BRPI0714343A2 - peptÍdeos de 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores de replicaÇço viral - Google Patents

peptÍdeos de 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores de replicaÇço viral Download PDF

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halogen
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Avinash Phadke
Xiangzhu Wang
Suoming Zhang
Atul Agarwal
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Achillion Pharmaceuticals Inc
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Abstract

PEPTÍDEOS DE 4-AMINO-4-OXOBUTANOIL COMO INIBIDORES DE REPLICAÇAO VIRAL. A invenção fornece compostos de peptídeo de 4-amino-4-oxobutanoil de fórmula I (I) e os sais e hidratos farmacêuticos destes. As variáveis R1-R9, R16, R18, R19, n, M, e Z são aqui definidas. Certos compostos de fórmula 1 são úteis como agentes antivirais. Certos compostos de peptídeo de 4-amino-4-oxobutanoil aqui revelados são inibidores potentes e/ou seletivos de replicação viral, particularmente replicação do vírus da Hepatite C. A invenção também fornece composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos de peptídeo de 4-amino-4-oxobutanoil e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições farmacêuticas podem conter composto de peptídeo de 4-amino-4-oxobutanoil como o único agente ativo ou podem conter uma combinação de compostos de peptídeo que contêm peptídeo de 4-amino-4-oxobutanoil e um ou mais de outros agentes farmaceuticamente ativos. A invenção também fornece métodos para o tratamento de infecções virais, incluindo infecções de Hepatite C, em mamíferos.

Description

PEPTÍDEOS DE 4-AMINO-4-OXOBUTΑΝΟΙL COMO INIBIDORES DE
REPLICAÇÃO VIRAL Referência cruzada aos pedidos relacionados
Este pedido reivindica prioridade de Pedido de Patente Provisória U.S. nos. 60/830.488, depositada em 13 de julho de 2006, e 60/945.786, depositada em 22 de junho de 2007, ambas aqui incorporadas em sua totalidade por referência. Campo da invenção
A presente invenção fornece peptideos de 4-amino-4- oxobutanoil, úteis como agentes antivirais. Certos peptideos de 4-amino-4-oxobutanoil aqui revelados são inibidores potentes e/ou seletivos de replicação viral, particularmente replicação do virus da Hepatite C. A invenção também fornece composições farmacêuticas que contêm um ou mais peptideos de 4-amino-4-oxobutanoil e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes
farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições
farmacêuticas podem conter peptídeo de 4-amino-4- oxobutanoil como o único agente ativo ou podem conter uma 2 0 combinação de um peptídeo de 4-amino-4-oxobutanoil ou composto relacionado e um ou mais de outros agentes farmaceuticamente ativos. A invenção também fornece métodos para o tratamento de infecções virais, incluindo infecções de Hepatite C, em mamíferos.
2 5 Fundamento
Uma estimativa de 3% da população mundial está infectada com o vírus da hepatite C. Daqueles expostos ao HCV, 80% tornam-se cronicamente infectados, pelo menos 30% desenvolvem cirrose hepática e 1-4% desenvolvem carcinoma
3 0 hepatocelular. 0 vírus da hepatite C (HCV) é uma das causas mais prevalentes de doença hepática crônica nos Estados Unidos. Ele responde por cerca de 15 por cento da hepatite viral aguda, 6 0 a 7 0 por cento de hepatite crônica, até 5 0 por cento de cirrose, doença hepática de estágio final e carcinoma hepático. A infecção crônica por HCV é a causa mais comum de transplante de fígado nos Estados Unidos, Austrália e na maior parte da Europa. A hepatite C causa um número estimado de mortes de 10.000 a 12.000 anualmente nos Estados Unidos. Embora a fase aguda da infecção por HCV seja comumente associada com sintomas leves, alguma evidência sugere que apenas cerca de 15% a 20% de pessoas infectadas ficarão livres do HCV.
HCV é um vírus RNA envelopado, de filamento único que contém um genoma de filamento positivo de cerca de 9,6 kb. HCV é classificado como um membro do gênero Hepacivirus da família Flaviviridae. Pelo menos 4 cepas de HCV, GT-l-GT-4, foram caracterizadas.
O ciclo de vida do HCV inclui entrada nas células hospedeiras; tradução do genoma do HCV, processamento da poliproteína e montagem do complexo de replicase; replicação do RNA e montagem do vírion e liberação. A tradução do genoma de RNA do HCV gera uma poliproteína de mais de 3.000 aminoácidos de comprimento que é processada por pelo menos duas proteases celulares e duas proteases virais. A poliproteína do HCV é:
NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH. Foi relatado que a peptidase de sinal celular e peptidase de peptídeo de sinal são responsáveis pela clivagem do terço N-terminal da poliproteína (C-El-E2-p7) das proteínas não estruturais (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A- NS5B) . A NS2-NS3 protease medeia uma primeira clivagem eis no sítio NS2-NS3. A NS3-NS4A protease então medeia uma segunda clivagem eis na junção NS3-NS4A. 0 complexo NS3- NS4A então cliva em 3 sítios abaixo para separar as proteínas não estruturais restantes. Confirmou-se que o processamento preciso da poliproteína é essencial para a formação de um complexo ativo de HCV replicase.
Uma vez que a poliproteína foi clivada, o complexo da replicase compreendendo pelo menos as proteínas não estruturais NS3-NS5B se reúne. O complexo da replicase é associado ao citoplasma e à membrana. Atividades enzimáticas principais no complexo de replicase incluem atividade de serina protease e atividade de NTPase helicase em NS3 e atividade de RNA polimerase dependente de RNA de NS5B. No processo de replicação de RNA, uma cópia de filamento negativo complementar do RNA genômico é produzida. A cópia de filamento negativo é usada como um modelo para sintetizar RNAs genômicos de filamento positivo adicionais que possam participar na tradução, replicação,
2 0 empacotamento, ou qualquer combinação destes para produzir
progênie de vírus. A montagem de um complexo de replicase funcional tem sido descrita como um componente do mecanismo de replicação do HCV. Pedido provisório 60/669.872, "Pharmaceutical Compositions and Methods of Inhibiting HCV Replication" , depositado em 11 de abril de 2005, é aqui incorporado em sua totalidade por referência para sua revelação relacionada à montagem do complexo de replicase.
O tratamento atual de infecção de hepatite C inclui tipicamente a administração de um interferon, como
3 0 interferon peguilado (IFN), em combinação com ribavirina. 0 sucesso das terapias atuais como medido por resposta virológica sustentada (SVR) depende da cepa de HCV com a qual o paciente é infectado e a adesão do paciente ao tratamento. Apenas 5 0% dos pacientes infectados com cepa GT-I de HCV exibem uma resposta virológica sustentada. Agentes antivirais de ação direta como ACH-806, VX-950 e NM 283 (pró-fármaco de NM 107) estão em desenvolvimento clínico para o tratamento de HCV crônica. Devido à ausência de terapias eficazes para o tratamento de certas cepas de HCV e à alta taxa de mutação de HCV, são necessárias novas terapias. A presente invenção preenche essa necessidade e fornece vantagens adicionais, que são aqui descritas. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção fornece compostos de fórmula I (mostrados abaixo) e inclui peptídeos de 4-amino-4-oxobutanoil e compostos relacionados. Certos peptídeos de 4-amino-4- oxobutanoil aqui revelados possuem atividade antiviral. A invenção fornece compostos de fórmula I que são inibidores potentes e/ou seletivos de replicação do vírus da Hepatite 2 0 C. A invenção também fornece composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos de fórmula I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco acilado de tais compostos, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção também compreende métodos de tratamento de
pacientes sofrendo de certas doenças infecciosas por administração a tais pacientes de uma quantidade de um composto de Fórmula I eficaz para reduzir sinais ou sintomas da doença ou distúrbio. Essas doenças infecciosas incluem infecções virais, particularmente infecções por HCV. A invenção inclui particularmente métodos de tratamento de pacientes humanos sofrendo de uma doença infecciosa, mas também engloba métodos de tratamento de outros animais, incluindo gado e animais de companhia domesticados, sofrendo de uma doença infecciosa.
Métodos de tratamento incluem a administração de um composto de Fórmula I como um agente ativo único ou a administração de um composto de Fórmula I em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos.
Assim, em um primeiro aspecto, a invenção inclui
compostos de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis destes: ζ
na Fórmula I, as variáveis, por exemplo, R1-R9, Ri6, Ri8, R19, Μ, Υ, Z e n, carregam as definições apresentadas abaixo.
representa uma ligação covalente dupla ou única, e o grupo
ή1
ív-
♦
contém 0 ou 1 ligação dupla.
Ri é -NRi0R1I, -(C=O)NR10Rn, - (C=S) NRi0Rn, -(C=O)Ri2, - SO2R12, -(C=O)OR12, -O(C=O)R12, -ORi2 ou -N(C=O)R12, e R2 é hidrogênio, C1-Cgalquil, C3-C7cicloalquil, heterocicloalquil, (aril) C0-C4alquil,
ou Ri e R2 são unidos para formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo O ou 1 átomo adicional de N, S ou O, ou anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo O ou 1 átomo adicional de N, S ou O fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído.
R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente (a) hidrogênio, halogênio ou amino, ou
(b) Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, (C3-C7cicloalquil) C0- C4alquil, (C3-C7cicloalquenil) C0-C4alquil,
(heterocicloalquil) C0-C4alquil, C2-C6alcanoil, ou mono- ou di-Ci-C6alquilamino; cada um destes é opcionalmente substituído.
R3 e R4 podem ser unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído ou um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, S e O.
R5 e R6 podem ser unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído ou um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, Se O.
R7 e R8 podem ser unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído ou um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, Se O. R5 é uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada C7-Ci1 que é (i) covalentemente ligada a R7, em que R7 é um grupo metileno ou R5 é uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada C7-Cn que é (ii) covalentemente ligada a um anel cicloalquil opcionalmente substituído formado por R7 e R8 sendo unidos a um anel cicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; e R6 é hidrogênio, Ci-C6alquil ou (C3-C7cicloalquil) C0- C2alquil ;
T é um grupo tetrazol anexado por meio de seu átomo de
carbono, ou
T é um grupo de fórmula:
15
Em que, R9 é hidroxil, amino, -COOH, -NRi0Rn, -ORi2, -NRio(S=O)Rii, -NRI0SO2Rii, -NR10SONR11R12, -NRi0SO2NRiiRi2, (C=O)ORi0, -NRio(C=O)ORii ou -CONRi0Rn, ou R9 é Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alcanoil, (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, (C3-C7cicloalquenil) C0-C4alquil, (C3-C7cicloalquil) CH2SO2-,
(C3-C7cicloalquil) CH2SO2NRio- , (heterocicloalquil) C0-C4alquil, (aril) C0-C2alquil, ou (heteroaril de 5 a 10 membros) C0- C2alquil; cada um destes é opcionalmente substituído.
Ou R9 é um fosfonato de fórmula 2 5 R13
o
Em que ρ é 0, 1 ou 2.
Ou R9 é RxXC0-C4alquil-, em que X é -(C=O)NH-, NH(C=O)- e Rx é aril ou heteroaril, ou R9 é -CH(Ry) (C3- C7cicloalquil), -SO2CH (Ry) (C3-C7cicloalquil) ou
NRioso2CH(Ry)(C3-C7Cicloalquil), em que Ry é halogênio ou Ry é Ci-C6alquil, C2-C6alcanoil, (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, (C4-C7cicloalquenil) C0-C4alquil, (aril) C0-C4alquil, (aril) C0.
C4alcoxi, (heterocicloalquil) C0-C2alquil ou (heteroaril de 5 a 10 membros) C0-C4alquil; cada um destes é opcionalmente substituído.
Rio, Rn e Ri2 são independentemente em cada ocorrência hidrogênio, ou Ci_Cealquil, C2-C6alquenil, C2.C6alquinil, (aril) C0-C2alquil, (C3.C7cicloalquil) C0-C2alquil, (C3-
C7cicloalquenil) C0-C2alquil, (heterocicloalquil) C0-C2alquil, ou (heteroaril de 5 a 10 membros)C0-C2alquil; cada um destes é opcionalmente substituído.
Ri3 é hidrogênio ou Ci-C2alquil. Ri4 e Ri5 são independentemente hidrogênio, hidroxil ou
Ci-C2alquil.
η é 0, 1 ou 2.
M é hidrogênio, halogênio, hidroxil, Ci-C2alquil ou Ci- C2alcoxi.
Y é ausente, CRi8Ri9, NR20, S, O, -O(C=O)(NR20)-,
NH(C=O)(NR20)-, NH(S=O)(NR20)- ou -O(C=O)-; ou Y é unido com um dentre J, L ou M para formar um anel.
J é CH2 ou J é ligado com Y para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros, cujo anel é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, ciano, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, Ci_C2alcoxi, trifluormetil e trifluormetoxi; quando J é ligado com Y para formar um anel, Z pode estar ausente. 3 0 L é CH2 ou L é ligado com Y para formar um anel carbocíclico ou heteroclclico de 3 a 7 membros, cujo anel é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, ciano, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, Ci-C2alcoxi, trifluormetil e trifluormetoxi; quando L é ligado com Y para formar um anel, Z pode estar ausente.
Z é (mono- ou bicíclico aril) C0-C2alquil ou (mono- ou bicíclico heteroaril)C0-C2alquil, cada Z é substituído com O ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi1, amino, ciano, -CONH2, -C00H,
SO2NRhR12, -(C-O)NR11Ri2, -NR11(C-O)R12, C1_C4alquil, C2- C4alcanoil, Ci-C4alcoxi, C1-C4alquiltio, mono- e di-Ci- C4alquilamino, C1_C4alquiléster, C1_C2haloalquil e C1- C2haloalcoxi, e 0 ou 1 (C3-C7cicloalquil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alcoxi, (heteroaril de 5 ou 6 membros) C0-C2alquil, (heteroaril de 5 ou 6 membros) C0- C2alcoxi, naftil, indanil, (heterocicloalquil de 5 ou 6 membros) C0-C2alquil, ou heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, cada um destes é substituído com 0, 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de:
(c) halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, -C00H, -CONH2, CH3(C=O)NH-, NOH, C1-Cialquil, C1-Cialcoxi, C1- C4hidroxialquil, mono- e di-C1-C4alquilamino, - NR8SO2R11, - C(O)OR11, -NRgCORn, -NR8C(O)ORn, trif luormetil e
trifluormetoxi, e
(d) fenil e heteroaril de 5 ou 6 membros; cada um destes é substituído com 0 ou 1 ou mais de halogênio, hidroxil, C1-Cialquil e C1_C2alcoxi.
R16 representa 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, C1-C2alquil e C1-C2alcoxi. Ri8 e Ri9 são independentemente hidrogênio, hidroxil, halogênio, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, Ci-C2haloalquil ou Ci. C2haloalcoxi.
R20 é hidrogênio, Ci_C2alquil, Ci-C2haloalquil ou Ci- C2haloalcoxi.
Certos compostos de Fórmula I aqui revelados exibem boa atividade em um ensaio de replicação de HCV, como o ensaio de réplicon de HCV apresentado no Exemplo 3, que se segue. Compostos preferidos de Fórmula I exibem uma EC50 de cerca de 4 0 micromolar ou menos, ou mais preferivelmente uma EC50 de cerca de 10 micromolar ou menos; ou ainda mais pref erivelmente uma EC50 de cerca de 5 nanomolar ou menos em ensaio de réplicon de HCV. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DESCRIÇÃO QUÍMICA E TERMINOLOGIA
Antes de apresentar a invenção em detalhe, pode ser útil o fornecimento de definições de certos termos a serem aqui usados. Compostos da presente invenção são geralmente descritos usando nomenclatura padrão. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como comumente compreendido por pessoa habilitada na técnica à qual esta invenção pertence. A menos que claramente contra-indicado pelo contexto, cada nome de composto inclui a forma de ácido
2 5 livre ou de base livre do composto, bem como hidratos do
composto e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto.
O termo "peptídeos de 4-amino-4-oxobutanoil" engloba todos os compostos que satisfazem a Fórmula I, incluindo
3 0 quaisquer enantiômeros, racematos e estereoisômeros, bem como todos os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. A frase "um composto de fórmula I" inclui todas as formas de tais compostos, incluindo sais e hidratos, a menos que claramente contra-indicado pelo contexto em que a frase é usada.
Os termos "um" e "uma" não denotam uma limitação de quantidade, mas, ao contrário, denotam a presença de pelo menos um dos itens referidos. 0 termo "ou" significa "e/ou". Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" devem ser interpretados como termos abertos (ou seja, significam "incluindo, mas não limitado a"). A citação de faixas de valores é apenas para servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado dentro da faixa, a menos que indicado de outra forma nesta especificação, e cada valor separado é incorporado na especificação como se ele fosse individualmente citado na mesma. Os pontos finais de todas as faixas são incluídos na faixa e independentemente combináveis. Todos os métodos aqui descritos podem ser 2 0 realizados em uma ordem adequada, a menos que indicado de outra forma nesta especificação ou claramente contradito de outra forma pelo contexto. 0 uso de qualquer um e de todos os exemplos, ou linguagem de exemplo (por exemplo, "como"), deve apenas melhor ilustrar a invenção, e não representar
2 5 uma limitação no escopo da invenção, a menos que
reivindicado de outra forma. Nenhuma linguagem na especificação deve ser interpretada como indicadora de qualquer elemento não reivindicado como essencial à prática da invenção como aqui usado. A menos que definido de outra
3 0 forma, os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como é comumente compreendido por pessoa de habilidade na técnica à qual esta invenção pertence.
Um "agente ativo" significa um composto (incluindo um composto da invenção), elemento ou mistura que, quando administrado a um paciente, isoladamente ou em combinação com um outro composto, elemento ou mistura, confere, diretamente ou indiretamente, um efeito fisiológico sobre o paciente. O efeito fisiológico indicado pode ocorrer por meio de um metabólito ou outro mecanismo indireto. Quando o agente ativo é um composto, então sais, solvatos (incluindo hidratos) do composto livre, formas cristalinas, formas não cristalinas e quaisquer polimorfos do composto são incluídos. Compostos podem conter um ou mais elementos assimétricos como centros estereogênicos, eixos estereogênicos e outros, por exemplo, átomos de carbono assimétricos, de forma que os compostos podem existir em diferentes formas estereoisoméricas. Esses compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas oticamente ativas. Para compostos com dois ou mais elementos assimétricos,
2 0 esses compostos podem ser adicionalmente misturas de
diastereômeros. Para compostos tendo centros assimétricos, deve-se compreender que todos os isômeros óticos em forma pura e misturas destes são englobados. Além disso, compostos com ligações duplas carbono-carbono podem ocorrer nas formas Z e E, com todas as formas isoméricas dos compostos. Nessas situações, os enantiômeros únicos, ou seja, formas oticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica, síntese a partir de precursores oticamente puros, ou por resolução dos racematos. A
3 0 resolução dos racematos também pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo, uma coluna de HPLC quiral. Todas as formas são aqui contempladas a despeito dos métodos usados para obtê-las.
Um traço ("-") que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de anexação para um substituinte. Por exemplo, - (CH2) C3-C8cicloalquil é ligado através do carbono dos grupos metileno (CH2) . "Alcanoil" indica um grupo alquil como aqui definido,
ligado através de uma ponte ceto (-(C=O)-). Grupos alcanoil têm o número indicado de átomos de carbono, com o carbono do grupo ceto sendo incluído nos átomos de carbono numerados. Por exemplo, um grupo C2alcanoil é um grupo acetil que tem a fórmula CH3(C=O)-.
Uma ligação representada por uma combinação de um
linha sólida e tracejada, ou seja, -----5 , pode ser uma
ligação única ou dupla.
"Alquil" é um grupo de hidrocarboneto alifático 2 0 saturado de cadeia ramificada ou linear, tendo o número especificado de átomos de carbono, geralmente de 1 a cerca de 12 átomos de carbono. 0 termo Ci-C6alquil como aqui usado indica um grupo alquil tendo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Outras modalidades incluem grupos alquil tendo 2 5 de 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono ou de 1 a 2 átomos de carbono, por exemplo, Ci-C8alquil, Ci-C4alquil e Ci_C2alquil. Quando C0-Cn alquil é aqui usado em conjunção com um outro grupo, por exemplo, (aril) C0-C4alquil, o grupo indicado, no caso aril, é diretamente ligado por uma única ligação covalente (C0), ou ligado por uma cadeia alquil tendo o número especificado de átomos de carbono, nesse caso de 1 a cerca de 4 átomos de carbono. C0-Cnalquil é usado junto com heteroaril, aril, fenil, cicloalquil e heterocicloalquil, por exemplo, (heteroaril de 5 a 10 membros) C0-C2alquil, (aril) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alquil, (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil e (heterocicloalquil) C0-
C4alquil. Exemplos de alquil incluem, mas não se limitam a, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, 3-metilbutil, t- butil, n-pentil e sec-pentil. "Alquenil" indica uma cadeia de hidrocarboneto linear
ou ramificada compreendendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono insaturadas, que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Grupos alquenil aqui descritos têm o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, C2-C6 alquenil indica um grupo alquenil de 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Quando nenhum número de átomos de carbono é indicado, os grupos alquenil aqui descritos tipicamente têm de 2 a cerca de 12 átomos de carbono, embora grupos alquenil inferiores, tendo 8 ou menos átomos de carbono, sejam preferidos. Exemplos de grupos alquenil incluem etenil, propenil e butenil.
"Alquinil" indica uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada compreendendo uma ou mais ligações carbono- carbono triplas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Grupos alquinil aqui descritos têm o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, C2- Cgalquinil indica um grupo alquinil de 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Quando nenhum número de átomos de carbono é indicado, os grupos alquinil aqui descritos têm 3 0 tipicamente de 2 a cerca de 12 átomos de carbono, embora grupos alquinil inferiores, tendo 8 ou menos átomos de carbono, sejam preferidos.
"Alcoxi" indica um grupo alquil como acima definido com o número indicado de átomos de carbono anexados através de um ponte de oxigênio (-0-). Exemplos de alcoxi incluem, mas não se limitam a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3- pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3- hexoxi e 3-metilpentoxi. Quando C0-Cn alcoxi é usado junto com um outro grupo, por exemplo, (heteroaril)C0-C4 alcoxi, o grupo indicado, no caso heteroaril, é ligado por meio de uma ponte de oxigênio covalentemente ligada (C0alcoxi), ou ligado por um grupo alcoxi tendo o número especificado de átomos de carbono, nesse caso de 1 a cerca de 4 átomos de carbono, que são covalentemente ligados ao grupo que eles substituem por meio do átomo de oxigênio do alcoxi.
0 termo "alquiléster" indica um grupo alquil como aqui definido ligado através de uma ligação de éster. A ligação de éster pode estar em qualquer orientação, por exemplo, um
2 0 grupo da fórmula -O(C=O)alquil ou um grupo da fórmula -
(C=O)Oalquil.
"Alquiltio" significa alquil-S-, onde o grupo alquil é um grupo alquil como acima definido tendo o número indicado de átomos de carbono e o ponto de anexação do substituinte de alquiltio é no átomo de enxofre. Um grupo alquiltio de exemplo é metiltio.
"Aril" indica grupos aromáticos contendo apenas carbono no anel ou anéis aromáticos. Tais grupos aromáticos podem ser também substituídos com grupos ou átomos de
3 0 carbono ou não carbono. Grupos aril típicos contêm 1 a 2 anéis separados, fundidos ou pendentes, e de 6 a cerca de 12 átomos de anel, sem heteroátomos como membros de anel. Quando indicado, os grupos aril podem ser substituídos. Tal substituição pode incluir fusão a um grupo cíclico saturado de 5 a 7 membros contendo opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, 0 e S, para formar, por exemplo, um grupo 3,4-metilenodioxi-fenil. Grupos aril incluem, por exemplo, fenil, naftil, incluindo 1-naftil e 2-naftil, e bi-fenil.
No termo " (aril)alquil" , aril e alquil são como acima
definido, e o ponto de ligação é no grupo alquil. "Aril(C0- C4alquil)" indica um grupo aril que é diretamente anexado via uma única ligação covalente (aril (C0alquil) ou anexado através de um grupo alquil tendo de 1 a cerca de 4 átomos
de carbono. Exemplos de grupos (aril)alquil incluem grupos piperonil e (fenil)alquil como benzil e feniletil. De forma similar, o termo " (aril) C0-C4alcoxi" indica um grupo aril que é diretamente ligado à molécula que ele substitui por meio de uma ponte de oxigênio, por exemplo, (aril)C0alcoxi,
2 0 ou covalentemente ligado a um grupo alcoxi tendo de 1 a 4
átomos de carbono.
Um "anel carbocíclico" é um grupo cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático contendo apenas átomos de carbono do anel. Um "anel carbocíclico de 5 a 7
membros" tem de 5 a 7 átomos de carbono do anel. A menos que indicado de outra forma, o anel carbocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Quando indicado, os anéis carbocíclicos aqui descritos podem ser substituídos
3 0 em qualquer carbono do anel disponível se o composto resultante for estável. Grupos carbocíclicos incluem grupos cicloalquil, como ciclopropil e ciclohexil; grupos cicloalquenil, como ciclohexenil, grupos cicloalquil em ponte; e grupos aril, como fenil.
"Cicloalquil" indica um grupo de anel hidrocarboneto
saturado, tendo o número especificado de átomos de carbono. Grupos cicloalquil monocíclicos têm tipicamente de 3 a cerca de 8 átomos de carbono do anel ou de 3 a cerca de 7 átomos de carbono do anel. Substituintes de cicloalquil podem ser pendentes de um átomo de nitrogênio ou carbono substituído, um átomo de carbono substituído que pode ter dois substituintes pode ter um grupo cicloalquil, que é ligado como um grupo espiro. Exemplos de grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil, bem como grupos de anel saturado em ponte ou cíclico (caged) como norbornano ou adamantano. Do mesmo modo, "cicloalquenil" é um grupo de anel de hidrocarboneto tendo o número indicado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono entre os átomos de carbono do
2 0 anel.
Os termos " (cicloalquil) C0-Cnalquil" e
"(cicloalquenil) C0-Cnalquil" indicam um substituinte em que o cicloalquil ou cicloalquenil e o alquil são como aqui definido, e o ponto de anexação do grupo (cicloalquil)alquil ou grupo (cicloalquenil)alquil à molécula que ele substitui é uma ligação covalente simples, (C0alquil) ou um grupo alquil. (Cicloalquil)alquil engloba, mas não é limitado a, ciclopropilmetil, ciclohexilmetil e ciclohexilmetil.
3 0 "Haloalquil" indica grupos alquil de cadeia linear e ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais de átomos de halogênio, até o número máximo permitido de átomos de halogênio. Exemplos de haloalquil incluem, mas não se limitam a, trifluormetil, difluormetil, 2-fluoretil e penta-fluoretil.
"Haloalcoxi" indica um grupo haloalquil como acima definido ligado através de uma ponte de oxigênio (oxigênio de um radical álcool).
"Halo" ou "halogênio" indica qualquer um de flúor, cloro, bromo ou iodo.
"Heteroaril" indica um anel aromático monocíclico estável tendo o número indicado de átomos de anel contendo de 1 a 3, ou, em algumas modalidades, de 1 a 2 heteroátomos escolhidos de Ν, O e S, com os átomos de anel remanescentes sendo carbono, ou um sistema bicíclico ou tricíclico estável contendo pelo menos um anel aromático de 5 a 7 membros contendo de 1 a 3, ou em algumas modalidades de 1 a 2 heteroátomos escolhidos de Ν, O e S, com os átomos restantes do anel sendo carbono. Grupos heteroaril monocíclicos têm tipicamente de 5 a 7 átomos do anel. Em algumas modalidades, grupos heteroaril bicíclicos são grupos heteroaril de 9 a 10 membros, ou seja, grupos contendo 9 ou 10 átomos de anel em que um anel aromático de a 7 membros é fundido a um segundo anel aromático ou não aromático. Grupos "heteroaril tricíclicos" contêm três anéis fundidos, e pelo menos um destes é um anel heteroaril. Quando o número total de átomos de S e 0 no grupo heteroaril excede 1, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro. É preferível que o número total de átomos de S e 0 no grupo heteroaril não seja mais que 2. É particularmente preferido que o número total de átomos de S e 0 no heterociclo aromático não seja mais que 1. Exemplos de grupos heteroaril incluem, sem limitação, oxazolil, piranil, pirazinil, pirazolpirimidinil, pirazolil, piridizinil, piridil, pirimidinil, pirrolil, quinolinil, tetrazolil, tiazolil, tienilpirazolil, tiofenil, triazolil, benzo[d]oxazolil, benzofuranil, benzotiazolil,
benzotiofenil, benzoxadiazolil, dihidrobenzodioxinil, furanil, imidazolil, indolil e isoxazolil. O termo "heterocicloalquil" indica um grupo
monocíclico saturado contendo o número indicado de átomos de anel e contendo de 1 a cerca de 3 heteroátomos escolhidos de Ν, O e S, com átomos de anel remanescentes sendo carbono, ou um sistema de anel saturado biciclico tendo pelo menos um átomo de anel Ν, 0 ou S, com os átomos restantes sendo carbono. Grupos heterocicloalquil monocxclicos têm de 4 a cerca de 8 átomos de anel. Em algumas modalidades, grupos heterocicloalquil monocíclicos têm de 5 a 7 átomos de anel. Grupos heterocicloalquil bicíclicos têm tipicamente de cerca de cinco a cerca de 12 átomos de anel. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem grupos morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil.
0 termo "(heterocicloalquil)alquil" indica um substituinte saturado em que o heterocicloalquil e o alquil são como aqui definido, e o ponto de anexação do grupo (heterocicloalquil)alquil à molécula que ele substitui é no grupo alquil. Esse termo engloba, mas não é limitado a, piperidilmetil, piperazinilmetil e pirrolidinilmetil. O termo "anel heterocíclico" indica um grupo cíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático tendo o número indicado de átomos de anel, tipicamente de 5 a 8 átomos de anel, e contendo de 1 a cerca de 4 heteroátomos escolhidos de Ν, O e S, com os átomos restantes do anel sendo carbono, ou um sistema de anel heterociclico ou tricíclico ou biciclico saturado, parcialmente insaturado, contendo pelo menos 1 heteroátomo no sistema de anel múltiplo escolhido de N, O e S, e contendo até cerca de 4 heteroátomos independentemente escolhidos de N, O e S em cada anel do sistema de anel múltiplo. Anéis bicíclicos e tricíclicos têm o número indicado de átomos do anel com sistemas de anel heterociclico biciclico tipicamente tendo de 7 a 11 átomos do anel e sistemas tricíclicos de 10 a 15 átomos do anel. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem piridil, indolil, pirimidinil, piridizinil, pirazinil, imidazolil, oxazolil, furanil, tiofenil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, isoxazolil, quinolinil, pirrolil, pirazolil, benz [£>] tiofenil, isoquinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, tienil, isoindolil, dihidroisoindolil, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, piridinil, pirimidinil, furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, pirrolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil.
Exemplos adicionais de grupos heterocíclicos incluem, mas não são limitados a, 1,1-dioxo-tieno-
tetrahidrotiopiranil, 1,1-dioxotiocromanil, 1, 4-dioxanil, 5-pteridinil, tetrahidroindazolil, azetidinil,
benzimidazolil, benzisoxazinil, benzodioxanil,
benzodioxolil, benzofurazanil, benzoisoxolil, benzopiranil, benzopirazolil, benzotetrahidrofuranil,
benzotetrahidrotienil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzoxazinil, benzoxazolinonil, benzoxazolil, beta- carbolinil, carbazolil, carbolinil, cromanonil, cromanil, cinolinil, coumarinil, dihidroazetidinil,
dihidrobenzisotiazinil, dihidrobenzisoxazinil,
dihidrobenzodioxinil, dihidrobenzofuranil,
dihidrobenzoiraidazolil, dihidrobenzotiofenil,
dihidrobenzoxazolil, dihidrocoumarinil, dihidroindolil, dihidroisocoumarinil, dihidroisooxazolil,
dihidroisoquinolinonil, dihidroisotiazolil,
dihidrooxadiazolil, dihidropirazinil, dihidropirazolil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidropirrolil, dihidroquinolinonil, dihidroquinolinil, dihidrotetrazolil, dihidrotiadiazolil, dihidrotiazolil, dihidrotienil,
dihidrotriazolil, hexahidroazepinil, imidazopirazinil, imidazopiridazinil, imidazopiridinil, imidazopiridil,
imidazopirimidinil, imidazotiadiazolil, imidazotiazolil, imidazotiofenil, indolinil, indolizinil,
isobenzotetrahidrofuranil, isobenzotetrahidrotienil,
isobenzotienil, isocromanil, isocoumarinil, isoindolinonil, isoindolinil, isoquinolil, isotiazolil, isoxazolil, metilenodioxibenzil, naftiridinil, oxadiazolil,
oxazolopiridinil, oxazolil, oxetanil, oxopiperidinil, oxopirazolil, oxopiridinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, purinil, pirazinil, pirazolpirazinil,
pirazolpiridazinil, pirazolpiridil, pirazolpirimidinil, pirazoltiofenil, pirazoltriazinil, piridazinil,
piridopiridinil, quinazolinil, quinolinil, quinoxalinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroimidazopirazinil,
tetrahidroimidazopiridazinil, tetrahidroimidazopiridinil, tetrahidroimidazopirimidil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidropiranil, tetrahidropirazolpirazinil,
tetrahidropirazolpiridinil, tetrahidropirazolpirimidil,
tetrahidroquinolinil, tetrahidrotienil,
tetrahidrotriazolpirimidil, tetrahidrotriazolpirazinil,
tetrahidrotriazolpiridazinil, tetrahidrotriazopiridinil, tetrazolopiridinil, tetrazolil, tiadiazolil, tieno- tetrahidrotiopiranil, tienil, tiocromanil, triazinil, triazolopirazinil, triazolopiridazinil, triazolopiridil, triazolopirimidinil, triazoltiofenil, e, quando possível, N-óxidos destes.
"Hidroxialquil" é um grupo alquil tendo o número indicado de átomos de carbono e substituído com pelo menos um substituinte de hidroxil. Quando indicado, o grupo hidroxialquil pode ser também substituído. O termo "mono e/ou di-alquilamino" indica grupos
alquil amino secundários ou terciários, onde os grupos alquil são grupos alquil independentemente escolhidos, como aqui definido, tendo o número indicado de átomos de carbono. 0 ponto de anexação do grupo alquilamino é no nitrogênio. Os grupos alquil são independentemente escolhidos. Exemplos de grupos mono- e di-alquilamino incluem etilamino, dimetilamino e metil-propil-amino.
"Mono- e/ou di-alquilcarboxamida" indica um grupo mono-alquilcarboxamida de fórmula (alquill)-NH-(C=O) - ou um grupo dialquilcarboxamida de fórmula (alquill)(alquil2)-N- (0=0) - em que o ponto de anexação do substituinte de mono ou dialquilcarboxamida à molécula que ele substitui está no carbono do grupo carbonil. 0 termo "mono e/ou dialquilcarboxamida" também inclui grupos de fórmula (alquill) (C=O)NH- e (alquill) (C=O) (alquil2)-N- em que o ponto de anexação é o átomo de nitrogênio. Os grupos alquill e alquil2 são independentemente grupos alquil escolhidos tendo o número indicado de átomos de carbono.
"Oxo" significa um grupo ceto (C=O) . Um grupo oxo que é um substituinte de um átomo de carbono não aromático resulta em uma conversão de -CH2- a -C(=0)-. Um grupo oxo que é um substituinte de um átomo de carbono aromático resulta em uma conversão de -CH- a -C(=0)- e uma perda da aromaticidade.
0 termo "substituído", como aqui usado, significa que
quaisquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado são substituídos com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (ou seja, =0), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Quando porções aromáticas são substituídas por um grupo oxo, o anel aromático é substituído pelo anel correspondente parcialmente insaturado. Por exemplo, um grupo piridil substituído por oxo é uma piridona. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável significa a indicação de um composto que é suficientemente robusto para sobreviver à isolação da mistura de reação e subseqüente formulação em um agente terapêutico eficaz. A menos que especificado de outra forma, os substituintes são nomeados na estrutura de núcleo. Por exemplo, deve-se compreender que, quando (cicloalquil)alquil é listado como um possível substituinte, o ponto de anexação desse substituinte à estrutura do núcleo está na porção alquil.
Grupos adequados que podem estar presentes em uma posição "substituída" incluem, mas não são limitados a, por exemplo, halogênio; ciano; hidroxil; nitro; azido; alcanoil (como um grupo C2-C6 alcanoil como acil ou outro) ; carboxamido; grupos alquil (incluindo grupos cicloalquil, tendo 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ou 1 a cerca de 6 átomos de carbono); grupos alquenil e alquinil (incluindo grupos tendo uma ou mais ligações insaturadas e de 2 a cerca de 8, ou 2 a cerca de 6 átomos de carbono); grupos alcoxi tendo uma ou mais ligações de oxigênio e de 1 a cerca de 8, ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; ariloxi como fenoxi; grupos alquiltio incluindo aqueles tendo uma ou mais ligações tioéter e de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinil incluindo aqueles tendo uma ou mais ligações sulfinil e de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonil incluindo aqueles tendo uma ou mais ligações sulfonil e de 2 0 Ia cerca de 8 átomos de carbono, ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos aminoalquil incluindo grupos tendo um ou mais átomos de N e de 1 a cerca de 8, ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; aril tendo 6 ou mais carbonos e um ou mais anéis (por exemplo, fenil, bifenil, naftil, ou
2 5 outros, cada anel aromático substituído ou não
substituído) ,· arilalquil tendo 1 a 3 anéis separados ou fundidos e de 6 a cerca de 18 átomos de carbono do anel, com benzil sendo um grupo arilalquil de exemplo; arilalcoxi tendo 1 a 3 anéis separados ou fundidos e de 6 a cerca de
3 0 18 átomos de carbono do anel, com benziloxi sendo um grupo arilalcoxi de exemplo; ou um grupo heterocíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 3 anéis separados ou fundidos com 3 a cerca de 8 membros por anel e um ou mais Ν, 0 ou S átomos, por exemplo, coumarinil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, piridil, pirazinil,
pirimidinil, furanil, pirrolil, tienil, tiazolil, triazinil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, indolil, benzofuranil, benzotiazolil, tetrahidrofuranil,
tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, piperazinil e pirrolidinil. Tais grupos heterociclicos podem ser também substituídos, por exemplo, com hidroxi, alquil, alcoxi, halogênio e amino.
Um grupo "vinil" é um substituinte de fórmula 'HC=.
Uma "forma de dosagem" significa uma unidade de administração de um agente ativo. Exemplos de formas de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, injeções, suspensões, líquidos, emulsões, cremes, pomadas, supositórios, formas inaláveis, formas transdérmicas e outras.
"Composições farmacêuticas" são composições
compreendendo pelo menos um agente ativo, como um composto ou sal de fórmula I, e pelo menos uma outra substância, como um veículo, excipiente ou diluente. Composições farmacêuticas estão de acordo com os padrões do "U.S. FDA1S GMP" (boa prática de fabricação) para drogas humanas ou não humanas.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem derivados dos compostos revelados em que o composto parente é modificado ao fazer sais de adição ácida ou básica não tóxicos, inorgânicos e orgânicos destes. Os sais dos presentes compostos podem ser sintetizados a partir de um composto parente contendo uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação de formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base adequada (como hidróxido de Na, Ca, Mg ou K, carbonato, bicarbonato, ou outros) , ou por reação de formas de base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido adequado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meio não aquoso como éter, acetato de etil, etanol, isopropanol ou acetonitrila é preferido, quando praticável. Sais dos presentes compostos também incluem solvatos dos compostos e os sais dos compostos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem,
mas não são limitados a, sais minerais ou de ácido orgânico de resíduos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como ácidos carboxílicos; e outros. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os 2 0 sais não tóxicos convencionais e os sais de amônio quaternário do composto parente formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, sais de ácido não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e outros; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2- acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico,
metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, HOOC-(CH2)n-COOHi onde η é 0-4, e outros. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
0 termo "veículo" aplicado a composições farmacêuticas da invenção refere-se a um diluente, excipiente ou veículo com um composto ativo.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa
um excipiente que é usado na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e não biologicamente indesejada, e inclui um excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico
humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado no presente pedido inclui um e mais que um de tais excipientes.
Um "paciente" é um ser humano ou animal em necessidade de tratamento médico. 0 tratamento médico pode incluir o
2 0 tratamento de uma condição existente, como uma doença ou distúrbio, tratamento profilático ou preventivo, ou tratamento diagnóstico. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente humano.
"Pró-fármaco" significa quaisquer compostos que se
2 5 tornam compostos da invenção quando administrados a um
mamífero, por exemplo, com o processamento metabólico do pró-fármaco. Exemplos de pró- fármacos incluem, mas não se limitam a, acetato, formato e benzoato, e derivados semelhantes de grupos funcionais (como álcool ou grupos
3 0 amina) nos compostos da invenção. "Fornecimento" significa dar, administrar, vender, distribuir, transferir (para lucro ou não), produzir, compor ou distribuir.
"Fornecer um composto de fórmula I com pelo menos um agente ativo adicional" significa que o composto de fórmula Ieo agente adicional são fornecidos simultaneamente em uma forma de dosagem única, fornecidos concomitantemente em formas de dosagem separadas, ou fornecidos em formas de dosagem separadas para administração separada por algum intervalo de tempo que está dento do tempo em que o composto de fórmula I e pelo menos um agente ativo adicional estão na corrente sangüínea de um paciente. 0 composto de fórmula Ieo agente ativo adicional não precisam ser prescritos para um paciente pelo mesmo profissional médico. 0 agente ativo adicional ou os agentes não necessitam de uma receita. A administração do composto de fórmula I ou pelo menos um agente ativo adicional pode ocorrer por qualquer via adequada, por exemplo, comprimidos orais, cápsulas orais, líquidos orais, inalação, injeção, supositórios ou contato tópico.
"Tratamento," como aqui usado, inclui o fornecimento de um composto de fórmula I e pelo menos um agente ativo adicional suficientes para: (a) prevenir a ocorrência de uma doença ou um sintoma de uma doença em um paciente que pode estar predisposto à doença mas que ainda não foi diagnosticado como a tendo (por exemplo, incluindo doenças que podem estar associadas ou causadas por uma doença primária (como em fibrose hepática que pode resultar no contexto de infecção crônica por HCV); (b) inibir a doença, ou seja, interromper seu desenvolvimento; e (c) aliviar a doença, ou seja, causar a regressão da doença. "Tratar" e "tratamento" também podem significa o fornecimento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I e pelo menos um agente ativo adicional a um paciente que tem ou é suscetível a uma infecção de hepatite C.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de uma combinação farmacêutica desta invenção significa uma quantidade eficaz, quando administrada a um paciente, para fornecer um benefício terapêutico como uma melhoria de sintomas, por exemplo, uma quantidade eficaz para diminuir os sintomas de uma infecção de hepatite C. Por exemplo, um paciente infectado com um vírus da hepatite C pode apresentar níveis elevados de certas enzimas hepáticas, incluindo TGO e TGP. Os níveis normais de TGO são de 5 a 40 unidades por litro de soro (a parte líquida do sangue) e os níveis normais de TGP são de 7 a 56 unidades por litro de soro. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é, portanto, uma quantidade suficiente para fornecer uma redução 2 0 significativa nos níveis elevados de TGO e TGP ou uma quantidade suficiente para fornecer um retorno dos níveis de TGO e TGP à faixa normal. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é também uma quantidade suficiente para prevenir um aumento significativo ou reduzir significativamente o nível detectável de vírus ou anticorpos virais no sangue, soro ou tecidos de um paciente. Um método de determinação da eficácia do tratamento inclui a medição dos níveis do RNA de HCV por um método convencional para determinação dos níveis de RNA viral como o ensaio de Roch TaqMan. Em certas modalidades preferidas, o tratamento reduz os níveis de RNA de HCV abaixo do limite de quantificação (30 IU/mL, como medido pelo ensaio de Roche TaqMan(R)), ou mais preferivelmente abaixo do limite de detecção (10 IU/mL, Roche TaqMan).
Um aumento ou diminuição significativo no nível
detectável de vírus ou anticorpos virais é qualquer mudança detectável que seja estatisticamente significativa em um teste paramétrico padrão de significância estatística, como o teste T de Student, em que ρ < 0,05. DESCRIÇÃO QUÍMICA
Fórmula I inclui todas as subfórmulas desta. Em certas situações, os compostos de fórmula I podem conter um ou mais elementos assimétricos como centros estereogênicos, eixos estereogênicos e outros, por exemplo, átomos de carbono assimétricos, de modo que os compostos possam existir em diferentes formas estereoisoméricas. Esses compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas oticamente ativas. Para compostos com dois ou mais elementos assimétricos, esses compostos podem ser 2 0 adicionalmente misturas de diastereômeros. Para compostos tendo centros assimétricos, deve-se compreender que todos os isômeros óticos e misturas destes são englobados. Além disso, compostos com ligações duplas carbono-carbono podem ocorrer em formas Z- e E-, com todas as formas isoméricas dos compostos sendo incluídas na presente invenção. Nessas situações, enantiômeros únicos, ou seja, formas oticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica, síntese a partir de precursores oticamente puros, ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos também pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo, uma coluna de HPLC quiral.
Quando um composto existe em várias formas tautoméricas, a invenção não é limitada a qualquer um dos tautômeros específicos, mas inclui todas as formas tautoméricas.
A presente invenção pretende incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por via de exemplo geral, e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério, e isótopos de carbono incluem 11C, 13C e 14C.
Certos compostos são aqui descritos usando uma fórmula geral que inclui variáveis, por exemplo, Ri-R9, Riei Ris, R19, η, Μ, Y e Ζ. A menos que especificado de outra forma, cada variável em tal fórmula é definida independentemente de outras variáveis. Assim, se um grupo é dito como sendo substituído, por exemplo, com 0-2 R*, então o grupo pode 2 0 ser substituído com até dois grupos R*, e R* em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R*. Além disso, a combinação de substituintes e/ou variáveis é permitida apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
2 5 Em adição aos compostos de fórmula I como acima
descrito, a invenção também inclui compostos de fórmula I em que uma ou mais das seguintes condições é seguida para as variáveis Ri-R9, Ri6, Ris, Ri9, η, Μ, Y e Ζ. A invenção inclui compostos de fórmula I que portam qualquer
3 0 combinação das definições variáveis apresentadas abaixo que resulte em um composto estável.
Z \
Y
R2 R3R4 ^f^T^
O Rs "β ι (Fórmula I)
As variáveis Ri e R2
Em certas modalidades, as variáveis R1 e R2 têm uma das definições apresentadas abaixo.
(1) (2) Ri e R2 são unidos para formar um anel heterocicloalquil de 5 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, O, e cujo anel é opcionalmente fundido a um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros (por exemplo, fenil ou piridil) para formar um sistema de anel bicíclico; cada um desses anéis heterocicloalquil de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído.
(2) Ri e R2 são unidos para formar um anel pirrolidina, piperidina ou piperazina ou um anel piperazina fundido a um fenil; cada um destes é opcionalmente substituído com 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de A- e AB-, em que A é halogênio, hidroxil, amino, ciano,-CONH2, -C00H, C1- C4alquil, C2-C4alcanoil, C1-C4alcoxi, C1-Cialquiltio, mono- ou di - C1 _C4alqui lamino, Ci-C4alquiléster, Ci-C4alquilesteramina, mono- ou di-Ci-C4alquilcarboxamida, Ci-C2haloalquil ou C1- C2haloalcoxi; e B é C1-Cialquil.
(2) R1 e R2 são unidos para formar um anel de pirrolidina, piperidina ou piperazina ou um anel de piperazina fundido a um fenil; cada um destes é opcionalmente substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, CONH2, -COOH, Ci_C2alquil e Ci-C2alcoxi.
(3) Ri é Ci-C4O(C=O)-, Ci-C4(C=O)-
çA Ηα' O O M^tA* L N O x O O O ό O -rg ^rg "Λ''. O^.
(4) R2 é Ci-C6alquil ou C3-C7cicloalquil.
(5) R2 é hidrogênio. As variáveis R3 a R8
Em certas modalidades, as variáveis R3 a R8 carregam uma das definições apresentadas abaixo.
(1) R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente (a) hidrogênio, ou (b) C!-C4alquil ou (C3-C7cicloalquil) C0- C4alquil; cada um deles é substituído com 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, 3 0 hidroxil, amino, ciano, -CONH2, -C00H, Ci-C4alquil, C2- C4alcanoil, C1.C4alcoxi, Ci_C4alquiltio, mono- e di-Ci- C4alquilamino, Ci_C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi.
(2) R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, Ci_C4alquil ou (C3.C7cicloalquil) C0-C4alquil.
(3) R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente
hidrogênio ou metil.
(4) Qualquer um de R3 e R4, e/ou R5 e R6, e/ou R7 e R8 são unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros ou anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, Se O; cada um desses anéis é substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, vinil, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, trif luormetil e trifluormetoxi.
(5) Qualquer um de R3 e R4, e/ou R5 e R6, e/ou R7 e R8
são unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros ou anel heterocicloalquil de 5 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, Se O, cujo anel é substituído com O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, C1- C2alquil e Ci-C2alcoxi.
(6) R3, R4 e R6 são independentemente hidrogênio ou
metil;
R5 é Ci-C6alquil, C2_C6alquenil, (C3-C7cicloalquil) C0- C4alquil, (C3-C7cicloalicenyl) C0-C4alquil,
(heterocicloalquil) C0-C4alquil, C2-C6alcanoil ou mono- ou di-
Ci-C6alquilamino; e
R7 e R8 são unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído ou um anel 3 0 heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, S e O.
(7) R5 é Ci-C6alquil ou (C3_C7cicloalquil) C0-C4alquil; e R7 e R8 são unidos para formar um anel ciclopropil, que é
não substituído ou substituído com 1 ou 2 Ci-C6alquil ou C2- C6alquenil.
(8) A invenção inclui compostos em que R3 e R4 são hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é t-butil, e R7 e R8 são unidos para formar um grupo ciclopropil substituído por um
grupo vinil. Por exemplo, a invenção inclui compostos de fórmula II
metil; e R5 é uma cadeia de hidrocarboneto C7-Cn saturada ou insaturada que é covalentemente ligada a R7, em que R7 é um grupo metileno. Por exemplo, a invenção inclui composto de fórmula III
Y
15
1 (Fórmula II)
(9) R3, R4, R6 e R8 são independentemente hidrogênio ou
Z N
25
30
(Fórmula III) 10
25
em que D é um grupo alquil ou alquenil tendo 6 a 10 átomos de carbono.
(10) A invenção também inclui compostos em que R3 e R4 são ambos hidrogênio, e R5 é covalentemente ligado a R7 por meio de uma cadeia de hidrocarboneto mono-insaturado de 8 membros. Por exemplo, a invenção inclui compostos de fórmula (IV)
(Fórmula IV).
(11) R3, R4 e R6 são independentemente hidrogênio ou metil; e
R5 é uma cadeia de hidrocarboneto C7-Cn saturada ou insaturada que é covalentemente ligada a um anel cicloalquil opcionalmente substituído formado por R7 e R8 sendo unidos a um anel cicloalquil de 3 a 7 membros 2 0 opcionalmente substituído. Por exemplo, a invenção inclui compostos e sais de fórmula V
iJi RS(R| *t 1
N ° (Fórmula V)
R2' T A .O-D''
O rS
em que D é um grupo alquil ou alquenil que tem 6 a 10 átomos de carbono. 3 0 (12) A invenção também inclui compostos e sais em que R3 e R4 são ambos hidrogênio e R5 é uma cadeia de hidrocarboneto mono-insaturada de 7 carbonos que é covalentemente ligada a um anel cicloalquil substituído formado por R7 e R8. Por exemplo, a invenção inclui compostos e sais de fórmulas VI e VI-A:
10
(Fórmula VI;
15
20
25
e R9 é hidroxil,
30
(Fórmula VI-A).
A variável R9
Em certas modalidades, a variável R9 carrega uma das definições apresentadas abaixo. q
(1) T é um grupo de fórmula ^ amino, -COOH, -NRi0Rn, -OR12, -SR12, -NR10(S=O)R11, NR10SO2R11, -NR10SONR11R12, -NR10SO2NR11R12, -(C=O)OR10, NR10(C=O)OR11 ou -CONR10R11.
(2) R9 é hidroxil, amino, -C00H, -NR10R11, -OR12, - NR10SO2R11, -(C=O)OR10 ou -CONR10R11.
(3) R9 é C1-Cgalquil, C2-Csalquenil, C2.C6alcanoil, (C3- C7cicloalquil) C0-C4alquil, (C3-C7cicloalquenil) C0-C4alquil,
(heterocicloalquil) C0-C4alquil, (aril) C0-C2alquil ou
ou
(heteroaril de 5 a 10 membros)C0-C2alquil; cada um destes é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, oxo-COOH, -CONH2, oxo, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, C2. C4alcanoil, Ci-C4alquiltio, mono- e di- Ci-C4alquilamino, Ci- C4alquiléster, mono- e di-Ci_C4alquilcarboxamida, Ci- C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi. (4) R9 é Ci_C6alquil, C2-C6alquenil, C2.C6alcanoil, (C3-
C7cicloalquil) C0-C4alquil, (C3-C7cicloalquenil) C0-C4alquil,
(heterocicloalquil) C0-C4alquil, (aril) C0-C2alquil ou
(heteroaril de 5 a 10 membros)C0-C2alquil; cada um destes é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, oxo - COOH, -CONH2, Ci-C4alquil, Ci_C4alcoxi, mono- e di - Ci - C4alquilamino, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi .
em que ρ é 1 ou 2, e Ri3-Ri5 carregam os valores apresentados na seção "Sumário da invenção".
(6) R9 é RxXCi-C4alquil-, em que X é -(C=O)NH-, NH(C=O)- e Rx é fenil ou piridil.
(7) R9 é -CH(Ry) (C3-C7Cicloalquil) , -SO2CH(Ry) (C3- C7cicloalquil) ou -NRioSO2CH (Ry) (C3-C7cicloalquil) , em que Ry é halogênio ou Ry é Ci-C2alquil, C2-Csalcanoil, (C3- C7cicloalquil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C4alquil, (fenil) C0-
C4alcoxi, (heterocicloalquil) C0-C2alquil, ou (heteroaril de
(5) R9 é um fosfonato de fórmula
^13
20
O a 10 membros) C0-C4alquil; cada um deles é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio; hidroxil, amino, ciano, oxo-COOH, -CONH2, oxo, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, mono- e di-Ci_C4alquilamino, Ci-C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi .
(8) R9 é -NR10SO2NRn. Em algumas modalidades, Ri0 é hidrogênio ou metil e Rn é ciclopropil. As variáveis Ri0/ Rn e Ri2
Em qualquer uma das definições acima de R9, as variáveis Ri0, Rn e Ri2 podem ter a definição apresentada para Fórmula I na seção "Sumário da invenção" . Ri0, Rn e Ri2 também podem ter qualquer uma das definições que se seguem.
(1) Rio, Rn e Ri2 são independentemente C1-Cealquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil,
(heterocicloalquil) C0-C4alquil, (f enil) C0-C2alquil, (naftil) C0-C2alquil ou (heteroaril de 5 a 10 membros) C0-C2alquil ; cada um deles é substituído com 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, oxo-COOH, -CONH2; oxo, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, C2- C4alcanoil, Ci_C4alquiltio, mono- e di-Ci-C4alquilamino, C1- C4alquiléster, mono- e di-Ci-C4alquilcarboxamida, C1- C2haloalquil e Ci_C2haloalcoxi.
(2) R10, Rn e Ri2 são independentemente hidrogênio, ou Ci_C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, (C3-
C7cicloalquil) C0-C2alquil, (heterocicloalquil) C0-C2alquil,
(fenil) C0-C2alquil ou (heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros) C0-C2alquil; cada um deles é substituído com 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, oxo, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, trif luormetil e trifluormetoxi. 10
(3) R10, Rn e Ri2 são independentemente hidrogênio ou Ci_C6alquil.
As variáveis Υ, M, J, L, e Z
A invenção inclui compostos e sais de Fórmulas I a VI em que Υ, M e Z têm as variáveis apresentadas abaixo. Υ, M e Z incluem as variáveis n, Ri8 e Ri9.
(1) Y é ausente, CH2, 0 ou -O(C=O)-, e η é 0.
(2) Y é O, enéO.
(3) Y é ausente, CH2, 0 ou -O(C=O)-, e Ri8 e R19 são independentemente hidrogênio ou metil, e η é 1.
(4) A invenção inclui compostos e sais em que η é 1.
(5) M é hidrogênio.
(6) JeL são ambos CH2.
(7) Z é 1-naftil, 2-naftil
15
20
25
\
F,C
\ ^X /
N^ ..NH2
ΛΛ/
30
O5N
F3C
sS\S>
ΛΛ/ ΛΛ.
νΛΑ (8) Zé um grupo de fórmula
10
Rji Gi L Μ ^21
XTskSx Sy^ Il / T T 23X 1^if \ ύ Y
-xfV1· /xfXxi -AfM'
ν/yv R21 ·
Rai Rsi
° T T ι * T ι
R22 «ΑΛ, ΛΛ,
O R Gt-Gi^R23
R21 R2n / 23
rrr ^YT
X,
JVV ιΛ/V
Na fórmula química acima, X1-X5, G1-G4 e R21-R24 têm as seguintes definições.
X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente N ou CH, e não mais que dois de X1-X5 são N.
G2, G3 e G4 são independentemente CH2, O, S ou NR24, em que não mais que dois de G1 a G4 são diferentes de hidrogênio.
R21 representa de 0 a 3 grupos independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -CONH2, - COOH, C1-C4alquil, C2.C4alcanoil, C1.C4alcoxi, C1-Cialquiltio, mono- e di-Ci-Qalquilamino, C1-C2Iialoalquil e C1- C2haloalcoxi.
R22 é hidrogênio, halogênio, hidroxil, amino, ciano, - CONH2, - COOH, C1-Cialquil, C2.C4alcanoil, C1-Cjalcoxi, C1. C4alquiltio, mono- e di-C1.C4alquilamino, C1-C4alquiléster, C1.C2haloalquil e C1-C2Iialoalcoxi, ou R22 é (C3-C7cicloalquil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alcoxi, (heteroaril de 5 ou 6 membros) C0- C2alquil, (heteroaril de 5 ou 6 membros)C0-C2alcoxi, naftil, indanil, (heterocicloalquil de 5 ou 6 membros)C0-C2alquil ou heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros; cada um deles é substituído com 0, 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de
(c) halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, C1-C4alquil, Ci-C4alcoxi, Ci- C4hidroxialquil, mono- e di-Ci.C4alquilamino, -NR8SO2Rii,
C(O)ORn, -NR8CORii, -NR8C(O)ORn, trif luormetil,
trifluormetoxi, e
(d) fenil e heteroaril de 5 ou 6 membros, cada um deles é substituído com 0 ou 1 ou mais de halogênio, hidroxil, Ci-C4alquil, Ci_C2alcoxi.
R23 é 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos
de halogênio, hidroxil, Ci-C2alquil e Ci-C2alcoxi.
R24 é independentemente escolhido em cada ocorrência de hidrogênio e Ci_C2alquil.
Em certas modalidades R22 é
20
25
30
σ
O Jc
vO ■b N vO· H H H
tr
N
à
Ν—N
O
9) Zé um grupo de fórmula
10
15
20
25
JVXi
vAAJ
»ΛΛ/
R
R
30
tXJ "2O R2,Q r21O
R22 < R22 R22 R22or
Nessa modalidade, X1-X5 e R21-R23 têm as seguintes definições.
Χι, X2, X3 e X4 são independentemente N ou CH, e não mais que dois de Xi-X4 são N.
R21 representa de O a 3 grupos independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -CONH2, - COOH, Ci-C4alquil, C2.C4alcanoil, Ci-C4alcoxi, Ci-C4alquiltio, mono- e di-Ci-C4alquilamino, C1-C2haloalquil e Ci- C2haloalcoxi.
R22 é hidrogênio, halogênio, hidroxil, amino, ciano, - CONH2, - COOH, Ci.C4alquil, C2-C4alcanoil, Ci-C4alcoxi, C1. C4alquiltio, mono- e di-Ci-C4alquilamino, C1-C4alquiléster, Ci_C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi.
Ou R22 é (C3-C7cicloalquil) C0-C2alquil, (fenil)C0- C2alquil, (f enil) C0-C2alcoxi, (heteroaril de 5 ou 6 membros) C0-C2alquil, (heteroaril de 5 ou 6 membros) C0- C2alcoxi, naftil, indanil, (heterocicloalquil de 5 ou 6 membros) C0-C2alquil ou heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros; cada um deles é substituído com 0, 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de
(c) halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, C1-Cialquil, Ci-C4alcoxi, C1- C4hidroxialquil, mono- e di-Ci.C4alquilamino, -NR8SO2Rii, C(O)ORix, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, trif luormetil e
trifluormetoxi, e
(d) fenil e heteroaril de 5 ou 6 membros; cada um deles é substituído com 0 ou 1 ou mais de halogênio, hidroxil, Ci-C4alquil, C1-C2alcoxi. (10) Z é um grupo de fórmula
R2I
χΧΥΤ
■^22
χ* ^ Χ^^^Ί^
ν/yv»
em que A1-X5 e R21-R22 têm as definições apresentadas para a modalidade (7) , imediatamente acima. 2 0 (9) Z é uma quinolina de fórmula
em que X1-X5 e R21-R22 têm as definições apresentadas 2 5 para a modalidade (7) .
Ou, em certas modalidades, R21 representa um substituinte na posição 7 da quinolina, e 0 a 2 substituintes adicionais independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -CONH2, -COOH, C1- C4alquil, C2-C4alcanoil, C1-Qalcoxi, mono- e di-Ci- 10
C4alquilamino, Ci-C2haloalquil e Ci-C2Iialoalcoxi; e R22 é (fenil) C0-C2alquil ou (piridil) C0-C2alquil; cada um deles é substituído com 0, 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -COOH, CONH2, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, mono- e di-Ci-C4alquilamino, trifluormetil e trifluormetoxi.
(10) A invenção inclui compostos e sais em que η é 0, Z é ausente, e Y e M são unidos para formar um anel, de modo que
Z \
Y
W'
^O0
é um grupo para a fórmula:
20
25
G2 Ç4
1 — —.
G1^-G5 4U
Vl
G2"G3
GWG4 RZ1
-TV* -KkV
o o
o o
ou
o 0
30
Nessa modalidade, Gi, G2, G3, G4 e G5 são independentemente CH2, 0, S ou NR22; em que não mais que dois de Gi, G2, G3, G4 e G5 são diferentes de CH2.
R2I é 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, Ci-C2alquil e Ci-C2alcoxi;
R22 é independentemente escolhido em cada ocorrência de hidrogênio e metil; e
R23 é 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, Ci-C2alquil e Ci-C2alcoxi. 10
15
30
(11) A invenção inclui compostos e sais em que η é 0, M é hidrogênio, Z é ausente, e Y e J são unidos para formar um anel, de modo que
Z
M
V^o0
é um grupo para a fórmula:
R21
-Hn -κ ζ4- -κ -K / 5"
b o 00 00 00
Rzi
OU
o O
Nessa modalidade, Gi, G2, G3 e G4 são independentemente CH2, O, S ou NR22; em que não mais que dois de Gi, G2, G3 e G4 são diferentes de CH2.
R21 é 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, Ci-C2alquil e Ci_C2alcoxi;
R22 é 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, Ci-C2alquil e Ci_C2alcoxi; e R23 é 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos
de halogênio, hidroxi, Ci-C2alquil e Ci_C2alcoxi.
(12) A invenção também inclui compostos e sais em que
ζ \
Y
M
J
V^o0 é um grupo para a fórmula:
O^ 0Ort^ Q^i Cc^ "Cq^
^o0 ^o0 ^o0 ^o0
QXv
Λ· vV 5^
OU
(13) A invenção inclui compostos e η é 0, Zé ausente, YeL são unidos para formar um anel, de modo que
Z \
Y
M
Y>„
um grupo para a fórmula:
Gr62Q3 GrGi fif" r
,ΛΓ Λ S Λ
0 0 00 00 00
/R23
W -ΐΛϊ -H^
0 0 0 0 OU 00
Nessa modalidade, Gi, G2, G3 e G4 são independentemente CH2, O, S ou NR22; em que não mais que dois de Gif G2, G3 e G4 são diferentes de CH2.
Qi e Q2 são independentemente CH ou N.
R2I é O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, Ci-C2alquil e Ci_C2alcoxi;
R22 é O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, C1-C2alquil e Ci-C2alcoxi; e
R23 é O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, Ci-C2alquil e Ci-C2alcoxi. (14) A invenção inclui compostos e sais em que
Z \ ΗΝ—Λ & -Kii' O O O O -κν O O -KV -κ> -Kr' ο ο N-\ ς -Η,ν -HH οο -Η,-ί- O O ^--NH -HnV OO -KV OO -H^- ■0 O HN—sS N—C c -H Ρ' ο ο OO H T1" O 0 N-\ r Hf Ν—\ C -H Ρ" ο ο HÇLl H-V1" ο ο 5Y1-L -KV ίτ° N-( r -κ π- OO ο ο φ KV «ρ -H η οο -KV C^k ο ο β -HuH- OO P1 -KV -Ki?- OO HN-NH OO /-NH n> O 0 X -KuH- OO -HV O 0 HN-» HN^Xl -K^- O o HN-NH v> -K^- OO A O O £ N—( , Hr o O ri 0X0 +H* O 0 r^ SjXS 'K-V1" O O ζ «rs- O O ou
(15) A invenção inclui compostos e sais de fórmula VII
e Fórmula VIII em que Y é oxigênio.
--^c H ** R3 «4 ViT"
Ri
Fórmula VII Nessa modalidade: Ri e R2 são unidos para formar um anel de pirrolidina,
piperidina ou piperazina ou um anel piperazina fundido a um fenil; cada um destes é opcionalmente substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, CONH2, -C00H, Ci-C2alquil e Ci-C2alcoxi. R3, R4, R6 e R8 são independentemente escolhidos de
hidrogênio, Ci_C4alquil e (C3-C7cicloalquil) C0-C2alquil. R9 é hidroxil, amino, -COOH, -NRi0Rn, -ORi2, NR10SO2R11, -(C=O)ORi0 ou -CONR10R11.
Rio, Rn e Ri2 são independentemente hidrogênio, ou Ci- C6alquil, C2-C6alquenil, C2.C6alquinil, (C3-C7cicloalquil) C0- C2alquil, (heterocicloalquil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alquil ou (heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros) C0-C2alquil; cada um deles é substituído com 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, oxo, Ci_C2alquil, Ci_C2alcoxi, trif luormetil e trif luormetoxi. Rx6 é 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos
de halogênio, Ci_C2alquil e Ci_C2alcoxi. M é hidrogênio ou metil. (11) Zé uma quinolina de fórmula R2I
15
i/V/V <
em que,
R2I representa um substituinte na posição 7 da quinolina, e 0 a 2 substituintes adicionais
2 0 independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino,
ciano, -CONH2, -COOH, C1-C4alquil, C2-C4alcanoil, Cx-C4 alcoxi, mono- e di-Ci-C4alquilamino, Ci-C2haloalquil e Ci- C2haloalcoxi-, e
R22 é (fenil) C0-C2alquil ou (piridil) C0-C2alquil, cada um substituído com 0, 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, - COON, -CONH2, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, mono- e di- Ci-C4alquilamino, trifluormetil e trifluormetoxi. PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
3 0 Os compostos da invenção podem ser administrados como o agente químico puro, mas são administrados preferivelmente como uma composição farmacêutica. Conseqüentemente, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da invenção, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral, tópica, parenteral, por inalação ou spray, sublingual, transdérmica, via administração bucal, retal, como uma solução oftálmica, ou por outros meios, em formulações de dosagem unitária contendo veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais. A composição farmacêutica pode ser formulada como qualquer forma farmaceuticamente útil, por exemplo, como um aerossol, um creme, um gel, uma pílula, uma cápsula, um comprimido, um xarope, um emplastro transdérmico, ou uma solução oftálmica. Algumas formas de dosagem, como comprimidos e cápsulas, são subdivididas em doses unitárias de tamanho adequado contendo quantidades adequadas dos componentes ativos, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o objetivo desejado.
Veículos incluem excipientes e diluentes e devem ser de pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa para torná-los adequados para administração ao paciente sendo tratado. 0 veículo pode ser inerte ou ele pode possuir benefícios farmacêuticos. A quantidade de veículo empregada em conjunto com o composto é suficiente para fornecer uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto.
Classes de veículos incluem, mas não são limitadas a, ligantes, agentes de tamponamento, agentes colorantes, diluentes, desintegrantes, emulsificantes, flavorizantes, glidantes, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, tensoativos, agentes de formação de comprimido, e agentes umectantes. Alguns veículos podem ser listados em mais de uma classe, por exemplo, óleo vegetal pode ser usado como um lubrificante em algumas formulações e como um diluente em outras. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem açúcares, amidos, celulose, tragacanto em pó, malte, gelatina, talco e óleos vegetais. Agentes ativos opcionais podem ser incluídos na composição farmacêutica, e não interfiram substancialmente com a atividade do composto da presente invenção.
Ligantes são substâncias que ligam ou "aderem" pós e os tornam coesivos por formação de grânulos, assim servindo como o "adesivo" na formulação. Ligantes adicionam força coesiva àquela já disponível no diluente ou agente de volume. Exemplos de ligantes incluem amido, gelatina, açúcares naturais, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como acácia, alginato de sódio,
carboximetilcelulose, polietileno glicol e ceras. A quantidade de ligante na composição pode variar, por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 20% em peso da composição, ou de cerca de 3 a cerca de 10% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 6% em peso.
Diluentes incluem açúcares como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; amidos derivados de trigo, milho, arroz e batata; e celuloses como celulose microcristalina. A quantidade de diluente na composição pode ser, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 90% em peso da composição total, cerca de 25 a cerca de 75%, cerca de 30 a cerca de 60% em peso, ou cerca de 12 a cerca de 60%.
Desintegrantes são materiais adicionados a uma composição farmacêutica para ajudar a quebrá-la (desintegrar) e liberar o agente ativo. Desintegrantes adequados incluem amidos; incluindo amidos modificados "solúveis em água fria" como amido de carboximetil sódio; gomas naturais e sintéticas como goma de alfarroba, karaya, guar, e tragacanto e agar; derivados de celulose como metilcelulose e carboximetilcelulose sódica; celuloses microcristalinas e celuloses microcristalinas entrecruzadas como croscarmelose sódica; alginatos como ácido algínico e alginato de sódio; argilas como bentonitas; e misturas efervescentes. A quantidade de desintegrante na composição pode variar, por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 15% em peso da composição, ou de cerca de 4 a cerca de 10% em peso.
Lubrificantes são substâncias adicionadas a uma formulação farmacêutica para permitir que o comprimido, grânulos etc., após terem sido compressos, se liberem do molde ou forma por redução da fricção ou desgaste. Exemplos de lubrificantes úteis nas formas de dosagem farmacêuticas incluem ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e outros. Lubrificantes são comumente adicionados na última etapa antes da compressão do comprimido, uma vez que eles devem estar presentes nas superfícies dos grânulos e entre eles e as partes da prensa do comprimido. A quantidade de lubrificante na composição pode variar, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso da composição, de cerca de 0,5 a cerca de 2%, ou de cerca de 0,3 a cerca de 1,5% em peso. A quantidade de composto ou sal da invenção em uma dose unitária pode variar geralmente ou ser ajustada de cerca de 1,0 miligrama a cerca de 1.000 miligramas, de cerca de 1,0 a cerca de 900 miligramas, de cerca de 1,0 a cerca de 500 miligramas, ou de cerca de 1 a cerca de 250 miligramas, de acordo com a aplicação em particular e da potência do composto. A dosagem real empregada pode variar dependendo da idade, sexo, peso do paciente e da severidade da condição sendo tratada.
Composições farmacêuticas formuladas para
administração oral são freqüentemente preferidas. Essas composições contêm entre 0,1 e 99% de um composto da invenção, e comumente pelo menos cerca de 5% (% em peso) de um composto da invenção. Algumas modalidades contêm de cerca de 25% a cerca de 50% ou de 5% a 75% de um composto da invenção. FORMULAÇÕES LÍQUIDAS
Os compostos da invenção podem ser incorporados em 2 0 preparações líquidas orais como suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, tinturas, xaropes ou elixires, por exemplo. Além disso, formulações contendo esses compostos podem ser apresentadas como um produto seco, por exemplo, como grânulos ou pós, para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Componentes típicos de veículos para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metil celulose, glicose/açúcar, xarope, gelatina, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio, e gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia), veículos não aquosos, que podem incluir óleos comestíveis (por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres de silil, propileno glicol e álcool etílico), e conservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoato e ácido sórbico). As formulações orais podem conter agentes emolientes, flavorizantes, agentes adoçantes, como sacarose ou sacarina, agentes de disfarce de sabor, e agentes colorantes. SUSPENSÕES
Suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura
com excipientes adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, AVICEL RC-591, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, 2 0 polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectantes, por exemplo, lecitina, ou produtos e polissorbato 80. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil, n- propil p-hidroxibenzoato, metil parabeno, propil parabeno, e benzoato de sódio.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes como aqueles acima apresentados e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer preparações orais palatáveis. Essas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante como ácido ascórbico. EMULSÕES
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes de emulsificação adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, polioxietileno monooleato de
2 0 sorbitano.
COMPRIMIDOS E CÁPSULAS
Comprimidos tipicamente compreendem adjuvantes farmaceuticamente compatíveis convencionais como diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose; ligantes como amido, gelatina e sacarose; desintegrantes como amido, ácido algínico e croscarmelose; lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Glidantes como dióxido de silício podem ser usados para melhorar as características de fluxo
3 0 da mistura em pó. Agentes colorantes, como corantes FD & C, podem ser adicionados para fins de aparência. Agentes adoçantes e flavorizantes, como aspartame, sacarina, mentol, hortelã e sabores de frutas, são adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis. Cápsulas (incluindo liberação de tempo e formulações de liberação sustentada) tipicamente compreendem um ou mais diluentes sólidos acima revelados. A seleção de componentes transportadores freqüentemente depende de considerações secundárias como sabor, custo e estabilidade.
Tais composições também podem ser revestidas por
métodos convencionais, tipicamente com revestimentos dependentes de pH ou de tempo, de forma que o composto é liberado no trato gastrointestinal nas vizinhanças da aplicação tópica desejada, ou em vários momentos para estender a ação desejada. Tais formas de dosagem tipicamente incluem, mas não se limitam a, um ou mais de celulose acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropil metilcelulose ftalato, etil celulose, revestimentos de Eudragit, ceras e goma Iaca. 2 0 Formulações para uso oral também podem ser
apresentadas como cápsulas de revestimento duro ou macio. Uma cápsula é uma forma de dosagem fornecida em um recipiente especial ou invólucro contendo um agente ativo. O agente ativo pode estar presente em forma sólida, líquida, gel ou em pó, ou qualquer outra forma farmaceuticamente aceitável. Uma casca de cápsula pode ser feita de metil celulose, alcoóis polivinílicos, ou gelatinas desnaturadas ou amido ou outro material. Cápsulas de casca dura são feitas tipicamente de misturas de gelatinas de osso e pele de porco de potência de gel relativamente alta. Cápsulas de casca macia são freqüentemente feitas de gelatinas de animal ou planta. A cápsula em si pode conter pequenas quantidades de corantes, agentes opacificantes, plastificantes e conservantes.
O agente ativo em uma cápsula pode ser misturado com
um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolin, ou no caso de cápsulas de gelatina macia o ingrediente ativo pode ser misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
FORMULAÇÕES INJETÁVEIS E PARENTERAIS
Composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram acima mencionados. A preparação injetável estéril também pode ser solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentalmente aceitável, por exemplo, 2 0 como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixados estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse objetivo, qualquer óleo fixado pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos graxos como ácido oléico são úteis na preparação de inj etáveis.
Compostos da invenção podem ser administrados por via parenteral em um meio estéril. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intratecal ou técnicas de infusão. 0 medicamento, dependendo do veículo e da concentração usados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. De forma vantajosa, adjuvantes como anestésicos locais, conservantes e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo. Em composições para administração parenteral, o transportador compreende, tipicamente, pelo menos cerca de 90% em peso da composição total. FORMULAÇÕES EMBALADAS
A invenção inclui combinações farmacêuticas embaladas. Tais combinações embaladas incluem um composto de fórmula I em um recipiente. 0 recipiente pode incluir adicionalmente instruções para uso da combinação para tratar ou prevenir uma infecção viral, como uma infecção por hepatite C em um paciente.
A combinação farmacêutica embalada pode incluir um ou mais agentes ativos adicionais. MÉTODOS DE TRATAMENTO
A invenção inclui métodos de prevenção e tratamento de infecções por hepatite C, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção a paciente em risco de uma infecção por hepatite C ou infectado com um
vírus da hepatite C.
As combinações farmacêuticas aqui reveladas são úteis para a prevenção e o tratamento de infecções por hepatite C em pacientes. Uma quantidade eficaz de uma combinação farmacêutica da invenção pode ser uma quantidade suficiente para (a) prevenir a ocorrência de hepatite C ou de um sintoma de uma hepatite C em um paciente que pode ser predisposto à hepatite C, mas que ainda não foi diagnosticado como a tendo, ou prevenir doenças que possam ser associadas ou causadas por uma infecção primária de hepatite C (como fibrose hepática que pode ocorrer no contexto de infecção crônica por HCV) ; (b) inibir a progressão da hepatite C; e (c) causar uma regressão da infecção de hepatite C. Uma quantidade de uma composição farmacêutica eficaz para inibir o progresso ou causar uma regressão de hepatite C inclui uma quantidade eficaz para interromper o agravamento dos sintomas da hepatite C ou reduzir os sintomas experimentados por um paciente infectado com o vírus da hepatite C. Alternativamente, interrupção na progressão ou regressão da hepatite C pode ser indicada por qualquer um de vários marcadores para a doença. Por exemplo, uma ausência de aumento ou redução na carga viral de hepatite C ou uma ausência de aumento ou redução no número de anticorpos de HCV circulantes no sangue de um paciente são marcadores de uma interrupção na progressão ou regressão de infecção de hepatite C. Outros
2 0 marcadores de doença de hepatite C incluem níveis de
aminotransferase, particularmente níveis das enzimas hepáticas TGO e TGP. Os níveis normais de TGO são de 5 a 40 unidades por litro de soro (a parte líquida do sangue), e os níveis normais de TGP são de 7 a 56 unidades por litro de soro. Esses níveis estarão tipicamente elevados em um paciente infectado por HCV. A regressão da doença é comumente marcada pelo retorno dos níveis de TGO e TGP ã faixa normal.
Sintomas de hepatite C que podem ser afetados por uma
3 0 quantidade eficaz de uma combinação farmacêutica da invenção incluem função hepática diminuída, fadiga, sintomas semelhantes à gripe: febre, calafrios, dores musculares, dor articular e dores de cabeça, náusea, aversão a certos alimentos, perda de peso inexplicada, distúrbios psicológicos inclueindo depressão, maciez no abdome e icterícia.
"Função hepática" refere-se a uma função normal do fígado, incluindo, sem limitação, uma função sintética incluindo a síntese de proteínas como proteínas séricas (por exemplo, albumina, fatores de coagulação, fosfatase alcalina, aminotransferases (por exemplo, alanina transaminase, aspartato transaminase), 5'-nucleosidase, γ glutaminiltranspeptidase, etc.), síntese de bilirrubina, síntese de colesterol, e síntese de ácidos biliares; uma função metabólica hepática, incluindo metabolismo de carboidratos, metabolismo de aminoácidos e amônia, metabolismo hormonal, e metabolismo de lipídeos; desintoxicação de drogas exógenas; e uma função hemodinâmica, incluindo hemodinâmica esplênica e portal.
2 0 Uma quantidade eficaz de uma combinação aqui descrita
também deve fornecer uma concentração suficiente dos agentes ativos na concentração quando administrados a um paciente. Uma concentração suficiente de um agente ativo é uma concentração do agente no corpo do paciente necessária para evitar ou combater a infecção. Tal quantidade pode ser verificada experimentalmente, por exemplo, por análise da concentração sangüínea do agente, ou teoricamente, por cálculo da biodisponibilidade. Uma quantidade de um agente ativo suficiente para inibir infecção viral in vitro pode
3 0 ser determinada com um ensaio convencional para infetividade viral como ensaio com base em réplicon, que foi descrito na literatura.
A invenção também inclui o uso de combinações farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e pelo menos um agente ativo adicional em terapias profiláticas. No contexto de tratamento profilático ou preventivo, uma quantidade eficaz de um composto da invenção é uma quantidade suficiente para diminuir significativamente o risco do paciente de contrair uma infecção de hepatite C.
Métodos de tratamento incluem o fornecimento de certas
quantidades de dosagem de um composto da invenção e pelo menos um agente ativo adicional a um paciente. Os níveis de dosagem de cada agente ativo de cerca de 0,1 mg a cerca de 14 0 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no
tratamento das condições acima indicadas (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia) . A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada como os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do paciente tratado e do modo
2 0 particular de administração. Formas unitárias de dosagem
terão geralmente entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg de cada agente ativo. Em certas modalidades, 25 mg a 500 mg ou mg a 200 mg de um composto da invenção são fornecidos diariamente a um paciente. Quando o agente ativo adicional
é NM 283 (valopicitabina) , 100 mg a 1000 mg/dia, 200 mg a 800 mg/dia ou 200 a 400 mg/dia de cada um desses agentes são tipicamente fornecidos ao paciente. Quando o agente ativo adicional é VX-950, 1.000 mg a 3.750 mg/dia ou 1.200 mg a 1.800 mg/dia são administrados ao paciente. Os regimes
3 0 de tratamento em que VX-95 0 é um agente ativo adicional e cerca de 350 a cerca de 450 mg ou cerca de 700 a cerca de 800 mg de VX-950 são administrados a um paciente três vezes ao dia ou cerca de 350 a cerca de 450 mg ou cerca de 700 a cerca de 800 mg são administrados a cada 12 horas são particularmente incluídos na invenção.
A freqüência da dosagem também pode variar dependendo do composto usado e da doença em particular tratada. Entretanto, para o tratamento da maioria dos distúrbios infecciosos, um regime de dosagem de 4 vezes por dia ou menos é preferido e um regime de dosagem de 1 ou 2 vezes ao dia é particularmente preferido.
Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação medicamentosa e severidade da doença particular sob terapia. MÉTODOS DE COMBINAÇÃO
2 0 A invenção inclui métodos de tratamento em que um
composto ou sal da invenção é fornecido junto com um ou mais agentes ativos adicionais. Em certas modalidades, o agente ativo (ou agentes) é um inibidor da protease de HCV ou inibidor da polimerase de HCV. Por exemplo, o inibidor da protease pode ser telaprevir (VX-950) , e o inibidor da polimerase pode ser valopicitabina, ou NM 107, o agente ativo em que valopicitabina é convertido in vivo. Em certas modalidades, o segundo agente ativo é ribavirina, interferon, ou Peg-interferon alfa conjugado.
3 0 De acordo com os métodos da invenção, o composto da invenção e um agente ativo adicional podem ser: (1) co- formulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação combinada; (2) liberados por alternância ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por qualquer outro regime de terapia de combinação conhecido na técnica. Quando liberado em terapia de alternância, os métodos da invenção podem compreender a administração ou liberação do composto da invenção e um agente ativo adicional seqüencialmente, por exemplo, em solução, emulsão, suspensão, comprimidos, pílulas ou cápsulas separados, ou por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante terapia de alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada seqüencialmente, ou seja, serialmente, enquanto, em terapia simultânea, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas. Várias seqüências de terapia de combinação intermitentes também podem ser usadas.
Em certas modalidades, o método de tratamento inclui o fornecimento de um paciente com um composto de fórmula I e um interferon como um interferon peguilado ou interferon gama. 0 interferon pode ser o único composto fornecido com o composto da invenção ou pode ser fornecido com um agente ativo adicional que não seja um interferon.
Os métodos de tratamento da invenção e combinações farmacêuticas incluem os compostos da invenção ou qualquer combinação dos seguintes compostos e substâncias como um agente ativo adicional:
Inibidores de caspase: IDN 6556 (Idun Pharmaceuticals)
Inibidores de ciclofilina: NIM811 (Novartis) e DEBIO- 025 (Debiopharm) Inibidores da Citocromo P450 monooxigenase: ritonavir (WO 94/14436), cetoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina, clometiazola, cimetidina,
itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina,
fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir,
delavirdina, eritromicina, VX-944, e VX497. Inibidores de CYP preferidos incluem ritonavir, cetoconazol,
troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina e clometiazol.
Glicocorticóides: hidrocortisona, cortisona,
prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, parametasona, betametasona e dexametasona
Hematopoietinas: hematopoietina-1 e hematopoietina-2. Outros membros da superfamilia das hematopoietinas como os vários fatores estimulantes de colônia (por exemplo, G-CSF, GM-CSF, M-CSF), Epo, e SCF (fator de célula tronco)
Terapias homeopáticas: cardo mariano, silimarina, ginseng, glicirrizina, raiz de licorice, esquizandra, vitamina C, vitamina E, beta caroteno e selênio.
Compostos_imunomoduladores: talidomida, IL-2,
hematopoietinas, inibidores de IMPDH, por exemplo, Merimepodib (Vertex Pharmaceuticals Inc.), interferon, incluindo interferon natural (como OMNIFERON, Viragen e SUMIFERON, Sumitomo, uma mistura de interferons naturais), interferon alfa natural (ALFERON, Hemispherx Biopharma, Inc.), interferon alfa nl de células Iinfoblastóides (WELLFERON, Glaxo Wellcome) , interferon alfa oral, Peg- interferon, Peg-interferon alfa 2a (PEGASYS, Roche), interferon alfa 2a recombinante (ROFERON, Roche) interferon alfa 2b inalado (AERX, Aradigm) , Peg-interferon alfa 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/ Novartis, PEGINTRON, Schering) , interferon alfa 2b recombinante (INTRON A, Schering), interferon alfa 2b peguilado (PEG- INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), interferon beta- la (REBIF, Serono, Inc. e Pfizer), interferon alfa de consendo (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical), interferon gama-Ib (ACTIMIVIUNE, Intermune, Inc.), interferon alfa não peguilado, interferon alfa, e seus análogos, e timosina alfa 1 sintética (ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.). Imunossupressores: sirolimus (RAPAMUNE, Wyeth) Interleucinas: (IL-If IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-Il, IL-12), LIF, TGF-beta, TNF-alfa) e outros fatores de baixo peso molecular (por exemplo, AcSDKP, pEEDCK, hormônios tímicos e minicitoquinas).
Intensificadores de Interferon: EMZ702 (Transition
Therapeutics).
Inibidores de IRES: VGX-4IOC (VGX Pharma) Anticorpos monoclonais e policlonais: XTL-6865 (XTL), HuMax-HepC (Genmab), globulina imune de Hepatite C (humana) (CIVACIR, Nabi Biopharmceuticals)
Análogos de nucleosídeo; Lamivudina (EPIVIR, 3TC, GlaxoSmithKline), MK-0608 (Merck), zalcitabina (HIVID, Roche US Pharmaceuticals) , ribavirina (incluindo COPEGUS (Roche), REBETOL (Schering), VILONA (ICN Pharmaceuticals, e VIRAZOL (ICN Pharmaceuticals) e viramidina (Valeant Pharmaceuticals), um pró-fármaco de amidina de ribavirina. Combinações de análogos de nucleosideos também podem ser empregadas.
Inibidores não nucleosideos: PSI-6130 (Roche/ Pharmasset), delaviridina (RESCRIPTOR, Pfizer) e HCV-796 (Viropharm).
Inibidor da proteína P7: amantadina (SYMMETREL, Endo Pharmaceuticals, Inc.)
Inibidores de polimerase: NM283 (valopicitabina) (Idenix) e NM 107 (Idenix).
Inibidores da protease: BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), GW-433908 (pró-fármaco de Amprenavir, Glaxo/ Vertex), indinavir (CRIXIVAN, Merck), ITMN-191 (Intermune/ Array Biopharma), VX95 0 (Vertex) e combinações compreendendo um ou mais dos inibidores de protease anteriores.
Interferência de RNA: SIRNA-034 RNAi (Sirna Therapeutics).
Vacinas terapêuticas: IC41 (Intercell), IMN-OlOl (Imnogenetics), GI 5005 (Globeimmune), Chronvac-C (Tripep/ Inovio), ED-0 02 (Imnogenetics), Hepavaxx C (ViRex Medicai).
Agonistas de TNF: adalimumab (HUMIRA, Abbott) , entanercept (ENBREL, Amgen e Wyeth), infliximab (REMICADE, Centocor, Inc.).
Inibidores de tubulina: Colchicina.
Moduladores de receptor de esfingosina-1-fosfato:
FTY720 (Novartis).
Agonistas de TLR: ANA-975 (Anadys Pharmaceuticals), agonista de TLR7 (Anadys Pharmaceuticals), CPG10101(Coley), e agonistas de TLR9 incluindo CPG 7909 (Coley).
Inibidores de ciclofilina: NIM811 (Novartis) e DEBIO- 025 (Debiopharm).
Pacientes que recebem medicação para hepatite C recebem tipicamente interferon junto com um outro agente ativo. Portanto, métodos de tratamento e combinações farmacêuticas em que um composto da invenção é fornecido junto com um interferon, como interferon alfa 2a peguilado, como o agente ativo adicional, são incluídos nas modalidades. De modo similar, métodos e combinações farmacêuticas em que ribavirina é um agente ativo adicional são aqui fornecidos. EXEMPLOS ABREVIAÇÕES
As seguintes abreviações químicas são usadas no Exemplo 1. Abreviações adicionais usadas nesses exemplos serão familiares para aqueles de habilidade na técnica de síntese de química orgânica. CDI !,Il-Carbonildiimidazol
DBU Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano
DIEA N,N-Diisopropiletil amina
DMF dimetil formamida
HATU 0-(7-azabenotriazol-l-il)-1,1,3,3-
tetrametilurônio
HBTU 0-(IH-Benzotriazol-1-il)Ν,N,N',N'-
tetrametilurônio hexafluorfosfato NMM N-metilmorfolino
RCM Fechamento do anel por metátese
TEA Trietilacetato
TFA ácido trifluoracético
Exemplo 1. Síntese de ácido 1-((2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil- 4-OXO-4-(piperidin-l-il)butanoil)-4-(7-metoxi-2- fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2- vinilciclopropanocarboxílico Etapa 1. Preparação de N-(ciclopropilsulfonil)-1-(BOC- amino)-2-vinilciclopropanocarboxamida
CDI (2,98 g, 18,4 mm, 1,1 eq) é dissolvido em acetato de etila. Ácido N-Boc-ciclopropilvinil (3,8 g, 16,7 mm, 1,0 eq) , preparado por meio do procedimento dado por Beaulieu, P.L. e cols.. (J. Org. Chem. 70: 5869-79 (2005)), é adicionado à mistura de CDI/acetato de etila e agitado em temperatura ambiente até que o material de partida seja consumido. Ciclopropil sulfonamina (2,2 g, 18,4 mm, 1,1 eq) é adicionado a essa mistura, seguido por DBU (2,1 ml, 20,5 mm, 1,23 eq), e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Desenvolvimento e purificação por cromatografia em sílica gel fornecem 2g de composto 2. Etapa 2. Preparação de (2S,4R)-terc-butil 2-(l- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropilcarbamoil) -4 -(7-metoxi-2 -fenilquinolin-4 -iIoxi)pirrolidina-1- carboxilato e (2S,4R)-N-(1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 2-vinilciclopropi1)-4-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4- iloxi)pirrolidina-2-carboxamida
5
2
25
1
2
30 5
Composto 1 (4,3 g, 9,3 mmol, 1,1 eq) , preparado de acordo com o método dado em WO 02/060926, em DMF é agitado
hexafluorfosfato (4,1 g,10,5 mmol, 1,3 eq) por 30 minutos, seguido por adição de ciclopropilamina 2 (1,92 g, 8,3 mmol, 1,0 eq) e N-metilmorfolino (2,52 g, 25,0 mmol, 3,0 eq). A mistura é agitada durante toda a noite e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é diluído com acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado
concentrado sob pressão reduzida para gerar 3 bruto, que é usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Composto 3 em 10 ml de CH2Cl2 seco é tratado com 5 mL 2 0 TFA e agitado durante toda a noite. 0 solvente é removido e o resíduo recristalizado de acetato de etila para gerar 4,12 g de Composto 4 (61% de rendimento em duas etapas). Etapa 3. Preparação de ácido (3S)-3-((2S,4R)-2-(1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropilcarbamoil) -4-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidina-1- carbonil)-4,4-dimetilpentanóico
com
O-(Benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N1,N1-Tetrametilurônio
0 solvente orgânico é seco sobre MgSO4 e
30
4
S
6
7 10
15
20
25
O ácido 5 (58 mg, 0,25 mmol, 1,2 eq) , preparado por meio do procedimento dado por Evans, D.A., e cols. . (J. Org. Chem. 64: 6.411-6.417 (1999)) em 1,2 mL DMF é agitado com 4 (138 mg, 0,21 mmol), HATU (160 mg, 0,42 mmol, 2,0 eq) e DIEA (0,63 mnol, 3,0 eq) de uma dia para o outro. A mistura é submetida a purificação por HPLC para gerar 121 mg de 6 (77% de rendimento), que é também tratado com 0,5 mL TFA em 1,0 mL DCM de uma dia para o outro. O solvente foi removido para fornecer Composto 7 em 100% de rendimento.
Etapa 4. Preparação de (2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo- 4-(piperidin-1-il)butanoil)-N-(1-
(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)-4-(7- metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidina-2-carboxamida
30
O ácido 7 (0,15 mmol) em 1,0 mL DMF é agitado com pepridina (excesso, 0,6 mmol, 4 eq) , HATU (115 mg, 0,3 mmol, 2,0 eq) e DIEA (0,45 mmol, 3,0 eq) por 4 horas. A mistura é submetida a purificação por HPLC para gerar 77,1 mg de 8.
Etapa 5. Preparação de ácido (3S)-3-((2S,4R)-2-(1- (etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(7-metoxi-2- fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidina-l-carbonil)-4,4- dimetilpentanóico 10
15
20
25
ο /f**
11
ο
9 10
Etapa 5. Preparação de ácido (3S)-3-((2S,4R)-2-(1- (etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(7-metoxi-2- fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidina-1-carbonil)-4,4- dimetilpentanóico
0 ácido 5 (105 mg, 0,46 mmol, 1,2 eq) em 1,2 mL DMF é agitado com 9 (202 mg, 0,38 mmol), HATU (290 mg, 0,76 mmol, 2,0 eq) e DIEA (1,2 mmol, 3,0 eq) durante toda a noite. A mistura é submetida a purificação por HPLC para gerar 204,3 mg de 10 (75% de rendimento), que é também tratado com 0,5 mL TFA em 1,0 mL DCM durante toda a noite. O solvente é removido para fornecer 11 em 100% de rendimento.
1}
~OH o,.
HO
o
o ./p·
L HN-
11
o /p-
12
13
Etapa 6. Preparação do produto final
O ácido 11 (30 mg, 0,04 5 mmol) em 1,0 mL DMF é agitado com pepridina (0,27 mmol, 6 eq) , HATU (34 mg, 0,09 mmol, 2,0 eq) e DIEA (0,14 mmol, 3,0 eq) por 2 horas. A mistura é submetida a purificação por HPLC para gerar 21,2 mg de 12 (65% de rendimento) , que é hidrolisado em metanol com 2N NaOH por 6 horas. A mistura é acidif içada com 6N HCl e submetida a purificação por HPLC para gerar 7,6 mg de 13. Exemplo 2. Síntese de compostos macrocíclicos Procedimentos gerais
Procedimento 1. Reação de desproteção (Conversão de N-
Boc a amina ou éster t-butílico a ácido carboxílico) TFA (3-4 ml) é adicionado a uma solução de material de
partida protegido por Boc (1 mmol) ou éster t-butílico em DCM anidro (7 ml) em temperatura ambiente. A reação é monitorada com LC/MS e TLC. Depois de 1-3 horas, a mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida até secar. O produto bruto é usado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional. Procedimento 2. Formação de amida
N-metilmorfolino (2 mmol) e HBTU (1,2 mmol) são adicionados em uma porção em temperatura ambiente a uma solução de ácido (1 mmol) em DMF anidro (10 ml) . Após agitação em temperatura ambiente por 10 minutos, amina (1 mmol) é adicionada em uma porção e então agitada de um dia para o outro. A mistura de reação é despejada em água gelada e extraída com acetato de etila (100 ml) . A camada 2 0 orgânica é lavada com H2O, salmoura, e seca sobre MgSO4 anidro. 0 resíduo é filtrado e evaporado em vácuo até secar. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano-acetato de etila 100:0 a 50:50) para gerar o produto desejado. Procedimento 3. RCM catalisado por catalisador segundo
de Grubbs (CAS Reg. No. 246047-72-3) ou segundo de Hoveyda Grubbs (CAS Reg. No. 301224-40-8)
Uma mistura de material de partida (di-olefina, 1 mmol), catalisador (5-30 mol%) em 1,2-dicloroetano é desgaseifiçada e aquecida a IlO0C por 12-24 horas sob atmosfera de argônio. A reação é monitorada por LC/MS e TLC. A mistura de reação é evaporada até secar sob pressão reduzida. 0 produto bruto é purificado por flash cromatografia em sílica gel (hexano-acetato de etila 100:0 a 50:50) para gerar o produto desejado. Procedimento 4. Hidrólise de ésteres
Hidrato de LiOH (6 equiv.) é adicionado em uma porção em temperatura ambiente à solução de éster (1 mmol) em THF (5 ml), metanol (2,5 ml) e água (2,5 ml), e então a mistura de reação é agitada de uma dia para o outro. Após a reação estar completa (por LC/MS), ela é resfriada a 0°C e acidifiçada ao pH 2 e extraída com DCM (20 ml χ 2) . A reação é seca sobre MgSO4, filtrada, e evaporada até secar sob pressão reduzida. 0 produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano-acetato de etila 100:0 a 20:80) para gerar o produto desejado. Esquema 1
25
20
30
2" catalisador de Hwovda-Grubba
1,2-DCE
1} TFAAJCM
2) HBTU/NMM/DMF piperidina
22 Composto 21 é preparado pelos procedimentos 1 e 2 a partir do material de partida 14 e aminoácido 20. MS (M++l) 754 .
Composto 22 é preparado pelo procedimento da etapa 3 . MS (M++l) 726.
Composto 23 é preparado pelos procedimentos 1 e 2. MS (M++l) 737.
Composto 24 é preparado pelo procedimento 4. MS (M++l)
709 .
Esquema 2. Síntese de Compostos 34 e 35 Z" catalisador de Hovoyda-Grutobs
1.2-DCE
5
35
Composto 29 é preparado pelo procedimento 4 a partir do material de partida 28.
Composto 3 0 é preparado pelo procedimento apresentado na etapa 2 com material de partida 29. Composto 31 é preparado pelo procedimento apresentado nas etapas 1 e 2 com material de partida 30. Composto 33 é preparado pelo procedimento apresentado na etapa 4 com 28 e 32.
apresentado na etapa 3 . Após RCM, a mistura de reação é separada por prep-TLC (hexano—acetato de etila 1:1) para gerar compostos 34 e 35. MS (M++l) = 812 Preparação de intermediários 2 0 e 32
Os compostos 34 e 35 são preparados pelo procedimento
20
Etapa. 2
25
30 Etapa 4
5
/ -
11 35
Etapa 1. Ácido 8-nonenóico (1,56 g, 10 mmol) é
colocado em um frasco de 100 ml, éter anidro (35 ml) é adicionado sob N2, resfriado a 0°C, TEA (1,6 g, 16 mmol) é adicionado, seguido por cloreto de pivaloila (1,26 g, 10,5 mmol) em gotas. 0 banho gelado é removido e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A suspensão resultante é resfriada a 0°C e filtrada em um frasco de 250 ml sob N2 (lavado duas vezes com éter anidro ml χ 2) . 0 filtrado é resfriado a -78°C e diluído com THF anidro (25 ml). Uns poucos cristais de 1,10-fenatrolina são
adicionados a uma solução de (S) (-)-4-benzil-2- oxazolidinona em THF (25 ml). A solução é resfriada a -78°C e uma solução de n-BuLi (1,6 M em hexano, 6,5 ml, 10,4 mmol) é adicionada em gotas até que uma cor vermelha persistisse por 10 minutos. Essa solução é adicionada à solução de anidrido misturada resfriada acima a -78°C sob minutos via cânula. A mistura resultante é agitado em - 78 0C por mais 3 0 minutos, então despejada em NH4Cl saturado, a camada orgânica é separada, a camada aquosa é extraída com éter (50 ml, 3X). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sob MgSO4, filtradas, concentradas em pressão reduzida até secar. 0 produto bruto é purificado por cromatografia flash (hexano- acetato de etila 100:0-100:20) para gerar 3,01 g de 26 (95%) .
Etapa 2. Uma solução de 26 (3,01 g, 9,6 mmol) em THF anidro é resfriada a -78°C, então 2,0 M de solução de NaN(TMS)2 em hexano (5,76 ml) foram adicionados em gotas por 10 minutos. Depois de 30 minutos, t-Butil bromoacetato foi adicionado em gotas a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -78 0C por 2 horas. LC/MS e TLC monitoraram a reação. A reação foi extinta com 10% KHSO4 ao pH-4-6, extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com H2O, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, evaporada em pressão reduzida até secar. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano—acetato de etila 100:0-100:20) para gerar composto 14.
Etapa 3. H2O2 (50%, 0,9 ml) é adicionado em gotas por minutos a O0C, seguido por uma solução de LiOH (0,2 g em 2 0 2 ml de H2O) . A mistura de reação é adicionada a uma solução de 27 (1,05 g, 2,44 mmol) em THF/H20 (5:1, 24 ml). A mistura é agitada em 0°C por Ih e então extinta por adição em gotas de uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (10 ml) enquanto a temperatura é mantida abaixo de 20°C. A mistura é extraída com acetato de etila (descartado) e a fase aquosa foi acidificada ao pH-2 com ácido cítrico sólido e extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluição com um sistema de gradiente de hexano:acetato de etila (100:0) a 50:50 para gerar o composto desejado 20 (503 mg) .
Etapa 4. Composto 36 é preparado pelo procedimento 1. Etapa 5. Composto 37 é preparado pelo procedimento 2.
Etapa 6. Composto 32 é preparado a partir de 37 pelo procedimento dado na etapa 3 para a preparação de composto .
Exemplo 3. Peptídeos substituídos com amina terciária adicionais
N0 Estrutura Nome EC5O 38 ° /j\ ácido 1-((2S,4R)-1- ((S) -2-terc-butil-4- oxo-4-(pirrolidin-1- il)butanoil)-4-(7- metoxi- 2 -fenilquinolin- 4-iloxi)pirrolidina-2- carboxamido)-2- viniIciclopropano carboxíIico * 39 V-v 0 OrV^o0 ^ ° /f\ etil 1-((2S,4R)-1-((S) - 2 -terc-butil-4-oxo-4- (pirrolidin-1- il)butanoil)-4-(7- metoxi- 2 -fenilquinolin- 4-iloxi)pirrolidina-2- carboxamido)-2- vinilciclopropano carboxilato * 40 LA/ 0 /\\ etil 1- ((2S,4R)-1-((S) - 2-terc-butil-4-οχο-4- (piperidin-1- il)butanoil)-4-(7- metoxi-2-fenilquinolin- 4 -iloxi)pirrolidina-2 - carboxamido)-2- vinilciclopropano carboxilato * 41 ácido 1-( (2S,4R)-1- ( (S)-2-terc-butil-4- oxo-4-(piperidin-1- il)butanoil)-4-(7- metoxi- 2 -fenilquinoIin- 4-iloxi)pirrolidina-2- carboxamido)-2- vinilciclopropano carboxiIico * * 42 ΟγΝγ^γΟ^ ΓΛ 0 ácido 1-((2S,4R)-1- ( (2S)-2-terc-butil-4- (3-hidroxipirrolidin-1- il)-4-oxobutanoil)-4- (7-metoxi-2- fenilquinolin-4 - iloxi)pirrolidina-2- carboxamido)-2- vinilciclopropano carboxiIico * 43 ΟγΝγγκ Q0i "Ο ^rnTCm ácido 1-((2S,4R)-1- ( (S)-2 -terc-butil-4 -(4- metilpiperazin-1-il)-A- oxobutanoil)-4-(7- metoxi-2 -fenilquinolin- 4-iloxi)pirrolidina-2 - carboxamido)-2- vinilciclopropano carboxilico * 44 η 0^-I- Λ O /N " H2N O / \ ácido 1-((2S,4R)- 1( (2S)-2-terc-butil-4 - (2 -carbamoilpiperidin- 1-il)-4-oxobutanoil)-A- (7-metoxi-2- fenilquinolin-4- iloxi)pirrolidina-2- carboxamido)-2- vinilciclopropano carboxilico * 45 ^xxyo H2N O ' \ etil 1-((2S,4R)-1- ( (2S)-2-terc-butil-4- (2-carbamoilpiperidin- 1-il)-4-oxobutanoil)-A- (7-metoxi-2- fenilquinolin-4- iloxi)pirrolidina-2 - carboxamido)-2- vinilciclopropano carboxilato * * 46 /0tÇr° y-Q ( X^f0 J- htiV^ L hn-VOH 0 H L^o A o fr f ácido 1-((2S,4R)-1- ( (S)-4-(4-((terc- butoxicarbonilamino) metil)piperidin-l-il)- 2-terc-butil-4- oxobutanoil)-4-(7- metoxi- 2 -fenilquinolin- 4 -iloxi)pirrolidina-2 - carboxamido)-2- vinilciclopropano carboxilico * 47 /Ογ^γΝγKJ o SXhr- (2R,6S,16aS,Z)-etil 2- (7-metoxi- 2 - fenilquinolin-4-iloxi)- 5,16-dioxo-6-(2-oxo-2- (piperidin-l-il)etil)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,1 3a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopenta decino-14a-carboxilato * * 48 O/,. ácido (2R,6S,16aS, Z)- 2 - (7-metoxi-2- fenilquinolin-4-iloxi)- 5,16-dioxo-6-(2-oxo-2- (piperidin-l-il)etil)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,1 3a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrocicIopropa [e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopentad ecino-14a-carboxíIico * 49 CUf0 LVC7 Κ^Ν^γ^γ^ο iA 0A- ^ (2S,4R)-1-( (S)-2-terc- butil-4-oxo-4 - (piperidin-1- il)butanoil)-N-(1- (ciclopropilsulfoniIcar bamoil)-2- vinilciclopropil)-4-(7- metoxi-2 -fenilquinolin- 4 -iloxi)pirrolidina-2 - carboxamida * * * 50 etil 1-( (2S,4R)-1-((S) - 2 -terc-butil-4-(3,4- dihidroquinolin-1(2H)- il)-4-oxobutanoil)-4- (7-metoxi-2 -fenil quinolin-4-iIoxi) pirrolidina-2- carboxamido)-2- vinilciclopropano carboxilato * * 51 etil 1- ( (2S,4R) -1-((S) - 2-terc-butil-4-(3,4- dihidroisoquinolin- 2(IH)-il)-4- oxobutanoil)-4-(7- metoxi-2- fenilquinolin-4- iloxi)pirrolidina-2- carboxamido)-2- vinilciclopropano carboxilato * 52 ^ ÇVi \ 1 Τ HM/. 0 ácido (2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z )-2-(7-metoxi-2- fenilquinolin-4-iloxi)- 5,16-dioxo-6 -(2-oxo-2 - (piperidin-l-il)etil)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 1 3a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo [1,2- a] [1,4]diazaciclopenta decino-14a-carboxíIico * 53 0/, I ι L ΗΝ(ι·<ζ ® CnV^VaO D> (2R,6R,13aS,14aR,16aS, Z )-etil 2-(7-metoxi-2- fenilquinolin-4-iloxi)- 5,16-dioxo-6 -(2-oxo-2- (piperidin-1-il)etil)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 1 3a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopenta decino-14a-carboxilato * 54 0/. O^f0I ^ YpT0 Ç (2R,6R,13aS,14aR, 16aS, Z )-etil 6-(2-terc- butoxi-2-oxoetil)-2-(7- metoxi-2-fenilquinolin- 4-iloxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,1 3a,14,14a,15,16 , 16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopenta decino-14a-carboxilato * 55 χΟ NisAJl 0/. ^rro > (2R,6R,13aR,14aS,16aS, Z )-etil 6- (2-terc- butoxi-2-oxoetil)-2-(7- metoxi-2-fenilquinolin- 4-iloxi)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 1 3a,14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa [e]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazaciclopenta decino-14a-carboxilato * 56
ÇVi
OH
ácido 1-((2S,4R)-1-
((S)-2-terc-butil-4- (3,4-dihidroquinolin- 1(2H)-il)-4- oxobutanoil)-4-(7- metoxi-2-fenil quinolin-4-iloxi) pirrolidina-2- carboxamido)-2- viniIciclopropano carboxilico
57
Ácido 1-((2S,4R)-1-
((S)-2-terc-butil-4- (3,4-dihidroiso quinolin-2(IH)-il)-4- oxobutanoil)-4-(7- metoxi-2-fenilquinolin- 4-iloxi)pirrolidina-2- carboxamida)-2- vinilciclopropano carboxilico 58 /ΟγγίγΟ V\J ο O ^^^ (2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z )-N-(ciclopropil sulfonil)-2-(7-metoxi- 2-fenilquinolin-4 - iloxi)-5,16-dioxo-6-(2- oxo-2-(piperidin-1- il)etil)-1,2,3,5,6,7,8, 9, 10, 11,13a,14,14a,15, 1 6,16a-hexadecahidro ciclopropa[e]pirrolo [1, 2-a][1,4]diazaciclo pentadecino-14a- carboxamida * * * 59 /•«Y^vV K^J 0/'rV° KHP o 30 o (2R,6R,13aR,14aS,16aS,Z )-N-(ciclopropil sulfonil)-2-(7-metoxi- 2 -fenilquinolin-4 - iloxi)-5,16-dioxo-6-(2- oxo-2-(piperidin-1- il)etil)-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,1 6,16a-hexadecahidro ciclopropa[e]pirrolo[1, 2-a] [1,4]diazaciclo pentadecino-14a- carboxamida * * * 60
O t ην-Λ V
Y^s; 0 0
(2S,4R)-14(S)-2-terc- butil-4-oxo-4 - (piperidin-l-il) butanoil)-N-((IR, 2S)-1- (ciclopropilsulfonil carbamoil)-2-vinil ciclopropil)-4-(7- metoxi-2 -fenilquinoIin- 4 -iIoxi)pirrolidina-2 - carboxamida
Exemplo 4. Ensaio para identificação de compostos que inibem a replicação de HCV
Os compostos aqui revelados foram testados para sua capacidade de inibir a replicação viral do réplicon de Hepatite C em células cultivadas nas quais a construção do réplicon de HCV foi incorporada. O sistema de replicon de HCV foi descrito por Bartenschlager, e cols. (Science, 285, pp. 110-113 (1999)). 0 sistema de réplicon é preditivo de atividade anti-HCV in vivo; compostos que são ativos em humanos evidenciam uniformemente atividade no ensaio de réplicon.
Nesse ensaio células contendo réplicon de HCV são tratadas com diferentes concentrações do composto de teste para averiguar a capacidade do composto de teste de suprimir a replicação do replicon de HCV. Como um controle positivo, células contendo réplicon de HCV são tratadas com diferentes concentrações de interferon alfa, um conhecido inibidor da replicação de HCV. 0 sistema de ensaio de réplicon inclui Neomicina Fosfotransferase (NPT) como um componente do réplicon em si para detectar a transcrição de produtos de gene de réplicon na célula hospedeira. Células nas quais o replicon de HCV é ativamente replicado têm altos níveis de NPT; o nível de NPT é proporcional à replicação de HCV. Células nas quais o réplicon de HCV não se replica também têm baixos níveis de NPT e assim não sobrevivem quando tratadas com Neomicina. O nível de NPT de cada amostra é medido usando ELISA.
Um protocolo para teste de compostos para capacidade de inibir a replicação viral de células cultivadas com réplicon de Hepatite C nas quais a construção do réplicon foi incorporada, se segue.
4A. Réplicon de HCV e expressão de réplicon
0 genoma do HCV consiste em uma única ORF que codifica uma poliproteína de 3.000 aminoácidos. A ORF é flanqueada no lado 5' por uma região não traduzida que serve como um sítio interno de entrada de ribossomo (IRES) e no lado 3' por uma seqüência altamente conservada necessária para replicação viral (3'-NTR). As proteínas estruturais, necessárias para infecção viral, estão localizadas próximas
2 0 ã extremidade 5' da ORF. As proteínas não estruturais,
designadas NS2 a NS5B compreendem o restante da ORF.
0 réplicon de HCV contém, 5'-3', HCV-IRES, o gene neomicina fosfotransferase (neo), o IRES de vírus da encefaloraiocardite, que direciona a tradução de seqüências de HCV NS3 a NS5B, e 3'-NTR. A seqüência do réplicon de HCV foi depositada no GenBank (N° de acesso AJ242652).
0 réplicon é transfectado em células Huh-7 usando métodos padrão como eletroporação. 4B. Manutenção das células
3 0 0 equipamento e materiais incluem, mas não se limitam a, células Huh-7 contendo réplicon de HCV, meio de manutenção (DMEM (meio de Eagle modificado por Dulbecco) suplementado com 10% FBS, L-glutamina, aminoácidos não essenciais, penicilina (100 unidades/ml), estreptomicina (100 microgramas/ml), e 500 microgramas/ml de Geneticina G418), meio de rastreamento (DMEM suplementado com 10% FBS, L-glutamina, e aminoácido não essencial, penicilina (100 unidades/ml) e estreptomicina (100 microgramas/ml)), placas de cultura de tecido de 96 cavidades (fundo plano), placas de 96 cavidades (fundo em U para diluição de medicamento) , Interferon alfa para controle positivo, reagente de fixação (como metanol:Acetona) , anticorpo primário (coelho anti- NPII) , anticorpo secundário: Eu-Nll, e solução de intensificação.
As células contendo réplicon de HCV sustentam altos
níveis de replicação de réplicon de RNA viral quando sua densidade é adequada. Com confluência haverá uma diminuição da replicação de RNA viral. Portanto, as células devem ser mantidas crescendo em fase diária (Iog) na presença de 500 microgramas/ml de G418. Geralmente, as células devem ser passadas duas vezes por semana em diluição de 1:4-6. A manutenção das célula é conduzida como se segue:
Células contendo réplicon de HCV são examinadas sob um microscópio para assegurar que as células crescem bem. As células são enxaguadas uma vez com PBS e 2 ml tripsina é adicionada. A mistura célula/tripsina é incubada a 370C em um incubador de CO2 por 3-5 minutos. Após incubação 10 ml de meio completo é adicionado para interromper a reação de tripsinização. As células são levemente sopradas, colocadas 3 0 em um tubo de 15 ml e rotacionadas a 12 0 0 rpm por 4 minutos. A solução de tripsina/meio é removida. Meio (5 ml) é adicionado e as células são misturadas cuidadosamente. As células são contadas.
As células são então semeadas em placas de 96 cavidades em uma densidade de 6.000-7.500 células/100 microlitros/cavidade (6-7,5 χ IO5 células/10 ml/placa). As placas são então incubadas a 370C em um incubador de 5% CO2.
As células são examinadas sob um microscópio aproximadamente 24 horas depois da semeadura e antes da adição de medicamentos. Se forem realizadas contagem e diluição corretamente, as células são 60-70% confluentes e quase todas as células devem se ligar e se espalhar uniformemente na cavidade. 4C. Tratamento de Células contendo réplicon de HCV com Composto de teste
Células contendo réplicon de HCV são enxaguadas uma vez com PBS; 2 ml de tripsina são adicionados. As células são incubadas a 370C em um incubador de 5% CO2 por 3-5 minutos. 10 ml de meio completo é adicionado para interromper a reação. As células são levemente sopradas, colocadas em um tubo de 15 ml e rotacionadas a 1.200 rpm por 4 minutos. A solução de tripsina/meio é removida e 5 ml de meio (500 ml DMEM (alta glicose)) de catálogo BRL # 12430-054; 50 mis 10% FBS, 5% Geneticina G418 (50 mg/ml, BRL 10131-035), 5 ml MEM aminoácido não essencial (IOOx BRL # 11140-050) e 5 ml pen-estrep (BRL # 15140-148) é adicionado. As células e meio são misturados cuidadosamente.
3 0 As células são plaqueadas com meio de rastreamento (500 ml DMEM (BRL # 21063-029) , 50 ml FBS (BRL # 10082-147) e 5 ml MEM aminoácido não essencial (BRL # 11140-050) a 6.000-7.500 células/100 μΐ/cavidade de placa de 96 cavidades (6-7,5 χ IO5 células/10 ml/placa). As placas são colocadas em 370C em um incubador de 5% CO2 durante toda a noite. 4D. Ensaio
Na manhã seguinte, os medicamentos (compostos de teste ou interferon alfa) são diluídos em placas de fundo em U de 97 cavidades com meio ou DMSO/meio, dependendo da concentração final escolhida para o rastreamento. Geralmente para 6 concentrações de cada composto de teste variando de 10 micromolar a 0,03 micromolar são aplicadas. 100 μΐ de diluição do composto de teste são colocados em cavidades da placas de 96 cavidades contendo as células de réplicon de HCV. O meio sem medicamento é adicionado às mesmas cavidades como controles negativos. DMSO é conhecido por afetar o crescimento das células. Portanto, se os medicamentos diluídos em DMSO são usados, todas as cavidades, incluindo cavidades de controle negativo (meio apenas) e controle positivo (interferon alfa), devem conter a mesma concentração de DMSO, para rastreamento de dose única. As placas são incubadas a 37 0C em um ambiente umidifiçado a 5% CO2 por três dias. No quarto dia, o ensaio de NTPII é quantificado. 0
meio é despejado das placas e as placas são lavadas uma vez em 200 μΐ de PBS. O PBS é então decantado e as placas colocadas sobre uma toalha de papel para remover qualquer PBS restante. As células são fixadas in sí tu com 100 μΐ/cavidade de metanol:Acetona pré-resfriada (-20°C) (1:1) e as placas são colocadas a -20°C por 30 minutos.
A solução de fixação é despejada das placas e as placas são secas ao ar completamente (aproximadamente uma hora) . A aparência da camada de célula seca é registrada e a densidade das células nas cavidades tóxicas é pontuada a olho nu. Alternativamente, a viabilidade das células pode ser determinada suando o ensaio de MTS abaixo descrito.
As cavidades são bloqueadas com 200 μΐ de solução de bloqueio (10% FBS; 3% NGS em PBS) por 30 minutos em temperatura ambiente. A solução de bloqueio é removida e 100 μΐ de anti-NPTII de coelho diluído a 1:1.000 solução de bloqueio é adicionado a cada cavidade. As placas são então incubadas 45-60 minutos em temperatura ambiente. Após incubação, as cavidades são lavadas seis vezes com solução PBS-0 05% Tween-2 0. 100 μΐ de anticoelho de cabra conjugado a Európio (EU) diluído a 1:15.000 em tampão de bloqueio é adicionado a cada cavidade e incubado em temperatura ambiente por 30-45 minutos. As placas são lavadas novamente e 100 μΐ de solução de intensificação (Perkin Elmer # 4001- 0010) é adicionada a cada cavidade. Cada placa é agitada (aprox. 30 rpm) em um agitador de placa por três minutos. 95 μΐ é transferido de cada cavidade para uma placa negra; o sinal de EU é quantificado em um leitor de placa Perkin- Elmer VICTOR (EU-Lance). Compostos mostrados no Exemplos 3 foram testados nesse
ensaio. Aqueles com um "*" na coluna de EC50 têm uma EC50 maior que 10 micromolar, aqueles com dois "**" têm uma EC50 maior que 1 micromolar mas menor que 10 micromolar, e compostos com três "***" têm valores de EC50 de 100 3 0 namomolar ou menos. Exemplo 5. Ensaios de citotoxicidade
Para assegurar que a diminuição na replicação do replicon é devida à atividade do composto contra o replicon de HCV outros ensaios de toxicidade não específicos são usados para quantificar a citotoxicidade do composto.
5A. Ensaio de proteína albumina celular para citotoxicidade
Medidas de proteína albumina celular fornecem um marcador de citotoxicidade. Os níveis de proteína obtidos dos ensaios de albumina celular também podem ser usados para fornecer uma referência de normalização para atividade antiviral dos compostos. No de proteína albumina células contendo o replicon de HCV são tratadas por três dias com diferentes concentrações de helioxantina; um composto que é conhecido por seu citotóxico em altas concentrações. As células são lisadas e o lisado de célula usado para ligar anticorpo anti-albumina de cabra ligado em placa em temperatura ambiente (25°C a 28°C) por 3 horas. A placa é então lavada 6 vezes com IX PBS. Depois da lavagem das 2 0 proteínas não ligadas, albumina monoclonal sérica de camundongo anti-humana é aplicada para ligar a albumina na placa. 0 complexo é então detectado usando IgG anti- camundongo rotulada com fosfatase como um segundo anticorpo.
5B. Ensaio de MTS para citotoxicidade
A viabilidade da célula também pode ser determinada via o ensaio de proliferação de célula de CELLTITER 96 AQUEOUS ONE Solução (Promega, Madison WI), um ensaio colorimétrico para determinação do número de células viáveis. Nesse método, antes da fixação das células, 10-20 μΐ MTS reagente é adicionado a cada cavidade de acordo com as instruções do fabricante, as placas são incubadas a 37°C, e lidas em OD 490 nm. Durante o período de incubação células vivas convertem o reagente MTS a um produto de formazan que absorve a 4 90 nm. Assim a absorvência a 49Onm é diretamente proporcional ao número de células vivas na cultura.
Uma comparação direta dos métodos de Albumina Celular e MTS para determinação da citotoxicidade pode ser obtida como se segue: Células são tratadas com diferentes concentrações de composto de teste ou Helioxantina por um período de três dias. Antes da Iise para detecção de albumina como acima descrito, o reagente MTS é adicionado de acordo com as instruções do fabricante a cada cavidade e incubado a 37°C e lido a OD 490 nm. A quantificação de albumina celular é então realizada como acima descrito.

Claims (70)

1. Composto caracterizado pelo fato de se da fórmula: <formula>formula see original document page 100</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde r=rrr= representa uma ligação covalente dupla ou única, e o grupo <formula>formula see original document page 100</formula> contém O ou 1 ligação dupla; R1 é -NR10Rii, -(C=O)NR10Rn, - (C=S) NRioRn, -(C=O)Rx2, - SO2Ri2, -(C=O)OR12, -O(C=O)R12, -OR12 OU-N(C=O)R12, OU R2 é hidrogênio, C1-CeaIquil, C3-C7cicloalquil, heterocicloalquil, (aril) C0-C4alquil, ou R1 e R2 são unidos para formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído que contém 0 ou 1 átomo adicional de N, S ou O, ou anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído que contém 0 ou 1 átomo adicional de N, S ou O fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; R3, R4, R5, Re, Rv e R8 são independentemente (a) hidrogênio, halogênio ou amino, ou (b) Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, (C3-C7cicloalquil) C0- C4alquil, (C3-C7cicloalquenil) Co-C4alquil, (heterocicloalquil) C0-C4alquil, C2-C6alcanoil, ou mono- ou di- C1-Cealquilamino, cada um destes é opcionalmente substituído; ou R3 e R4 podem ser unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído ou um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, S e O; R5 e R6 podem ser unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído ou um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, S e O; R7 e R8 podem ser unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído ou um anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, S e O; ou R5 é uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada C7-C11 que é (i) covalentemente ligada a R7, em que R7 é um grupo metileno ou R5 é uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada C7-C11 que é (n) covalentemente ligada a um anel cicloalquil opcionalmente substituído formado por R7 e R8 sendo unidos a um anel cicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; e R6 é hidrogênio, C1-Cealquil ou (C3-C7cicloalquil) C0- C2alquil; T é um grupo tetrazol anexado por meio de seu átomo de carbono, ou T é um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 102</formula> R9 é hidroxil, amino, -COOH, -NR10Rn, -ORi2, NR10(S=O)Rn, -NR10SO2R11, -NR1OSONR11R12, -NR10SO2NR11R12, (C=O)OR10, -NR10(C=O)OR11 ou -CONR10R11, ou R9 é C1-Csalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alcanoil, (C3- Cvcicloalquil)C0.C4alquil, (C3-C7cicloalquenil) C0.C4alquil, (C3-C7cicloalquil) CH2SO2- , (C3-C7CiCloalquil) CH2SO2NR10- , (heterocicloalquil) C0-C4alquil, (aril) C0-C2alquil, ou (heteroaril)C0-C2alquil de 5 a 10 membros, cada um destes é opcionalmente substituído, ou R9 é um fosfonato de fórmula <formula>formula see original document page 102</formula> em que ρ é 0, 1 ou 2; R9 é RxXC0-C4alquil-, em que X é -(C=O)NH-, -NH(C=O)- e Rx é aril ou heteroaril, ou Rg g -CH(Ry)(C3-C7Cicloalquil), -SO2CH(Ry) (C3- C7CiCloalkYl), ou -NR10SO2CH (Ry) (C3-C7cicloalquil) , em que Ry é halogênio ou Ry é C1-Cealquil, C2-C6alcanoil, (C3- C7cicloalquil)C0-C4alquil, (C4-C7cicloalquenil) C0.C4alquil, (aril) C0-C4alquil, (aril) C0.C4alcoxi, (heterocicloalquil) C0- C2alquil, ou (heteroaril) C0-C4alquil de 5 a 10 membros, cada um destes é opcionalmente substituído; R10, Rn e Ri2 são independentemente em cada ocorrência hidrogênio, ou Ci-C6alquil, C2-Cgalquenil, C2-C6alquinil, (aril) C0-C2alquil, (C3-C7cicloalquil) C0-C2alquil, (C3- C7cicloalquenil) C0-C2alquil, (heterocicloalquil) C0-C2alquil, ou (heteroaril)C0-C2alquil de 5 a 10 membros, cada um destes é opcionalmente substituído; Ri3 é hidrogênio ou Ci-C2alquil; Ri4 e Ri5 são independentemente hidrogênio, hidroxil ou Ci_C2alquil ; η é 0, 1 ou 2; M é hidrogênio, halogênio, hidroxil, Ci-C2alquil ou C1- C2alcoxi, Y é ausente, CRi8Ri9, NR20, S, 0, -O(C=O)(NR20)-, NH(C=O)(NR20)", NH(S=O)(NR20)- OU -O(C=O)-; ou Y é unido com um de J, L ou M para formar um anel; j é CH2 ou J é ligado com Y para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros, cujo anel é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, ciano, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, Ci-C2alcoxi, trif luormetil, e trifluormetoxi; quando J é ligado com Y para formar um anel, Z pode estar ausente; L é CH2 ou L é ligado com Y para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros, cujo anel é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, ciano, Ci-C2alquil, Ci_C2alcoxi, Ci-C2alcoxi, trif luormetil, e trifluormetoxi; quando L é ligado com Y para formar um anel, Z pode estar ausente; Z é (mono- ou bicíclico aril) C0-C2alquil ou (mono- ou bicíclico heteroaril)C0-C2alquil, cada Z é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -CONH2, -COON, SO2NRnR12, -(C=O)NRi1Ri2, -NRii(C=O)Ri2, Ci-C4alquil, C2- C4alcanoil, Ci-C4alcoxi, Ci-C4alquiltio, mono- e di-Ci- C4alquilamino, Ci_C4alquiléster, Ci-C2haloalquil e Ci- C2haloalcoxi, e O ou 1 (C3-C7cicloalquil) C0C2alquil, (fenil) C0-C2alquil, (f enil) C0-C2alcoxi, (heteroaril) C0- C2alquil de 5 ou 6 membros, (heteroaril) C0-C2alcoxi de 5 ou 6 membros, naftil, indanil, (heterocicloalquil)C0-C2alquil de 5 ou 6 membros, ou heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, cada um destes é substituído com 0, 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de: (c) halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, -C00H, -CONH2, CH3(C=O)NH-, NOH, Ci-C4alquil, Ci_C4alcoxi, C1- C4hidroxialquil, mono- e di-Ci-C4alquilamino, - NR8SO2Rn, - C(O)ORn, -NR8CORii, -NR8C(O)ORn, trif luormetil e trifluormetoxi, e (d) fenil e heteroaril de 5 ou 6 membros, cada um desses é substituído com 0 ou 1 ou mais de halogênio, hidroxil, Ci-C4alquil e Ci-C2alcoxi; Ri6 representa 0 a 4 substituintes é independentemente escolhido de halogênio, Ci-C2alquil e Ci-C2alcoxi ; Ri8 e Ri9 são independentemente hidrogênio, hidroxil, halogênio, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, C1-Czhaloalquil ou Ci- C2haloalcoxi; e R20 é hidrogênio, Ci-C2alquil, Ci-C2haloalquil ou Ci- C2haloalcoxi.
2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são unidos para formar um anel heterocicloalquil de 5 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, 0 e S cujo anel é opcionalmente fundido a um fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros para formar um sistema de anel bicíclico, sendo o anel heterocicloalquil de 5 a 7 membros ou sistema de anel bicíclico opcionalmente substituído.
3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são unidos para formar um anel de pirrolidina, piperidina, ou piperazina ou um anel de piperazina fundido a um fenil, cada um destes é opcionalmente substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, CONH2, -COOH, Ci-C2alquil e Ci-C2alcoxi.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C4O(C=O)-, C1-C4(C=O)- <formula>formula see original document page 105</formula> <formula>formula see original document page 106</formula>
5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 é Ci-C6alquil ou C3- C7cicloalquil.
6. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
7. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são independentemente (a) hidrogênio, ou (b) Cx-C4alquil ou (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, cada um deles é substituído com O a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -CONH2, -COOH, C1-Qalquil, C2-C4alcanoil, C1-Qalcoxi, C1-Qalquiltio, mono- e di-Q-Qalquilamino, C1-C2Iialoalquil e C1-C2haloalcoxi.
8. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são independentemente hidrogênio, C1-Qalquil ou (C3- C7cicloalquil) C0-Qalquil.
9. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou metil.
10. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros ou anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de Ν, Se O, cujo anel é substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, vinil, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, trifluormetil e trifluormetoxi.
11. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros ou anel heterocicloalquil de 5 a 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, S e O, cujo anel é substituído com O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, C1- C2alquil e Ci-C2alcoxi.
12. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são independentemente (a) hidrogênio, ou (b) C1-Qalquil ou (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, cada um deles é substituído com 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -CONH2, -C00H, C1-Qalquil, C2-C4alcanoil, C1-Qalcoxi, Ci-C4alquiltio, mono- e di-Q.Qalquilamino, Cl-Cshaloalquil e C;L-C2haloalcoxi.
13. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são independentemente hidrogênio, Ci-C4alquil, ou (C3- C7cicloalquil) C0-C4alquil.
14. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou metil.
15. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros ou anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, S e O, cujo anel é substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, vinil, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, trif luormetil e trifluormetoxi.
16. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros ou anel heterocicloalquil de 5 a 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, S e O, cujo anel é substituído com O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci- C2alquil e Ci-C2alcoxi.
17. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que R7 e R8 são independentemente (a) hidrogênio, ou (b) Ci-C4alquil ou (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, cada um é substituído com 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -CONH2, - COOH, C2-C4alcanoil, C1.C4alcoxi, C1.C4alquiltio, mono- e di-Ci-C4alquilamino, Ci_C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi .
18. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R7 e R8 são independentemente hidrogênio, Ci-C4alquil ou (C3- C7cicloalquil) C0-C4alquil.
19. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou metil.
20. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16, caracterizado pelo fato de R7 e R8 são unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros ou anel heterocicloalquil de 3 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, S e O, cujo anel é substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, vinil, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, trif luormetil e trifluormetoxi.
21. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R7 e R8 são unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros ou anel heterocicloalquil de 5 a 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, S e O, cujo anel é substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci- C2alquil e Ci-C2alcoxi.
22. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que R3, R4, e R6 são independentemente hidrogênio ou metil; R5 é Ci_C6alquil, C2-C6alquenil, (C3-C7cicloalquil) C0- C4alquil, (C3.C7cicloalquenil) C0-C4alquil, (heterocicloalquil) C0-C4alquil, C2-C6alcanoil, ou mono- ou di- Ci-C6alquilamino; e R7 e R8 são unidos para formar um anel cicloalquil de 3 a 7 membros opcionalmente substituído ou um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído de 3 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N, S e 0.
23. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R5 é C1-Cealquil ou (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil; e R7 e R8 são unidos para formar um anel ciclopropil, que é não substituído ou substituído com 1 ou 2 Ci-C6alquil ou C2-C6alquenil.
24. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por ter a fórmula: γ
25. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que R3, R4, Re e R8 são independentemente hidrogênio ou metil; e R5 é uma cadeia de hidrocarboneto saturado ou insaturado C7-Cn que é covalentemente ligada a R7, em que R7 é um grupo metileno.
26. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação .25, caracterizado por ter a fórmula: <formula>formula see original document page 111</formula> em que D é um grupo alquil ou alquenil que tem 6 a 10 átomos de carbono.
27. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por ter a fórmula: <formula>formula see original document page 111</formula>
28. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que R3, R4 e Rs são independentemente hidrogênio ou metil; e R5 é uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada C7-Cn que é covalentemente ligada a um anel cicloalquil opcionalmente substituído formado por R7 e R8 sendo unidos a um anel cicloalquil opcionalmente substituído de 3 a 7 membros.
29. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por ter a fórmula: em que D é um grupo alquil ou alquenil que tem 6 a 10 átomos de carbono.
30. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por ter a fórmula:
31. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,27,28, 29 ou 30, caracterizado pelo fato de que R9 é hidroxil, amino, -COOH, -NRi0Rn, -OR12, -SRi2, - NR10(S=O)Rn, -NRi o S ONRiiRi2 , -NRi0SO2NRhRi2 , -(C=O)ORi0, -NRi0 (C=O)ORn ou -CONRi0R1I.
32. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R9 é -NRi0SO2Rii.
33. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação T é um grupo de fórmula -32, caracterizado pelo fato de que Ri0 é hidrogênio ou metil e Rn é ciclopropil.
34. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação -31, caracterizado pelo fato de que R9 é hidroxil, amino, - COOH, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10 OU -CONR10R11.
35. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, -29 ou 30, caracterizado pelo fato de que T é um grupo de fórmula 9 ; e -V^R9 R9 é C1-Cgalquil, C2-C6alquenil, C2.C6alcanoil, (C3- C7cicloalquil)C0-C4alquil, (C3-C7cicloalquenil) C0-C4alquil, (heterocicloalquil) C0-C4alquil, (aril) C0-C2alquil, ou (heteroaril) C0-C2alquil de 5 a 10 membros, cada um deles é substituído com 0 ou 1 OU mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, OXO -C00H, -CONH2, oxo, C1-C4alquil, C1-C4aIcoxi, C2- C4alcanoil, Cl-C4alquiltio, mono- e di- Cl-C4alquilamino, C1. C4alquiléster, mono- e di- C1-C4aIquilcarboxamida, C1-C2 haloalquil e C1-C2haloalcoxi.
36. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R9 é C1-Cealquil, C2-C6alquenil, C2-C6alcanoil, (C3- C7cicloalquil)Co-C4alquil, (C3-Cvcicloalquenil) C0-C4aIquil, (heterocicloalquil) C0.C4alquil, (aril) C0-C2alquil, ou (heteroaril) C0.C2alquil de 5 a 10 membros, cada um deles é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, oxo -C00H, -CONH2, C.-C.alquil, C.-C.alcoxi, mono- e di-C1.C4alquilamino, Ci.C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi.
37. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,29 ou 30, caracterizado pelo fato de que R9 é um fosfonato de fórmula <formula>formula see original document page 114</formula> em que ρ é 1 ou 2.
38. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,29 ou 30, caracterizado pelo fato de que: R9 é RxXC1-C4alquil-, em que X é -(C=O)NH-, -NH(C=O)- e Rx é fenil ou piridil.
39. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,29 ou 30, caracterizado pelo fato de que: R9 é -CH(Ry) (C3-C7cicloalquil) , -SO2CH (Ry) (C3- C7cicloalquil) , ou -NR10SO2CH (Ry) (C3-C7cicloalquil) , em que Ry é halogênio, ou Ry é C1-C2aIquil, C2.C6alcanoil, (C3-C7cicloalquil) C0- C2alquil, (fenil) C0-C4alquil, (fenil) C0-C4alcoxi, (heterocicloalquil) C0-C2alquil, ou (heteroaril) C0-C4alquil de a 10 membros, cada um deles é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, oxo -COOH, -CONH2, oxo, C1-C4alquil, Ci_C4alcoxi, mono- e di- Ci-C4alquilamino, Ci- C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi.
40. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, -29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que: Rio, Rn e Ri2 são independentemente Ci-C6alquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, (C3-C7cicloalquil) C0-C4alquil, (heterocicloalquil) C0-C4alquil, (fenil) C0-C2alquil, (naftil) C0-C2alquil, ou (heteroaril) C0-C2alquil de 5 a 10 membros, cada um deles é substituído com 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, oxo -COON, -CONH2, oxo, Ci. C4alcoxi, C2-C4alcanoil, Ci-C4alquiltio, mono- e di- Ci- C4alqui lamino, Ci-C4alquiléster, mono- e di- Ci- C4alquilcarboxamida, Ci_C2haloalquil e Ci-C2haloalcoxi.
41. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que: Rn e Ri2 são independentemente hidrogênio, ou Ci- Cgalquil, C2.C6alquenil, C2.C6alquinil, (C3-C7cicloalquil) C0- C2alquil, (heterocicloalquil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alquil, ou (heteroaril monocíclico) C0-C2alquil de 5 a 6 membros, cada um deles é substituído com 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, oxo, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, trif luormetil e trif luormetoxi.
42. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que Ri0, Rn e Rx2 são independentemente hidrogênio ou Ci-C6alquil.
43. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,29,30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 OU 42, caracterizado pelo fato de que η é 0; e Y é ausente, CH2, 0 ou -O(C=O) -.
44. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que η é 0 e Y é 0.
45. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,29,30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 OU 42, caracterizado pelo fato de que η é 1; Y é ausente, CH2, 0 ou -O(C=O)-; e R18 e R19 são independentemente hidrogênio ou metil.
46. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,29,30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,44 ou 45, caracterizado pelo fato de que M é hidrogênio.
47. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,28,29,30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,44, 45 ou 46, caracterizado pelo fato de que JeL são ambos CH2.
48. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,44, 45, 46 OU 47, caracterizado pelo fato de que Z é 1- <formula>formula see original document page 117</formula> <formula>formula see original document page 118</formula>
49. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, ,29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, ,44, 45, 46 OU 47, caracterizado pelo fato de que Z é um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 118</formula> <formula>formula see original document page 119</formula> em que Xi, X2, X3, X4 e X5 são independentemente N ou CH e não mais que dois de Xi-X5 são N; Gi, G2, G3 e G4 são independentemente CH2, O, S ou NR26, em que não mais que dois de Gi a G4 são diferentes de hidrogênio; R2I representa de 0 a 3 grupos independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -CONH2, - C00H, C1-C4alquil, C2-C4alcanoil, Ci-C4alcoxi, Ci-C4alquiltio, mono- e di-Ci-C4alquilamino, Ci_C2haloalquil e Ci- C2haloalcoxi, R22 é hidrogênio, halogênio, hidroxil, amino, ciano, - CONH2, - C00H, Ci-C4alquil; C2.C4alcanoil, Ci_C4alcoxi, Ci- C4alquiltio, mono- e di-Ci-C4alquilamino, Ci-C4alquiléster, Ci-C2haloalquil e C1.C2haloalcoxi, ou R22 é (C3.C7cicloalquil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alcoxi, (heteroaril de 5 ou 6 membros) C0- C2alquil, (heteroaril de 5 ou 6 membros) C0-C2alcoxi, naftil, indanil, (heterocicloalquil de 5 ou 6 membros) C0-C2alquil, ou heteroaril bicxclico de 9 ou 10 membros, cada um deles é substituído com 0, 1, ou 2 substituintes independentemente escolhidos de (c) halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, -COON, -CONH2, CH3(C=O)NH-, Ci-C4alquil, Ci-C4alcoxi, Ci- C4hidroxialquil, mono- e di-C1-C4alquilamino, -NR8SO2Rii, - C(O)ORn, -NR8CORii, -NR8C(O)ORn, trif luormetil, trifluormetoxi, e (d) fenil e heteroaril de 5 ou 6 membros, cada um deles é substituído com O ou 1 ou mais de halogênio, hidroxil, Ci-C4alquil, Ci-C2alcoxi; R23 é O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-C2alquil, e Ci-C2alcoxi; e R24 é independentemente escolhido em cada ocorrência de hidrogênio e Ci-C2alquil.
50. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que R22 é <formula>formula see original document page 120</formula>
51. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que Z é um grupo de fórmula em que Χι, X2, X3 e X4 são independentemente N ou CH e não mais que dois de Xi-X4 são N; R21 representa de 0 a 3 grupos independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -CONH2, - COOH, C2-C4alcanoil, C1-Cialcoxi, Ci-C4alquiltio, mono- e di- Ci-C4alquilamino, Cl-Czhaloalquil e Cl-Cshaloalcoxi, R22 é hidrogênio, halogênio, hidroxil, amino, ciano, - CONH2, - COOH, C1-Qalquil, C2-C4alcanoil, C1-C4alcoxi, C1- C4alquiltio, mono- e di-Ci-Cíalquilamino, C1-C4alquiléster, C1-C2Iialoalquil e Cl-C2Iialoalcoxi, ou R22 é (C3-C7cicloalquil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alcoxi, (heteroaril de 5 ou 6 membros) C0- C2alquil, (heteroaril de 5 ou 6 membros) C0-C2alcoxi, naftil, indanil, (heterocicloalquil de 5 ou 6 membros) C0-C2alquil, ou heteroaril bicíclico de 9 ou 10 membros, cada um deles é substituído com 0, 1, ou 2 substituintes independentemente escolhidos de (c) halogênio, hidroxil, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, C1-C4alquil, C1-C4alcoxi, C1- C4hidroxialquil, mono- e di -C1-Cialquilamino, -NR8SO2R11, C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, trifluormetil, trifluormetoxi, e (d) fenil e heteroaril de 5 ou 6 membros, cada um é substituído com O ou 1 ou mais de halogênio, hidroxil, C1- C4alquil, C1-C2alcoxi.
52. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que Z é um grupo de fórmula
53. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que Z é uma quinolina de fórmula: <formula>formula see original document page 122</formula>
54. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -CONH2, -C00H, C1-Cialquil, C2-C4alcanoil, C1-C4 alcoxi, mono- e di-Ci-Cíalquilamino, Cl-C2Iialoalquil, e C1- C2haloalcoxi; e R22 é (fenil) C0-C2alquil ou (piridil) C0-C2alquil, cada um é substituído com 0, 1, ou 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -COOH, -CONH2, C1-Oialquil, C1-C4alcoxi, mono- e di- 10 R21 representa um substituinte na posição 7 da quinolina, e 0 a 2 substituintes adicionais Ql-C4alquilamino, trifluormetil e trifluormetoxi.
55. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que R2I é um substituinte de metoxi ou etoxi na posição 7 da quinolina e R22 é fenil ou piridil.
56. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,44, 45, 46 ou 47, caracterizado pelo fato de que η é 0, Zé ausente, e Y e M são unidos para formar um anel de modo que <formula>formula see original document page 123</formula> é um grupo para a fórmula: <formula>formula see original document page 123</formula> Gi, G2, G3, G4, e G5 são independentemente CH2, 0, S ou NR22; em que não mais que dois de Gi, G2, G3, G4, e G5 são diferentes de CH2; R2I é 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, Ci-C2alquil e Ci-C2alcoxi; R22 é independentemente escolhido em cada ocorrência de hidrogênio e metil; e R23 é 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, Ci-C2^lquil e Ci-C2alcoxi.
57. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, ,29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, ,44, 45, 46 OU 47, caracterizado pelo fato de que η é 0, M é hidrogênio, Z é ausente, e Y e J são unidos para formar um anel, de modo que <formula>formula see original document page 124</formula> é um grupo para a fórmula: <formula>formula see original document page 124</formula> Gi, G2, G3 e G4, são independentemente CH2, O, S, ou NR22; em que não mais que dois de Gi, G2, G3 e G4 são diferentes de CH2; R2I é 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, Ci-C2alquil, e Ci-C2alcoxi; R22 é O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, Ci-C2alquil e Ci-C2alcoxi; e R23 é 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, Ci-C2alquil, e Ci-C2alcoxi.
58. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 125</formula>
59. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,29,30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,44, 45, 46 OU 47, caracterizado pelo fato de que η é 0, Zé ausente, e Y e L são unidos para formar um anel, de modo que <formula>formula see original document page 125</formula> é um grupo para a fórmula: <formula>formula see original document page 126</formula> em que: Gi, G2, G3 e G4, são independentemente CH2, O, S, ou NR22; em que não mais que dois de G1, G2, G3 e G4 sao diferentes de CH2; Q1 e Q2 são independentemente CH ou N; R21 é O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, C1-C^lquil, e C1-Csalcoxi; R22 é O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, C1-Csalquil, e C1-Czalcoxi; e R23 é O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, C1-Csalquil e C1-Csalcoxi.
60. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que é um grupo para a fórmula: <formula>formula see original document page 126</formula> <formula>formula see original document page 127</formula>
61. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula ou em que R1 e R2 são unidos para formar um anel pirrolidina, piperidina, ou piperazina ou um anel piperazina fundido a um fenil, cada um destes é opcionalmente substituído com O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, CONH2, C1.C4alquil (C=O)-COON, Cx- C2alquil, e Ci-C2alcoxi; R3, R4, R6 e R8 são independentemente escolhidos de hidrogênio, Ci-C4alquil, e (C3-C7cicloalquil) C0-C2alquil; R9 é hidroxil, amino, -C00H, NR10Rn, -ORi2, - NRi0SO2Rh, -(C=O)ORio, ou -CONRioRn; Rio, Rn, e Rx2 são independentemente hidrogênio, ou Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, (C3- C7cicloalquil) C0-C2alquil, (heterocicloalquil) C0-C2alquil, (fenil) C0-C2alquil, ou (heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros) C0.C2alquil, cada um deles é substituído com 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, oxo, Ci-C2alquil, Ci-C2alcoxi, trif luormetil e trifluormetoxi; R16 é O a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, Ci-C2alquil e Ci-C2alcoxi; M é hidrogênio ou metil; e Z é uma quinolina de fórmula <formula>formula see original document page 129</formula> em que: R21 representa um substituinte na posição 7 da quinolina, e 0 a 2 substituintes adicionais independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -CONH2, -C00H, C1-C4alquil, C2-C4alcanoil, C1-C4 alcoxi, mono- e di-C1-C4Elqui lamino, C1-Czhaloalquil e C1- C2haloalcoxi-, e R22 é (fenil) C0-C2alquil ou (piridil) C0-C2alquil, cada um substituído com 0, 1, ou 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, ciano, -COON, -CONH2, C1-^alquil, C!-C4alcoxi, mono- e di- C1 -C4alquilamino, trifluormetil e trifluormetoxi.
62. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos ou sais de qualquer uma das reivindicações 1 a 61 e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
63. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 62 caracterizada por também compreender um segundo agente ativo.
64. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 63 caracterizada pelo fato de que o segundo agente ativo é ribavarina.
65. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62, 63 ou 64, caracterizada por também compreender pelo menos um interferon ou Peg- interferon alfa conjugado.
66. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62, 63, 64 ou 65, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada como um fluido injetável, um aerossol, um creme, um gel, um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um xarope, solução oftálmica ou um emplastro transdérmico.
67. Pacote caracterizado por compreender a composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 6 0 a 66 em um recipiente e também compreender instruções para uso da composição para tratar um paciente que sofre de infecção de Hepatite C.
68. Método para o tratamento ou prevenção de infecção de hepatite C, caracterizado por compreender o fornecimento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de qualquer uma das reivindicações 1 a 61 a um paciente que dela necessita.
69. Método, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para diminuir significativamente o número de anticorpos de HCV no soro ou sangue do paciente.
70. Método para a inibição da replicação de HCV in vivo, caracterizado por compreender o fornecimento a um paciente infectado com HCV de uma concentração de um composto ou sal de qualquer uma das reivindicações 1 a 61 suficiente para inibir a replicação do HCV in vitro.
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