生物学的に活性な１’、２’、３’、または４’分枝鎖Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシド、例えばテルビブジンは、米国特許６，３９５，７１６および６，８７５，７５１（各々、出典明示により本明細書の一部とする）に開示されている。

Ｃ型肝炎ウイルスを処置するためのヌクレオシドアナログの使用を開示している他の特許出願には：BioChem Pharma, Inc.（現在はShire Biochem, Inc.）のＰＣＴＣＡ００／０１３１６（ＷＯ ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；Merck & Co., Inc.のＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願、２００２）、RocheのＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開）、ならびにPharmasset, Ltd.のＰＣＴ公開番号ＷＯ ０１／７９２４６（２００１年４月１３日出願）、ＷＯ ０２／３２９２０（２００１年１０月１８日出願）およびＷＯ ０２／４８１６５（それらの開示を出典明示により全体において本明細書の一部とする）が含まれる。

Emory UniversityのＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／４３６９１（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）、表題「２’−フルオロヌクレオシド」は、ＨＣＶの処置のための２’フルオロヌクレオシドの使用を開示している。
Eldrup et al.（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research （２００３年４月２７日、Savannah, GA））によって、ＨＣＶの阻害についての２’−修飾ヌクレオシドの構造と活性の関係性が開示された。

Bhat et al.（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International conference on Antiviral Research (２００３年４月２７日, Savannah, GA); p A75）は、ＨＣＶ ＲＮＡ複製の可能性のある阻害剤としてのヌクレオシドアナログの合成および薬物動力学的特性を開示している。著者らは２’−修飾ヌクレオシドが細胞利用レプリコンアッセイにおいて強力な阻害活性を示すことを報告している。

Olsen et al. （Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International conference on Antiviral Research (２００３年４月２７日, Savannah, GA); p A76）はまた、２’−修飾ヌクレオシドのＨＣＶ ＲＮＡ複製に対する効果を開示した。

（８）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン（Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654）、ならびに天然生成物セルレニン（Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118）；
（９）ＨＣＶ ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、例えばViroPhamaのＶＰ＿５０４０６およびVertexの化合物。他のヘリカーゼ阻害剤（Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C、米国特許第５，６３３，３５８号（出典明示によりその全体において本明細書の一部とする）； Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, ＰＣＴ ＷＯ ９７／３６５５４）；

（１０）ウイルスの５’非コーディング領域（ＮＣＲ）における配列ストレッチと相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６−３４８およびＨＣＶ ＲＮＡの核コーディング領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８（Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257）；例えばIsis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、Ｈｙｂｒｉｄｏｎのアンチセンス、AVI bioPharmaのアンチセンス、

（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害（Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP-10101591）；例えばIsis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、AnadysのＩＲＥＳ阻害剤、ImmusolのＩＲＥＳ阻害剤、PTC Therapeuticsの標的ＲＮＡ化学
（１２）リボザイム、例えばヌクレアーゼ抵抗性リボザイム（Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995）、ならびにBarber et al.の米国特許第６，０４３，０７７号およびDraper et al.の米国特許第５，８６９，２５３号および第５，６１０，０５４号（参照により全体において本明細書の一部とする）に記載のもの、例えばRPIのＨＥＰＴＡＺＹＭＥ

（１３）ＨＣＶゲノムを指向するｓｉＲＮＡ
（１４）あらゆる他の機構のＨＣＶ複製阻害剤、例えばViroPharama/WyethのＶＰ５０４０６、Achillion, Arrowの阻害剤
（１５）ウイルス侵入、集合および成熟を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤
（１６）免疫調節剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、ミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル、またはメリメボジブ（ＶＸ−４９７）；チモシンアルファ−１（SciCloneのザダキシン）；またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０もしくは所望によりリン酸化されたそのアナログ。

（１７）抗線維症剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、IndevusのＩＰ−５０１、およびInterMuneのインターフェロンガンマ １ｂ
（１８）Intercell、Epimmune/Genecor、Merix、Tripep（Ｃｈｒｏｎ−ＶａｃＣ）の治療ワクチン、Avantの免疫療法（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、CellExSysのＴ細胞療法、ＳＴＬのモノクローナル抗体ＸＴＬ−００２、AnadysのＡＮＡ２４６およびＡＮＡ２４６、

（１９）他の様々な化合物、例えば１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Gold et al.の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Chojkier et al.の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Chojkier et al.の米国特許第５，９２２，７５７号）、アマンタジン、胆汁酸（Ozeki et al.の米国特許第５，８４６，９９９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Diana et al.の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Diana et al.の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Wang et al.の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’３’−ジデオキシイノシン（Yarchoan et al.の米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンゾイミダゾール（Colacino et al.の米国特許第５，８９１，８７４号）、植物抽出物（Tsai et al.の米国特許第５，８３７，２５７号、Omer et al.の米国特許第５，７２５，８５９号、および米国特許第６，０５６，９６１号）およびピペリジン（Diana et al.の米国特許第５，８３０，９０５号）（それらの開示を全体において参照により本明細書の一部とする）。スクアレン、テルビブジン、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキサミド、ポリアデニル酸誘導体、グリコシル化阻害剤、およびウイルス感染によって引き起こされる細胞傷害を阻止する非特異的細胞保護剤。

（２０）ＨＣＶ処置のための現在前臨床または臨床開発中のあらゆる他の化合物、例えばＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０（Schering-Plough）、Endo Labs SolvayのＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Symmetrel）、Idun Pharmaのカスパーゼ阻害剤ＩＤＮ−６５５６、ChironのＨＣＶ／ＭＦ５９、NABIのＣＩＶＡＣＩＲ（Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、MaximのＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミンジクロライド）、Idun PHARMのＩＤＮ−６５５６、Ｔ６７、Tularikのベータチューブリン阻害剤、InnogeneticsのＥ２を指向する治療ワクチン、Fujisawa HelathcareのＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ、経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトソーム）、Trimerisの融合阻害剤、ImmtechのＤｉｃａｔｉｏｎ、Aethlon Medicalの血液浄化剤（hemopurifier）、United TherapeuticsのＵＴ２３１Ｂ。

（２１）Anadysが開発しているＴｌＲ７のプリンヌクレオシドアナログアンタゴニスト（ｔｏｌｌ様受容体）、例えば欧州特許出願ＥＰ３４８４４６およびＥＰ６３６３７２、国際公開公報ＷＯ０３／０４５９６８、ＷＯ０５／１２１１６２およびＷＯ０５／２５５８３、ならびに米国特許６／９７３３２２（各々出典明示により本明細書の一部とする）に記載のＩｓｏｔｏｒａｂｉｎｅ（ＡＮＡ２４５）およびそのプロドラッグ（ＡＮＡ９７５）。

（２１）Genelabsが開発しており、国際公開公報ＷＯ２００４／１０８６８７、ＷＯ２００５／１２２８８、およびＷＯ２００６／０７６５２９（各々出典明示により本明細書の一部とする）に記載の非ヌクレオシド阻害剤。
（２２）本発明の化合物との組合せで使用することができる他の共薬剤（例えば、非免疫調節または免疫調節化合物）には、これらに限定されないが、ＷＯ ０２／１８３６９（参照により本明細書の一部とする）に記載のものが含まれる。

本発明の方法は、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤；ＨＣＶライフサイクルの他の標的の阻害剤；ＣＹＰ阻害剤；またはその組合せから選択されるさらなる薬剤の投与も含み得る。

したがって、他の態様において、本発明は本発明の化合物および他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与することを含む方法を提供する。かかる抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、免疫調節剤、例えばα、β、およびδインターフェロン、ペグ誘導体化インターフェロン化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジンおよびテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ＨＣＶライフサイクルの他の標的の阻害剤、例えばヘリカーゼ、ポリメラーゼおよびメタロプロテアーゼ阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広スペクトルウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許５，８０７、８７６，６、４９８，１７８、６，３４４、４６５，６、０５４，４７２、ＷＯ ９７／４００２８、ＷＯ ９８／４０３８１、ＷＯ ００／５６３３１の化合物、ならびにミコフェノール酸およびその誘導体、および例えばこれらに限定されないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４）；または上記のいずれかの組合せが含まれる。

上記にしたがって、本発明は、さらなる局面を提供する：
・ａ）本発明の化合物、例えば式Ｉまたはそのいずれかの下位式の化合物である、第１の薬剤、およびｂ）共薬剤、例えば上記定義の第２の薬剤を含む医薬組合せ剤。
・治療上有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたはそのいずれかの下位式の化合物である、第１の薬剤と、共薬剤、例えば上記定義の第２の薬剤を例えば同時または逐次的に共投与することを含む上記定義の方法。

「共投与」または「組合せ投与」等の用語は、本明細書において使用されているとき、１人の患者に選択された治療薬剤を投与することを含み、薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与しなくてもよい処置レジメンを含むことを意図している。固定された組合せ剤も、本発明の範囲内である。本発明の医薬組合せ剤の投与は、１種の薬学的有効成分のみを適用する単剤療法と比較して、有利な効果、例えば相乗的治療効果をもたらす。

本発明の組合せ剤の各成分を、個別に、一体として、またはそのいずれかの組合せで投与することができる。当業者に理解されるとおり、インターフェロンの投与量は典型的にはＩＵで測定される（例えば、約４００万ＩＵ〜約１２００万ＩＵ）。

さらなる薬剤が他のＣＹＰ阻害剤から選択されるとき、したがって、当該方法は、２種以上のＣＹＰ阻害剤を用いることができる。各成分を１個以上の投与形態で投与することができる。各投与形態を、患者に任意の順序で投与することができる。

本発明の化合物およびあらゆるさらなる薬剤を、別個の投与形態で製剤することができる。あるいは、患者に投与する投与形態の数を減少させるために、本発明の化合物およびさらなる薬剤をあらゆる組合せにおいて一体に製剤することができる。例えば、本発明の化合物阻害剤を１個の投与形態で製剤して、さらなる薬剤を他の投与形態と共に製剤することができる。いずれかの別個の投与形態を、同時または異なる時点で投与することができる。

あるいは、本発明の組成物は本明細書に記載のさらなる薬剤を含む。各成分は個々の組成物、組合せ組成物、または１個の組成物で存在し得る。

本発明の例示
本発明を、下記実施例によってさらに説明する。これはさらなる限定を構成するべきではない。実施例で用いたアッセイは一般に受容れられている。これらのアッセイにおける効果の表示は、対象の効果の予測である。

一般的合成法

本発明の化合物の合成に利用する全ての出発物質、構造ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の有機合成法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物を、下記実施例に示すように当業者に既知の有機合成法によって製造することができる。

略語一覧
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ 水性
Ａｒ アリール
Ｂｎ ベンジル
Ｂｕ ブチル（ｎＢｕ＝ｎ−ブチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル）
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＨ_３ＣＮ アセトニトリル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈ_２Ｏ 水
Ｌ リットル
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＩ ヨードメタン
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰＧ 保護基
Ｐｈ フェニル
Ｐｒｅｐ 分取
Ｒｆ フロント比
ＲＰ 逆相
Ｒｔ 保持時間
ｒｔ 室温
ＳｉＯ_２ シリカゲル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：
ＨＰＬＣ
装置：Agilentシステム
カラム：水対称Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／分
溶媒：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）；Ｈ_２Ｏ（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）
グラジエント：０−３．５分：２０−９５％ＣＨ_３ＣＮ、３．５−５分：９５％ＣＨ_３ＣＮ、５．５−５．５５分９５％〜２０％ＣＨ_３ＣＮ

方法Ｂ：
Micromass ZMD MS検出機を備えたAgilent 1100 LCクロマトグラフィーシステム。Ａ（５％アセトニトリルおよび０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水）とＢ（０．０４５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル）からなる２液グラジエントを移動相として、Ｗａｔｅｒｓ×Ｔｅｒｒａ（商標）Ｃ−１８カラム（３０×３ｍｍ、粒度２．５μｍ）を固定相として用いる。
下記溶出プロファイルを用いる：流速０．６ｍｌ／分で５％のＢから９５％のＢに３．５分の直線グラジエント、次に流速０．７ｍｌ／ｍ分で９５％のＢで０．５分の定組成溶離、次に流速０．８ｍｌ／分で９５％のＢで０．５分の定組成溶離、次に流速０．８ｍｌ／分で９５％のＢから５％のＢに０．２分の直線グラジエント、次に流速０．７ｍｌ／分で５％のＢで０．２分の定組成溶離。

方法Ｃ：
ＨＰＬＣ
装置：Kontron, Kroma-System
カラム：Macherey-Nagel, Lichrosphere 100-5 RP 18
溶媒：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）；Ｈ_２Ｏ（０．１％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）
グラジエント：０−５分：１０−１００％ＣＨ_３ＣＮ；５−７．５分：１００％ＣＨ_３ＣＮ（流速１．５ｍＬ／分）

実施例１：

１ａ（３．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（２０ｍＬ）を加える。混合物を３時間攪拌し、その後溶媒を真空下で蒸発させて所望の生成物（４．５ｇ）を得る。実測値ｍ／ｚ ＥＳ＋＝２８３およびＥＳ−＝２８１。

１ｃ（２．１８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５７ｍＬ）および無水ＤＭＦ（５７ｍＬ）溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４ｅｑ、５．０ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を加える。１ｂ（１．２ｅｑ、４．５０ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｅｑ、３．８２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌する。全ての揮発物を真空下で除去し残渣を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（グラジエント：アセトン／ヘキサン；２：８から１：１）に付して、１ｄ（３．１１ｇ）を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４９６。

１ｄ（３．１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（１５ｍＬ）を加える。混合物を３時間攪拌し、その後溶媒を真空下で蒸発させて４．７ｇの１ｅを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝３９６。

Ｂｏｃ−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシン１ｆ（２．０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４ｅｑ、４．１４ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）で処理する。１ｅ（１．２ｅｑ、４．７７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｅｑ、３．１５ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌する。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（グラジエント：アセトン／ヘキサン；２：８から１：１）に付して、３．０ｇの１ｇを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝６３５。

１ｇ（３．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１：１：１混合物４５ｍＬ溶液に水酸化リチウム１水和物（２ｅｑ、３９４ｍｇ）を加える。混合物を一晩攪拌する。全ての揮発物を真空下で蒸発させて、残基にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加える。水層のｐＨを１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液の滴下によってｐＨ５に調節する。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出する。合併した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して１．８７ｇの１ｈ（１．８７ｇ）を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５９５およびＥＳ−＝５９３

１ｉ（２．８０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）および無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４ｅｑ、２．５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）で処理する。ヒドロキシケトアミドアミン１ｊ（１．２ｅｑ、１．０５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｅｑ、１．９０ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌する。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（グラジエント：アセトン／ヘキサン；２：８から１：１）に付して、３．０ｇの１ｋを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝７６３およびＥＳ−＝７６１。

１ｋ（４．０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（２６ｍＬ）を加える。混合物を３時間攪拌し、その後溶媒を真空下で蒸発させ、残基にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加える。ｐＨを、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液の滴下によって８に調節する。層を分離させる。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４．０ｇの１ｌ（４．０ｇ）を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝６６３およびＥＳ−＝６６１。

１ｌ（３５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、室温で２−クロロベンザキサゾール（１２２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（８９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６５℃で６時間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ヘキサン／ＥｔＯＨ（９５／５から８５／１５）で溶出し、３６０ｍｇの１ｍを得る。実測値ｍ／ｚ ＥＳ＋＝７８０およびＥＳ−＝７７８。

１ｍ（２５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．６ｍＬ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．３ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）、次にピリジンスルホキシド（０．６５ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）のＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）溶液を加える。溶液を０℃で１０分間攪拌する。溶液にＥｔＯＡｃおよびＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を加える。２つの相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン、１／１）で精製して、２４５ｍｇの１を得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝７７８、ＥＳ−のｍ／ｚ＝７７６。

実施例２：

アミン１ｌ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５０ｍＬ）溶液に、室温で２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で２時間攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加える。有機層を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および塩水で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。分取ＴＬＣ（溶離剤：アセトン／ヘキサン、１：１）を用いて精製して、４８ｍｇの２ａを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝８０２およびＥＳ−＝８００。

２ａ（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．６ｍＬ）溶液をＤＭＰ（２．０ｅｑ、５１ｍｇ）で処理する。反応混合物を室温で３０分間攪拌する。混合物に１．０Ｍ チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を５分間攪拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、攪拌をさらに１０分間続ける。相を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（溶離剤：アセトン／ヘキサン、４：６）を用いてクロマトグラフィーに付して、３６ｍｇの２を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝８００。

実施例３：

３ａ（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（６ｍＬ）を加える。混合物を３時間攪拌し、その後溶媒を真空下で蒸発させて、４．０ｇの３ｂを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝２５７。

１ｃ（２１９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１３ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４ｅｑ、１．４２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）で処理する。３ｂ（１．０ｅｑ、０．９９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｅｑ、１．０８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌する。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）に付して、１．３ｇの３ｃを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４７０。

３ｃ（１．２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１：１：１混合物溶液１２ｍＬに、水酸化リチウム１水和物を加える（２．０ｅｑ、２１４ｍｇ）。混合物を一晩攪拌する。全ての揮発物を真空下で蒸発させて残渣にジクロロメタンを加える。水層のｐＨを１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液の滴下によって５に調節し、層を分離させる。水層をジクロロメタンで抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して８２２ｍｇの３ｄを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４５６およびＥＳ−＝４５４。

３ｄ（８２２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４．５ｍＬ）および無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４ｅｑ、９６２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）で処理する。１ｊ（１．０ｅｑ、３３５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｅｑ、７３１ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌する。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（グラジエント：アセトン／ヘキサン、３：７）に付して、８００ｍｇの３ｅを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝６２４。

３ｅ（８００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を加える。混合物を３時間攪拌し、その後溶媒を真空下で蒸発させ、残渣にジクロロメタンを加える。ｐＨを重炭酸ナトリウム飽和水溶液の滴下によって８に調節する。層を分離させる。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して３ｆを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５２４。

Ｈ−シクロヘキシル−ｇｌｙ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）の混合物に、室温でＣＳＣｌ_２（０．８０４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３０分間攪拌する。２相を分離させ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を合併し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して２．１ｇの３ｈを得て、これをさらに精製することなく次の工程に継続させる。

２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に３ｈ（４２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で１２時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２／１）で精製して、４３８ｍｇの３ｉを得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝３０３、ＥＳ−のｍ／ｚ＝３０１。
３ｉ（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で２−クロロ−３−エチルベンズオキサゾリウムテトラフルロボレート（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_３ＣＮ（１．０ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温で３０分間攪拌し、その後ＴＥＡ（０．１３９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）を加え、溶液を室温でさらに３０分間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４／１から０／１）で精製して、４０ｍｇの３ｊを得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝２６９。

３ｊ（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加える。溶液を室温で４時間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１から１／１）で流して、６７ｍｇの３ｋを得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝４５４。
３ｋ（４０ｍｇ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２ｍｇ）の水（０．３ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温で８時間攪拌した後、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液を加える。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合併した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して３ｇを得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝４４０、ＥＳ−のｍ／ｚ＝４３８。

酸３ｇ（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４ｅｑ、５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理する。３ｆ（１．２ｅｑ、６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加える。Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｅｑ、０．０４７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌する。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：アセトン／ヘキサン；１：１）に付して、所望の生成物３ｍを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝９４５。

３ｍ（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にメルカプト酢酸（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム１水和物（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を３時間攪拌し、その後重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加える。相を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物３ｎを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝７６０。

３ｎ（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液にDess-Martinペルアイオジネート（２．０ｅｑ、３９ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。反応混合物に１．０Ｍ チオ硫酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加え、５分間攪拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、さらに１０分間攪拌を続ける。混合物をジクロロメタンで抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を、シリカゲル分取ＴＬＣプレート（溶離剤：アセトン／ヘキサン、１：１）を用いて精製して、所望の生成物３を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝７５８

実施例４：

Ｈ−シクロヘキシル−ｇｌｙ−ＯＭｅ・ＨＣｌの水（１．０ｍＬ）およびジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）および３−クロロ−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で１時間攪拌し、その後溶液のｐＨを１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によって５に調節する。２相を分離させ、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１）で精製して、１５０ｍｇの４ｂを得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝３３７、ＥＳ−のｍ／ｚ＝３３５。

メチルエステル４ｂ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ）の水溶液（０．３ｍＬ）を加える。溶液を室温で３時間攪拌する。溶液のｐＨを、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によって６に調節する。ＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、２相を分離させる。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して７５ｍｇの４ａを得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝３２３、ＥＳ−のｍ／ｚ＝３２１。

４ａ（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌し、ＨＡＴＵで処理する（１．４ｅｑ、１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）。この溶液に３ｆ（１ｅｑ、１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｅｑ、０．１０１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌する。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：アセトン／ヘキサン；１：１）に付して、所望の生成物４ｃを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝８２８。

４ｃ（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液をDess-Martinペルアイオジネート（３．０ｅｑ、６３ｍｇ）で処理し、反応混合物を室温で３０分間攪拌する。混合物に１．０Ｍ チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５分間攪拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、さらに１０分間攪拌を続ける。混合物をジクロロメタンで抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（アセトン／ヘキサン、１：１）、所望の生成物４を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝８２６およびｍ／ｚ ＥＳ−＝８２４。

実施例５：

５ａ（５．０ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２０％、１．０ｇ）を加える。反応混合物をＨ_２バルーンの１．０ａｔｍ下で１２時間攪拌する。反応混合物をセライト５４５で濾過し、濾液を濃縮して３．６ｇの５ｂを得る。

５ｂ（１．２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５８１ｍｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）および炭素ジスルフィド（１０ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）のエタノール（１７ｍＬ）溶液を還流温度に一晩加熱する。溶媒を蒸発させる。残渣に１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加える。相を分離させる。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して１．２ｇの５ｃを得る。

５ｃ（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦを２滴加え、得られた混合物を７０℃に３０分間加熱する。溶液を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈する。溶媒を蒸発させる。残渣にさらに１０ｍＬのジクロロメタンを加え、溶液を濃縮する。残渣を熱ヘキサンに溶解させ、濾過する。濾液を濃縮して１．０ｇの５ｄを得る。

１ｌ（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．４ｍＬ）溶液に、室温で５ｄ（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６５℃で１２時間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ヘキサン／ＥｔＯＨ（９５／５から８５／１５）で溶出して、５ｅを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝８１０およびＥＳ−＝８０８。

５ｅ（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．８０ｍＬ）溶液にDess-Martinペルアイオジネート（２．０ｅｑ、６５ｍｇ）を加える。反応混合物を室温で３０分間攪拌する。混合物に１．０Ｍ チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５分間攪拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、さらに１０分間攪拌を続ける。混合物をジクロロメタンで抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（グラジエント：アセトン／ヘキサン、３：７から１：１）を用いて精製して、所望の生成物５を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝８０８およびＥＳ−＝８０６。

実施例６：

１ｌ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）および６ａ（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌する。実測値 ６ｂのｍ／ｚ ＥＳ＋＝８４３、ＥＳ−のｍ／ｚ＝８４１。

上記溶液にＳｎＣｌ_２（１４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３０分間加熱する。溶液を０℃で冷却する。氷、次にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃを加える。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物６ｃを得て、これをさらに精製することなく次の工程に継続させる。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝８１３、ＥＳ−のｍ／ｚ＝８１１。

６ｃ（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）溶液にＨｇＯ（６４．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）および硫黄（４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を９０℃で１時間攪拌する。混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、溶液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＨ＝４／１）、所望の生成物６ｄ（５４ｍｇ）を得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝７７９。

アルコール６ｄ（５４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＰ（５８．７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で４時間攪拌する。溶液にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および１．０Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加える。相を分離させ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン １／１）で精製して、生成物６を得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝７７７。

実施例７：

イソプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルロボレート（Matsuyama, H. et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 4796.参照）（１３．４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．７ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ（２２．０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７０Ｍ、１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、溶液をこの温度で３０分間攪拌する。溶液に７ａ（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加える。溶液を−７８℃で１時間攪拌する。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチする。溶液を室温に温め、ＥｔＯＡｃで希釈する。２相を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１から３／１）で精製して、５．１ｇの７ｂを得る。７ｂをアミノアルコール７ｃに、文献のとおりに変換する：J. Org. Chem. 1999, 64, 330。

Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシル−ｇｌｙ−ＯＨ（２．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_３ＣＮ（６０．０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（３．８７８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑｕｉｖ）、ＨＯＡＴ（１．３８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑｕｉｖ）、次に７ｃ（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＤＩＰＥＡ（６．９５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で１２時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃと水で分配する。相を分離させ、有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１）で精製して生成物７ｄ（３．４３ｇ）を得る。

７ｄ（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のアセトン（４０．０ｍＬ）溶液に−５℃でJones’s試薬（３．０Ｍ、１０．７ｍＬ）溶液を加える。混合物を０℃に温め、この温度で２じｋ案攪拌する。ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチし、混合物を濾過する。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して所望の生成物７ｅ ２．３５ｇを得る。物質をさらに精製することなく次の工程に継続させる。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝３９５、ＥＳ−のｍ／ｚ＝３９３。

７ｅ（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）、７ｆ（０．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＮ−メチル−モルホリン（０．８２５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を０℃で３０分間、次に室温で６時間攪拌する。反応混合物にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃを加える。２相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＨ、９／１）で精製して生成物７ｇ（９５０ｍｇ）を得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝５４９。

７ｇ（１１０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させる。残渣にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃを加える。２相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物７ｈ（６７ｍｇ）を得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝４４９。

７ｈ（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、室温で２−クロロベンザキサゾール（７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）およびＮａＨＣＯ_３（８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。混合物を６０℃で６時間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ヘキサン／アセトン（２／１）で溶出させて所望の生成物７ｉ（１４５ｍｇ）を得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝５６６、ＥＳ−のｍ／ｚ＝５６４。

７ｉ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（０．１４８ｍＬ、０．８４８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）、Ｐｙ・ＳＯ_３（６７．６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液を加える。溶液を０℃で１０分間攪拌する。溶液にＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加える。２相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン、１／１）で精製して、生成物７ｊ（１０８ｍｇ）を得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝５６４、ＥＳ−のｍ／ｚ＝５６２。

実施例８：

ＤＩＰＡ（１２．４ｍＬ、８８．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、−３０℃でｎ−ＢｕＬｉ（５０ｍＬ、ヘキサン中１．６０Ｍ、８１．０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液をこの温度で３０分間攪拌する。８ａ（８ａをJ. Org. Chem. 1986, 51, 3140.によって製造する）（１５．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）溶液を前記溶液に加えて、これを−３０℃で３０分間攪拌する。ＨＣＨＯ（２２．０ｇ、７３８ｍｍｏｌ、１０ｅｑｕｉｖ）およびＮ_２ガスの気流でこの溶液を１０分間バブルする。反応混合物を０℃に３０分間温め、ｐＨ＝３まで２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離させる。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して８ｂを得て、これを精製せずに次の工程に使用する。

８ｂのＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液に０℃でＴＥＡ（３０．９ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＡＰ（９０２ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）およびＭｓＣｌ（１１．５ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加える。反応温度を＜５℃に維持する。溶液を室温で２時間攪拌する。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、次にＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥの１／１混合物を加える。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して８ｃを得て、これを精製せずに次の工程に継続する。

前の工程の残渣８ｃをＣＨ_２Ｃｌ_２／トルエン（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解させる。０℃で、ＤＢＵ １５ｍＬを加える。内部温度を２０℃以下に保つ。溶液を室温で２時間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１から１／１）で流して、生成物５（７．４ｇ）を得る。生成物８ｄを次の工程に速やかに移動させる。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝２１６；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）ｔ_Ｒ＝０．８６分

イソプロピルトリフェニルホスフィンアイオダイド（１０．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、−３０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６０Ｍ、１３．９ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を０℃で３０分間攪拌し、−３０℃で冷却する。８ｄ（３．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）の溶液を上記溶液に加える。得られた反応混合物を室温に１時間にわたって温め、室温で３時間攪拌する。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加えて反応をクエンチする。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物を濾過する。２相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１から２／１）で精製して、生成物８ｅ（１．１ｇ）および８ｆ（２．３ｇ）を得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）＝０．５３（８ｅ）および０．４６（８ｆ）

８ｆ（５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に０℃でＬｉＡｌＨ_４（２．２ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、３．ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を還流温度に５時間加熱する。０℃に冷却した後、反応溶液にゆっくりと５．０ｍＬ Ｎａ_２ＳＯ_４飽和水溶液を加える。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、室温で３０分間攪拌する。混合物を濾過し、溶液を濃縮して生成物８ｈ（〜５．０ｇ）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔ_Ｒ＝２．６４分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９：１）＝０．４８
ＭＳ（方法Ｃ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］

８ｈ（３．０ｇ）のＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）溶液に、室温でＰｄ（１０％ 炭素上）２．０ｇを加える。混合物を４０ｐｓｉ Ｈ_２パールシェーカー（parr shaker）に３時間置く。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過する。溶液を濃縮する。ＨＯＡｃの大部分を、真空下で３０Ｔｏｒｒ、４０℃で除去する。６．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で溶液をｐＨ＝１３に塩基性にする。ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した後、溶液を濾過する。２相を分離させ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させ、濃縮して生成物８ｊ（１．８ｇ）を得る。
ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ４：１）＝０．２９
ＭＳ（方法Ｃ）：１５６［Ｍ＋Ｈ］

化合物８ｉを、８ｈを８ｊに変換するのに使用した方法と同様に、８ｇから製造する。

実施例９：

ＤＩＰＡ（６．６ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−３０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２７ｍＬ、ヘキサン中１．６０、４３．３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液をこの温度で３０分間攪拌する。８ａ（１５．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）（J. Org. Chem. 1986, 51, 3140によって製造する）の溶液を、前記反応物に加え、溶液を−７８℃で３０分間攪拌する。この溶液にプロパナール（３．４ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）を加える。１．５時間後、４．０Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝３まで加えて反応をクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離させる。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をさらに精製することなく次の工程に継続させる。

前の工程で得られた生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に０℃でＴＥＡ（１０．９ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＡＰ（９５０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑｕｉｖ）を加え、次にＭｓＣｌ（４．６ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）をゆっくりと加える。反応温度を＜５℃に維持する。溶液を室温で２時間攪拌する。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液、次にＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルの１／１混合物を加える。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。

前の工程の残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０．０ｍＬ）に溶解させる。０℃で１０ｍＬ ＤＢＵを加える。内部温度を２０℃以下に保つ。溶液を室温で２時間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１から１／１）で流して、生成物９ａ（３．７ｇ）および９ｂ（４．２ｇ）を得る。

９ａ（１．７ｇ）のＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（１２ｇ、１／１混合物）およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム（２２７ｍｇ）を加える。溶液を室温で１２時間攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃと水で分配する。水層を分離させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９／１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃから２／２ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物９ｃおよび９ｄを得る。

９ｃ（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ_４（１．０５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）をゆっくりと加える。溶液を還流温度に５時間加熱する。０℃に冷却した後、反応溶液に２．５ｍＬ Ｎａ_２ＳＯ_４飽和水溶液をゆっくりと加える。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、室温で３０分間攪拌する。混合物を濾過し、溶液を濃縮する。残渣を、さらに精製することなく次の工程で使用する。

前の工程の単離物質（１．０ｇ）を１８ｍＬ ＴＨＦおよび５．０ｇ ｔ−ＢｕＯＨに溶解させる。溶液に小ナトリウム片（１．６ｇ、７１ｍｍｏｌ、２０ｅｑｕｉｖ）を加える。混合物を還流温度に、約６時間加熱する。ナトリウムを取り出し、ＥｔＯＨでクエンチする。溶液に５ｍＬ ＥｔＯＨを加え、残存ナトリウムが消滅するまで室温で攪拌する。混合物に氷を加え、ＥｔＯＡｃで希釈する。２相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１／１）で精製して生成物９ｅを得る。

パラジウム炭素（１０％；３００ｍｇ）を９ｅ（５００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ（４．０ｍＬ／３．０ｍＬ）溶液に室温で加える。混合物を４０ＰＳＩ Ｈ_２（２．７×１０^５ Ｐａ）下の、パールシェーカー中に３時間置く。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過する。溶液を濃縮する。ＨＯＡｃの大部分を真空下で、３０Ｔｏｒｒ、４０℃で除去する。溶液を６．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で溶液をｐＨ＝１３に塩基性にする。ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した後、溶液を濾過する。２相を分離させ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させ、濃縮して生成物９ｆを得る。

化合物９ｇを、９ａを９ｆに変換するために使用した方法と同様にして、９ｂから製造する。

実施例１０：

スキーム：

ＤＩＰＡ（７．６６ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（３３．９ｍＬ、ヘキサン中１．６０Ｍ ５４．２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液をこの温度で３０分間攪拌する。８ａ（１０．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を混合物に加え、溶液を−７８℃で６０分間攪拌する。
シクロブタノン（３．７６ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＥｔ_２Ｏ・ＢＦ_３（６．１９ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加える。さらに２．５時間反応混合物を攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離させる。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して１０ａを得て、これをさらに精製することなく続く反応に使用する。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝２７４。

前の工程の化合物１０を含む残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に溶解させる。トリエチルアミン（ＴＥＡ）（５２．１ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２．８９ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、これを還流温度で８時間攪拌する。反応混合物に水を加えて相を分離させる。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して化合物１０ｂを得る。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝２５６。

１０ｂ（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨＢｒ_３（２５ｍＬ）溶液にベンジルトリエチル塩化アンモニウム（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ／水（２０ｍＬ）を０℃で連続的に加える。混合物を室温で２時間、次に５０℃で１時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、水相を少なくとも２回、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。異性体１０ｃおよび１０ｄをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で分割する。薄層クロマトグラフィーで上のスポットが１０ｃ（１．４３ｇ）である。実測値 ＥＳ＋のｍ／ｚ＝４２８。

ＭｅＬｉ（１６．５ｍＬ、１．６Ｍ溶液、２６．４ｍｍｏｌ）をＣｕＩのＴＨＦ懸濁液に０℃で滴下して、０℃で１０分間維持される透明溶液を形成させる。１０ｃ（８００ｍｇ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液混合物に、−５０℃以下で滴下する。完全に加えた後、反応混合物を０℃に、２０分間温める。溶液を−７８℃で冷却する。この溶液にヨウ化メチル（１０ｍＬ）を加える。反応混合物を室温に、１時間にわたって温める。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）溶液に加え、溶液を１０分間攪拌する。沈殿を濾過によって除去する。濾液をＥｔＯＡｃおよび水で分配する。２相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４／１）で精製して、１０ｅ（３８０ｍｇ）を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝２９８。

工程１０−Ｅ：
化合物１０ｅを、８ｆの化合物を８ｊに変換するための記載の方法のとおりに、アミノアルコール１０に変換する。

実施例１１：

Ｂｏｃ−Ｌ−ｔ−ブチル−ｇｌｙ−ＯＨ（９０７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびアミノアルコール８ｉ（６００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．６３８ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を−２０℃で２４時間、０℃で３時間、および室温で１時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ クエン酸で洗浄する。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、ＨａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１）で精製して生成物１１ａ（１．２ｇ）を得る。
アルコール１１ａ（１．２ｇ）のアセトン（２０．０ｍＬ）溶液に、−５℃でJones’ 試薬（３．０Ｍ、５．０ｍＬ）を加える。混合物を０℃に温め、この温度で２時間攪拌する。ｉ−ＰｒＯＨ（５．０ｍＬ）をゆっくりと添加して反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して１１ｂ（１．１６ｇ）を得る。

１１ｂ（７６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（８３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）、７ｆ（４１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＮ−メチル−モルホリン（０．６５８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で３時間攪拌する。反応混合物にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル１／１を加える。２相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、１．０Ｎ ＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＨ、９／１）で精製して生成物１１ｃを得る。

トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を１１ｃのＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）溶液に加え、溶液を室温で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させる。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２を残渣に加える。２相を分離させ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を合併し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して１１ｄを得る。
Ｎ−メチル−モルホリン（０．０２８ｍＬ）およびｔ−ブチルイソシアネート（２５ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、１１ｄ（１００ｍｇ）を加える。溶液を室温で４時間攪拌する。溶液をシリカゲルにロードし、ヘプタン／アセトン（１／１）で流して生成物１１ｅ（９１ｍｇ）を得る。

アルコール１１ｅ（９１ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍＬ）を、次にＰｙ・ＳＯ_３（８９ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）溶液を加える。溶液を０℃で１０分間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ヘプタン／アセトン（１／１）で流して生成物１１（６５ｍｇ）を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５３４。

実施例１２：

アミノアルコール１２ａを８ａおよびシクロブタノンから、８ａから９ｆの合成について記載の方法に従って製造する。

Ｂｏｃ−Ｌ−ｔ−ブチル−ｇｌｙ−ＯＨ（２７７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）および１２ａ（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０ｍＬ）溶液に−２０℃でＨＡＴＵ（０．５５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）およびＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を−２０℃で２４時間、０℃で１時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ クエン酸で洗浄する。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、ＮａＨＣＯ_３、塩水飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１）で精製して生成物１２ｂを得る。

１２ｂ（０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃でJones’試薬（３．０Ｍ、２．１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）溶液を加える。混合物を０℃に１時間保つ。ｉ−ＰｒＯＨ（３．０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して１２ｃを得る。

酸１２ｃ（０．３９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および７ｆ（２０６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（８．０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（４５２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）およびＮ−メチル−モルホリン（０．３３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で４時間攪拌する。反応混合物にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル（１／１）を加える。２相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＨ、９／１）で精製して生成物１２ｄを得る。

１２ｄ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、６ｅｑ）およびＰｙ・ＳＯ_３（８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加える。溶液を０℃で１０分間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ヘプタン／アセトン（１：１）で流して５５ｍｇの生成物１２を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５３２。

実施例１３：

Ｂｏｃ−Ｌ−ｔ−ブチル−ｇｌｙ−ＯＨ（７１１ｍｇ、３．．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびアミノアルコール１０（６００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５．０ｍＬ）の溶液に、−２０℃でＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を−２０℃で２４時間、０℃で３時間および室温で１時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄する。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１）で精製して、生成物１３ａを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４０９。

アルコール１３ａ（８９０ｍｇ）のアセトン（１０．０ｍＬ）溶液に、−５℃でJones’試薬（３．０Ｍ、５．０ｍＬ）溶液を加える。混合物を０℃に温め、この温度で２時間攪拌する。ｉ−ＰｒＯＨ（５．０ｍＬ）をゆっくりと添加して反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して生成物１３ｂを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４２３。

酸（９０６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（８．０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（９５８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）、アミノアルコール（４９２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）およびＮ−メチル−モルホリン（０．６９２ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で３時間攪拌する。反応混合物にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル １／１を加える。２相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、１Ｎ ＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＨ、９／１）で精製して生成物１３ｄを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５７７。

アルコール１３ｄ（４５０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．５０４ｍＬ）およびＰｙ・ＳＯ_３複合体（３７２ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）溶液を加える。溶液を０℃で１０分間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ヘプタン／アセトンで流して生成物１３ｅを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５７５。

生成物を１５ｍＬ ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌに溶解させる。溶液を室温で２時間攪拌する。溶液を５０ｍＬヘプタンで希釈し、濃縮して、粗生成物１３ｆを得て、これをさらに精製することなく次の工程に移動させる。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４７５。

１０から１３ｄの他の合成経路。

１０（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でＢｏｃ無水物およびＤＩＰＥＡ（０．４３４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２／１）で精製して生成物１３ａ’ ２．１ｇを得る。

アルコール１３ａ’（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（３０．０ｍＬ）溶液に、０℃でJones’試薬（１２．２ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を０℃で１．０時間攪拌する。ｉ−ＰｒＯＨ（５．０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチする。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過する。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をさらに精製することなく次の工程に継続させる。

カルボン酸１３ｂ’（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８．０ｍＬ）およびＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に、０℃で１１ｃ（６７３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＨＡＴＵ（１．４５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で４時間攪拌する。溶液にＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加える。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン、１／１）で精製して生成物１３ｃ’ ９７５ｍｇを得る。実測値 ＭＳ ＥＳ＋＝４６４。

１３ｃ’を含むフラスコに１０ｍＬ ジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌを加える。溶液を室温で１．０時間攪拌する。溶媒を蒸発させて粗生成物１３ｄ’を得て、これを精製することなく次の工程に継続させる。実測値 ＭＳ ＥＳ＋＝３６４、ＥＳ−＝３６２。

Ｂｏｃ−Ｌ−ｔ−ブチル−ｇｌｙ−ＯＨ（２９７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、１３ｄ’（５１５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．０ｍＬ）混合物に、−２０℃でＨＡＴＵ（５８５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）およびＤＩＰＥＡ（０．６９６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を−２０℃で１２時間、０℃で１．０時間攪拌する。溶液を−２０℃で１２時間、０℃で１．０時間攪拌する。溶液にＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加える。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン、１／１）で精製して、生成物 ６１０ｍｇを得る。実測値 ＭＳ ＥＳ＋＝５７７、ＥＳ−＝５７５。

実施例１３ｈ：

アミンヒドロクロライド塩１３ｆ（３７．５ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ）および１３ｇ（２３ｍｇ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温で２時間攪拌する。溶液を濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２０ｍｇの生成物１３ｈを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝７４１。

実施例１３ｊ：

アミンヒドロクロライド塩１３ｆ（３７ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ）および１３ｉ（２１ｍｇ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温で２時間攪拌する。溶液を濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して６ｍｇの生成物１３ｊを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝７２１。

実施例１３ｌ：

アミンヒドロクロライド塩１３ｆ（３７ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ）および１３ｋ（２６ｍｇ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温で２時間攪拌する。溶液を濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１５ｍｇの生成物１３ｌを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝７７７。

実施例１３ｎ：

アミンヒドロクロライド塩１３ｆ（３７ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ）および１３ｍ（１８ｍｇ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温で２時間攪拌する。溶液を濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２９ｍｇの生成物１３ｎを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝６８２。

実施例１３ｐ：

アミンヒドロクロライド塩１３ｆ（３７ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ）および１３ｏ（１８ｍｇ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温で２時間攪拌する。溶液を濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３７．６ｍｇの生成物１３ｐを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝６７８。

実施例１４：

Ｎ−Ｂｏｃアミン１３ｄ（６９０ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加える。混合物を３時間攪拌しその後溶媒を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を残渣に加える。飽和重炭酸ナトリウムを滴下してｐＨをｐＨ８に調節する。層を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物アミン１４ａを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋ ＝４７７。

（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（５１．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）、アミン１４ａ（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＮ−メチル−モルホリン（０．０６６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で３時間攪拌する。反応混合物にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル１／１を加える。２相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、１Ｎ ＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＨ、９／１）で精製してＢｏｃ保護アミン（実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝７１６）を得る。生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加える。混合物を３時間攪拌し、その後溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させる。飽和重炭酸ナトリウムの滴下によってｐＨをｐＨ＝８に調節する。層を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物１４ｂを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝６１６。

ピラジン−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）、アミン１４ｂ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＮ−メチル−モルホリン（０．０５３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で３時間攪拌する。反応混合物にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル１／１を加える。２相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、１Ｎ ＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＨ、９／１）で精製して生成物１４ｃを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝７２２。

アルコール１４ｃ（１１０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍＬ）および硫黄トリオキシドピリジン複合体（８９ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）溶液を加える。溶液を０℃で１０分間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、ヘプタン／アセトンで流して生成物１４ｄ（７１ｍｇ）を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝７２０。

実施例１５：

スキーム：

工程１５−Ａ：
アミン（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＩＰＡ（０．４ｍＬ）溶液に、室温で２−ブロモ−ピリミジン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を８０℃で２４時間加熱する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン、１／１）で精製し、所望の生成物を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５１５。

工程１５−Ｂ：
１５ａ（９０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ）およびＰｙ・ＳＯ_３（８０ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）溶液を加える。溶液をｒｔで１０分間攪拌する。溶液をシリカゲルにロードし、ヘプタン／アセトン（１／１）で流して２８ｍｇの生成物１５を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５１３。

実施例１６：

チアゾールの合成：

工程１６−Ａ：
ベンゾイルイソチオシアネート（１６２ｍｇ）をアミン（４００ｍｇ）のアセトン（４．０ｍＬ）溶液に加える。溶液を７０℃で２時間加熱する。炭酸カリウム（４０ｍｇ）、水（０．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）を溶液に加える。溶液を８０℃で４時間加熱する。混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、４／１）で精製してチオウレア中間体１６ａを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４９７。

工程１６−Ｂ：
チオウレア（７０ｍｇ）および２−ブロモ−１−ピラジン−２イル−エタノン（３０ｍｇ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、溶液を還流温度に１時間加熱する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ、９／１）で精製して生成物１６ｂを得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５９８。

工程１６−Ｃ：
１６ｂ（７０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ）およびＰｙ・ＳＯ_３（８０ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）溶液を加える。溶液をｒｔで１０分間攪拌する。溶液をシリカゲルにロードし、ヘプタン／アセトン（１／１）で流して２５ｍｇの生成物１６を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５１３。

実施例１７：

工程１７−Ａ：
１７ａ（５．３１ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）飽和水溶液およびＣＳＣｌ_２（１．１ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３０分間攪拌する。相を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１／１）で精製して生成物１７ｂ（１．２０ｇ、収率２１％）を明黄色固体として得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４９１。

工程１７−Ｂ：
１７ｂ（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液にＰＰｈ_３（３８．６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および１−アジドプロパン−２−オン（１４．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を９０℃で１時間加熱する。２−メチル−プロパン−１，２ジアミン（０．２０ｍＬ）を加え、溶液を５０℃で３０分間加熱する。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ、４／１）で分離させて１７ｃ（２２ｍｇ）を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５３０。

工程１７−Ｃ：
１７ｃ（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を加える。溶液を０℃に冷却し、Ｐｙ・ＳＯ_３（２０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を０℃で１０分間攪拌する。混合物をクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン、１／１）で分離させ、１７（５ｍｇ）を得る。実測値 ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５２８。

実施例１８：

スキーム：

工程１８−Ａ：
１８ａ（８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に、シクロヘキサノン（０．２２ｍｍｏｌ、０．０２３ｍＬ）を加える。溶液を２０分間室温で攪拌し、その後トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ、８４ｍｇ）を加え、さらに２０分間攪拌する。反応混合物にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加える。有機層を水層から分離し、水層をジクロロメタンで抽出する（３×１０ｍＬ）。有機層を合併し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して９７ｍｇの１８ｂを得る。

工程１８−Ｂ：
１８ｂ（９７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にＥｔ_３Ｎ（０．３６６ｍｍｏｌ、５１μＬ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．２７４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）を加える。溶液を室温で１時間攪拌し、その後１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１ｍＬ）および塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：アセトン／ヘプタン、１：１）で精製して、９５ｍｇの１８ｃを得る。

工程１８−Ｃ：
１８ｃ（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を加える。溶液を０℃に冷却し、Ｐｙ・ＳＯ_３（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を０℃で１０分間攪拌する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン、１／１）で分離させて６７ｍｇの１８ｄを得る。

工程１８−Ｄ：
生成物１８ｄ（６６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解させ、溶液にジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌ（０．１０５ｍＬ）を０℃で加える。反応混合物をｒｔで２４時間攪拌し、その後反応混合物を濃縮する。残渣をＤＣＭに溶解させ、溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、クロマトグラフィー（溶離剤：アセトン／ヘプタン、１：１）に付して３３．５ｍｇの１８を得る。

実施例１９：

中間体１９ａを、１３ｄの合成について記載の方法に従って製造する。実測値 ＭＳ ＥＳ＋＝４９１。

Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシル−ｇｌｙ−ＯＨ（０．３９１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および１９ａ（８００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．０ｍＬ）およびＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（６９７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）およびＮ−メチルモルホリン（０．５０５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で４時間攪拌する。溶液にＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加える。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン、１／１）で精製して生成物１９ｂを得る。実測値 ＭＳ ＥＳ＋＝７３０、ＥＳ−＝７２８。

１９ｂ（１．０２ｇ）を含むフラスコにジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）を加える。溶媒を蒸発させて粗物質１９ｃを得て、これを精製することなく次の工程に継続させる。実測値 ＭＺ ＥＳ＋＝６３０、ＥＳ−＝６２８。

ピラジン−２−カルボン酸（０．１７５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および１９ｃ（９３８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．０ｍＬ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（６３９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４６１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で４時間攪拌する。溶液にＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加える。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン、１／１）で精製して生成物１９ｄを得る。実測値 ＭＺ ＥＳ＋＝７３６、ＥＳ−＝７３４。

１９ｄ（６７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ、６．０ｅｑｕｉｖ）およびＰｙ・ＳＯ_３（４４０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液を加える。溶液を０℃で１０分間攪拌し、その後ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液およびＥｔＯＡｃを加える。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合併し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン、１／１）で精製して、７１ｍｇの１９を得る。実測値 ＭＺ ＥＳ＋＝７３４、ＥＳ−＝７３２。

実施例２０：

１９ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）および２０ａ（０．１８ｍｍｏｌ、トルエン溶液中）を０℃で加える。溶液を０℃で３０分間攪拌し、その後クエン酸（１０％水溶液、５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃの添加によってクエンチする。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン、１／１）で精製して、５９ｍｇの２０を得る。実測値 ＭＺ、ＥＳ＋＝７５２、ＥＳ−＝７５０。

実施例２１：

工程２１−Ａ

化合物２１ｂの合成を、Busacca, C. A. ; Grossbach, D. Spinelli, E. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11(9), 1907-1910による文献の方法によって、３工程で行う。

Ｎ−カルボベンジルオキシ−２−メチルアラニン２１ａ（８１７ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）およびアミン２１ｂ（６２０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５．０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．３１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）およびＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を一晩ＲＴで攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄する。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合併し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１）で精製して生成物２１ｃを得る。ＥＳＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６。

工程２１−Ｃ：

Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン２１ｃ（３８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（２．５ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ）に溶解させ、溶液を室温で２時間攪拌する。溶液を５０ｍＬヘプタンで希釈し、濃縮して、粗生成物２１ｄを得る。この化合物は精製を必要とせず、次の工程に直接使用する。ＥＳＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３５。

工程２１−Ｄ：

アミン２１ｄ（１６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．３ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却する。飽和ＮａＨＣＯ_３（２．３ｍＬ）を加え、溶液を激しく５分間攪拌する。攪拌を停止し、ホスゲン（０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ トルエン中２Ｍ溶液）を底部のジクロロメタン層に加え、激しい攪拌を１時間室温で続ける。溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離させ、有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶液を蒸発乾固させ、次の工程に直接使用する。

上記で製造したイソシアネート２１ｄのＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）溶液を、アミンヒドロクロライド塩２１ｅ（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）冷却溶液（０℃）に加える。ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌する。溶液を濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘプタン ４０％−７５％アセトン）で精製して、５０ｍｇの生成物２１ｆを得る。ＥＳＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８３６。

工程２１−Ｅ：

ベンジルオキシカルバメート２１ｆ（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させる。脱気し、フラスコをＮ_２でパージする。パラジウム（１０％、Ｃ上 ２ｍｇ）を加え、混合物をＨ_２バルーンでフィットさせる。反応を５時間進めさせ、セライトベッドで混合物を濾過して停止させる。濾液を濃縮する。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、２ｍＬ）を加え、溶液を２分間攪拌し、蒸発乾固させる。固体サンプルをヘプタン（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させ、一晩凍結乾燥させて７ｍｇの白色固体２１を得る。ＥＳＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７０２。

実施例２２：

スキーム：

工程２２−Ａ：
Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシル−ｇｌｙ−ＯＨ（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５．０ｍＬ）溶液に、室温でＨＡＴＵ（３．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）、モルホリン（０．６７９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＮ−メチル−モルホリン（２．６ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で３時間攪拌する。溶液にＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加える。相を分離させ、有機相を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄する。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１／１で精製して、生成物２２ａ １．２ｇを得る。

工程２２−Ｂ：
生成物２２ａをジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌに溶解させて、溶液を室温で１時間攪拌する。溶液を濃縮乾固して生成物２２ｂを得る。
４−ニトロフェニルクロロホルメート（２０１ｍｇ、１．１ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に室温で２２ｂ（２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびピリジン（０．２４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。室温で１時間攪拌した後、溶液をシリカゲルカラムに直接ロードし、カラムをヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／１から１００％ＥｔＯＡｃ）で流して生成物２２ｃ ３１５ｍｇを得る。実測値 ＥＳ＋＝３９２。

工程２２−Ｃ：
２２ｃ（４９ｍｇの０．１２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液に、１９ｃ（６７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＴＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で２時間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、カラムをヘプタン／アセトン（１／１）で流して生成物２２ｄ ８０ｍｇを得る。実測値 ｍ／ｚ、ＥＳ＋＝７４３

工程２２−Ｄ：
２２ｄ（８０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）およびＰｙ・ＳＯ_３（５１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温で１０分間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、カラムをヘプタン／アセトン（１／１）でフラッシュして生成物２２ ７５ｍｇを得る。実測値 ｍ／ｚ、ＥＳ＋＝７４１。

実施例２３：

スキーム：

工程２３−Ａ：
スルフリルクロライド（１．６２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨＣｌ_３（２０．０ｍＬ）溶液に０℃でモルホリン（１．７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＴＥＡ（２．７８ｍＬ）のＣＨＣｌ_３（５．０ｍＬ）溶液を、１時間にわたってゆっくりと加える。溶液を０℃で１時間、室温で１時間攪拌する。溶液を濃縮し、エーテルおよび１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で分配する。相を分離させ、有機層を塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して生成物２３ａ（２．５ｇ）を得る。

工程２３−Ｂ：
２３ａ（５５９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０ｍＬ）溶液に、−２０℃で２３ｂ（６４８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＴＥＡ（０．８３６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で２４時間、４０℃で４時間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で流して生成物２３ｃ（７６０ｍｇ）を得る。

工程２３−Ｃ：
２３ｃ（７６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に０℃でＣｓ_２ＣＯ_３（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）およびＭｅＩ（０．１５４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で１．０時間攪拌する。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／２）で精製して、生成物２３ｄ（５１０ｍｇ）を得る。

工程２３−Ｄ：
生成物２３ｄをジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌに溶解させ、室温で１時間攪拌する。溶液を濃縮乾固させて、生成物２３ｅを得る。
４−ニトロフェニルクロロホルメート（１７９ｍｇ、０．８９ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０ｍＬ）溶液に、室温で２３ｅ（２７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびピリジン（０．１４４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で１時間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、カラムをヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／１から１００％ＥｔＯＡｃ）でフラッシュして生成物２３ｆ（２１０ｍｇ）を得る。

工程２３−Ｅ：
２３ｆ（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に１９ｃ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＴＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液を室温で２時間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、カラムをヘプタン／アセトン（１／１から１００％アセトン）でロードして生成物２３ｇ １０１ｍｇを得る。実測値 ｍ／ｚ、ＥＳ＋＝７９６。

工程２３−Ｆ：
２３ｇ（１０１ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍＬ）およびＰｙ・ＳＯ_３（７０ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液を加える。溶液を室温で１０分間攪拌する。溶液をシリカゲルカラムにロードし、カラムをヘプタン／アセトン（１／１）でフラッシュして生成物２２ ７１ｍｇを得る。実測値 ｍ／ｚ、ＥＳ＋＝７９４。

生物学的活性
実施例２４：ＨＣＶＮＳ３−４Ａプロテアーゼアッセイ
表Ａの化合物のＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼに対する阻害活性を、ホモジーニアスアッセイにおいて、全長ＮＳ３−４Ａタンパク質（遺伝子型１ａ、ＨＣＶ−１株）および商業的に入手可能な内部クエンチした経口ペプチド基質を用いて、Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67（参照によりその全体において本明細書の一部とする）に記載のとおりに測定する。

実施例２５：ルシフェラーゼ利用ＨＣＶレプリコンアッセイ
表Ａの化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を、発現がＨＣＶ ＲＮＡ複製および翻訳の制御下であるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むサブゲノム遺伝子型１ｂ ＨＣＶレプリコン細胞系（Ｈｕｈ−Ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ）を用いて測定する。簡単に説明すると、５，０００レプリコン細胞を９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに播種し、Ｇ４１８を含まない完全培養培地において一晩接着させる。翌日、１０％ ＦＢＳおよび０．５％ ＤＭＳＯの存在下で表Ａの化合物の連続希釈を含む培地で、培養培地を交換する。表Ａの化合物による処置の４８時間後、細胞における残余ルシフェラーゼ活性を、BriteLite試薬（Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts）を用いてＬＭａｘＩＩプレートリーダー（Molecular Probe, Invitrogen）で測定する。各データ点は細胞培養物における４回反復の平均を意味する。ＩＣ_５０は、レプリコン細胞におけるルシフェラーゼ活性が５０％減少する濃度である。表Ａの化合物の細胞毒性を、ＭＴＳ利用細胞生存度アッセイを用いて評価する。

上記表Ａの化合物を、実施例２４のプロテアーゼアッセイまたは実施例２５のレプリコンアッセイの少なくとも１つで試験したところ、実施例２４および２５に記載のアッセイの少なくとも１つで約１０μＭ未満のＩＣ_５０を示した。

当業者は、本明細書に記載の具体的な態様および方法の多くの均等物を、通常の実験未満で理解または確認することができる。かかる均等物は、特許請求の範囲内に含むことを意図している。

文献の参照
本明細書において言及した全ての特許、特許公報および他の文献の全内容を、参照によりそれらの全体において明示的に本明細書の一部とする。同時継続中の米国仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ． ６０／７９１，６１１、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ． ６０／７９１，５７８、およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ． ６０／７９１，３２０（各々２００６年４月１１日出願）、およびそれらの利益を主張している本出願の全内容を、本発明の化合物に適用するようにそれらの全体において明示的に本明細書の一部とする。

Claims (2)

1. 式Ｉ
   

   

   〔式中、
   ｙは１であり；
   ｎは１であり；
   Ｒ^１４はＣ（Ｏ）であり；
   Ｒ ^１ はＨおよびＣ _１−４ −アルキルから成る群から選択され；
   Ｒ ^２ はＣ _１−４ −アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ _１−４ −アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ _１−４ −アルキル、およびＣ _３−６ シクロアルキルＣ _０−４ アルキルから成る群から選択されるか；
   またはＲ ^１ とＲ ^２ が一体となってシクロプロパン環を形成し（当該シクロプロパン環はさらに１個以上置換されていてもよい）；
   ＷはＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_２４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ_２４）_２およびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］_ａ−ヘテロ環から成る群から選択され、ここで、ヘテロ環は独立して、アリール、Ｃ_１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−４−アルキルおよびＣ_３−６−シクロアルキルの１個以上で置換されていてもよく、ａは０または１であり、各Ｒ_２４は独立して、水素、またはＣ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキルＣ_０−４アルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ_１−４−アルキルの１個以上で置換されていてもよい）から成る群から選択され；
   Ｖは−Ｑ^１−Ｑ^２から成る群から選択され、ここでＱ^１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ_１−４−アルキル、またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、Ｑ^２は水素であるか、またはＣ_１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）_２、ＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−４−アルキルまたはＣ_３−６−シクロアルキルの１個以上で置換されていてもよい）から成る群から選択され；
   ｐは、０、１または２であり；
   Ｒ^３はＨおよびＣ_１−４−アルキルから成る群から選択され；
   下記式：
   

   

   で示される部分は
   

   

   から成る群から選択され；
   Ｒ^８、Ｒ^９ およびＲ^１０ は各々独立して、水素、Ｃ_１−４−アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルＣ_０−４アルキルから成る群から選択され；
   Ｒ ^１１ はＨであり；
   Ｒ ^１２ はＣ _３−６ シクロアルキルであり；
   Ｒ ^１３ はＨである〕
   の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. 下記の化合物：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   および
   

   

   から成る群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。