BRPI0617274A2 - compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS E METODOS PARA INIBIçãO DE REPLICAçãO VIRAL DE HEPATITE C. Compostos macrociclicos tendo as estruturas descritas aqui são úreis para inibir replicação viral de hepatite C (HCV). Em modalidades preferidas, os compostos são ativos tanto contra protease NS3 como helicase NS3 de HCV.

Description

COMPOSTOS E MÉTODOS PARA INIBIÇÃO DE REPLICAÇÃO VIRAL DE

HEPATITE C

PEDIDO RELACIONADO

0 presente pedido reivindica o beneficio dopedido provisional US No. 60/725.565, depositado em 11 deoutubro de 2005, que é incorporado aqui a titulo dereferência na integra.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos,processos para sua síntese, composições e métodos para otratamento de infecção por vírus de hepatite C (HCV).

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

A infecção por vírus de Hepatite C (HCV) é ainfecção crônica disseminada por sangue mais comum nosEstados Unidos. Embora os números de novas infecçõestenham diminuído, a carga de infecção crônica ésubstancial, com estimativas dos Centros para Controle deDoença de 3,9 milhões (1,8%) de pessoas infectadas nosEstados Unidos. A doença crônica do fígado é a décimáprincipal causa de morte entre adultos nos Estados Unidos,,e responde por aproximadamente 25.000 mortes anualmente, ouaproximadamente 1% de todas as mortes. Os estudos indicamque 4 0% da doença crônica de fígado são relacionados a HCVfresultando em uma estimativa de 8.000-10.000 mortes porano. A doença de fígado no estágio final associada a HCV éa indicação mais freqüente para transplante de fígado entreadultos.

A terapia antiviral de hepatite C crônica sedesenvolveu rapidamente durante a última década, commelhoras significativas vistas na eficácia de tratamento .Não obstante, raesmo com terapia de combinação utilizandoIFN-α polietilenoglicolado mais ribavirina, 40% ou 50% depacientes fracassam com a terapia, isto é, são pacientesque não respondem ao tratamento ou reincidentes. Essespacientes não têm atualmente alternativa terapêuticaeficaz. Em particular, pacientes que têm cirrose oufibrose avançada em biópsia de fígado estão em riscosignificativo de desenvolver complicações de doençaavançada de fígado, incluindo ascites, icterícia,sangramento varicoso, encefalopatia, e insuficiênciaprogressiva do fígado, bem como um risco acentuadamenteaumentado de carcinoma hepatocelular.

A alta prevalência de infecção crônica por HCVtem implicações importantes na saúde pública pela cargafutura de doença crônica de fígado nos Estados Unidos. Osdados derivados do National Health and NutritionExamination Survey (NHANES III) indicam que um grandeaumento na taxa de novas infecções por HVC ocorreu do finalda década de 60 até o início da década de 80,particularmente entre pessoas com 20 a 40 anos de idade.

Estima-se que o número de pessoas com infecção por HCV delonga duração de 20 anos ou mais poderia mais do quèquadruplicar de 1990 a 2015, de 750.000 a mais de 3milhões. 0 aumento proporcional de pessoas infectadas por30 ou 40 anos seria ainda maior. Uma vez que o risco dedoença crônica de fígado relacionada a HCV é relacionado àduração de infecção, com o risco de cirrose aumentandoprogressivamente para pessoas infectadas por um períodomaior do que 20 anos, isto resultará em um aumentosubstancial em mortalidade e morbidez relacionada à cirroseentre pacientes infectados entre os anos de 1965-1985.

HCV é um vírus de RNA de cepa positiva comenvoltório na família Flaviviridae. 0 genoma de RNA de HCVde cepa única tem aproximadamente 9500 nucleotídeos decomprimento e tem um único quadro de leitura aberta (ORF)codificando uma única poliproteina grande deaproximadamente 3000 aminoácidos. Em células infectadas,essa poliproteina é clivada em múltiplos sitios porproteases celular e viral para produzir as proteínasestrutural e não estrutural (NS) do vírus. No caso de HCV,a geração de proteínas não estruturais maduras (NS2, NS3,NS4A, NS4B, NS5A, e NS5B) é efetuada por duas proteasesvirais. A primeira protease viral cliva na junção NS2-NS3da poliproteina. A segunda protease viral é protease deserina contida na região N-terminal de NS3 (aqui mencionadacomo "protease NS3"). A Protease NS3 é mediadora de todosos eventos de clivagem subseqüentes em sítios a jusante epirelação à posição de NS3 na poliproteina (isto é, sítioslocalizados entre o terminal-C de NS3 e o terminal-C dapoliproteina). A protease NS3 apresenta atividade tanto emeis, no sítio de clivagem NS3-NS4, como em trans, para ossítios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, e NS5A-NS5B restantes.Acredita-se que a proteína NS4A sirva para múltiplasfunções atuando como um cofator para a protease NS3 epossivelmente auxiliando na localização de membrana de NS3e outros componentes de replicase viral. Aparentemente, aformação do complexo entre NS3 e NS4A é necessária paraeventos de processamento mediados por NS3 e aumenta aeficiência proteolítica em todos os sítios reconhecidos porNS3. A protease NS3 também apresenta atividades dehelicase RNA e trifosfatase de nucleosídeo. A NS5B é umapolimerase de RNA dependente de RNA envolvida na replicaçãode RNA de HCV.

Literatura

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SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Uma primeira modalidade provê um compostoselecionado do grupo que consiste de:<formula>formula see original document page 7</formula>

Uma segunda modalidade provê uma composiçãofarmacêutica, compreendendo um excipiente farmaceuticamenteaceitável; e uma quantidade farmaceuticamente eficaz docomposto mencionado na primeira modalidade.

Uma terceira modalidade provê um método paramodular a atividade de um virus de hepatite C,:compreendendo contatar um virus com uma quantidade eficazdo composto da primeira modalidade da composiçãofarmacêutica da segunda modalidade.

Uma quarta modalidade provê um método para tratarum mamífero, compreendendo: identificar um mamíferoinfectado com um vírus de hepatite Ç; e administrar uniaquantidade eficaz do composto da primeira modalidade oucomposição farmacêutica da segunda modalidade ao mamífero..

Uma quinta modalidade provê um método paramodular a atividade de um vírus de hepatite ' C,compreendendo:

selecionar um composto tendo tanto atividade deprotease NS3 como de helicase NS3, em que o composto éselecionado do grupo que consiste de:<formula>formula see original document page 8</formula>

contatar o composto com um virus de hepatite C emuma quantidade eficaz para modular tanto a atividade deprotease NS3 como a atividade de helicase NS3.

Uma sexta modalidade provê um método para tratarum mamífero, compreendendo:

identificar um mamífero infectado com um vírus dehepatite C;

identificar um composto tendo atividade tanto deprotease NS3 como helicase NS3, em que o composto éselecionado do cjrupo que consiste de:<formula>formula see original document page 9</formula>

administrar a quantidade eficaz do composto aomamífero.

Essas e outras modalidades são descritas em maiordetalhe abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDASDEFINIÇÕES

Como utilizado aqui, o termo "fibrose hepática",utilizado intercambiavelmente aqui com "fibrose de fígado",se refere ao crescimento de tecido de cicatriz no fígadoque pode ocorrer no contexto de uma infecção de hepatitecrônica.

Os termos "indivíduo", "hospedeiro", "sujeito" e"paciente" são utilizados intercambiavelmente aqui, e séreferem a um mamífero, incluindo, porém não limitado aprimatas, incluindo símios e seres humanos. ;

Como utilizado aqui, o termo "função do fígado"se refere a uma função normal do fígado, incluindo, porç.ranão limitado a, uma função sintética, incluindo, porém naolimitado à síntese de proteínas como proteínas de soro (porexemplo, albumina, fatores de coagulação, fosfatasealcalina, aminotransferases (por exemplo, transaminasealanina, transaminase de aspartato), 5'-nucleosidase, γ~glutaminiltranspeptidase, etc.), síntese de bilirrubina,síntese de colesterol, e síntese de ácidos da bile; umafunção metabólica de fígado, incluindo porém não limitadaa, metabolismo de carboidrato, metabolismo de amônia eaminoácidos, metabolismo de hormônio, e metabolismo delipídeo; desintoxicação de drogas exógenas; uma funçãohemodinâmica, incluindo hemodinâmica portal e esplâncnico esimilares.

o termo "resposta viral controlada" (SVR; tambémmencionada como "resposta controlada" ou uma "respostadurável") como utilizado aqui, se refere à resposta de umindivíduo a um regime de tratamento para infecção por HCV,em termos de título de HCV de soro. Geralmente, unia"resposta viral controlada" se refere a um RNA de HCV nãodetectável (por exemplo, menos de aproximadamente 500,:menos de aproximadamente 200 ou menos de aproximadamente100 cópias de genoma por mililitro de soro) encontrado nosoro do paciente por um período de pelo menosaproximadamente um mês, pelo menos aproximadamente doismeses, pelo menos aproximadamente três meses, pelo menosaproximadamente quatro meses, pelo menos aproximadamentecinco meses ou pelo menos aproximadamente seis meses apógcessação do tratamento.

"Pacientes que fracassaram no tratamento" comoutilizado aqui se refere geralmente a pacientes infectadospor HCV que fracassaram na resposta à terapia anterior paraHCV (mencionados como "pacientes que não reagem") ou queresponderam inicialmente à terapia anterior, porém nosquais a resposta terapêutica não foi mantida (mencionadoscomo "pacientes com reincidência"). A terapia anteriorpode geralmente incluir tratamento como monoterapia de IFN-α ou terapia de combinação de IFN-α, onde a terapia decombinação pode incluir administração de IFN-α e um agenteantiviral como ribavirina.

Como utilizado aqui, os termos "tratamento,""tratar" e similares, se referem à obtenção de um efeitofarmacológico e/ou fisiológico desejado. O efeito pode serprofilático em termos de evitar total ou parcialmente umadoença ou sintoma do mesmo e/ou pode ser terapêutico emtermos de uma cura parcial ou total para uma doença e/ouefeito adverso atribuível à doença. "Tratamento", comoutilizado aqui, abrange qualquer tratamento de uma doençaem um mamífero, particularmente em um ser humano, e inclui:(a) evitar que a doença ocorra em um sujeito que possa serpredisposto à doença porém não tenha sido aindadiagnosticado como tendo a mesma; (b) inibir a doença, istoé, deter seu desenvolvimento e (c) aliviar a doença, istoé, causar a regressão da doença.

Os termos "indivíduo", "hospedeiro", "sujeito" e"paciente" são utilizados intercambiavelmente aqui, e sereferem a um mamífero, incluindo, porém não limitado ámurinos, símios, seres humanos, animais mamíferos defazenda, animais mamíferos de esportes e animais domésticosmamíferos.

Como utilizado aqui, o termo "um agonista dreceptor de interferon do tipo I" se refere a qualquelrligante de ocorrência natural ou de ocorrência não naturalde receptor de interferon do tipo I humano, que se liga ecausa transdução de sinais através do receptor. Osagonistas de receptor de interferon do tipo I inclueminterferons, incluindo interferons de ocorrência natural,interferons modificados, interferons sintéticos,interferons com polietilenoglicol, proteínas de fusãocompreendendo um interferon e uma proteína heteróloga,:interferons misturados; anticorpo específico para umreceptor de interferon; agonistas químicos não peptídeo esimilares.

Como utilizado aqui, o termo "agonista dereceptor de interferon do tipo II" se refere a qualquerligante de ocorrência natural ou de ocorrência não naturalde receptor de interferon do tipo II humano que se liga ecausa transdução de sinais através do receptor. Osagonistas de receptor de interferon do tipo II inclueminterferon-γ humano nativo, espécie de IFN-γ recombinante,espécie de IFN-γ glicosilada, espécie de IFN-γ coppolietilenoglicol, espécie de IFN-γ modificada ou variante,proteínas de fusão de IFN-γ, agonistas de anticorpoespecíficos para o receptor, agonistas não de peptídeo esimilares.

Como utilizado aqui, o termo "um agonista dereceptor de interferon do tipo III" se refere a qualquerligante de ocorrência natural ou de ocorrência não naturalde receptor α IL-28 humano ("IL-28R"), cuja seqüência deaminoácidos é descrita por Sheppard, e outros, infra., quese liga a e causa transdução de sinais através do receptor:

Como utilizado aqui, o termo "agonista déreceptor de interferon" se refere a qualquer agonista dereceptor de interferon do tipo I, agonista de receptor deinterferon do tipo II, ou agonista de receptor deinterferon do tipo III.

O termo "evento de dosagem" como aqui utilizadqse refere à administração de um agente antiviral a umpaciente necessitando do mesmo, cujo evento pode abrangeruma ou mais liberações de um agente antiviral de umdispositivo de distribuição de droga. Desse modo, o termo"evento de dosagem", como utilizado aqui, inclui porém nãoé limitado a, instalação de um dispositivo de distribuiçãocontínua (por exemplo, uma bomba ou outro sistema injetávelde liberação controlada); e uma única injeção subcutâneaseguida por instalação de um sistema de distribuiçãocontínua."Distribuição continua" como aqui utilizado (porexemplo no contexto de "distribuição continua de umasubstância a um tecido") pretende se referir ao movimentode droga para um sitio de distribuição, por exemplo em umtecido em um modo que provê distribuição de uma quantidadedesejada de substância para dentro do tecido durante umperíodo de tempo selecionado, onde aproximadamente a mesmaquantidade de droga é recebida pelo paciente cada minutodurante o período de tempo selecionado..

"Liberação controlada" como utilizado aqui (porexemplo no contexto de "liberação controlada de droga")pretende abranger liberação de substância (por exemplo, umagonista de receptor de interferon do tipo I ou tipo III,por exemplo IFN-a) em uma taxa, intervalo e/ou quantidadeselecionada ou de outro modo controlável, que não ésubstancialmente influenciada pelo ambiente de uso."Liberação controlada" desse modo abrange, porém não énecessariamente limitada a, distribuição substancialmentecontínua, e distribuição padronizada (por exemplo,distribuição intermitente durante um período de tempo que éinterrompido por intervalos de tempo regulares oüirregulares).

"Padronizado" ou "temporal" como utilizado nocontexto de distribuição de droga quer se dizerdistribuição de droga em um padrão, geralmente um padrãosubstancialmente regular, durante um período de tempo pré-selecionado (por exemplo, diferente de um período associadoa, por exemplo, uma injeção de bolo). Distribuição dedroga "padronizada" ou "temporal" pretende abrangerdistribuição de droga em uma taxa ou faixa de taxascrescente, decrescente, substancialmente constante, oupulsátil (por exemplo, quantidade de droga por tempo deunidade, ou volume de formulação de droga por um tempo deunidade), e abrange ainda distribuição que é continua ousubstancialmente continua ou crônica.

O termo "dispositivo de distribuição controladade droga" pretende abranger qualquer dispositivo onde aliberação (por exemplo, taxa regulação de liberação) de umadroga ou outra substância desejada contida na mesma écontrolada por ou determinada pelo próprio dispositivo enão influenciada substancialmente pelo ambiente de uso, ouliberação em uma taxa que é reprodutivel no ambiente deuso.

Por "substancialmente continua" como utilizado,por exemplo, no contexto de "infusão substancialmentecontinua" ou "distribuição substancialmente contínua'?pretende se referir à distribuição de droga em um modo queé substancialmente ininterrupto por um período pré-selecionado de distribuição de droga, onde a quantidade dedroga recebida pelo paciente durante qualquer intervalo de8 horas no período pré-selecionado nunca cai para zero;

Além disso, distribuição de droga "substancialmentecontínua" também pode abranger distribuição de droga em umataxa ou faixa de taxas substancialmente constante, pré-selecionada (por exemplo, quantidade de droga por tempo deunidade, ou volume de formulação de droga por um tempo deunidade) que é substancialmente ininterrupto por um períodopré-selecionado de distribuição de droga.

Por "estado substancialmente constante" comoutilizado no contexto de um parâmetro biológico que podevariar como uma função de tempo, quer se dizer que oparâmetro biológico apresenta um valor substancialmenteconstante durante um curso de tempo, de tal modo que a áreasob a curva definida pelo valor do parâmetro biológico comouma função de tempo para qualquer período de 8 horasdurante o curso de tempo (AUC8hr) não é maior do quéaproximadamente 20% acima ou aproximadamente 20% abaixo, epreferivelmente não maior do que aproximadamente 15% acimaou aproximadamente 15% abaixo, e mais preferivelmente nãomaior do que aproximadamente 10% acima ou aproximadamente10% abaixo, a área média sob a curva do parâmetro biológicodurante um período de 8 horas durante o curso de temp'o(média AUC8hr). A média AUC8hr é definida como o quociente(q) da área sob a curva do parâmetro biológico sobre atotalidade do curso de tempo (AUCtotal) dividido pelonúmero de intervalos de 8 horas no curso de tempo(total/3dias), isto é, q = (AUCtotal)/(total/3dias). Porexemplo, no contexto de uma concentração de soro de umádroga, a concentração de soro da droga é mantida em umestado substancialmente constante durante um curso de tempoquando a área sob a curva de concentração de soro da drogadurante o tempo para qualquer período de 8 horas durante ocurso de tempo (AUC8hr) não é maior do que aproximadamente20% acima ou aproximadamente 20% abaixo da área média sob acurva de concentração de soro da droga durante um períodode 8 horas no curso de tempo (média AUC8hr), isto é, AUC8hrnão é maior do que 20% acima ou 20% abaixo da média AUC8hrpara a concentração de soro da droga durante o curso detempo.

O termo "alquila" utilizado aqui se refere a umradical de cadeia normal ou ramificada, monovalente de um avinte átomos de carbono, incluindo, porém não limitado a,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila,terc-butila, n-hexila e similares.

o termo "halo" utilizado aqui, se refere a flúor,cloro, bromo ou iodo.

o termo "alcóxi" utilizado aqui, se refere aradical de alquila de cadeia normal ou ramificada ligadacovalentemente à molécula de origem através de uma ligação-O-. Os exemplos de grupos alcóxi incluem, porém não sãolimitados a, metóxi, etóxi, propóxi, isòpropóxi, butóxi, n-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi e similares.

O termo "alquenila" utilizado aqui se refere a umradical de cadeia normal ou ramificada monovalente de doisa vinte átomos de carbono contendo uma ligação dupla decarbono incluindo, porém não limitado a, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila esimilares.

O termo "alquinila" utilizado aqui se refere a umradical de cadeia normal ou ramificada monovalente de doisa vinte átomos de carbono contendo uma ligação tripla decarbono incluindo, porém não limitado a 1-propinila, 1-butinila, 2-butinila e similares.

O termo "arila" utilizado aqui se refere aradical aromático homociclico quer ou não fundido. Osexemplos de grupos arila incluem, porém não são limitadosa, fenila, naftila, bifenila, fenantrenila, naftacenila ésimilares.

O termo "cicloalquila" utilizado aqui se refere aradical de sistema de anel alifático saturado tendo três àvinte átomos de carbono incluindo, porém não limitados a,ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila esimilares.

O termo "cicloalquenila" utilizado aqui, serefere a radical de sistema de anel alifático tendo três avinte átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação duplade carbono-carbono no anel. Os exemplos de grupos decicloalquenila incluem, porém não são limitados a,ciclopropenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenilae similares.

O termo "policicloalquila" utilizado aqui serefere a radical de sistema de anel alifático saturadotendo pelo menos dois anéis que são fundidos com ou semcarbonos cabeça-de-ponte. Os exemplos de grupospolicicloalquila incluem, porém não são limitados a,biciclo [4.4.0] decanila, biciclo [2.2.1] heptanila,adamantila, norbornila e similares.

o termo "policicloalquenila" utilizado aqui serefere a radical de sistema de anel alifático tendo pelomenos dois anéis que são fundidos com ou sem carbonoscabeça-de-ponte nos quais pelo menos um dos anéis tem umaligação dupla carbono-carbono. Os exemplos de grupos depolicicloalquenila incluem, porém não são limitados a,norbornilenila, 1,1'-biciclopentenila e similares.

o termo "hidrocarboneto policíclico" utilizadoaqui se refere a um radical de sistema de anel no qualtodos os membros de anel são átomos de carbono.Hidrocarbonetos policiclicos podem ser aromáticos ou podemconter um número menor do que o número máximo de ligaçõesduplas não cumulativas. Os exemplos de hidrocarbonetopoliciclico incluem, porém não são limitados a naftila,dihidronaftila, indenila, fluorenila e similares. ;

O termo "heterocíclico" ou "heterociclila"utilizado aqui se refere a radical de sistema de anelcíclico tendo pelo menos um sistema de anel no qual um oumais átomos de anel não são carbono, a saber heteroátomo.Os heterociclos podem ser não aromáticos ou aromáticos. Osexemplos de grupos heterocíclicos incluem, porém não sãolimitados a, morfolinila, tetrahidrofuranila, dioxolanila,.pirolidinila, oxazolila, piranila, piridila, pirimidinila,pirrolila e similares.

o termo "heteroarila" utilizado aqui se refere agrupo heterocíclico formalmente derivado de um areno porsubstituição de um ou mais grupos de metina e/ou vinilenopor heteroátomo trivalentes ou divalentes, respectivamente,',de tal modo a manter o sistema aromático. Os exemplos degrupos heteroarila incluem, porém não são limitados apiridila, pirrolila, oxazolila, indolila e similares.

0 termo "aril alquila" utilizado aqui se refere aum ou mais grupos de arila anexados a um radical dealquila. Os exemplos de grupos de aril alquila incluem,porém não são limitados a, benzila, fenetila, fenpropila,fenbutila e similares.

0 termo "cicloalquil alquila" utilizado aqui s'èrefere a um ou mais grupos de cicloalquila anexados a umradical de alquila. Os exemplos de cicloalquil alquilaincluem, porém não são limitados a cicloexil metila,cicloexil etila, ciclopentilmetila, ciclopentil etila esimilares.

0 termo "heteroaril alquila" utilizado aqui serefere a um ou mais grupos de heteroarila anexados a umradical de alquila. Os exemplos de heteroaril alquilaincluem, porém não são limitados a piridil metila, furanilmetila, tiofenil etila, e similares.

0 termo "heterociclil alquila" utilizado aqui serefere a um ou mais grupos heterociclila anexados a umradical de alquila. Os exemplos de hterociclil alquilaincluem, porém não são limitados a, morfolinil metila,morfolinil etila, morfolinil propila, teetraidrofuranilmetila, pirrolidinil propila, e similares.

0 termo "arilóxi" utilizado aqui se refere a umradical de arila covalentemente ligado à molécula de origematravés de uma ligação -0-.

0 termo "alquiltio" utilizado aqui se refere aradical de alquila de cadeia normal ou ramificadacovalentemente ligada à molécula de origem através de umaligação -S-. Os exemplos de grupos alcóxi incluem, porémnão são limitados a metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxifbutóxi, n-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi e similares. 1

O termo "ariltio" utilizado aqui, se refere a umradical de arila covalentemente ligado à molécula de origemtravés de uma ligação -S-.

O termo "alquilamino" utilizado aqui se refere aradical de nitrogênio com um ou mais grupos de alquilaligados ao mesmo. Desse modo, monoalquilamino se refere ,aradical de nitrogênio com um grupo de alquila ligado aòmesmo e dialquilamino se refere a radical de nitrogênio comdois grupos de alquila ligados ao mesmo.

O termo "ciano amino" utilizado aqui se refere aradical de nitrogênio com grupo de nitrila ligado ao mesmo.

O termo "carbamila" utilizado aqui se refere aRNHCOO—.

O termo "ceto" e "carbonil" utilizados aqui, sereferem a C=O.

O termo "carbóxi" utilizado aqui se refere a -COOH.

O termo "sulfamila" utilizado aqui se refere a -SO2NH2. :

O termo "sulfonila" utilizado aqui se refere a -SO2-.

O termo "sulfinila" utilizado aqui se refere a - SO-.

O termo "tiocarbonila" utilizado aqui se refere a C=S.

O termo "tiocarbóxi" utilizado aqui se refere a CSOH.

Como utilizado aqui, um radical indica espéciecom um único elétron não emparelhado de tal modo que áespécie que contém o radical possa ser covalentementeligada à' outra espécie. Conseqüentemente, nesse contexto^um radical não é necessariamente um radical livre. Em vezdisso, um radical indica uma porção especifica de umamolécula maior. 0 termo "radical" pode ser utilizado deforma intercambiável com o termo "grupo".

Como utilizado aqui, um grupo substituído éderivado da estrutura de origem não substituída na qualhouve uma permuta de um ou mais átomos de hidrogênio poroutro átomo ou grupo. Quando substituído, o(s) grupo(s)substituinte(s) é(são) um ou mais grupo(s) individual eindependentemente selecionados entre alquila C1-Ce,alquenila C1-C6, alquinila C1-C6, cicloalquila C3-C6,heterocicloalquila C3-C6, (por exemplo tetrahidrofurila),arila, heteroarila, halo (por exemplo, cloro, bromo, iodo eflúor), ciano, hidróxi, alcóxi C1-C6, arilóxi, sulfidrila(mercapto), alquiltio C1-C6, ariltio, mono- e di (C1-C6)alquil amino, sais de amônio quaternário, amino(C1-C6)alcóxi, hidróxi (C1-C6) alquilamino, amino (C1-C6)alquiltio, cianoamino, nitro, carbamila, ceto (oxi),carbonil, carbóxi, glicolila, glicila, hidrazino, guanilasulfamila, sulfonila, sulfinila, tiocarbonila, tiocarbóxi,e combinações dos mesmos. Os grupos de proteção que podemformar os derivados de proteção dos substituintes acima sãoconhecidos daqueles versados na técnica e podem serencontrados em referências como Greene e Wuts Protectivegroups in Organic Synthesis/ John Wiley and Sons; NovaYork, 1999. Sempre que um substituinte for descrito como"opcionalmente substituído" aquele substituinte pode sersubstituído com os substituintes acima.

Átomos de carbono assimétricos podem estarpresentes nos compostos descritos. Todos esses isômeros,incluindo diastereômeros e enantiômeros, bem como asmisturas dos mesmos pretendem estar incluídos no escopo docomposto mencionado. Em certos casos, compostos podemexistir em formas tautoméricas. Todas as formaistautoméricas pretendem ser incluídas no escopo do compostomencionado. De modo semelhante, quando compostos contêm umgrupo alquenila ou alquenileno, existe a possibilidade deformas eis- e trans- isoméricas dos compostos. Os eis- etrans-isômeros, bem como as misturas de eis- e trans-isômeros, são considerados. Desse modo, referência aqui aum composto inclui todas as formas isoméricas acim(amencionadas a menos que o contexto determine claramente deoutro modo.

Várias formas são incluídas nas modalidades,incluindo polimorfos, solvatos, hidratos, conformadores,sais, e derivados de pró-droga. Um polimorfo é umacomposição tendo a mesma fórmula química, porém umaestrutura diferente. Um solvato é uma composição formadapor solvatação (a combinação de moléculas de solvente commoléculas ou íons do soluto). Um hidrato é um compostoformado por uma incorporação de água. Um conformador é umaestrutura que é um isômero de conformação. Isomerismo dèconformação é o fenômeno de moléculas com a mesma fórmulaestrutural porém diferentes conformações (conformadores) deátomos em torno de uma ligação giratória. Os sais decompostos podem ser preparados por métodos conhecidos poraqueles versados na técnica. Por exemplo, sais de compostospodem ser preparados por reação da base ou ácido apropriadocom um equivalente estequiométrico do composto. Uma pró-droga é um composto que é submetido a biotransformação(conversão química) antes de exibir seus efeitosf armacológicos. Por exemplo, uma pró-droga pode ser dessemodo visualizada como uma droga contendo grupos de proteçãoespecializados utilizados em um modo transiente paráalterar ou eliminar propriedades indesejáveis na moléculade origem. Desse modo, referência aqui a um composto incluítodas as formas acima mencionadas a menos que o contextodetermine claramente de outro modo.

Onde uma faixa de valores é fornecida, ésubentendido que cada valor intermediário, até o décimo daunidade do limite inferior a menos que o contextoclaramente determine de outro modo, entre o limite superiore inferior daquela faixa e qualquer outro valor mencionadoou intermediário naquela faixa mencionada é abrangido nasmodalidades. Os limites superior e inferior dessas faixasmenores podem ser independentemente incluídos nas faixasmenores também abrangido na invenção, sujeito a qualque!rlimite especificamente excluído na faixa mencionada. Ondea faixa mencionada inclui um ou ambos os limites, as faixasexcluindo qualquer um daqueles limites incluídos estãotambém incluídas nas modalidades.

A menos que definido de outro modo, todos ostermos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmosignificado como comumente entendido por uma pessoa comconhecimentos comuns na técnica à qual essas modalidades sereferem. Embora quaisquer métodos e materiais similares ouequivalentes àqueles descritos aqui também possam serutilizados na prática ou teste das modalidades, os métodospreferidos e materiais são agora descritos. Todas aspublicações mencionadas aqui são incorporadas aqui a títulode referência para revelar e descrever os métodos e/oumateriais com relação aos quais as publicações são citadas„

Deve ser observado que como utilizado aqui e na.sreivindicações apensas, as formas singulares "um, uma", "e"e "o, as" incluem os referentes no plural a menos que ocontexto claramente indique de outro modo. Desse modo, porexemplo, referência a "um método" inclui uma pluralidadedesses métodos e referência a "uma dose" inclui referênciaa uma ou mais doses e equivalentes dos mesmos conhecidospor aqueles versados na arte, e assim por diante.O termo "aproximadamente" é utilizado aqui parasignificar aproximadamente, na região de, de formaaproximada, ou em torno de. Quando o termo"aproximadamente" é utilizado em combinação com uma faixanumérica, ele modifica aquela faixa estendendo os limitesacima e abaixo dos valores numéricos expostos. Em geral, otermo "aproximadamente" é utilizado aqui para modificar umvalor numérico acima e abaixo do valor mencionado por umavariância de 10%.

Como utilizado nesse relatório descritivo, se emuma frase de transição ou no corpo da reivindicação, ostermos "compreende(m)" e "compreendendo" devem serinterpretados como tendo um significado aberto. Isto é, ostermos devem ser interpretados de forma sinônima com asfrases "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quandoutilizado no contexto de um processo, o termo"compreendendo" significa que o processo pelo menos asetapas mencionadas, porém pode incluir etapas adicionais.

Quando utilizado no contexto de um composto, composição oudispositivo, o termo "compreendendo" significa que òcomposto, composição ou dispositivo inclui pelo menos ascaracterísticas ou componentes mencionados, porém tambémpode incluir características ou componentes adicionais.

Faz-se referência aqui em detalhe a modalidadesespecíficas da invenção. Embora a invenção seja descrita emcombinação com essas modalidades específicas, seráentendido que não pretende limitar a invenção a taismodalidades específicas. Ao contrário, pretende cobriralternativas, modificações e equivalentes como podem serincluídos no espírito e escopo da invenção. Na descriçãofornecida aqui, inúmeros detalhes específicos são expostospara fornecer uma compreensão completa da presentèinvenção. A presente invenção pode ser posta em prática semalguns ou todos esses detalhes específicos. Em outrasocorrências, operações de processo conhecidas não foramdescritas em detalhe para não obscurecer a presenteinvenção.

As presentes modalidades fornecem Compostos 1-1.0como descrito abaixo, bem como composições farmacêuticas eformulações compreendendo qualquer composto dos Compostos1-10. Os compostos 1-10 podem ser mencionados aqui emvários modos, incluindo "presente composto", "inibidorNS3", "composto inibidor de NS3", "inibidor de protease","inibidor de helicase" e outros termos similares que serãoprontamente entendidos por aqueles versados na técnica. Umpresente composto é útil para modular (por exemplo, inibir)a atividade de protease e/ou helicase de NS3, in vivo e/ouex vivo. Por exemplo, um presente composto é útil paratratar infecção por HCV e outros distúrbios, como discutidoabaixo.

Composições

As presentes modalidades fornecem Compostos 1-10tendo as estruturas químicas mostradas nas Tabelas 1 e 2abaixo. Modalidades preferidas fornecem um método paratratar uma infecção por vírus de hepatite C em umindivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduòuma quantidade eficaz de uma composição compreendendo umcomposto preferido, por exemplo, uma composiçãocompreendendo pelo menos um dos Compostos 1-10.

Modalidades preferidas fornecem um método paratratar fibrose de fígado em um indivíduo, o métodocompreendendo administrar ao indivíduo uma quantidadeeficaz de uma composição compreendendo um compostopreferido.

Modalidades preferidas fornecem um método paraaumentar função de fígado em um indivíduo tendo umainfecção por vírus de hepatite C, o método compreendendoadministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umacomposição compreendendo um composto preferido.

As presentes modalidades fornecem aindacomposições, incluindo composições farmacêuticas,compreendendo compostos 1-10, e sais, ésteres, ou outrosderivados dos mesmos. Uma composição farmacêutica expostacompreende um composto exposto; e um excipientefarmaceuticamente aceitável. Uma ampla variedade deexcipientes farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos natécnica e não necessitam ser discutidos em detalhe aqui:.Excipientes farmaceuticamente aceitáveis têm sidoamplamente descritos em uma variedade de publicações,incluindo, por exemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: TheScience and Practice of Pharmacy," 20a edição, Lippincott^Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage forms and drugdelivery Systems (1999) H.C. Ansel e outros, eds., 7aedição, Lippincott, Williams, & Wilkins; e Handbook ofPharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe e outros, eds.,3a ed., Amer. Pharmaceutical Assoc.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, comoveículos, adjuvantes, carreadores ou diluentes, sãofacilmente disponíveis para o público. Além disso;substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, comoagentes de tamponamento e ajustadores de pH, agentes dêajuste de tonicidade, estabilizadores, agentes umectantes esimilares, são facilmente disponíveis para o público.

Em muitas modalidades, um composto exposto inibea atividade enzimática de uma protease de vírus de hepatiteH (HCV) NS3. Se um composto exposto inibe HCV NS3 pode serfacilmente determinado utilizando qualquer métodoconhecido. Os métodos típicos envolvem uma determinação aese uma poliproteína de HCV ou outro poilpeptídeocompreendendo um sitio de reconhecimento de NS3 é clivadopor NS3 na presença do agente. Em muitas modalidades, umcomposto exposto inibe atividade enzimática de NS3 em pelomenos aproximadamente 10%, pelo menos aproximadamente 15%,pelo menos aproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente25%, pelo menos aproximadamente 30%, pelo menosaproximadamente 40%, pelo menos aproximadamente 50%, pelomenos aproximadamente 60%, pelo menos aproximadamente 70%,

pelo menos aproximadamente 80%, ou pelo menosaproximadamente 90%, ou mais em comparação com a atividadeenzimática de NS3 na ausência do composto.

Em muitas modalidades, um composto exposto inibea atividade enzimática de uma protease de HCV NS3 com umIC50 menor do que aproximadamente 50 μΜ, por exemplo, umcomposto exposto inibe uma protease de HCV NS3 com um IC50menor do que aproximadamente 40 μΜ, menor do queaproximadamente 25 μΜ, menor do que aproximadamente 10 μΜ;menor do que aproximadamente 1 μΜ, . menor do queaproximadamente 100 nM, menor do que aproximadamente 80 nM;menor do que aproximadamente 60 nM, menor do queaproximadamente 50 nM, menor do que aproximadamente 25 nM/menor do que aproximadamente 10 nM, ou menor do queaproximadamente 1 nM, ou menos.

Em muitas modalidades, um composto exposto inibea atividade enzimática de uma helicase de hepatite virusC(HCV) NS3. O fato de se um presente composto inibehelicase HCV NS3 pode ser facilmente determinado utilizandoqualquer método conhecido. Em muitas modalidades, unipresente composto inibe atividade enzimática NS3 em pelomenos aproximadamente 10%, pelo menos aproximadamente 15%/pelo menos aproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente25%, pelo menos aproximadamente 30%, pelo menosaproximadamente 40%, pelo menos aproximadamente 50%, pelomenos aproximadamente 60%, pelo menos aproximadamente 70%,pelo menos aproximadamente 80%, ou pelo menosaproximadamente 90% ou mais comparado à atividadeenzimática de NS3 na ausência do composto.

Em muitas modalidades, um composto exposto inibereplicação viral de HCV. Por exemplo, um composto expostoinibe replicação viral de HCV em pelo menos aproximadamente10%, pelo menos aproximadamente 15%, pelo menosaproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 25%, pelomenos aproximadamente 30%, pelo menos aproximadamente 40%,pelo menos aproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente60%, pelo menos aproximadamente 70%, pelo menosaproximadamente 80%, ou pelo menos aproximadamente 90% οίαmais, em comparação com replicação viral de HCV na ausênciado composto. O fato de se um composto exposto inibereplicação viral de HCV pode ser determinado utilizandométodos conhecidos na técnica, incluindo um ensaio dereplicação viral in vitro.

Em muitas modalidades, um presente composto inibea atividade enzimática tanto de protease HCV NS3 comohelicase HCV NS3. O fato de se um composto presente inibetanto protease HCV NS3 como HCV NS3 pode ser facilmentèdeterminado utilizando qualquer método conhecido. Em muitasmodalidades, um presente composto inibe tanto atividadjsenzimática de protease HCV NS3 como HCV NS3, cada umindependentemente, em pelo menos aproximadamente 10%, pelomenos aproximadamente 15%, pelo menos aproximadamente 20%,pelo menos aproximadamente 25%, pelo menos aproximadamente30%, pelo menos aproximadamente 40%, pelo menosaproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente 60%, pelomenos aproximadamente 70%, pelo menos aproximadamente 80%,ou pelo menos aproximadamente 90% ou mais, em comparaçãocom a atividade enzimática de protease HCV NS3 e helicaseHCV NS3 na ausência do composto.

Tratamento de uma infecção viral de hepatite

Os métodos e composições descritos aqui sãogeralmente úteis no tratamento de uma infecção por HCV.

o fato de se um método exposto é eficaz notratamento de uma infecção por HCV pode ser determinado poruma redução em carga viral, uma redução em tempo parasoroconversão (vírus não detectável no soro do paciente),um aumento na taxa de resposta viral controlada à terapia,uma redução de morbidez ou mortalidade em resultadosclínicos, ou outro indicador de resposta à doença.

Em geral, uma quantidade eficaz de um compostodescrito aqui, por exemplo, qualquer um ou mais doscompostos 1-10 e, opcionalmente, um ou mais agentesantivirais adicionais, é uma quantidade que é eficaz parareduzir carga viral ou obter uma resposta viral controladaà terapia.

o fato de se um método exposto é eficaz notratamento de uma infecção por HCV pode ser determinadopela medição de carga viral, ou pela medição de umparâmetro associado à infecção por HCV, incluindo, porémnão limitado à fibrose de fígado, elevações em níveis detransaminase de soro, e atividade necroinflamatória nofígado. Os indicadores de fibrose de fígado são discutidosem detalhe abaixo.

o método envolve a administração de umaquantidade eficaz de um composto descrito aqui, porexemplo, qualquer um ou mais dos compostos 1-10,opcionalmente em combinação com uma quantidade eficaz de umou mais agentes antivirais adicionais. Em algumasmodalidades, uma quantidade eficaz de um composto descritoaqui e, opcionalmente, um ou mais agentes antiviraisadicionais é uma quantidade que é eficaz para reduzirtítulos virais a níveis não detectáveis, por exemplo,aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000, aaproximadamente 500 até aproximadamente 1000 ou aaproximadamente 100 até aproximadamente 500 cópias degenoma/mL de soro. Em algumas modalidades, uma quantidadeeficaz de um composto descrito aqui, e opcionalmente um dumais agentes antivirais adicionais, é uma quantidade que éeficaz para reduzir carga viral a menos de aproximadamente100 cópias de genoma/mL de soro.

Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz deum composto descrito aqui e, opcionalmente, um ou maisagentes antivirais adicionais é uma quantidade que é eficazpara obter uma redução de 1,5-log, 2-log, 2,5-log, 3-log,3,5-log, 4-log, 4,5-log ou 5-log em título viral no soro doindivíduo.

Em muitas modalidades, uma quantidade eficaz deum composto descrito aqui, e opcionalmente um ou maisagentes antivirais adicionais, é uma quantidade que éeficaz para obter uma resposta viral controlada, porexemplo RNA de HCV não detectável (por exemplo, menos deaproximadamente 500, menos de aproximadamente 400, menos deaproximadamente 2 00, ou menos de aproximadamente 100 cópic-.sde genoma por mililitro de soro) é encontrada no soro ciopaciente por um período de pelo menos aproximadamente ummês, pelo menos aproximadamente dois meses, pelo menosaproximadamente três meses, pelo menos aproximadamentequatro meses, pelo menos aproximadamente cinco meses, oúpelo menos aproximadamente seis meses após cessação deterapia.

Como observado acima, o fato de se um métodoexposto é eficaz no tratamento de uma infecção por HCV pocleser determinado pela medição de um parâmetro associado àinfecção por HCV, como fibrose de fígado. Os métodos paradeterminar a extensão de fibrose de fígado são discutidosem detalhe abaixo. Em algumas modalidades, o nível de ummarcador de soro de fibrose de fígado indica o grau defibrose de fígado.

Como um exemplo não limitador, os níveis deaminotransferase de alanina de soro (ALT) são medidos,utilizando ensaios padrão. Em geral, um nível ALT menor doque aproximadamente 45 unidades internacionais éconsiderado normal. Em algumas modalidades, uma quantidadeeficaz de um composto da fórmula I e, opcionalmente, um oumais agentes antivirais adicionais é uma quantidade eficazpara reduzir níveis ALT a menos de aproximadamente 45 IU/mlde soro.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto descrito aqui, e opcionalmente um ou mais agentesantivirais adicionais, é uma quantidade que é eficaz parareduzir um nível de soro de um marcador de fibrose defígado em pelo menos aproximadamente 10%, pelo menoàaproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 25%, peljpmenos aproximadamente 30%, pelo menos aproximadamente 35%>pelo menos aproximadamente 40%, pelo menos aproximadamente45%, pelo menos aproximadamente 50%, pelo menosaproximadamente 55%, pelo menos aproximadamente 60%, pelomenos aproximadamente 65%, pelo menos aproximadamente 70%,pelo menos aproximadamente 75%, ou pelo menosaproximadamente 80% ou mais, em comparação com o nível dómarcador em um indivíduo não tratado, ou com um indivíduotratado com placebo. Os métodos de medir marcadores desoro incluem métodos de base imunológica, por exemplo,ensaios imunossorventes ligados por enzima (ELISA),radioimunoensaios, e similares, utilizando anticorpoespecífico para um marcador de soro dado.Em muitas modalidades, uma quantidade eficaz deum composto da fórmula I e um agente antiviral adicional éuma quantidade sinérgica. Como utilizado aqui, uma"combinação sinérgica" ou uma "quantidade sinérgica" de umcomposto descrito aqui e um agente antiviral adicional éuma dosagem combinada que é mais eficaz no tratamentoterapêutico ou profilático de uma infecção por HCV do que amelhora incrementai no resultado de tratamento que poderiaser previsto ou esperado de uma combinação meramenteaditiva de (i) o beneficio terapêutico ou profilático docomposto da fórmula I quando administrado na mesma dosagemcomo uma monoterapia e (ii) o benefício terapêutico ouprofilático do agente antiviral adicional quandoadministrado na mesma dosagem como uma monoterapia.

Em algumas modalidades, uma quantidadeselecionada de um composto descrito aqui e uma quantidadeselecionada de um agente antiviral adicional são eficazesquando utilizadas em terapia de combinação para uma doença,porém a quantidade selecionada do composto descrito aquie/ou a quantidade selecionada do agente antiviral adicionalé ineficaz quando utilizada em monoterapia para a doença.Desse modo, as modalidades abrangem (1) regimes nos quaisuma quantidade selecionada do agente antiviral adicionaiaumenta o benefício terapêutico de uma quantidadeselecionada do composto descrito aqui quando utilizado emterapia de combinação para uma doença, onde a quantidadeselecionada do agente antiviral adicional não provebenefício terapêutico quando utilizado em monoterapia paraa doença (2) regimes nos quais uma quantidade selecionadado composto descrito aqui aumenta o benefício terapêuticode uma quantidade selecionada do agente antiviral adicionalquando utilizado em terapia de combinação para uma doença,onde a quantidade selecionada do composto descrito aqui nãoprovê beneficio terapêutico quando utilizado em monoterapi.apara a doença e (3) regimes nos quais uma quantidadeselecionada do composto descrito aqui e uma quantidadeselecionada do agente antiviral adicional fornecem umbeneficio terapêutico quando utilizado em terapia decombinação para uma doença, onde cada uma das quantidadesselecionadas do composto descrito aqui e o agente antiviraiadicional, respectivamente, não fornece beneficioterapêutico quando utilizado em monoterapia para a doença.

Como utilizado aqui, uma "quantidade sinergicamente eficaz"de um composto descrito aqui e um agente antiviraladicional, e seus equivalentes gramaticais, serãoentendidos como incluindo qualquer regime abrangido porqualquer um de (1) — (3) acima.

Fibrose

As modalidades fornecem métodos para tratarfibrose de fígado (incluindo formas de fibrose de fígadoque resultam de, ou associadas à, infecção por HCV)envolvendo geralmente a administração de uma quantidadeterapêutica de um composto descrito aqui e, opcionalmente,'um ou mais agentes antivirais adicionais. Quantidadeseficazes de qualquer um dos compostos 1-10, com e sem um oúmais agentes antivirais adicionais, bem como regimes dédosagem, são como discutidos abaixo.

o fato de se o tratamento com um compostodescrito aqui e opcionalmente um ou mais agentes antiviraisadicionais, é eficaz na redução de fibrose de fígado édeterminado por qualquer de diversas técnicas bemestabelecidas para medir fibrose de fígado e função defígado. A redução de fibrose de fígado é determinada poranálise de uma amostra de biópsia de fígado. Uma análisede uma biópsia de fígado compreende avaliações de doiscomponentes principais: necroinflamação avaliada por "grau"como uma medição da gravidade e atividade contínua dadoença, e as lesões de fibrose e remodelagem vascular ouparenquimatosa como avaliado por "estágio" como sendoreflexivo de avanço de doença em longo prazo. Vide, porexemplo, Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; e METAVIR (1994;)Hepatology 20:15-20. Com base na análise da biópsia dofígado, uma nota é atribuída. Um número de sistemas demarcação padronizados existe o qual fornece uma avaliaçãoquantitativa do grau e gravidade de fibrose. Esses incluemos sistemas de marcação METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig eIshak.

O sistema de marcação METAVIR se baseia em umaanálise de várias características de uma biópsia de fígado,incluindo fibrose (fibrose portal, fibrose centrilobular ecirrose); necrose (gradativa e necrose lobular, retraçãoacidofílica, e degeneração de balão); inflamação(inflamação do trato de portal, agregados de linfóide deportal e distribuição de inflamação de portal); alteraçõesno duto de bile; e o índice Knodell (marcação de necroseperiportal, necrose lobular, inflamação de portal, fibrosee atividade geral da doença). As definições de cadaestágio no sistema METAVIR são como a seguir: marcação: O,sem fibrose; marcação : 1, aumento estrelado de trato cieportal porém sem formação de septos; marcação: 2, aumentodo trato de portal com rara formação de septos; marcação;:3, inúmeros septos sem cirrose; e marcação: 4, cirrose.

O sistema de marcação de Knodell, tambémdenominado o índice de Atividade de Hepatite, classifica osespécimes com base em notas em quatro categorias décaracterísticas histológicas: I. Periportal e/ou necrose deunião; II. Degeneração intralobular e necrose focai; III..inflamação de portal; e IV. Fibrose. No sistema deestágios de Knodell, as marcações são como a seguir: nota:O, sem fibrose; marcação: 1, fibrose branda (expansão deportal fibrosa); marcação: 2, fibrose moderada; marcação:3, fibrose grave (fibrose de união); e marcação: 4,cirrose. Quanto mais elevada a marcação, mais grave o danono tecido do figado. Knodell (1981) Hepatol. 1:431.

No sistema de marcação de Scheuer as marcaçõessão como a seguir: marcação: O, sem fibrose; marcação: γtratos de portal fibrótico aumentados; marcação: 2, septosperiportal ou portal-portal, porém arquitetura intacta;

marcação: 3, fibrose com distorção arquitetural, porém semcirrose óbvia; marcação: 4, cirrose provável ou definitiva.Scheuer (1991) J. Hepatol. 13: 372.

O sistema de marcação de Ishak é descrito emIshak (1995) J. Hepatol. 22:696-699. Estágio O, semfibrose; estágio 1, expansão fibrosa de algumas áreas dçportal, com ou sem septos fibrosos curtos; estágio 2rexpansão fibrosa da maioria das áreas de portal, com ou semseptos fibrosos curtos; estágio 3, expansão fibrosa damaioria das áreas de portal com união de portal com portal(P-P) ocasional; estágio 4, expansão fibrosa de áreas deportal com união acentuada (P-P) bem como portal-centraí(P-C); estágio 5, união acentuada (P-P e/ou P-C) comnódulos ocasionais (cirrose incompleta); estágio 6,cirrose, provável ou definitiva.

O beneficio de terapia anti-fibrótica também podeser medido e avaliado utilizando o sistema de marcação deChild-Pugh que compreende um sistema de pontosmulticomponentes com base em anormalidades em nivel debilirrubina de soro, nivel de albumina de soro, tempo deprotrombina, a presença e gravidade de ascites, e apresença e gravidade de encefalopatia. Com base napresença e gravidade de anormalidade desses parâmetros, ospacientes podem ser colocados em uma de três categorias degravidade crescente de doença clinica: A, B ou C.

Em algumas modalidades, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, eopcionalmente um ou mais agentes antivirais adicionais, éuma quantidade que efetua uma alteração de uma unidade oumais no estágio de fibrose baseado em biópsias de fígadopré- e pós-terapia. Em modalidades específicas, unjaquantidade terapeuticamente eficaz de Um composto dafórmula I e opcionalmente um ou mais agentes antiviraisadicionais, reduz fibrose de fígado em pelo menos umaunidade no sistema de marcação METAVIR, Knodell, Scheuer,Ludwig ou Ishak.

índices secundários ou indiretos de função defígado também podem ser utilizados para avaliar a, eficáciade tratamento com um composto descrito aqui. A avaliaçãosemi-automatizada computadorizada morfométrica do grauquantitativo de fibrose de fígado com base em coloraçãoespecífica de marcadores de colágeno e/ou soro de fibrosede fígado também pode ser medida como uma indicação daeficácia de um método para tratamento exposto. Os índicessecundários de função de fígado incluem, porém não saólimitados a, níveis de transaminase de soro, tempo deprotrombina, bilirrubina, contagem de plaquetas, pressão déportal, nível de albumina, e avaliação da marcação deChild-Pugh.

Uma quantidade eficaz de um composto descritoaqui, e opcionalmente um ou mais agentes antiviraiáadicionais, é uma quantidade que é eficaz para aumentar ujtiíndice de função de fígado em pelo menos aproximadamente10%, pelo menos aproximadamente 20%, pelo menosaproximadamente 25%, pelo menos aproximadamente 30, pelomenos aproximadamente 35%, pelo menos aproximadamente 40%/-pelo menos aproximadamente 4 5%, pelo menos aproximadamente50%, pelo menos aproximadamente 55%, pelo menosaproximadamente 60%, pelo menos aproximadamente 65%, pelomenos aproximadamente 70%, pelo menos aproximadamente 75%,ou pelo menos aproximadamente 80%, ou mais, em comparaçãocom o índice de função de fígado em um indivíduo nãotratado, ou em um indivíduo tratado com placebo. Aquelçsversados na técnica podem facilmente medir tais índices defunção de fígado, utilizando métodos de ensaio padrão·,muitos dos quais são comercialmente disponíveis, e sãoutilizados rotineiramente em cenários clínicos.

Marcadores de soro de fibrose de' fígado tambémpodem ser medidos como indicação da eficácia de um métodopara tratamento exposto. Marcadores de soro de fibrose defígado incluem, porém não são limitados a, hialuronato,peptídeo de procolágeno III N-terminal, domínio 7S decolágeno tipo IV, peptídeo de procolágeno I C-terminal elaminina. Marcadores bioquímicos adicionais de fibrose defígado incluem α-2-macroglobulina, haptoglobina, gamaglobulina, apolipoproteína A e gama glutaminil transpeptidase.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto descrito aqui e opcionalmente um ou mais agentesantivirais adicionais, é uma quantidade que é eficaz parareduzir um nível de soro de um marcador de fibrose defígado em pelo menos aproximadamente 10%, pelo menosaproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 25%, pelomenos aproximadamente 30%, pelo menos aproximadamente 35%,pelo menos aproximadamente 4 0%, pelo menos aproximadamente45%, pelo menos aproximadamente 50%, pelo menosaproximadamente 55%, pelo menos aproximadamente 60%, pelomenos aproximadamente 65%, pelo menos aproximadamente 7 0%,pelo menos aproximadamente 75%,· ou pelo menosaproximadamente 80%, ou mais, em comparação com o nível domarcador em um indivíduo não tratado ou em um indivíduotratado com placebo. Aqueles versados na técnica podemfacilmente medir tais marcadores de soro de fibrose defígado, utilizando métodos de ensaio padrão, muitos dosquais são comercialmente disponíveis, e são utilizadósrotineiramente em cenários clínicos. Os métodos de medirmarcadores de soro incluem métodos de base imunológica, porexemplo, ensaios imunossorventes ligados por enzimas(ELISA), radioimunoensaios, e similares, utilizandoanticorpo específico para um dado marcador de soro.

Testes quantitativos de reserva de fígadofuncional também podem ser utilizados para avaliar aeficácia de tratamento com um agonista de receptor d"einterferon e pirfenidona (ou um análogo de pirfenidona),Esses incluem: remoção de verde de indocianina (ICG),capacidade de eliminação de galactose (GEC), teste derespiração de aminopirina (ABT), remoção de antipirina,remoção de monoetilglicina-xilidide (MEG-X) e remoção decafeína.

Como utilizado aqui, uma "complicação associada àcirrose do fígado" se refere a um distúrbio que é umâseqüela de doença de fígado descompensado, isto é, oúocorre subseqüentemente a, e como resultado dódesenvolvimento de, fibrose de fígado, e inclui, porém nãóé limitado a, desenvolvimento de ascites, sangramentovaricoso, hipertensão de portal, icterícia, insuficiênciaprogressiva do fígado, encefalopatia, carcinomáhepatocelular, insuficiência de fígado necessitando détransplante de fígado e mortalidade relacionada a fígado.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I e opcionalmente um ou mais agentesantivirais adicionais, é uma quantidade que é eficaz naredução da incidência (por exemplo, a probabilidade de queum indivíduo desenvolverá) de um distúrbio associado -acirrose do fígado em pelo menos aproximadamente 10%, pelomenos aproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 25%,pelo menos aproximadamente 30%, pelo menos aproximadamente35%, pelo menos aproximadamente 40%, pelo menosaproximadamente 4 5%, pelo menos aproximadamente 50%, pelomenos aproximadamente 55%, pelo menos aproximadamente 60%,pelo menos aproximadamente 65%, pelo menos aproximadamente70%, pelo menos aproximadamente 75% ou pelo menosaproximadamente 80% ou mais, em comparação com um indivíduonão tratado, ou em um indivíduo tratado com placebo.

O fato de se o tratamento com um compostodescrito aqui e opcionalmente um ou mais agentes antiviraisadicionais, é eficaz na redução da incidência de umdistúrbio associado a cirrose do fígado pode facilmente serdeterminado por aqueles versados na técnica.

A redução em fibrose de fígado aumenta a funçãodo fígado. Desse modo, a invenção provê métodos paraaumentar a função de fígado, geralmente envolvendo aadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto descrito aqui, e opcionalmente um ou maisagentes antivirais adicionais. As funções de fígadóincluem, porém não são limitadas a, síntese de proteínascomo proteínas de soro (por exemplo, albumina, fatores decoagulação, fosfatase alcalina, aminotransferases (porexemplo, transaminase de alanina, transaminase deaspartato), 5'-nucleosidade, γ-glutaminil transpeptidase,etc.), síntese de bilirrubina, síntese de colesterol esíntese de ácidos bile; uma função metabólica de fígado,incluindo, porém não limitado a, metabolismo decarboidrato, metabolismo de amônia e aminoácidos,metabolismo de hormônio, e metabolismo de lipídeos;desintoxicação de drogas exógenas; uma função hemodinâmica,incluindo hemodinâmica de portal e esplâncnico; esimilares.

0 fato de se uma função de fígado é aumentada éfacilmente determinável por aqueles versados na técnica,utilizando testes bem estabelecidos de função de fígado.

Desse modo, a síntese de marcadores de função de fígadocomo albumina, fosfatase alcalina, transaminase de alanina,transaminase de aspartato, bilirrubina e similares, podeser avaliada medindo-se o nível desses marcadores no soro,utilizando ensaios enzimáticos e imunológicos padrão. Acirculação esplâncnica e hemodinâmica de portal podem sermedidas por pressão e/ou resistência de cunha de portalutilizando métodos padrão. As funções metabólicas podemser medidas medindo-se o nível de amônia no soro.

O fato de se proteínas de soro normalmentesecretadas pelo fígado estão na faixa normal pode serdeterminado medindo-se os níveis dessas proteínas,utilizando ensaios imunológicos e enzimáticos padrão»Aqueles versados na técnica conhecem as faixas normais paraessas proteínas de soro. O que se segue são exemplos nãolimitadores. O nível normal de transaminase de alanina éaproximadamente 45 IU por mililitro de soro. A faixanormal de transaminase de aspartato é de aproximadamente 5a aproximadamente 4 0 unidades por litro de soro. Abilirrubina é medida utilizando ensaios padrão. Os níveisnormais de bilirrubina são normalmente menores do queaproximadamente 1,2 mg/dL. Os níveis de albumina de sorosão medidos utilizando ensaios padrão. Os níveis normais dealbumina de soro estão compreendidos na faixa deaproximadamente 35 a aproximadamente 55 g/L. 0prolongamento de tempo de protrombina é medido utilizandoensaios padrão. O tempo de protrombina normal é menor doque aproximadamente 4 segundos mais longo do que controle.Uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto descrito aqui, e opcionalmente um ou mais agentesantivirais adicionais, é uma que é eficaz para aumentar ;afunção de fígado em pelo menos aproximadamente 10%, pelomenos aproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 30%,pelo menos aproximadamente 4 0%, pelo menos aproximadamente50%, pelo menos aproximadamente 60%, pelo menosaproximadamente 70%, pelo menos aproximadamente 80% óumais. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto descrito aqui, e opcionalmente um ou maisagentes antivirais adicionais, é uma quantidade eficaz parareduzir um nível elevado de um marcador de soro de funçãode fígado em pelo menos aproximadamente 10%, pelo menosaproximadamente 20%, pelo menos aproximadamente 30%, pelòmenos aproximadamente 40%, pelo menos aproximadamente 50%,pelo menos aproximadamente 60%, pelo menos aproximadamente70%, pelo menos aproximadamente 80%, ou mais, ou reduzir onível de um marcador de soro de função de fígado para estarcompreendido em uma faixa normal. Uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui èopcionalmente um ou mais agentes antivirais adicionais;também é uma quantidade eficaz para aumentar um nívelreduzido de um marcador de soro de função de fígado em pelòmenos aproximadamente 10%, pelo menos aproximadamente 20%,pelo menos aproximadamente 30%, pelo menos aproximadamente40%, pelo menos aproximadamente 50%, pelo menosaproximadamente 60%, pelo menos aproximadamente 7 0%, pelomenos aproximadamente 80%, ou mais, ou aumentar o nível domarcador de soro de função de fígado para estarcompreendido em uma faixa normal.

Dosagens, Formulações e Vias de Administração

Nos métodos expostos, o(s) agente(s) ativo(s)(por exemplo, um composto ou compostos descritos aqui, eopcionalmente um ou mais agentes antivirais adicionais)pode(m) ser administrado(s) ao hospedeiro utilizandoqualquer meio conveniente capaz de resultar no efeitoterapêutico desejado. Desse modo, o agente pode serincorporado em uma variedade de formulações paraadministração terapêutica. Mais particularmente, osagentes da presente invenção podem ser formulados emcomposições farmacêuticas pela combinação com veículos oudiluentes farmaceuticamente aceitáveis, apropriados, epodem ser formulados em preparados em formas sólida, semi-sólida, líquida ou gasosa, como comprimidos, cápsulas, pós,grânulos, ungüentos, soluções, supositórios, injeções,inalantes e aerossóis.

Formulações

O(s) agente(s) ativo(s) discutido(s) acima (porexemplo, os compostos 1-10 expostos nas Tabelas 1-2 abaixo)pode(m) ser formulado(s) utilizando reagentes e métodos bemconhecidos. As composições são fornecidas em formulação comexcipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is). Uma amplavariedade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis sãõconhecidos na técnica e não necessitam ser discutidos emdetalhe na presente invenção. Excipientes farmaceuticamenteaceitáveis foram amplamente descritos em uma variedade depublicações, incluindo, por exemplo, A. Gennaro (2000)"Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20aedição, Lippincott, Williams & Wilkins; PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel èoutros, eds., 7a ed., Lippincott, Williams & Wilkins; çHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe eoutros, eds., 3a ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, comoveículos, adjuvantes, carreadores ou diluentes, sãõfacilmente disponíveis para o público. Além disso,substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, comoagentes de tamponamento e ajustadores de pH, agentes deajuste de tonicidade, estabilizadores, agentes umectantes esimilares, são facilmente disponíveis para o público.

Em algumas modalidades, um agente é formulado emum tampão aquoso. Tampões aquosos apropriados incluem,porém não são limitados a, tampões de acetato, succinato,citrato e fosfato variando em resistências de 5mM a lOOmlNÍ.Em algumas modalidades, o tampão aquoso inclui reagentesque fornecem uma solução isotônica. Tais reagentlsincluem, porém não são limitados a, cloreto de sódio; eaçúcares por exemplo, manitol, dextrose, sacarose èsimilares. Em algumas modalidades, o tampão aquoso incluiainda um agente tensoativo não iônico como polissorbato 20ou 80. Opcionalmente, as formulações podem incluir aindaum conservante. Conservantes apropriados incluem, porémnão são limitados a, álcool benzílico, fenol, clorobutanol,cloreto de benzalcônio, e similares. Em muitos casos, aformulação é armazenada em aproximadamente 4°C. Asformulações também podem ser Iiofilizadas, em cujo casoelas incluem geralmente agentes de crioproteção comosacarose, trealose, lactose, maltose, manitol e similares:Formulações liofilizadas podem ser armazenadas duranteperíodos prolongados de tempo, mesmo em temperaturasambiente.

Como tal, a administração dos agentes pode serobtida em vários modos, incluindo administração oral bucal, reta, parenteral, intraperitoneal, intradérmica,subcutânea, intramuscular, transdérmica, intratraqueal,etc. Em muitas modalidades, a administração é por injeçãode bolo, por exemplo, injeção de bolo subcutânea, injeçãode bolo intramuscular, e similares.

As composições farmacêuticas da invenção podemser administradas por via oral, parenteral ou via umreservatório implantado. A administração oral ou

administração por injeção é preferida.

A administração subcutânea de uma composiçãofarmacêutica da invenção é realizada utilizando métodos edispositivos padrão, por exemplo, agulha e seringa, umsistema de fornecimento por orifício de injeção subcutânea',e similares. Vide, por exemplo, as patentes US Nos.3.547.119; 4.7 55.173; 4.531.937; 4.311.137 e 6.017.328.LJma combinação de um orifício de injeção subcutânea e umdispositivo para administração de uma composiçãofarmacêutica da invenção em um paciente através do orifícioé mencionado aqui como "sistema de fornecimento pororifício de injeção subcutânea." Em muitas modalidades, aadministração subcutânea é obtida por fornecimento de bolopor agulha e seringa.

Em formas de dosagem farmacêuticas, os agentespodem ser administrados na forma de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, ou também podem serutilizados individualmente ou em associação apropriada, bemcomo em combinação, com outros compostos farmaceuticamenteativos. Os seguintes métodos e excipientes sãp

simplesmente exemplares e não são de modo algumlimitadores.

Para preparados orais, os agentes podem serutilizados individualmente ou em combinação com aditivosapropriados para preparar comprimidos, pós, grânulos oucápsulas, por exemplo, com aditivos convencionais, comolactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; comligantes, como celulose cristalina, derivados de celulose,

acácia, amido de milho ou gelatinas; com agentes dedesintegração como amido de milho, amido de batata ou.carbóximetilcelulose de sódio; com lubrificantes, comotalco ou estearato de magnésio; e se desejado, comdiluentes, agentes de tamponamento, agentes umectantes,conservantes e agentes aromatizantes.

Os agentes podem ser formulados em preparadospara injeção pela dissolução, suspensão ou emulsificaçãodos mesmos em um solvente aguoso ou não aguoso, como óleosvegetais ou outros óleos similares, glicerideos de ácidoalifático sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos mai.selevados ou propilenoglicol; e se desejado, com aditivosconvencionais como solubilizadores, agentes isotônicos,agentes de suspensão, agentes emulsificantes,estabilizadores e conservantes.

Além disso, os agentes podem ser fabricados comosupositórios pela mistura com uma variedade de bases comobases emulsificantes ou bases solúveis em água. Oscompostos da presente invenção podem ser administrados porvia retal através de um supositório. 0 supositório pod^incluir veículos como manteiga de cacau, carboceras epolietilenoglicóis, que derretem em temperatura corpórea.,mas são solidificados em temperatura ambiente.

Formas de dosagem unitária para administraçãooral ou retal como xaropes, elixires e suspensões podem serfornecidas onde cada unidade de dosagem, por exemplo,colher de chá, colher de mesa, comprimido ou supositóriocontém uma quantidade predeterminada da composição contendoum ou mais inibidores. Similarmente, as formas de dosagemunitária para administração intravenosa ou por injeçãopodem compreender o(s) inibidor(es) em uma composição comóuma solução em água estéril, solução salina normal ou outròveiculo farmaceuticamente aceitável.

0 termo "forma de dosagem unitária", comóutilizado aqui, se refere a unidades fisicamente distintasapropriadas como dosagens unitárias para seres humanos eanimais, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de compostos da presente invenção calculadaem uma quantidade suficiente para produzir o efeitodesejado em associação a um diluente, portador ou veiculofarmaceuticamente aceitável. As especificações para asformas de dosagem unitária novas da presente invençãodependem do composto especifico empregado e do efeito a serobtido, e da farmacodinâmica associada a cada composto nohospedeiro.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, comoveículos, adjuvantes, carreadores ou diluentes, sãofacilmente disponíveis para o público. Além disso,substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, comoagentes de tamponamento e ajustadores de pH, agentes deajuste de tonicidade, estabilizadores, agentes umectantes esimilares, são facilmente disponíveis para o público.

Outros agentes antivirais ou antifibróticosComo discutido acima, um método exposto será emalgumas modalidades realizado pela administração de uminibidor de NS3 que é um composto descrito aqui, eopcionalmente um ou mais agente(s) antiviral(is)adicional(is).

Em algumas modalidades, o método inclui ainda aadministração de um ou mais agonista(s) de receptor deinterferon. Agonistas de receptor de interferon sãodescritos acima.

Em outras modalidades, o método inclui ainda aadministração de pirfenidona ou um análogo de pirfenidona.Pirfenidona e análogos de pirfenidona são descritos acima.

Agentes antivirais adicionais que são apropriadospara uso em terapia de combinação incluem, porém não sãolimitados a, nucleotídeo e análogos de nucleosídeo.Exemplos não limitadores incluem azidotimidina (AZT)(zidovudina), e análogos e derivados dos mesmos; 2',3'-dideóxi inosina (DDI) (didanosina) , e análogos e derivadosdos mesmos; 2',3'-dideóxi citidina (DDC) (dideóxicitidina), e análogos e derivados dos mesmos; 2' ,3' -didehidro-2',3'-dideóxi timidina (D4T) (estavudina), eanálogos e derivados dos mesmos; combivi'r; abacavir;adefovir dipoxil; cidofovir; ribavirina; análogos deribavirina e similares.

Em algumas modalidades, o método inclui ainda aadministração de ribavirina. Ribavirina, Ι-β-D-ribofuranosil-lH-1,2,4-triazol-3-carboxamida, disponíveljunto a ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif., édescrito no índice de Merck, composto no. 8199, décimaprimeira edição. Sua fabricação e formulação são descritasna patente US no. 4.211.771. A invenção também considera ouso de derivados de ribavirina (vide, por exemplo, apatente US no. 6.277.830). A ribavirina pode seradministrada por via oral em forma de comprimido qucápsula, ou na forma de administração igual ou diferente eem via igual ou diferente do agonista de receptor deinterferon. Evidentemente, outros tipos de administraçãodos dois medicamentos, à medida que se tornam disponíveis,são considerados, como por pulverização nasal, por viatransdérmica, intravenosa, por supositório, por forma dedosagem de liberação controlada, etc. Qualquer forma deadministração funcionará desde que as dosagens adequadassejam fornecidas sem destruir o ingrediente ativo.

Em algumas modalidades, um agente antivirc.ladicional é administrado durante todo o curso de tratamentocom composto de inibidor de NS3. Em outras modalidades, umagente antivira.1 adicional é administrado por um período detempo que sobrepõe aquele do tratamento com compostoinibidor de NS 3, por exemplo, o tratamento coma genteantiviral adicional pode iniciar antes do inicio dotratamento com composto inibidor de NS3 e terminar antes dotérmino do tratamento com composto inibidor de NS3; otratamento com agente antiviral adicional pode iniciar apóso inicio do tratamento com composto inibidor de NS3 eterminar após o término do tratamento com composto inibidorde NS3; o tratamento com agente antiviral adicional podeiniciar após o inicio do tratamento com composto inibidorde NS3 e terminar antes do término do tratamento comcomposto inibidor de NS3; ou o tratamento com agentteantiviral adicional pode iniciar antes do inicio dotratamento com composto inibidor de NS3 e terminar após otérmino do tratamento com composto inibido de NS3.Métodos para TratamentoMonoterapias

O composto inibidor de NS3 da invenção pode serutilizado em terapia aguda ou crônica para doença de HCV.Em muitas modalidades, o composto inibidor de NS3 éadministrado por um período de aproximadamente 1 dia aaproximadamente 7 dias, ou aproximadamente 1 semana aaproximadamente 2 semanas, ou aproximadamente 2 semanas âaproximadamente 3 semanas, ou aproximadamente 3 semanas £aproximadamente 4 semanas, ou aproximadamente 1 mês aaproximadamente 2 meses, ou aproximadamente 3 meses £aproximadamente 4 meses, ou aproximadamente 4 meses aaproximadamente 6 meses, ou aproximadamente 6 meses aaproximadamente 8 meses, ou aproximadamente 8 meses aaproximadamente 12 meses, ou pelo menos um ano, e pode seradministrado durante períodos de tempo mais longos. 0composto inibidor de NS3 pode ser administrado 5 vezes pordia, 4 vezes por dia, tid, bid, gd, god, biw, tiw, gw, gow,;três vezes por mês, ou uma vez por mês. Em outrasmodalidades, o composto inibidor de NS3 é administrado comóuma infusão continua.

Em muitas modalidades, um composto inibidor deNS3 da invenção é administrado por via oral.

Com relação aos métodos acima descritos para otratamento de doença de HCV em um paciente, um compostoinibidor de NS3 da invenção pode ser administrado aopaciente em uma dosagem de aproximadamente 0,01 mg ;aaproximadamente 100 mg/kg do peso corpóreo do paciente pordia, em 1 a 5 doses divididas por dia. Em algumasmodalidades, o composto inibidor de NS3 é administrado emuma dosagem de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 5mg /peso corpóreo do paciente por dia, em 1 a 5 dosesdivididas por dia.

A quantidade de ingrediente ativo que pode sercombinada com materiais de veiculo para produzir uma formade dosagem pode variar dependendo do hospedeiro a sertratado e do modo de administração especifico. Umpreparado farmacêutico tipico pode conter deaproximadamente 5% a aproximadamente 95% de ingredienteativo (p/p). Em outras modalidades, o preparadofarmacêutico pode conter aproximadamente 20% aaproximadamente 8 0% de ingrediente ativo.

Aqueles versados na técnica reconhecerãofacilmente que niveis de dose podem-variar como uma funçãodo composto inibidor de NS3 especifico, gravidade dossintomas e suscetibilidade do sujeito aos efeitoscolaterais. Dosagens preferidas para um composto inibidoíde NS3 dado são facilmente determináveis por aquelesversados na técnica por uma variedade de meios. Um meippreferido é medir a potência fisiológica de um dadoagonista de receptor de interferon.

Em muitas modalidades, múltiplas doses decomposto inibidor de NS3 são administradas. Por exemplo>um composto inibidor de NS3 é administrado uma vez por mês,duas vezes por mês, três vezes por mês, semanas alternadas(qow), uma vez por semana (qw), duas vezes por semana(biw), três vezes por semana (tiw), quatro vezes porsemana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana, diasalternados (qod), diariamente (qd), duas vezes por dia(qid), ou três vezes por dia (tid), durante um período detempo que varia de aproximadamente um dia a aproximadamenteuma semana, de aproximadamente duas semanas aaproximadamente quatro semanas, de aproximadamente um mês aaproximadamente dois meses, de aproximadamente dois meses aaproximadamente; quatro meses, de aproximadamente quatromeses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seismeses a aproximadamente oito meses, de aproximadamente oitomeses a aproximadamente 1 ano, de aproximadamente 1 ano aaproximadamente 2 anos, ou de aproximadamente 2 anos aaproximadamente 4 anos ou mais.

Terapias de Combinação com Ribavirina

Em algumas modalidades, os métodos fornecemterapia de combinação compreendendo a administração de umcomposto inibidor de NS3 como descrito acima, e umaquantidade eficaz de ribavirina. Ribavirina pode seradministrada em dosagens de aproximadamente 400 mg,aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg ouaproximadamente 1200 mg por dia.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para incluir a administraçãoconjunta ao paciente de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de ribavirina pela duração do curso desejado detratamento com composto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para incluir a administraçãoconjunta ao paciente de aproximadamente 800 mg aaproximadamente 1200 mg de ribavirina por via oral por diapela duração do curso desejado de tratamento com compostoinibidor de NS3. Em outra modalidade, qualquer um dosmétodos acima descritos pode ser modificado para incluir aadministração conjunta ao paciente de (a) 1000 mg deribavirina por via oral por dia se o paciente tiver um pesocorpóreo menor do que 75 kg ou (b) 1200 mg de ribavirinapor via oral por dia se o paciente tiver um peso corpóreomaior ou igual a 75 kg, onde a dosagem diária de ribaviririaé opcionalmente dividida em 2 doses pela duração do cursodesejado de tratamento com composto inibidor de NS3.

Terapias de Combinação com Levovirina

Em algumas modalidades, os métodos fornecem aterapia de combinação compreendendo a administração de umcomposto inibidor de NS3 como descrito acima, e umaquantidade eficaz de levovirina. Levovirina é geralmenteadministrada em uma quantidade que varia de aproximadamente30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg $

aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg a

aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a

aproximadamente 300 gm, de aproximadamente 300 mg ã

aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a

aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg à

aproximadamente 1000 mg, ou de aproximadamente 700 a

aproximadamente 900 mg por dia, ou aproximadamente 10 mg/kqde peso corpóreo por dia. Em algumas modalidades,levovirina é administrado por via oral em dosagens deaproximadamente 4 00, aproximadamente 800, aproximadamente1000, ou aproximadamente 1200 mg por dia para o cursodesejado de tratamento com composto inibidor de NS3.

Terapias de Combinação com Viramidina

Em algumas modalidades, os métodos fornecemterapia de combinação compreendendo a administração de umcomposto inibidor de NS3 como descrito acima, e umaquantidade eficaz de viramidina. Viramidina é geralmenteadministrada em uma quantidade que varia de aproximadamente30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg aaproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg aaproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg aaproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg aaproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg aaproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg aaproximadamente 1000 mg, OU de aproximadamente 700 aaproximadamente 900 mg por dia, ou aproximadamente 10 mg/kgde peso corpóreo por dia. Em algumas modalidades,viramidina é administrada por via oral em dosagens deaproximadamente 800, ou aproximadamente 1600 mg por diapara o curso desejado de tratamento com composto inibidorde NS3.

Terapias de Combinação com Inibidores de Alfa-glicosidase

Inibidores de α-glicosidase apropriados incluemqualquer um dos imino-açúcares acima descritos, incluindoderivados de cadeia de alquila longa de imino açúcares comorevelado na publicação de patente US no. 2004/0110795;inibidores de α-glicosidases associados a retículpendoplásmico; inibidores de α-glicosidase ligado pormembrana; miglitol (Glyset®), e derivados ativos, eanálogos dos mesmos; e acarbose (Precose®), e derivadosativos e análogos dos mesmos.

Em muitas modalidades, os métodos fornecemterapia de combinação compreendendo administrar um compostoinibidor de NS 3 como descrito acima, e uma quantidadeeficaz de um inibidor de α-glicosidase administrado por umperíodo de aproximadamente 1 dia a aproximadamente 7 diasou aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, ouaproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, ouaproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, ouaproximadamente 1 mês a aproximadamente 2 meses, ouaproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, ou

aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 6 meses, ouaproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, ouaproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, ou pelomenos um ano, e podem ser administrados durante períodosmais longos de tempo.

Um inibidor de α-glicosidase pode seradministrado 5 vezes por dia, 4 vezes por dia, tid (trêsvezes por dia), bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, três vezespor mês, ou uma vez por mês. Em outras modalidades, uminibidor de α-glicosidase é administrado como uma infusãocontínua.

Em muitas modalidades, um inibidor de a-glicosidase é administrado por via oral.

Com relação aos métodos descritos acima para otratamento de uma infecção por flavivírus, tratamento deinfecção por HCV, e tratamento de fibrose de fígado queocorre como resultado de uma infecção por HCV, os métodosfornecem terapia de combinação compreendendo administrar umcomposto inibidor de NS3 como descrito acima, e umaquantidade eficaz de inibidor de α-glicosidase administradaao paciente em uma dosagem de aproximadamente 10 mg por diáa aproximadamente 600 mg por dia em doses divididas, porexemplo, de aproximadamente 10 mg por dia a aproximadamente30 mg por dia, de aproximadamente 30 mg por dia aaproximadamente 60 mg por dia, de aproximadamente 60 mg pordia a aproximadamente 75 mg por dia, de aproximadamente 75mg por dia a aproximadamente 90 mg por dia, deaproximadamente 90 mg por dia a aproximadamente 120 mg pordia, de aproximadamente 120 mg por dia a aproximadamente150 mg por dia, de aproximadamente 150 mg por dia aaproximadamente 180 mg por dia, de aproximadamente 180 mgpor dia a aproximadamente 210 mg por dia, deaproximadamente 210 mg por dia a aproximadamente 240 mg pordia, de aproximadamente 24 0 mg por dia a aproximadamente270 mg por dia, de aproximadamente 270 mg por dia aaproximadamente 300 mg por dia, de aproximadamente 300 mgpor dia a aproximadamente 360 por dia, de aproximadamente360 mg por dia a aproximadamente 420 mg por dia, deaproximadamente 420 mg por dia a aproximadamente 48 0 mg pordia, ou de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 600 mgpor dia.

Em algumas modalidades, os métodos fornecemterapia de combinação compreendendo administrar um compostoinibidor de NS3 como descrito acima, e uma quantidadeeficaz de inibidor de α-glicosidase administrado em umadosagem de aproximadamente 10 mg três vezes por dia. Emalgumas modalidades, um inibidor de α-glicosidase éadministrado em uma dosagem de aproximadamente 15 mg trêsvezes por dia. Em algumas modalidades, um inibidor de a-glicosidase é administrado em uma dosagem deaproximadamente 20 mg três vezes por dia. Em algumasmodalidades, um inibidor de α-glicosidase é administrado emuma dosagem de aproximadamente 25 mg três vezes por dia. Eitialgumas modalidades, um inibidor de α-glicosidase éadministrado em uma dosagem de aproximadamente 30 mg trêsvezes por dia. Em algumas modalidades, um inibidor de αglicosidase é administrado em uma dosagem deaproximadamente 40 mg três vezes por dia. Em algumasmodalidades, um inibidor de α-glicosidase é administrado emuma dosagem de aproximadamente 50 mg três vezes por dia. Emalgumas modalidades, um inibidor de α-glicosidase éadministrado em uma dosagem de aproximadamente 100 mg trêsvezes por dia. Em algumas modalidades, um inibidor de a-glicosidase é administrado em uma dosagem cieaproximadamente 75 mg por dia a aproximadamente 150 mg pordia em duas ou três doses divididas, onde o indivíduo pesa60 kg ou menos. Em algumas modalidades, um inibidor de a-glicosidase é administrado em uma dosagem deaproximadamente 75 mg por dia a aproximadamente 300 mg pordia em duas ou três doses divididas, onde o indivíduo pesa60 kg ou mais.

A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo,inibidor de α-glicosidase) que pode ser combinada commateriais portadores para produzir uma forma de dosagempode variar dependendo do hospedeiro a ser tratado e domodo de administração específico. Um preparado farmacêuticotípico pode conter de aproximadamente 5% a aproximadamente95% de ingrediente ativo (p/p). Em outras modalidades, opreparado farmacêutico pode conter de aproximadamente 20% aaproximadamente 8 0% de ingrediente ativo.

Aqueles versados reconhecerão que níveis de dosepodem variar como função do inibidor de α-glicosidase,gravidade dos sintomas e suscetibilidade do sujeito aefeitos colaterais. Dosagens preferidas para um dadoinibidor de α-glicosidase são facilmente determináveis poraqueles versados na técnica por uma variedade de meios. Ummeio típico é medir a potência fisiológica de um dadoagente ativo.

Em muitas modalidades, múltiplas doses de uminibidor de α-glicosidase são administradas. Por exemplo/os métodos fornecem terapia de combinação compreendendoadministrar um composto inibidor de NS3 como descritoacima, e uma quantidade eficaz de inibidor de a-glicosidaseadministrada uma vez por mês, duas vezes por mês, trêsvezes por mês, semanas alternadas (qow), uma vez por semana(qw), duas vezes por semana (biw), três vezes por semana(tiw), quatro vezes por semana, cinco vezes por semana,seis vezes por semana, dias alternados (qod), diariamente(qd) , duas vezes por dia (qid) , ou três vezes por dia(tid), durante um período de tempo que varia deaproximadamente um dia a aproximadamente uma semana, deaproximadamente duas semanas a aproximadamente quatrosemanas, de aproximadamente um mês a aproximadamente doismeses, de aproximadamente dois meses a aproximadamentequatro meses, de aproximadamente quatro meses aaproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses aaproximadamente oito meses, de aproximadamente oito meses aaproximadamente 1 ano, de aproximadamente 1 ano aaproximadamente 2 anos, ou de aproximadamente 2 anos aaproximadamente 4 anos ou mais.

Terapias de Combinação com Timosina-g

Em algumas modalidades, os métodos fornecemterapia de combinação compreendendo a administração de umcomposto inibidor de NS3 como descrito acima, e umaquantidade eficaz de timosina-α. Timosina-a (Zadaxin™) ègeralmente administrada por injeção subcutânea. Timosina-apode ser administrada tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow,três vezes por mês, uma vez por mês, substancialmente,continuamente ou continuamente pelo curso desejado detratamento com composto inibidor de NS3. Em muitasmodalidades, timosina-α é administrada duas vezes porsemana pelo curso desejado de tratamento com compostoinibidor de NS3. As dosagens eficazes de timosina-α variamde aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, porexemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1,0mg, de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1,5 mg, deaproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 2,0 mg, deaproximadamente 2,0 mg a aproximadamente 2,5 mg, deaproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 3,0 mg, deaproximadamente 3,0 mg a aproximadamente 3,5 mg, deaproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 4,0 mg, deaproximadamente 4,0 mg a aproximadamente 4,5 mg, ou deaproximadamente 4,5 mg a aproximadamente 5,0 mg. Em

modalidades especificas, timosina-α é administrada emdosagens contendo uma quantidade de 1,0 mg ou 1,6 mg.

Timosina-α pode ser administrada durante umperíodo de tempo que varia de aproximadamente um dia aaproximadamente uma semana, de aproximadamente duas semanas

a aproximadamente quatro semanas, de aproximadamente um mêsa aproximadamente dois meses, de aproximadamente dois mesesa aproximadamente quatro meses, de aproximadamente quatromeses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seismeses a aproximadamente oito meses, de aproximadamente oitomeses a aproximadamente 1 ano, de aproximadamente 1 ano aaproximadamente 2 anos, ou de aproximadamente 2 anos aaproximadamente 4 anos ou mais. Em uma modalidade^timosina-α é administrada pelo curso desejado de tratamentocom composto inibidor de NS3.

Terapias de Combinação com Interferon(s)Em muitas modalidades, os métodos fornecemterapia de combinação compreendendo a administração de umcomposto inibidor de NS3 como descrito acima, e umaquantidade eficaz de um agonista de receptor de interferon.

Em algumas modalidades, um composto da fórmula I e umagonista de receptor de interferon do tipo I ou III sãoadministrados em conjunto nos métodos de tratamento dainvenção. Os agonistas de receptor de interferon do tipo Iapropriados para uso na presente invenção incluem qualquerinterferon-α (IFN-a). Em certas modalidades, o interferon-α é um interferon-α com polietilenoglicol. Em certasoutras modalidades, o interferon-α é um interferon deconsenso, como interferon alfacon-1 INFERGEN®. Ainda emoutras modalidades, o interferon-α é um interferon deconsenso de mono polietilenoglicol (30 kD, linear).

Dosagens eficazes de um IFN-α variam dèaproximadamente 3 μg a aproximadamente 27 μg, dèaproximadamente 3 MU a aproximadamente 10 MU, dêaproximadamente 90 μg a aproximadamente 180 μg, ou deaproximadamente 18 μg a aproximadamente 90 μg. Dosagenseficazes de IFN-α de consenso Infergen® incluemaproximadamente 3μg, aproximadamente 6 μg, aproximadamente9 μg, aproximadamente 12 μg, aproximadamente 15 μq:raproximadamente 18 μg, aproximadamente 21 μο[,aproximadamente 24 μg, aproximadamente 27 μg, ouaproximadamente 30 μg, de droga por dose. Dosagenseficazes de IFN-a2a e IFN-a2b variam de 3 milhões deunidades (MU) a 10 MU por dose. Dosagens eficazes de IFN-a2a com PEGASYS®PEGlicolado contêm uma quantidade deaproximadamente 90 μg a 270 μg, ou aproximadamente 180 μς,de droga por dose. Dosagens eficazes de IFN-a2b Compolietilenoglicol POLIETILENOGLICOL-INTRON® contêm umaquantidade de aproximadamente 0,5 μg a 3,0 μg de droga porkg de peso corpóreo por dose. Dosagens eficazes dèinterferon de consenso com polietilenoglicol(POLIETILENOGLICOL-CIFN) contêm uma quantidade deaproximadamente 18 μς a aproximadamente 90 μς, ou deaproximadamente 27 μς a aproximadamente 60 μς, ouaproximadamente 45 μς, de peso de aminoácido CIFN por dosede POLIETILENOGLICOL-CIFN. Dosagens eficazes de CIFN demono PEG(30 kD, linear) contêm uma quantidade deaproximadamente 45 μg a aproximadamente 270 μς, ouaproximadamente 60 μς a aproximadamente 180 μς, ouaproximadamente 90 μg a aproximadamente 120 μg, de drogapor dose. IFN-α pode ser administrado diariamente, em diasalternados, uma vez por semana, três vezes por semana,semanas alteradas, três vezes por mês, uma vez por mês,substancialmente continuamente ou continuamente.

Em muitas modalidades, o agonista de receptor deinterferon do tipo I ou tipo III e/ou o agonista dereceptor de interferon do tipo II é administrado por umperíodo de aproximadamente 1 dia a aproximadamente 7 dias,ou aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, ouaproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, ouaproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, ouaproximadamente 1 mês a aproximadamente 2 meses, ouaproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, ouaproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, ouaproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, ouaproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, ou pelòmenos um ano, e pode ser administrado durante períodos detempo mais longos. Regimes de dosagem podem incluir tid,bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, três vezes por mês, ouadministrações mensais. Em algumas modalidades, a invençãoprovê qualquer um dos métodos descritos acima nos quais adosagem desejada de IFN-a é administrada por via subcutâneàao paciente por fornecimento de bolo qd, qod, tiw, biw, qw,qow, três vezes por mês, ou mensalmente, ou é administradopor via subcutânea ao paciente por dia por fornecimentosubstancialmente continuo ou continuo, para a duraçãodesejada de tratamento. Em outras modalidades, a invençãoprovê qualquer um dos métodos acima descritos nos quais adosagem desejada de IFN-α com polietilenoglicól(POLIETILENOGLICOL-IFN-a) é administrada por via subcutâneaao paciente por fornecimento de bolo qw, qow, três vezespor mês ou mensalmente para a duração desejada detratamento.

Em outras modalidades, um composto inibidor deNS3 e um agonista de receptor de interferon do tipo II sãoadministrados em conjunto nos métodos de tratamento dainvenção. Os agonistas de receptor de interferon do tipoII apropriados para uso na presente invenção incluemqualquer interferon-γ (IFN-γ).

Dosagens eficazes de IFN-γ podem variar deaproximadamente 0,5 μg/m2 a aproximadamente 500 μg/m'!,normalmente de aproximadamente 1,5 μg/m2 a 200 μς/τα'',dependendo do tamanho do paciente. Essa atividade sebaseia em IO6 unidades internacionais (U) por 50 μg deproteína. IFN-γ pode ser administrado diariamente, em diasalternados, três vezes por semana, ou substancialmentecontinuamente ou continuamente.

Em modalidades específicas de interesse, IFN-γ éadministrado a um indivíduo em uma forma de dosagemunitária de aproximadamente 25 μg a aproximadamente 500 μς,aproximadamente 50 μg a aproximadamente 400 μg, ou deaproximadamente 100 μς a aproximadamente 300 μς. Emmodalidades específicas de interesse, a dosagem éaproximadamente 200 μg IFN-γ. Em muitas modalidades deinteresse, IFN-ylb é administrado.Onde a dosagem é 200 μς IFN-γ por dose, aquantidade de IFN-γ por peso corpóreo (considerando umafaixa de pesos corpóreos de aproximadamente 4 5 kg aaproximadamente 135 kg) está na faixa de aproximadamente4,4 μg IFN-γ por kg de peso corpóreo a aproximadamente 1,4 8μg IFN-γ por kg de peso corpóreo.

A área superficial do corpo dos indivíduos emquestão varia de aproximadamente 1,33 m2 a aproximadamente2,50 m2. Desse modo, em muitas modalidades, uma dosagem deIFN-γ varia de aproximadamente 150 μg/m2 a aproximadamenteμg/m2. Por exemplo, uma dosagem de IFN-γ varia deaproximadamente 20 μg/m2 a aproximadamente 30 μg/m2, deaproximadamente 30 μg/m2 a aproximadamente 40 μg/m2, deaproximadamente 40 μg/m2 a aproximadamente 50 μg/m2, deaproximadamente 50 μg/m2 a aproximadamente 60 μg/m2, deaproximadamente 60 μg/m2 a aproximadamente 70 μg/m2, deaproximadamente 70 μg/m2 a aproximadamente 80 μg/m2, deaproximadamente 80 μg/m2 a aproximadamente 90 μg/m2, deaproximadamente 90 μg/m2 a aproximadamente 100 μg/m2, deaproximadamente 100 μg/m2 a aproximadamente 110 μg/m2, deaproximadamente 110 μg/m2 a aproximadamente 120 μg/m2, deaproximadamente 120 μg/m2 a aproximadamente 130 μg/m2, deaproximadamente 130 μg/m2 a aproximadamente 140 μg/m2, oude aproximadamente 140 μg/m2 a aproximadamente 150 μg/m2.

Em algumas modalidades, os grupos de dosagem variam deaproximadamente 25 μg/m2 a aproximadamente 100 μg/m2. Emoutras modalidades, os grupos de dosagem variam deaproximadamente 25 μg/m2 a aproximadamente 50 μg/m2.

Em algumas modalidades, um agonista de receptor:de interferon do tipo I ou tipo III é administrado em umprimeiro regime de dosagem, seguido por um segundo regimede dosagem. O primeiro regime de dosagem do agonista dereceptor de interferon do tipo I ou tipo III (tambémmencionado como "o regime de indução") envolve geralmente aadministração de uma dosagem mais elevada do agonista de

receptor de interferon do tipo I ou tipo III. Por exemplo,no caso de IFN-α de consenso Infergen ®, o primeiro regimede dosagem compreende a administração de CIFN emaproximadamente 9 μg, aproximadamente 15 μg,aproximadamente 18 μg, ou aproximadamente 27 μg. O

primeiro regime de dosagem do agonista de receptor dèinterferon do tipo I ou tipo III pode ser administradodiariamente, em dias alternados, três vezes por semana, emsemanas alternadas, três vezes por mês, uma vez por mês,substancialmente continuamente ou continuamente.

O primeiro regime de dosagem do agonista dereceptor de interferon do tipo I ou tipo III é administradopor um primeiro período de tempo, cujo período de tempiopode ser pelo menos aproximadamente 4 semanas, pelo menosaproximadamente 8 semanas ou pelo menos aproximadamente 12semanas.

O segundo regime de dosagem do agonista dereceptor de interferon do tipo I ou tipo III (tambémmencionado como a "dose de manutenção") envolve geralmentea administração de uma quantidade inferior de agonista dereceptor de interferon do tipo I ou tipo III. Por exemplo,no caso de CIFN, o segundo regime de dosagem compreende aadministração de CIFN em uma dose de pelo menosaproximadamente 3 μ, pelo menos aproximadamente 9 μg, pelomenos aproximadamente 15 μg, ou pelo menos aproximadamente18 μς. O segundo regime de dosagem pode abranger um únicoevento de dosagem, ou pelo menos dois ou mais eventos dedosagem.

o segundo regime de dosagem do agonista dereceptor de interferon do tipo I ou tipo III pode seradministrado diariamente, em dias alternados, três vezespor semana, em semanas alternadas, três vezes por mês, umavez por mês, substancialmente continuamente oucontinuamente.

Em algumas modalidades, onde um regime de dosagemde "indução"/"manutenção" de um agonista de receptor deinterferon do tipo I ou tipo III é administrado, uma dosede "iniciação" de um agonista de receptor de interferon dotipo II (por exemplo, IFN-γ) é incluída. Nessasmodalidades, IFN-γ é administrado por um período de tempode aproximadamente 1 dia a aproximadamente 14 dias, deaproximadamente 2 dias a aproximadamente 10 dias, ou deaproximadamente 3 dias a aproximadamente 7 dias, antes doinício de tratamento com o agonista de receptor deinterferon do tipo I ou tipo III. Esse período de tempo émencionado como a fase de "iniciação".

Em algumas dessas modalidades, o tratamento comagonista de receptor de interferon do tipo II é continuadodurante todo o período de tratamento com o agonista dereceptor de interferon do tipo I ou tipo III. Em outrasmodalidades, o tratamento com agonista de receptor deinterferon do tipo II é descontinuado antes do término dotratamento com o agonista de receptor de interferon do tipo

I ou tipo III. Nessas modalidades, o tempo total detratamento com agonista de receptor de interferon do tipô

II (incluindo a fase de "iniciação") é de aproximadamente 2dias a aproximadamente 30 dias, de aproximadamente 4 dias aaproximadamente 25 dias, de aproximadamente 8 dias áaproximadamente 20 dias, de aproximadamente 10 dias àaproximadamente 18 dias, ou de aproximadamente 12 dias áaproximadamente 16 dias. Ainda em outras modalidades, otratamento com agonista de receptor de interferon do tipoII é descontinuado após o inicio do tratamento com oagonista de receptor de interferon do tipo I ou tipo III.

Em outras modalidades, o agonista de receptor deinterferon do tipo I ou tipo III é administrado em regimede dosagem única. Por exemplo, no caso de CIFN, a dose deCIFN está geralmente compreendida em uma faixa deaproximadamente 3 μg a aproximadamente 15 μg, ou deaproximadamente 9 μg a aproximadamente 15 μς. A dose dèagonista de· receptor de interferon do tipo I ou tipo III égeralmente administrada diariamente, em dias alternados,três vezes por semana, em semanas alternadas, três vezespor mês, uma . vez por mês, ou substancialmentecontinuamente. A dose do agonista de receptor deinterferon do tipo I ou tipo III é administrada por umperiodo de tempo, cujo período pode ser, por exemplo, depelo menos aproximadamente 24 semanas a pelo menosaproximadamente 4 8 semanas ou mais longo.

Em algumas modalidades, onde um regime de dosagemúnica de um agonista de receptor de interferon do tipo I outipo III é administrado, uma dose de "iniciação" de umagonista de receptor de interferon do tipo II (por exemplo,IFN-γ) é incluída. Nessas modalidades, IFN-γ é administradopor um período de tempo de aproximadamente 1 dia aaproximadamente 14 dias, de aproximadamente 2 dias aaproximadamente 10 dias, ou de aproximadamente 3 dias aaproximadamente 7 dias, antes do início do tratamento com oagonista de receptor de interferon do tipo I ou tipo III.Esse período de tempo é mencionado com a fase de"iniciação". Em algumas dessas modalidades, o tratamentocom agonista de receptor de interferon do tipo II ècontinuado durante todo o período de tratamento com oagonista de receptor de interferon do tipo I ou tipo III.Em outras modalidades, o tratamento com agonista dereceptor de interferon do tipo II é descontinuado antes dotérmino do tratamento com o agonista de receptor deinterferon do tipo I ou tipo III. Nessas modalidades, otempo total de tratamento com o agonista de receptor deinterferon do tipo II (incluindo a fase de "iniciação") éde aproximadamente 2 dias até aproximadamente 30 dias, deaproximadamente 4 dias a aproximadamente 25 dias, deaproximadamente 8 dias a aproximadamente 20 dias, deaproximadamente 10 dias a aproximadamente 18 dias, ou c}eaproximadamente 12 dias a aproximadamente 16 dias. Ainda emoutras modalidades, o tratamento com agonista de receptorde interferon do tipo II é descontinuado após o início dotratamento com agonista de receptor de interferon do tipo Iou tipo III.

Em modalidades adicionais, um composto inibidorde NS3, um agonista de receptor de interferon do tipo I ouIII, e um agonista de receptor de interferon do tipo II sãoadministrados em conjunto pela duração desejada detratamento nos métodos descritos aqui. Em algumas

modalidades, um composto inibidor de NS3, um interferon- a,e um interferon-γ são administrados em conjunto peladuração desejada de tratamento nos métodos da invenção.

Em algumas modalidades, a invenção provê métodosutilizando uma quantidade de um agonista de receptor deinterferon do tipo I ou tipo III, um agonista de receptorde interferon do tipo II, e um composto inibidor de NS3,eficaz para o tratamento de infecção por HCV em umpaciente. Algumas modalidades fornecem métodos utilizandouma quantidade eficaz de um IFN-α, IFN-γ e um compostoinibidor de NS3 no tratamento de infecção por HCV em umpaciente. Uma modalidade provê um método utilizando umaquantidade eficaz de um IFN-α de consenso, IFN-γ e umcomposto inibidor de NS3 no tratamento de infecção por HCVem um paciente.

Em geral, uma quantidade eficaz de um interferonde consenso (CIFN) e IFN-γ apropriado para uso nos métodosda invenção é fornecido por uma razão de dosagem de 1 μςCIFN : 10 μg IFN-γ, onde tanto CIFN como IFN-γ são espéciessem polietilenoglicol e não glicosilada.

Em uma modalidade, a invenção provê qualquer umdos métodos descritos acima modificados para usar umaquantidade eficaz de IFN-α de consenso INFERGEN® e IFN-γ notratamento de infecção por HCV em um paciente compreendendoa administração ao paciente de uma dosagem de INFERGEN®contendo uma quantidade de aproximadamente 1 μg aaproximadamente 30 μg, de droga por dose de INFERGEN®, porvia subcutânea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, três vezes pormês, uma vez por mês, ou por dia substancialmentecontinuamente ou continuamente, em combinação com umadosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de aproximadamentè10 μg a aproximadamente 300 μg de droga por dose de IFN-γ,por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, três vezespor mês, uma vez por mês, ou por dia substancialmentecontinuamente ou continuamente pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α de consenso INFERGEN® e IFN-γ no tratamento déinfecção por virus em um paciente compreendendo aadministração ao paciente de uma dosagem de INFERGEN®contendo uma quantidade de aproximadamente 1 μς aaproximadamente 9 μς, de droga por dose de INFERGEN® porvia subcutânea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, três vezes pormês, uma vez por mês, ou por dia substancialmentecontinuamente ou continuamente, em combinação com umadosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de aproximadamente10 μg a aproximadamente 100 μg de droga por dose de IFN-γ,por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, três vezespor mês, uma vez por mês, ou por dia substancialmentecontinuamente ou continuamente, pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α de consenso INFERGEN® e IFN-γ no tratamento deinfecção por virus em um paciente compreendendo aadministração ao paciente de uma dosagem de INFERGEN®contendo, uma quantidade de aproximadamente 1 μg de drogapor dose de INFERGEN®, por via subcutânea qd, qod, tiw,biw, qw, qow, três vezes por mês, uma vez por mês, ou pordia substancialmente continuamente ou continuamente, emcombinação com uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidadede aproximadamente 10 μg a aproximadamente 50 μg de drogapor dose de IFN-γ, por via subcutânea qd, qod, tiw, biw,qw, qow, três vezes por mês, uma vez por mês, ou por diasubstancialmente continuamente ou continuamente, peladuração desejada do tratamento com um composto inibidor deNS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α de consenso INFERGEN® e IFN-γ no tratamento de umainfecção por virus em um paciente compreendendo àadministração ao paciente de uma dosagem de INFERGEN®contendo uma quantidade de aproximadamente 9 μς de drogapor dose de INFERGEN®, por via subcutânea qd, qow, tiw,biw, qw, qow, três vezes por mês, uma vez por mês, ou pordia substancialmente continuamente ou continuamente, emcombinação com uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidadede aproximadamente 90 μg a aproximadamente 100 μg de drogapor dose de IFN-γ, por via subcutânea qd, qod, tiw, biw,qw, qow, três vezes por mês, uma vez por mês, ou por diasubstancialmente continuamente ou continuamente peladuração desejada do tratamento com um composto inibidor deNS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α de consenso INFERGEN® e IFN-γ no tratamento de umainfecção por virus em um paciente compreendendo aadministração ao paciente de uma dosagem de INFERGEN®contendo uma quantidade de aproximadamente 30 μg de drogapor dose de INFERGEN®, por via subcutânea qd, qod, tiw,biw, qw, qow, três vezes por mês, uma vez por mês, ou pordia substancialmente continuamente ou continuamente, emcombinação com-uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidadede aproximadamente 200 μg a aproximadamente 300 μg de drogapor dose de IFN-γ, por via subcutânea qd, qod, tiw, biw,qw, qow, três vezes por mês, uma vez por mês, ou por diasubstancialmente continuamente ou continuamente peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor deNS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α de consenso com polietilenoglicol e IFN-γ notratamento de uma infecção por vírus em um pacientecompreendendo a administração ao paciente de uma dosagem deIFN-ot de consenso Com polietilenoglicol (PEG-CIFN) contendouma quantidade de aproximadamente 4 μς a aproximadamente 60μg de peso de aminoácido de CIFN por dose de PEG-CIFN, porvia subcutânea qw, qow, três vezes por mês, ou mensalmenteem combinação com uma dosagem semanal total de IFN- :γcontendo uma quantidade de aproximadamente 30 μg -aaproximadamente 1.000 μg de droga por semana em dosesdivididas administradas por via subcutânea qd, qod, tiw,biw, ou administradas substancialmente continuamente oucontinuamente, pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-ot de consenso Com polietilenoglicol e IFN-γ notratamento de uma infecção por vírus em um pacientecompreendendo a administração ao paciente de uma dosagem deIFN-ot de consenso Com polietilenoglicol (PEG-CIFN) contendouma quantidade de aproximadamente 18 μg a aproximadamente24 μg em peso de aminoácido de CIFN por dose de PEG-CIFN,por via subcutânea qw, qow, três vezes por mês, oumensalmente, em combinação com uma dosagem semanal total deIFN- γ contendo uma quantidade de aproximadamente 100 μg aaproximadamente 300 μg de droga por semana em dosesdivididas administradas por via subcutânea qd, qod, tiw,biw, ou substancialmente continuamente ou continuamente,pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Em geral, uma quantidade eficaz de IFN- α 2a ou2b ou 2c e IFN-γ apropriado para uso nos métodos dsinvenção é fornecida por uma razão de dosagem de 1 milhãode Unidades (MU) de IFN-α 2a ou 2b ou 2c : 30 μς de IFN-γ,onde tanto IFN-a 2a ou 2b ou 2c como IFN-γ são espécies nãopolietilenoglicoladas e não glicosiladas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α 2a ou 2b ou 2c e IFN-γ no tratamento de umainfecção por vírus em um paciente compreendendo aadministração ao paciente de uma dosagem de IFN-α 2a, 2b ou2c contendo uma quantidade de aproximadamente 1 MU aaproximadamente 20 MU por dose de IFN-α 2a, 2b ou 2c porvia subcutânea qd, qod, tiw, biw, ou por diasubstancialmente continuamente ou continuamente, emcombinação com uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidadede aproximadamente 30 pg a aproximadamente 600 μg de drogâpor dose de IFN-γ, por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, oupor dia substancialmente continuamente ou continuamente,pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-a 2a ou 2b ou 2c e IFN-γ no tratamento de umainfecção por vírus em um paciente compreendendo administrarao paciente uma dosagem de IFN-α 2a, 2b ou 2c contendo umaquantidade de aproximadamente 3 MU de droga por dose deIFN-α 2a, 2b ou 2c por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, oüpor dia substancialmente continuamente ou continuamente emcombinação com uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidadede aproximadamente 100 μg de droga por dose de IFN-γ, porvia subcutânea qd, qod, tiw, biw, ou por diasubstancialmente continuamente ou continuamente, peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor deNS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α 2a ou 2b ou 2c e IFN-γ no tratamento de umainfecção por virus em um paciente compreendendo aadministração ao paciente de uma dosagem de IFN-α 2a, 2b ou2c contendo uma quantidade de aproximadamente 10 MU dedroga por dose de IFN-α 2a, 2b ou 2c por via subcutânea qd,qod, tiw, biw, ou por dia substancialmente continuamente oucontinuamente, em combinação com uma dosagem de IFN-γcontendo uma quantidade de aproximadamente 300 μg de drogapor dose de IFN-γ por via subcutânea qd, qod, tiw, biw oupor dia substanciálmente continuamente ou continuamente,pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-a2a com PEGASYS®PEGlicolado e IFN-γ no tratamento dèuma infecção por virus em um paciente compreendendoadministrar ao paciente uma dosagem de PEGASYS® contendouma quantidade de aproximadamente 90 μg a aproximadamente360 μg, de droga por dose de PEASYS®, por via subcutâneaqw, qow, três vezes por mês, ou mensalmente, em combinaçãocom uma dosagem semanal total de IFN-γ contendo umaquantidade de aproximadamente 30 μg a aproximadamente 1.000μg, de droga por semana administrada em doses divididas porvia subcutânea qd, qod, tiw ou biw, ou administradassubstancialmente continuamente ou continuamente, peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor de NS3.Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-a2a Com PEGASYS®PEGlicolado e IFN-γ no tratamento deuma infecção por virus em um paciente compreendendoadministrar ao paciente uma dosagem de PEGASYS® contendouma quantidade de aproximadamente 180 μς de droga por dosede PEGASYS®, por via subcutânea qw, qow, três vezes pormês, ou mensalmente, em combinação com uma dosagem semanaltotal de IFN-γ contendo uma quantidade de aproximadamente100 μg a aproximadamente 300 μg, de droga por semanaadministradas em doses divididas por via subcutânea qd,qod, tiw, ou biw, ou administradas substancialmentecontinuamente ou continuamente, pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-a2b com PEG-INTRON®PEGlicolado e IFN-γ no tratamentode uma infecção por virus em um paciente compreendendo aadministração ao paciente de uma dosagem de PEG-INTRON®contendo uma quantidade de aproximadamente 0,7 5 μg aaproximadamente 3,0 μg de droga por quilograma de pesocorpóreo por dose de PEG-INTRON®, por via subcutânea qw,qow, três vezes por mês, ou mensalmente em combinação comuma dosagem semanal total de IFN-γ contendo uma quantidadede aproximadamente 30 μg a. aproximadamente 1.000 μg cfedroga por semana administrada em doses divididas por viasubcutânea qd, qod, tiw, ou biw ou administradasubstancialmente continuamente ou continuamente, peladuração desejada do tratamento com um composto inibidor deNS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-a2b com PEG-INTRON®PEGlicolado e IFN-γ no tratamentode uma infecção por virus em um paciente compreendendoadministrar ao paciente uma dosagem de PEG-INTRON®contendo uma quantidade de aproximadamente 1,5 μς de drogapor quilograma de peso corpóreo por dose de PEG-INTRON®por via subcutânea qw, qow, três vezes por mês oumensalmente, em combinação com uma dosagem semanal total deIFN-γ contendo uma quantidade de aproximadamente 100 μg aaproximadamente 300 μg de droga por semana administrada emdoses divididas por via subcutânea qd, qod, tiw, ou biw, ouadministradas substancialmente continuamente oucontinuamente, pela duração desejada do tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Um modalidade provê qualquer um dos métodos acimadescritos modificados para compreender a administração a umindivíduo tendo uma infecção por HCV de uma quantidadeeficaz de um inibidor de NS3; e um regime de 9 μ de IFN-ade consenso INFERGEN® administrado por via subcutânea qdou tiw, e ribavirina administrada por via oral qd, onde aduração de terapia é de 48 semanas. Nessa modalidade,ribavirina é administrada em uma quantidade de 1000 mg paraindivíduos pesando menos de 75 kg, e 1200 mg paraindivíduos pesando 75 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a- um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de9 μg de IFN-α de consenso INFERGEN® administrado por vi$subcutânea qd ou tiw; 50 μg de IFN-ylb humano Actimmune®administrado por via subcutânea tiw; e ribavirinaadministrado por via oral qd, onde a duração de terapia éde 48 semanas. Nessa modalidade, ribavirina é administradaem uma quantidade de 1000 mg para indivíduos pesando menosde 75 kg, e 1200 mg para indivíduos pesando 75 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de9 μg de IFN-α de consenso INFERGEN® administrado por víasubcutânea qd ou tiw; 100 μg de IFN-ylb humano Actimmune®administrado por via subcutânea tiw; e ribavirinaadministrado por via oral qd, onde a duração de terapia éde 48 semanas. Nessa modalidade, ribavirina é administradaem uma quantidade de 1000 mg para indivíduos pesando menosde 75 kg, e 1200 mg para indivíduos pesando 75 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime dè9 μg de IFN-α de consenso INFERGEN® administrado por viasubcutânea qd ou tiw; e 50 μg de IFN-ylb humano Actimmune®administrado por via subcutânea tiw, onde a duração dèterapia é de 48 semanas.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de9 μg de IFN-a de consenso INFERGEN® administrado por viasubcutânea qd ou tiw; e 100 μg de IFN-ylb humano Actimmune®administrado por via subcutânea tiw, onde a duração déterapia é de 48 semanas.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de9 μg de IFN-α de consenso INFERGEN® administrado por viasubcutânea qd ou tiw; e 25 μg de IFN-ylb humano Actimmune®

administrado por via subcutânea tiw; e ribavirinaadministrada por via oral qd, onde a duração de terapia éde 48 semanas. Nessa modalidade, ribavirina é administradaem uma quantidade de 1000 mg para indivíduos pesando menosde 75 kg e 1200 mg para indivíduos pesando 75 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime dê9 μg de IFN-α de consenso INFERGEN® administrado por via

subcutânea qd ou tiw; 200 μg de IFN-ylb humano Actimmune®administrado por via subcutânea tiw, e ribavirinàadministrada por via oral qd, onde a duração de terapia éde 48 semanas. Nessa modalidade, ribavirina é administradaem uma quantidade de 1000 mg para indivíduos pesando menosde 75 kg e 1200 mg para indivíduos pesando 75 kg ou mais.Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime dé

9 μg de IFN-α de consenso INFERGEN® administrado por viasubcutânea qd ou tiw; e 2 5 μg de IFN-ylb humano Actimmune®administrado por via subcutânea tiw, onde a duração deterapia é de 4 8 semanas.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de9 μς de IFN-α de consenso INFERGEN® administrado por viasubcutânea qd ou tiw; e 200 μg de IFN-ylb humano ActimmunefDadministrado por via subcutânea tiw, onde a duração deterapia é de 48 semanas.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime qle100 μg de IFN-α de consenso de mono PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ομqw e ribavirina administrada por via oral qd, onde aduração de terapia é de 48 semanas. Nessa modalidade,ribavirina é administrada em uma quantidade de 1000 mg paraindivíduos pesando menos de 75 kg e 1200 mg para indivíduospesando 75 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de100 μg de IFN-α de consenso de mono PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; 50 μg de IFN-ylb humano de Actimmune® administrado porvia subcutânea tiw; e ribavirina administrada por via oralqd, onde a duração de terapia é de 48 semanas. Nessamodalidade, ribavirina é administrada em uma quantidade dè1000 mg para indivíduos pesando menos de 75 kg e 1200 mgpara indivíduos pesando 75 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodoacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV déuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de100 μς de IFN-α de consenso de mo.no PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; 100 μς de IFN-ylb humano de Actimmune® administrado porvia subcutânea tiw; e ribavirina administrada por via oralqd, onde a duração de terapia é de 48 semanas. Nessamodalidade, ribavirina é administrada em uma quantidade de1000 mg para indivíduos pesando menos de 75 kg e 1200 mgpara indivíduos pesando 75 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de100 μg de IFN-α de consenso de mono PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; e 50 μg de IFN-ylb humano de Actimmune® administradopor via subcutânea tiw; onde a duração de terapia é de 48semanas.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de100 μg de IFN-α de consenso de mono PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; e 100 μg de IFN-ylb humano de Actimmune® administradopor via subcutânea tiw; onde a duração de terapia é de 48semanas.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender âadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV déuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de150 μg de IFN-α de consenso de mono PEGlicolado (30 kD;linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; e ribavirina administrada por via oral qd, onde aduração de terapia é de 48 semanas. Nessa modalidade,ribavirina é administrada em uma quantidade de 1000 mg paraindivíduos pesando menos de 75 kg e 1200 mg para indivíduospesando 75 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de150 μg de IFN-α de consenso de mono PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; 50 μg de IFN-ylb humano de Actimmune® administrado porvia subcutânea tiw; e ribavirina administrada por via oralqd, onde a duração de terapia é de 48 semanas. Nessamodalidade, ribavirina é administrada em uma quantidade de1000 mg para indivíduos pesando menos de 75 kg e 1200 mgpara indivíduos pesando 7 5 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de150 μg de IFN-a de consenso de mono PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; 100 μg de IFN-ylb humano de Actimmune® administrado porvia subcutânea tiw; e ribavirina administrada por via oralqd, onde a duração de terapia é de 48 semanas. Nessamodalidade, ribavirina é administrada em uma quantidade de1000 mg para indivíduos pesando menos de 75 kg e 1200 mgpara indivíduos pesando 75 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de150 μg de IFN-α de consenso de mono PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; e 50 μς de IFN-ylb humano de Actimmune® administradopor via subcutânea tiw; onde a duração de terapia é de 48semanas.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de150 μg de IFN-α de consenso de mono PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; e 100 μg de IFN-ylb humano de Actimmune® administradopor via subcutânea tiw; onde a duração de terapia é de 48semanas.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de200 μg de IFN-α de consenso de mono PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; e ribavirina administrada por via oral qd, onde aduração de terapia é de 48 semanas. Nessa modalidade,ribavirina é administrada em uma quantidade de 1000 mg paraindivíduos pesando menos de 75 kg e 1200 mg para indivíduospesando 75 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender àadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de200 μg de IFN-α de consenso de mono PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; 50 μg de IFN-ylb humano de Actimmune® administrado porvia subcutânea tiw; e ribavirina administrada por via oralqd, onde a duração de terapia é de 48 semanas. Nessamodalidade, ribavirina é administrada em uma quantidade de1000 mg para indivíduos pesando menos de 75 kg e 1200 mgpara indivíduos pesando 7 5 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de200 μg de IFN-α de consenso mono PEGlicolado (30 kD,linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias ouqw; 100 μg de IFN-ylb humano de Actimmune® administrado porvia subcutânea tiw; e ribavirina administrada por via oralqd, onde a duração de terapia é de 48 semanas. Nessamodalidade, ribavirina é administrada em uma quantidade de1000 mg para indivíduos pesando menos de 75 kg e 1200 mgpara indivíduos pesando 75 kg ou mais.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime de200 μg de IFN-ot de consenso mono PEGlicolado (30 kD, linear)administrado por via subcutânea a cada 10 dias ou qw; e 50μg de IFN-ylb humano de Actimmune® administrado por viasubcutânea tiw, onde a duração de terapia é de 48 semanas.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para compreender aadministração a um indivíduo tendo uma infecção por HCV deuma quantidade eficaz de um inibidor de NS3; e um regime dè200 μg de IFN-α de consenso mono de PEGlicolado (30 kD)linear) administrado por via subcutânea a cada 10 dias oyqw; e 100 μg de IFN-ylb humano de Actimmune® administradopor via subcutânea tiw, onde a duração de terapia é de 48semanas.

Qualquer um dos métodos acima descritosenvolvendo a administração de um inibidor de NS3, umagonista de receptor de interferon do tipo I (por exemplo,um IFN-o) e um agonista de receptor de interferon do tipoII (por exemplo, um IFN-γ) pode ser aumentado pelaadministração de uma quantidade eficaz de um antagonista deTNF-α (por exemplo, um antagonista de TNF-α diferente depirfenidona ou um análogo de pirfenidona). Antagonistas c}eTNF-α não limitadores, exemplares que são apropriados parauso em tais terapias de combinação incluem ENBREL®,REMICADE® e HUMIRA™.

Uma modalidade provê um método utilizando umaquantidade eficaz de ENBREL®; uma quantidade eficaz cj'eIFN-α; uma quantidade eficaz de IFN-γ; e uma quantidadeeficaz de um inibidor de NS3 no tratamento de uma infecçãopor HCV em um paciente, compreendendo a administração aopaciente de uma dosagem de ENBREL® contendo uma quantidadede aproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 23 mg por dosede aproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 1 μg, deaproximadamente 1 μg a aproximadamente 10 μg, deaproximadamente 10 μ9 a aproximadamente 100 μg, deaproximadamente 100 μg a aproximadamente 1 mg, deaproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, dèaproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, deaproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, deaproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, ou deaproximadamente 20 mg a aproximadamente 23 mg de ENBREL®;por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, três vezespor mês, uma vez por mês, ou uma vez em meses alternados,ou por dia substancialmente continuamente ou continuamentepela duração desejada do tratamento.

Uma modalidade provê um método utilizando umaquantidade eficaz de REMICADE®; uma quantidade eficaz deIFN-a; uma quantidade eficaz de IFN-γ; e uma quantidadeeficaz de um inibidor de NS3 no tratamento de uma infecçãopor HCV em um paciente, compreendendo a administração ao

paciente de uma dosagem de REMICADE® contendo umaquantidade de aproximadamente 0,1 mg/kg aaproximadamente4,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente0,5 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente1,0 mg/kg, de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente1,5 mg/kg, de aproximadamente 1,5 mg/kg a aproximadamente2,0 mg/kg, de aproximadamente 2,0 mg/kg a aproximadamente2,5 mg/kg, de aproximadamente 2,5 mg/kg a aproximadamente3,0 mg/kg, de aproximadamente 3,0 mg/kg a aproximadamente3,5 mg/kg, de aproximadamente 3,5 mg/kg a aproximadamente4,0 mg/kg , ou de aproximadamente 4,0 mg/kg a

aproximadamente 4,5 mg/kg por dose de REMICADE®, por viaintravenosa qd, qod, tiw, biw, qw, qow, três vezes por mês,uma vez por mês, ou uma vez em meses alternados, ou por diasubstancialmente continuamente ou continuamente peladuração desejada de tratamento.

Uma modalidade provê um método utilizando umaquantidade eficaz de HUMIRA™; uma quantidade eficaz deIFN-a; uma quantidade eficaz de IFN-γ; e uma quantidadeeficaz de um inibidor de NS3 no tratamento de uma infecçãopor HCV em um paciente, compreendendo a administração aopaciente de uma dosagem de HUMIRA™ contendo uma quantidadède aproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 35 mg, dèaproximadamente 0,1 μς a aproximadamente 1 μg, dèaproximadamente 1 Hg a aproximadamente 10 v-ç, de aproximadamente 10 Mg a aproximadamente 100 de aproximadamente 100 μg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, OU de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, OU de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 por dose de

HUMIRA™, por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, qw, qow,três vezes por mês, uma vez por mês, ou uma vez em mesesalternados, ou por dia substancialmente continuamente oucontinuamente pela duração desejada de tratamento.

Terapias de Combinação com Pirfenidona

Em muitas modalidades, os métodos fornecemterapia de combinação compreendendo a administração de umcomposto inibidor de NS3 como descrito acima, e umaquantidade eficaz de pirfenidona ou um análogo depirfenidona. Em algumas modalidades, um composto inibidor

de NS3, um ou mais agonista(s) de receptor de interferon, epirfenidona ou análogo de pirfenidona são administrados emconjunto nos métodos de tratamento das modalidades. Emcertas modalidades, um composto inibidor de NS3, umagonista de receptor de interferon do tipo I, e pirfenidona

(ou um análogo de pirfenidona) são administrados emconjunto. Em outras modalidades, um composto de inibidorde NS3, um agonista de receptor de interferon do tipo I, umagonista de receptor de interferon do tipo II, épirfenidona (ou um análogo de pirfenidona) sãoadministrados em conjunto. Os agonistas de receptor deinterferon do tipo I apropriados para uso na presenteinvenção incluem qualquer IFN-α como interferon alfa-2a,interferon alfa-2b, interferon alfacon-1, e IFN-ot/s Compolietilenoglicol,como peginterferon alfa-2a,

peginterferon alfa-2b, e interferons de consenso comPEGlicolado, como interferon de consenso mono PEGlicolado(30 kD, linear) . Os agonistas de receptor de interferon dotipo II apropriados para uso na presente invenção incluemqualquer interferon-γ.

Pirfenidona ou um análogo de pirfenidona pode seradministrado uma vez por mês, duas vezes por mês, trêsvezes por mês, uma vez por semana, duas vezes por semana,três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezespor semana, seis vezes por semana, diariamente ou em dosesdiárias divididas que variam de uma vez por dia a 5 vezespor dia durante um período de tempo que varia deaproximadamente um dia a aproximadamente uma semana, deaproximadamente duas semanas a aproximadamente quatrosemanas, de aproximadamente um mês a aproximadamente doismeses, de aproximadamente dois meses a aproximadamentequatro meses, de aproximadamente quatro meses aaproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses aaproximadamente oito meses, de aproximadamente oito meses aaproximadamente 1 ano, de aproximadamente 1 ano aaproximadamente. 2 anos, ou de aproximadamente 2 anos aaproximadamente 4 anos, ou mais.

Dosagens eficazes de pirfenidona ou um análogo depirfenidona específico incluem uma dosagem com base em pesona faixa de aproximadamente 5 mg/kg/dia a aproximadamente125 mg/kg/dia, ou uma dosagem fixa de aproximadamente 400mg a aproximadamente 3600 mg por dia, ou aproximadamente800 mg a aproximadamente 2400 mg por dia, ouaproximadamente 1000 mg a aproximadamente 1800' mg por dia,ou aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 1600 mg pordia, administrada por via oral em uma a cinco dosesdivididas por dia. Outras doses e formulações depirfenidona e análogos de pirfenidona específicosapropriados para uso no tratamento de doenças fibróticassão descritas nas patentes US nos. 5.310.562; 5.518.729;5.716.632; e 6.090.822.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para incluir a administraçãoconjunta ao paciente de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pirfenidona ou um análogo de pirfenidona peladuração do curso desejado de tratamento com compostoinibidor de NS3.

Terapias de Combinação com Antagonistas de TNF-g

Em muitas modalidades, os métodos fornecemterapia de combinação compreendendo administrar umaquantidade eficaz de um composto inibidor de NS3 comodescrito acima, e uma quantidade eficaz de antagonista deTNF-α, em terapia de combinação para tratamento de umainfecção por HCV.

Dosagens eficazes de um antagonista de TNF-avariam de 0,1 μg a 40 mg por dose, por exemplo, deaproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 0,5 μg por dose,de aproximadamente 0,5 μg a aproximadamente 1,0 μg pordose, de aproximadamente 1,0 μg por dose a aproximadamente5,0 μg por dose, de aproximadamente 5,0 μς aaproximadamente 10 μg por dose, de aproximadamente 10 μg aaproximadamente 20 μg por dose, de aproximadamente 20 μςpor dose a aproximadamente 30 μg por dose, deaproximadamente 30 μg por dose a aproximadamente 40 μg pordo se, de aproximadamente 4 0 μg por dose a aproximadamente50 μg por dose, de aproximadamente 50 μς por dose aaproximadamente 60 μg por dose, de aproximadamente 60 μgpor dose a aproximadamente 70 μg por dose, deaproximadamente 70 μg a aproximadamente 80 μg por dose, deaproximadamente 80 μg por dose a aproximadamente 100 μg pordose, de aproximadamente 100 μg a aproximadamente 150 μgpor dose, de aproximadamente 150 μg a aproximadamente 200μg por dose, de aproximadamente 200 μg por dose aaproximadamente 250 μg por dose, de aproximadamente 250 μga aproximadamente 300 μg por dose, de aproximadamente 300μg a aproximadamente 400 μg por dose, de aproximadamente400 μg a aproximadamente 500 μg por dose, deaproximadamente 500 μg a aproximadamente 600 μg por dose,de aproximadamente 600 μg a aproximadamente 700 μg pordose, de aproximadamente 700 μg a aproximadamente 800 μg

por dose, de aproximadamente 800 μg a aproximadamente 900μg por dose, de aproximadamente 900 μg a aproximadamente1000 μg por dose, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente10 mg por dose, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente15 mg por dose, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente20 mg por dose, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente25 mg por dose, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente30 mg por dose, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente35 mg por dose, ou de aproximadamente 35 mg aaproximadamente 4 0 mg por dose.

Em algumas modalidades, dosagens eficazes de umantagonista de TNF-α são expressas como mg/kg de pesocorpóreo. Nessas modalidades, dosagens eficazes de umantagonista de TNF-α são de aproximadamente 0,1 mg/kg depeso corpóreo a aproximadamente 10 mg/kg de peso corpóreo,por exemplo, de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corpóreoa aproximadamente 0,5 mg/kg de pesoaproximadamente 0,5 mg/kg de pesoaproximadamente 1,0 mg/kg de pesoaproximadamente 1,0 mg/kg de pesoaproximadamente 2,5 mg/kg de pesoaproximadamente 2,5 mg/kg de pesoaproximadamente 5,0 mg/kg de pesoaproximadamente 5,0 mg/kg deaproximadamente 7,5aproximadamente 7,5mg/kg de peso corpóreo, oumg/kg de peso corpóreoaproximadamente 10 mg/kg de peso corpóreo.

Em muitas modalidades, um antagonista de TNF-α éadministrado por um período de aproximadamente 1 dia aaproximadamente 7 dias, ou aproximadamente 1 semana aaproximadamente 2 semanas, ou aproximadamente 2 semanas àaproximadamente 3 semanas, ou aproximadamente 3 semanas aaproximadamente 4 semanas, ou aproximadamente 1 mês aaproximadamente 2 meses, ou aproximadamente 3 meses aaproximadamente 4 meses, ou aproximadamente 4 meses aaproximadamente 6 meses, ou aproximadamente 6 meses aaproximadamente 8 meses, ou aproximadamente 8 meses aaproximadamente 12 meses, ou pelo menos um ano, e pode seradministrado durante períodos mais longos de tempo. Qantagonista de TNF-α pode ser administrado tid, bid, qd,qod, biw, tiw, qw, qow, três vezes por mês, uma vez popmês, substancialmente continuamente ou continuamente.

Em muitas modalidades, múltiplas doses de umantagonista de TNF-α são administradas. Por exemplo, umantagonista de TNF-α é administrado uma vez por mês, duasvezes por mês, três vezes por mês, semanas alternadas(qow), uma vez por semana (qw), duas vezes por semana(biw), três vezes por semana (tiw), quatro vezes porsemana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana, diasalternados (qod), diariamente (qd), duas vezes por dia(bid), ou três vezes por dia (tid), substancialmentecontinuamente ou continuamente, durante um período de tempoque varia de aproximadamente um dia a aproximadamente umasemana, de aproximadamente duas vezes a aproximadamentequatro semanas, de aproximadamente um mês a aproximadamentedois meses, de aproximadamente dois meses a aproximadamentequatro meses, de aproximadamente quatro meses aaproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses aaproximadamente oito meses, de aproximadamente oito meses aaproximadamente 1 ano, de aproximadamente 1 ano aaproximadamente 2 anos, ou de aproximadamente 2 anos aaproximadamente 4 anos, ou mais.

Um antagonista de TNF-α e um inibidor de NS3 sãogeralmente administrados em formulações separadas. Umantagonista de TNF-α e um inibidor de NS3 podem seradministrados substancialmente simultaneamente, ou em umperíodo de 30 minutos, aproximadamente 1 . hora>

aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas.,aproximadamente 8 horas, aproximadamente 16 horas,aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas,aproximadamente 72 horas, aproximadamente 4 dias,aproximadamente 7 dias, ou aproximadamente 2 semanas entresi.

Uma modalidade provê um método que utiliza umaquantidade eficaz de um antagonista de TNF-α e umaquantidade eficaz de um inibidor de NS3 no tratamento dèuma infecção por HCV em um paciente, compreendendo

administrar ao paciente uma dosagem de um antagonista deTNF-α contendo uma quantidade de aproximadamente 0,1 μg aaproximadamente 4 0 mg por dose de um antagonista de TNF-a,por via subcutânea qd, qod, tiw, ou biw, ou por diasubstancialmente continuamente ou continuamente, peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor de NS3.

Uma modalidade provê um método que utiliza umaquantidade eficaz de ENBREL® e uma quantidade eficaz de uminibidor de NS3 no tratamento de uma infecção por HCV em úmpaciente, compreendendo administrar ao paciente uma dosagemde ENBREL® contendo uma quantidade de aproximadamente 0,1μg a aproximadamente 23 mg por dose, de aproximadamente 0,1μg a aproximadamente 1 μg, de aproximadamente 1 μg aaproximadamente 10 de aproximadamente 10 μ? aaproximadamente 100 de aproximadamente 100 μ? aaproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg aaproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg aaproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg kaproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg áaproximadamente 20 mg, ou de aproximadamente 20 mg aaproximadamente 23 mg de ENBREL®, por via subcutânea qd',qod, tiw, biw, qw, qow, três vezes por mês, uma vez pormês, ou uma vez em meses alternados, ou por dia por viasubstancialmente continuamente ou continuamente, peladuração desejada do tratamento com um composto inibidor de NS3.

Uma modalidade provê um método que utiliza umaquantidade eficaz de REMICADE® e uma quantidade eficaz deum inibidor de NS3 no tratamento de uma infecção por HCV emum paciente, compreendendo administrar ao paciente umadosagem de REMICADE® contendo uma quantidade deaproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 4,5 mg/kg, deaproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg, deaproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 1,0 mg/kg, deaproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 1,5 mg/kg, deaproximadamente 1,5 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg, deaproximadamente 2,0 mg/kg a aproximadamente 2,5 mg/kg, deaproximadamente 2,5 mg/kg a aproximadamente 3, 0 mg/kg, deaproximadamente 3,0 mg/kg a aproximadamente 3,5 mg/kg, deaproximadamente 3,5 mg/kg a aproximadamente 4,0 mg/kg, OU

de aproximadamente 4,0 mg/kg a aproximadamente 4,5 mg/kgpor dose de REMICADE®, por via intravenosa qd, qod, tiw,biw, qw, qow, três vezes por mês, uma vez por mês, ou uniavez em meses alternados, ou por dia substancialmentecontinuamente ou continuamente, pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3.

Uma modalidade provê um método que utiliza umaquantidade eficaz de HUMIRA™ e uma quantidade eficaz de uminibidor de NS3 no tratamento de uma infecção por HCV em umpaciente, compreendendo administrar ao paciente uma dosagemde HUMIRA™ contendo uma quantidade de aproximadamente 0,1μg a aproximadamente 35 mg por dose, de aproximadamente 0,'lμg a aproximadamente 1 μg, de aproximadamente 1 μg a

aproximadamente 10 μg, de aproximadamente 10 μσ a aproximadamente 100 μg, de aproximadamente 100 μ<3 a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, OU de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg por dose de HUMIRA™, por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, três vezes por mês,uma vez por mês, ou uma vez em meses alternados, ou por diapor via substancialmente continuamente ou continuamente,pela duração desejada do tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Terapias de Combinação com Timosina-a

Em muitas modalidades, os métodos fornecemterapia de combinação compreendendo administrar umaquantidade eficaz de um composto inibidor de NS3 comodescrito acima, e uma quantidade eficaz de timosina-α, emterapia de combinação para tratamento de uma infecção porHCV.

Dosagens eficazes de timosina-α variam deaproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, por exemplo,

de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1,0 mg, de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1,5 mg, de aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 2,0 mg, de aproximadamente 2,0 mg a aproximadamente 2,5 mg, de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 3,0 mg, de aproximadamente 3,0 mg a aproximadamente 3,5 mg, de aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 4,0 mg, de aproximadamente 4,0 mg a aproximadamente '4, 5 mg, OU de

aproximadamente 4,5 mg a aproximadamente 5,0 mg. Emmodalidades especificas, timosina-α é administrada emdosagens contendo uma quantidade de 1,0 mg ou 1, 6 mg.

Uma modalidade provê um método utilizando umaquantidade eficaz de timosina-α ZADAXIN ™ e uma quantidadeeficaz de um inibidor de NS3 no tratamento de uma infecçãi?por HCV em um paciente, compreendendo administrar aopaciente uma dosagem de ZADAXIN™ contendo uma quantidadede aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1,6 por dose>por via subcutânea duas vezes por semana pela duraçãodesejada do tratamento com o composto inibidor de NS3.Terapias de Combinação com um Antagonista de TNF-α e Interferon

Algumas modalidades fornecem um método paratratar uma infecção por HCV em um indivíduo tendo umainfecção por HCV, o método compreendendo administrar umaquantidade eficaz de um inibidor de NS3, e quantidadeeficaz de um antagonista de TNF-α, e uma quantidade eficazde um ou mais interferons.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-γ e uma quantidade eficaz de um antagonista de TNF-ano tratamento de infecção por HCV em um pacientjecompreendendo administrar ao paciente uma dosagem de IFN-γcontendo uma quantidade de aproximadamente 10 ug aaproximadamente 300 μg de droga por dose de IFN-γ, por viasubcutânea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, três vezes por mês,uma vez por mês, ou por dia substancialmente continuamenteou continuamente, em combinação com uma dosagem de umantagonista de TNF-α contendo uma quantidade deaproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 40 mg por dose deum antagonista de TNF-α por via subcutânea qd, qod, tiw, oubiw, ou por dia substancialmente continuamente oucontinuamente, pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-γ e uma quantidade eficaz de um antagonista de TNF-αno tratamento de infecção por HCV em um pacientecompreendendo administrar ao paciente uma dosagem de IFN-γcontendo uma quantidade de aproximadamente 10 ug aaproximadamente 100 μg de droga por dose de IFN-γ, por viasubcutânea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, três vezes por mês,uma vez por mês, ou por dia substancialmente continuamenteou continuamente, em combinação com uma dosagem de umantagonista de TNF-α contendo uma quantidade deaproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 4 0 mg por dose deum antagonista de TNF-α por via subcutânea qd, qod, tiw, oubiw, ou por dia substancialmente continuamente oucontinuamente, pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-γ e uma quantidade eficaz de um antagonista de TNF-αno tratamento de uma infecção por virus em um pacientecompreendendo administrar ao paciente uma dosagem semanaltotal de IFN-γ contendo uma quantidade de aproximadamente30 μg a aproximadamente 1.000 μg de droga por semana emdoses divididas administradas por via subcutânea qd, qod,tiw, biw ou administrada substancialmente continuamente oucontinuamente, em combinação com uma dosagem de umantagonista de TNF-α contendo uma quantidade deaproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 4 0 mg por dose dèum antagonista de TNF-α por via subcutânea qd, qod, tiw, oubiw, ou por dia substancialmente continuamente oucontinuamente, pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-γ e uma quantidade eficaz de um antagonista de TNF-Qtno tratamento de uma infecção por virus em um pacientecompreendendo administrar ao paciente uma dosagem semana],total de IFN-γ contendo uma quantidade de aproximadamente100 μg a aproximadamente 300 μς de droga por semana emdoses divididas administradas por via subcutânea qd, qod,tiw, biw ou administrada substancialmente continuamente oucontinuamente, em combinação com uma dosagem de umantagonista de TNF-a contendo uma quantidade deaproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 4 0 mg por dose deum antagonista de TNF-α por via subcutânea qd, qod, tiw, oubiw, ou por dia substancialmente continuamente óucontinuamente, pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α de consenso INFERGEN® e um antagonista de TNF-ano tratamento de infecção por HCV em um pacientfecompreendendo a administração ao paciente de uma dosagem deINFERGEN® contendo uma quantidade de aproximadamente 1 μ^a aproximadamente 30 μg, de droga por dose de INFERGEN®,por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, três vezespor mês, uma vez por mês, ou por dia substancialmentecontinuamente ou continuamente, em combinação com umàdosagem de antagonista de TNF-α contendo uma quantidade dèaproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 4 0 mg por dose dèum antagonista de TNF-α, por via subcutânea qd, qod, tiw,biw, ou por dia substancialmente continuamente oucontinuamente pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α de consenso INFERGEN® e um antagonista de TNF-Qtno tratamento de infecção por HCV em um pacientecompreendendo a administração ao paciente de uma dosagem deINFERGEN® contendo uma quantidade de aproximadamente 1 μςa aproximadamente 9 μς, de droga por dose de INFERGEN®,por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, três vezespor mês, uma vez por mês, ou por dia substancialmentecontinuamente ou continuamente, em combinação com umadosagem de antagonista de TNF-α contendo uma quantidade deaproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 4 0 mg por dose deum antagonista de TNF-α, por via subcutânea qd, qod, tiW,biw, ou por dia substancialmente continuamente oucontinuamente pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-a de consenso com PEGlicolado e uma quantidadeeficaz de um antagonista de TNF-α no tratamento de uipainfecção por virus em um paciente compreendendo áadministração ao paciente de uma dosagem de IFN-α deconsenso com PEGlicolado (PEG-CIFN) contendo uma quantidadede aproximadamente 4 μg a aproximadamente 60 μg de peso dêaminoácido de CIFN por dose de PEG-CIFN, por via subcutâneaqw, qow, três vezes por mês, ou mensalmente em combinaçãocom uma dosagem de um antagonista de TNF-α contendo umaquantidade de aproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 40mg por dose de um antagonista de TNF-α por via subcutâneaqd, qod, tiw, biw, ou por dia substancialmentecontinuamente ou continuamente, pela duração desejada dètratamento com um composto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α de consenso com PEGlicolado e uma quantidadeeficaz de um antagonista de TNF-α no tratamento de umainfecção por virus em um paciente compreendendo aadministração ao paciente de uma dosagem de IFN-α deconsenso com PEGlicolado (PEG-CIFN) contendo uma quantidadede aproximadamente 18 μς a aproximadamente 24 μς de peso deaminoácido de CIFN por dose de PEG-CIFN, por via subcutâneaqw, qow, três vezes por mês, ou mensalmente em combinaçãocom uma dosagem de um antagonista de TNF-α contendo umaquantidade de aproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 40mg por dose de um antagonista de TNF-α por via subcutâneaqd, qod, tiw, biw, ou por dia substancialmentecontinuamente ou continuamente, pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α 2a ou 2b ou 2c e uma quantidade eficaz de umantagonista de TNF-α no tratamento de uma infecção porvirus em um paciente compreendendo a administração aopaciente de uma dosagem de IFN-α 2a, 2b ou 2c contendo umaquantidade de aproximadamente 1 MU a aproximadamente 20 HUde droga por dose de IFN-α 2a, 2b ou 2c por via subcutâneaqd, qod, tiw, biw, ou por dia substancialmentecontinuamente ou continuamente, em combinação com umadosagem de antagonista de TNF-α contendo uma quantidade deaproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 40 mg por dose deum antagonista de TNF-α, por via subcutânea qd, qod, tiw,biw, ou por dia substancialmente continuamente oucontinuamente, pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-α 2a ou 2b ou 2c e uma quantidade eficaz de umantagonista de TNF-α no tratamento de uma infecção porvirus em um paciente compreendendo administrar ao pacienteuma dosagem de IFN-α 2a, 2b ou 2c contendo uma quantidadede aproximadamente 3 MU de droga por dose de IFN-α 2a, 2bou 2c por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, ou por dia

substancialmente continuamente ou continuamente emcombinação com uma dosagem de um antagonista de TNF-αcontendo uma quantidade de aproximadamente 0,1 μg aaproximadamente 4 0 mg por dose de um antagonista de TNF-a,por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, ou por dia

substancialmente continuamente ou continuamente, peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor deNS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para usar uma quantidade eficaz

de IFN-a 2a ou 2b ou 2c e uma quantidade eficaz de umantagonista de TNF-α no tratamento de uma infecção porvirus em um paciente compreendendo a administração aopaciente de uma dosagem de IFN-α 2a, 2b ou 2c contendo um£quantidade de aproximadamente 10 MU de droga por dose deIFN-α 2a, 2b ou 2c por via subcutânea qd, qod, tiw, biw, oupor dia substancialmente continuamente ou continuamente, emcombinação com uma dosagem de antagonista de TNF-α contendouma quantidade de aproximadamente 0,1 μg a aproximadamente40 mg por dose de um antagonista de TNF-α, por via

subcutânea qd, qod, tiw, biw ou por dia substancialmentecontinuamente ou continuamente, pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-a2a com PEGASYS®PEGlicolado e uma quantidade eficazde um antagonista de TNF-α no tratamento de uma infecçãopor vírus em um paciente compreendendo administrar aopaciente uma dosagem de PEGASYS® contendo uma quantidadede aproximadamente 90 μg a aproximadamente 360 μg, de drogapor dose de PEGASYS®, por via subcutânea qw, qow, trêsvezes por mês, ou mensalmente, em combinação com umadosagem de um antagonista de TNF-α contendo uma quantidadede aproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 40 mg por dosede um antagonista de TNF-α por via subcutânea qd, qod, tiwou biw, ou por dia substancialmente continuamente oucontinuamente, pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-a2a com PEGASYS®PEGlicolado e uma quantidade eficazde um antagonista de TNF-α no tratamento de uma infecçãopor vírus em um paciente compreendendo administrar aopaciente uma dosagem de PEGASYS® contendo uma quantidadede aproximadamente 18 0 μg de droga por dose de PEGASYS®..,por via subcutânea qw, qow, três vezes por mês, oumensalmente, em combinação com uma dosagem de umantagonista de TNF-α contendo uma quantidade deaproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 4 0 mg por dose deum antagonista de TNF-α por via subcutânea qd, qod, tiw oubiw, ou por dia substancialmente continuamente oucontinuamente, pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-a2b Com PEG-INTRON®PEGlicolado e uma quantidadeeficaz de um antagonista de TNF-α no tratamento de umainfecção por virus em um paciente compreendendo administrarao paciente uma dosagem de PEG-INTRON® contendo umaquantidade de aproximadamente 0,75 μg a aproximadamente 3,0μg, de droga por quilograma de peso corpóreo por dose dePEG-INTRON®, por via subcutânea qw, qow, três vezes pormês, ou mensalmente, em combinação com uma dosagem de umantagonista de TNF-α contendo uma quantidade deaproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 40 mg por dose deum antagonista de TNF-α por via subcutânea qd, qod, tiw óubiw, ou por dia substancialmente continuamente oücontinuamente, pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Outra, modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos modificados para usar uma quantidade eficazde IFN-a2b com PEG-INTRON®PEGlicolado e uma quantidadeeficaz de um antagonista de TNF-α no tratamento de umainfecção por virus em um paciente compreendendo administrarao paciente uma dosagem de PEG-INTRON® contendo uniaquantidade de aproximadamente 1,5 μg de droga porquilograma de peso corpóreo por dose de PEG-INTRON®, porvia subcutânea qw, qow, três vezes por mês, ou mensalmente,em combinação com uma dosagem de um antagonista de TNF-αcontendo uma quantidade de aproximadamente 0,1 μg aaproximadamente 40 mg por dose de um antagonista de TNF-αpor via subcutânea qd, qod, tiw ou biw, ou por dia.substancialmente continuamente ou continuamente, peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor deNS3.

Terapias de Combinação com Outros Agentes Antivirais

Outros agentes como inibidores de HCV NS3helicase são também drogas atraentes para terapia decombinação, e são considerados para uso em terapias decombinação descritas na presente invenção. Ribozimas comoHeptazyme™ e oligonucleotideos de fosforotioato que sãocomplementares às seqüências de proteína de HCV e queinibem a expressão de proteínas de núcleo viral são tambémapropriadas para uso em terapias de combinação descritasaqui.

Em algumas modalidades, o(s) agentesantiviral(is) adicional (is) é/são administrado(s) durantetodo o curso de tratamento com o composto inibidor de NS3da invenção, e o início e término dos períodos detratamento coincidem. Em outras modalidades, o(s)agente (s) antiviral(is) adicional(is) é/são administrado(s)por um período de tempo que sobrepõe aquele do tratamentocom composto inibidor de NS3, por exemplo tratamento como(s) agente(s) antiviral(is) adicional(is) inicia antes dotratamento com o composto inibidor de NS3 iniciar e terminaantes do tratamento com composto inibidor de NS3 terminar;

o tratamento com o(s) agente(s) antiviral(is) adicional(is)inicia após o tratamento com composto inibidor de NS3iniciar e termina após o término do tratamento com ocomposto inibidor de NS3; o tratamento com o(s) agente(s)antiviral(is) adicional(is) inicia após o tratamento comcomposto inibidor de NS3 iniciar e termina antes dotratamento com composto inibidor de NS3 terminar; ou otratamento com o(s) agente(s) antiviral(is) adicional(is)inicia antes do tratamento com composto inibidor de NS3iniciar e termina após término do tratamento com compostoinibidor de NS3.

o composto inibidor de NS3 pode ser administradojuntamente com (isto é, simultaneamente em formulaçõesseparadas; simultaneamente na mesma formulação;administrado em formulações separadas e em aproximadamente48 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 24horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 12 horas,aproximadamente 8 horas, aproximadamente 4 horas,aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora,aproximadamente 30 minutos, ou em aproximadamente 15minutos ou menos) um ou mais agentes antivirais adicionais.

Como exemplos não limitadores, quaisquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime de IFN-apode ser modificado para substituir o regime IFN-α expostopor um regime de IFN-a de consenso mono PEGlicolado (30kD,linear) compreendendo administrar uma dosagem de IFN-α deconsenso de mono PEGlicolado (30 kD, linear) contendo umaquantidade de 100 μg de droga por dose, por via subcutâneauma vez por semana, uma vez a cada 8 horas, ou uma vez acada 10 dias pela duração de tratamento desejado com ufacomposto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, quaisquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime de IFN-çcpode ser modificado para substituir o regime IFN-α expostopor um regime de IFN-a de consenso mono PEGlicolado (30kD,linear) compreendendo administrar uma dosagem de IFN-α deconsenso de mono PEGlicolado (30 kD, linear) contendo umaquantidade de 150 μg de droga por dose, por via subcutâneauma vez por semana, uma vez a cada 8 horas, ou uma vez acada 10 dias pela duração de tratamento desejado com umcomposto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, quaisquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime de IFN-apode ser modificado para substituir o regime IFN-α expostopor um regime de IFN-a de consenso mono PEGlicolado (30kD,linear) compreendendo administrar uma dosagem de IFN-α deconsenso de mono PEGlicolado (30 kD, linear) contendo umaquantidade de 200 μg de droga por dose, por via subcutâneauma vez por semana, uma vez a cada 8 horas, ou uma vez acada 10 dias pela duração de tratamento desejado com umcomposto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime de IFN-apode ser modificado para substituir o regime IFN-α expostopor um regime de interferon alfacon-1 INFERGEN®compreendendo administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg dêdroga por dose, por via subcutânea uma vez por dia ou trêsvezes por semana, pela duração de tratamento desejado comum composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime de IFN-αpode ser modificado para substituir o regime IFN-α expostópor um regime de interferon alfacon-1 INFERGEN®compreendendo administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg dedroga por dose, por via subcutânea uma vez por dia ou trêsvezes por semana, pela duração de tratamento desejado comum composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime de IFN-γpode ser modificado para substituir o regime IFN-γ expostopor um regime de IFN-γ compreendendo administrar umadosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de 25 μg de drogapor dose, por via subcutânea três vezes por semana, peladuração de tratamento desejado com um composto inibidor deNS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime de IFN-γpode ser modificado para substituir o regime IFN-γ expostopor um regime de IFN-γ compreendendo administrar umadosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de 50 μg de drogapor dose, por via subcutânea três vezes por semana, peladuração de tratamento desejado com um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dos métodosacima descritos apresentando um regime de IFN-γ pode sermodificado para substituir o regime IFN-γ exposto por umregime de IFN-γ compreendendo administrar uma dosagem deIFN-γ contendo uma quantidade de 100 μg de droga por dose>por via subcutânea três vezes por semana, pela duração detratamento desejado com um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um 'regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:

(a) administrar uma dosagem de IFN-α de consenso de monoPEGlicolado(30 kD, linear) contendo uma quantidade de 100μg de droga por dose, por via subcutânea uma vez porsemana, uma vez a cada 8 dias, ou uma vez a cada 10 dias; é

(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 50μς de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por semana; pela duração desejada de tratamentocom um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime deantagonista de TNF pode ser modificado para substituir opresente regime de antagonista de TNF por um regime deantagonista de TNF compreendendo administrar uma dosagem deum antagonista de TNF selecionado do grupo que consiste em:

(a) etanercept em uma quantidade de 25 mg de droga por dosepor via subcutânea duas vezes por semana, (b) infliximab emuma quantidade de 3 mg de droga por quilograma de pesocorpóreo por dose por via intravenosa nas semanas 0, 2 e è,e a cada 8 semanas após, ou (c) adalimumab em umaquantidade de 40 mg de droga por dose por via subcutâneauma vez por semana ou uma vez a cada 2 semanas; peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor deNS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:

(a) administrar uma dosagem de IFN-α de consenso de monoPEGlicolado (30 kD, linear) contendo uma quantidade de 100μg de droga por dose, por via subcutânea uma vez porsemana, uma vez a cada 8 dias, ou uma vez a cada 10 dias; e

(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 100 μg de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por semana; pela duração desejada de tratamentocom um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-a e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo·:(a) administrar uma dosagem de IFN-α de consenso de monoPEGlicolado(30 kD, linear) contendo uma quantidade de 150μς de droga por dose, por via subcutânea uma vez porsemana, uma vez a cada 8 dias, ou uma vez a cada 10 dias; e

(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 50 μg de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por semana; pela duração desejada de tratamentocom um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α. e IFN-γ compreendendo:

(a) administrar uma dosagem de IFN-α de consenso de monoPEGlicolado (30· kD, linear) contendo uma quantidade de 150μg de droga pqr dose, por via subcutânea uma vez porsemana, uma vèz a cada 8 dias, ou uma vez a cada 10 dias; e

(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 100 μg de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por· semana; pela duração desejada de tratamentocom um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação dè IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor Um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:(a) administrar uma dosagem de IFN-α de consenso de monoPEGlicolado(30 kD, linear) contendo uma quantidade de 200μg de droga por dose, por via subcutânea uma vez porsemana, uma vez a cada 8 dias, ou uma vez a cada 10 dias; e(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 50μς de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por semana; pela duração desejada de tratamentocom um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:

(a) administrar uma dosagem de IFN-α de consenso de monoPEGlicolado (30 kD, linear) contendo uma quantidade de 200μg de droga por dose, por via subcutânea uma vez porsemana, uma vez a cada 8 dias, ou uma vez a cada 10 dias; e

(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 100μg de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por semana; pela duração desejada de tratamentocom um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:(a) administrar uma dosagem de interferon alfacon-1INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg de droga pordose, por via subcutânea três vezes por semana, e (b)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de25 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-oc e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:(a)' administrar uma dosagem de interferon alfacon-1INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg de droga pordose*, por via subcutânea três vezes por semana, e (b)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de50 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:

(a) administrar uma dosagem de interferon alfacon-1INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg de droga pordose, por via. subcutânea três vezes por semana, e (b)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de100 ug de drogai por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-oc e IFN-γ compreendendo:(a) administrar uma dosagem de interferon alfacon-1INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg de droga pordose, por via subcutânea uma vez por dia; e (b) administraruma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de 25 μg dedroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:(a) administrar uma dosagem de interferon alfacon-1

INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg de droga pordose, por via subcutânea uma vez por dia; e (b) administrar

uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de 50 μg dedroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;pela duração desejada de tratamento com um compostòinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:

(a) administrar uma dosagem de interferon alfacon-1INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg de droga pordose, por via subcutânea uma vez por dia; e (b) administraruma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de 100 μg dedroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;

pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo;(a) . administrar uma dosagem de interferon alfacon-1INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg de droga pordose, por via subcutânea três vezes por semana; e (b)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de25 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:(a) administrar uma dosagem de interferon alfacon-1INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg de droga pordose, por via subcutânea três vezes por semana; e (b)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de50 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime décombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor .um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:

(a) administrar uma dosagem de interferon alfacon-1INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg de droga por,dose, por via subcutânea três vezes por semana; e (b)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de100 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; pela duração desejada de tratamento com um composto,inibidor de NS3.Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-a e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-a e IFN-γ compreendendo:(a) administrar uma dosagem de interferon alfacon-1INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg de droga pordose, por via subcutânea uma vez por dia; e (b) administraruma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de 25 μg dedroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:(a) administrar uma dosagem de interferon alfacon-1INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg de droga pordose, por via subcutânea uma vez por dia; e (b) administraruma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de 50 μg dedroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3..

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime dpcombinação de IFN-α e IFN-γ pode ser modificado parasubstituir o presente regime de combinação de IFN-α e IFN-^γpor um regime de combinação de IFN-α e IFN-γ compreendendo:(a) administrar uma dosagem de interferon alfacon-1INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg de droga pordose, por via subcutânea uma vez por dia; e (b) administraruma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de 100 μg dedroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de IFN-α deconsenso de mono PEGlicolado(30 kD, linear) contendo umaquantidade de 100 μg de droga por dose, por via subcutâneauma vez por semana, uma vez a cada 8 dias, ou uma vez acada 10 dias; (b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendouma quantidade de 100 μg de droga por dose, por viasubcutânea três vezes por semana; e (c) administrar umadosagem de um antagonista de TNF selecionado entre (i)etanercept em uma quantidade de 25 mg por via subcutâneaduas vezes por semana, (ii) infliximab em uma quantidade de3 mg de droga por quilograma de peso corpóreo por viaintravenosa nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou(iii) adalimumab em uma quantidade de 40 mg por viasubcutânea uma vez por semana ou uma vez em semanaisalternadas; pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de IFN-a deconsenso de mono PEGlicolado (30 kD, linear) contendo umaqüantidade de 100 μg de droga por dose, por via subcutâneauma vez por semana, uma vez a cada 8 dias, ou- uma vez acada 10 dias; (b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendouma quantidade de 50 μg de droga por dose, por viasubcutânea três vezes por semana; e (c) administrar umadosagem de um antagonista de TNF selecionado entre (i)etanercept em uma quantidade de 25 mg por via subcutâneaduas vezes por semana, (ii) infliximab em uma quantidade de3 mg de droga por quilograma de peso corpóreo por viaintravenosa nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou(iii) adalimumab em uma quantidade de 40 mg por viasubcutânea uma vez por semana ou uma vez em semanasalternadas; pela duração desejada de tratamento com ümcomposto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de IFN-a deconsenso de mono PEGlicolado (30 kD, linear) contendo umaquantidade de 150 μg de droga por dose, por via subcutâneauma vez por semana, uma vez a cada 8 dias, ou uma vez acada 10 dias; (b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendouma quantidade de 50 μg de droga por dose, por viasubcutânea três vezes por semana; e (c) administrar umadosagem de um antagonista de TNF selecionado entre (i)etanercept em uma quantidade de 25 mg por via subcutâneaduas vezes por semana, (ii) infliximab em uma quantidade de3 mg de droga por quilograma de peso corpóreo por viaintravenosa nas -semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou(iii) adalimumab em uma quantidade de 4 0 mg por viasubcutânea uma vez por semana ou uma vez em semanasalternadas; pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-a, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-a, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de IFN-α deconsenso de mono PEGlicolado (30 kD, linear) contendo umaquantidade de 150 μg de droga por dose, por via subcutâneauma vez por semana, uma vez a cada 8 dias, ou uma vez ácada 10 dias; {b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendouma quantidade de 100 μg de droga por dose, por viasubcutânea três vezes por semana; e (c) administrar umadosagem de um antagonista de TNF selecionado entre (I)'etanercept em uma quantidade de 25 mg por via subcutâneaduas vezes por semana, (ii) infliximab em uma quantidade de3 mg de droga por quilograma de peso corpóreo por viaintravenosa nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após oú(iii) adalimumab em uma quantidade de 4 0 mg por viasubcutânea uma vez por semana ou uma vez em semanasalternadas; pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de IFN-α deconsenso de mono PEGlicolado (30 kD, linear) contendo um^quantidade de 200 μg de droga por dose, por via subcutâneauma vez por semana, uma vez a cada 8 dias, ou uma vez acada 10 dias; (b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo

uma quantidade de 50 μg de droga por dose, por viasubcutânea três vezes por semana; e (c) administrar umadosagem de um antagonista de TNF selecionado entre (i)etanercept em uma quantidade de 25 mg por via subcutâneaduas vezes por semana, (ii) infliximab em uma quantidade de3 mg de droga por quilograma de peso corpóreo por viaintravenosa nas semanas 0, 2 e β e a cada 8 semanas após ou(iii) adalimumab em uma quantidade de 4 0 mg por vi.âsubcutânea uma vez por semana ou uma vez em semanasalternadas; pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de IFN-a deconsenso de mono PEGlicolado (30 kD, linear) contendo umaquantidade de 2.00 μg de droga por dose, por via subcutâneauma vez por semana, uma vez a cada 8 dias, ou uma vez β.cada 10 dias; {b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendouma quantidade de 100 μg de droga por dose, por viasubcutânea três vezes por semana; e (c) administrar umadosagem de um antagonista de TNF selecionado entre (i)etanercept em uma quantidade de 25 mg por via subcutâneaduas vezes por semana, (ii) infliximab em uma quantidade de3 mg de droga por quilograma de peso corpóreo por viaintravenosa nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou(iii) adalimumab em uma quantidade de 4 0 mg por viasubcutânea uma vez por semana ou uma vez em semanasalternadas; pela duração desejada de tratamento com umcomposto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sei:modificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg dedroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 25 μg de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por semana; e (c) administrar uma dosagem de umantagonista de TNF selecionado entre (i) etanercept em umiaquantidade de 25 mg por via subcutânea duas vezes porsemana, (ii) infliximab em uma quantidade de 3 mg de drog^por quilograma de peso corpóreo por via intravenosa nassemanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii)adalimumab em uma quantidade de 4 0 mg por via subcutâneauma vez por semana ou uma vez em semanas alternadas; peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor deNS3.Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-a, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-a, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg dedroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;

(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 50 ,ug de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por. semana; e (c) administrar uma dosagem de umantagonista de TNF selecionado entre (i) etanercept em umaquantidade de 25 mg por via subcutânea duas vezes porsemana, (ii) infliximab em uma quantidade de 3 mg de drogapor quilograma de peso corpóreo por via intravenosa nassemanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii.jadalimumab em uma quantidade de 4 0 mg por via subcutâneauma vez por semana ou uma vez em semanas alternadas; peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor dêNS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-a, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para. substituir o presente regime de combinaçãode IFN-a, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-a, IFN-γ e antagonista de TMFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de interferorialfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg dedroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;

(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 100 μς de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por semana; e (c) administrar uma dosagem de umantagonista de TNF selecionado entre (i) etanercept em umaquantidade de 2 5 mg por via subcutânea duas vezes porsemana, (ii) infliximab em uma quantidade de 3 mg de drogapor quilograma de peso corpóreo por via intravenosa nassemanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii)adalimumab em uma quantidade de 4 0 mg por via subcutâneauma vez por semana ou uma vez em semanas alternadas; peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor deNS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg dedroga por dose,, por via subcutânea uma vez por semana; (b)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de25 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; e (c) administrar uma dosagem de um antagonista deTNF selecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de25 mg por via subcutânea duas vezes por semana, (ii)infliximab em uma quantidade de 3 mg de droga porquilograma de peso corpóreo por via intravenosa nas semanas0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii) adalimumab em umaquantidade de 40 mg por via subcutânea uma vez por semanaou uma vez em semanas alternadas; pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-a, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg dedroga por dose, por via subcutânea uma vez por semana; (b)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de50 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; e (c) administrar uma dosagem de um antagonista deTNF selecionado entre (i) etanercept em uma quantidade dé25 mg por via subcutânea duas vezes por semana, (ii)infliximab em uma quantidade de 3 mg de droga porquilograma de peso corpóreo por via intravenosa nas semanas0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii) adalimumab em umaquantidade de 4 0 mg por via subcutânea uma vez por semanaou uma vez em semanas alternadas; pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime dècombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 9 μg dedroga por dose, por via subcutânea uma vez por semana; (b)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de100 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; e (c) administrar uma dosagem de um antagonista deTNF selecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de25 mg por via subcutânea duas vezes por semana, (ii)infliximab em uma quantidade de 3 mg de droga porquilograma de peso corpóreo por via intravenosa nas semanas0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii) adalimumab em umaquantidade de 40 mg por via subcutânea uma vez por semanaou uma vez em semanas alternadas; pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg dèdroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 25 μg de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por semana; e (c) administrar uma dosagem de umantagonista de TNF selecionado entre (i) etanercept em umaquantidade de 25 mg por via subcutânea duas vezes porsemana, (ii) infliximab em uma quantidade de 3 mg de drogapor quilograma de peso corpóreo por via intravenosa nassemanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii)adalimumab em uma quantidade de 4 0 mg por via subcutâneauma vez por semana ou uma vez em semanas alternadas; peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor deNS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-a, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg dedroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 50 μg de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por semana; e (c) administrar uma dosagem de umantagonista de TNF selecionado entre (i) etanercept em urnàquantidade de 25 mg por via subcutânea duas vezes porsemana, (ii) infliximab em uma quantidade de 3 mg de drogapor quilograma de peso corpóreo por via intravenosa naèsemanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iiijadalimumab em uma quantidade de 4 0 mg por via subcutâneauma vez por semana ou uma vez em semanas alternadas; peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor deNS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TMFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg dedroga por dose, por via subcutânea três vezes por semana;(b) administrar uma dosagem de IFN-γ contendo umaquantidade de 100 μg de droga por dose, por via subcutâneatrês vezes por semana; e (c) administrar uma dosagem de umantagonista de TNF selecionado entre (i) etanercept em umaquantidade de 25 mg por via subcutânea duas vezes porsemana, (ii) infliximab em uma quantidade de 3 mg de drogapor quilograma de peso corpóreo por via intravenosa nassemanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii)adalimumab em uma quantidade de 40 mg por via subcutâneauma vez por semana ou uma vez em semanas alternadas; peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor deNS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-a, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime décombinação de IFN-a, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg dedroga por dose, por via subcutânea uma vez por dia; (b)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de25 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; e (c) administrar uma dosagem de um antagonista deTNF selecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de25 mg por via subcutânea duas vezes por semana, (ii)infliximab em uma quantidade de 3 mg de droga porquilograma de peso corpóreo por via intravenosa nas semanas0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii) adalimumab em umaquantidade de 4 0 mg por via subcutânea uma vez por semanaou uma vez em semanas alternadas; pela duração desejada détratamento com um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-a, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg dedroga por dose, por via subcutânea uma vez por dia; (b)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de50 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; e (c) administrar uma dosagem de um antagonista deTNF selecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de25 mg por via subcutânea duas vezes por semana, (ii)'infliximab em uma quantidade de 3 mg de droga porquilograma de peso corpóreo por via intravenosa nas semanas0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii) adalimumab em uniáquantidade de 4 0 mg por via subcutânea uma vez por semanaou uma vez em semanas alternadas; pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3. ;

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNF por um regime decombinação de IFN-α, IFN-γ e antagonista de TNFcompreendendo: (a) administrar uma, dosagem de interferonalfacon-1 INFERGEN® contendo uma quantidade de 15 μg dedroga por dose, por via subcutânea μιη3 vez por dia; (b)·administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de100 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; e (c) administrar uma dosagem de um antagonista deTNF selecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de25 mg por via subcutânea duas vezes por semana, (ii)infliximab em uma quantidade de 3 mg de droga porquilograma de peso corpóreo por via intravenosa nas semanas0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii) adalimumab em umaquantidade de 4 0 mg por via subcutânea uma vez por semanaou uma vez em semanas alternadas; pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e antagonista de TNF pode sqjrmodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-a e antagonista de TNF por um regime de combinaçãode IFN-α e antagonista de TNF compreendendo: (a)administrar uma dosagem de IFN-α de consenso de monoPEGlicolado (30 kD, linear) contendo uma quantidade de 100μg de droga por dose, por via subcutânea uma vez porsemana, uma vez a cada 8 dias ou uma vez a cada 10 dias; e(b) administrar uma dosagem de um antagonista de TNFselecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de 25 mgpor via subcutânea duas vezes por semana, (ii) infliximabem uma quantidade de 3 mg de droga por quilograma de pesocorpóreo por via intravenosa nas semanas 0, 2 e 6 e a cada8 semanas após ou (iii) adalimumab em uma quantidade de 4 0mg por via subcutânea uma vez por semana ou uma vez emsemanas alternadas; pela duração desejada de tratamento comum composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α e antagonista de TNF por um regime de combinaçãode IFN-α e antagonista de TNF compreendendo: (a)administrar uma dosagem de IFN-α de consenso de monoPEGlicolado (30 kD, linear) contendo uma quantidade de 150μg de droga por dose, por via subcutânea uma vez porsemana, uma vez a cada 8 dias ou uma vez a cada 10 dias; e(b) administrar uma dosagem de um antagonista de TNFselecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de 25 mgpor via subcutânea duas vezes por semana, (ii) infliximabem uma quantidade de 3 mg de droga por quilograma de pesocorpóreo por via intravenosa nas semanas 0, 2 e 6 e a cada8 semanas após ou (iii) adalimumab em uma quantidade de 40mg por via subcutânea uma vez por semana ou uma vez emsemanas alternadas; pela duração desejada de tratamento comum composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e antagonista . de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α e antagonista de TNF por um regime de combinaçãode IFN-α e antagonista de TNF compreendendo: (a),administrar uma dosagem de IFN-α de consenso de monoPEGlicolado (30 kD, linear) contendo uma quantidade de 200μg de droga por dose, por via subcutânea uma vez porsemana, uma vez a cada 8 dias ou uma vez a cada 10 dias; e(b) administrar uma dosagem de um antagonista de TNFselecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de 25 mgpor via subcutânea duas vezes por semana, (ii) infliximabem uma quantidade de 3 mg de droga por quilograma de pesocorpóreo por via intravenosa nas semanas 0, 2 e 6 e a cada8 semanas após ou (iii) adalimumab em uma quantidade de 4 0mg por via subcutânea uma vez por semana ou uma vez emsemanas alternadas; pela duração desejada de tratamento comum composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α e antagonista de TNF por um regime de combinaçãode IFN-α e antagonista de TNF compreendendo: (a)administrar uma dosagem de interferon alfacon-1 INFERGEN®contendo uma quantidade de 9 μg de droga por dose, por viasubcutânea uma vez por dia ou três vezes por semana; e (b)administrar uma dosagem de um antagonista de TNFselecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de 2 5 mgpor via subcutânea duas vezes por semana, (ii) infliximabem uma quantidade de 3 mg de droga por quilograma de pesõcorpóreo por via intravenosa nas semanas 0, 2 e 6 e a cada8 semanas após ou (iii) adalimumab em uma quantidade de 40mg por via subcutânea uma vez por semana ou uma vez emsemanas alternadas; pela duração desejada de tratamento comum composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-α e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-α e antagonista de TNF por um regime de combinaçãode IFN-cx e antagonista de TNF compreendendo: (a)administrar uma dosagem de interferon alfacon-1 INFERGEN®contendo uma quantidade de 15 μg de droga por dose, por viasubcutânea uma vez por dia ou três vezes por semana; e (b)administrar uma dosagem de um antagonista de TNFselecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de 25 mgpor via subcutânea duas vezes por semana, (ii) infliximabem uma quantidade de 3 mg de droga por quilograma de pesocorpóreo por via intravenosa nas semanas 0, 2 e 6 e a caca8 semanas após ou (iii) adalimumab em uma quantidade de 4 0mg por via subcutânea uma vez por semana ou uma vez emsemanas alternadas; pela duração desejada de tratamento comum composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime de

combinação de IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-γ e antagonista de TNF por um regime de combinaçãode IFN-γ e antagonista de TNF compreendendo: (ajadministrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade dè

25 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; e (b) administrar uma dosagem de um antagonista deTNF selecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de25 mg por via subcutânea duas vezes por semana, (ii)'infliximab em uma quantidade de 3 mg de droga porquilograma de peso corpóreo por via intravenosa nas semanas0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii) adalimumab em umaquantidade de 4 0 mg por via subcutânea uma vez por semanaou uma vez em semanas alternadas; pela duração desejada détratamento com um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãòde IFN-γ e antagonista de TNF por um regime de combinação

de IFN-γ e antagonista de TNF compreendendo: (a)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de50 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; e (b) administrar uma dosagem de um antagonista deTNF selecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de

25 mg por via subcutânea duas vezes por semana, (ii)infliximab em uma quantidade de 3 mg de droga porquilograma de peso corpóreo por via intravenosa nas semanas0, 2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii) adalimumab em umaquantidade de 4 0 mg por via subcutânea uma vez por semanaou uma vez em semanas alternadas; pela duração desejada detratamento com um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos apresentando um regime decombinação de IFN-γ e antagonista de TNF pode sermodificado para substituir o presente regime de combinaçãode IFN-γ e antagonista de TNF por um regime de combinaçãode IFN-γ e antagonista de TNF compreendendo: (a)administrar uma dosagem de IFN-γ contendo uma quantidade de100 μg de droga por dose, por via subcutânea três vezes porsemana; e (b) administrar uma dosagem de um antagonista deTNF selecionado entre (i) etanercept em uma quantidade de25 mg por via subcutânea duas vezes por semana, (ii.)infliximab em uma quantidade de 3 mg de droga porquilograma de peso corpóreo por via intravenosa nas semanas0,2 e 6 e a cada 8 semanas após ou (iii) adalimumab em umaquantidade de 4 0 mg por via subcutânea uma vez por semanaou uma vez em semanas alternadas; pela duração desejada détratamento com um composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos que inclui um regime de IFN-α deconsenso mono de PEGlicolado (30 kD, linear) pode sermodificado para substituir o regime de IFN-a de consensomono de PEGlicolado (30 kD, linear) por um regime depeginterferon alfa-2a compreendendo administrar uma dosagemde peginterferon alfa-2a contendo uma quantidade de 180 μgde droga por dose, por via subcutânea uma vez por semanapela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos que inclui um regime de IFN-α deconsenso mono de PEGlicolado (30 kD, linear) pode sermodificado para substituir o regime de IFN-α de consensomono de PEGlicolado (30 kD, linear) por um regime depeginterferon alfa-2b compreendendo administrar uma dosagemde peginterferon alfa-2b contendo uma quantidade de 1,0 μφa 1,5 μg de droga por quilograma de peso corpóreo por dose1,por via subcutânea uma vez ou duas vezes por semana peladuração desejada de tratamento com um composto inibidor d§NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos pode ser modificado para incluiradministrar uma dosagem de ribavirina contendo umaquantidade de 400 mg, 800 mg, 1000 mg ou 1200 mg de drogapor via oral por dia, opcionalmente em duas ou mais dosesdivididas por dia pela duração desejada de tratamento comum composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos pode ser modificado para incluiradministrar uma dosagem de ribavirina contendo (i) umaquantidade de 1000 mg de droga por via oral por dia parapacientes tendo um peso corpóreo menor do que 75 kg ou (ii)uma quantidade de 1200 mg de droga por via oral por diapara pacientes tendo um peso corpóreo maior do que ou iguala 75 kg, opcionalmente em duas ou mais doses divididas pordia, pela duração desejada de tratamento com um compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos pode ser modificado para substituiro regime de inibidor de NS3 exposto por um regime deinibidor de NS3 compreendendo administrar uma dosagem de0,01 mg a 0,1 mg de droga por quilograma de peso corpóreopor via oral por dia, opcionalmente em duas ou mais dosesdivididas por dia, pela duração desejada de tratamento como composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos pode ser modificado para substituijro regime de inibidor de NS3 exposto por um regime deinibidor de NS3 compreendendo administrar uma dosagem de0,1 mg a 1 mg de droga por quilograma de peso corpóreo por

via oral por dia, opcionalmente em duas ou mais dosesdivididas por dia, pela duração desejada de tratamento cojno composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos pode ser modificado para substituiro regime de inibidor de NS3 exposto por um regime deinibidor de NS3 compreendendo administrar uma dosagem de 1mg a 10 mg de droga por quilograma de peso corpóreo por viaoral por dia, opcionalmente em duas ou mais doses divididaspor dia, pela duração desejada de tratamento com o compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos pode ser modificado para substituiro regime de inibidor de NS3 exposto por um regime deinibidor de NS3 compreendendo administrar uma dosagem de 10mg a 100 mg de droga por quilograma de peso corpóreo porvia oral por dia, opcionalmente em duas ou mais dosesdivididas por dia, pela duração desejada de tratamento como composto inibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos que apresentam um regime deinibidor de NS5B pode ser modificado para substituir oregime de inibidor de NS5B exposto por um regime inibidorde NS5B compreendendo administrar uma dosagem de 0,01 mg a0,1 mg de droga por quilograma de peso corpóreo por viaoral por dia, opcionalmente em duas ou mais doses divididaspor dia, pela duração desejada de tratamento com o compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos que apresentam um regime deinibidor de NS5B pode ser modificado para substituir oregime de inibidor de NS5B exposto por um regime inibidorde NS5B compreendendo administrar uma dosagem de 0,1 mg a lmg de droga por quilograma de peso corpóreo por via oralpor dia, opcionalmente em duas ou mais doses divididas pordia, pela duração desejada de tratamento com o compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos que apresentam um regime deinibidor de NS5B pode ser modificado para substituir oregime de inibidor de NS5B exposto por um regime inibido^de NS5B compreendendo administrar uma dosagem de 1 mg a IQmg de droga por quilograma de peso corpóreo por via oralpor dia, opcionalmente em duas ou mais doses divididas pordia, pela duração desejada de tratamento com o compostoinibidor de NS3.

Como exemplos não limitadores, qualquer um dosmétodos acima descritos que apresentam um regime deinibidor de NS5B pode ser modificado para substituir oregime de inibidor de NS5B exposto por um regime inibidorde NS5B compreendendo administrar uma dosagem de 10 mg a100 mg de droga por quilograma de peso corpóreo por viaoral por dia, opcionalmente em duas ou mais doses divididaspor dia, pela duração desejada de tratamento com o compostoinibidor de NS3.

Identificação do PacienteEm certas modalidades, o regime especifico deterapia de droga utilizado no tratamento do paciente comHCV é selecionado de acordo com certos parâmetros de doençaapresentados pelo paciente, como a carga viral inicial,genótipo da infecção por HCV no paciente, histologia defígado e/ou estágio de fibrose de fígado no paciente.

Desse modo, algumas modalidades fornecem qualquerum dos métodos descritos acima para o tratamento deinfecção por HCV na qual o método exposto é modificado paratratar um paciente em falha de tratamento durante 48semanas.

Outras modalidades fornecem qualquer um dosmétodos acima descritos para HCV no qual o método exposto ρmodificado para tratar um paciente que não responde aotratamento, onde o paciente recebe um curso de terapia de48 semanas.

Outras modalidades fornecem qualquer um dosmétodos descritos acima para o tratamento de infecção porHCV no qual o método exposto é modificado para tratar umpaciente reincidente, onde o paciente recebe um curso deterapia de 48 semanas.

Outras modalidades fornecem qualquer um dosmétodos acima descritos para o tratamento de infecção porHCV no qual o método exposto é modificado para tratar umpaciente simples infectado com genótipo de HCV 1, onde opaciente recebe um curso de terapia de 48 semanas.

Outras modalidades fornecem qualquer um dosmétodos acima descritos para o tratamento de infecção porHCV no qual o método exposto é modificado para tratar umpaciente simples infectado com genótipo de HCV 4, onde opaciente recebe um curso de terapia de 48 semanas.

Outras modalidades fornecem qualquer um dosmétodos acima descritos para o tratamento de infecção porHCV no qual o método exposto é modificado para tratar umpaciente simples infectado com genótipo de HCV 1, onde opaciente tem uma carga viral elevada (HVL), onde "HVL" serefere a uma carga viral HCV maior do que 2 χ IO6 cópias degenoma de HCV por mL de soro, e onde o paciente recebe umcurso de terapia de 48 semanas.

Uma modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo fibrose de figado deestado grave ou avançado medido por uma marcação Knodell de3 ou 4 e então (2) administrar ao paciente a terapia dedroga do método exposto por um período de tempo deaproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, ouaproximadamente 30 semanas a aproximadamente um ano, ouaproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, ouaproximadamente 4 0 semanas a aproximadamente 48 semanas, oupelo menos aproximadamente 24 semanas ou pelo menosaproximadamente: 30 semanas ou pelo menos aproximadamente 36semanas, ou pelo menos aproximadamente 4 0 semanas, ou pelomenos aproximadamente 4 8 semanas, ou pelo menosaproximadamente 60 semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo fibrose de fígado emestágio grave ou avançado medido por uma marcação Knodell 3ou 4 e, a seguir, (2) administrar ao paciente a terapia dedroga do método exposto por um período de tempo deaproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, ouaproximadamente 48 semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 e uma carga viral inicial maior do que 2 milhõesde cópias de genoma viral por ml de soro de paciente e, aseguir, (2) administrar ao paciente a terapia de droga dométodo exposto por um período de tempo de aproximadamente24 semanas a aproximadamente 60 semanas, ou aproximadamente30 semanas a aproximadamente um ano, ou aproximadamente 36semanas a aproximadamente 50 semanas, ou aproximadamente 40semanas a aproximadamente 48 semanas, ou pelo menosaproximadamente 24 semanas, ou pelo menos aproximadamente30 semanas, ou pelo menos aproximadamente 36 semanas, oupelo menos aproximadamente 40 semanas, ou pelo menosaproximadamente 48 semanas, ou pelo menos aproximadamente60 semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 e uma carga viral inicial maior do que 2 milhõesde cópias de genoma viral por ml de soro de paciente e aseguir (2) administrar ao paciente a terapia de droga dométodo exposto por um período de tempo de aproximadamente40 semanas a aproximadamente 50 semanas, ou aproximadamente48 semanas.

Outra, modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HC.Vgenótipo 1 e uma carga viral inicial maior do que 2 milhõesde cópias de genoma viral por ml de soro de paciente e semfibrose ou com fibrose de fígado no estágio inicial cornomedido por uma marcação Knodell de 0, 1 ou 2 e a seguir (2)administrar ao paciente a terapia de droga do métodoexposto por um período de tempo de aproximadamente 24semanas a aproximadamente 60 semanas, ou aproximadamente 30semanas a aproximadamente um ano, ou aproximadamente 36semanas a aproximadamente 50 semanas, ou aproximadamente 4 0semanas a aproximadamente 48 semanas, ou pelo menosaproximadamente 24 semanas, ou pelo menos aproximadamente30 semanas ou pelo menos aproximadamente 36 semanas, oupelo menos aproximadamente 40 semanas, ou pelo menosaproximadamente 4 8 semanas ou pelo menos aproximadamente 60semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 e uma carga viral inicial maior do que 2 milhõesde cópias de genoma viral por ml de soro de paciente e semfibrose ou fibrose de fígado no estágio inicial como medidopor uma marcação Knodell de 0, 1 ou 2 e a seguir (2)administrar ao paciente a terapia de droga do métodoexposto por um período de tempo de aproximadamente 4 0semanas a aproximadamente 50 semanas ou aproximadamente 4 8semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosacima descritos para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 e uma carga viral inicial maior do que 2 milhõesde cópias de genoma viral por ml de soro de paciente e aseguir (2) administrar ao paciente a terapia de droga dométodo exposto por um período de tempo de aproximadamente20 semanas a aproximadamente 50 semanas, ou aproximadamente24 semanas a aproximadamente 4 8 semanas, ou aproximadamente30 semanas a aproximadamente 40 semanas ou atéaproximadamente 20 semanas, ou até aproximadamente 24semanas, ou até aproximadamente 30 semanas, ou atéaproximadamente 3 6 semanas ou até aproximadamente 4 8semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 e uma carga viral inicial menor ou igual a 2milhões de cópias de genoma viral por ml de soro depaciente e então (2) administrar ao paciente a terapia dedroga do método exposto por um período de tempo deaproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 e uma carga viral inicial menor ou igual a 2milhões cópias de genoma viral por ml de soro de paciente eentão (2) administrar ao paciente a terapia de droga dométodo exposto por um período de tempo de aproximadamente24 semanas a aproximadamente 4 8 semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 2 ou 3 e então (2) administrar ao paciente aterapia de droga do método exposto por um período de tempode aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas,ou aproximadamente 30 semanas a aproximadamente um ano, ouaproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, ouaproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, oupelo menos aproximadamente 24 semanas, ou pelo menosaproximadamente 30 semanas, ou pelo menos aproximadamente36 semanas, ou pelo menos aproximadamente 40 semanas, oupelo menos aproximadamente 48 semanas ou pelo menosaproximadamente 60 semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HGVgenótipo 2 ou 3 e então (2) administrar ao paciente aterapia de droga do método exposto por um período de tempode aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas,ou aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 24 semanas,ou aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas,ou até aproximadamente 20 semanas, ou até aproximadamente24 semanas, ou até aproximadamente 30 semanas, ou atéaproximadamente 36 semanas ou até aproximadamente 48semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 2 ou 3 e então (2) administrar ao paciente aterapia de droga do método exposto por um período de tempode aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HCVgenótipo 1 ou 4 e a seguir (2) administrar ao paciente a-terapia de droga do método exposto por um período de tempode aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas,ou aproximadamente 30 semanas a aproximadamente um ano, ouaproximadamente 3 6 semanas a aproximadamente 50 semanas, ouaproximadamente 40 semanas a aproximadamente 4 8 semanas, oupelo menos aproximadamente 24 semanas, ou pelo menosaproximadamente 30 semanas, ou pelo menos aproximadamente36 semanas, ou pelo menos aproximadamente 4 0 semanas, oupelo menos aproximadamente 48 semanas ou pelo menosaproximadamente 60 semanas.

Outra modalidade provê qualquer um dos método'sdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identificar um paciente tendo uma infecção por HGVcaracterizada por quaisquer dos genótipos 5, 6, 7, 8 e 9 dçHCV, e a seguir (2) administrar ao paciente a terapia dedroga do método exposto por um período de tempo dèaproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas.

Outra, modalidade provê qualquer um dos métodosdescritos acima para o tratamento de uma infecção por HCV,·onde o método exposto é modificado para incluir as etapasde (1) identifi C H JT Iim DgC iente tendo uma infecção por HCVcaracterizada por quaisquer dos genótipos 5, 6, 7, 8 e 9 deHCV, e a seguir (2) administrar ao paciente a terapia dedroga do método exposto por um período de tempo de pelomenos aproximadamente 2 4 semanas e até aproximadamente 48semanas.

Sujeitos Apropriados para o Tratamento

Qualquer um dos regimes de tratamento acima podeser administrado a indivíduos que foram diagnosticados cominfecção por HCV. qualquer um dos regimes de tratamentoacima pode ser administrado a indivíduos que falharam emtratamento anterior para infecção por HCV ("pacientes corpfalha em tratamento" incluindo aqueles que não responderamao tratamento ou com reincidência).

Indivíduos que foram clinicamente diagnosticadoscomo infectados com HCV são de interesse especifico emmuitas modalidades. Indivíduos que são infectados com HCVsão identificados como tendo HCV RNA em seu sangue, e/outendo anticorpo anti-HCV em seu soro. Tais indivíduosincluem indivíduos positivos ELISA anti-HCV, e indivíduoscom um ensaio de imunoblot recombinante positivo (RIBA).Tais indivíduos podem também, porém não necessitam, terníveis de ALT de soro elevados.

Indivíduos que são diagnosticados clinicamentecomo infectados com HCV incluem indivíduos simples (porexemplo, indivíduos não tratados previamente para HCV,particularmente aqueles que não receberam anteriormenteterapia à base de IFN-a e/ou à base de ribavirina) éindivíduos que falharam em tratamento anterior para HCV(pacientes com "falha de tratamento") . Pacientes com falhade tratamento incluem aqueles que não respondem (isto é,indivíduos nos quais o título de HCV não erasignificativamente ou suficientemente reduzido por umtratamento anterior para HCV, por exemplo, uma monoterapiade IFN-α anterior, uma terapia de combinação de ribavirinae IFN-α anterior, ou uma terapia de combinação deribavirina e IFN-α com peglicolado anterior); e comrecidiva (isto é, indivíduos que foram previamente tratadospara HCV, por exemplo, que receberam uma monoterapia deIFN-α anterior, uma terapia de combinação de ribavirina eIFN-α anterior, ou uma terapia de combinação de ribavirinae IFN-α com polietilenoglicol anterior, cujo título de HCVdiminuiu, e subseqüentemente aumentou).

Em modalidades de interesse específicas,indivíduos têm um título de HCV de pelo menosaproximadamente IO5, pelo menos aproximadamente 5 χ IO5, oupelo menos aproximadamente IO6, ou pelo menosaproximadamente 2 χ IO6, cópias de genoma de HCV pormililitro de soro. O paciente pode estar infectado comqualquer genótipo de HCV (genótipo 1, incluindo Ia e lb, 2,3, 4, 6, etc. e subtipos (por exemplo, 2a, 2b, 3a, etc.)),particularmente um genótipo difícil de tratar como genótipode HCV 1 e subtipos e quasi-espécies de HCV específicas.

Também de interesse são indivíduos de HCVrpositivos (como descrito acima) que apresentam fibrosegrave ou cirrose prematura (não descompensada, classe A deChild's-Pugh ou menos), ou cirrose mais avançada(descompensada, classe de Child's-Pugh B ou C) devido áinfecção por HCV crônica e que são virêmicos apesar dqtratamento antiviral anterior com terapias baseadas em IFNtα ou que não podem tolerar terapias baseadas em IFN-α, ouque têm uma. contra-indicação a tais terapias. Emmodalidades de interesse específicas, indivíduos HCV-rpositivos com fibrose de fígado estágio 3 ou 4 de acordocom o sistema de marcação METAVIR são apropriados paratratamento com os métodos descritos aqui. Em outrasmodalidades, indivíduos apropriados para tratamento com osmétodos das modalidades são pacientes com cirrosedescompensada com manifestações clínicas, incluindopacientes com cirrose de fígado bem avançada, incluindoaqueles que esperam transplante de fígado. Ainda em outrasmodalidades, indivíduos apropriados para tratamento com osmétodos descritos aqui incluem pacientes com graus maisbrandos de fibrose incluindo aqueles com fibrose inicial(estágios 1 e 2 nos sistemas de marcação METAVIR, Ludwig eScheuer; ou estágios 1, 2 ou 3 no sistema de marcaçãoIshak).

EXEMPLOS 1-5

As sínteses de compostos 1-5 são resumidas nosEsquemas 1 e 2. Os procedimentos gerais abaixo descrevem ascondições de reação. Os compostos 1-5 podem ser preparadosutilizando uma seqüência apropriada dos procedimentosgerais descritos. Para compostos que contêm um grupo deácido carboxilico, é vantajoso executar a hidrólise deéster como a última etapa.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 139</formula>

Esquema 2

<formula>formula see original document page 139</formula>

PROCEDIMENTO GERAL PARA A CLIVAGEM DE CARBAMAT0SDE TERC-BUTILA E ESTERES DE TERC-BUTILA: O composto édissolvido em uma quantidade apropriada de diclorometano eHCl 2 M em éter (3 equiv. ) são adicionados. A reação éagitada em temperatura ambiente até que o material departida seja consumido. Após término, a reação éconcentrada a vácuo para obter o produto bruto. Na maioriados casos, o produto bruto é puro o bastante paratransformações adicionais. Se o produto bruto não forsuficientemente puro, pode ser purificado utilizandocromatografia de fase normal ou reversa.

PROCEDIMENTO GERAL PARA 0 AC0PLAMENT0 DE AMINASCOM ÁCIDOS CARB0XÍLIC0S: 0 composto é dissolvido em umaquantidade apropriada de diclorometano e o ácidocarboxilico (1,, 1 equiv.) adicionado seguido por PS-CDI (2equiv.) e DIEA (10 equiv.). A reação é agitada emtemperatura ambiente até consumo do material de partida.Uma vez completada, a reação é filtrada e o filtradoconcentrado a vácuo para obter o produto bruto. Na maioriados casos, o produto bruto é puro o bastante paratransformações adicionais. Se o produto bruto não forsuficientemente puro, pode ser purificado utilizandocromatografia de fase normal ou reversa.

PROCEDIMENTO GERAL PARA O ACOPLAMENTO DE AMINASCOM CLORETOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO: O composto é dissolvido

em uma quantidade apropriada de diclorometano e o cloretode ácido carboxilico (1,1 equiv.) adicionado seguido porPS-DMAP (3 equiv.). A reação é agitada em temperaturaambiente até consumo de material de partida. Após término,'a reação é filtrada e o filtrado concentrado a vácuo parg.

obter o produto bruto. Na maioria dos casos, o produtobruto é puro o bastante para transformações adicionais. Séo produto bruto não for suficientemente puro, pode serpurificado utilizando cromatograf ia de fase normal oiireversa.

PROCEDIMENTO GERAL PARA A HIDRÓLISE DE ESTERES DEBENZILA E METILA: O composto é dissolvido em uma quantidadeapropriada de metanol e NaOH 3N (2 equiv.) adicionado. Areação é agitada em temperatura ambiente até que todomaterial de partida tenha sido consumido. Após término, a

reação é concentrada a vácuo para obter o produto bruto. Oproduto bruto é purificado por cromatografia de faseinversa. A Tabela 1 provê informações LCMS (m/z) para cadaum dos compostos 1-5.

EXMEPLOS 6-10

Os compostos 6, 8, 9 e 10 são preparados no mododescrito no pedido de patente US no. 11/093,884, depositadoem 29 de março de 2005, que é pelo presente incorporado atitulo de referência na integra, incluindo para afinalidade especifica de descrever métodos de fazer oscompostos 6, 8, 9 e 10. O composto 7 é preparado no mododescrito no pedido de patente provisional US no. 60/702.195depositado em 25 de julho de 2005, que é pela presenteincorporado a titulo de referência na integra, incluindopara a finalidade especifica de descrever os métodos defazer o composto 7.

EXEMPLOS 11-20

A atividade de protease de NS3 dos compostos 1-10é indicada nas Tabelas 1-2. A atividade de protease de NS3é determinada como descrito no pedido de patente US noi11/093, 884, depositado em 29 de março de 2005, que é pelopresente incorporado a titulo de referência na integra,incluindo para a finalidade especifica de descrever métodosde determinar atividade de protease.

A atividade de helicase NS3 indicada na Tabela 2é determinada como a seguir: atividade inibidora dehelicase NS3 é avaliada pela determinação da capacidade docomposto em inibir desenrolamento de DNA em um ensaio deresfriamento brusco de fluorescência resolvido em tempohomogêneo, in vitro. O substrato de helicase (Perkin Elmer,TruPoint Helicase Substrato) consiste em DNA de fitaparcialmente dupla, com uma fita de oligonucleotideorotulada com um quelato de európio fluorescente e a outrafita rotulada com o resfriador brusco QSY™ 7. Na presençade helicase e ATP, esse DNA é desenrolado e um aumentogrande em fluorescência é observado. Um excesso de umoligonucleotideo não rotulado (também da Perkin Elmer,TruPoint Helicase Capture Strand) que é complementar à fitade resfriador brusco é incluído no ensaio para evitarrecozimento das fitas rotuladas QSY e európio.

O tampão de ensaio contém 25 mM MOPS (pH 7,0),500 μΜ MgCl2 e 0,005% (v/v) Triton X-100, com DMSO estandopresente em uma concentração final de 2% (v/v). ProteinaNS3 (1-631) de comprimento total, purificada, recombinanteé incluída nesses ensaios em uma concentração final de 2.5nM. O composto é incubado com proteína NS3 por 5 minutos emum Proxiplate™ branco com 384 cavidades (Perkin Elmer1)antes da adição de TruPoint Helicase Substrato (4 nM deconcentração final), Fita de Captura Helicase TruPoint (15nM concentração final) e ATP (100 μΜ concentração final). 0volume de reação final é 20 μL Imediatamente após a adiçãodos substratos e fita de captura, as taxas iniciais dasreações de desenrolamento são determinadas em temperaturaambiente através de uma leitora de placa Envision (PerkinElmer). As taxas de reações contendo composto teste sãocomparadas com aquelas não tendo composto teste paraavaliar potência de composto. Valores IC50 são determinado$utilizando o software de ajuste de curva Xlfit (IDBS).

Tabela 1

<table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table>

Atividade de Protease NS3: A: < 50 mM; B: < 10 mM< 1 mM; D:< 0,1 mM

Tabela 2<table>table see original document page 144</column></row><table>

Claims (26)

1. Composto selecionado do grupo que consiste de:<formula>formula see original document page 145</formula>

2. Composição farmacêutica, compreendendo:um excipiente farmaceuticamente aceitável, euma quantidade farmaceuticamente eficazcomposto da reivindicação 1.

3. Método para modular a atividade de um virus dehepatite C, compreendendo contatar o virus com umaquantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ou acomposição farmacêutica da reivindicação 2.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, emque o composto modula protease NS3.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, emque o composto inibe protease NS3.

6. Método, de acordo com a reivindicação 3, emque o composto modula helicase NS3.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, emque o composto inibe helicase NS3.

8. Método, de acordo com a reivindicação 3, emque o composto modula tanto protease NS3 como helicase NS3.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, emque o composto inibe tanto protease NS3 como helicase NS3.

10. Método para tratar um mamífero,compreendendo:identificar um mamífero infectado com um vírus dehepatite C; eadministrar uma quantidade eficaz do composto dareivindicação 1 ou a composição farmacêutica dareivindicação 2 ao mamífero.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10,compreendendo ainda identificar o composto como um inibidortanto de protease NS3 como de helicase NS3.

12. Método para modular a atividade de vírus dehepatite C, compreendendo:selecionar um composto tendo atividade tanto deprotease NS3 como de helicase NS3, onde o composto éselecionado do grupo que consiste de:<formula>formula see original document page 147</formula>contatar o composto com um vírus de hepatite C emuma quantidade eficaz para modular atividade de proteaseNS3 e atividade de helicase NS3.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, emque a quantidade do composto é eficaz para inibir tantoatividade de protease NS3 como atividade de helicase NS3.

14. Método para tratar um mamífero,compreendendo:identificar um mamífero infectado com um vírus dehepatite C;identificar um composto tendo atividade tanto dêprotease NS3 como de helicase NS3, em que o composto éselecionado do grupo que consiste de:<formula>formula see original document page 147</formula>administrar uma quantidade eficaz do composto aomamífero.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, emque a quantidade do composto é eficaz para inibir tantoatividade de protease NS3 como atividade de helicase NS3.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1 oucomposição de acordo com a reivindicação 2 para uso namodulação da atividade de um virus de hepatite C.

17. Composto ou composição de acordo com areivindicação 16, para uso na modulação de protease NS3.

18. Composto ou composição de acordo com areivindicação 17, para uso na inibição de protease NS3.

19. Composto ou composição de acordo com areivindicação 16, para uso na modulação de helicase NS3.

20. Composto ou composição, de acordo com areivindicação 19, para uso na inibição de helicase NS3.

21. Composto ou composição, de acordo com areivindicação 16, para uso na modulação tanto de proteaseNS3 como helicase NS3.

22. Composto ou composição, de acordo com areivindicação 21, para uso na inibição tanto de proteaseNS3 como helicase NS3.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1 oucomposição de acordo com a reivindicação 2 para uso notratamento de um mamífero infectado com vírus de hepatite C.

24. Composto ou composição de acordo com areivindicação 23, para uso na inibição tanto de proteaseNS3 como helicase NS3.

25. Composto selecionado do grupo que consiste de:<formula>formula see original document page 149</formula>e tendo atividade tanto de protease NS3 como de helicaseNS3 para uso na modulação da atividade de um virus dehepatite C.

26. Composto selecionado do grupo que consiste de:<formula>formula see original document page 149</formula>tendo atividade tanto de protease NS3 como de helicase NS3para uso no tratamento de um mamífero infectado com umvirus de hepatite C.<formula>formula see original document page 150</formula>