ES2356776T3

ES2356776T3 - Compuestos y métodos para inhibir la replicación del virus de la hepatitis.

Info

Publication number: ES2356776T3
Application number: ES06816857T
Authority: ES
Inventors: Leonid Beigelman; Scott D. Seiwert; Lawrence M. Blatt; Steven Andrews; Julia Haas
Original assignee: Array Biopharma Inc; Intermune Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc; Intermune Inc
Priority date: 2005-10-11
Filing date: 2006-10-10
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2026-10-10
Also published as: GEP20104956B; WO2007044893A2; HK1125360A1; BRPI0617274A2; CA2624333A1; CU20080057A7; ECSP088437A; CN101415705B; EP1999129A2; NI200800114A; JP2009511595A; TNSN08160A1; UA93990C2; EA200801050A1; CU23781B7; DE602006019323D1; CN101415705A; EP1999129B1; DK1999129T3; NO20081999L

Abstract

Compuesto seleccionado del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)**

Description

Compuestos y métodos para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones y a procedimientos para su síntesis. Además, la invención se refiere a compuestos y composiciones para su uso como medicamento, más particularmente para su uso en el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C (VHC). Por consiguiente, la invención también se refiere al uso de compuestos y composiciones para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C (VHC).

\vskip1.000000\baselineskip

Descripción de la técnica relacionada

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es la infección transmitida por la sangre crónica más común en los Estados Unidos. Aunque el número de nuevas infecciones ha disminuido, la carga de la infección crónica es sustancial, con estimaciones del Centro para el Control de Enfermedades de 3,9 millones (1,8%) de personas infectadas en los Estados Unidos. La enfermedad hepática crónica es la décima causa importante de muerte entre los adultos en los Estados Unidos, y representa aproximadamente 25.000 muertes al año, o aproximadamente el 1% de todas las muertes. Estudios indican que el 40% de las enfermedades hepáticas crónicas están relacionadas con el VHC, dando como resultado 8.000-10.000 muertes estimadas cada año. La enfermedad hepática en fase terminal asociada a VHC es la indicación más frecuente para trasplante de hígado entre los adultos.

La terapia antiviral de la hepatitis C crónica ha evolucionado rápidamente a lo largo de la última década, observándose mejoras significativas en la eficacia del tratamiento. No obstante, incluso con terapia de combinación usando IFN-\alpha pegilado más ribavirina, la terapia fracasa en del 40% al 50% de los pacientes, es decir, no responden al tratamiento o recaen. Estos pacientes actualmente no tienen ninguna alternativa terapéutica eficaz. En particular, pacientes que tienen cirrosis o fibrosis avanzada en biopsia hepática tienen un riesgo significativo de desarrollar complicaciones de enfermedad hepática avanzada, incluyendo ascitis, ictericia, hemorragia por varices, encefalopatía e insuficiencia hepática progresiva, así como un riesgo notablemente aumentado de carcinoma hepatoce-
lular.

La alta prevalencia de la infección por VHC crónica tiene importantes implicaciones de salud pública para la futura carga de la enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos. Datos provenientes de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) indican que se produjo un gran aumento en la tasa de nuevas infecciones por VHC desde finales de la década de 1960 hasta inicios de la década de 1980, particularmente entre personas entre 20 y 40 años de edad. Se estima que el número de personas con infección por VHC de larga duración de 20 años o más larga podría más que cuadruplicarse desde 1990 a 2015, de 750.000 a más de 3 millones. El aumento proporcional en personas infectadas durante 30 ó 40 años sería incluso mayor. Puesto que el riesgo de enfermedad hepática crónica relacionada con VHC está relacionado con la duración de la infección, aumentando progresivamente el riesgo de cirrosis para personas infectadas durante más de 20 años, esto dará como resultado un aumento sustancial de morbilidad y mortalidad relacionada con la cirrosis entre pacientes infectados entre los años de 1965-
1985.

VHC es un virus de ARN de cadena positiva con envuelta de la familia Flaviviridae. El genoma de ARN de VHC monocatenario tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica para una única poliproteína grande de aproximadamente 3.000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas virales y celulares para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) del virus. En el caso de VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa mediante dos proteasas virales. La primera proteasa viral escinde en la unión NS2-NS3 de la poliproteína. La segunda proteasa viral es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (denominada en el presente documento "proteasa NS3"). La proteasa NS3 media todos los acontecimientos de escisión posteriores en sitios en el sentido de 3' en relación con la posición de NS3 en la poliproteína (esto es, sitios ubicados entre el extremo C-terminal de NS3 y el extremo C-terminal de la poliproteína). La proteasa NS3 presenta actividad tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4, como en trans, para los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B restantes. Se cree que la proteína NS4A sirve para múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la localización de la membrana de NS3 y otros componentes de la replicasa viral. Aparentemente, la formación del complejo entre NS3 y NS4 es necesaria para los acontecimientos de procesamiento mediados por NS3 y mejora la eficacia proteolítica en todos los sitios reconocidos por NS3. La proteasa NS3 también presenta actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN implicada en la replicación del ARN de
VHC.

\newpage

Bibliografía

METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20; Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; Alpini (1997) J. Hepatol 27:371-380; Baroni et al. (1996) Hepatol. 23:1189-1199; Czaja et al. (1989) Hepatol. 10:795-800; Grossman et al. (1998) J. Gastroenterol. Hepatol. 13:1058-1060; Rockey y Chung (1994) J. Invest. Med. 42:660-670; Sakaida et al. (1998) J. Hepatol. 28:471-479; Shi et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10663-10668; Baroni et al. (1999) Liver 19:212-219; Lortat-Jacob et al. (1997) J. Hepatol. 26:894-903; Llorent et al. (1996) J. Hepatol. 24:555-563; patente estadounidense n.º 5.082.659; solicitud de patente europea EP 294.160; patente estadounidense n.º 4.806.347; Balish et al. (1992) J. Infect. Diseases 166: 1401-1403; Katayama et al. (2001) J. Viral Hepatitis 8:180-185; patente estadounidense n.º 5.082.659; patente estadounidense n.º 5.190.751; patente estadounidense n.º 4.806.347; Wandl et al. (1992) Br. J. Haematol. 81:516-519; solicitud de patente europea No. 294.160; patente canadiense n.º 1.321.348; solicitud de patente europea n.º 276.120; Wandl et al. (1992) Sem. Oncol. 19:88-94; Balish et al. (1992) J. Infectious Diseases 166:1401-1403; Van Dijk et al. (1994) Int. J. Cancer 56:262-268; Sundmacher et al. (1987) Current Eye Res. 6:273-276; patentes estadounidenses n.^{os} 6.172.046; 6.245.740; 5.824.784; 5.372.808; 5.980.884; solicitudes de patente internacional publicada WO 96/21468; WO 96/11953; WO 00/59929; WO 00/66623; WO2003/064416; WO2003/064455; WO2003/064456; WO 97/06804; WO 98/17679; WO 98/22496; WO 97/43310; WO98/46597; WO98/46630; WO99/07733; WO99/07734, WO00/09543; WO00/09558; WO99/38888; WO99/64442; WO
99/50230; WO 95/33764; Torre et al. (2001) J. Med. Virol. 64:455-459; Bekkering et al. (2001) J. Hepatol. 34: 435-440; Zeuzem et al. (2001) Gastroenterol. 120:1438-1447; Zeuzem (1999) J. Hepatol. 31:61-64; Keeffe y Hollinger (1997) Hepatol. 26:101S-107S; Wills (1990) Clin. Pharmacokinet. 19:390-399; Heathcote et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1673-1680; Husa y Husova (2001) Bratisl. Lek. Listy 102:248-252; Glue et al. (2000) Clin. Pharmacol. 68: 556-567; Bailon et al. (2001) Bioconj. Chem. 12:195-202; y Neumann et al. (2001) Science 282:103; Zalipsky (1995) Adv. Drug Delivery Reviews S. 16, 157-182; Mann et al. (2001) Lancet 358:958-965; Zeuzem et al (2000) New Engl. J. Med. 343:1666-1672; patentes estadounidenses n.^{os} 5.633.388; 5.866.684; 6.018.020; 5.869.253; 6.608.027; 5.985.265; 5.908.121; 6.177.074; 5.985.263; 5.711.944; 5.382.657; y 5.908.121; Osborn et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Therap. 303: 540-548; Sheppard et al. (2003) Nat. Immunol. 4:63-68; Chang et al. (1999) Nat. Biotechnol. 17:793-797; Adolf (1995) Multiple Sclerosis 1 supl. 1:S44-S47; Chu et al., Tet. Lett. (1996), 7229-7232; Ninth Conference on Antiviral Research, Urabandai, Fukyshima, Japón (1996) (Antiviral Research, (1996), 30: 1, A23 (resumen 19)); Steinkuhler et al., Biochem., 37: 8899-8905; Ingallinella et al., Biochem., 37: 8906-
8914.

\vskip1.000000\baselineskip

Sumario de la invención

Una primera realización proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

1

2

Una segunda realización proporciona una composición farmacéutica, que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable; y una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto mencionado en la primera realización.

Una tercera realización proporciona el compuesto de la primera realización o la composición farmacéutica de la segunda realización para su uso en la modulación de la actividad de un virus de hepatitis C. Más particularmente, esta realización también proporciona el compuesto de la primera realización o la composición farmacéutica de la segunda realización para su uso en la modulación de la proteasa NS3 y/o la helicasa NS3 o para su uso en la inhibición de la proteasa NS3 y/o la helicasa NS3.

Una cuarta realización proporciona el compuesto de la primera realización o la composición farmacéutica de la segunda realización para su uso como medicamento, más particularmente para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus de la hepatitis C. Por consiguiente, se proporciona también el uso del compuesto de la primera realización o la composición farmacéutica de la segunda realización para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C (VHC). Según esta realización, el compuesto de la primera realización o la composición farmacéutica de la segunda realización se proporciona para su uso en la modulación y/o inhibición de la proteasa NS3 o la helicasa NS3.

Estas y otras realizaciones se describen en mayor detalle a continuación.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas Definiciones

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cirrosis hepática", usada de manera intercambiable en el presente documento con "fibrosis hepática", se refiere al crecimiento de tejido cicatricial en el hígado que puede producirse en el contexto de una infección de hepatitis crónica.

Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se usan de manera intercambiable en el presente documento, y se refieren a un mamífero incluyendo, pero sin limitarse a, primates, incluyendo simios y seres humanos.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "función hepática" se refiere a una función normal del hígado, incluyendo, pero sin limitarse a, una función sintética, incluyendo, pero sin limitarse a, la síntesis de proteínas tales como proteínas séricas (por ejemplo, albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo alanina transaminasa, aspartato transaminasa), 5'-nucleosidasa, \gamma-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica hepática, incluyendo, pero sin limitarse a, metabolismo de hidratos de carbono, metabolismo de aminoácidos y amoniaco, metabolismo de hormonas y metabolismo de lípidos, detoxificación de fármacos exógenos; una función hemodinámica, incluyendo hemodinámica portal y esplácnica; y similares.

La expresión "respuesta viral sostenida" (RVS; denominada también "respuesta sostenida" o "respuesta duradera"), tal como se usa en el presente documento, se refiere a la respuesta de un individuo a un régimen de tratamiento para la infección por VHC, en términos de título de VHC sérico. Generalmente, una "respuesta viral sostenida" se refiere a que no se encuentra ARN de VHC detectable (por ejemplo, menos de aproximadamente 500, menos de aproximadamente 200 o menos de aproximadamente 100 copias de genoma por mililitro de suero) en el suero del paciente durante un periodo de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses o al menos aproximadamente 6 meses tras el cese del tratamiento.

"Pacientes con fracaso terapéutico" tal como se usa en el presente documento se refiere generalmente a pacientes infectados con VHC que no han podido responder a la terapia previa para VHC (denominados "pacientes que no responden al tratamiento") o que inicialmente respondieron a la terapia previa, pero en los que la respuesta terapéutica no se mantuvo (denominados "pacientes que recaen"). La terapia previa generalmente puede incluir tratamiento con monoterapia de IFN-\alpha o terapia de combinación de IFN-\alpha, pudiendo incluir la terapia de combinación la administración de IFN-\alpha y un agente antiviral tal como ribavirina.

Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar" y similares se refieren a obtener un efecto fisiológico y/o farmacológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en cuanto a prevenir completa o parcialmente una enfermedad o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en cuanto a curar parcial o completamente una enfermedad y/o un efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento", tal como se usa en el presente documento, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) prevenir que se produzca la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir la enfermedad, por ejemplo, deteniendo su desarrollo; y (c) mitigar la enfermedad, por ejemplo, provocando la regresión de la enfermedad.

Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se usan de manera intercambiable en el presente documento, y se refieren a un mamífero, incluyendo, pero sin limitarse a, ratones, simios, seres humanos, animales mamíferos de granja, animales mamíferos de competición deportiva y mascotas mamíferas.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "un agonista del receptor de interferón tipo I" se refiere a cualquier ligando que se produzca de manera natural o que no se produzca de manera natural del receptor de interferón tipo I humano, al que se une y provoca una transducción de señales por medio del receptor. Los agonistas del receptor de interferón tipo I incluyen interferones, incluyendo interferones que se producen de manera natural, interferones modificados, interferones sintéticos, interferones pegilados, proteínas de fusión que comprenden un interferón y una proteína heteróloga, interferones intercambiados; anticuerpo específico para un receptor de interferón; agonistas químicos no peptídicos; y similares.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "agonista del receptor de interferón tipo II" se refiere a cualquier ligando que se produzca de manera natural o que no se produzca de manera natural del receptor de interferón tipo II humano al que se une y provoca una transducción de señales por medio del receptor. Los agonistas del receptor de interferón tipo II incluyen interferón-\gamma nativo humano, especies de IFN-\gamma recombinante, especies de IFN-\gamma glicosilado, especies de IFN-\gamma pegilado, especies de IFN-\gamma modificado o variante, proteínas de fusión de IFN-\gamma, agonistas de anticuerpos específicos para el receptor, agonistas no peptídicos y similares.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "un agonista del receptor de interferón tipo III" se refiere a cualquier ligando que se produzca de manera natural o que no se produzca de manera natural del receptor \alpha de IL-28 humano ("IL-28R"), cuya secuencia de aminoácidos se describe por Sheppard, et al., citado a continuación, al que se une y provoca una transducción de señales por medio del receptor.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "agonista del receptor de interferón" se refiere a cualquier agonista del receptor de interferón tipo I, agonista del receptor de interferón tipo II o agonista del receptor de interferón tipo III.

La expresión "acontecimiento de dosificación" tal como se usa en el presente documento se refiere a la administración de un agente antiviral a un paciente que lo necesita, acontecimiento que puede abarcar una o más liberaciones de un agente antiviral desde un dispositivo de dispensación de fármacos. Por tanto, la expresión "acontecimiento de dosificación", tal como se usa en el presente documento, incluye, pero no se limita a, la instalación de un dispositivo de administración continua (por ejemplo, una bomba u otro sistema inyectable de liberación controlada); y una única inyección subcutánea seguida por la instalación de un sistema de administración continua.

"Administración continua" tal como se usa en el presente documento (por ejemplo, en el contexto de "administración continua de una sustancia a un tejido") pretende referirse al movimiento del fármaco hacia un sitio de administración, por ejemplo, al interior de un tejido de manera que proporcione la administración de una cantidad deseada de sustancia en el tejido a lo largo de un periodo de tiempo seleccionado, en el que el paciente recibe aproximadamente la misma cantidad de fármaco cada minuto durante el periodo de tiempo seleccionado.

"Liberación controlada" tal como se usa en el presente documento (por ejemplo, en el contexto de "liberación controlada de fármacos") pretende abarcar la liberación de una sustancia (por ejemplo, un agonista del receptor de interferón tipo I o tipo II, por ejemplo, IFN-\alpha) a una velocidad, intervalo y/o cantidad seleccionada o controlable de otra manera, que no se ve sustancialmente influida por el entorno de uso. "Liberación controlada" abarca por tanto, pero no se limita necesariamente a, una administración sustancialmente continua y una administración pautada (por ejemplo, administración intermitente a lo largo de un periodo de tiempo que se interrumpe por intervalos de tiempos regulares o irregulares).

"Pautada" o "temporal" tal como se usa en el contexto de administración del fármaco significa administrar el fármaco en un patrón, generalmente un patrón sustancialmente regular, a lo largo de un periodo de tiempo preseleccionado (por ejemplo, distinto de un periodo asociado con, por ejemplo una inyección en bolo). La administración de fármacos "pautada" o "temporal" pretende abarcar la administración de un fármaco a una velocidad o intervalo de velocidades creciente, decreciente, sustancialmente constante o pulsátil (por ejemplo, cantidad de fármaco por unidad de tiempo, o volumen de formulación de fármaco por unidad de tiempo), y abarca además una administración que es continua o sustancialmente continua, o crónica.

La expresión "dispositivo de administración de fármacos controlada" pretende abarcar cualquier dispositivo en el que la liberación (por ejemplo, velocidad, ritmo de liberación) de un fármaco u otra sustancia deseada contenida en el mismo está controlada por o está determinada por el propio dispositivo y no se ve sustancialmente influida por el entorno de uso, o que se libera a una velocidad que es reproducible dentro del entorno de uso.

Por "sustancialmente continuo" tal como se usa, por ejemplo, en el contexto de "infusión sustancialmente continua" o "administración sustancialmente continua" pretende referirse a la administración de un fármaco de una manera que no se ve sustancialmente ininterrumpida durante un periodo preseleccionado de administración de fármaco, en el que la cantidad de fármaco recibida por el paciente durante cualquier intervalo de 8 horas en el periodo preseleccionado nunca desciende hasta cero. Además, la administración de fármaco "sustancialmente continua" puede abarcar también la administración del fármaco a una velocidad o intervalo de velocidades sustancialmente constante, preseleccionada (por ejemplo, cantidad de fármaco por unidad de tiempo, o volumen de formulación de fármaco por unidad de tiempo) que no se ve sustancialmente interrumpida durante un periodo preseleccionado de administración de fármaco.

Por "estado sustancialmente estacionario" tal como se usa en el contexto de un parámetro biológico que puede variar como función del tiempo, quiere decirse que el parámetro biológico presenta un valor sustancialmente constante a lo largo de un transcurso de tiempo, de manera que el área bajo de la curva definida por el valor del parámetro biológico como función del tiempo para cualquier periodo de 8 horas durante el transcurso de tiempo (AUC 8 h) no está más de aproximadamente el 20% por encima o aproximadamente el 20% por debajo, y preferiblemente no está más de aproximadamente el 15% por encima o aproximadamente el 15% por debajo, y más preferiblemente no está más de aproximadamente el 10% por encima o aproximadamente el 10% por debajo, del área bajo de la curva promedio del parámetro biológico a lo largo de un periodo de 8 horas durante el transcurso de tiempo (AUC 8 h promedio). El AUC 8 h promedio se define como el cociente (q) del área bajo la curva del parámetro biológico a lo largo de la totalidad del transcurso de tiempo (AUC total) dividido entre el número de intervalos de 8 horas en el transcurso de tiempo (total/3 días), es decir, q = (AUC total)/(total/3 días). Por ejemplo, en el contexto de una concentración sérica de un fármaco, la concentración sérica del fármaco se mantiene en un estado sustancialmente estacional durante un transcurso de tiempo cuando el área bajo la curva de la concentración sérica del fármaco a lo largo del tiempo para cualquier periodo de 8 horas durante el transcurso de tiempo (AUC 8 h) no está más de aproximadamente el 20% por encima o aproximadamente el 20% por debajo del área bajo la curva promedio de concentración sérica del fármaco a lo largo de un periodo de 8 horas en el transcurso de tiempo (AUC 8 h promedio), es decir, el AUC 8 h no está más del 20% por encima o el 20% por debajo del AUC 8 h

\hbox{promedio para la concentración sérica del fármaco a
lo largo del transcurso de tiempo.}

El término "alquilo" usado en el presente documento se refiere a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada de desde uno hasta veinte átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y similares.

El término "halógeno" usado en el presente documento se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alcoxilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada covalentemente unido a la molécula original a través de un enlace - -O- -. Ejemplos de grupos alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, t-butoxilo y similares.

\newpage

\global\parskip0.930000\baselineskip

El término "alquenilo" usado en el presente documento se refiere a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada de desde dos hasta veinte átomos de carbono que contiene un doble enlace de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.

El término "alquinilo" usado en el presente documento se refiere a radical monovalente de cadena lineal o ramificada de desde dos hasta veinte átomos de carbono que contiene un triple enlace de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y similares.

El término "arilo" usado en el presente documento se refiere a un radical aromático homocíclico ya esté condensado o no condensado. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo y similares.

El término "cicloalquilo" usado en el presente documento se refiere a un radical de sistema de anillo alifático saturado que tiene de tres a veinte átomos de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.

El término "cicloalquenilo" usado en el presente documento se refiere a un radical de sistema de anillo alifático que tiene de tres a veinte átomos de carbono teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares.

El término "policicloalquilo" usado en el presente documento se refiere a un radical de sistema de anillo alifático saturado que tiene al menos dos anillos que están condensados con o sin carbonos cabeza de puente. Ejemplos de grupos policicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, biciclo[4.4.0]decanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, adamantilo, norbornilo y similares.

El término "policicloalquenilo" usado en el presente documento se refiere a un radical de sistema de anillo alifático que tiene al menos dos anillos que están condensados con o sin carbonos cabeza de puente en el que al menos uno de los anillos tiene un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos policicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, norbornilenilo, 1,1'-biciclopentenilo y similares.

La expresión "hidrocarburo policíclico" usada en el presente documento se refiere a un radical de sistema de anillo en el que todos los miembros del anillo son átomos de carbono. Los hidrocarburos policíclicos pueden ser aromáticos o pueden contener menos que el número máximo de dobles enlaces no acumulativos. Ejemplos de hidrocarburo policíclico incluyen, pero no se limitan a, naftilo, dihidronaftilo, indenilo, fluorenilo y similares.

El término "heterocíclico" o "heterociclilo" usado en el presente documento se refiere a un radical de sistema de anillo cíclico que tiene al menos un sistema de anillo en el que uno o más átomos del anillo no son carbono, concretamente un heteroátomo. Los heterociclos pueden ser no aromáticos o aromáticos. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirolidinilo, oxazolilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo y similares.

El término "heteroarilo" usado en el presente documento se refiere a un grupo heterocíclico formalmente derivado de un areno por sustitución de uno o más grupos metino y/o vinileno con heteroátomos trivalentes o divalentes, respectivamente, de tal manera que se mantenga el sistema aromático. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo y similares.

El término "arilalquilo" usado en el presente documento se refiere a uno o más grupos arilo acoplados a un radical alquilo. Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo, fenpropilo, fenbutilo y similares.

El término "cicloalquilalquilo" usado en el presente documento se refiere a uno o más grupos cicloalquilo acoplados a un radical alquilo. Ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo y similares.

El término "heteroarilalquilo" usado en el presente documento se refiere a uno o más grupos heteroarilo acoplados a un radical alquilo. Ejemplos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, piridilmetilo, furanilmetilo, tiofeniletilo y similares.

El término "heterociclilalquilo" usado en el presente documento se refiere a uno o más grupos heterociclilo acoplados a un radical alquilo. Ejemplos de heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, tetrahidrofuranilmetilo, pirrolidinilpropilo y similares.

El término "ariloxilo" usado en el presente documento se refiere a un radical arilo covalentemente unido a la molécula original a través de un enlace - -O- -.

El término "alquiltio" usado en el presente documento se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada covalentemente unido a la molécula original a través de un enlace - -S- -. Ejemplos de grupos alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, t-butoxilo y similares.

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

El término "ariltio" usado en el presente documento se refiere a un radical arilo covalentemente unido a la molécula original a través de un enlace - -S- -.

El término "alquilamino" usado en el presente documento se refiere a un radical de nitrógeno con uno o más grupos alquilo unidos al mismo. Por tanto, monoalquilamino se refiere a un radical de nitrógeno con un grupo alquilo unido al mismo y dialquilamino se refiere a un radical de nitrógeno con dos grupos alquilo unidos al mismo.

El término "cianoamino" usado en el presente documento se refiere a un radical de nitrógeno con un grupo nitrilo unido al mismo.

El término "carbamilo" usado en el presente documento se refiere a RNHCOO- -.

El término "ceto" y "carbonilo" usados en el presente documento se refiere a C=O.

El término "carboxilo" usado en el presente documento se refiere a -COOH.

El término "sulfamilo" usado en el presente documento se refiere a -SO_{2}NH_{2}.

El término "sulfonilo" usado en el presente documento se refiere a -SO_{2}-.

El término "sulfinilo" usado en el presente documento se refiere a -SO-.

El término "tiocarbonilo" usado en el presente documento se refiere a C=S.

El término "tiocarboxilo" usado en el presente documento se refiere a CSOH.

Tal como se usa en el presente documento, un radical indica especies con un único electrón desapareado de manera que las especies que contienen el radical pueden estar covalentemente unidas a otras especies. Por tanto, en este contexto, un radical no es necesariamente un radical libre. Más bien, un radical indica una parte específica de una molécula mayor. El término "radical" puede usarse de manera intercambiable con el término "grupo".

Tal como se usa en el presente documento, un grupo sustituido se deriva de la estructura original no sustituida porque ha habido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno por otro átomo o grupo. Cuando está(n) sustituido(s), el/los grupo(s) sustituyente(s) es(son) uno o más grupo(s) individual e independientemente seleccionado(s)
de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{6} (por ejemplo, tetrahidrofurilo), arilo, heteroarilo, halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y flúor), ciano, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, ariloxilo, sulfhidrilo (mercapto), alquiltio C_{1}-C_{6}, ariltio, mono- y di-alquilamino (C_{1}-C_{6}), sales de amonio cuaternario, aminoalcoxilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilamino (C_{1}-C_{6}), aminoalquiltio (C_{1}-C_{6}), cianoamino, nitro, carbamilo, ceto (oxi), carbonilo, carboxilo, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tiocarbonilo, tiocarboxilo y combinaciones de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores los conocen bien los expertos en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley and Sons: Nueva York, 1999. Siempre que un sustituyente se describa como "opcionalmente sustituido", ese sustituyente puede sustituirse con los sustituyentes
anteriores.

Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos en los compuestos descritos. Todos los isómeros de ese tipo, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, así como las mezclas de los mismos pretenden incluirse en el alcance del compuesto mencionado. En ciertos casos, los compuestos pueden existir en formas tautoméricas. Todas las formas tautoméricas pretenden incluirse en el alcance del compuesto mencionado. Asimismo, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de formas isoméricas cis y trans de los compuestos. Se contemplan ambos isómeros cis y trans, así como las mezclas de isómeros cis y trans. Por tanto, la referencia en el presente documento a un compuesto incluye todas las formas isoméricas mencionadas anteriormente a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Se incluyen diversas formas en las realizaciones, incluyendo polimorfos, solvatos, hidratos, confórmeros, sales, y derivados de profármaco. Un poliamorfo es una composición que tiene la misma fórmula química, pero una estructura diferente. Un solvato es una composición formada por solvatación (la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto). Un hidrato es un compuesto por la incorporación de agua. Un confórmero es una estructura que es un isómero conformacional. Isomerismo conformacional es el fenómeno de moléculas con la misma fórmula estructural pero conformaciones diferentes (confórmeros) de átomos alrededor de un enlace giratorio. Pueden prepararse sales de los compuestos mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse sales de los compuestos haciendo reaccionar la base o el ácido apropiado con un equivalente estequiométrico del compuesto. Un profármaco es un compuesto que experimenta biotransformación (conversión química) antes de presentar sus efectos farmacológicos. Por ejemplo, un profármaco puede considerare por tanto como un fármaco que contiene grupos protectores especializados usados de manera transitoria para alterar o para eliminar propiedades no deseables en la molécula original. Por tanto, la referencia en el presente documento a un compuesto incluye todas las formas mencionadas anteriormente a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

\newpage

\global\parskip0.900000\baselineskip

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima de la unidad del límite inferior a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre el límite inferior y superior de ese intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido, se abarca dentro de las realizaciones. Los límites inferior y superior de estos intervalos más pequeños que pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños se abarcan también dentro en la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo establecido. Cuando el intervalo establecido incluye uno o ambos de los límites, los intervalos que excluyen cualquiera de ambos de esos límites incluidos se incluyen también en las realizaciones.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos científicos y técnicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la que pertenecen las realizaciones. Aunque puede usarse cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento en la puesta en práctica o las pruebas de las realizaciones, los métodos y materiales preferidos se describen a continuación. Todas las publicaciones mencionadas en el presente documento se incorporan en el presente documento por referencia para dar a conocer y describir los métodos y/o materiales en relación con los que se citan las publicaciones.

Debe observarse que tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una", "y", y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un método" incluye una pluralidad de tales métodos y la referencia a "una dosis" incluye la referencia a una o más dosis y equivalentes de las mismas tal como conocen los expertos en la técnica, y así sucesivamente.

El término "aproximadamente" se usa en el presente documento queriendo decir aproximadamente, en la región de, más o menos, o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se usa conjuntamente con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima o por debajo del valor establecido mediante una varianza del 10%.

Tal como se usa en esta memoria descriptiva, ya sea en una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, debe interpretarse que los términos "comprende(n)" y "que comprende" tienen un significado de extremos abiertos. Es decir, los términos se interpretan de manera sinónima con las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se usa en el contexto de un procedimiento, la expresión "que comprende" significa que el procedimiento incluye al menos las etapas mencionadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto, composición o dispositivo, la expresión "que comprende" significa que el compuesto, composición o dispositivo incluye al menos los componentes o las características mencionadas, pero puede incluir también características o componentes adicionales.

Se hace referencia en el presente documento en detalle a realizaciones específicas de la invención. Mientras que la invención se describirá conjuntamente con estas realizaciones específicas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a tales realizaciones específicas. Por el contrario, se pretende cubrir alternativas, modificaciones y equivalentes tal como pueden incluirse dentro del espíritu y alcance de la invención. En la descripción proporcionada en el presente documento, se exponen numerosos detalles específicos con el fin de proporcionar un completo entendimiento de la presente invención. La presente invención puede ponerse en práctica sin algunos o todos estos detalles específicos. En otros casos, no se han descrito en detalle operaciones de procedimientos bien conocidos, con el fin de no oscurecer la presente invención.

Las presentes realizaciones proporcionan los compuestos 1-5 tal como se describe más adelante, así como formulaciones y composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier compuesto de los compuestos 1-5. Los compuestos 1-5 pueden denominarse en el presente documento de varios modos, incluyendo "compuesto sujeto", "inhibidor de NS3", "compuesto inhibidor de NS3", "inhibidor de proteasa", "inhibidor de helicasa" y otras expresiones similares que entenderán fácilmente los expertos en la técnica. Un compuesto sujeto es útil para modular (por ejemplo, inhibir) la actividad de la helicasa y/o proteasa NS3, in vivo y/o ex vivo. Por ejemplo, un compuesto sujeto es útil para tratar la infección por VHC y otros trastornos, tal como se trata más adelante.

Composiciones

Las presentes realizaciones proporcionan los compuestos 1-5 que tienen las estructuras químicas mostradas en la tabla 1 más adelante. Las realizaciones preferidas proporcionan una composición que comprende un compuesto preferido, por ejemplo, una composición que comprende al menos uno de los compuestos 1-5 para su uso en el tratamiento de una infección por virus de la hepatitis C. Por consiguiente, estas realizaciones preferidas proporcionan el uso de una composición que comprende a compuesto preferido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección por virus de la hepatitis C.

Las realizaciones preferidas proporcionan una composición que comprende un compuesto preferido para su uso en el tratamiento de fibrosis hepática. Por consiguiente, estas realizaciones preferidas proporcionan el uso de una composición que comprende un compuesto preferido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis hepática.

Las realizaciones preferidas proporcionan una composición que comprende un compuesto preferido para su uso en el aumento de la función hepática en un individuo que tiene una infección por virus de la hepatitis C. Por consiguiente, estas realizaciones preferidas proporcionan el uso de una composición que comprende un compuesto preferido para la preparación de un medicamento para aumentar la función hepática en un individuo que tiene una infección por virus de la hepatitis C.

Las presentes realizaciones proporcionan además composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden los compuestos 1-5, y sales, ésteres u otros derivados de los mismos. Una composición farmacéutica sujeto comprende un compuesto sujeto; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se conoce en la técnica una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables y no es necesario tratarlos en detalle en el presente documento. Se han descrito ampliamente excipientes farmacéuticamente aceptables en una variedad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20ª edición, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7ª ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3ª ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, están fácilmente disponibles para el público. Además, sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de tamponamiento y ajuste del pH, agentes de ajuste de la tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y similares, están fácilmente disponibles para el público.

En muchas realizaciones, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de una proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC). Si un compuesto sujeto inhibe la proteasa NS3 de VHC puede determinarse fácilmente usando cualquier método conocido. Los métodos típicos implican una determinación de si una poliproteína de VHC u otro polipéptido que comprende un sitio de reconocimiento de NS3 se escinde por NS3 en presencia del agente. En muchas realizaciones, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de NS3 en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, o al menos aproximadamente el 90%, o más, en comparación con la actividad enzimática de NS3 en ausencia del compuesto.

En muchas realizaciones, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de una proteasa NS3 de VHC con una CI_{50} de menos de aproximadamente 50 \muM, por ejemplo, un compuesto sujeto inhibe una proteasa NS3 de VHC con una CI_{50} de menos de aproximadamente 40 \muM, menos de aproximadamente 25 \muM, menos de aproximadamente 10 \muM, menos de aproximadamente 1 \muM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 80 nM, menos de aproximadamente 60 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM, o menos de aproximadamente 1 nM, o menos.

En muchas realizaciones, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de una helicasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC). Si el compuesto sujeto inhibe la helicasa NS3 de VHC puede determinarse fácilmente usando cualquier método conocido. En muchas realizaciones, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de NS3 en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, o al menos aproximadamente el 90%, o más, en comparación con la actividad enzimática de NS3 en ausencia del compuesto.

En muchas realizaciones, un compuesto sujeto inhibe la replicación viral de VHC. Por ejemplo, un compuesto sujeto inhibe la replicación viral de VHC en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, o al menos aproximadamente el 90%, o más, en comparación con la replicación viral de VHC en ausencia del compuesto. Si un compuesto sujeto inhibe la replicación viral de VHC puede determinarse usando métodos conocidos en la técnica, incluyendo un ensayo de reproducción viral in vitro.

En muchas realizaciones, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática tanto de la proteasa NS3 de VHC como de la helicasa NS3 de VHC. Si un compuesto sujeto inhibe tanto la proteasa NS3 de VHC como la helicasa NS3 de VHC puede determinarse fácilmente usando cualquier método conocido. En muchas realizaciones, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática tanto de la proteasa NS3 de VHC como de la helicasa NS3 de VHC, cada una independientemente, en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, o al menos aproximadamente el 90%, o más, en comparación con la actividad enzimática de la proteasa NS3 de VHC y la helicasa NS3 de VHC en ausencia del compuesto.

Tratamiento de una infección por virus de la hepatitis

Las composiciones descritas en el presente documento son generalmente útiles en el tratamiento de una infección por VHC.

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

Si una composición es eficaz para su uso en el tratamiento de una infección por VHC puede determinarse mediante una reducción en la carga viral, una reducción en tiempo hasta la seroconversión (virus indetectable en el suero del paciente), un aumento en la tasa de respuesta viral sostenida a la terapia, una reducción de la morbilidad o mortalidad en los desenlaces clínicos, u otro indicador de respuesta de la enfermedad.

En general, una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, uno cualquiera o más de los compuestos 1-5, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para reducir la carga viral o lograr una respuesta viral sostenida a la terapia.

Si una composición es eficaz para su uso en el tratamiento de una infección por VHC puede determinarse midiendo la carga viral, o midiendo un parámetro asociado con la infección por VHC, incluyendo, pero sin limitarse a, fibrosis hepática, elevaciones en los niveles de transaminasas séricas y actividad necroinflamatoria en el hígado. Se tratan en detalle más adelantes indicadores de fibrosis hepática.

Compuestos preferidos tal como se describen en el presente documento incluyen, por ejemplo, uno cualquiera o más de los compuestos 1-5, opcionalmente en combinación con una cantidad eficaz de uno o más agentes antivirales adicionales. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para reducir los títulos virales hasta niveles indetectables, por ejemplo, hasta de aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000, hasta de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000, o hasta de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 copias de genoma/ml de suero. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para reducir la carga viral hasta menos de 100 copias de genoma/ml de suero.

En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes adicionales antivirales, es una cantidad que es eficaz para lograr una reducción de 1,5 log, una de 2 log, una de 2,5 log, una de 3 log, una de 3,5 log, una de 4 log, una de 4,5 log, o una de 5 log en el título viral en el suero del individuo.

En muchas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para lograr una respuesta viral sostenida, por ejemplo, no se encuentra ARN de VHC detectable o sustancialmente detectable (por ejemplo, menos de aproximadamente 500, menos de aproximadamente 400, menos de aproximadamente 200, o menos de aproximadamente 100 copias de genoma por mililitro de suero) en el suero del paciente durante un periodo de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses tras el cese de la terapia.

Tal como se indicó anteriormente, si una composición es eficaz para su uso en el tratamiento de una infección por VHC puede determinarse midiendo un parámetro asociado con la infección por VHC, tal como fibrosis hepática. Se tratan en detalle más adelante métodos de determinación de la magnitud de la fibrosis hepática. En algunas realizaciones, el nivel de un marcador sérico de fibrosis hepática indica el grado de fibrosis hepática.

Como ejemplo no limitativo, se miden los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica, usando ensayos convencionales. En general, un nivel de ALT de menos de aproximadamente 45 unidades internacionales se considera normal. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad eficaz para reducir los niveles de ALT hasta menos de aproximadamente 45 UI/ml de suero.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para reducir un nivel sérico de un marcador de fibrosis hepática en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 35%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 45%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 55%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 65%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 75%, o al menos aproximadamente el 80%, o más, en comparación con el nivel del marcador en un individuo sin tratar, o con un individuo tratado con placebo. Los métodos de medición de marcadores séricos incluyen métodos basados en inmunología, por ejemplo, ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA), radioinmunoensayos y similares, usando un anticuerpo específico para un marcador sérico dado.

En muchas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento y un agente antiviral adicional es una cantidad sinérgica. Tal como se usa en el presente documento, una "combinación sinérgica" o una "cantidad sinérgica" de un compuesto descrito en el presente documento y un agente antiviral adicional es una dosificación combinada que es más eficaz para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VHC que la mejora incremental en el desenlace del tratamiento que podría predecirse o esperarse de una combinación meramente aditiva de (i) el beneficio profiláctico o terapéutico de un compuesto descrito en el presente documento cuando se administra a esa misma dosificación como monoterapia y (ii) el beneficio profiláctico o terapéutico del agente antiviral adicional cuando se administra a esa misma dosificación como monoterapia.

En algunas realizaciones, una cantidad seleccionada de un compuesto descrito en el presente documento y una cantidad seleccionada de un agente antiviral adicional son eficaces cuando se usan en terapia de combinación para una enfermedad, pero la cantidad seleccionada del compuesto descrito en el presente documento y/o la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional es ineficaz cuando se usa en monoterapia para la enfermedad. Por tanto, las realizaciones abarcan (1) regímenes en los que una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional potencia el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del compuesto descrito en el presente documento cuando se usa en terapia de combinación para una enfermedad, en los que la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional no proporciona ningún beneficio terapéutico cuando se usa en monoterapia para la enfermedad (2) regímenes en los que una cantidad seleccionada del compuesto descrito en el presente documento potencia el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional cuando se usa en terapia de combinación para una enfermedad, en los que la cantidad seleccionada del compuesto descrito en el presente documento no proporciona ningún beneficio terapéutico cuando se usa en monoterapia para la enfermedad y (3) regímenes en los que una cantidad seleccionada del compuesto descrito en el presente documento y una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional proporcionan un beneficio terapéutico cuando se usan en terapia de combinación para una enfermedad, en los que cada una de las cantidades seleccionadas del compuesto descrito en el presente documento y el agente antiviral adicional, respectivamente, no proporciona ningún beneficio terapéutico cuando se usa en monoterapia para la enfermedad. Tal como se usa en el presente documento, un "cantidad sinérgicamente eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento y un agente antiviral adicional, y sus equivalente gramaticales, se entenderá que incluye cualquier régimen abarcado por cualquiera de (1)-(3) anteriores.

Fibrosis

Las realizaciones proporcionan compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de la fibrosis hepática (incluyendo formas de fibrosis hepática que resultan de o están asociadas con infección por VHC), opcionalmente en combinación con uno o más agentes antivirales adicionales. Se tratan a continuación cantidades eficaces de cualquiera de los compuestos 1-5, con y sin uno o más agentes antivirales adicionales, así como regímenes de dosificación.

Si un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es eficaz para su uso en la reducción de la fibrosis hepática se determina mediante cualquiera de varias técnicas bien establecidas para medir la fibrosis hepática y la función hepática. La reducción de la fibrosis hepática se determina analizando una muestra de biopsia hepática. Un análisis de una biopsia hepática comprende evaluaciones de dos componentes principales: necroinflamación evaluada mediante el "grado" como una medición de la gravedad y actividad de la enfermedad en curso, y las lesiones de fibrosis y remodelación vascular o parenquimal tal como se evalúa mediante la "fase" como reflejo de la evolución de la enfermedad a largo plazo. Véase, por ejemplo, Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; y METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20. Basándose en el análisis de la biopsia hepática, se asigna una puntuación. Existen varios sistemas de puntuación normalizados que proporcionan una evaluación cuantitativa del grado y

\hbox{gravedad de la fibrosis. Estos
incluyen los sistemas de puntuación  METAVIR, Knodell, Scheuer,
Ludwig e Ishak.}

El sistema de puntuación METAVIR se basa en un análisis de diversas características de una biopsia hepática, incluyendo fibrosis (fibrosis portal, fibrosis centrilobular, y cirrosis); necrosis (necrosis segmentaria y lobular, retracción acidófila y degeneración por hinchamiento); inflamación (inflamación del espacio portal, agregados linfoides portales y distribución de la inflamación portal); cambios en el conducto biliar; y el índice Knodell (puntuaciones de necrosis periportal, necrosis lobular, inflamación portal, fibrosis y actividad global de la enfermedad). Las definiciones de cada fase en el sistema METAVIR son las siguientes: puntuación: 0, sin fibrosis; puntuación: 1, alargamiento estrellado del espacio portal pero sin formación de septos; puntuación: 2, alargamiento del espacio portal con formación septos poco común; puntuación: 3, numerosos septos sin cirrosis; y puntuación: 4, cirrosis.

El sistema de puntuación de Knodell, también denominado índice de actividad de la hepatitis, clasifica las muestras basándose en puntuaciones en cuatro categorías de características histológicas: I. Necrosis periportal y/o puente; II. Degeneración intralobular y necrosis focal; III. Inflamación portal; y IV. Fibrosis. En el sistema de fases de Knodell, las puntuaciones son las siguientes: puntuación: 0, sin fibrosis; puntuación: 1, fibrosis leve (expansión portal fibrosa); puntuación: 2, fibrosis moderada; puntuación: 3, fibrosis grave (fibrosis puente); y puntuación: 4, cirrosis. Cuanta más alta sea la puntuación, más grave será el daño al tejido hepático. Knodell (1981) Hepatol. 1:431.

En el sistema puntuación Scheuer las puntuaciones son las siguientes: puntuación: 0, sin fibrosis; puntuación: 1, espacios portales fibróticos, alargados; puntuación: 2, septos periportales o porto-portales, pero arquitectura intacta; puntuación: 3, fibrosis con deformación de la arquitectura, pero sin cirrosis obvia; puntuación: 4, cirrosis probable o definitiva. Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372.

El sistema de puntuación Ishak se describe en Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699. Fase 0, sin fibrosis; fase 1, expansión fibrosa de algunas zonas portales, con o sin septos fibrosos cortos; fase 2, expansión fibrosa de la mayoría de las zonas portales, con o sin septos fibrosos cortos; fase 3, expansión fibrosa de la mayoría de las zonas portales con puente porto-portal (P-P) ocasional; fase 4, expansión fibrosa de zonas portales con puente marcado (P-P) así como porto-central (P-C); fase 5, puente marcado (P-P y/o P-C) con nódulos ocasionales (cirrosis incompleta); fase 6, cirrosis, probable o definitiva.

El beneficio de la terapia antifibrótica también puede medirse y evaluarse usando el sistema de puntuación Child-Pugh que comprende un sistema de puntos multicomponente basado en anomalías en el nivel de bilirrubina sérica, el nivel de albúmina sérica, el tiempo de protrombina, la presencia y gravedad de ascitis, y la presencia y gravedad de encefalopatía. Basándose en la presencia y gravedad de la anomalía de estos parámetros, los pacientes pueden ubicarse en una de tres categorías de gravedad creciente de la enfermedad clínica: A, B, o C.

En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de formula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que efectúa un cambio de una unidad o más en la fase de fibrosis basándose en biopsias hepáticas antes y tras la terapia. En realizaciones particulares, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, reduce la fibrosis hepática en al menos una unidad en el sistema de puntuación METAVIR, el Knodell, el Scheuer, el Ludwig o el Ishak.

Pueden usarse también índices secundarios o indirectos de la función hepática para evaluar la eficacia del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento. La evaluación morfométrica informatizada semiautomatizada del grado cuantitativo de fibrosis hepática basándose en la tinción específica de colágeno y/o marcadores séricos de fibrosis hepática puede medirse también como una indicación de la eficacia de un compuesto descrito en el presente documento. Los índices secundarios de la función hepática incluyen, pero no se limitan a, niveles de transaminasa sérica, tiempo de protrombina, bilirrubina, recuento de plaquetas, presión portal, nivel de albúmina y evaluación de la puntuación Child-Pugh.

Una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para aumentar un índice de función hepática en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 35%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 45%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 55%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 65%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 75%, o al menos aproximadamente el 80%, o más, en comparación con el índice de función hepática en un individuo no tratado, o con un individuo tratado con placebo. Los expertos en la técnica pueden medir fácilmente tales índices de función hepática, usando métodos de ensayo convencionales, muchos de los cuales están disponibles comercialmente, y se usan rutinariamente en la práctica clínica.

Pueden medirse también marcadores séricos de fibrosis hepática como una indicación de la eficacia de un compuesto descrito en el presente documento. Los marcadores séricos de fibrosis hepática incluyen, pero no se limitan a, hialuronato, péptido procolágeno III N-terminal, dominio 7S de colágeno tipo IV, péptido procolágeno I C-terminal y laminina. Los marcadores bioquímicos adicionales de fibrosis hepática incluyen \alpha-2-macroglobulina, haptoglobina, globulina gamma, apolipoproteína A y gamma-glutamiltranspeptidasa.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para reducir un nivel sérico de un marcador de fibrosis hepática en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 35%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 45%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 55%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 65%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 75%, o al menos aproximadamente el 80%, o más, en comparación con el nivel de un marcador en un individuo no tratado, o con un individuo tratado con placebo. Los expertos en la técnica pueden medir fácilmente tales marcadores séricos de fibrosis hepática, usando métodos de ensayo convencionales, muchos de los cuales están disponibles comercialmente, y se usan rutinariamente en la práctica clínica. Los métodos de medición de marcadores séricos incluyen métodos basados en inmunología, por ejemplo, ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA), radioinmunoensayos y similares, usando un anticuerpo específico para un marcador sérico dado.

Pueden usarse también pruebas cuantitativas de la reserva hepática funcional para evaluar la eficacia del tratamiento con un agonista de receptor de interferón y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona). Estas incluyen: aclaramiento de verde de indocianina (ICG), capacidad de eliminación de galactosa (GEC), prueba respiratoria con aminopirina (ABT), aclaramiento de antipirina, aclaramiento de monoetilglicina-xilidida (MEG-X), y aclaramiento de cafeína.

Tal como se usa en el presente documento, una "complicación asociada con cirrosis del hígado" se refiere a un trastorno que es una secuela de enfermedad hepática descompensada, es decir, o se produce posteriormente a y como resultado del desarrollo de fibrosis hepática, e incluye, pero no se limita a, desarrollo de ascitis, sangrado por várices, hipertensión portal, ictericia, insuficiencia hepática progresiva, encefalopatía, carcinoma hepatocelular, insuficiencia hepática que requiere trasplante de hígado, y mortalidad relacionada con el hígado.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es eficaz para su uso en la reducción de la incidencia (por ejemplo, la probabilidad de que un individuo desarrolle) un trastorno asociado con cirrosis del hígado en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 35%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 45%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 55%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 65%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 75%, o al menos aproximadamente el 80%, o más, en comparación con un individuo no tratado, o con un individuo tratado con placebo.

Si el tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es eficaz para su uso en la reducción de la incidencia de un trastorno asociado con cirrosis del hígado pueden determinarlo fácilmente los expertos en la técnica.

La reducción de la fibrosis hepática aumenta la función hepática. Por tanto, las realizaciones proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales para su uso en el aumento de la función hepática. Las funciones hepáticas incluyen, pero no se limitan a, síntesis de proteínas tales como proteínas séricas (por ejemplo, albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, alanina transaminasa, aspartato transaminasa), 5'-nucleosidasa, \gamma-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica hepática, incluyendo, pero sin limitarse a, metabolismo de hidratos de carbono, metabolismo de amoniaco y aminoácidos, metabolismo de hormonas y metabolismo de lípidos; detoxificación de fármacos exógenos, una función hemodinámica, incluyendo hemodinámica portal y esplácnica; y similares.

Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente si una función hepática aumenta, usando pruebas bien establecidas de función hepática. Por tanto, la síntesis de marcadores de función hepática tales como albúmina, fosfatasa alcalina, alanina transaminasa, aspartato transaminasa, bilirrubina y similares, puede evaluarse midiendo el nivel de estos marcadores en el suero, usando ensayos enzimáticos e inmunológicos convencionales. La circulación esplácnica y la hemodinámica portal pueden medirse mediante la resistencia y/o presión de enclavamiento portal usando métodos convencionales. Las funciones metabólicas pueden medirse midiendo nivel de amoniaco en el suero.

Si las proteínas séricas normalmente secretadas por el hígado están en el intervalo normal puede determinarse midiendo los niveles de tales proteínas, usando ensayos enzimáticos e inmunológicos convencionales. Los expertos en la técnica conocen los intervalos normales para tales proteínas séricas. Los siguientes son ejemplos no limitativos. El nivel normal de alanina transaminasa es de aproximadamente 45 UI por mililitro de suero. El intervalo normal de aspartato transaminasa es de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 unidades por litro de suero. La bilirrubina se mide usando ensayos convencionales. Los niveles normales de bilirrubina habitualmente son inferiores a aproximadamente 1,2 mg/dl. Los niveles de albúmina sérica se miden usando ensayos convencionales. Los niveles normales de albúmina sérica están en el intervalo de desde aproximadamente 35 hasta aproximadamente 55 g/l. La prolongación del tiempo de protrombina se mide usando ensayos convencionales. El tiempo de protrombina normal es inferior a aproximadamente 4 segundos más largo que el control.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una que es eficaz para aumentar la función hepática en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, o más. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad eficaz para reducir un nivel elevado de un marcador sérico de la función hepática en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, o más, o para reducir el nivel del marcador sérico de la función hepática hasta dentro de un intervalo normal. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es también una cantidad eficaz para aumentar un nivel reducido de un marcador sérico de la función hepática en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, o más, o para aumentar el nivel del marcador sérico de la función hepática hasta dentro de un intervalo normal.

Dosificaciones, formulaciones y vías de administración

El/los agente(s) activo(s) tal como se describe en el presente documento (por ejemplo, un compuesto o compuestos descritos en el presente documento, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales) puede(n) administrarse al huésped usando cualquier medio conveniente que pueda dar como resultado el efecto terapéutico deseado. Por tanto, el agente puede incorporarse en una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los agentes de las realizaciones pueden formularse en composiciones farmacéuticas mediante combinación con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, apropiados, y pueden formularse para dar preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, disoluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles.

Formulaciones

El/los agente(s) activo(s) tratado(s) anteriormente (por ejemplo, los compuestos 1-5 expuestos en la tabla 1 más adelante) puede(n) formularse usando métodos y reactivos bien conocidos. Se proporcionan composiciones en formulación con un/unos excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s). Se conoce en la técnica una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables y no es necesario tratarlos en detalle en el presente documento. Se han descrito ampliamente excipientes farmacéuticamente aceptables en una variedad de publicaciones, incluyendo por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20ª edición, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivey Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7ª ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3ª ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.

En algunas realizaciones, se formula un agente en un tampón acuoso. Tampones acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tampones acetato, succinato, citrato y fosfato que varían en sus concentraciones desde aproximadamente 5 mM hasta aproximadamente 100 mM. En algunas realizaciones, el tampón acuoso incluye reactivos que proporcionan una disolución isotónica. Tales reactivos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio; y azúcares por ejemplo, manitol, dextrosa, sacarosa y similares. En algunas realizaciones, el tampón acuoso incluye además un tensioactivo no iónico tal como polisorbato 20 u 80. Opcionalmente, las formulaciones pueden incluir además un conservante. Conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol bencílico, fenol, clorobutanol, cloruro de benzalconio y similares. En muchos casos, la formulación se almacena a aproximadamente 4ºC. Las formulaciones también pueden liofilizarse, en cuyo caso generalmente incluyen crioprotectores tales como sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, manitol y similares. Las formulaciones liofilizadas pueden almacenarse a lo largo de periodos de tiempo prolongados, incluso a temperaturas ambientales.

Como tal, la administración de los agentes puede lograrse de varias maneras, incluyendo administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, subcutánea, intramuscular, transdérmica, endotraqueal, etc. En muchas realizaciones, la administración es por inyección en bolo, por ejemplo, inyección en bolo subcutánea, inyección en bolo intramuscular y similares.

Las composiciones farmacéuticas tal como se describen en el presente documento pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral o mediante un depósito implantado. Se prefiere administración oral o administración por inyección.

La administración subcutánea de una composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento se logra usando métodos y dispositivos convencionales, por ejemplo, aguja y jeringuilla, un sistema de administración de sitio de inyección subcutáneo y similares. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.^{os} 3.547.119; 4.755.173; 4.531.937; 4.311.137; y 6.017.328. Una combinación de un sitio de inyección subcutáneo y un dispositivo para la administración de una composición farmacéutica de las realizaciones a un paciente a través del sitio se denomina en el presente documento "sistema de administración de sitio de inyección subcutáneo". La administración subcutánea puede lograrse mediante administración en bolo mediante aguja y jeringuilla.

En formas de dosificación farmacéutica, los agentes pueden administrarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, o pueden usarse también solos o en asociación apropiada, así como en combinación, con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los siguientes métodos y excipientes son meramente a modo de ejemplo y no son de ninguna manera limitativos.

Para preparaciones orales, los agentes pueden usarse solos o en combinación con aditivos apropiados para preparar comprimidos, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes de tamponamiento, agentes humectantes, conservantes y agentes aromatizantes.

Los agentes pueden formularse para dar preparaciones para inyección mediante disolución, suspensión o emulsificación de los mismos en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores y conservantes.

Además, los agentes pueden prepararse en supositorios mediante mezclado con una variedad de bases tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Los compuestos tal como se describen en el presente documento pueden administrarse por vía rectal mediante un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, carboceras y polietilenglicoles, que se funden a la temperatura corporal, aunque están solidificados a temperatura ambiente.

Pueden proporcionarse formas farmacéuticas unitarias para administración oral o rectal tales como jarabes, elixires y suspensiones en las que cada unidad de dosificación, por ejemplo, cucharilla, cucharada, comprimido o supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más inhibidores. De manera similar, las formas farmacéuticas unitarias para inyección o administración intravenosa pueden comprender el/los inhibidor(es) en una composición como una disolución en agua estéril, solución salina normal u otro portador farmacéuticamente aceptable.

\newpage

\global\parskip0.900000\baselineskip

La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuestos de las realizaciones calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable Las especificaciones para las formas farmacéuticas unitarias novedosas de las realizaciones dependen del compuesto particular empleado y el efecto que ha de lograrse, y la farmacodinámica asociada con cada compuesto en el huésped.

Otros agentes antivirales o antifibróticos

Tal como se trató anteriormente, una composición tal como se describe en el presente documento puede comprender un inhibidor de NS3 que es un compuesto descrito en el presente documento, y opcionalmente uno o más agente(s)
antiviral(es) adicional(es).

Una composición tal como se describe en el presente documento puede incluir además uno o más agonista(s) de receptor de interferón. Se describen anteriormente agonistas de receptor de interferón.

Una composición tal como se describe en el presente documento puede incluir además pirfenidona o un análogo de pirfenidona. Se describen anteriormente pirfenidona y análogos de pirfenidona.

Agentes antivirales adicionales que son adecuados para su uso en terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, análogos de nucleósidos y nucleótidos. Ejemplos no limitativos incluyen azidotimidina (AZT) (zidovudina), y análogos y derivados de la misma; 2',3'-didesoxiinosina (DDI) (didanosina), y análogos y derivados de la misma; 2',3'-didesoxicitidina (DDC) (didesoxicitidina), y análogos y derivados de la misma; 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (D4T) (estavudina), y análogos y derivados de la misma; combivir; abacavir; adefovir dipoxil; cidofovir; ribavirina; análogos de ribavirina; y similares.

Una composición tal como se describe en el presente documento puede incluir además ribavirina. Ribavirina, 1-\beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, disponible de ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif., se describe en el Merck Index, compuesto n.º 8199, decimoprimera edición. Su fabricación y formulación se describen en la patente estadounidense n.º 4.211.771. Algunas realizaciones también implican el uso de derivados de ribavirina (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.º 6.277.830). La ribavirina puede administrarse por vía oral en forma de cápsula o comprimido, o en la misma o diferente forma de administración y en la misma o diferente vía que el agonista de receptor de interferón. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ambos fármacos, tal como estarán disponibles, tales como mediante aerosol nasal, por vía transdérmica, por vía intravenosa, mediante supositorio, mediante forma farmacéutica de liberación sostenida, etc. Cualquier forma de administración funcionará siempre que las dosificaciones adecuadas se administren sin destruir el principio activo.

Se da a conocer en la presente solicitud que puede administrarse un agente antiviral adicional durante todo el ciclo del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3. Alternativamente, puede administrarse un agente antiviral adicional durante un periodo de tiempo que se solapa con el del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3, por ejemplo, el tratamiento con agente antiviral adicional puede comenzar antes de que comience el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar antes de que termine el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con agente antiviral adicional puede comenzar después de que comience el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 y terminar después de que termine el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con agente antiviral adicional puede comenzar después de que comience el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 y terminar antes de que termine el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3; o el tratamiento con agente antiviral adicional puede comenzar antes de que comience el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 y terminar después de que termine el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3.

Métodos de tratamiento Monoterapias

Los compuestos inhibidores de NS3 descritos en el presente documento pueden usarse en terapia crónica o aguda para la enfermedad de VHC. En muchas realizaciones, el compuesto inhibidor de NS3 se administra durante un periodo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse a lo largo de periodos de tiempo más largos. El compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse 5 veces al día, 4 veces al día, tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, dos veces a la semana, tres veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes o una vez al mes. Alternativamente, el compuesto inhibidor de NS3 se administra como una infusión continua.

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

Habitualmente, un compuesto inhibidor de NS3 de las realizaciones se administra por vía oral.

En relación con el tratamiento descrito anteriormente de una enfermedad de VHC en un paciente, puede administrarse un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describe en el presente documento al paciente a una dosificación de desde aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente al día, en de 1 a 5 dosis divididas al día. Por ejemplo, el compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse a una dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal del paciente al día, en de 1 a 5 dosis divididas al día.

La cantidad de principio activo que puede combinarse con materiales portadores para producir una forma farmacéutica puede variar dependiendo del huésped que va a tratarse y del modo de administración particular. Una preparación farmacéutica típica puede contener desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 95% de principio activo (p/p). En otras realizaciones, la preparación farmacéutica puede contener desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 80% de principio activo.

Los expertos apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar como función del compuesto inhibidor de NS3 específico, la gravedad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a efectos secundarios. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente dosificaciones preferidas para un compuesto inhibidor de NS3 dado mediante una variedad de medios. Un medio preferido es medir la potencia fisiológica de un agonista de receptor de interferón dado.

Pueden administrarse múltiples dosis de compuesto inhibidor de NS3. Por ejemplo, un compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada dos semanas (qow), una vez a la semana (qw), dos veces a la semana (biw), tres veces a la semana (tiw), cuatro veces a la semana, cinco veces a la semana, seis veces a la semana, cada dos días (qod), una vez al día (qd), dos veces al día (qid), o tres veces al día (tid), a lo largo de un periodo de tiempo que oscila desde aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, desde aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, desde aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, desde aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, desde aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, desde aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente 1 año, desde aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 2 años, o desde aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años, o más.

Terapias de combinación con ribavirina

En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos para terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió anteriormente y una cantidad eficaz de ribavirina. Puede administrarse ribavirina en dosificaciones de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1200 mg al día.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para incluir la administración conjunta al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de ribavirina durante la duración del transcurso deseado del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificado para incluir la administración conjunta al paciente de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1200 mg de ribavirina por vía oral al día durante la duración del ciclo deseado del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3. En otra realización, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente, que pueden modificarse para incluir la administración conjunta al paciente de (a) 1000 mg de ribavirina por vía oral al día si el paciente tiene un peso corporal inferior a 75 kg o (b) 1200 mg de ribavirina por vía oral al día si el paciente tiene un peso corporal superior o igual a 75 kg, en los que la dosificación diaria de ribavirina se divide opcionalmente en 2 dosis durante la duración del ciclo deseado del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3.

Terapias de combinación con levovirina

En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos para terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió anteriormente, y una cantidad eficaz de levovirina. La levovirina se administra generalmente en una cantidad que oscila desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 60 mg, desde aproximadamente 60 mg hasta aproximadamente 125 mg, desde aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 200 mg, desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 300 mg, desde aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 400 mg, desde aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 1200 mg, desde aproximadamente 600 mg hasta aproximadamente 1000 mg, o desde aproximadamente 700 hasta aproximadamente 900 mg al día, o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. La levovirina puede administrarse por vía oral en dosificaciones de aproximadamente 400, aproximadamente 800, aproximadamente 1000 o aproximadamente 1200 mg al día durante el ciclo deseado del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3.

Terapias de combinación con viramidina

En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos para terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad eficaz de viramidina. La viramidina se administra generalmente en una cantidad que oscila desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 60 mg, desde aproximadamente 60 mg hasta aproximadamente 125 mg, desde aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 200 mg, desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 300 mg, desde aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 400 mg, desde aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 1200 mg, desde aproximadamente 600 mg hasta aproximadamente 1000 mg, o desde aproximadamente 700 hasta aproximadamente 900 mg al día, o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. La viramidina puede administrase por vía oral en dosificaciones de aproximadamente 800, o aproximadamente 1600 mg al día durante el ciclo deseado del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3.

Terapias de combinación con inhibidores de alfa-glucosidasa

Los inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados incluyen cualquiera de los iminoazúcares descritos anteriormente, incluyendo derivados de cadena de alquilo larga de iminoazúcares tal como se dio a conocer en la publicación de patente estadounidense n.º 2004/0110795; inhibidores de \alpha-glucosidasas asociadas al retículo endoplasmático; inhibidores de \alpha-glucosidasa unida a membrana; miglitol (Glyset®), y derivados activos, y análogos del mismo; y acarbosa (Precose®), y derivados activos, y análogos de la misma.

En muchas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos para terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió anteriormente, y una cantidad eficaz de un inhibidor de \alpha-glucosidasa administrado durante un periodo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse a lo largo de periodos de tiempo más largos.

Un inhibidor de \alpha-glucosidasa puede administrarse 5 veces al día, 4 veces al día, tid (tres veces al día), dos veces al día, una vez al día, cada dos días, dos veces a la semana, tres veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o una vez al mes. Alternativamente, un inhibidor de \alpha-glucosidasa se administra como una infusión continua.

Normalmente, un inhibidor de \alpha-glucosidasa se administra por vía oral.

En relación con los compuestos y composiciones descritos anteriormente para su uso en métodos para el tratamiento de una infección por flavivirus, tratamiento de infección por VHC y tratamiento de fibrosis hepática que se produce como resultado de una infección por VHC, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió anteriormente, y una cantidad eficaz de un inhibidor de \alpha-glucosidasa administrado al paciente a una dosificación de desde aproximadamente 10 mg al día hasta aproximadamente 600 mg al día en dosis divididas, por ejemplo, desde aproximadamente 10 mg al día hasta aproximadamente 30 mg al día, desde aproximadamente 30 mg al día hasta aproximadamente 60 mg al día, desde aproximadamente 60 mg al día hasta aproximadamente 75 mg al día, desde aproximadamente 75 mg al día hasta aproximadamente 90 mg al día, desde aproximadamente 90 mg al día hasta aproximadamente 120 mg al día, desde aproximadamente 120 mg al día hasta aproximadamente 150 mg al día, desde aproximadamente 150 mg al día hasta aproximadamente 180 mg al día, desde aproximadamente 180 mg al día hasta aproximadamente 210 mg al día, desde aproximadamente 210 mg al día hasta aproximadamente 240 mg al día, desde aproximadamente 240 mg al día hasta aproximadamente 270 mg al día, desde aproximadamente 270 mg al día hasta aproximadamente 300 mg al día, desde aproximadamente 300 mg al día hasta aproximadamente 360 mg al día, desde aproximadamente 360 mg al día hasta aproximadamente 420 mg al día, desde aproximadamente 420 mg al día hasta aproximadamente 480 mg al día, o desde aproximadamente 480 mg hasta aproximadamente 600 mg al día.

En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos para terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió anteriormente, y una cantidad eficaz de inhibidor de \alpha-glucosidasa administrado en una dosificación de aproximadamente 10 mg tres veces al día. Un inhibidor de \alpha-glucosidasa puede administrarse en una dosificación de aproximadamente 15 mg tres veces al día. Un inhibidor de \alpha-glucosidasa puede administrarse en una dosificación de aproximadamente 20 mg tres veces al día. Un inhibidor de \alpha-glucosidasa puede administrarse en una dosificación de aproximadamente 25 mg tres veces al día. Un inhibidor de \alpha-glucosidasa puede administrarse en una dosificación de aproximadamente 30 mg tres veces al día. Un inhibidor de \alpha-glucosidasa puede administrarse en una dosificación de aproximadamente 40 mg tres veces al día. Un inhibidor de \alpha-glucosidasa puede administrarse en una dosificación de aproximadamente 50 mg tres veces al día. Un inhibidor de \alpha-glucosidasa puede administrarse en una dosificación de aproximadamente 100 mg tres veces al día. Un inhibidor de \alpha-glucosidasa puede administrarse en una dosificación de aproximadamente 75 mg al día a aproximadamente 150 mg al día en dos o tres dosis divididas, cuando el individuo pesa 60 kg o menos. Un inhibidor de \alpha-glucosidasa puede administrarse en una dosificación de aproximadamente 75 mg al día a aproximadamente 300 mg al día en dos o tres dosis divididas, cuando el individuo pesa 60 kg o más.

La cantidad de principio activo (por ejemplo, inhibidor de \alpha-glucosidasa) que puede combinarse con materiales portadores para producir una forma farmacéutica puede variar dependiendo del huésped que va a tratarse y del modo de administración particular. Una preparación farmacéutica típica puede contener desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 95% de principio activo (p/p). En otras realizaciones, la preparación farmacéutica puede contener desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 80% de principio activo.

Los expertos apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar como función del inhibidor de \alpha-glucosidasa específico, la gravedad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a efectos secundarios. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente dosificaciones preferidas para un inhibidor de \alpha-glucosidasa dado mediante una variedad de medios. Un medio típico es medir la potencia fisiológica de un agente activo dado.

Pueden administrarse múltiples dosis de un inhibidor de \alpha-glucosidasa. Por ejemplo, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos para terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió anteriormente, y una cantidad eficaz del inhibidor de \alpha-glucosidasa administrado una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada dos semanas (qow), una vez a la semana (qw), dos veces a la semana (biw), tres veces a la semana (tiw), cuatro veces a la semana, cinco veces a la semana, seis veces a la semana, cada dos días (qod), una vez al día (qd), dos veces al día (qid), o tres veces al día (tid), a lo largo de un periodo de tiempo que oscila desde aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, desde aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, desde aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, desde aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, desde aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, desde aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente un año, desde aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 2 años, o desde aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años, o más.

Terapias de combinación con timosina-\alpha

En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos para terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió anteriormente, y una cantidad eficaz de timosina-\alpha. La timosina-\alpha (Zadaxin^{TM}) se administra generalmente por inyección subcutánea. La timosina-\alpha puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, dos veces a la semana, tres veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, de manera sustancialmente continua, o de manera continua durante el ciclo deseado del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3. La timosina-\alpha puede administrarse dos veces a la semana durante el ciclo deseado del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3. Las dosificaciones eficaces de timosina-\alpha oscilan desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 mg, por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1,0 mg, desde aproximadamente 1,0 mg hasta aproximadamente 1,5 mg, desde aproximadamente 1,5 mg hasta aproximadamente 2,0 mg, desde aproximadamente 2,0 mg hasta aproximadamente 2,5 mg, desde aproximadamente 2,5 mg hasta aproximadamente 3,0 mg, desde aproximadamente 3,0 mg hasta aproximadamente 3,5 mg, desde aproximadamente 3,5 mg hasta aproximadamente 4,0 mg, desde aproximadamente 4,0 mg hasta aproximadamente 4,5 mg, o desde aproximadamente 4,5 mg hasta aproximadamente 5,0 mg. La timosina-\alpha puede administrarse en dosificaciones que contienen una cantidad de 1,0 mg o 1,6 mg.

La timosina-\alpha puede administrarse a lo largo de un periodo de tiempo que oscila desde aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, desde aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, desde aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, desde aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, desde aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, desde aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente 1 año, desde aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 2 años, o desde aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años, o más. En una realización, la timosina-\alpha se administra durante el ciclo deseado del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3.

Terapias de combinación con interferón(es)

En muchas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos para terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió anteriormente, y una cantidad eficaz de un agonista de receptor de interferón. Un compuesto descrito en el presente documento y un agonista de receptor de interferón tipo I o III se administran conjuntamente en los métodos de tratamiento descritos en el presente documento. Agonistas de receptor de interferón tipo I adecuados para su uso en el presente documento incluyen cualquier interferón-\alpha (IFN-\alpha). En ciertas realizaciones, el interferón-\alpha es un interferón-\alpha pegilado. En otras ciertas realizaciones, el interferón-\alpha es un interferón consenso, tal como interferón alfacon-1 INFERGEN®. Todavía en otras realizaciones, el interferón-\alpha es un interferón consenso monopegilado (30 kD, lineal).

Las dosificaciones eficaces de un IFN-\alpha oscilan desde aproximadamente 3 \mug hasta aproximadamente 27 \mug, desde aproximadamente 3 MU hasta aproximadamente 10 MU, desde aproximadamente 90 \mug hasta aproximadamente 180 \mug, o desde aproximadamente 18 \mug hasta aproximadamente 90 \mug. Dosificaciones eficaces de IFN-\alpha consenso Infergen® incluyen aproximadamente 3 \mug, aproximadamente 6 \mug, aproximadamente 9 \mug, aproximadamente 12 \mug, aproximadamente 15 \mug, aproximadamente 18 \mug, aproximadamente 21 \mug, aproximadamente 24 \mug, aproximadamente 27 \mug, o aproximadamente 30 \mug, de fármaco por dosis. Dosificaciones eficaces de IFN-\alpha2a y IFN-\alpha2b oscilan desde 3 millones de unidades (MU) hasta 10 MU por dosis. Dosificaciones eficaces de IFN-\alpha2a PEGASYS® pegilado contienen una cantidad de aproximadamente 90 \mug a 270 \mug, o aproximadamente 180 \mug, de fármaco por dosis. Dosificaciones eficaces de IFN-\alpha2b PEG-INTRON® pegilado contienen una cantidad de aproximadamente 0,5 \mug a 3,0 \mug de fármaco por kg de peso corporal por dosis. Dosificaciones eficaces de interferón consenso pegilado (PEG-CIFN) contienen una cantidad de aproximadamente 18 \mug a aproximadamente 90 \mug, o desde aproximadamente 27 \mug hasta aproximadamente 60 \mug, o aproximadamente 45 \mug, de peso de aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN. Dosificaciones eficaces de CIFN monopegilado (30 kD, lineal) contienen una cantidad de aproximadamente 45 \mug a aproximadamente 270 \mug, o de aproximadamente 60 \mug a aproximadamente 180 \mug, o de aproximadamente 90 \mug a aproximadamente 120 \mug, de fármaco por dosis. IFN-\alpha puede administrarse una vez al día, cada dos días, una vez a la semana, tres veces a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, de manera sustancialmente continua o de manera continua.

Normalmente, el agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III y/o el agonista de receptor de interferón tipo II se administra durante un periodo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse a lo largo de periodos de tiempo más largos. Los regímenes de dosificación pueden incluir tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, dos veces a la semana, tres veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o administraciones mensuales. Algunas realizaciones proporcionan compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente en los que la dosificación deseada de IFN-\alpha se administra por vía subcutánea al paciente mediante administración en bolo una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, o se administra por vía subcutánea al paciente al día mediante administración sustancialmente continua o continua, durante la duración deseada del tratamiento. Alternativamente, puede ponerse en práctica cualquiera de los métodos descritos anteriormente en los que la dosificación deseada de IFN-\alpha pegilado (PEG-IFN-\alpha) se administra por vía subcutánea al paciente mediante administración en bolo una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente durante la duración deseada del tratamiento.

Un compuesto inhibidor de NS3 y un agonista de receptor de interferón tipo II pueden administrarse de manera conjunta. Agonistas de receptor de interferón tipo II adecuados para su uso en el presente documento incluyen cualquier interferón-\gamma (IFN-\gamma).

Dosificaciones eficaces de IFN-\gamma pueden oscilar desde aproximadamente 0,5 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 500 \mug/m^{2}, habitualmente desde aproximadamente 1,5 \mug/m^{2} hasta 200 \mug/m^{2}, dependiendo del tamaño del paciente. Esta actividad se basa en 10^{6} unidades internacionales (U) por 50 \mug de proteína. IFN-\gamma puede administrarse diariamente, cada dos días, tres veces a la semana, o de manera sustancialmente continua o de manera continua.

IFN-\gamma puede administrarse a un individuo en una forma farmacéutica unitaria de desde aproximadamente 25 \mug hasta aproximadamente 500 \mug, desde aproximadamente 50 \mug hasta aproximadamente 400 \mug, o desde aproximadamente 100 \mug hasta aproximadamente 300 \mug. La dosis es preferiblemente de aproximadamente 200 \mug de IFN-\gamma. Preferiblemente, se administra IFN-\gammalb.

Cuando la dosificación es de 200 \mug de IFN-\gamma por dosis, la cantidad de IFN-\gamma por peso corporal (suponiendo un intervalo de peso corporal de desde aproximadamente 45 kg hasta aproximadamente 135 kg) está en el intervalo de desde aproximadamente 4,4 \mug de IFN-\gamma por kg de peso corporal hasta aproximadamente 1,48 \mug de IFN-\gamma por kg de peso corporal.

El área de superficie corporal de individuos sujeto oscila generalmente desde aproximadamente 1,33 m^{2} hasta aproximadamente 2,50 m^{2}. Por tanto, en muchas realizaciones, una dosificación de IFN-\gamma oscila desde aproximadamente 150 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 20 \mug/m^{2}. Por ejemplo, una dosificación de IFN-\gamma oscila desde aproximadamente 20 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 30 \mug/m^{2}, desde aproximadamente 30 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 40 \mug/m^{2}, desde aproximadamente 40 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 50 \mug/m^{2}, desde aproximadamente 50 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 60 \mug/m^{2}, desde aproximadamente 60 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 70 \mug/m^{2}, desde aproximadamente 70 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 80 \mug/m^{2}, desde aproximadamente 80 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 90 \mug/m^{2}, desde aproximadamente 90 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 100 \mug/m^{2}, desde aproximadamente 100 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 110 \mug/m^{2}, desde aproximadamente 110 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 120 \mug/m^{2}, desde aproximadamente 120 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 130 \mug/m^{2}, desde aproximadamente 130 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 140 \mug/m^{2}, o desde aproximadamente 140 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 150 \mug/m^{2}. Los grupos de dosificación pueden oscilar desde aproximadamente 25 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 100 \mug/m^{2}. Alternativamente, los grupos de dosificación pueden oscilar desde aproximadamente 25 \mug/m^{2} hasta aproximadamente 50 \mug/m^{2}.

Un agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III se administra en un primer régimen de dosificación, seguido por un segundo régimen de dosificación. El primer régimen de dosificación de agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III (también denominado "el régimen de inducción") generalmente implica la administración de una dosis superior de agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III. Por ejemplo, en el caso de IFN-\alpha consenso Infergen® (CIFN), el primer régimen de dosificación comprende administrar CIFN a aproximadamente 9 \mug, aproximadamente 15 \mug, aproximadamente 18 \mug, o aproximadamente 27 \mug. El primer régimen de dosificación puede abarcar un único acontecimiento de dosificación, o al menos dos o más acontecimientos de dosificación. El primer régimen de dosificación de agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III puede administrarse diariamente, cada dos días, tres veces a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, de manera sustancialmente continua o de manera continua.

El primer régimen de dosificación del agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III se administra durante un primer periodo de tiempo, periodo de tiempo que puede ser de al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, o al menos aproximadamente 12 semanas.

El segundo régimen de dosificación del agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III (también denominado "la dosis de mantenimiento") implica generalmente la administración de una cantidad inferior de agonista del receptor de interferón tipo I o tipo III. Por ejemplo, en el caso de CIFN, el segundo régimen de dosificación comprende administrar CIFN a una dosis de al menos aproximadamente 3 \mug, al menos aproximadamente 9 \mug, al menos aproximadamente 15 \mug, o al menos aproximadamente 18 \mug. El segundo régimen de dosificación puede abarcar un único acontecimiento de dosificación, o al menos dos o más acontecimientos de dosificación.

El segundo régimen de dosificación del agonista de receptor interferón tipo I o tipo III puede administrarse diariamente, cada dos días, tres veces a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, de manera sustancialmente continua o de manera continua.

Cuando se administra un régimen de dosificación de "inducción/mantenimiento" de un agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III, se incluye una dosificación "de sensibilización" de un agonista de receptor de interferón tipo II (por ejemplo, IFN-\gamma). IFN-\gamma se administra durante un periodo de tiempo de desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 14 días, desde aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 10 días, o desde aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 7 días, antes del comienzo del tratamiento con el agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III. Este periodo de tiempo se denomina fase "de sensibilización".

El tratamiento con agonista de receptor de interferón tipo II puede continuarse a lo largo del todo el periodo de tratamiento con el agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III. Alternativamente, el tratamiento con agonista de receptor de interferón tipo II se interrumpe antes del final del tratamiento con agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III. En este caso, el tiempo total de tratamiento con agonista de receptor de interferón tipo II (incluyendo la fase "de sensibilización") es de desde aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 30 días, desde aproximadamente 4 días hasta aproximadamente 25 días, desde aproximadamente 8 días hasta aproximadamente 20 días, desde aproximadamente 10 días hasta aproximadamente 18 días, o desde aproximadamente 12 días hasta aproximadamente 16 días. Alternativamente, el tratamiento con agonista de receptor de interferón tipo II se interrumpe una vez que comienza el tratamiento con un agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III.

El agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III puede administrarse en un único régimen de dosificación. Por ejemplo, en el caso de CIFN, la dosis de CIFN está generalmente en un intervalo de desde aproximadamente 3 \mug hasta aproximadamente 15 \mug, o desde aproximadamente 9 \mug hasta aproximadamente 15 \mug. La dosis de agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III generalmente se administra diariamente, cada dos días, tres veces a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o sustancialmente de manera continua. La dosis del agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III se administra durante un periodo de tiempo, periodo de tiempo que puede ser, por ejemplo, de desde

\hbox{al menos aproximadamente
24 semanas  hasta al menos aproximadamente 48 semanas, o más
largo.}

Cuando se administra un único régimen de dosificación de un agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III, se incluye una dosificación "de sensibilización" de un agonista de receptor de interferón tipo II (por ejemplo, IFN-\gamma). IFN-\gamma se administra entonces durante un periodo de tiempo de desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 14 días, desde aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 10 días, o desde aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 7 días, antes de comenzar el tratamiento con el agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III. Este periodo de tiempo se denomina fase "de sensibilización". El tratamiento con agonista de receptor de interferón tipo II puede continuarse a lo largo de todo el periodo de tratamiento con el agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III. Alternativamente, el tratamiento con agonista de receptor de interferón tipo II puede interrumpirse antes del final del tratamiento con el agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III. En estos casos, el tiempo total de tratamiento con el agonista de receptor de interferón tipo II (incluyendo la fase "de sensibilización") es de desde aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 30 días, desde aproximadamente 4 días hasta aproximadamente 25 días, desde aproximadamente 8 días hasta aproximadamente 20 días, desde aproximadamente 10 días hasta aproximadamente 18 días, o desde aproximadamente 12 días hasta aproximadamente 16 días. Alternativamente, el tratamiento con agonista de receptor de interferón tipo II puede interrumpirse una vez que comienza el tratamiento con el agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III.

Un compuesto inhibidor de NS3, un agonista de receptor de interferón tipo I o III y un agonista de receptor de interferón tipo II pueden administrarse de manera conjunta durante la duración deseada del tratamiento en los métodos descritos en el presente documento. Por ejemplo, un compuesto inhibidor de NS3, un interferón-\alpha y un interferón-\gamma se administran de manera conjunta durante la duración deseada del tratamiento en los métodos descritos en el presente documento.

En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos que usan una cantidad de un agonista de receptor de interferón tipo I o tipo III, un agonista de receptor de interferón tipo II y un compuesto inhibidor de NS3, eficaz para el tratamiento de una infección por VHC en un paciente. Algunas realizaciones proporcionan compuestos y composiciones para su uso en métodos que usan una cantidad eficaz de un IFN-\alpha, IFN-\gamma, y un compuesto inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente. Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método que usa una cantidad eficaz de un IFN-\alpha consenso, IFN-\gamma y un compuesto inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente.

En general, una cantidad eficaz de un interferón consenso (CIFN) e IFN-\gamma adecuada para su uso en los métodos se proporciona mediante una razón de dosificación de 1 \mug de CIFN:10 \mug de IFN-\gamma, en la que tanto CIFN como IFN-\gamma son especies no pegiladas y no glicosiladas.

En una realización, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha consenso INFERGEN® e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 30 \mug, de fármaco por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 300 \mug de fármaco por dosis de IFN-\gamma, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha consenso INFERGEN® e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 9 \mug, de fármaco por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 100 \mug de fármaco por dosis de IFN-\gamma, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquier de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha consenso INFERGEN® e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 \mug de fármaco por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 50 \mug de fármaco por dosis de IFN-\gamma, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha consenso INFERGEN® e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 9 \mug de fármaco por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 90 \mug a aproximadamente 100 \mug de fármaco por dosis de IFN-\gamma, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha consenso INFERGEN® e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 30 \mug de fármaco por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 200 \mug a aproximadamente 300 \mug de fármaco por dosis de IFN-\gamma, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la deseada duración del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha consenso pegilado e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\alpha consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 4 \mug a aproximadamente 60 \mug de peso de aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 30 \mug a aproximadamente 1.000 \mug de fármaco a la semana en dosis divididas administradas por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o administradas de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha consenso pegilado e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\alpha consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 18 \mug a aproximadamente 24 \mug de peso de aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 300 \mug de fármaco a la semana en dosis divididas administradas por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

En general, una cantidad eficaz de IFN-\alpha 2a o 2b o 2c e IFN-\gamma adecuada para su uso en los métodos se proporciona mediante una razón de dosificación de 1 millón de unidades (MU) de IFN-\alpha 2a o 2b o 2c:30 \mug de IFN-\gamma, en la que tanto IFN-\alpha 2a o 2b o 2c como IFN-\gamma son especies no pegiladas y no glicosiladas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha 2a o 2b o 2c e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 1 MU a aproximadamente 20 MU de fármaco por dosis de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 30 \mug a aproximadamente 600 \mug de fármaco por dosis de IFN-\gamma, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha 2a o 2b o 2c e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 3 MU de fármaco por dosis de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 100 \mug de fármaco por dosis de IFN-\gamma, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha 2a o 2b o 2c e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 10 MU de fármaco por dosis de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 300 \mug de fármaco por dosis de IFN-\gamma, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha2a PEGASYS® pegilado e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 90 \mug a aproximadamente 360 \mug, de fármaco por dosis de PEGASYS®, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 30 \mug a aproximadamente 1.000 \mug, de fármaco a la semana administrado en dosis divididas por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o administrado de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha2a PEGASYS® pegilado e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 \mug de fármaco por dosis de PEGASYS®, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 300 \mug, de fármaco a la semana administrado en dosis divididas por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o administrado de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha2b PEG-INTRON® pegilado e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 0,75 \mug a aproximadamente 3,0 \mug de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 30 \mug a aproximadamente 1.000 \mug de fármaco a la semana administrado en dosis divididas por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o administrado de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha2b PEG-INTRON® pegilado e IFN-\gamma en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 1,5 \mug de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación semanal total de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 300 \mug de fármaco a la semana administrado en dosis divididas por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o administrado de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 \mug de IFN-\alpha consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana, y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 \mug de IFN-\alpha consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; 50 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana; y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 \mug de IFN-\alpha consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; 100 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana; y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 \mug de IFN-\alpha consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; y 50 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 \mug de IFN-\alpha consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; y 100 \mug IFN-\gammalb humano de Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 \mug de IFN-\alpha consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; 25 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana; y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 \mug de IFN-\alpha consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; 200 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana; y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 \mug de IFN-\alpha consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; y 25 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 \mug de IFN-\alpha consenso INFERGEN® administrado por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; y 200 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana, y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; 50 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana; y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; 100 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana; y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; y 50 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; y 100 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana, y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; 50 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana; y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; 100 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana; y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; y 50 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; y 100 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana, y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; 50 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana; y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; 100 \mug de IFN-\gammalb Actimmune® humano administrado por vía subcutánea tres veces a la semana; y ribavirina administrada por vía oral una vez al día, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas. La ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos de 75 kg, y 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; y 50 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana, en los que la duración de la terapia es de 48 semanas.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para comprender la administración a un individuo que tiene una infección por VHC de una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 \mug de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) administrado por vía subcutánea cada 10 días o una vez a la semana; y 100 \mug de IFN-\gammalb humano Actimmune® administrado por vía subcutánea tres veces a la semana, en los que la duración de la terapia es de 48
semanas.

Cualquiera de los métodos descritos anteriormente que implican la administración de un inhibidor de NS3, un agonista de receptor de interferón tipo I (por ejemplo, un IFN-\alpha), y un agonista de receptor de interferón tipo II (por ejemplo, un IFN-\gamma), puede potenciarse mediante la administración de una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha (por ejemplo, un antagonista de TNF-\alpha distinto de pirfenidona o un análogo de pirfenidona). Antagonistas TNF-\alpha a modo de ejemplo, no limitativos que son adecuados para su uso en tales terapias de combinación incluyen ENBREL®, REMICADE® y HUMIRA^{TM}.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método que usa una cantidad eficaz de ENBREL®; una cantidad eficaz de IFN-\alpha; una cantidad eficaz de IFN-\gamma; y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de ENBREL® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 23 mg por dosis, desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 1 \mug, desde aproximadamente 1 \mug hasta aproximadamente 10 \mug, desde aproximadamente 10 \mug hasta aproximadamente 100 \mug, desde aproximadamente 100 \mug hasta aproximadamente 1 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, o desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 23 mg de ENBREL®, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o una vez cada dos meses, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método que usa una cantidad eficaz de REMICADE®, una cantidad eficaz de IFN-\alpha; una cantidad eficaz de IFN-\gamma; y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de REMICADE® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 4,5 mg/kg, desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 0,5 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 1,0 mg/kg, desde aproximadamente 1,0 mg/kg hasta aproximadamente 1,5 mg/kg, desde aproximadamente 1,5 mg/kg hasta aproximadamente 2,0 mg/kg, desde aproximadamente 2,0 mg/kg hasta aproximadamente 2,5 mg/kg, desde aproximadamente 2,5 mg/kg hasta aproximadamente 3,0 mg/kg, desde aproximadamente 3,0 mg/kg hasta aproximadamente 3,5 mg/kg, desde aproximadamente 3,5 mg/kg hasta aproximadamente 4,0 mg/kg, o desde aproximadamente 4,0 mg/kg hasta aproximadamente 4,5 mg/kg por dosis de REMICADE®, por vía intravenosa una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o una vez cada dos meses, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método que usa una cantidad eficaz de HUMIRA^{TM}, una cantidad eficaz de IFN-\alpha; una cantidad eficaz de IFN-\gamma; y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de HUMIRA^{TM} que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 35 mg, desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 1 \mug, desde aproximadamente 1 \mug hasta aproximadamente 10 \mug, desde aproximadamente 10 \mug hasta aproximadamente 100 \mug, desde aproximadamente 100 \mug hasta aproximadamente 1 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg, desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg, o desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis de HUMIRA^{TM}, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, una vez cada dos meses, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento.

Terapias de combinación con pirfenidona

En muchas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos para terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió anteriormente, y una cantidad eficaz de pirfenidona o un análogo de pirfenidona. Pueden administrarse de manera conjunta un compuesto inhibidor de NS3, uno o más agonista(s) de receptor de interferón, y pirfenidona o análogo de pirfenidona en los métodos de tratamiento. Pueden administrarse de manera conjunta un compuesto inhibidor de NS3, un agonista de receptor de interferón tipo I, y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona). Pueden administrarse de manera conjunta un compuesto inhibidor de NS3, un agonista de receptor de interferón tipo I, un agonista de receptor de interferón tipo II, y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona). Agonistas de receptor de interferón tipo I adecuados para su uso en el presente documento incluyen cualquier IFN-\alpha, tal como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1 e IFN-\alpha pagilados, tales como peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, e interferones consenso pegilados, tales como interferón consenso monopegilado (30 kD, lineal). Agonistas de receptor de interferón tipo II adecuados para su uso en el presente documento incluyen cualquier interferón-\gamma.

La pirfenidona o un análogo de pirfenidona puede administrarse una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, una vez a la semana, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana, cinco veces a la semana, seis veces a la semana, diariamente, o en dosis divididas diarias que oscilan desde una vez al día hasta 5 veces al día a lo largo de un periodo de tiempo que oscila desde aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, desde aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, desde aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, desde aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, desde aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, desde aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente 1 año, desde aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 2

\hbox{años, o desde aproximadamente 2 años
hasta aproximadamente 4  años, o más.}

Dosificaciones eficaces de pirfenidona o un análogo de pirfenidona específico incluyen una dosificación basada en el peso en el intervalo de desde aproximadamente 5 mg/kg/día hasta aproximadamente 125 mg/kg/día, o una dosificación fija de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 3600 mg al día, o de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 2400 mg al día, o de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 1800 mg al día, o de aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 1600 mg al día, administrada por vía oral en de una a cinco dosis divididas al día. Otras dosis y formulaciones de pirfenidona y análogos de pirfenidona específicos adecuadas para su uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas se describen en las patentes estadounidenses n.^{os} 5.310.562; 5.518.729; 5.716.632; y 6.090.822.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para incluir la administración conjunta al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona o un análogo de pirfenidona durante la duración del ciclo deseado del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3.

Terapias de combinación con antagonistas de TNF-\alpha

En muchas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos para terapia de combinación que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió anteriormente, y una cantidad eficaz de antagonista de TNF-\alpha, en terapia de combinación para el tratamiento de una infección por VHC.

Dosificaciones eficaces de un antagonista de TNF-\alpha oscilan desde 0,1 \mug hasta 40 mg por dosis, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 0,5 \mug por dosis, desde aproximadamente 0,5 \mug hasta aproximadamente 1,0 \mug por dosis, desde aproximadamente 1,0 \mug por dosis hasta aproximadamente 5,0 \mug por dosis, desde aproximadamente 5,0 \mug hasta aproximadamente 10 \mug por dosis, desde aproximadamente 10 \mug hasta aproximadamente 20 \mug por dosis, desde aproximadamente 20 \mug por dosis hasta aproximadamente 30 \mug por dosis, desde aproximadamente 30 \mug por dosis hasta aproximadamente 40 \mug por dosis, desde aproximadamente 40 \mug por dosis hasta aproximadamente 50 \mug por dosis, desde aproximadamente 50 \mug por dosis hasta aproximadamente 60 \mug por dosis, desde aproximadamente 60 \mug por dosis hasta aproximadamente 70 \mug por dosis, desde aproximadamente 70 \mug hasta aproximadamente 80 \mug por dosis, desde aproximadamente 80 \mug por dosis hasta aproximadamente 100 \mug por dosis, desde aproximadamente 100 \mug hasta aproximadamente 150 \mug por dosis, desde aproximadamente 150 \mug hasta aproximadamente 200 \mug por dosis, desde aproximadamente 200 \mug por dosis hasta aproximadamente 250 \mug por dosis, desde aproximadamente 250 \mug hasta aproximadamente 300 \mug por dosis, desde aproximadamente 300 \mug hasta aproximadamente 400 \mug por dosis, desde aproximadamente 400 \mug hasta aproximadamente 500 \mug por dosis, desde aproximadamente 500 \mug hasta aproximadamente 600 \mug por dosis, desde aproximadamente 600 \mug hasta aproximadamente 700 \mug por dosis, desde aproximadamente 700 \mug hasta aproximadamente 800 \mug por dosis, desde aproximadamente 800 \mug hasta aproximadamente 900 \mug por dosis, desde aproximadamente 900 \mug hasta aproximadamente 1000 \mug por dosis, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg por dosis, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg por dosis, desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg por dosis, desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg por dosis, desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg por dosis, desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis, o desde aproximadamente 35 mg hasta aproximadamente 40 mg por dosis.

Las dosificaciones eficaces de un antagonista de TNF-\alpha pueden expresarse como mg/kg de peso corporal. Dosificaciones eficaces de un antagonista de TNF-\alpha pueden ser de desde aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal, desde aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal, desde aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal, desde aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal, desde aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal, o desde aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.

Puede administrarse un antagonista de TNF-\alpha durante un periodo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse a lo largo de periodos de tiempo más largos. El antagonista de TNF-\alpha puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, dos veces a la semana, tres veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, de manera sustancialmente continua, o de manera continua.

Pueden administrarse múltiples dosis de un antagonista de TNF-\alpha. Por ejemplo, un antagonista de TNF-\alpha se administra una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada dos semanas (qow), una vez a la semana (qw), dos veces a la semana (biw), tres veces a la semana (tiw), cuatro veces a la semana, cinco veces a la semana, seis veces a la semana, cada dos días (qod), una vez al día (qd), dos veces al día (bid), o tres veces a día (tid), de manera sustancialmente continua, o de manera continua, a lo largo de un periodo de tiempo que oscila desde aproximadamente un día hasta aproximadamente una semana, desde aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas, desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses, desde aproximadamente dos meses hasta aproximadamente cuatro meses, desde aproximadamente cuatro meses hasta aproximadamente seis meses, desde aproximadamente seis meses hasta aproximadamente ocho meses, desde aproximadamente ocho meses hasta aproximadamente 1 año, desde aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 2 años, o desde aproximadamente 2 años hasta aproximadamente 4 años, o más.

Un antagonista de TNF-\alpha y un inhibidor de NS3 se administran generalmente en formulaciones separadas. Un antagonista de TNF-\alpha y un inhibidor de NS3 pueden administrarse de manera sustancialmente simultánea, o en el plazo de aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 4 días, aproximadamente 7 días, o aproximadamente 2 semanas entre sí.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método que usa una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método que usa una cantidad eficaz de ENBREL® y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de ENBREL® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 23 mg por dosis, desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 1 \mug, desde aproximadamente 1 \mug hasta aproximadamente 10 \mug, desde aproximadamente 10 \mug hasta aproximadamente 100 \mug, desde aproximadamente 100 \mug hasta aproximadamente 1 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, o desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 23 mg de ENBREL®, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, una vez cada dos meses, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método que usa una cantidad eficaz de REMICADE® y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de REMICADE® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 4,5 mg/kg, desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 0,5 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 1,0 mg/kg, desde aproximadamente 1,0 mg/kg hasta aproximadamente 1,5 mg/kg, desde aproximadamente 1,5 mg/kg hasta aproximadamente 2,0 mg/kg, desde aproximadamente 2,0 mg/kg hasta aproximadamente 2,5 mg/kg, desde aproximadamente 2,5 mg/kg hasta aproximadamente 3,0 mg/kg, desde aproximadamente 3,0 mg/kg hasta aproximadamente 3,5 mg/kg, desde aproximadamente 3,5 mg/kg hasta aproximadamente 4,0 mg/kg, o desde aproximadamente 4,0 mg/kg hasta aproximadamente 4,5 mg/kg por dosis de REMICADE®, por vía intravenosa una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o una vez cada dos meses, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método que usa una cantidad eficaz de HUMIRA^{TM} y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de HUMIRA^{TM} que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 35 mg, desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 1 \mug, desde aproximadamente 1 \mug hasta aproximadamente 10 \mug, desde aproximadamente 10 \mug hasta aproximadamente 100 \mug, desde aproximadamente 100 \mug hasta aproximadamente 1 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg, desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg, o desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis de HUMIRA^{TM}, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, una vez cada dos meses, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Terapias de combinación con timosina-\alpha

En muchas realizaciones, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos para terapia de combinación que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de NS3 tal como se describió anteriormente, y una cantidad eficaz de timosina-\alpha, en terapia de combinación para el tratamiento de una infección por VHC.

Dosificaciones eficaces de timosina-\alpha oscilan desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 mg, por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1,0 mg, desde aproximadamente 1,0 mg hasta aproximadamente 1,5 mg, desde aproximadamente 1,5 mg hasta aproximadamente 2,0 mg, desde aproximadamente 2,0 mg hasta aproximadamente 2,5 mg, desde aproximadamente 2,5 mg hasta aproximadamente 3,0 mg, desde aproximadamente 3,0 mg hasta aproximadamente 3,5 mg, desde aproximadamente 3,5 mg hasta aproximadamente 4,0 mg, desde aproximadamente 4,0 mg hasta aproximadamente 4,5 mg, o desde aproximadamente 4,5 mg hasta aproximadamente 5,0 mg. En realizaciones particulares, la timosina-\alpha se administra en dosificaciones que contienen una cantidad de 1,0 mg o 1,6 mg.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método que usa una cantidad eficaz de timosina-\alpha ZADAXIN^{TM} y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosificación de ZADAXIN^{TM} que contiene una cantidad de desde aproximadamente 1,0 mg hasta aproximadamente 1,6 mg por dosis, por vía subcutánea dos veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.

Terapias de combinación con un antagonista de TNF-\alpha y un interferón

Algunas realizaciones proporcionan compuestos y composiciones para su uso en un método de tratamiento de una infección por VHC en un individuo que tiene una infección por VHC, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3, y cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha, y una cantidad eficaz de uno o más interferones.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\gamma y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 300 \mug de fármaco por dosis de IFN-\gamma, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de lo métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\gamma y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 100 \mug de fármaco por dosis de IFN-\gamma, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\gamma y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación semanal total de IFN-\gamma que contiene una cantidad de desde aproximadamente 30 \mug hasta aproximadamente 1.000 \mug de fármaco a la semana en dosis divididas administradas por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o administradas de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\gamma y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación semanal total de IFN-\gamma que contiene una cantidad de desde aproximadamente 100 \mug hasta aproximadamente 300 \mug de fármaco a la semana en dosis divididas administradas por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o administradas de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha consenso INFERGEN® y un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 1 \mug hasta aproximadamente 30 \mug, de fármaco por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha consenso INFERGEN® y un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 9 \mug, de fármaco por dosis de INFERGEN®, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha consenso pegilado y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\alpha\beta consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 4 \mug a aproximadamente 60 \mug de peso de aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha consenso pegilado y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\alpha consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 18 \mug a aproximadamente 24 \mug de peso de aminoácido CIFN por dosis de PEG-CIFN, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha 2a o 2b o 2c y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 1 MU a aproximadamente 20 MU de fármaco por dosis de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha 2a o 2b o 2c y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 3 MU de fármaco por dosis de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha 2a o 2b o 2c y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 10 MU de fármaco por dosis de IFN-\alpha 2a, 2b o 2c por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha 2a PEGASYS® pegilado y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 90 \mug a aproximadamente 360 \mug, de fármaco por dosis de PEGASYS®, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha2a PEGASYS® pegilado y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 \mug, de fármaco por dosis de PEGASYS®, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha2b PEG-INTRON® pegilado y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 0,75 \mug a aproximadamente 3,0 \mug de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente modificados para usar una cantidad eficaz de IFN-\alpha2b PEG-INTRON® pegilado y una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-\alpha en el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente una dosificación de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 1,5 \mug de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, por vía subcutánea una vez a la semana, cada dos semanas, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosificación de un antagonista de TNF-\alpha que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0,1 \mug hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-\alpha, por vía subcutánea una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, o dos veces a la semana, o al día de manera sustancialmente continua o de manera continua, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Terapias de combinación con otros agentes antivirales

Otros agentes tales como inhibidores de la helicasa NS3 de VHC también son fármacos atractivos para la terapia de combinación, y se contemplan para su uso en terapias de combinación descritas en el presente documento. Ribozimas tales como Heptazyme^{TM} y oligonucleótidos de fosforotioato que son complementarios a secuencias de proteínas de VHC y que inhiben la expresión de proteínas del núcleo viral también son adecuados para su uso en terapias de combinación descritas en el presente documento.

El/los agente(s) antiviral(es) adicional(es) puede(n) administrarse durante todo el ciclo del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 descrito en el presente documento, y el comienzo y final de los periodos de tratamiento coinciden. Alternativamente, el/los agente(s) antiviral(es) adicional(es) se administra(n) durante un periodo de tiempo que se solapa con el del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3, por ejemplo, el tratamiento con el/los agente(s) antiviral(es) adicional(es) comienza antes de que comience el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de que termine el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con el/los agente(s) antiviral(es) adicional(es) comienza después de que comience el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 y termina después de que termine el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con el/los agente(s) antiviral(es) adicional(es)
comienza después de que comience el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de que termine el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3; o el tratamiento con el/los agente(s) antiviral(es) adicional(es) comienza antes de que comience el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3 empiece y termina después que termine el tratamiento con compuesto inhibidor de NS3.

El compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse junto con (es decir, simultáneamente en formulaciones separadas; simultáneamente en la misma formulación; administrarse en formulaciones separadas y en el plazo de aproximadamente 48 horas, en el plazo de aproximadamente 36 horas, en el plazo de aproximadamente 24 horas, en el plazo de aproximadamente 16 horas, en el plazo de aproximadamente 12 horas, en el plazo de aproximadamente 8 horas, en el plazo de aproximadamente 4 horas, en el plazo de aproximadamente 2 horas, en el plazo de aproximadamente 1 hora, en el plazo de aproximadamente 30 minutes, o en el plazo de aproximadamente 15 minutes o menos) uno o más agentes antivirales adicionales.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de IFN-\alpha puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-\alpha sujeto por un régimen de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que comprende administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de IFN-\alpha puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-\alpha sujeto por un régimen de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que comprende administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 150 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de IFN-\alpha puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-\alpha sujeto por un régimen de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que comprende administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 200 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de IFN-\alpha puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-\alpha sujeto por un régimen de interferón alfacon-1 INFERGEN® que comprende administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de IFN-\alpha puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-\alpha sujeto por un régimen de interferón alfacon-1 INFERGEN® que comprende administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-\gamma sujeto por un régimen de IFN-\gamma que comprende administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 25 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-\gamma sujeto por un régimen de IFN-\gamma que comprende administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-\gamma sujeto por un régimen de IFN-\gamma que comprende administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de antagonista de TNF sujeto por un régimen de antagonista de TNF que comprende administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado del grupo de: (a) etanercept en una cantidad de 25 mg de fármaco por dosis por vía subcutánea dos veces a la semana, (b) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso, o (c) adalimumab en una cantidad de 40 mg de fármaco por dosis por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada 2 semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 150 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 150 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 200 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 200 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 25 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres

\hbox{veces a la
semana; durante  la duración deseada del tratamiento con un
compuesto inhibidor de NS3.}

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres

\hbox{veces a la
semana; durante  la duración deseada del tratamiento con un
compuesto inhibidor de NS3.}

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres

\hbox{veces a la semana; durante  la duración deseada del
tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.}

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 25 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a

\hbox{la semana; durante  la duración
deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de
NS3.}

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 25 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres

\hbox{veces a la
semana; durante  la duración deseada del tratamiento con un
compuesto inhibidor de NS3.}

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres

\hbox{veces a la
semana; durante  la duración deseada del tratamiento con un
compuesto inhibidor de NS3.}

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres

\hbox{veces a la semana; durante  la duración deseada del
tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.}

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 25 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres

\hbox{veces a la semana; durante  la duración
deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de
NS3.}

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres

\hbox{veces a la semana; durante  la duración
deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de
NS3.}

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha e IFN-\gamma que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres

\hbox{veces a la semana; durante  la
duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de
NS3.}

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 150 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 150 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 200 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 200 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 25 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y un antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y un antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 25 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 25 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 25 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha, IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 150 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) que contiene una cantidad de 200 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días, o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos

\hbox{semanas; durante la duración  deseada del tratamiento con
un compuesto inhibidor de NS3.}

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\alpha y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de interferón alfacon-1 INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez al día o tres veces a la semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 25 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

\newpage

\global\parskip0.900000\baselineskip

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 50 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de combinación de IFN-\gamma y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-\gamma y antagonista de TNF sujeto por un régimen de combinación de IFN-\gamma y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosificación de IFN-\gamma que contiene una cantidad de 100 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosificación de un antagonista de TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de eso o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por vía subcutánea una vez a la semana o una vez cada dos semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que incluye un régimen de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) por un régimen de peginterferón alfa-2a que comprende administrar una dosificación de peginterferón alfa-2a que contiene una cantidad de 180 \mug de fármaco por dosis, por vía subcutánea una vez a la semana durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que incluye un régimen de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-\alpha consenso monopegilado (30 kD, lineal) por un régimen de peginterferón alfa-2b que comprende administrar una dosificación de peginterferón alfa-2b que contiene una cantidad de 1,0 \mug a 1,5 \mug de fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis, por vía subcutánea una vez o dos veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente puede modificarse para incluir la administración de una dosificación de ribavirina que contiene una cantidad de 400 mg, 800 mg, 1000 mg o 1200 mg de fármaco por vía oral al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente puede modificarse para incluir la administración de una dosificación de ribavirina que contiene (i) una cantidad de 1000 mg de fármaco por vía oral al día para pacientes que tienen un peso corporal inferior a 75 kg o (ii) una cantidad de 1200 mg de fármaco por vía oral al día para pacientes que tienen un peso corporal superior o igual a 75 kg, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor de NS3 sujeto por un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosificación de 0,01 mg a 0,1 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía oral al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor de NS3 sujeto por un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosificación de 0,1 mg a 1 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía oral al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor de NS3 sujeto por un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosificación de 1 mg a 10 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía oral al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor de NS3 sujeto por un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosificación de 10 mg a 100 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía oral al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor de NS5B sujeto por un régimen de inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosificación de 0,01 mg a 0,1 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía oral al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor de NS5B sujeto por un régimen de inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosificación de 0,1 mg a 1 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía oral al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor de NS5B sujeto por un régimen de inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosificación de 1 mg a 10 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía oral al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitativos, cualquiera de los métodos descritos anteriormente que se caracterizan por un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor de NS5B sujeto por un régimen de inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosificación de 10 mg a 100 mg de fármaco por kilogramo de peso corporal por vía oral al día, opcionalmente en dos o más dosis divididas al día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Identificación de pacientes

El régimen específico de terapia farmacológica usado en el tratamiento del paciente con VHC puede seleccionarse según ciertos parámetros de la enfermedad presentados por el paciente, tales como la carga viral inicial, el genotipo de la infección por VHC en el paciente, la histología hepática y/o la fase de fibrosis hepática en el paciente.

Por tanto, algunas realizaciones proporcionan compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC en los que el método sujeto se modifica para tratar a un paciente con fracaso terapéutico durante una duración de 48 semanas.

Otras realizaciones proporcionan compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para VHC en los que el método sujeto se modifica para tratar a un paciente que no responde al tratamiento, en el que el paciente recibe un ciclo de terapia de 48 semanas.

Otras realizaciones proporcionan compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC en los que el método sujeto se modifica para tratar a un paciente que recae, en el que el paciente recibe un ciclo de terapia de 48 semanas.

Otras realizaciones proporcionan compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC en los que el método sujeto se modifica para tratar a un paciente sin tratamiento previo infectado con VHC genotipo 1, en el que el paciente recibe un ciclo de terapia de 48 semanas.

Otras realizaciones proporcionan compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC en los que el método sujeto se modifica para tratar a un paciente sin tratamiento previo infectado con VHC genotipo 4, en el que el paciente recibe un ciclo de terapia de 48 semanas.

Otras realizaciones proporcionan compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC en los que el método sujeto se modifica para tratar a un paciente sin tratamiento previo infectado con VHC genotipo 1, en el que el paciente tiene una alta carga viral (HVL), en el que "HVL" se refiere a una carga viral de VHC superior a 2 x 10^{6} copias de genoma de VHC por ml de suero, y en el que el paciente recibe un ciclo de terapia de 48 semanas.

Una realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene fibrosis hepática en fase avanzada o grave tal como se mide mediante una puntuación Knodell de 3 ó 4 y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene fibrosis hepática en fase avanzada o grave tal como se mide mediante una puntuación Knodell de 3 ó 4 y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 48 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 1 y una carga viral inicial superior a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente

\hbox{48
semanas, o al menos aproximadamente 60  semanas.}

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 1 y una carga viral inicial superior a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 48 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 1 y una carga viral inicial superior a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y sin fibrosis hepática o en fase temprana tal como se mide mediante una puntuación Knodell de 0, 1 ó 2 y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante una periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 1 y una carga viral inicial superior a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y sin fibrosis hepática o en fase temprana tal como se mide mediante una puntuación Knodell de 0, 1 ó 2 y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 48 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 1 y una carga viral inicial inferior o igual a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas, o hasta aproximadamente 20 semanas, o hasta aproximadamente 24 semanas, o hasta aproximadamente 30 semanas, o hasta aproximadamente 36 semanas, o hasta aproximadamente 48 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 1 y una carga viral inicial inferior o igual a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 1 y una carga viral inicial inferior o igual a 2 millones de copias de genoma viral por ml de suero del paciente y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 2 ó 3 y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 2 ó 3 y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas, o hasta aproximadamente 20 semanas, o hasta aproximadamente 24 semanas, o hasta aproximadamente 30 semanas,

\hbox{o hasta aproximadamente 36
semanas, o hasta aproximadamente 48 semanas.}

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 2 ó 3 y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 2 ó 3 y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del

\hbox{método sujeto durante un periodo de tiempo de al
menos aproximadamente  24 semanas.}

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC genotipo 1 ó 4 y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 30 semanas, o al menos aproximadamente 36 semanas, o al menos aproximadamente 40 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas, o al menos aproximadamente 60 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC caracterizada por cualquiera de los genotipos 5, 6, 7, 8 y 9 de VHC y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas.

Otra realización proporciona compuestos y composiciones para su uso en cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el tratamiento de una infección por VHC, en los que el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar un paciente que tiene una infección por VHC caracterizada por cualquiera de los genotipos 5, 6, 7, 8 y 9 de VHC y entonces (2) administrar al paciente la terapia farmacológica del método sujeto durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas y hasta aproximadamente 48 semanas.

Sujetos adecuados para el tratamiento

Cualquiera de los regimenes de tratamiento anteriores puede administrarse a individuos a los que se les ha diagnosticado una infección por VHC. Cualquiera de los regimenes de tratamiento anteriores puede administrarse a individuos en los que el tratamiento previo para la infección por VHC ha fracasado ("pacientes con fracaso terapéutico", incluyendo los que no responden al tratamiento y los que recaen).

Individuos a los que se les ha diagnosticado que están infectados con VHC son de particular interés en muchas realizaciones. Se identifican individuos que están infectados con VHC porque tienen ARN de VHC en su sangre, y/o tienen anticuerpo anti-VHC en su suero. Tales individuos incluyen individuos positivos para ELISA anti-VHC, e individuos con un ensayo de inmunotransferencia recombinante (RIBA) positivo. Además, tales individuos pueden tener, aunque no necesariamente, niveles de ALT sérica elevados.

Los individuos a los que se les ha diagnosticado que están infectados con VHC incluyen individuos sin tratamiento previo (por ejemplo, individuos sin tratamiento previo para VHC, particularmente aquellos que no han recibido anteriormente tratamiento a base de ribavirina y/o a base de IFN-\alpha) e individuos en los que ha fracasado el tratamiento previo para VHC (pacientes con "fracaso terapéutico"). Los pacientes con fracaso terapéutico incluyen los que no responden al tratamiento (es decir, individuos en los que el título de VHC no se redujo significativa o suficientemente mediante un tratamiento previo para VHC, por ejemplo, una monoterapia de IFN-\alpha previa, una terapia de combinación de IFN-\alpha y ribavirina previa, o una terapia de combinación de IFN-\alpha pegilado y ribavirina previa); y los que recaen (es decir, individuos que se trataron anteriormente para VHC, por ejemplo, los que recibieron una monoterapia de IFN-\alpha previa, una terapia de combinación de IFN-\alpha y ribavirina previa, o una terapia de combinación IFN-\alpha pegilado y ribavirina previa, cuyo título de VHC disminuyó, y posteriormente aumentó).

Los individuos que pueden tener un título de VHC de al menos aproximadamente 10^{5}, al menos aproximadamente 5 x 10^{5}, o al menos aproximadamente 10^{6}, o al menos aproximadamente 2 x 10^{6}, copias de genoma de VHC por mililitro de suero. El paciente puede estar infectado con cualquier genotipo de VHC (genotipo 1, incluyendo 1 a y lb, 2, 3, 4, 6, etc. y subtipos (por ejemplo, 2a, 2b, 3a, etc.)), particularmente un genotipo difícil de tratar tal como el genotipo 1 de VHC y subtipos de VHC particulares y cuasiespecies.

También son de interés individuos positivos para VHC (tal como se describió anteriormente) que presentan fibrosis grave o cirrosis temprana (no descompensada, clase A o menos de Child-Pugh), o cirrosis más avanzada (descompensada, clase B o C de Child-Pugh) debida a infección por VHC crónica y que son virémicos a pesar del tratamiento antiviral previo con terapias a base de IFN-\alpha o que no pueden tolerar las terapias a base de IFN-\alpha, o que tienen una contraindicación para tales terapias. Individuos positivos para VHC con fibrosis hepática en fase 3 ó 4 según el sistema de puntuación METAVIR son adecuados para el tratamiento con los métodos descritos en el presente documento. En otras realizaciones, individuos adecuados para el tratamiento con los métodos de las realizaciones son pacientes con cirrosis descompensada con manifestaciones clínicas, incluyendo pacientes con cirrosis hepática muy avanzada, incluyendo aquellos que están esperando un trasplante de hígado. Todavía en otras realizaciones, los individuos adecuados para el tratamiento con los métodos descritos en el presente documento incluyen pacientes con grados más leves de fibrosis incluyendo aquellos con fibrosis temprana (fases 1 y 2 en los sistemas de puntuación METAVIR, Ludwig y Scheuer; o fases 1, 2 ó 3 en el sistema de puntuación Ishak.).

Ejemplos 1-5

Las síntesis de los compuestos 1-5 se resumen en los esquemas 1 y 2. Los procedimientos generales a continuación describen las condiciones de reacción. Los compuestos 1-5 pueden prepararse usando una secuencia apropiada de los procedimientos generales descritos. Para compuestos que llevan un grupo ácido carboxílico, es ventajoso realizar la hidrólisis del éster como última etapa.

Esquema 1

3

Esquema 2

30

Procedimiento general para la escisión de carbamatos de terc-butilo y esteres terc-butílicos: Se disuelve el compuesto en una cantidad apropiada de diclorometano y se añade HCl 2 M en éter (3 equiv.). Se agita la reacción a temperatura ambiente hasta que el material de partida se ha consumido. Una vez completa, se concentra la reacción a vacío para obtener el producto bruto. En la mayoría de los casos, el producto bruto es lo suficientemente puro para transformaciones adicionales. Si el producto bruto no es lo suficientemente puro, puede purificarse usando cromatografía normal o en fase inversa.

Procedimiento general para el acoplamiento de aminas con ácidos carboxílicos: Se disuelve el compuesto en una cantidad apropiada de diclorometano y se añade el ácido carboxílico (1,1 equiv.) seguido por PS-CDI (2 equiv.) y DIEA (10 equiv.). Se agita la reacción a temperatura ambiente hasta que el material de partida se ha consumido. Una vez completa, se filtra la reacción y se concentra el filtrado a vacío para obtener el producto bruto. En la mayoría de los casos, el producto bruto es lo suficientemente puro para transformaciones adicionales. Si el producto bruto no es lo suficientemente puro, puede purificarse usando cromatografía normal o en fase inversa.

Procedimiento general para el acoplamiento de aminas con cloruros de ácidos carboxílicos: Se disuelve el compuesto en una cantidad apropiada de diclorometano y se añade el cloruro de ácido carboxílico (1,1 equiv.) seguido por PS-DMAP (3 equiv.). Se agita la reacción a temperatura ambiente hasta que el material de partida se ha consumido. Una vez completa, se filtra la reacción y se concentra el filtrado a vacío para obtener el producto crudo. En la mayoría de los casos, el producto bruto es lo suficientemente puro para transformaciones adicionales. Si el producto bruto no es lo suficientemente puro, puede purificarse usando cromatografía normal o en fase inversa.

Procedimiento general para la hidrólisis de esteres metílicos y bencílicos: Se disuelve el compuesto en una cantidad apropiada de metanol y se añade NaOH 3 N (2 equiv.). Se agita la reacción a temperatura ambiente hasta que todo el material de partida se ha consumido. Una vez completa, se concentra la reacción a vacío para obtener el producto crudo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en fase inversa. La tabla 1 proporciona la información de CLEM (m/z) para cada uno de los compuestos 1-5.

Ejemplos 6-15

La actividad de proteasa NS3 de los compuestos 1-5 se indica en la tabla 1. La actividad de proteasa NS3 se determina tal como se describe en la solicitud de patente estadounidense n.º 11/093.884, presentada el 29 de marzo de 2005, que se incorpora por el presente documento como referencia en su totalidad, incluyendo para el fin particular de describir métodos de determinación de la actividad proteasa.

La actividad de helicasa NS3 se determina tal como sigue: se evalúa la actividad inhibidora de helicasa NS3 determinando la capacidad del compuesto para inhibir el desenrrollamiento del ADN en un ensayo in vitro de extinción de la fluorescencia resuelta en tiempo homogénea. El sustrato de helicasa (Perkin Elmer, sustrato de helicasa TruPoint) consiste en ADN parcialmente bicatenario, con una cadena oligonucleótídica marcada con un quelato de europio fluorescente y la otra cadena marcada con el extintor QSY^{TM} 7. En presencia de helicasa y ATP, este ADN se desenrrolla y se observa un gran aumento en la fluorescencia. Se incluye en el ensayo un exceso de un oligonucleótido no marcado (también de Perkin Elmer, cadena de captura de helicasa TruPoint) que es complementario a la cadena del extintor para impedir que vuelvan a aparearse las cadenas marcadas con QSY y europio.

El tampón de ensayo contiene MOPS 25 mM (pH 7,0), MgCl_{2} 500 \muM y Triton X-100 al 0,005% (v/v), estando presente DMSO a una concentración final del 2% (v/v). Se incluye en estos ensayos proteína NS3 (1-631) de longitud completa, purificada, recombinante a una concentración final de 2,5 nM. Se incuba el compuesto con proteína NS3 durante 5 minutos en una placa Proxiplate^{TM} blanca de 384 pocillos (Perkin Elmer) antes de la adición de sustrato de helicasa TruPoint (concentración final 4 nM), cadena de captura de helicasa TruPoint (concentración final 15 nM) y ATP (concentración final 100 \muM). El volumen de reacción final es de 20 \mul. Inmediatamente tras la adición de los sustratos y la cadena de captura, se determinan las velocidades iniciales de las reacciones de desenrrollamiento a temperatura ambiente por medio de un lector de placas Envision (Perkin Elmer). Se comparan las velocidades de reacciones que contienen compuesto de prueba con aquellas que carecen de compuesto de prueba con el fin de evaluar la potencia del compuesto. Se determinan valores de CI_{50} usando el software de ajuste de curvas XLfit (IDBS).

TABLA 1

4

5

Claims

1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

6

2. Composición farmacéutica, que comprende:

: un excipiente farmacéuticamente aceptable; y

: una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o composición según la reivindicación 2, para su uso en la modulación de la actividad de un virus de la hepatitis C.

4. Compuesto o composición según la reivindicación 3, para su uso en la modulación de la proteasa NS3.

5. Compuesto o composición según la reivindicación 4, para su uso en la inhibición de la proteasa NS3.

6. Compuesto o composición según la reivindicación 3, para su uso en la modulación de la helicasa NS3.

7. Compuesto o composición según la reivindicación 6, para su uso en la inhibición de la helicasa NS3.

8. Compuesto o composición según la reivindicación 3, para su uso en la modulación tanto de la proteasa NS3 como de la helicasa NS3.

9. Compuesto o composición según la reivindicación 8, para su uso en la inhibición tanto de la proteasa NS3 como de la helicasa NS3.

10. Compuesto según la reivindicación 1 o composición según la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus de la hepatitis C.

11. Compuesto o composición según la reivindicación 10, para su uso en la inhibición tanto de la proteasa NS3 como de la helicasa NS3.